Az agy hisztohematikus és vér-agy gátjai. BBB vagy vér-agy gát: szerkezete és jelentősége A GEB-n keresztül behatol a központi idegrendszerbe

A vér-agy gát minden gerincesben jelen van. Áthalad a központi idegrendszer és a keringési rendszer között. Ezután részletesebben megvizsgáljuk egy olyan kifejezést, mint a "vér-agy gát": mi ez, milyen feladatokat lát el.

Történelmi információk

Az első bizonyítékot a vér-agy gát létezésére Paul Ehrlich szerezte 1885-ben. Megállapította, hogy a patkány véráramába juttatott festék az agy kivételével minden szövetbe és szervbe jutott. Ehrlich azt javasolta, hogy az anyag intravénás beadáskor nem terjedt át az agyszövetre, mivel nincs kapcsolata velük. Ez a következtetés tévesnek bizonyult. 1909-ben Ehrlich tanítványa, Goldman megállapította, hogy a tripánkék intravénás injekció beadásakor nem hatol be az agyba, hanem megfestette a kamrai vaszkuláris plexust. 1913-ban bebizonyította, hogy a ló vagy kutya agy-gerincvelői folyadékába fecskendezett kontrasztanyag eloszlik a gerincvelő és az agy szöveteiben, de nincs hatással a perifériás szervekre és rendszerekre. A kísérletek eredményei alapján Goldman felvetette, hogy a vér és az agy között van egy akadály, amely megakadályozza a neurotoxikus vegyületek bejutását.

emberi fiziológia

Az agy tömege körülbelül a teljes testtömeg 2%-a. A központi idegrendszer oxigénfogyasztása a szervezetbe jutó teljes térfogat 20%-án belül van. Az agy a tápanyagok legkisebb mennyiségében különbözik a többi szervtől. Csak az anaerob glikolízis segítségével az idegsejtek nem tudják biztosítani energiaszükségletüket. Amikor leáll a vér áramlása az agyba, néhány másodperc múlva eszméletvesztés következik be, és 10 perc múlva az idegsejtek elpusztulnak. Az emberi fiziológia úgy van berendezve, hogy az agyi struktúrák energiaszükségletét a BBB-n keresztül történő aktív tápanyag- és oxigénszállítás biztosítja. A központi idegrendszer ereinek szerkezeti és funkcionális jellemzői vannak. Ez különbözteti meg őket más rendszerek és szervek keringési hálózataitól. Ezek a jellegzetes tulajdonságok biztosítják a táplálkozást, a homeosztázis fenntartását és a salakanyagok kiválasztását.

Blood Brain Barrier: fiziológia

A normális agyi aktivitás csak biokémiai és elektrolit homeosztázis körülményei között lehetséges. A vér kalciumtartalmának ingadozása, a pH és más mutatók nem befolyásolhatják az idegszövet állapotát. Ezenkívül védeni kell a neurotranszmitterek behatolásától, amelyek a vérben keringenek, és megváltoztathatják az idegsejtek aktivitását. Idegen anyagok nem juthatnak be az agyba: patogén mikroorganizmusok és xenobiotikumok. A BBB szerkezeti jellemzői hozzájárulnak ahhoz, hogy egyben immunológiai akadály is, mivel számos antitest, mikroorganizmus és leukocita számára áthatolhatatlan. A vér-agy gát zavarai központi idegrendszeri elváltozásokat okozhatnak. Sok neurológiai patológia közvetve vagy közvetlenül kapcsolódik a BBB károsodásához.

Szerkezet

Mi a vér-agy gát felépítése? Az endotélsejtek a fő elemként működnek. A vér-agy gát asztrocitákat és pericitákat is tartalmaz. Az agyi erekben szoros kapcsolatok vannak az endotélsejtek között. A BBB elemei közötti hézagok kisebbek, mint a test más szöveteiben. Az endotélsejtek, asztrociták és periciták nemcsak az emberben, hanem a legtöbb gerincesben is a vér-agy gát szerkezeti alapjaként szolgálnak.

