Mpinzani mteule wa vipokezi vya aina ya angiotensin II saa1. Matumizi ya vizuizi vya AT1-receptor angiotensin katika tiba ya pathogenetic ya shinikizo la damu ya arterial. Madhara na contraindications

Catad_tema Kushindwa kwa moyo - makala

Mafanikio katika matibabu ya dawa ya kushindwa kwa moyo sugu. Sehemu ya II

»» № 1 "2000

UHAKIKI WA FASIHI Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Kituo cha Matibabu cha Ofisi ya Rais wa Shirikisho la Urusi, Moscow

Tamaa ya kuongeza ufanisi wa tiba ya madawa ya kulevya kwa kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu (CHF) hulazimisha matumizi ya madawa mengine pamoja na vizuizi vya angiotensin-kubadilisha enzyme (ACE), diuretics, glycosides ya moyo na beta-blockers. Katika miaka ya 1980, majaribio ya nasibu yalifanywa ili kutathmini ufanisi na usalama kwa wagonjwa walio na CHF ya dawa za madarasa ya vizuizi vya vipokezi vya aldosterone, dawa za antiarrhythmic, vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin, vasodilators na dawa zisizo za glycoside inotropiki.

Vizuia vipokezi vya Aldosterone

Mbinu mpya ya matibabu ya CHF inahusishwa na utumiaji wa vizuizi vya vipokezi vya aldosterone (mineralocorticoid) - spironolactone na eplerenone, ambayo hapo awali ilizingatiwa tu kama wawakilishi wa moja ya vikundi vidogo vya diuretics ya kuhifadhi potasiamu.

Hadi hivi majuzi, kizuizi cha vipokezi vya aldosterone spironoloctone (aldactone, veroshpiron, spironol) katika CHF kilitumika tu kama wakala wa kuhifadhi potasiamu kurekebisha hypokalemia inayosababishwa na diuretics ya kitanzi na thiazide. Katika miaka ya 90, katika matibabu ya CHF, inhibitors za ACE zilianza kutumika sana, ambayo inaweza kuzuia kwa ufanisi maendeleo ya hypokalemia kwa wagonjwa wanaopata kitanzi na diuretics ya thiazide. Matokeo yake, kwa wagonjwa walio na CHF, hyperkalemia sasa ni ya kawaida zaidi kuliko hypokalemia. Na kwa hiyo, katika idadi kubwa ya matukio, kwa wagonjwa walio na CHF wanaopokea inhibitors za ACE, hakuna sababu ya kuogopa maendeleo ya hypokalemia, na kwa hiyo kuagiza diuretics ya potasiamu.

CHF ina sifa ya viwango vya juu vya aldosterone katika plasma. Kulingana na uchunguzi fulani, katika CHF, hyperaldosteronemia ni ishara isiyofaa ya prognostically.

Hyperaldosteronemia kwa wagonjwa walio na CHF inahusishwa sio tu na kuongezeka kwa usiri wa aldosterone kama matokeo ya kuhangaika kwa mfumo wa renin-angiogensin (RAS), lakini pia na kupungua kwa kutofanya kazi kwake kwenye ini. Kwa upande mwingine, ukiukwaji wa uanzishaji wa aldosterone unaweza kuwa matokeo ya kupungua kwa mtiririko wa damu ya hepatic na ukiukaji wa matumizi yake na hepatocytes. Inajulikana kuwa ukiukaji wa uharibifu wa aldosterone kwenye ini, yenyewe, inaweza kusababisha ongezeko la mara 3-4 katika viwango vya plasma kutokana na kupanua kwa kiasi kikubwa nusu ya maisha ya aldosterone katika plasma ya damu kutoka 30-35. hadi dakika 70-100. Hivi karibuni, aldosterone imeonekana kuwa na jukumu muhimu katika pathogenesis ya CHF. Aldosterone sio tu inadhibiti maji na elektroliti homeostasis kwa kukuza uhifadhi wa sodiamu na kuongeza uondoaji wa potasiamu na magnesiamu na figo. Hyperaldosteronism ya muda mrefu, kama ilivyotokea, husababisha mabadiliko ya kimuundo katika mfumo wa moyo na mishipa. Hasa, hyperaldosteronism inachangia maendeleo ya hypertrophy ya cardiomyocyte, kuenea kwa fibroblast, na kuongezeka kwa awali ya collagen katika moyo na ukuta wa ateri. Inaaminika kuwa viwango vya juu vya plasma ya aldosterone ni moja ya sababu za maendeleo ya hypertrophy na kuenea kwa fibrosis ya myocardial interstitial, pamoja na unene wa safu ya kati ya mishipa na fibrosis ya perivascular kwa wagonjwa wenye CHF.

Njia mbili za hyperaldosteronemia kwa wagonjwa walio na CHF inaelezea kwa nini ukandamizaji wa shughuli nyingi za RAS na vizuizi vya ACE haileti kuhalalisha viwango vya aldosterone katika plasma ya damu. Ili kupunguza athari zisizohitajika za hyperaldosteronemia inahitaji matumizi ya wapinzani maalum wa aldosterone, kati ya ambayo inayojulikana zaidi ni spironolactone.

Spironolactone ni kizuizi maalum cha vipokezi vya aldosterone (mineralocorticoid), ambayo, pamoja na mirija ya figo na tezi za adrenal, hupatikana kwenye moyo na ukuta wa ateri. Spironolactone pia inaweza kuzuia shughuli ya aldosterone synthetase na hivyo kupunguza awali ya aldosterone. Kwa kuongeza, inazuia shughuli ya 5alpha reductase. Matokeo yake, uundaji wa isomer ya alpha ya aldosterone, ambayo ina shughuli kubwa ya mineralocorticoid kuliko isoma yake ya beta, imepunguzwa.

Hivi majuzi, jaribio limeonyesha kuwa spironolactone inazuia urekebishaji wa mfumo wa moyo na mishipa unaosababishwa na aldosterone. Kwa uteuzi wa pamoja wa aldosterone na spironolactone, hakuna hypertrophy ya ventrikali ya kushoto au myocardiofibrosis inakua.

Kwa kuzingatia upinzani wa spironolactone kuhusiana na athari mbaya za aldosterone kwa wagonjwa walio na CHF, utafiti wa nasibu, unaodhibitiwa na placebo, Jaribio la Vifo la RALES, lilifanyika.

Kusudi la utafiti huu lilikuwa kutathmini athari za kipimo cha chini cha spironolactone juu ya vifo kwa wagonjwa walio na CHF ya darasa la III-IV na walio na sehemu ya chini ya ventrikali ya kushoto ya chini ya 35% ambao walipokea matibabu ya kawaida, pamoja na vizuizi vya ACE, diuretiki ya kitanzi, na. glycosides ya moyo. Baada ya nasibu, wagonjwa 822 walipata spironolactone (25 mg / siku) na wagonjwa 841 - placebo.

Mnamo Agosti 1998, Jaribio la Vifo la RALES lilisitishwa mapema baada ya vifo vya chini sana kupatikana katika kikundi kilichotibiwa na spironolactone ikilinganishwa na kikundi cha kudhibiti. Vifo kutokana na sababu zote katika kundi la wagonjwa waliotibiwa na spironolactone ilikuwa chini ya 27% kuliko kati ya wagonjwa waliotibiwa na placebo (muda wa kujiamini wa 95% kutoka 14 hadi 37%; p = 0.0001). Vifo vitokanavyo na magonjwa ya moyo vilipungua kwa 31%, jumla ya idadi ya kulazwa hospitalini - kwa karibu 17%, na kulazwa hospitalini kwa sababu ya kupunguzwa kwa CHF - kwa karibu 36%. Jumla ya idadi ya vifo na kulazwa hospitalini ilipungua kwa karibu 22% kwa kuongezwa kwa spironolactone (p.<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Hivyo, Jaribio la Vifo la RALES lilionyesha kuwa matumizi ya spironolactone ya blocker ya aldosterone receptor inaweza kuboresha kwa kiasi kikubwa maisha ya wagonjwa wenye CHF kali.

Eplerenone ni kizuizi cha kuchagua zaidi cha vipokezi vya aldosterone (mineralocorticoid) kuliko spironolactone, hivyo uwezekano wa kuendeleza gynecomastia kwa matumizi yake ni mdogo sana kuliko kwa spironolactone.

amiodarone na dofetilide

Kando na vizuizi vya beta, amiodarone kimsingi ndio dawa pekee ya kuzuia arrhythmic ambayo inaweza kutumika kwa matibabu ya muda mrefu ya arrhythmias ya ventrikali, na kwa hivyo kuzuia kifo cha ghafla kwa wagonjwa walio na CHF. Matumizi ya dofetilide, dawa mpya ya kuzuia msisimko wa darasa la III kulingana na uainishaji wa E. Vaughan Williams-B, pia inaonekana kuwa ya kuahidi. Singh D. Harrison.

Katika miaka ya mapema ya 90, tafiti mbili kubwa zilizodhibitiwa na placebo zilifanywa ambazo zilitathmini ufanisi na usalama wa amiodarone kwa wagonjwa walio na CHF.

Katika utafiti wa GESICA kwa wagonjwa walio na CHF II-IV FC, vifo katika kundi la wagonjwa waliotibiwa na amiodarone vilikuwa chini sana (kwa 28%) kuliko katika kikundi cha kudhibiti (p = 0.024). Kulikuwa na upungufu mdogo katika matukio yote mawili ya kifo cha ghafla (kwa 27%) na vifo kutokana na kushindwa kwa moyo kuendelea (kwa 23%). Amiodarone ilikuwa nzuri sana kwa wanawake (kupungua kwa vifo kwa 48%) na kwa wagonjwa walio na tachycardia isiyo ya kawaida ya ventrikali (kupungua kwa vifo kwa 34%).

Data tofauti kidogo kuhusu ufanisi wa amiodarone kwa wagonjwa walio na CHF zilipatikana katika utafiti wa nasibu uliodhibitiwa na placebo wa CHF-STAT. Katika utafiti huu, amiodarone haikuwa na athari kubwa juu ya utabiri wa maisha kwa wagonjwa wenye CHF II-IV FC. Wakati huo huo, utegemezi wa ufanisi wa tiba ya amiodarone ya muda mrefu juu ya etiolojia ya CHF ilibainishwa. Kwa hivyo, kulikuwa na mwelekeo wa wazi kuelekea uboreshaji wa maisha kwa wagonjwa waliotibiwa na amiodarone na CHF ya etiolojia isiyo ya ischemic, ambayo ilichangia karibu 30% ya wagonjwa wote waliojumuishwa katika utafiti (p = 0.07).

Kulingana na data ya muhtasari wa majaribio matano ya nasibu, kwa wagonjwa walio na CHF, amiodarone inapunguza kwa kiasi kikubwa vifo - kwa wastani wa 17%.

Sababu za tofauti kati ya matokeo ya tafiti za GESICA na CHF-STAT haziko wazi kabisa. Hii inaweza kuwa kutokana na tofauti katika muundo wa wagonjwa waliojumuishwa katika utafiti. Kwa mfano, utafiti wa GESICA ulitawaliwa (karibu 60%) na wagonjwa wenye HF isiyo ya ischemic, ambao, kulingana na utafiti wa CHF-STAT, amiodarone inaonekana kuongeza maisha. Katika utafiti wa GESICA, amiodarone iliboresha maisha kwa kiasi kikubwa tu kwa wanawake (48% kupunguza vifo), ambao walichangia karibu 20% ya wagonjwa wote. Ilikuwa na ufanisi mdogo sana kwa wanaume - kupunguza vifo kwa wastani wa 26% (muda wa kujiamini 5% kutoka -2 hadi + 46%). Wakati huo huo, katika utafiti wa CHF-STAT, 1% tu ya wagonjwa walikuwa wanawake.

Licha ya matokeo ya kupingana ya masomo ya GESICA na CHF-STAT, ni wazi kuwa amiodarone kwa kipimo cha hadi 300 mg / siku inaweza kuboresha utabiri wa muda mrefu kwa wagonjwa walio na CHF ya etiolojia isiyo ya ischemic, i.e., kwanza kabisa. , kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa moyo ulioenea. Amiodarone inaonekana kuwa na ufanisi hasa kwa wanawake, na pia kwa wagonjwa walio na tachycardia ya msingi (HR> 90 bpm) na matukio ya tachycardia ya ventrikali isiyoendelea kama inavyopimwa na ufuatiliaji wa ECG wa saa 24.

Kwa hivyo, kwa sasa, amiodarone haipaswi kutumiwa sana kwa matibabu ya arrhythmias ya ventrikali isiyo na dalili na dalili kwa wagonjwa walio na shida ya systolic ya ventrikali ya kushoto ili kuzuia kifo cha ghafla.

Katika utafiti wa DIAMOND unaodhibitiwa na vituo vingi, unaodhibitiwa na placebo kwa wagonjwa walio na shida ya sistoli ya ventrikali ya kushoto ya postinfarction, dofetilide haikupunguza sana sababu zote na vifo vya moyo kwa wastani wa 6% na 7%. Wakati huo huo, dofetilide ilipunguza haja ya kulazwa hospitalini kwa wagonjwa kutokana na kushindwa kwa moyo, ambayo inaelezwa na uwezo wa madawa ya kulevya ili kuzuia maendeleo ya paroxysms ya nyuzi za atrial.

Kwa hivyo, pamoja na vizuizi vya beta, amiodarone na dofetilide zinaweza kutumika kuboresha ubashiri kwa wagonjwa walio na shida ya sistoli ya ventrikali ya kushoto na arrhythmias ya ventrikali ya postinfarction.

Vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin

Vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin ni kundi jipya la dawa, matumizi ambayo inachukuliwa kuwa ya kuahidi katika matibabu ya CHF.

Vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin vina faida muhimu juu ya vizuizi vya ACE: (1) vinafaa zaidi kuliko vizuizi vya ACE katika kukandamiza shughuli za RAS, kwani hufanya kwa kiwango cha chini - kwa kiwango cha vipokezi vya seli; (2) hatua yao ni ya kuchagua zaidi, kwa kuwa wao hukandamiza tu shughuli za RAS, lakini haiathiri kallikrein-kinin na mifumo mingine ya neurohumoral ambayo ina jukumu katika pathogenesis ya CHF; na (3) Vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin huvumiliwa vizuri zaidi kuliko vizuizi vya ACE.

Kwa hivyo, vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin hutoa njia bora zaidi, ya kuchagua (ya kuchagua) na maalum zaidi ya kuzuia shughuli nyingi za RAS kuliko vizuizi vya ACE, na, kwa kuongeza, ni uvumilivu bora.

Kizuia kipokezi cha kwanza cha AT1-angiotensin kinachofanya kazi vizuri kinapochukuliwa kwa mdomo ni losartan (cozaar), ambacho kiliundwa mwaka wa 1988. Katikati ya miaka ya 90, majaribio ya kimatibabu ya vizuizi vingine vya AT1-angiotensin vipokezi, kama vile valsargan, zolarartan, irbesartan, candesartan, yalifanywa. imekamilika. , losartan, tazozartan, telmisartan na eprosartan.

Kwa jumla, majaribio mawili ya muda mrefu ya nasibu yamechunguza ufanisi na usalama wa vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin wakati wa matumizi ya muda mrefu kwa wagonjwa wenye CHF.

Katika utafiti wa vituo vingi vya ELITE, vifo katika kundi la wagonjwa walio na CHF II-IV FC na walio na sehemu ya kutolewa kwa ventrikali ya kushoto ya si zaidi ya 40%, waliotibiwa na losartan, ilikuwa takriban mara mbili chini (kwa wastani wa 46%) kuliko. katika kundi la wagonjwa wanaotibiwa na ACE inhibitor captopril. Jumla ya idadi ya vifo na (au) kulazwa hospitalini kutokana na kushindwa kwa moyo ilipungua kwa kiasi kikubwa chini ya ushawishi wa matibabu ya losartan, kwa wastani, kwa 32%.

Data iliyopatikana wakati wa utafiti wa ELITE inaweza kutumika kama ushahidi usio wa moja kwa moja wa ufanisi wa juu, usalama na uvumilivu bora wa losartan kwa wagonjwa wenye CHF kutokana na dysfunction ya ventricular systolic. Hata hivyo, matokeo ya tafiti hizi hayaturuhusu kupendekeza matumizi makubwa ya vizuizi vyovyote vya vipokezi vya AT1-angiotensin kwa matibabu ya kolesteroli badala ya vizuizi vya ACE. Ukweli ni kwamba katika jaribio lililodhibitiwa bila mpangilio la RESOLVD haikuwezekana kugundua faida zozote za kizuizi kingine cha vipokezi vya AT1-angiotensin (candesartan) juu ya enalapril ya kiviza ya ACE kwa wagonjwa walio na shida ya sistoli ya ventrikali ya kushoto. Utafiti wa RESOLVD ulikatishwa mapema baada ya vifo vya juu zaidi kupatikana katika candesartan (6.1%) na vikundi vya mchanganyiko wa candesartan/enalapril (8.7%) ikilinganishwa na wagonjwa waliotibiwa na enalapril (3.7%). Matokeo ya utafiti wa ELITE-II hayakuwa ya kutia moyo sana, ambayo yalilinganisha athari za matibabu ya muda mrefu na losartan na captopril juu ya maisha ya wagonjwa walio na CHF. Katika utafiti wa ELITE-II (tofauti na utafiti wa ELITE-I), jumla ya idadi ya vifo na kulazwa hospitalini kwa sababu ya mtengano wa CHF katika kundi la wagonjwa waliotibiwa na losartan ilikuwa chini sana kuliko katika kundi lililopokea captopril (kwa 6%; p = 0, 21)

Kwa hivyo, kwa sasa, hakuna ushahidi usiopingika wa athari ya manufaa ya vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin juu ya vifo na (au) hitaji la kulazwa hospitalini (ikilinganishwa na vizuizi vya ACE) kwa wagonjwa walio na CHF. Kwa hivyo, vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin vinapendekezwa kwa matibabu ya CHF tu katika kesi hizo chache wakati vizuizi vya ACE haziwezi kutumika kwa sababu ya maendeleo ya angioedema au kikohozi chungu.

wapinzani wa kalsiamu

Wapinzani wa kalsiamu, kama vasodilata zenye nguvu za ateri, wanaweza kuwa na manufaa katika kupunguza upakiaji wa ventrikali ya kushoto kwa wagonjwa walio na CHF. Kwa bahati mbaya, wapinzani wote wa kalsiamu wana athari mbaya ya inotropiki, ambayo hutamkwa zaidi katika dawa za moyo kama vile verapamil na dilgiazem. Kwa sababu hii, verapamil na dilgiazem hazifai kwa tiba ya muda mrefu kwa wagonjwa walio na dysfunction ya systolic ya ventrikali ya kushoto.

Kinadharia, katika CHF, wapinzani wa kalsiamu ya aina ya vasoselective L kutoka kwa kundi la derivatives ya dihydropyridine, pamoja na mpinzani wa T-aina ya kalsiamu mibefradil, ni salama zaidi. Matumaini kwamba nifedipine itakuwa muhimu katika matibabu ya CHF haikufanyika. Kuongezwa kwa nifedipine kwa tiba ya kawaida ya CHF iliongeza uwezekano wa kutengana. Kuahidi zaidi ilikuwa matumizi katika matibabu ya wagonjwa na CHF dihydropyridine calcium antagonists na vasoselectivity juu kuliko nifedipine - amlodipine na felodipine, pamoja na mibefradil.

Ufanisi na usalama wa amlodipine ulitathminiwa katika utafiti wa PRAISE multicenter, randomized, placebo-controlled, ambao ulihusisha wagonjwa 1153 wenye CHF III-IV FC na sehemu ya ejection ya ventrikali ya kushoto ya chini ya 30%. Vifo vya jumla havikuwa chini sana (kwa wastani wa 16%) katika kundi la wagonjwa waliopokea amlodipine kuliko katika kikundi cha kudhibiti. Wakati wa kuchambua ufanisi wa amlodipine kulingana na etiolojia ya CHF, iligundulika kuwa kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa moyo na mishipa, kuongeza kwa amlodipine husababisha kupungua kwa vifo kwa wastani wa 46% (muda wa kujiamini 95% kutoka 21 hadi 63%; uk<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Madhara ya muda mrefu ya felodipine kwa wagonjwa 450 walio na CHF II-III FC na sehemu ya ejection ya ventrikali ya kushoto chini ya 45% ilisomwa katika utafiti unaodhibitiwa na placebo wa V-HeFT III. Hakuna athari kubwa ya felodipine juu ya vifo au kulazwa hospitalini iliyopatikana, ingawa ilizuia kuzorota kwa uvumilivu wa mazoezi ya wagonjwa na ubora wa maisha ya wagonjwa.

Katika uchunguzi wa MACH-I uliodhibitiwa na placebo bila mpangilio, vifo vya wagonjwa walio na HF II-IV FC na sehemu ya kutolewa kwa ventrikali ya kushoto chini ya 35%, waliotibiwa na mpinzani wa kalsiamu ya T-aina ya mibefradil, ilikuwa 12% ya juu kuliko katika kikundi cha kudhibiti. , lakini hakukuwa na tofauti. ilifikia thamani muhimu kitakwimu. Hata hivyo, kulikuwa na ongezeko kubwa la vifo wakati wa kuagiza mibefradil kwa wanawake, wagonjwa wenye nyuzi za atrial na wagonjwa wanaopata dawa za antiarrhythmic ambazo zinaweza kusababisha maendeleo ya tachycardia ya ventrikali ya aina ya "pirouette" (torsades de pointes).

Kwa hivyo, hadi sasa, amlodipine ndiye mpinzani pekee wa kalsiamu anayejulikana kuboresha maisha kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa moyo uliopanuka na FC III-IV FC inayopokea matibabu ya mchanganyiko "mara tatu". Sio felodipine au mibefradil inayoboresha maisha ya wagonjwa walio na CHF.

Vasodilators nyingine

Pamoja na vizuizi vya ACE, vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin na wapinzani wa kalsiamu, dawa zingine zilizo na athari ya vasodilatory zinajaribiwa kupunguza upakiaji wa ventrikali ya kushoto kwa wagonjwa walio na CHF.

Mnamo mwaka wa 1991, matokeo ya majaribio ya nasibu ya V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II yalichapishwa, ambapo ufanisi wa enalapril inhibitor ya ACE na mchanganyiko wa hydralazine na isosorbide dinitrate kwa wagonjwa 804 wenye CHF waliotibiwa na digoxin na diuretics. ililinganishwa kwa namna ya upofu maradufu.

Ufuatiliaji wa wagonjwa ulidumu kutoka miezi 6 hadi miaka 5.7 (wastani wa miaka 2.5). Wakati wa ufuatiliaji, vifo vya jumla vilikuwa chini kidogo kati ya wagonjwa waliopatiwa na enalapril ikilinganishwa na wagonjwa walio na mchanganyiko wa hydralazine na isosorbide dinitrate (32.8% dhidi ya 38.2%; p = 0.08).

Mchanganuo wa ufanisi wa enalapril katika vikundi tofauti ulionyesha kuwa inaboresha sana maisha ikilinganishwa na tiba mchanganyiko kwa wagonjwa walio na CHF I-II FC, na saizi ya kawaida ya moyo (faharisi ya moyo chini ya 0.50) na viwango vya juu vya renin na norepinephrine katika damu. plasma. Kwa upande mwingine, mchanganyiko wa hydralazine (hadi 300 mg / siku) na isosorbide dinitrate (hadi 160 mg / siku) haikuwa duni kuliko enalapril kwa suala la ufanisi kwa wagonjwa walio na CHF III-IV FC na kwa uanzishaji kidogo wa dawa. mifumo ya huruma-adrenali au renin-angiotensin.

Data ya utafiti wa V-HeFT II juu ya athari ya manufaa ya mchanganyiko wa hydralazine na isosorbide dinitrate juu ya maisha ya wagonjwa wenye CHF sanjari na matokeo ya utafiti unaodhibitiwa na placebo V-HeFT I (1986), ambayo kwa mara ya kwanza. Wakati ulionyesha kuwa katika miaka mitatu ya kwanza baada ya kuanza kwa tiba, mchanganyiko huu hupunguza vifo vya wagonjwa wenye CHF, kwa wastani, kwa 36% (p.<0,05).

Kwa hivyo, kwa wagonjwa wengine walio na CHF, mchanganyiko wa hydralazine na dinitrate ya isosorbide inaweza kutumika kama njia mbadala ya vizuizi vya ACE, haswa katika hali ambapo vizuizi vya ACE vimekataliwa au kusababisha athari mbaya.

Dawa za inotropiki zisizo za glycoside

Madawa ya inotropiki yasiyo ya glycoside yana athari ya moyo zaidi kuliko glycosides ya moyo, na kwa hiyo wakati mmoja ilionekana kuwa ya kuahidi zaidi kwa kuboresha kazi ya contractile ya ventricle ya kushoto kwa wagonjwa wenye CHF. Kwa kuongeza, wanaweza kupunguza upakiaji wa ventrikali ya kushoto kutokana na athari yao ya vasodilating. Kwa hivyo, kwa njia, jina lingine la dawa zisizo za glycoside inotropiki ni inodilators.

Dawa za inotropiki zisizo za glycoside zilizokusudiwa kwa utawala wa mdomo zimegawanywa katika vikundi vifuatavyo, kulingana na utaratibu wa hatua:

1. Beta-adrenergic receptor agonists (xamoterol, pirbuterol, prenalterol, nk);

2. Vizuizi vya Phosphodiesterase III (amrinone, milrinone, enoximone, n.k.)

3. agonists ya DA-dopaminergic receptor (ibopamine, fenoldopam, nk); na

4. Madawa ya kulevya yenye utaratibu tata au usiojulikana wa hatua nzuri ya inotropiki (vesnarinone, levosimendan, pimobendan, flosequinan, forskolin, nk).

Katika miaka ya 80-90, majaribio kadhaa ya kudhibitiwa kwa nasibu ya placebo yalifanywa, ambapo ufanisi na usalama wa tiba ya muda mrefu na dawa zisizo za glycoside inotropiki na utaratibu tofauti wa utekelezaji zilisomwa kwa wagonjwa wenye CHF III-IV FC. Katika masomo yote, vifo katika vikundi vya wagonjwa waliotibiwa na dawa hizi vilikuwa vya juu kuliko katika vikundi vya udhibiti. Baadhi ya tafiti zilisitishwa mapema kwa sababu hii.

Kwa kuzingatia kwamba dawa zisizo za glycoside inotropiki zinaweza kuongeza vifo, hazifai kwa tiba ya muda mrefu kwa wagonjwa wenye CHF. Katika tahariri katika Lancet, J. Niebauer na A. Coats hata wanapendekeza kusitishwa kwa majaribio ya binadamu ya dawa zisizo za gaicoside inotropiki hadi ushahidi wa kushawishi upatikane kutoka kwa tafiti za majaribio za uwezo wa dawa hizi kuongeza muda wa kuishi. Hivi sasa, haipendekezi kutumia dawa zisizo za glycoside inotropic kwa muda mrefu, hata katika matibabu ya wagonjwa wenye CHF kali. Ni kwa wagonjwa tu walio na dalili za kinzani za CHF inaruhusiwa kuagiza dawa zisizo za glycoside inotropic kwa njia ya infusion inayoendelea ya mishipa kwa siku kadhaa.

Kwa hivyo, kulingana na matokeo ya majaribio yaliyodhibitiwa bila mpangilio, inashauriwa kutumia vikundi vinne vya dawa kwa matibabu ya muda mrefu ya wagonjwa wenye CHF: inhibitors za ACE, thiazide au diuretics ya kitanzi, glycosides ya moyo na beta-blockers. Ufanisi wa kimatibabu na usalama wa dawa hizi sasa hauna shaka. Vizuizi vya ACE na vizuizi vya beta, pamoja na uboreshaji wa dalili, vinaweza kupunguza hitaji la kulazwa hospitalini na kuboresha maisha. Thiazide au diuretics ya kitanzi ni kundi pekee la dawa ambazo zinaweza kuondoa uhifadhi wa maji kwa wagonjwa wenye CHF. Glycosides ya moyo haiboresha maisha, lakini hupunguza hitaji la kulazwa hospitalini kwa sababu ya mtengano wa CHF na kudhibiti kiwango cha ventrikali katika mpapatiko wa atiria ya tachysystolic.

Makundi mengine ya madawa ya kulevya yanaweza pia kuwa na manufaa katika hali fulani, lakini yanapaswa kutumika tu kwa kuongeza madawa ya "msingi" au katika hali ambapo yoyote ya madawa ya kulevya "ya msingi" yamepingana au husababisha madhara makubwa.

FASIHI

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Matibabu na kuzuia kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu. // Moscow, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Hypertrophy ya pathological na interstitium ya moyo: fibrosis na mfumo wa renin-angiotensin-aldosterone. // Mzunguko, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. na wengine. Hypertrophy ya pathological na fibrosis: msingi wa kimuundo wa kushindwa kwa myocardial. // Shinikizo la Damu, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Kushindwa kwa moyo: Ugonjwa usio na chumvi. // Columbia Missuri (Marekani), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Usasishaji wa majaribio ya kliniki ya hivi karibuni katika kushindwa kwa moyo na infarction ya myocardial. // Ulaya. J. Moyo kushindwa, 1999; 1(1):109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Mapendekezo ya Makubaliano ya udhibiti wa kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83(2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grantelli H.O. na wengine. Jaribio la nasibu la dozi ya chini ya aittiodarone katika kushindwa kwa moyo kwa shinikizo kali. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. na wengine. Amiodarone kwa wagonjwa walio na kushindwa kwa moyo msongamano na arrhythmia ya ventrikali ya asymptomatic. // Kiingereza Mpya. J. Med., 1995; 333(2): 77-82.
9. Majaribio ya Amiodarone Wachunguzi wa Uchambuzi wa Meta. Athari za amiodarone ya kuzuia juu ya vifo baada ya infarction ya myocardial na katika kushindwa kwa moyo msongamano: Uchambuzi wa meta wa data ya mtu binafsi kutoka kwa wagonjwa 6500 katika majaribio ya randomized. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Kikundi cha Utafiti cha DIAMOND. Jaribio la kimatibabu la dofetilide kwa wagonjwa walio na infarction ya Acute Myocardial na dysfunction ya ventrikali ya kushoto: Utafiti wa DIAMOND MI. // Ulaya. Moyo J., 1998; 19 (suppl.): 90 (abstract No. P639).
11. Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fiziolojia na pharmacology ya mfumo wa renin-angiotensin. // Cardiology, 1997; 11:91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Losartan - kizuizi cha receptor cha AT1-angiotensin: mwelekeo mpya katika matibabu ya kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu. // Cardiology, 1997; 11:84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. na wengine. Jaribio la nasibu la losartan dhidi ya captopril kwa wagonjwa zaidi ya 65 na kushindwa kwa moyo (Tathmini ya Losartan katika Utafiti wa Wazee, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-receptor blockers katika shinikizo la damu na kushindwa kwa moyo: uzoefu wa kliniki na maelekezo ya baadaye. // Ulaya. Moyo J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Athari ya amlodipine juu ya ugonjwa na vifo katika kushindwa kali kwa moyo kwa muda mrefu. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Athari ya mpinzani wa kalsiamu felodipine kama tiba ya ziada ya vasodilator kwa wagonjwa walio na kushindwa kwa moyo sugu kutibiwa na enalapril V-He-FT III. // Mzunguko, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al Ulinganisho wa enalapril na hydralazine-isosorbide dinitrate katika matibabu ya kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu. // Kiingereza Mpya. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats na A.J.S. Kutibu kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu: wakati wa kuchukua hisa. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

Kwa nukuu: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. Vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin katika matibabu ya shinikizo la damu ya arterial: kuzingatia valsartan // BC. 2009. Nambari 8. S. 552