Képződés

A 20. század végéig úgy tartották, hogy a vér-agy gát és annak funkciói nem alakultak ki teljesen az újszülöttekben és az embriókban. Ez a meglehetősen elterjedt vélemény több sikertelen kísérletnek köszönhető. A kísérletek során embriókba és felnőtt állatokba fehérjéhez kötött festékeket vagy egyéb markereket fecskendeztek. Az első ilyen kísérleteket 1920-ban végezték el. Az embriókba fecskendezett markerek szétterjedtek az agy és a gerincvelő folyadék szövetében. Ezt nem figyelték meg felnőtt állatoknál. Néhány hiba történt a kísérletek során. Egyes kísérletekben különösen sok festéket használtak, másokban az ozmotikus nyomást növelték. Ennek következtében az érfalban részleges károsodás keletkezett, melynek következtében a marker az agyszövetben szétterjedt. A kísérlet helyes beállításával a vér-agy gáton való áthaladás nem volt megfigyelhető. Az embrió vérében nagy mennyiségben vannak jelen olyan vegyületek molekulái, mint a transzferrin, az alfa1-fetoprotein és az albumin. Ezek az anyagok nem mutathatók ki, azonban az agyszövet sejtközötti terében, az embrionális endotéliumban P-glikoprotein transzportert találtak. Ez viszont a vér-agy gát jelenlétét jelzi a prenatális időszakban.

Áteresztőképesség

A szervezet fejlődési folyamatában a BBB javulása figyelhető meg. A polarizált kis molekulák, például a szacharóz és az inulin esetében a vér-agy gát permeabilitása az újszülöttben és az embrióban lényegesen magasabb, mint a felnőtteknél. Hasonló hatást találtak az ionok esetében is. Az inzulin és az aminosavak átjutása a vér-agy gáton jelentősen felgyorsul. Ez valószínűleg a növekvő agy nagy szüksége miatt van. Ugyanakkor az embriónak van egy gátja a szövetek és az agy-gerincvelői folyadék között - "övkapcsolatok" az ependyma elemei között.

A BBB-n való áthaladás mechanizmusai

Két fő módja van az akadály leküzdésének:

A vér-agy gáton való áthatolás legegyszerűbb módja a kis molekulák (például oxigén) vagy olyan elemek, amelyek könnyen oldódnak a gliasejtekben található lipidmembrán-komponensekben (például etanol). A vér-agy gát leküzdésére szolgáló rendkívül speciális mechanizmusoknak köszönhetően gombák, baktériumok és vírusok hatolnak be rajta. Például a herpesz kórokozói átjutnak egy gyenge szervezet idegsejtjein, és belépnek a központi idegrendszerbe.

A BBB tulajdonságok alkalmazása a farmakológiában

A modern, hatékony gyógyszereket a vér-agy gát permeabilitásának figyelembevételével fejlesztik. Például a gyógyszeripar morfin alapú szintetikus fájdalomcsillapítókat gyárt. De vele ellentétben a drogok nem jutnak át a BBB-n. Ennek köszönhetően a gyógyszerek hatékonyan enyhítik a fájdalmat anélkül, hogy a beteget morfiumfüggővé tennék. Különféle antibiotikumok vannak, amelyek átjutnak a vér-agy gáton. Sokukat nélkülözhetetlennek tekintik bizonyos fertőző patológiák kezelésében. Emlékeztetni kell arra, hogy a gyógyszerek túladagolása súlyos szövődményeket - az idegek bénulását és halálát - okozhat. Ebben a tekintetben a szakértők határozottan nem javasolják az antibiotikumokkal történő önkezelést.

A BBB-n áthaladó gyógyszerek

A vér-agy gát szelektíven permeábilis. Tehát néhány biológiailag aktív vegyület - például a katekolaminok - nem jut át ​​a BBB-n. Vannak azonban kis területek az agyalapi mirigy, a tobozmirigy és a hipotalamusz számos olyan területén, ahol ezek az anyagok átjuthatnak a vér-agy gáton. A kezelés felírásakor az orvos figyelembe veszi a BBB jellemzőit. Például a gyakorlati gasztroenterológiában a gát permeabilitását figyelembe veszik bizonyos gyógyszerek emésztőszervekre kifejtett mellékhatásainak intenzitásának felmérése során. Ebben az esetben megpróbálják előnyben részesíteni azokat a gyógyszereket, amelyek rosszabbul haladnak át a BBB-n. Ami az antibiotikumokat illeti, azok közül, amelyek jól áthatolnak a gáton, meg kell jegyezni a "Nifuratel" gyógyszert. „Macmirror” néven is ismert. Győzd le jól az első generációs BBB prokinetikát. Ezek különösen olyan eszközöket tartalmaznak, mint a Bimaral, Metoclopramid. A bennük lévő hatóanyag a bromoprid.