Uchaguzi wa dawa kwa ajili ya matibabu ya shinikizo la damu ya arterial (AH) bado ni changamoto. Hivi sasa, madaktari wana angalau vikundi 7 vya dawa za kupunguza shinikizo la damu, 5 kati yao ni, kulingana na mapendekezo ya kisasa ya kimataifa na ya ndani, dawa za mstari wa kwanza. Kwa upande mmoja, kuwepo kwa madawa mengi hutoa daktari fursa nyingi za uteuzi wa mtu binafsi wa matibabu muhimu katika kila kesi ya mtu binafsi, na kwa upande mwingine, hujenga tatizo la kuchagua dawa maalum. Chaguo hili lazima lifanyike kwa kuzingatia mambo mengi, ikiwa ni pamoja na sifa zote za mgonjwa na kipindi cha ugonjwa wake, na mali ya madawa ya kulevya.
Katika miaka ya hivi karibuni, mahitaji ya madawa ya kulevya kwa ajili ya matibabu ya shinikizo la damu yamebadilika sana. Ingawa kupunguzwa kwa shinikizo la damu yenyewe bado ni kazi muhimu zaidi ya tiba ya antihypertensive, uwepo wa dawa peke yake katika athari ya antihypertensive leo hauwezi kuzingatiwa kutosha. Dawa ya kisasa kwa ajili ya matibabu ya shinikizo la damu lazima ikidhi seti ya mahitaji. Kwanza, ni ufanisi wa antihypertensive. Leo, inaeleweka sio tu kama kupungua kwa shinikizo la damu kama hivyo, lakini pia uwezo wa dawa kuwa na athari inayoendelea ya antihypertensive, ambayo ni, uwezekano wa uhifadhi wa muda mrefu wa viwango vya shinikizo la damu wakati wa matibabu. Wakati huo huo, inashauriwa kuwa dawa hiyo ina athari ya faida kwenye wasifu wa shinikizo la damu kila siku na inafaa katika vikundi maalum vya wagonjwa: kwa wazee, kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari mellitus (DM), walio na systolic AH (ISAH). , nk Pili, hii ni uwezo wa madawa ya kulevya kuwa na athari nzuri juu ya hali ya viungo vinavyolengwa (moyo, figo, mishipa ya damu), yaani, mali ya organoprotective. Tabia hizi hutathminiwa hasa na uwezo wa dawa kuathiri viashirio kama vile molekuli ya myocardial ya ventrikali ya kushoto (LVMM), microalbuminuria (MAU), unene wa intima/media, n.k. Tatu, dawa ya kisasa ya kupunguza shinikizo la damu inapaswa kuonyesha athari kwenye ncha za mwisho. majaribio ya kliniki nasibu (RCTs). Ikiwezekana, hizi zinapaswa kuwa "ngumu" za mwisho, kama vile moyo na mishipa, na kwa hakika, vifo vya jumla. Nne, dawa ya kisasa ya antihypertensive lazima iwe salama. Kwa hili tunamaanisha sio tu wasifu mzuri wa athari zisizohitajika na uvumilivu wa jumla wa matibabu, lakini pia kutokuwepo kwa athari mbaya kwa viungo na mifumo mbalimbali ya mwili kwa muda mrefu. Leo, ni muhimu sana kwamba dawa ya antihypertensive haichangia maendeleo ya de novo DM, ambayo ni, haina athari inayoitwa "pro-diabetogenic", haina usawa wa kimetaboliki, haichangia maendeleo ya atherosclerosis. , na haiathiri kazi ya ngono. Na, hatimaye, dawa ya kisasa ya antihypertensive inapaswa kuwa rahisi kutumia, ikiwezekana mara moja kwa siku, ambayo husaidia kuongeza kuzingatia mgonjwa kwa matibabu.
Kati ya aina 5 kuu za dawa za kupunguza shinikizo la damu zinazopatikana, vizuizi vya vipokezi vya angiotensin II AT1 (ARBs) ndizo za hivi karibuni zaidi. Lakini wakati huo huo, katika historia yao fupi, wamethibitisha kukidhi mahitaji yote, tofauti na madarasa mengine, ambayo mjadala unaendelea.
Athari za kifamasia za ARB zinahusiana na uwezo wao wa kuzuia mfumo wa renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) katika kiwango cha kipokezi cha angiotensin aina 1 (AT1). Ni kwa njia ya uanzishaji wa vipokezi hivi, kwa mujibu wa dhana za kisasa, kwamba athari ya pathological ya viwango vya juu vya athari kuu ya RAAS angiotensin II katika magonjwa ya moyo na mishipa hugunduliwa (Mchoro 1).
Darasa la kwanza la dawa zinazozuia RAAS, zilizoletwa katika mazoezi ya kliniki, lilikuwa darasa la vizuizi vya enzyme inayobadilisha angiotensin (vizuizi vya ACE). Dawa hizi zimejidhihirisha katika matibabu ya shinikizo la damu, ugonjwa wa moyo (CHD), kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu (CHF) na ugonjwa wa figo. Walakini, kama inavyojulikana, pamoja na njia za asili zinazotegemea ACE za malezi ya angiotensin II, kuna njia mbadala zinazohusishwa na athari ya angiotensinogen na angiotensin I ya chymases, cathepsin G na enzymes kama kallikrein. Kwa hiyo, kizuizi cha ACE hakiwezi kuzuia kabisa uundaji wa angiotensin II, hasa katika tishu ambapo njia mbadala za malezi yake zinafanya kazi zaidi. Hii ni ya umuhimu mkubwa, kwa sababu ni shughuli ya tishu RAAS ambayo ina jukumu kuu katika maendeleo ya uharibifu wa chombo lengwa katika AH. Kwa upande mwingine, kupungua kwa malezi ya angiotensin II chini ya hatua ya vizuizi vya ACE husababisha kupungua kwa uhamasishaji wa receptors za AT2, ambazo labda zina athari fulani ya udhibiti juu ya athari za receptors za AT1 (Mchoro 1). Kinyume chake, blockade ya moja kwa moja ya receptors AT1 na ARBs hutoa kusisimua kwa receptors AT2 na mkusanyiko wa mara kwa mara wa angiotensin II na, zaidi ya hayo, haiathiri uharibifu wa bradykinin. Matokeo yake, matukio ya kikohozi, athari kuu ya inhibitors ya ACE, imepunguzwa kwa kasi.
ARB ya kwanza ya synthetic, iliyoundwa nyuma mwaka wa 1971 (kwa njia, mapema kuliko kizuizi cha kwanza cha ACE), ilikuwa peptide saralazine. Hata hivyo, ilikuwa na sifa za agonist ya sehemu na inaweza tu kutumika kwa utawala wa parenteral. Kwa mara ya kwanza, ARB zisizo za peptidi ziliunganishwa kulingana na derivatives ya imidazolini katikati ya miaka ya 1980 na zilikuwa prototypes kwa kizazi cha kisasa cha dawa hizi. Dutu hizi zilikuwa na faida za kunyonya kwa kutosha kutoka kwa njia ya utumbo, uwepo wa bioavailability, ukosefu wa shughuli ya agonist ya sehemu, na uteuzi katika kizuizi cha vipokezi vya aina 1 vya angiotensin. ARBs zilianzishwa katika mazoezi ya kliniki mwaka wa 1994, wakati dawa ya kwanza ya kundi hili, losartan, ilisajiliwa kwa ajili ya matibabu ya shinikizo la damu. Baadaye, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan na eprosartan ziliundwa. Sifa kuu za kifamasia za ARB za kisasa zimewasilishwa katika Jedwali 1.
Katika miongozo ya sasa ya matibabu ya shinikizo la damu, ARBs huchukuliwa kuwa dawa za mstari wa kwanza zinazofaa kwa matibabu ya awali ya shinikizo la damu isiyo ngumu. Kwa kuongezea, athari za ziada za ARB zilizoainishwa wakati wa majaribio ya kliniki zilifanya iwezekane kuunda idadi ya dalili za ziada za matumizi ya dawa hizi kwa wagonjwa wenye shinikizo la damu na uharibifu wa viungo vilivyolengwa, katika hali mbalimbali za kliniki na mbele ya hali zinazofanana. (Jedwali 2), ambayo ilionyeshwa katika miongozo ya kitaifa ya matibabu ya shinikizo la damu.
Kipengele muhimu zaidi cha ARB ni wasifu wao wa kipekee wa kustahimili. Matokeo ya RCTs nyingi mara kwa mara yanaonyesha kwamba mzunguko wa madhara wakati wa kutumia madawa ya kulevya katika kundi hili, hata katika kipimo cha juu, ni cha chini sana na kinaweza kulinganishwa na placebo. Kwa muda mrefu, hii ilitumika kama msingi wa kuzingatia ARB kama aina ya uingizwaji wa vizuizi vya ACE katika kesi ya kutovumilia kwa mwisho. Hata hivyo, katika miaka ya hivi karibuni, msingi mkubwa wa ushahidi umekusanywa, ukionyesha kwamba athari kuu za pharmacodynamic na athari kwenye pointi za mwisho za ARBs sio duni kuliko aina nyingine za dawa za antihypertensive.
Uchambuzi mkubwa wa meta ulichapishwa mwaka wa 2008 ukilinganisha ufanisi wa ARBs na vizuizi vya ACE katika shinikizo la damu. Matokeo kutoka kwa tafiti 61 za kulinganisha moja kwa moja za ARB na vizuizi vya ACE zilichambuliwa, ikijumuisha 47 RCTs. Kama matokeo, karibu uwezo sawa wa ARB na vizuizi vya ACE kupunguza shinikizo la damu kwa wagonjwa wenye shinikizo la damu ulionyeshwa. RCTs thelathini na saba hazikuonyesha tofauti katika ufanisi wa antihypertensive kati ya ARBs na inhibitors ACE, RCTs 8 zilionyesha ufanisi wa juu wa ARBs, na tafiti 2 zilionyesha ufanisi wa juu wa vizuizi vya ACE. Wakati huo huo, ilibainika kuwa mzunguko wa kukomesha matibabu ni wa juu zaidi na matumizi ya vizuizi vya ACE, wakati ARB zilivumiliwa vyema na wagonjwa na kwa hivyo kuhakikisha ufuasi mkubwa wa matibabu. Vizuizi vya ARB na ACE havikutofautiana sana katika mzunguko wa athari kama vile maumivu ya kichwa na kizunguzungu, lakini kikohozi kilizingatiwa mara 3 chini ya mara kwa mara na ARBs, na katika tafiti za kikundi frequency yake yote haikuzidi 0.6%. Katika uchambuzi huu wa meta, hakuna tofauti kubwa zilizopatikana kati ya vizuizi vya ACE na ARB kwa suala la athari kwenye ncha kuu (infarction ya myocardial, kiharusi, CHF), na pia juu ya ubora wa maisha, viwango vya lipid, LVH, nk.
Uchambuzi mwingine wa hivi karibuni wa meta wa RCTs 46 unaohusisha wagonjwa 13,451 wenye shinikizo la damu ulitathmini ufanisi wa antihypertensive wa ARB 9 tofauti. ARB zote zimeonyeshwa kuwa na uwezo sawa wa kupunguza BP, ikilinganishwa na vizuizi vya ACE. Wakati huo huo, kutoka 60 hadi 70% ya athari ya juu ya antihypertensive ilipatikana kwa kutumia 1/8-1/4 ya kipimo cha juu kilichopendekezwa cha ARB, na matumizi ya 1/2 ya kipimo cha juu ilitoa 80% ya athari. .
ARB moja inayotumiwa sana ni valsartan. Inafyonzwa haraka kutoka kwa njia ya utumbo, mkusanyiko wa juu wa plasma hufikiwa masaa 2-4 baada ya kumeza; wakati huo huo, athari ya antihypertensive ya dawa inaonyeshwa. Nusu ya maisha ya muda mrefu (kuhusu masaa 9), pamoja na uhusiano mkali na receptors AT1, hutoa matengenezo ya saa 24 ya athari, ambayo inakuwezesha kuchukua dawa mara moja kwa siku. Mwaka huu, Valsacor (kampuni ya dawa Krka) ilionekana kwenye soko la dawa la Kirusi, vidonge 40 mg, 80 mg na 160 mg ya valsartan.
Ufanisi wa antihypertensive wa valsartan umethibitishwa katika idadi ya RCTs, ikiwa ni pamoja na kulinganisha na dawa nyingine za antihypertensive. Hasa, katika masomo mawili, valsartan kwa kipimo cha 80 mg / siku. si duni kwa ufanisi kwa mg 20 ya enalapril. Wakati huo huo, mzunguko wa kukohoa dhidi ya historia ya valsartan ulikuwa karibu mara 6 chini kuliko dhidi ya historia ya enalapril.
Data kubwa zaidi ilipatikana katika jaribio la wazi la Val-MARC lililowekwa nasibu la vituo vingi ili kutathmini athari ya kupunguza shinikizo la damu kwenye mkusanyiko wa protini inayoathiriwa na C katika wagonjwa 1668 walio na hatua ya 2 AH. . Matumizi ya valsartan kwa kipimo cha 160-320 mg ilitoa kupungua kwa shinikizo la damu la systolic (SBP) na shinikizo la damu la diastoli (DBP) na 18 na 9 mm Hg. kwa mtiririko huo. Inafurahisha, athari ya antihypertensive ya valsartan inaonekana kuanzia kwa kipimo cha chini sana (20-40 mg / siku) na huongezeka kadiri kipimo kinavyoongezeka. Wakati huo huo, kupungua kwa shinikizo la damu wakati wa kuchukua valsartan kwa kipimo cha 80-320 mg hutokea wakati wa kudumisha rhythm ya kawaida ya kila siku. Baadaye, data hizi zilithibitishwa na uchambuzi wa pamoja wa matokeo ya tafiti 9, ikiwa ni pamoja na wagonjwa 803 wenye shinikizo la damu la hatua ya 1, ambayo ilionyesha ongezeko la athari ya antihypertensive na mzunguko wa kufikia lengo la shinikizo la damu na ongezeko la kipimo cha valsartan. kutoka 80 hadi 160 mg / siku. . Ufanisi ulioonyeshwa katika anuwai ya kipimo hufanya valsartan iwe rahisi kutumika kwa wagonjwa wenye shinikizo la damu na viwango tofauti vya shinikizo la damu na matibabu ya mchanganyiko, wakati kipimo cha chini cha dawa kinaweza kuwa muhimu.
Data ya kuvutia ilitoka kwa jaribio dogo la valsartan kwa kutumia ufuatiliaji wa BP wa saa 24. Katika wagonjwa 90 wenye shinikizo la damu 1-2 tbsp. kupungua sawa kwa wastani wa maadili ya kila siku ya SBP na DBP ilibainika na kipimo cha asubuhi na jioni cha 160 mg ya dawa. Kwa hivyo, wakati wa kuchukua valsartan hauathiri utulivu wa athari yake ya antihypertensive. Data hizi ni muhimu, kwa vile zinaruhusu daktari kutumia madawa ya kulevya kwa urahisi zaidi, kuzingatia sifa za kibinafsi za mgonjwa katika hali ya polymorbidity na polypharmacy isiyoweza kuepukika. Hatimaye, hii inaweza kuongeza ufuasi wa tiba, ambayo ni sine qua non kwa matibabu bora ya shinikizo la damu.
Wakati wa kulinganisha ufanisi wa antihypertensive wa valsartan na enalapril kwa wagonjwa wazee, kiwango cha kupunguzwa kwa shinikizo la damu kilikuwa sawa. Ufanisi wa valsartan katika ISAH ulichunguzwa katika utafiti wa Val-Syst kwa kulinganisha na amlodipine. Ilionyeshwa kuwa dawa zote mbili kwa ufanisi zilipunguza SBP, hata hivyo, dhidi ya historia ya valsartan, mzunguko wa matukio mabaya ulikuwa chini mara moja na nusu. Hivyo, kuchukua valsartan katika baadhi ya matukio inaweza kuwa mbadala kwa matibabu ya kawaida ya shinikizo la damu kwa wagonjwa wazee.
Ni muhimu kutambua kwamba ARB zimetamka mali za organoprotective. Kwa hivyo, uchambuzi wa meta uliojumuisha wagonjwa 3767 kutoka kwa vikundi vya matibabu 146 na wagonjwa 346 kutoka kwa vikundi 17 vya placebo, vilivyowekwa kwa muda wa matibabu na DBP, ulionyesha kuwa ARBs hutoa upunguzaji mkubwa zaidi wa index ya molekuli ya myocardial ya ventrikali ya kushoto (LVML) (-13% bora kuliko wapinzani wa kalsiamu (-11%), vizuizi vya ACE (-10%), diuretiki (-8%) na β vizuizi vya adrenergic (-6%).
Uwezo wa valsartan kupunguza ukali wa LVH kwa wagonjwa wenye shinikizo la damu umeonyeshwa katika tafiti kadhaa. Hasa, katika utafiti wa kulinganisha na amlodipine, ilibainika kuwa kwa kupungua sawa kwa shinikizo la damu, index ya LVML katika kundi la valsartan ilipungua kwa kiasi kikubwa kwa 16%, na katika kundi la amlodipine - tu kwa 1.2%, na si kwa kiasi kikubwa.
Matokeo muhimu yamepatikana katika tafiti za Val-PREST na VALVACE. Imeonyeshwa kuwa tiba ya valsartan inapunguza hatari ya restenosis na operesheni tena kwa wagonjwa wanaopitia angioplasty ya puto ya transluminal ya mishipa ya moyo. Tabia za Cardioprotective pia zinathibitishwa na uwezo wa valsartan, kuthibitishwa katika VALUE na masomo ya Val-HeFT, ili kupunguza hatari ya kuendeleza kesi mpya za nyuzi za atrial kwa wagonjwa wenye shinikizo la damu na CHF.
Faida za ARB ni pamoja na athari yao ya nephroprotective iliyothibitishwa, sehemu muhimu zaidi ambayo ni athari ya antiproteinuric. Uchambuzi wa meta uliochapishwa hivi majuzi ulitathmini athari za ARBs dhidi ya placebo au dawa zingine za antihypertensive, na mchanganyiko wa ARBs na vizuizi vya ACE kwenye proteinuria katika ugonjwa sugu wa figo. Tulichambua data kutoka kwa tafiti 49 (jumla ya wagonjwa 6181), ikijumuisha ulinganisho 72 na kipindi cha ufuatiliaji cha miezi 1 hadi 4. na 38 kulinganisha na kipindi cha ufuatiliaji cha miezi 5 hadi 12. Matokeo ya uchanganuzi wa meta yalionyesha kuwa ARBs ni bora zaidi kuliko wapinzani wa placebo na kalsiamu katika kupunguza proteinuria kwa miezi 1-4 na miezi 5-12. Inafurahisha, mchanganyiko wa ARBs na vizuizi vya ACE ulikuwa na ufanisi zaidi katika kupunguza proteinuria kuliko mojawapo ya vikundi vya dawa pekee.
Sifa ya nephroprotective ya valsartan kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu dhidi ya asili ya ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 ilisomwa katika utafiti wa kulinganisha wa nasibu wa MARVAL. Kama matokeo, kwa kupungua sawa kwa shinikizo la damu katika vikundi vyote viwili, kiwango cha uondoaji wa albin (AE) katika kikundi cha valsartan kilipungua kwa 44%, na katika kikundi cha amlodipine - kwa 8% tu, tofauti kati ya vikundi ilikuwa kubwa. . Idadi ya wagonjwa waliofikia kiwango cha normoalbuminuria wakati wa kuchukua valsartan (29.9%) ilikuwa kubwa zaidi kuliko ile wakati wa kuchukua amlodipine (14.5%). Wakati huo huo, kupungua kwa UEA katika kundi la valsartan ilianza tayari kutoka kwa wiki za kwanza za matibabu na kwa kipimo cha chini (80 mg / siku). Kinyume chake, katika kikundi cha amlodipine, UEA iliongezeka katika wiki 8 za kwanza, na kupungua kwake kulianza tu baada ya mara mbili ya kipimo cha dawa (hadi 10 mg / siku), ambayo ni, dhidi ya msingi wa kuongezeka kwa shinikizo la damu. athari. Kwa kuongezea, valsartan ilikuwa na athari kwa UEA sio tu kwa wagonjwa wenye shinikizo la damu, bali pia kwa wagonjwa walio na shinikizo la kawaida la damu. Takwimu hizi zilionyesha kuwa valsartan ina uwezo wa kupunguza kiwango cha albuminuria, bila kujali uwezo wa kupunguza shinikizo la damu.
Baadaye, ufanisi wa antiproteinuric wa valsartan katika shinikizo la damu na kisukari cha aina ya 2 ulithibitishwa katika utafiti wa kulinganisha wa kituo kimoja cha Kijapani SMART. Ilionyeshwa kuwa kwa ufanisi sawa wa antihypertensive, uwiano wa albumin / creatinine (UAC) katika mkojo katika kikundi cha matibabu cha valsartan ulipungua kwa kiasi kikubwa kwa 32%, na katika kikundi cha matibabu cha amlodipine kiliongezeka kwa 18%. Sehemu ya wagonjwa walio na rehema ya MAU au kurudi nyuma ilikuwa kubwa zaidi katika kundi la valsartan ikilinganishwa na amlodipine. Na katika utafiti huu, wakati wa kuchukua valsartan, kulikuwa na kupungua kwa kuendelea kwa kiasi cha jumla cha damu. Katika kikundi cha amlodipine, kupungua kwa shinikizo la damu kuligunduliwa tu kwa wagonjwa ambao walifikia viwango vya lengo la shinikizo la damu. Ikiwa shinikizo la damu lililolengwa halikufikiwa katika kundi la amlodipine, jumla ya shinikizo la damu iliongezeka kwa 40%. Kwa hivyo, dhana kwamba valsartan inapunguza MAU, bila kujali kupunguzwa kwa shinikizo la damu, ilithibitishwa tena.
Data ya kuvutia juu ya athari za kipimo tofauti cha valsartan kwenye kiwango cha proteinuria kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 zilipatikana katika utafiti wa DROP. Wagonjwa waliwekwa nasibu katika vikundi 3, ambapo valsartan iliwekwa katika moja ya kipimo - 160, 320 au 640 mg kwa siku. Kama matokeo, kupungua kwa kiasi kikubwa kwa UEA kulibainika wakati wa kutumia dawa kwa kipimo cha 160 mg na 36%, na kwa kipimo cha 320 na 640 mg - kwa 44 na 48%, mtawaliwa. Sehemu ya wagonjwa ambao walipata maadili ya kawaida ya AER (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Athari ya valsartan kwenye sehemu za mwisho ilionyeshwa kwa uthabiti katika Utafiti wa Moyo wa Jikei unaoongozwa na Mpelelezi. RCT hii ilijumuisha wagonjwa 3081 wenye shinikizo la damu na/au CAD na/au CHF. Wakiwa wamegawanywa katika vikundi 2, walipokea valsartan (40-160 mg/siku) au matibabu ya kawaida (bila kujumuisha ARBs) pamoja na tiba ya kawaida. Utafiti huo ulisitishwa mapema kwa sababu za kimaadili, kwani baada ya miaka 3.1 ya ufuatiliaji, faida kubwa za valsartan zilibainishwa. Wakati wa matibabu na valsartan, kulikuwa na kupunguzwa kwa kiasi kikubwa kwa hatari ya vifo vya moyo na mishipa na 39%. Kwa kuongezea, kulikuwa na kupunguzwa kwa 40% kwa hatari ya kiharusi cha msingi au cha mara kwa mara, kupungua kwa 65% kwa hatari ya kulazwa hospitalini kwa angina pectoris, kupungua kwa 47% kwa hatari ya kulazwa hospitalini kwa kushindwa kwa moyo, na kupunguzwa kwa 81%. hatari ya kutenganisha aneurysm ya aota.
Sifa muhimu chanya ya ARBs ni uwezo wao wa kupunguza hatari ya kupata visa vipya vya ugonjwa wa kisukari kwa wagonjwa wenye shinikizo la damu, kupita aina zingine za dawa za antihypertensive katika suala hili. Athari hii imeonyeshwa katika RCTs zilizochaguliwa, hasa kwa valsartan katika utafiti wa VALUE na katika mazoezi ya kimatibabu. Uchambuzi mkubwa wa RCTs 22 unaohusisha wagonjwa 143,153 ambao hawakuwa na DM wakati wa kuingia kwenye tafiti ulionyesha kuwa ARBs ilipunguza hatari ya de novo DM kwa karibu mara 2, na kushinda makundi mengine yote ya dawa za antihypertensive, ikiwa ni pamoja na. Vizuizi vya ACE. Sifa hii ya ARBs inaonekana kuwa muhimu sana, kwa kuwa ongezeko la mara kwa mara la idadi ya wagonjwa wenye kisukari cha aina ya 2 duniani kote ni tatizo kubwa la matibabu na kijamii.
ARB zina wasifu mzuri wa kimetaboliki. Imeonyeshwa, kwa mfano, kwamba valsartan inaboresha unyeti wa tishu za pembeni kwa glucose kwa wagonjwa wenye shinikizo la damu. Kwa hiyo, ARBs zinapendekezwa kwa matumizi kwa wagonjwa wa shinikizo la damu walio na ugonjwa wa kimetaboliki.
Miongoni mwa faida za ARBs, ni muhimu kutambua athari chanya katika kipengele muhimu cha ubora wa maisha kama kazi ya ngono kwa wanaume na wanawake wenye shinikizo la damu. Hii imeonyeshwa kwa hakika kwa valsartan. Hii inaweza kuwa mojawapo ya sababu muhimu zinazoelezea ufuasi mrefu zaidi wa mgonjwa kwa matibabu ya ARB yaliyoagizwa.
Kwa hivyo, vizuizi vya vipokezi vya AT1-angiotensin vina athari iliyotamkwa ya antihypertensive, tata ya mali ya organoprotective na athari iliyothibitishwa kwenye ncha muhimu zaidi. Uvumilivu bora na wasifu wa usalama kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kimetaboliki na ugonjwa wa kisukari, pamoja na viwango vya juu vya kufuata matibabu ya ARB, huturuhusu kupendekeza matumizi mapana ya kundi hili la dawa, haswa valsartan, katika matibabu ya shinikizo la damu.