A BBB és a prokinetika következő generációinak gyógyszerei jól áthaladnak. Ezek között vannak olyan gyógyszerek, mint a "Motilak", "Motilium". A bennük lévő hatóanyag a domperidon. Ami még rosszabb, az olyan gyógyszerek, mint az Itomed és a Ganaton, áthatolnak a vér-agy gáton. A bennük lévő hatóanyag az itoprid. A BBB-n való áthaladás legjobb foka olyan gyógyszereknél figyelhető meg, mint az ampicillin és a cefazolin. Azt is meg kell mondani, hogy a zsírban oldódó vegyületek vér-agy gáton való áthatolási képessége nagyobb, mint a vízoldható vegyületeké.

A tudósok egyre több betegséget a vér-agy gát (BBB) ​​funkcióinak megsértésével magyaráznak. Kóros permeabilitása szinte minden központi idegrendszeri patológiában kialakul. Másrészt, hogy bizonyos gyógyszerek behatoljanak az agyba, a BBB leküzdése prioritássá válik. Számos betegség kezelésében jelentős lendületet adhatnak azok a technikák, amelyek lehetővé teszik a vérkeringés és az agyi struktúrák közötti védőgát célirányos leküzdését.

A ma ismert tudós, Paul Ehrlich egyik híres festékkísérletében a 19. század végén felfedezett egy érdekes jelenséget, amely a mai napig foglalkoztatja a tudósokat: miután szerves festéket juttatott egy kísérleti egér vérébe. , mikroszkóp alatt megfigyelve különféle szervek sejtjeit, beleértve a központi idegrendszer szerveivel kapcsolatos sejteket is, Ehrlich megjegyezte, hogy a festék az agy kivételével minden szövetbe behatolt. Miután a tudós asszisztense közvetlenül az agyba fecskendezte a festéket, a mikroszkóp alatt megfigyelt kép pontosan az ellenkezőjét mutatta: az agy anyaga a festékkel sötét ibolya-kék színűre festődött, míg a sejtekben nem találtak festéket. egyéb szervek. Megfigyeléseiből Ehrlich arra a következtetésre jutott, hogy gátnak kell lennie az agy és a szisztémás véráramlás között.

Fél évszázaddal Paul Ehrlich felfedezése után, amikor megjelentek az Ehrlich-féle mikroszkóp 5000-szeres nagyításával tárgyakat megfigyelni képes, erősebb mikroszkópok, valóban azonosították a vér-agy gátat. Egy több kilométeres erek hálózatának falában fekszik, amely az emberi agy több száz milliárd idegsejtjét látja el. Mint minden véredény, az agyi erek is belülről endoteliális sejtekkel vannak bélelve. Azonban az endoteliociták, amelyek az agy neurovaszkuláris egységének részét képezik, sűrűbben kapcsolódnak egymáshoz, mint az érrendszer többi részében. A köztük lévő intercelluláris kapcsolatokat "szoros csomópontoknak" (tight junctions) nevezik. A kompakt, fenesztráció nélküli egyrétegű réteg kialakításának képessége, a magasan specializált transzportmolekulák és sejtadhéziós fehérjék expressziója lehetővé teszi az endoteliociták számára, hogy alacsony szintű transzcitózist tartsanak fenn. Ezenkívül az endotéliumot periciták, asztrociták, neuronok és extracelluláris mátrixmolekulák szabályozzák, ami világossá teszi, hogy a BBB nem csupán az endothelsejtek rétege, hanem egy aktív szerv, amely különböző típusú sejteket foglal magában. A sejtek ilyen, a folyadékok, makromolekulák, ionok szabad mozgását akadályozó kölcsönhatása, amely gátfunkciót biztosít, megmagyarázza, hogy sem a Paul Ehrlich-féle festék, sem egyes gyógyszerek nem tudnak behatolni a vérből az agyszövetbe.