Fasihi
1. 2003 Jumuiya ya Ulaya ya Shinikizo la damu - Jumuiya ya Ulaya ya miongozo ya Cardiology kwa ajili ya usimamizi wa shinikizo la damu ya ateri. Kamati ya Miongozo. J Hypertens 2003;21(6):1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Miongozo ya Usimamizi wa Shinikizo la Damu: Kikosi Kazi cha Usimamizi wa Shinikizo la damu la Ateri la Jumuiya ya Ulaya ya Shinikizo la damu (ESH) na Jumuiya ya Ulaya ya Magonjwa ya Moyo (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-87.
3. Kuzuia, uchunguzi na matibabu ya shinikizo la damu ya arterial. Mapendekezo ya Jumuiya ya Kimatibabu ya Urusi kwa Shinikizo la Damu na Jumuiya ya Kisayansi ya Urusi ya Cardiology. 2008
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A mpinzani maalum wa ushindani wa hatua ya mishipa ya angiotensin II. Cirs Res. 1971; 29:664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Wapinzani wa vipokezi vya Angiotensin II: Mbinu mpya ya kuzuia mfumo wa renin-angiotensin. Am heart J. 1994; 127:1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Mapitio ya utaratibu: ufanisi wa kulinganisha wa inhibitors ya angiotensin-kubadilisha enzyme na angiotensin II receptor blockers kwa ajili ya kutibu shinikizo la damu muhimu. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM. Shinikizo la damu linapunguza ufanisi wa vizuizi vya vipokezi vya angiotensin kwa shinikizo la damu la msingi. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Okt 8;(4):CD003822.
8 Holwerda et al. J Hypertens 1996;14(9):1147-1151.
9 Mamilioni et al. Blood Press Monit 1997;2(4):179-184.
10 Ridker et al. Shinikizo la damu 2006;48(1):73-79.
11 Neutel et al. Clin Ther 1997;19(3):447-458.
12 Weir et al. J Clin Hypertens 2006;8(5;suppl A):A102 (P-232).
13. Hermida et al. Shinikizo la damu 2003;42:283-290.
14 Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004 Feb;59(12):863-8.
15. Malaki et al. Clin Ther 2003;25:2765-2780.
16. Malaki E et al. Am J Hypertens. 2003;16:126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. Uchambuzi wa meta wa athari za matibabu kwenye molekuli ya ventrikali ya kushoto katika shinikizo la damu muhimu. Mimi ni J Med. 2003 Jul;115(1):41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. Ufanisi wa Valsartan katika Shinikizo la damu Muhimu na Madhara yake kwa Hypertrophy ya Ventricular ya Kushoto. Shinikizo la Damu 2002; 11:53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Ushawishi wa mpinzani wa angiotensin II valsartan kwenye hypertrophy ya ventrikali ya kushoto kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu muhimu. Mzunguko 1998; 98:2037-42.
20 Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valsartan kwa ajili ya kuzuia restenosis baada ya stenting ya aina B2/C vidonda: majaribio VAL-PREST. J Invasive Cardiol 2001; 13:93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Kizuizi cha Valsartan dhidi ya ACE baada ya uwekaji wa chuma tupu-matokeo ya jaribio la VALVACE. Int J Cardiol 2005; 98:331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Kupungua kwa Matukio ya Upataji Mitindo Mpya wa Atrial na Uzuiaji wa Kipokezi cha Angiotensin II: Jaribio la VALUE. J Hypertens 2006; 24 (Nyongeza.): S3.
24 Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartan inapunguza matukio ya fibrillation ya atiria kwa wagonjwa wenye kushindwa kwa moyo: matokeo kutoka kwa Jaribio la Kushindwa kwa Moyo wa Valsartan (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149:548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Uchambuzi wa meta: athari za matibabu ya monotherapy na tiba ya mchanganyiko na vizuizi vya mfumo wa renin angiotensin kwenye proteinuria katika ugonjwa wa figo. Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):30-48.
26. Viberti G et al. mzunguko. 2002;106:672-678.
27. Kikundi cha Jaribio la Kupunguza Mikroalbuminuria ya Shiga (SMART). Kupunguza Microalbuminuria kwa Wagonjwa walio na Kisukari cha Aina ya 2. Utunzaji wa Kisukari; 2007:30.6:1581-1583.
28 Hollenberg et al. Chama cha Moyo cha Marekani 2006 (kifupi).
29 Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan katika idadi ya watu wa Japani walio na shinikizo la damu na magonjwa mengine ya moyo na mishipa (Jikei Heart Study): utafiti wa nasibu, ulio wazi, wa hali ya kufa na wa mwisho uliopofushwa. Lancet 2007; 369:1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Madhara ya valsartan ikilinganishwa na amlodipine katika kuzuia kisukari cha aina ya 2 kwa wagonjwa walio katika hatari kubwa ya shinikizo la damu: jaribio la VALUE. J Hypertens 2006; 24:1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Hatari ya ugonjwa wa kisukari katika mazingira ya ulimwengu halisi kati ya wagonjwa wanaoanza matibabu ya antihypertensive na valsartan au amlodipine. J Hum Hypertens 2007; 21:374-80.
32. W. J. Elliott, P. M. Meyer. Tukio la ugonjwa wa kisukari katika majaribio ya kliniki ya dawa za antihypertensive: uchambuzi wa meta wa mtandao. Lancet 2007;369:201-07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. Athari za valsartan juu ya unyeti wa insulini kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu la msingi. J Int Med Res 2002; 30:15-20.
34. Utambuzi na matibabu ya ugonjwa wa kimetaboliki. Mapendekezo ya Kirusi. Moscow, 2007. Tiba ya moyo na kuzuia 2007; kiambatisho 2: 3-26.
35 Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Athari za matibabu ya antihypertensive na valsartan au atenolol kwenye shughuli za ngono na testosterone ya plasma kwa wanaume wenye shinikizo la damu. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:177-80.
36 Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Shughuli ya ngono kwa wanaume wenye shinikizo la damu wanaotibiwa na valsartan au carvedilol: utafiti wa crossover. Am J Hypertens 2001; 14:27-31.
37 Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Athari ya valsartan na atenolol juu ya tabia ya ngono katika wanawake wa postmenopausal wenye shinikizo la damu. Am J Hypertens 2004; 17:77-81.
38. Bloom KE. Kuendelea kwa dawa za awali za antihypertensive baada ya mwaka 1 wa matibabu. Clin Ther 1998; 20:671-81.

1998 iliadhimisha kumbukumbu ya miaka 100 ya ugunduzi wa renin na mwanafiziolojia wa Uswidi R. Tigerstedt. Karibu miaka 50 baadaye, mnamo 1934, Goldblatt et al., kwa kutumia mfano wa shinikizo la damu linalotegemea renin, ilithibitisha kwa mara ya kwanza jukumu muhimu la homoni hii katika udhibiti wa shinikizo la damu. Mchanganyiko wa angiotensin II na Brown-Menendez (1939) na Page (1940) ilikuwa hatua nyingine kuelekea tathmini ya jukumu la kisaikolojia la mfumo wa renin-angiotensin. Maendeleo ya inhibitors ya kwanza ya mfumo wa renin-angiotensin katika miaka ya 70 (teprotide, saralazine, na kisha captopril, enalapril, nk) ilifanya iwezekanavyo kwa mara ya kwanza kushawishi kazi za mfumo huu. Maendeleo yaliyofuata yalikuwa uundaji wa misombo ambayo huzuia vipokezi vya angiotensin II. Uzuiaji wao wa kuchagua ni mbinu mpya ya kimsingi ya kuondoa athari mbaya za uanzishaji wa mfumo wa renin-angiotensin. Kuundwa kwa dawa hizi kumefungua matarajio mapya katika matibabu ya shinikizo la damu, kushindwa kwa moyo, na nephropathy ya kisukari.

Kwa mujibu wa dhana za kitamaduni, homoni kuu ya athari ya mfumo wa renin-angiotensin, angiotensin II, huundwa katika mzunguko wa kimfumo kama matokeo ya mteremko wa athari za biochemical. Mnamo mwaka wa 1954, L. Skeggs na kikundi cha wataalamu kutoka Cleveland waligundua kwamba angiotensin iko katika damu inayozunguka katika aina mbili: kwa namna ya decapeptide na octapeptide, baadaye inayoitwa angiotensin I na angiotensin II.

Angiotensin I huundwa kama matokeo ya kupasuka kwake kutoka kwa angiotensinogen inayozalishwa na seli za ini. Mmenyuko unafanywa chini ya hatua ya renin. Baadaye, decaptide hii isiyofanya kazi inakabiliwa na ACE na, katika mchakato wa mabadiliko ya kemikali, inabadilishwa kuwa octapeptidi hai angiotensin II, ambayo ni sababu ya vasoconstrictor yenye nguvu.

Mbali na angiotensin II, athari za kisaikolojia za mfumo wa renin-angiotensin hufanywa na vitu kadhaa zaidi vya biolojia. Muhimu zaidi kati yao ni angiotensin (1-7), ambayo hutengenezwa hasa kutoka kwa angiotensin I, na pia (kwa kiasi kidogo) kutoka kwa angiotensin II. Heptapeptidi(1-7) ina athari ya vasodilatory na antiproliferative. Ni, tofauti na angiotensin II, haiathiri usiri wa aldosterone.

Chini ya ushawishi wa protini kutoka kwa angiotensin II, metabolites kadhaa hai zaidi huundwa - angiotensin III, au angiotensin (2-8) na angiotensin IV, au angiotensin (3-8). Angiotensin III inahusishwa na michakato inayoongeza shinikizo la damu - kuchochea kwa receptors za angiotensin na malezi ya aldosterone.

Uchunguzi wa miongo miwili iliyopita umeonyesha kuwa angiotensin II huundwa sio tu katika mzunguko wa kimfumo, lakini pia katika tishu mbalimbali, ambapo vipengele vyote vya mfumo wa renin-angiotensin (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensin receptors) hupatikana, na usemi wa jeni za renin na angiotensin II pia umefichuliwa. Umuhimu wa mfumo wa tishu ni kutokana na jukumu lake la kuongoza katika taratibu za pathogenetic za malezi ya magonjwa ya mfumo wa moyo na mishipa katika ngazi ya chombo.

Kwa mujibu wa dhana ya mfumo wa vipengele viwili vya renin-angiotensin, kiungo cha mfumo kinapewa jukumu la kuongoza katika athari zake za muda mfupi za kisaikolojia. Kiungo cha tishu cha mfumo wa renin-angiotensin hutoa athari ya muda mrefu juu ya kazi na muundo wa viungo. Vasoconstriction na kutolewa kwa aldosterone katika kukabiliana na kusisimua angiotensin ni majibu ya haraka yanayotokea ndani ya sekunde, kwa mujibu wa jukumu lao la kisaikolojia, ambalo ni kusaidia mzunguko baada ya kupoteza damu, upungufu wa maji mwilini au mabadiliko ya orthostatic. Madhara mengine - hypertrophy ya myocardial, kushindwa kwa moyo - kuendeleza kwa muda mrefu. Kwa pathogenesis ya magonjwa sugu ya mfumo wa moyo na mishipa, majibu ya polepole yanayofanywa katika kiwango cha tishu ni muhimu zaidi kuliko majibu ya haraka yanayopatikana na kiunga cha utaratibu wa mfumo wa renin-angiotensin.

Mbali na ubadilishaji wa tegemezi wa ACE wa angiotensin I hadi angiotensin II, njia mbadala za malezi yake zimeanzishwa. Mkusanyiko wa Angiotensin II umepatikana ukiendelea licha ya karibu kukamilika kwa kizuizi cha ACE na kizuizi chake, enalapril. Baadaye, iligundulika kuwa katika kiwango cha kiunga cha tishu cha mfumo wa renin-angiotensin, malezi ya angiotensin II hufanyika bila ushiriki wa ACE. Uongofu wa angiotensin I kwa angiotensin II unafanywa kwa ushiriki wa enzymes nyingine - tonini, chymases na cathepsin. Protini hizi maalum hazina uwezo wa kubadilisha tu angiotensin I hadi angiotensin II, lakini pia kupasua angiotensin II moja kwa moja kutoka kwa angiotensinogen bila ushiriki wa renini. Katika viungo na tishu, mahali pa kuongoza huchukuliwa na njia za kujitegemea za ACE kwa ajili ya malezi ya angiotensin II. Kwa hivyo, katika myocardiamu ya binadamu, karibu 80% yake huundwa bila ushiriki wa ACE.

Vipokezi vya Angiotensin II

Athari kuu za angiotensin II hufanyika kupitia mwingiliano wake na vipokezi maalum vya seli. Hivi sasa, aina kadhaa na aina ndogo za receptors za angiotensin zimetambuliwa: AT1, AT2, AT3 na AT4. Vipokezi vya AT1 na AT2 pekee vimepatikana kwa wanadamu. Aina ya kwanza ya receptors imegawanywa katika subtypes mbili - AT1A na AT1B. Aina ndogo za AT1A na AT2B hapo awali zilifikiriwa kuwepo kwa wanyama pekee, lakini sasa zimetambuliwa kwa binadamu pia. Kazi za isoforms hizi sio wazi kabisa. Vipokezi vya AT1A vinatawala katika seli za misuli laini ya mishipa, moyo, mapafu, ovari, na hypothalamus. Utawala wa vipokezi vya AT1A katika misuli laini ya mishipa inaonyesha jukumu lao katika michakato ya vasoconstriction. Kutokana na ukweli kwamba vipokezi vya AT1B vinashinda katika tezi za adrenal, uterasi, tezi ya anterior pituitary, inaweza kuzingatiwa kuwa wanahusika katika taratibu za udhibiti wa homoni. Uwepo wa AT1C, aina ndogo ya vipokezi katika panya, inadhaniwa, lakini ujanibishaji wao halisi haujaanzishwa.

Inajulikana kuwa athari zote za moyo na mishipa na za ziada za angiotensin II hupatanishwa zaidi na vipokezi vya AT1.

Zinapatikana katika tishu za moyo, ini, ubongo, figo, tezi za adrenal, uterasi, seli za endothelial na laini za misuli, fibroblasts, macrophages, mishipa ya huruma ya pembeni, katika mfumo wa uendeshaji wa moyo.

Kidogo sana kinachojulikana kuhusu vipokezi vya AT2 kuliko vipokezi vya AT1. Kipokezi cha AT2 kiliundwa kwa mara ya kwanza mwaka wa 1993, na ujanibishaji wake kwenye kromosomu ya X ulianzishwa. Katika mwili wa watu wazima, vipokezi vya AT2 vipo katika viwango vya juu katika medula ya adrenal, katika uterasi na ovari, pia hupatikana katika endothelium ya mishipa, moyo, na maeneo mbalimbali ya ubongo. Katika tishu za kiinitete, vipokezi vya AT2 vinawakilishwa kwa upana zaidi kuliko kwa watu wazima na vinatawala ndani yao. Muda mfupi baada ya kuzaliwa, kipokezi cha AT2 "huzimwa" na kuamilishwa katika hali fulani za ugonjwa, kama vile ischemia ya myocardial, kushindwa kwa moyo, na uharibifu wa mishipa. Ukweli kwamba vipokezi vya AT2 vinapatikana sana katika tishu za fetasi na ukolezi wao hupungua sana katika wiki za kwanza baada ya kuzaliwa huonyesha jukumu lao katika michakato inayohusiana na ukuaji wa seli, utofautishaji, na ukuaji.

Inaaminika kuwa vipokezi vya AT2 vinapatanisha apoptosis - kifo cha seli iliyopangwa, ambayo ni matokeo ya asili ya michakato ya utofautishaji na ukuzaji wake. Kutokana na hili, kusisimua kwa receptors AT2 kuna athari ya antiproliferative.

Vipokezi vya AT2 vinachukuliwa kuwa ni usawa wa kisaikolojia kwa vipokezi vya AT1. Yanaonekana kudhibiti ukuaji zaidi unaopatanishwa kupitia vipokezi vya AT1 au vipengele vingine vya ukuaji na pia kupingana na athari ya vasoconstrictor ya kichocheo cha vipokezi vya AT1.

Inaaminika kuwa utaratibu kuu wa vasodilation juu ya kusisimua kwa receptors AT2 ni malezi ya oksidi ya nitriki (NO) na endothelium ya mishipa.

Madhara ya Angiotensin II

Moyo

Athari ya angiotensin II kwenye moyo hufanyika kwa moja kwa moja na kwa njia isiyo ya moja kwa moja - kupitia ongezeko la shughuli za huruma na mkusanyiko wa aldosterone katika damu, ongezeko la afterload kutokana na vasoconstriction. Athari ya moja kwa moja ya angiotensin II kwenye moyo ni athari ya inotropic, pamoja na ongezeko la ukuaji wa cardiomyocytes na fibroblasts, ambayo inachangia hypertrophy ya myocardial.

Angiotensin II inahusika katika maendeleo ya kushindwa kwa moyo, na kusababisha athari mbaya kama vile kuongezeka kwa upakiaji wa kabla na baada ya myocardiamu kama matokeo ya mshtuko wa mishipa na kupungua kwa arterioles, ikifuatiwa na kuongezeka kwa kurudi kwa damu kwa moyo na mishipa. kuongezeka kwa upinzani wa mishipa ya utaratibu; uhifadhi wa maji yanayotegemea aldosterone katika mwili, na kusababisha ongezeko la kiasi cha damu inayozunguka; uanzishaji wa mfumo wa huruma-adrenal na uhamasishaji wa kuenea na michakato ya fibroelastosis katika myocardiamu.

Vyombo

Kuingiliana na AT, vipokezi vya mishipa, angiotensin II ina athari ya vasoconstrictor, na kusababisha ongezeko la shinikizo la damu.

Hypertrophy inayosababishwa na Angiotensin II na haipaplasia ya seli za misuli laini, kuzidisha kwa kolajeni kupitia ukuta wa mishipa, kusisimua kwa usanisi wa endothelini, na kutofanya kazi kwa utulivu wa mishipa unaosababishwa na NO pia huchangia kuongezeka kwa OPSS.

Madhara ya Vasoconstrictor ya angiotensin II katika sehemu tofauti za kitanda cha mishipa si sawa. Vasoconstriction iliyotamkwa zaidi kwa sababu ya athari yake kwenye receptors za AT huzingatiwa kwenye vyombo vya peritoneum, figo na ngozi. Athari ndogo ya vasoconstrictor inaonyeshwa kwenye vyombo vya ubongo, mapafu, moyo na misuli ya mifupa.

figo

Athari za figo za angiotensin II zina jukumu kubwa katika udhibiti wa viwango vya shinikizo la damu. Uanzishaji wa vipokezi vya AT1 kwenye figo huchangia uhifadhi wa sodiamu na, kwa hiyo, maji katika mwili. Utaratibu huu unafanywa kupitia ongezeko la awali ya aldosterone na hatua ya moja kwa moja ya angiotensin II kwenye sehemu ya karibu ya tubule ya kushuka ya nephron.

Mishipa ya figo, hasa arterioles efferent, ni nyeti sana kwa angiotensin II. Kwa kuongeza upinzani wa mishipa ya afferent ya figo, angiotensin II husababisha kupungua kwa mtiririko wa plasma ya figo na kupungua kwa kiwango cha filtration ya glomerular, na kupungua kwa arterioles ya efferent huchangia kuongezeka kwa shinikizo la glomerular na kuonekana kwa proteinuria.

Uundaji wa ndani wa angiotensin II una ushawishi mkubwa juu ya udhibiti wa kazi ya figo. Inafanya kazi moja kwa moja kwenye mirija ya figo, na kuongeza urejeshaji wa Na+, na inakuza upunguzaji wa seli ya mesangial, ambayo hupunguza jumla ya eneo la uso wa glomerular.

Mfumo wa neva

Athari zinazosababishwa na ushawishi wa angiotensin II kwenye mfumo mkuu wa neva huonyeshwa na athari za kati na za pembeni. Athari ya angiotensin kwenye miundo ya kati husababisha ongezeko la shinikizo la damu, huchochea kutolewa kwa vasopressin na homoni ya adrenocorticotropic. Uamilisho wa vipokezi vya angiotensin katika sehemu za pembeni za mfumo wa neva husababisha kuongezeka kwa uhamishaji wa nyuro wenye huruma na kuzuia uchukuaji upya wa norepinephrine katika miisho ya neva.

Athari zingine muhimu za angiotensin II ni uhamasishaji wa usanisi na kutolewa kwa aldosterone katika ukanda wa glomerular ya tezi za adrenal, kushiriki katika michakato ya uchochezi, atherojenesisi, na kuzaliwa upya. Athari hizi zote zina jukumu muhimu katika pathogenesis ya magonjwa ya mfumo wa moyo na mishipa.

Dawa za kuzuia vipokezi vya Angiotensin II

Majaribio ya kufikia blockade ya mfumo wa renin-angiotensin katika kiwango cha receptors yamefanywa kwa muda mrefu. Mnamo 1972, mpinzani wa peptidi angiotensin II saralazine iliundwa, lakini haikupata matumizi ya matibabu kutokana na muda mfupi wa nusu ya maisha, shughuli ya agonistic ya sehemu, na haja ya utawala wa intravenous. Msingi wa kuundwa kwa blocker ya kwanza isiyo ya peptidi ya receptors ya angiotensin ilikuwa utafiti wa wanasayansi wa Kijapani, ambao mwaka wa 1982 walipata data juu ya uwezo wa derivatives ya imidazole kuzuia receptors AT1. Mnamo 1988, kikundi cha watafiti wakiongozwa na R. Timmermans walitengeneza mpinzani wa angiotensin II losartan, ambayo ikawa mfano wa kikundi kipya cha mawakala wa antihypertensive. Imetumika katika kliniki tangu 1994.

Baadaye, idadi ya vizuizi vya vipokezi vya AT1 viliundwa, lakini ni dawa chache tu ambazo zimepata matumizi ya kimatibabu kwa sasa. Zinatofautiana katika bioavailability, kiwango cha kunyonya, usambazaji wa tishu, kiwango cha uondoaji, uwepo au kutokuwepo kwa metabolites hai.

Athari kuu za vizuizi vya vipokezi vya AT1

Madhara ya wapinzani wa angiotensin II ni kutokana na uwezo wao wa kumfunga kwa vipokezi maalum vya mwisho. Kwa maalum ya juu na kuzuia hatua ya angiotensin II katika ngazi ya tishu, dawa hizi hutoa blockade kamili zaidi ya mfumo wa renin-angiotensin ikilinganishwa na inhibitors ACE. Faida ya vizuizi vya vipokezi vya AT1 juu ya vizuizi vya ACE pia ni kutokuwepo kwa ongezeko la kiwango cha kinini wakati wa matumizi yao. Hii inazuia athari zisizohitajika kwa sababu ya mkusanyiko wa bradykinin, kama kikohozi na angioedema.

Uzuiaji wa vipokezi vya AT1 na wapinzani wa angiotensin II husababisha kukandamiza athari zake kuu za kisaikolojia:

vasoconstriction
awali ya aldosterone
kutolewa kwa catecholamines kutoka kwa tezi za adrenal na utando wa presynaptic
kutolewa kwa vasopressin
kupunguza kasi ya mchakato wa hypertrophy na kuenea katika ukuta wa mishipa na myocardiamu

Athari za Hemodynamic

Athari kuu ya hemodynamic ya vizuizi vya vipokezi vya AT1 ni vasodilation na, kwa hiyo, kupungua kwa shinikizo la damu.

Ufanisi wa antihypertensive wa dawa hutegemea shughuli ya awali ya mfumo wa renin-angiotensin: kwa wagonjwa walio na shughuli nyingi za renin, wanafanya kazi kwa nguvu zaidi.

Taratibu ambazo wapinzani wa angiotensin II hupunguza upinzani wa mishipa ni kama ifuatavyo.

ukandamizaji wa vasoconstriction na hypertrophy ya ukuta wa mishipa unaosababishwa na angiotensin II
ilipungua urejeshaji wa Na+ kutokana na hatua ya moja kwa moja ya angiotensin II kwenye mirija ya figo na kupungua kwa kutolewa kwa aldosterone.
kuondolewa kwa uhamasishaji wa huruma kutokana na angiotensin II
udhibiti wa reflexes ya baroreceptor kwa kuzuia miundo ya mfumo wa renin-angiotensin katika tishu za ubongo.
ongezeko la maudhui ya angiotensin ambayo huchochea awali ya vasodilator prostaglandins.
kupungua kwa kutolewa kwa vasopressin
modulating athari kwenye endothelium ya mishipa
kuongezeka kwa malezi ya oksidi ya nitriki na endothelium kwa sababu ya uanzishaji wa vipokezi vya AT2 na vipokezi vya bradykinin kwa kuongezeka kwa kiwango cha mzunguko wa angiotensin II.

Vizuizi vyote vya vipokezi vya AT1 vina athari ya muda mrefu ya antihypertensive ambayo hudumu kwa masaa 24. Inajidhihirisha baada ya wiki 2-4 za tiba na kufikia kiwango cha juu kwa wiki ya 6-8 ya matibabu. Dawa nyingi zina kupungua kwa shinikizo la damu kulingana na kipimo. Hazisumbui mdundo wake wa kawaida wa kila siku. Uchunguzi wa kliniki unaopatikana unaonyesha kuwa kwa utawala wa muda mrefu wa vizuizi vya angiotensin receptor (kwa miaka 2 au zaidi), upinzani wa hatua yao hauendelei. Kughairi matibabu hakuongoi kuongezeka kwa "rebound" kwa shinikizo la damu. Vizuizi vya vipokezi vya AT1 havipunguzi shinikizo la damu ikiwa iko ndani ya mipaka ya kawaida.

Ikilinganishwa na dawa za antihypertensive za madarasa mengine, ilibainika kuwa vizuizi vya vipokezi vya AT1, vyenye athari sawa ya antihypertensive, husababisha athari chache na huvumiliwa vyema na wagonjwa.

Hatua kwenye myocardiamu

Kupungua kwa viwango vya shinikizo la damu na matumizi ya vizuizi vya vipokezi vya AT1 haiambatani na ongezeko la kiwango cha moyo. Hii inaweza kuwa kwa sababu ya kupungua kwa shughuli za huruma za pembeni na athari kuu ya dawa kwa sababu ya kizuizi cha kiunga cha tishu za mfumo wa renin-angiotensin katika kiwango cha miundo ya ubongo.

Ya umuhimu mkubwa ni kizuizi cha shughuli za mfumo huu moja kwa moja kwenye ukuta wa myocardiamu na mishipa, ambayo inachangia urejesho wa hypertrophy ya myocardial na ukuta wa mishipa. Vizuizi vya vipokezi vya AT1 havizuii tu mambo ya ukuaji, hatua ambayo hupatanishwa kupitia uanzishaji wa vipokezi vya AT1, lakini pia hutenda kwenye vipokezi vya AT2. Ukandamizaji wa vipokezi vya AT1 huchangia kuongezeka kwa kusisimua kwa vipokezi vya AT2 kutokana na ongezeko la maudhui ya angiotensin II katika plasma ya damu. Kuchochea kwa vipokezi vya AT2 kunapunguza kasi ya ukuaji na hyperplasia ya misuli laini ya mishipa na seli za mwisho, na pia huzuia awali ya collagen na fibroblasts.

Athari za vizuizi vya vipokezi vya AT1 kwenye michakato ya hypertrophy ya myocardial na urekebishaji ni ya umuhimu wa matibabu katika matibabu ya ugonjwa wa moyo wa ischemic na shinikizo la damu, pamoja na ugonjwa wa moyo na mishipa kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa moyo. Uchunguzi wa majaribio umeonyesha kuwa dawa za darasa hili huongeza hifadhi ya moyo. Hii ni kutokana na ukweli kwamba kushuka kwa thamani ya mtiririko wa damu ya moyo hutegemea sauti ya mishipa ya moyo, shinikizo la diastoli ya upenyezaji, shinikizo la mwisho la diastoli katika vipengele vya LV vinavyobadilishwa na wapinzani wa angiotensin II. Vizuizi vya vipokezi vya AT1 pia hupunguza ushiriki wa angiotensin II katika michakato ya atherogenesis, kupunguza vidonda vya atherosclerotic ya mishipa ya moyo.

Hatua kwenye figo

Figo ni chombo kinacholengwa katika shinikizo la damu, kazi ambayo inathiriwa sana na vizuizi vya vipokezi vya AT1. Uzuiaji wa receptors za AT1 kwenye figo huchangia kupungua kwa sauti ya arterioles efferent na kuongezeka kwa mtiririko wa plasma ya figo. Katika kesi hii, kiwango cha filtration ya glomerular haibadilika au kuongezeka.

Vizuizi vya vipokezi vya AT1, vinavyochangia upanuzi wa arterioles ya figo na kupungua kwa shinikizo la intraglomerular, na pia kukandamiza athari za figo za angiotensin II (kuongezeka kwa urejeshaji wa sodiamu, kutofanya kazi kwa seli za mesangial, uanzishaji wa sclerosis ya glomerular), kuzuia maendeleo ya kushindwa kwa figo. Kwa kuchagua kupunguza sauti ya arterioles efferent na, kwa hiyo, kupunguza shinikizo la intraglomerular, madawa ya kulevya hupunguza proteinuria kwa wagonjwa wenye nephropathy ya shinikizo la damu na kisukari.

Walakini, ni lazima ikumbukwe kwamba kwa wagonjwa walio na stenosis ya ateri ya figo ya upande mmoja, vizuizi vya vipokezi vya AT1 vinaweza kusababisha kuongezeka kwa viwango vya kretini ya plasma na kushindwa kwa figo kali.

Uzuiaji wa vipokezi vya AT una athari ya wastani ya natriuretic kupitia ukandamizaji wa moja kwa moja wa urejeshaji wa sodiamu kwenye tubule ya karibu, na pia kwa sababu ya kizuizi cha usanisi na kutolewa kwa aldosterone. Kupungua kwa urejeshaji wa sodiamu ya aldosterone kwenye tubule ya mbali huchangia athari fulani ya diuretiki.

Losartan, kizuizi pekee cha vipokezi vya AT1, ina athari ya uricosuric inayotegemea kipimo. Athari hii haitegemei shughuli za mfumo wa renin-angiotensin na matumizi ya chumvi ya meza. Utaratibu wake bado haujaeleweka kabisa.

Mfumo wa neva

Vizuizi vya AT, vipokezi hupunguza kasi ya uhamishaji wa nyuro kwa kuzuia shughuli za huruma za pembeni kupitia kuziba kwa vipokezi vya adrenaji vya presynaptic. Kwa utawala wa majaribio ya intracerebral ya madawa ya kulevya, majibu ya kati ya huruma yanakandamizwa kwa kiwango cha nuclei ya paraventricular. Kama matokeo ya hatua kwenye mfumo mkuu wa neva, kutolewa kwa vasopressin hupungua, hisia ya kiu hupungua.

Dalili kwa ajili ya matumizi ya AT1 receptor blockers na madhara

Hivi sasa, dalili pekee ya matumizi ya vizuizi vya vipokezi vya AT1 ni shinikizo la damu. Uwezekano wa matumizi yao kwa wagonjwa walio na LVH, kushindwa kwa moyo sugu, nephropathy ya kisukari unafafanuliwa wakati wa majaribio ya kliniki.

Kipengele tofauti cha darasa jipya la dawa za kupunguza shinikizo la damu ni uvumilivu mzuri unaolinganishwa na placebo. Madhara na matumizi yao huzingatiwa mara nyingi sana kuliko wakati unatumiwa. Tofauti na mwisho, matumizi ya wapinzani wa angiotensin II haipatikani na mkusanyiko wa bradykinin na kuonekana kwa kikohozi kilichosababisha. Angioedema pia haipatikani sana.

Kama vizuizi vya ACE, dawa hizi zinaweza kusababisha kupungua kwa kasi kwa shinikizo la damu katika aina za shinikizo la damu zinazotegemea renin. Kwa wagonjwa walio na upungufu wa pande mbili za mishipa ya figo ya figo, kuzorota kwa kazi ya figo kunawezekana. Kwa wagonjwa walio na kushindwa kwa figo sugu, kuna hatari ya kupata hyperkalemia kwa sababu ya kizuizi cha kutolewa kwa aldosterone wakati wa matibabu.

Matumizi ya vizuizi vya vipokezi vya AT1 wakati wa ujauzito ni kinyume chake kutokana na uwezekano wa matatizo ya ukuaji wa fetasi na kifo.

Licha ya athari zisizohitajika hapo juu, vizuizi vya vipokezi vya AT1 ndio kikundi kinachovumiliwa vyema zaidi cha dawa za antihypertensive na matukio ya chini ya athari mbaya.

Wapinzani wa vipokezi vya AT1 wameunganishwa vizuri na karibu vikundi vyote vya dawa za antihypertensive. Mchanganyiko wao na ni mzuri sana.

Losartan

Ni kizuia kipokezi cha kwanza kisicho na peptidi AT1, ambacho kilikuja kuwa mfano wa kundi hili la dawa za kupunguza shinikizo la damu. Ni derivative ya benzimidazole, haina shughuli za agonist kwa vipokezi vya AT1, ambavyo huzuia mara 30,000 kwa bidii zaidi kuliko vipokezi vya AT2. Nusu ya maisha ya losartan ni mafupi - masaa 1.5-2.5. Wakati wa kifungu cha kwanza kupitia ini, losartan hubadilishwa kuwa metabolite hai EPX3174, ambayo inafanya kazi mara 15-30 zaidi kuliko losartan na ina nusu ya maisha marefu. kutoka masaa 6 hadi 9. madhara ya kibiolojia ya losartan ni kutokana na metabolite hii. Kama losartan, ina sifa ya kuchagua kwa juu kwa vipokezi vya AT1 na kutokuwepo kwa shughuli za agonistic.