Még azelőtt, hogy a BBB jelenléte egyértelművé vált, az orvosok és a tudósok tisztában voltak a jelentőségével. Ennek az akadálynak a működésébe való beavatkozást pedig rossz ötletnek tartották. Idővel ez az elképzelés megváltozott, mivel a BBB rendkívül aktív szerkezetnek bizonyult. A gát mindkét oldalán lévő sejtek állandó kapcsolatban állnak egymással, kölcsönösen befolyásolják egymást. Különféle intracelluláris molekuláris jelátviteli útvonalak határozzák meg a BBB kapacitását a különböző típusú molekulákkal kapcsolatban (itt szeretném felidézni a Wnt jelátviteli útvonalat, amely számos sejtdifferenciálódási folyamatot koordinál, és részt vesz a BBB integritásának megőrzésében is. BBB). A leukociták például, amelyeket sokáig túl nagynak tartottak ahhoz, hogy átlépjék a BBB-t, valójában "immunológiai felügyelet" révén jutnak át rajta. Maguk a mikroszkópos berendezések, mikroszkópok még most sem állnak meg a fejlődésben, folyamatosan bonyolultabbá válnak, és egyre több lehetőséget nyitnak meg egy élő szervezet finoman elrendezett struktúráinak megjelenítésére. Például egy kétfotonos mikroszkóp használata lehetővé teszi az agykéreg élő szövetének megfigyelését körülbelül 300 mikron mélységben, amelyet Maiken Nedergaard, MD, a Rochesteri Egyetem munkatársa végzett. A következő manipulációkat hajtotta végre: eltávolították az egérkoponya egy részét, majd festéket fecskendeztek a véráramba, ami lehetővé tette a BBB működésének valós időben történő megfigyelését. A kutatónak sikerült nyomon követnie, hogyan mozogtak az egyes sejtek a véráramból a kapilláris falon keresztül – azon az endotélsejtek azon a rétegén keresztül, amelyet alig 20 évvel ezelőtt még áthatolhatatlannak tartottak számukra.

A kétfotonos mikroszkóp megalkotása előtt a kutatók klasszikus módszereket alkalmaztak: például mikroszkóppal figyelték meg az elhalt szövetsejteket, ami nem sok magyarázatot adott a BBB működésére. Érdemes megfigyelni a BBB munkáját a dinamikában. Kísérletsorozat során Nedergaard és munkatársai az idegsejtek egy meghatározott csoportját stimulálták, ami feltárta a BBB hihetetlen dinamizmusát: az idegsejteket körülvevő erek kitágultak, amikor az idegsejteket stimulálták, ami fokozott véráramlást eredményezett, ahogy a stimulált neuronok elkezdtek szaporodni. akciós potenciál; az irritáló impulzusok csökkenésével az erek azonnal ismét szűkültek. Valamint a BBB funkcióinak értékelésekor nem csak az endoteliocitákra kell figyelni, hanem a már említett asztrocitákra és pericitákra is, amelyek körülveszik az ereket és elősegítik a vér, az endotélium és a neuronok közötti kölcsönhatást. A sejt körül keringő mikrogliasejteket nem szabad alábecsülni, hiszen működésük hibái fontos szerepet játszhatnak a neurodegeneratív betegségek kialakulásában. ebben az esetben a BBB immunvédelme gyengül. Amikor az endothelsejtek természetes úton vagy károsodás következtében elpusztulnak, „rések” keletkeznek a vér-agy gáton, és az endothelsejtek nem tudják azonnal lezárni ezt a területet, mivel a szoros csomópontok kialakulása időbe telik. Ez azt jelenti, hogy ezen a területen az endotheliocytákat átmenetileg valamilyen más típusú sejttel kell helyettesíteni. És a mikroglia sejtek jönnek segítségül, helyreállítva a gátat, amíg az endothelsejtek teljesen helyre nem állnak. Ezt Dr. Nedergaard csapatának egy kísérlete mutatta ki, amikor 10-20 perccel az egér agy kapillárisának lézersugarak általi megsérülése után a mikrogliasejtek kitöltötték a sérülést. Emiatt az egyik hipotézis, amellyel a tudósok megpróbálják megmagyarázni a neurodegeneratív betegségek előfordulását, a mikrogliasejtek hibás működése. Például a BBB-rendellenességek szerepe igazolódik a sclerosis multiplex rohamok kialakulásában: az immunsejtek nagy számban vándorolnak az agyszövetekbe, beindítva a mielint támadó antitestek szintézisét, aminek következtében az axonok mielinhüvelye elpusztul.