Bioavailability ya mdomo ya losartan ni 33% tu. Uondoaji wake unafanywa na bile (65%) na mkojo (35%). Kazi ya figo iliyoharibika huathiri kidogo pharmacokinetics ya madawa ya kulevya, wakati kwa kushindwa kwa ini, kibali cha mawakala wote wawili wanaofanya kazi hupungua, na mkusanyiko wao katika damu huongezeka.

Waandishi wengine wanaamini kuwa kuongeza kipimo cha dawa hadi zaidi ya 50 mg kwa siku haitoi athari ya ziada ya antihypertensive, wakati wengine wameona kupungua kwa shinikizo la damu wakati kipimo kinaongezeka hadi 100 mg / siku. Kuongezeka zaidi kwa kipimo hakuongeza ufanisi wa dawa.

Matumaini makubwa yalihusishwa na matumizi ya losartan kwa wagonjwa wenye kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu. Msingi ulikuwa data ya utafiti wa ELITE (1997), ambapo tiba ya losartan (50 mg / siku) kwa wiki 48 ilichangia kupunguza 46% ya hatari ya kifo kwa wagonjwa wenye kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu ikilinganishwa na captopril, iliyosimamiwa 50 mg. Mara 3 kwa siku. Kwa kuwa utafiti huu ulifanywa kwa kundi dogo la wagonjwa (722), utafiti mkubwa zaidi ulifanyika ELITE II (1992), ambao ulijumuisha wagonjwa 3152. Kusudi lilikuwa kusoma athari za losartan juu ya utabiri wa wagonjwa walio na ugonjwa sugu wa moyo. Walakini, matokeo ya utafiti huu hayakuthibitisha utabiri wa matumaini - vifo vya wagonjwa waliotibiwa na captopril na losartan vilikuwa sawa.

Irbesartan

Irbesartan ni kizuia vipokezi maalum cha AT1. Kulingana na muundo wake wa kemikali, ni mali ya derivatives ya imidazole. Ina mshikamano wa juu kwa vipokezi vya AT1, ikichagua mara 10 zaidi kuliko losartan.

Wakati wa kulinganisha athari ya antihypertensive ya irbesartan kwa kipimo cha 150-300 mg / siku na losartan kwa kipimo cha 50-100 mg / siku, ilibainika kuwa masaa 24 baada ya utawala, irbesartan ilipunguza DBP kwa kiasi kikubwa zaidi kuliko losartan. Baada ya wiki 4 za matibabu, ongeza kipimo ili kufikia kiwango cha DBP.<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Tafiti nyingi zimegundua kuwa blockade ya shughuli ya mfumo wa renin-angiotensin ina athari ya kinga kwenye figo kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu, nephropathy ya kisukari na proteinuria. Athari hii inategemea athari ya inactivating ya madawa ya kulevya kwenye athari za intrarenal na utaratibu wa angiotensin II. Pamoja na kupungua kwa utaratibu wa shinikizo la damu, ambayo yenyewe ina athari ya kinga, neutralization ya athari za angiotensin II katika ngazi ya chombo husaidia kupunguza upinzani wa arterioles efferent. Hii inasababisha kupungua kwa shinikizo la intraglomerular na kupungua kwa baadaye kwa protiniuria. Inaweza kutarajiwa kuwa athari ya kurejesha kinga ya vizuizi vya vipokezi vya AT1 inaweza kuwa muhimu zaidi kuliko athari za vizuizi vya ACE. Vizuizi vya vipokezi vya AT1 huteua katika kiwango cha kipokezi cha AT1, huzuia kabisa mfumo wa renin-angiotensin kwenye tishu za figo, kwani huzuia athari za angiotensin II ya asili yoyote.

Tafiti nyingi zimechunguza athari ya kurejesha kinga ya irbesartan kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu na ugonjwa wa kisukari cha aina ya II na proteinuria. Dawa hiyo ilipunguza proteinuria na kupunguza kasi ya michakato ya glomerulosclerosis.

Hivi sasa, tafiti za kliniki zinaendelea kusoma athari ya renoprotective ya irbesartan kwa wagonjwa walio na nephropathy ya kisukari na shinikizo la damu. Mmoja wao, IDNT, anachunguza ufanisi wa kulinganisha wa irbesartan na amlodipine kwa wagonjwa wenye shinikizo la damu na nephropathy ya kisukari.

Telmisartan

Telmisartan ina athari ya kizuizi kwenye receptors za AT1, mara 6 zaidi kuliko ile ya losartan. Ni dawa ya lipophilic, kutokana na ambayo hupenya vizuri ndani ya tishu.

Ulinganisho wa ufanisi wa antihypertensive wa telmisartan na dawa zingine za kisasa unaonyesha kuwa sio duni kwa yeyote kati yao.

Athari ya telmisartan inategemea kipimo. Kuongezeka kwa kipimo cha kila siku kutoka 20 mg hadi 80 mg kunafuatana na ongezeko la mara mbili la athari kwenye SBP, pamoja na kupungua kwa kiasi kikubwa zaidi kwa DBP. Kuongezeka kwa kipimo cha zaidi ya 80 mg kwa siku haitoi kupunguzwa kwa shinikizo la damu.

Valsartan

Kupungua kwa kudumu kwa SBP na DBP hutokea baada ya wiki 2-4 za ulaji wa kawaida, pamoja na vizuizi vingine vya AT1 vya receptor. Kuimarisha athari huzingatiwa baada ya wiki 8. Ufuatiliaji wa kila siku wa shinikizo la damu unaonyesha kuwa valsartan haisumbui rhythm ya kawaida ya circadian, na index ya T / R ni, kulingana na vyanzo mbalimbali, 60-68%. Ufanisi hautegemei jinsia, umri na rangi. Valsartan sio duni katika ufanisi wa antihypertensive kuliko amlodipine, hydrochlorothiazide na lisinopril, inazizidi kwa uvumilivu.

Katika utafiti wa VALUE, ulioanza mwaka wa 1999 na unajumuisha wagonjwa 14,400 wenye shinikizo la damu kutoka nchi 31, tathmini ya kulinganisha ya ufanisi wa athari za valsartan na amlodipine kwenye pointi za mwisho itaamua kama wao, kama dawa mpya, wana faida ya hatari. maendeleo ya matatizo kwa wagonjwa wenye shinikizo la damu ikilinganishwa na diuretics na.

Dawa za kikundi kidogo kutengwa. Washa

Maelezo

Wapinzani wa vipokezi vya Angiotensin II, au vizuizi vya vipokezi vya AT 1, ni mojawapo ya makundi mapya ya dawa za kupunguza shinikizo la damu. Inachanganya dawa zinazorekebisha utendakazi wa mfumo wa renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) kupitia mwingiliano na vipokezi vya angiotensin.

RAAS ina jukumu muhimu katika udhibiti wa shinikizo la damu, pathogenesis ya shinikizo la damu ya arterial na kushindwa kwa moyo kwa muda mrefu (CHF), pamoja na idadi ya magonjwa mengine. Angiotensini (kutoka angio- mishipa na mvutano- mvutano) - peptidi zinazoundwa katika mwili kutoka angiotensinogen, ambayo ni glycoprotein (alpha 2-globulin) ya plasma ya damu, iliyounganishwa kwenye ini. Chini ya ushawishi wa renin (enzyme inayoundwa katika vifaa vya juxtaglomerular ya figo), polipeptidi ya angiotensinogen, ambayo haina shughuli ya shinikizo, hutiwa hidrolisisi, na kutengeneza angiotensin I, decapeptide isiyofanya kazi kibiolojia, ambayo inakabiliwa kwa urahisi na mabadiliko zaidi. Chini ya hatua ya enzyme inayobadilisha angiotensin (ACE), ambayo huundwa kwenye mapafu, angiotensin I inabadilishwa kuwa octapeptide - angiotensin II, ambayo ni kiwanja cha shinikizo cha endogenous kinachofanya kazi sana.

Angiotensin II ndio peptidi kuu ya athari ya RAAS. Ina athari ya vasoconstrictor yenye nguvu, huongeza OPSS, husababisha ongezeko la haraka la shinikizo la damu. Kwa kuongeza, huchochea usiri wa aldosterone, na katika viwango vya juu huongeza usiri wa homoni ya antidiuretic (kuongezeka kwa reabsorption ya sodiamu na maji, hypervolemia) na husababisha uanzishaji wa huruma. Athari hizi zote huchangia maendeleo ya shinikizo la damu.

Angiotensin II imetengenezwa kwa haraka (nusu ya maisha - dakika 12) na ushiriki wa aminopeptidase A na malezi ya angiotensin III na kisha chini ya ushawishi wa aminopeptidase N - angiotensin IV, ambayo ina shughuli za kibiolojia. Angiotensin III huchochea uzalishaji wa aldosterone na tezi za adrenal, ina shughuli nzuri ya inotropic. Angiotensin IV inadhaniwa kuhusika katika udhibiti wa hemostasis.

Inajulikana kuwa pamoja na RAAS ya mzunguko wa kimfumo, uanzishaji wake ambao husababisha athari za muda mfupi (pamoja na vasoconstriction, shinikizo la damu, usiri wa aldosterone), kuna RAAS ya ndani (tishu) katika viungo na tishu mbalimbali. , pamoja na. katika moyo, figo, ubongo, mishipa ya damu. Kuongezeka kwa shughuli za tishu RAAS husababisha athari za muda mrefu za angiotensin II, ambayo inaonyeshwa na mabadiliko ya kimuundo na utendaji katika viungo vinavyolengwa na kusababisha maendeleo ya michakato ya kiitolojia kama hypertrophy ya myocardial, myofibrosis, uharibifu wa atherosclerotic kwa mishipa ya ubongo, uharibifu wa figo, nk. .

Sasa imeonyeshwa kuwa kwa wanadamu, pamoja na njia inayotegemea ACE ya kubadilisha angiotensin I hadi angiotensin II, kuna njia mbadala zinazohusisha chymases, cathepsin G, tonini, na proteases nyingine za serine. Chymases, au proteases kama chymotrypsin, ni glycoproteini yenye uzito wa molekuli ya takriban 30,000. Chymases ina maalum ya juu ya angiotensin I. Katika viungo mbalimbali na tishu, njia zinazotegemea ACE au mbadala kwa ajili ya malezi ya angiotensin II hutawala. Kwa hivyo, protease ya serine ya moyo, DNA yake na mRNA zilipatikana katika tishu za myocardial ya binadamu. Kiasi kikubwa cha enzyme hii hupatikana katika myocardiamu ya ventricle ya kushoto, ambapo njia ya chymase inachukua zaidi ya 80%. Uundaji wa angiotensin II unaotegemea chymase unashinda katika interstitium ya myocardial, adventitia, na vyombo vya habari vya mishipa, wakati malezi ya kutegemea ACE hutokea katika plasma ya damu.

Angiotensin II pia inaweza kuundwa moja kwa moja kutoka kwa angiotensinogen na athari zinazochochewa na activator ya plasminogen ya tishu, tonini, cathepsin G, nk.

Inaaminika kuwa uanzishaji wa njia mbadala za malezi ya angiotensin II ina jukumu muhimu katika michakato ya urekebishaji wa moyo na mishipa.

Athari za kisaikolojia za angiotensin II, kama angiotensin zingine zinazofanya kazi kibiolojia, hugunduliwa katika kiwango cha seli kupitia vipokezi maalum vya angiotensin.

Hadi sasa, kuwepo kwa subtypes kadhaa ya receptors angiotensin imeanzishwa: AT 1, AT 2, AT 3 na AT 4, nk.

Kwa wanadamu, aina mbili ndogo za vipokezi vilivyofungwa na membrane, G-protini-coupled angiotensin II, aina ndogo za AT 1 na AT 2, zimetambuliwa na kujifunza kwa undani zaidi.

Vipokezi vya AT 1 vimewekwa ndani ya viungo na tishu mbalimbali, haswa katika misuli laini ya mishipa, moyo, ini, gamba la adrenal, figo, mapafu, na katika baadhi ya maeneo ya ubongo.

Athari nyingi za kisaikolojia za angiotensin II, pamoja na zile mbaya, hupatanishwa na vipokezi vya AT 1:

Vasoconstriction ya mishipa, ikiwa ni pamoja na. vasoconstriction ya arterioles ya glomeruli ya figo (haswa ile inayofanya kazi), kuongezeka kwa shinikizo la majimaji kwenye glomeruli ya figo;

Kuongezeka kwa ufyonzwaji wa sodiamu kwenye mirija ya karibu ya figo;

Usiri wa aldosterone na cortex ya adrenal

Usiri wa vasopressin, endothelin-1,

kutolewa kwa renin,

Kuongezeka kwa kutolewa kwa norepinephrine kutoka kwa mwisho wa ujasiri wa huruma, uanzishaji wa mfumo wa huruma-adrenal,

Kuenea kwa seli za misuli ya laini ya mishipa, hyperplasia ya intima, hypertrophy ya cardiomyocyte, uhamasishaji wa michakato ya kurekebisha mishipa na moyo.

Katika shinikizo la damu ya arterial dhidi ya msingi wa uanzishaji mwingi wa RAAS, athari za angiotensin II zinazopatanishwa na receptors za AT 1 moja kwa moja au zisizo za moja kwa moja huchangia kuongezeka kwa shinikizo la damu. Kwa kuongeza, kuchochea kwa receptors hizi kunafuatana na athari ya uharibifu ya angiotensin II kwenye mfumo wa moyo, ikiwa ni pamoja na maendeleo ya hypertrophy ya myocardial, unene wa kuta za mishipa, nk.

Madhara ya angiotensin II yaliyopatanishwa na vipokezi vya AT 2 yamegunduliwa tu katika miaka ya hivi karibuni.

Idadi kubwa ya vipokezi vya AT 2 vilivyopatikana kwenye tishu za fetasi (ikiwa ni pamoja na kwenye ubongo). Katika kipindi cha baada ya kujifungua, idadi ya receptors AT 2 katika tishu za binadamu hupungua. Masomo ya majaribio, hasa katika panya ambayo gene encoding AT 2 receptors imeharibiwa, zinaonyesha ushiriki wao katika michakato ya ukuaji na kukomaa, ikiwa ni pamoja na kuenea kwa seli na tofauti, maendeleo ya tishu za kiinitete, na malezi ya tabia ya uchunguzi.

Vipokezi vya AT 2 vinapatikana ndani ya moyo, mishipa ya damu, tezi za adrenal, figo, baadhi ya maeneo ya ubongo, viungo vya uzazi, ikiwa ni pamoja na. katika uterasi, follicles ya ovari ya atrezirovannyh, na pia katika majeraha ya ngozi. Imeonekana kuwa idadi ya receptors AT 2 inaweza kuongezeka kwa uharibifu wa tishu (ikiwa ni pamoja na mishipa ya damu), infarction ya myocardial, na kushindwa kwa moyo. Inapendekezwa kuwa vipokezi hivi vinaweza kuhusika katika michakato ya kuzaliwa upya kwa tishu na kifo cha seli kilichopangwa (apoptosis).

Uchunguzi wa hivi karibuni unaonyesha kwamba athari za moyo na mishipa ya angiotensin II, iliyopatanishwa na vipokezi vya AT 2, ni kinyume na yale yanayosababishwa na msisimko wa vipokezi vya AT 1, na ni kiasi kidogo. Kuchochea kwa receptors AT 2 kunafuatana na vasodilation, kuzuia ukuaji wa seli, incl. ukandamizaji wa kuenea kwa seli (seli za endothelial na laini za misuli ya ukuta wa mishipa, fibroblasts, nk), kuzuia hypertrophy ya cardiomyocyte.

Jukumu la kisaikolojia la vipokezi vya angiotensin II aina ya II (AT 2) kwa wanadamu na uhusiano wao na homeostasis ya moyo na mishipa kwa sasa haujaeleweka kikamilifu.

Wapinzani wa vipokezi wa AT 2 waliochaguliwa sana (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319) wamesasishwa, ambayo hutumiwa katika tafiti za majaribio za RAAS.

Vipokezi vingine vya angiotensin na jukumu lao kwa wanadamu na wanyama vimesomwa kidogo.

Aina ndogo za vipokezi vya AT 1, AT 1a na AT 1b, zilitengwa na utamaduni wa seli za panya mesangium, zikitofautiana katika mshikamano wao kwa agonists wa peptidi angiotensin II (aina ndogo hizi hazikupatikana kwa wanadamu). Aina ndogo ya kipokezi cha AT 1c imetengwa kutoka kwa plasenta ya panya, jukumu la kisaikolojia ambalo bado halijawa wazi.

AT 3 receptors na mshikamano kwa angiotensin II hupatikana kwenye utando wa neuronal, kazi yao haijulikani. Vipokezi vya AT 4 hupatikana kwenye seli za endothelial. Kuingiliana na vipokezi hivi, angiotensin IV huchochea kutolewa kwa kiviza cha 1 cha plasminogen kutoka kwa endothelium. Vipokezi vya AT 4 pia hupatikana kwenye utando wa neurons, incl. katika hypothalamus, labda katika ubongo, wanapatanisha kazi za utambuzi. Mbali na angiotensin IV, angiotensin III pia ina tropism kwa AT 4 receptors.

Uchunguzi wa muda mrefu wa RAAS haujafunua tu umuhimu wa mfumo huu katika udhibiti wa homeostasis, katika maendeleo ya ugonjwa wa moyo na mishipa, kuathiri kazi za viungo vinavyolengwa, kati ya ambayo muhimu zaidi ni moyo, mishipa ya damu, figo na figo. ubongo, lakini pia ilisababisha kuundwa kwa madawa ya kulevya, kwa makusudi kaimu sehemu binafsi za RAAS.

Msingi wa kisayansi wa kuundwa kwa madawa ya kulevya ambayo hufanya kwa kuzuia receptors za angiotensin ilikuwa utafiti wa inhibitors ya angiotensin II. Uchunguzi wa majaribio unaonyesha kuwa wapinzani wa angiotensin II ambao wanaweza kuzuia uundaji au hatua yake na hivyo kupunguza shughuli ya RAAS ni vizuizi vya malezi ya angiotensinojeni, vizuizi vya usanisi wa renin, vizuizi vya uundaji au shughuli za ACE, kingamwili, wapinzani wa vipokezi vya angiotensin, pamoja na misombo ya syntetisk isiyo ya peptidi, haswa. kuzuia AT 1 receptors, nk.

Kizuia kipokezi cha kwanza cha angiotensin II kilicholetwa katika mazoezi ya matibabu mwaka wa 1971 kilikuwa saralazine, kiwanja cha peptidi sawa na muundo wa angiotensin II. Saralazin ilizuia hatua ya shinikizo la angiotensin II na kupunguza sauti ya mishipa ya pembeni, kupunguza maudhui ya aldosterone katika plasma, kupunguza shinikizo la damu. Hata hivyo, kufikia katikati ya miaka ya 70, uzoefu na matumizi ya saralazine ilionyesha kuwa ina mali ya agonist ya sehemu na katika baadhi ya matukio inatoa athari iliyotabiriwa vibaya (kwa njia ya hypotension nyingi au shinikizo la damu). Wakati huo huo, athari nzuri ya hypotensive ilionyeshwa katika hali zinazohusiana na kiwango cha juu cha renin, wakati dhidi ya historia ya kiwango cha chini cha angiotensin II au kwa sindano ya haraka ya shinikizo la damu iliongezeka. Kwa sababu ya uwepo wa mali ya agonisti, na vile vile kwa sababu ya ugumu wa usanisi na hitaji la usimamizi wa wazazi, saralazine haijapokea matumizi makubwa ya vitendo.

Mwanzoni mwa miaka ya 1990, mpinzani wa kwanza wa kipokezi asiye na peptidi wa AT 1, aliye na ufanisi wakati alichukuliwa kwa mdomo, losartan iliundwa, ambayo ilipokea matumizi ya vitendo kama wakala wa antihypertensive.

Hivi sasa, vizuizi kadhaa vya sintetiki visivyo vya peptidi vya kuteua vya AT 1 vinatumiwa au vinafanyiwa majaribio ya kliniki katika mazoezi ya matibabu ya ulimwengu - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazorsartan na si tazorsartan. bado imesajiliwa nchini Urusi).

Kuna uainishaji kadhaa wa wapinzani wa receptor wa angiotensin II: kwa muundo wa kemikali, vipengele vya pharmacokinetic, utaratibu wa kumfunga kwa receptors, nk.

Kulingana na muundo wa kemikali, vizuizi visivyo vya peptide vya receptors za AT 1 vinaweza kugawanywa katika vikundi 3 kuu:

derivatives ya biphenyl ya tetrazole: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

misombo ya biphenyl netetrazole - telmisartan;

Misombo isiyo ya biphenyl netetrazole - eprosartan.

Kwa uwepo wa shughuli za kifamasia, vizuizi vya receptor vya AT 1 vinagawanywa katika fomu za kipimo cha kazi na dawa. Kwa hivyo, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan wenyewe wana shughuli za kifamasia, wakati candesartan cilexetil inakuwa hai tu baada ya mabadiliko ya kimetaboliki kwenye ini.

Kwa kuongeza, blockers AT 1 hutofautiana kulingana na kuwepo au kutokuwepo kwa metabolites hai ndani yao. Metabolites hai hupatikana katika losartan na tazosartan. Kwa mfano, metabolite hai ya losartan, EXP-3174, ina athari ya nguvu na ya kudumu kuliko losartan (kwa suala la shughuli za kifamasia, EXP-3174 inazidi losartan kwa mara 10-40).

Kwa mujibu wa utaratibu wa kumfunga kwa vipokezi, vizuizi vya vipokezi vya AT 1 (pamoja na metabolites zao zinazofanya kazi) vinagawanywa katika wapinzani wa angiotensin II wa ushindani na wasio na ushindani. Kwa hivyo, losartan na eprosartan hufunga kwa kurudi nyuma kwa vipokezi vya AT 1 na ni wapinzani wa ushindani (yaani, chini ya hali fulani, kwa mfano, na ongezeko la kiwango cha angiotensin II kutokana na kupungua kwa BCC, wanaweza kuhamishwa kutoka kwa tovuti za kumfunga). , wakati valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, na metabolite hai ya losartan EXP-3174 hufanya kama wapinzani wasio na ushindani na hufunga bila kubadilika kwa vipokezi.

Hatua ya pharmacological ya kundi hili la madawa ya kulevya ni kutokana na kuondokana na athari za moyo na mishipa ya angiotensin II, incl. vasopressor.

Inaaminika kuwa athari ya antihypertensive na athari zingine za kifamasia za wapinzani wa vipokezi vya angiotensin II hugunduliwa kwa njia kadhaa (moja ya moja kwa moja na kadhaa isiyo ya moja kwa moja).

Utaratibu kuu wa utekelezaji wa madawa ya kulevya katika kundi hili unahusishwa na blockade ya AT 1 receptors. Wote ni wapinzani wa vipokezi vya AT1 waliochagua sana. Imeonyeshwa kuwa mshikamano wao kwa AT 1 - unazidi ule kwa vipokezi vya AT 2 maelfu ya nyakati: kwa losartan na eprosartan zaidi ya mara elfu 1, kwa telmisartan - zaidi ya elfu 3, kwa irbesartan - 8.5 elfu, kwa metabolite hai ya losartan EXP-3174 na candesartan - mara elfu 10, olmesartan - mara 12.5 elfu, valsartan - mara 20 elfu.

Uzuiaji wa vipokezi vya AT 1 huzuia ukuaji wa athari za angiotensin II zilizopatanishwa na vipokezi hivi, ambavyo huzuia athari mbaya ya angiotensin II kwenye sauti ya mishipa na inaambatana na kupungua kwa shinikizo la damu lililoinuliwa. Matumizi ya muda mrefu ya dawa hizi husababisha kudhoofika kwa athari za kuongezeka kwa angiotensin II kuhusiana na seli za misuli laini ya mishipa, seli za mesangial, fibroblasts, kupungua kwa hypertrophy ya cardiomyocyte, nk.

Inajulikana kuwa vipokezi vya AT 1 katika seli za vifaa vya juxtaglomerular vya figo vinahusika katika udhibiti wa kutolewa kwa renin (kwa kanuni ya maoni hasi). Uzuiaji wa receptors AT 1 husababisha ongezeko la fidia katika shughuli za renin, ongezeko la uzalishaji wa angiotensin I, angiotensin II, nk.

Chini ya hali ya kuongezeka kwa yaliyomo ya angiotensin II dhidi ya msingi wa blockade ya vipokezi vya AT 1, mali ya kinga ya peptidi hii inaonyeshwa, ambayo hugunduliwa kupitia msukumo wa receptors za AT 2 na huonyeshwa kwa vasodilation, kupunguza kasi ya michakato ya kuenea, nk. .

Kwa kuongeza, dhidi ya historia ya kiwango cha kuongezeka kwa angiotensin I na II, angiotensin-(1-7) huundwa. Angiotensin-(1-7) huundwa kutoka kwa angiotensin I chini ya hatua ya endopeptidase ya upande wowote na kutoka angiotensin II chini ya hatua ya prolyl endopeptidase na ni peptidi nyingine ya athari ya RAAS ambayo ina athari ya vasodilatory na natriuretic. Madhara ya angiotensin-(1-7) yanapatanishwa kupitia kinachojulikana, bado haijatambuliwa, vipokezi vya AT x.

Uchunguzi wa hivi majuzi wa kutofanya kazi vizuri kwa endothelial katika shinikizo la damu unaonyesha kuwa athari za moyo na mishipa za vizuizi vya vipokezi vya angiotensin zinaweza pia kuhusishwa na urekebishaji wa mwisho wa endothelial na athari kwenye utengenezaji wa oksidi ya nitriki (NO). Data iliyopatikana ya majaribio na matokeo ya masomo ya kliniki ya mtu binafsi ni badala ya kupingana. Labda, dhidi ya historia ya blockade ya AT 1 receptors, awali ya endothelium-tegemezi na kutolewa kwa ongezeko la oksidi ya nitriki, ambayo inachangia vasodilation, kupungua kwa mkusanyiko wa platelet na kupungua kwa kuenea kwa seli.

Kwa hivyo, blockade maalum ya receptors AT 1 inaruhusu athari iliyotamkwa ya antihypertensive na organoprotective. Kinyume na msingi wa blockade ya vipokezi vya AT 1, athari mbaya ya angiotensin II (na angiotensin III, ambayo ina ushirika wa receptors za angiotensin II) kwenye mfumo wa moyo na mishipa imezuiwa na, labda, athari yake ya kinga inaonyeshwa (kwa kuchochea AT 2). vipokezi), na kitendo pia hukua.angiotensin-(1-7) kwa kuchochea vipokezi vya AT x. Madhara haya yote huchangia vasodilation na kudhoofisha hatua ya kuenea ya angiotensin II kuhusiana na seli za mishipa na moyo.

Wapinzani wa receptors AT 1 wanaweza kupenya kizuizi cha damu-ubongo na kuzuia shughuli za michakato ya mpatanishi katika mfumo wa neva wenye huruma. Kwa kuzuia presynaptic AT 1 receptors ya neurons huruma katika CNS, wao kuzuia kutolewa kwa norepinephrine na kupunguza kusisimua ya adrenoceptors ya mishipa laini misuli, ambayo inaongoza kwa vasodilation. Uchunguzi wa majaribio unaonyesha kuwa utaratibu huu wa ziada wa hatua ya vasodilatory ni tabia zaidi ya eprosartan. Data juu ya athari za losartan, irbesartan, valsartan, nk kwenye mfumo wa neva wenye huruma (uliojitokeza kwa vipimo vinavyozidi matibabu) ni kinyume sana.

Vizuizi vyote vya AT 1 vya receptor hufanya hatua kwa hatua, athari ya antihypertensive inakua vizuri, ndani ya masaa machache baada ya kuchukua dozi moja, na hudumu hadi masaa 24. Kwa matumizi ya kawaida, athari ya matibabu iliyotamkwa kawaida hupatikana baada ya wiki 2-4 (hadi Wiki 6) ya matibabu.

Vipengele vya pharmacokinetic vya kundi hili la dawa hufanya iwe rahisi kwa wagonjwa kuzitumia. Dawa hizi zinaweza kuchukuliwa na au bila chakula. Dozi moja ni ya kutosha kutoa athari nzuri ya hypotensive wakati wa mchana. Wana ufanisi sawa kwa wagonjwa wa jinsia tofauti na umri, ikiwa ni pamoja na wagonjwa zaidi ya umri wa miaka 65.

Uchunguzi wa kimatibabu unaonyesha kwamba vizuizi vyote vya vipokezi vya angiotensin vina athari ya juu ya antihypertensive na iliyotamkwa ya organoprotective, uvumilivu mzuri. Hii inaruhusu kutumika, pamoja na dawa nyingine za antihypertensive, kwa ajili ya matibabu ya wagonjwa wenye ugonjwa wa moyo na mishipa.

Dalili kuu ya matumizi ya kliniki ya vizuizi vya vipokezi vya angiotensin II ni matibabu ya shinikizo la damu ya ukali tofauti. Tiba inayowezekana ya monotherapy (kwa shinikizo la damu kidogo) au pamoja na dawa zingine za antihypertensive (kwa aina za wastani na kali).

Hivi sasa, kulingana na mapendekezo ya WHO / IOH (Jumuiya ya Kimataifa ya Shinikizo la damu), upendeleo hutolewa kwa tiba mchanganyiko. Ya busara zaidi kwa wapinzani wa vipokezi vya angiotensin II ni mchanganyiko wao na diuretics ya thiazide. Kuongezwa kwa diuretiki ya kipimo cha chini (kwa mfano, 12.5 mg ya hydrochlorothiazide) kunaweza kuboresha ufanisi wa matibabu, kama inavyothibitishwa na matokeo ya majaribio ya vituo vingi vya nasibu. Maandalizi yameundwa ambayo yanajumuisha mchanganyiko huu - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazide), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazide), Atakand Plus (candesartan + hydrochlorothiazide), Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazide), nk. .

Idadi ya tafiti za vituo vingi (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, n.k.) zimeonyesha ufanisi wa baadhi ya vipokezi vya AT 1 katika CHF. Matokeo ya masomo haya yanachanganywa, lakini kwa ujumla yanaonyesha ufanisi wa juu na uvumilivu bora (ikilinganishwa na inhibitors za ACE).

Matokeo ya tafiti za majaribio na kimatibabu zinaonyesha kuwa vizuizi vya vipokezi vya aina ndogo ya AT1 sio tu kuzuia michakato ya urekebishaji wa moyo na mishipa, lakini pia husababisha kurudi nyuma kwa hypertrophy ya ventrikali ya kushoto (LVH). Hasa, ilionyeshwa kuwa wakati wa matibabu ya muda mrefu na losartan, wagonjwa walionyesha tabia ya kupungua kwa ukubwa wa ventricle ya kushoto katika systole na diastole, ongezeko la mkataba wa myocardial. Kupungua kwa LVH kumebainika na matumizi ya muda mrefu ya valsartan na eprosartan kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu ya arterial. Baadhi ya vizuizi vya vipokezi vya aina ndogo ya AT 1 vimepatikana ili kuboresha utendakazi wa figo, pamoja na. na nephropathy ya kisukari, pamoja na viashiria vya hemodynamics kuu katika CHF. Hadi sasa, uchunguzi wa kliniki kuhusu athari za dawa hizi kwenye viungo vinavyolengwa ni chache, lakini utafiti katika eneo hili unaendelea kikamilifu.

Contraindications kwa matumizi ya angiotensin AT 1 receptor blockers ni mtu binafsi hypersensitivity, mimba, kunyonyesha.

Data ya wanyama inapendekeza kwamba mawakala wanaotenda moja kwa moja kwenye RAAS wanaweza kusababisha jeraha la fetasi, kifo cha fetasi na mtoto mchanga. Hasa hatari ni athari kwenye fetusi katika trimesters ya II na III ya ujauzito, kwa sababu. uwezekano wa maendeleo ya hypotension, hypoplasia ya fuvu, anuria, kushindwa kwa figo na kifo katika fetusi. Hakuna dalili za moja kwa moja za maendeleo ya kasoro hizo wakati wa kuchukua vizuizi vya receptor AT 1, hata hivyo, dawa za kundi hili hazipaswi kutumiwa wakati wa ujauzito, na ikiwa mimba hugunduliwa wakati wa matibabu, inapaswa kukomeshwa.

Hakuna habari kuhusu uwezo wa vizuizi vya vipokezi vya AT 1 kupenya ndani ya maziwa ya mama ya wanawake. Hata hivyo, katika majaribio ya wanyama, imeanzishwa kuwa hupenya ndani ya maziwa ya panya ya kunyonyesha (katika maziwa ya panya, viwango muhimu hupatikana sio tu ya vitu wenyewe, bali pia ya metabolites zao za kazi). Katika suala hili, vizuizi vya vipokezi vya AT 1 hazitumiwi kwa wanawake wanaonyonyesha, na ikiwa matibabu ni muhimu kwa mama, kunyonyesha kumesimamishwa.

Matumizi ya dawa hizi katika mazoezi ya watoto inapaswa kuepukwa kwani usalama na ufanisi wao kwa watoto haujaamuliwa.

Kwa matibabu na wapinzani wa AT 1 angiotensin receptor, kuna idadi ya mapungufu. Tahadhari inapaswa kutekelezwa kwa wagonjwa walio na BCC iliyopunguzwa na / au hyponatremia (wakati wa matibabu na diuretics, kupunguza ulaji wa chumvi na lishe, kuhara, kutapika), na pia kwa wagonjwa wanaopokea hemodialysis, tk. uwezekano wa maendeleo ya hypotension ya dalili. Tathmini ya uwiano wa hatari / faida ni muhimu kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu la renovascular kutokana na stenosis ya ateri ya figo ya nchi mbili au stenosis ya ateri ya figo ya figo moja, kwa sababu. kizuizi kikubwa cha RAAS katika kesi hizi huongeza hatari ya hypotension kali na kushindwa kwa figo. Tahadhari inapaswa kutumika katika aortic au mitral stenosis, kizuizi cha moyo cha hypertrophic cardiomyopathy. Kinyume na msingi wa kazi ya figo iliyoharibika, ni muhimu kufuatilia viwango vya potasiamu na serum creatinine. Haipendekezi kwa wagonjwa wenye hyperaldosteronism ya msingi, tk. katika kesi hii, dawa zinazozuia RAAS hazifanyi kazi. Hakuna data ya kutosha juu ya matumizi kwa wagonjwa walio na ugonjwa mbaya wa ini (kwa mfano, cirrhosis).

Madhara yaliyoripotiwa hadi sasa na wapinzani wa vipokezi vya angiotensin II kwa kawaida huwa ni ya upole, ya muda mfupi, na mara chache sana huleta kibali cha kusitishwa kwa tiba. Marudio ya jumla ya madhara yanalinganishwa na placebo, kama inavyothibitishwa na matokeo ya tafiti zinazodhibitiwa na placebo. Madhara mabaya ya kawaida ni maumivu ya kichwa, kizunguzungu, udhaifu mkuu, nk Wapinzani wa Angiotensin receptor hawaathiri moja kwa moja kimetaboliki ya bradykinin, dutu P, na peptidi nyingine na, kwa sababu hiyo, haisababishi kikohozi kavu, ambacho mara nyingi hutokea wakati wa matibabu. na vizuizi vya ACE.

Wakati wa kuchukua dawa za kikundi hiki, hakuna athari ya hypotension ya kipimo cha kwanza, ambayo hufanyika wakati wa kuchukua inhibitors za ACE, na uondoaji wa ghafla hauambatani na maendeleo ya shinikizo la damu.

Matokeo ya tafiti zinazodhibitiwa na sehemu nyingi za placebo yanaonyesha ufanisi wa juu na uvumilivu mzuri wa wapinzani wa vipokezi vya angiotensin II AT 1. Hata hivyo, hadi sasa matumizi yao ni mdogo na ukosefu wa data juu ya madhara ya muda mrefu ya matumizi. Kulingana na wataalam wa WHO / MOH, matumizi yao kwa ajili ya matibabu ya shinikizo la damu yanapendekezwa katika kesi ya kutovumilia kwa vizuizi vya ACE, haswa katika kesi ya historia ya kikohozi kinachosababishwa na vizuizi vya ACE.

Hivi sasa, tafiti nyingi za kliniki zinaendelea, pamoja na. na multicenter, iliyojitolea kwa utafiti wa ufanisi na usalama wa wapinzani wa angiotensin II receptor, athari zao juu ya vifo, muda na ubora wa maisha ya wagonjwa na kulinganisha na antihypertensive na madawa mengine katika matibabu ya shinikizo la damu, kushindwa kwa moyo sugu, atherosclerosis; na kadhalika.

Maandalizi

Maandalizi - 4133 ; Majina ya biashara - 84 ; Viungo vinavyotumika - 9

Dutu inayotumika	Majina ya biashara
Taarifa haipo

Mwanzoni mwa miaka ya 90 ya karne iliyopita, dawa ziliundwa ambazo zina athari ya kuchagua na maalum zaidi juu ya athari za kuwezesha RAS. Hivi ni vizuizi vya vipokezi vya AT 1 -angiotensin ambavyo hufanya kama wapinzani wa angiotensin II kwa vipokezi vya AT 1, vinavyopatanisha athari kuu za moyo na mishipa na figo za kuwezesha RAAS.

Inajulikana kuwa kwa matumizi ya muda mrefu ya vizuizi vya ACE (pamoja na dawa zingine za antihypertensive) kuna athari ya "kutoroka", ambayo inaonyeshwa kwa kupungua kwa athari yake kwenye neurohormones (marejesho ya muundo wa aldosterone na angiotensin), kwani Njia isiyo ya ACE ya malezi ya AT II polepole huanza kuamilishwa.

Njia nyingine ya kupunguza hatua ya AT II ni kizuizi cha kuchagua cha receptors za AT I, ambayo pia huchochea receptors za AT 2, wakati hakuna athari kwenye mfumo wa kallikrein-kinin (uwezo wa ambayo huamua baadhi ya athari nzuri za vizuizi vya ACE. Kwa hivyo, ikiwa vizuizi vya ACE hufanya kizuizi kisicho cha kuchagua cha vitendo hasi vya AT II, basi vizuizi vya vipokezi vya AT II hufanya kizuizi cha kuchagua (kamili) cha hatua ya AT II kwenye AT 1 - vipokezi.

Hivi sasa, aina mbili za receptors za AT II zimesomwa vyema, zikifanya kazi tofauti za AT 1 na AT 2.

§ vasoconstriction;

§ kuchochea kwa awali na usiri wa aldosterone;

§ urejeshaji wa tubular ya Na +;

§ kupungua kwa mtiririko wa damu ya figo;

§ kuenea kwa seli za misuli ya laini;

§ hypertrophy ya misuli ya moyo;

§ kuongezeka kwa kutolewa kwa norepinephrine;

§ kuchochea kwa kutolewa kwa vasopressin;

§ kizuizi cha malezi ya renin;

§ kusisimua kwa kiu.

§ vasodilation;

§ hatua ya asili;

§ kutolewa kwa NO na prostacyclin;

§ hatua ya antiproliferative;

§ kuchochea kwa apoptosis;

§ tofauti na maendeleo ya tishu za kiinitete.

Vipokezi vya AT 1 vimewekwa ndani ya ukuta wa mishipa, tezi za adrenal, na ini. Kupitia vipokezi vya AT 1, athari zisizofaa za AT II hugunduliwa. AT 2 receptors pia inawakilishwa sana katika mwili: CNS, endothelium ya mishipa, tezi za adrenal, viungo vya uzazi.

Vizuizi vya ACE, kuzuia malezi ya AT II, inazuia athari za kusisimua kwa vipokezi vya AT 1 na AT 2. Wakati huo huo, sio tu zisizohitajika, lakini pia athari za kisaikolojia za AT II, zilizopatanishwa kupitia receptors za AT 2, zimezuiwa, haswa, ukarabati, kuzaliwa upya, hatua ya antiproliferative na vasodilation ya ziada. Vizuizi vya vipokezi vya AT II huchagua tu kwa vipokezi vya AT 1, na hivyo kuzuia athari mbaya za AT II.

Kulingana na muundo wa kemikali, vizuizi vya vipokezi vya AT II ni vya vikundi 4:

§ derivatives ya biphenyl ya tetrazole (losartan, candesartan, irbersartan);

§ tetrazoles zisizo za biphenyl (telmisartan);

§ netetrazoles zisizo za biphenyl (eprosartan);

§ derivatives zisizo za heterocyclic (valsartan).

Baadhi ya vizuizi vya vipokezi vya AT II vinafanya kazi kwa dawa (telmisartan, irbersartan, eprosartan); wengine ni prodrugs (losartan, candesartan).

Pharmacologically, vizuizi vya vipokezi vya AT 1 hutofautiana kwa njia ya kumfunga kwa receptors na asili ya uhusiano. Losartan ina sifa ya nguvu ya chini ya kumfunga kwa AT 1 receptors, metabolite yake hai hufunga mara 10 zaidi kuliko losartan. Uhusiano wa vizuizi vipya vya vipokezi vya AT I ni mara 10 zaidi, ambayo inaonyeshwa na athari ya kliniki iliyotamkwa zaidi.

Wapinzani wa vipokezi vya AT I huzuia athari za AT II zilizopatanishwa kupitia AT I - vipokezi vya mishipa na adrenali, pamoja na mshtuko wa arteriolar, uhifadhi wa sodiamu na maji, na urekebishaji wa ukuta wa mishipa ya myocardial. Kwa kuongezea, dawa hizi huingiliana na vipokezi vya presynaptic vya niuroni za noradrenergic, ambazo huzuia kutolewa kwa norepinephrine kwenye mpasuko wa huruma, na kwa hivyo kuzuia athari ya vasoconstrictive ya mfumo wa neva wenye huruma. Kama matokeo ya kizuizi cha receptors za AT I, husababisha vasodilation ya kimfumo na kupungua kwa OPS bila kuongezeka kwa kiwango cha moyo; athari ya natriuretic na diuretic. Kwa kuongeza, vizuizi vya vipokezi vya AT I vina athari ya antiproliferative, haswa katika mfumo wa moyo na mishipa.

Utaratibu wa hatua ya hypotensive ya vizuizi vya vipokezi vya AT I ni ngumu na inajumuisha uondoaji wa vasoconstriction unaosababishwa na AT II, kupungua kwa sauti ya CAS, na athari ya natriuretic. Karibu vizuizi vyote vya vipokezi vya AT II vinaonyesha athari ya hypotensive wakati inachukuliwa 1 r / siku na kutoa udhibiti wa shinikizo la damu kwa masaa 24.

Hatua ya antiproliferative ya vizuizi vya vipokezi vya AT husababisha athari za organoprotective: cardioprotective - kutokana na kubadilishwa kwa hypertrophy ya myocardial na hyperplasia ya musculature ya ukuta wa mishipa; uboreshaji wa kazi ya endothelial ya mishipa.

Athari kwenye figo za vizuizi vya vipokezi vya AT ni sawa na zile za vizuizi vya ACE, lakini kuna tofauti fulani. Vizuizi vya vipokezi vya AT I, tofauti na vizuizi vya ACE, vina athari kidogo kwenye sauti ya arterioles inayofanya kazi, huongeza mtiririko mzuri wa damu ya figo na haibadilishi sana kiwango cha kuchujwa kwa glomerular. Matokeo yake, kuna kupungua kwa shinikizo la intraglomerular na sehemu ya filtration, na athari ya renoprotective inapatikana. Kuzingatia lishe iliyo na kloridi ya sodiamu kunaweza kuongeza athari za figo na neurohumoral za vizuizi vya AT I.

Kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu na kushindwa kwa figo sugu, vizuizi vya vipokezi vya AT I hudumisha mtiririko mzuri wa damu kwenye figo na havibadilishi kwa kiasi kikubwa kiwango cha kuchujwa kwa glomeruli. Athari ya renoprotective ya vizuizi vya vipokezi vya AT I pia inaonyeshwa na kupungua kwa microalbuminuria kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu na nephropathy ya kisukari.

Losartan inasimama kati ya vizuizi vya AT I na uwezo wake wa kipekee wa kuongeza excretion ya figo ya asidi ya uric kwa kuzuia usafiri wa urate katika tubules ya karibu ya figo, i.e. ina athari ya uricosuric.

Tofauti muhimu zaidi kati ya athari za kifamasia za vizuizi vya vipokezi vya AT I na vile vya vizuizi vya ACE ni:

§ kuzuia kamili zaidi ya athari mbaya za AT II (hatua ya tishu);

§ kuongezeka kwa ushawishi wa AT II juu ya receptors AT 2, ambayo inakamilisha vasodilating na antiproliferative madhara;

§ athari kali juu ya hemodynamics ya figo;

§ kutokuwepo kwa athari zisizohitajika zinazohusiana na uanzishaji wa mfumo wa kinin.

Pharmacokinetics

Pharmacokinetics ya vizuizi vya vipokezi vya AT I imedhamiriwa na lipophilicity. Lipophilicity ya vizuizi vya vipokezi vya AT I sio tu sifa ya pharmacokinetics thabiti, lakini pia huamua kiwango cha usambazaji wa tishu na athari kwenye RAPS ya tishu. Losartan ni dawa ya hydrophilic zaidi, telmisartan ni lipophilic zaidi.

Pharmacokinetics ya kulinganisha ya vizuizi vya vipokezi vya ATI imewasilishwa katika Jedwali 14.

Jedwali 14

Pharmacokinetics ya kulinganisha ya vizuizi vya vipokezi vya AT I

LS	bioavailability, %	T max. h.	T ½ h.	Kimetaboliki katika ini	Utoaji %
Hepatic	figo
Valsartan		2-4	6-7	20%
Irbersartan	60-80	1,5-2	11-15	20% yenye saitokromu P na 50	> 75
Candesartan				100% kwa ushiriki wa saitokromu P na 50
Losartan		1,2	6-7	kwa ushiriki wa cytochrome P na 50
Talmisartan	42-58	0,5-1		12%	> 98	< 1
Eprosartan		1,2	5-9	10%

Vizuizi vya kwanza vya ATI vina sifa ya bioavailability ya chini na ya kutofautiana (10-35%); dawa mpya zinatofautishwa na kuboreshwa kwa bioavailability (50-80%). Baada ya utawala wa mdomo, kiwango cha juu cha mkusanyiko wa plasma ni T max. kufikiwa baada ya masaa 2; kwa matumizi ya kawaida ya muda mrefu, mkusanyiko wa stationary huanzishwa baada ya siku 5-7. Kiasi cha usambazaji wa vizuizi vya vipokezi vya AT I hutofautiana kulingana na lipophilicity yao: telmisartan ina kiasi kikubwa zaidi cha usambazaji, ambayo ni sifa ya upenyezaji wa haraka wa membrane na usambazaji wa juu wa tishu.

Vizuizi vyote vya vipokezi vya AT I vina sifa ya maisha marefu ya T ½ - kutoka masaa 9 hadi 24. Pharmacodynamic T ½ yao inazidi pharmacokinetic T ½, kwani asili na nguvu ya mwingiliano na vipokezi pia huathiri muda wa hatua. Kutokana na vipengele hivi, mzunguko wa kuchukua vizuizi vya vipokezi vya AT I ni mara 1 kwa siku. Kwa wagonjwa walio na upungufu mkubwa wa ini, ongezeko la bioavailability linaweza kuongezeka, mkusanyiko wa juu wa losartan, valsartan na telmisartan, pamoja na kupungua kwa utando wao wa biliary. Kwa hiyo, wao ni kinyume chake kwa wagonjwa wenye kizuizi cha bili au upungufu mkubwa wa figo.

Kwa wagonjwa walio na upungufu mdogo wa figo au wastani, marekebisho ya regimen ya kipimo ya vipokezi vya AT I haihitajiki. Wagonjwa wazee wanaweza kupata ongezeko la bioavailability, kuongezeka mara mbili kwa mkusanyiko wa juu wa plasma, ongezeko la T ½. Dozi kwa wazee hazipunguzwa, huchaguliwa mmoja mmoja.

Katika utafiti muhimu wa MAISHA kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu na hypertrophy ya ventrikali ya kushoto, tiba ya antihypertensive inayotegemea losartan, ikilinganishwa na tiba ya msingi ya atenolol, kwa kiwango sawa cha kupunguza shinikizo la damu, ilipungua kwa 13% matukio ya mwisho wa kiharusi, myocardial. infarction, na kifo cha moyo na mishipa - sababu za mishipa. Mchangiaji mkuu wa matokeo haya alikuwa kupunguzwa kwa 25% kwa kiharusi cha kwanza katika kundi la losartan ikilinganishwa na kundi la atenolol.

Uchunguzi uliodhibitiwa umeonyesha kuwa vizuizi vya AT1 kama vile valsartan, irbersartan, candesartan, losartan, telmisartan, na eprosartan husababisha urejesho mkubwa wa hypertrophy ya ventrikali ya kushoto kwa wagonjwa wenye shinikizo la damu. Kwa upande wa uwezo wao wa kusababisha urejeshaji wa hypertrophy ya ventrikali ya kushoto, vizuizi vya vipokezi vya AT 1 vinalinganishwa na vizuizi vya ACE na wapinzani wa kalsiamu wa muda mrefu, na pia hushinda beta-blockers (atenolol).

Takwimu kutoka kwa idadi ya tafiti zilizokamilishwa za CALM, JDNT, RENAAL na ABCD-2V zinaonyesha kuwa wapinzani wa vipokezi vya AT 1 kama vile irbersartan, valsartan, candesartan na losartan wanaweza kutumika kama njia mbadala ya vizuizi vya ACE katika matibabu ya nephropathy ya kisukari kwa wagonjwa walio na aina ya pili. kisukari mellitus.

Kwa sasa, uhusiano kati ya shinikizo la damu na hatari ya shida ya akili inaweza kuzingatiwa kuthibitishwa, pamoja na hitaji la kupunguzwa kwa shinikizo la damu ili kulenga maadili ya kuzuia mafanikio. Viharusi vya wazi na ajali za mara kwa mara ndogo za cerebrovascular bila dalili za wazi za msingi ndizo sababu kuu za shida ya akili ya mishipa. Uchambuzi wa meta ulionyesha kuwa wapinzani wa vipokezi vya AT 1 walikuwa bora kwa 24.4% kuliko aina zingine za dawa za antihypertensive katika kuzuia kiharusi cha msingi. Utafiti wa MOSES ulionyesha faida ya 25% ya eprosartan juu ya mpinzani wa kalsiamu nitrendipine katika kuzuia viharusi vya kurudia. Utafiti huo huo ulionyesha athari ya kinga ya eprosartan dhidi ya shida ya akili.

Wakati huo huo, kuna uhusiano wa wazi kati ya kuwepo kwa shinikizo la damu na hali ya kazi ya utambuzi kwa wagonjwa bila historia ya kiharusi au TIA, ikiwa ni pamoja na vijana. Utafiti wa OSCAR ulionyesha kuwa matibabu na eprosartan (teveten) kwa wagonjwa walio na shinikizo la damu zaidi ya miaka 50 kwa miezi 6 husababisha uboreshaji wa kazi ya utambuzi dhidi ya msingi wa kupungua kwa shinikizo la damu la systolic.

Kwa kuzingatia shughuli ya juu ya antihypertensive na uvumilivu mzuri wa dawa hizi, WHO imejumuisha wapinzani wa vipokezi vya AT 1 katika idadi ya dawa za mstari wa kwanza katika matibabu ya wagonjwa wenye shinikizo la damu.

Kwa hivyo, kwa kuzingatia wigo wa kipekee wa athari za wapinzani wa kipokezi cha AT 1 na uvumilivu bora, na vile vile hitaji la kifamasia la marekebisho ya kifamasia ya shida katika mfumo wa renin-angiotensin, uteuzi wa wapinzani wa vipokezi vya angiotensin II ndio ufunguo wa matibabu ya mafanikio. shinikizo la damu katika kategoria tofauti za wagonjwa, bila kujali jinsia, umri. , rangi, na magonjwa na hali za kliniki kama vile:

· kisukari;

ugonjwa wa kimetaboliki;

ugonjwa wa figo;

microalbuminuria;

Kushindwa kwa figo

historia ya infarction ya myocardial;

fibrillation ya atrial (fomu ya paroxysmal / kuzuia);

historia ya kiharusi

dysfunction ya systolic ya ventricle ya kushoto;

ugonjwa wa mapafu ya kuzuia.

Madhara

Inapaswa kuwa alisema kuwa kuna matukio ya chini sana ya madhara kutoka kwa matumizi ya AT 1 receptor blockers. Vizuizi vya vipokezi vya AT 1 haviathiri kimetaboliki ya kinins na kwa hivyo ni kawaida kidogo kuliko

Vizuizi vya ACE husababisha kikohozi (1-4.6%). Matukio ya angioedema, kuonekana kwa upele hauzidi 1%.

Athari ya "dozi ya kwanza" (hypotension postural) haizidi 1%. Dawa za kulevya hazisababishi hyperkalemia muhimu ya kliniki (chini ya 1.5%), haiathiri kimetaboliki ya lipids na wanga. Ugonjwa wa kujiondoa katika vizuizi vya receptor vya AT 1 haukuzingatiwa.

Contraindications:

§ hypersensitivity kwa AT 1 receptor blockers;

§ hypotension ya arterial;

§ hyperkalemia;

§ upungufu wa maji mwilini;

§ stenosis ya mishipa ya figo;

§ mimba na lactation;

§ utoto.

Maingiliano

Ili kuongeza athari ya hypotensive, aina zifuatazo za pamoja za vizuizi vya vipokezi vya AT 1 na hydrochlorothiazide hutolewa:

§ Losartan 50 mg + hydrochlorothiazide 12.5 mg ( Gizaar).

§ Irbersartan 150/300 mg + hydrochlorothiazide 12.5 mg ( Ko Aprovel).

§ Eprosartan 600 mg + hydrochlorothiazide 12.5 mg ( Teveten pamoja).

§ Telmisartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12.5 mg ( Mikadi pamoja).

Atacand plus).

§ Candesartan 16 mg + hydrochlorothiazide 12.5 mg ( Blopress).

§ Valsartan 80 mg + Hydrochlorothiazide 12.5 mg ( diovan mwenza).

Kwa kuongeza, mchanganyiko wa pombe na losartan, valsartan, eprosartan husababisha ongezeko la athari ya hypotensive. NSAIDs, estrojeni, sympathomimetics hudhoofisha athari ya hypotensive ya vizuizi vya AT1-receptor. Matumizi ya diuretics ya potasiamu-sparing husababisha maendeleo ya hyperkalemia. Uteuzi wa pamoja wa valsartan, telmisartan na warfarin husaidia kupunguza mkusanyiko wa juu wa dawa katika damu na kuongeza muda wa prothrombin.