A BBB kóros permeabilitása is szerepet játszik az epilepszia kialakulásában és lefolyásában. Régóta ismert, hogy az epilepsziás rohamok a BBB integritásának átmeneti megsértésével járnak. Igaz, egészen a közelmúltig azt hitték, hogy ez az epilepsziás rohamok következménye, és nem az oka. De az új kutatási eredmények beérkezésével ez a nézőpont fokozatosan megváltozott. Például az Amszterdami Egyetem laboratóriuma szerint patkányoknál a rohamok gyakorisága a BBB nyitásának megfelelően nőtt. Minél kifejezettebb volt a gát megsértése, annál valószínűbb, hogy az állatokban kialakult az epilepszia időbeli formája. Ezek az adatok is korrelálnak a Cleveland Clinic (USA) sertésvizsgálatok során kapott eredményeivel, valamint ember példáján: mindkét esetben a BBB kinyitása után jelentkeztek rohamok, de korábban soha.

A tudósok foglalkoznak a BBB működése és az Alzheimer-kór közötti kapcsolattal is. Például sikerült azonosítani két BBB fehérjét, amelyek valószínűleg szerepet játszanak a betegség kialakulásában. Ezen fehérjék egyike, a RAGE közvetíti a béta-amiloid molekulák behatolását a vérből az agyszövetbe, a másik, az LRP1 pedig szállítja azokat. Ha e fehérjék aktivitásának egyensúlya megbomlik, jellegzetes amiloid plakkok képződnek. Bár ennek a tudásnak a terápiában való alkalmazása még csak a jövőben van, ígéretes eredmények születnek: egérmodellben az endotélsejtekben a RAGE fehérjék szintéziséért felelős gén blokkolásával lehet megakadályozni a béta-amiloid lerakódását. Lehetséges, hogy a már fejlesztés alatt álló RAGE fehérjét blokkoló gyógyszerek emberben is hasonló hatást fejtenek ki.

A BBB integritásának helyreállításának problémája mellett a működésével kapcsolatos másik probléma, amint már említettük, a gyógyszereknek a véráram és az agy közötti gáton való átjutása. A BBB-n keresztül lezajló anyagcserére bizonyos szabályok vonatkoznak. A gáton való átjutáshoz az anyag tömege nem haladhatja meg az 500 kDa-t (a legtöbb antidepresszáns, antipszichotikum és hipnotikum megfelel ennek a paraméternek), vagy természetes mechanizmusokat kell használni a BBB átmenethez, mint például az L-dopa, amely a dopamin prekurzora, és speciális hordozóval szállítják a BBB-n keresztül; vagy az anyagnak lipofilnek kell lennie, mivel a zsírtartalmú vegyületekhez való affinitás biztosítja az alapmembránon való átjutást. A gyógyszerek 98%-a e három kritérium közül egynek sem felel meg, ami azt jelenti, hogy nem tudják realizálni farmakológiai hatásukat az agyban. A technológusok sikertelenül próbálják megvalósítani a fenti kritériumokat az adagolási formák fejlesztése során. Bár a zsírban oldódó formák könnyen behatolnak a BBB-be, egy részük azonnal visszaürül a véráramba, mások megrekednek a membrán vastagságában anélkül, hogy elérnék a végső célt. Ezenkívül a lipofilitás nem a BBB membránok szelektív tulajdonsága, ezért az ilyen gyógyszerek gyakorlatilag válogatás nélkül átjuthatnak a test bármely szervének sejtmembránján, ami természetesen szintén mínusz.

A vér-agy gát leküzdésének módjai

Az igazi áttörést a BBB leküzdésére szolgáló sebészeti módszer alkalmazása jelentette, amelyet a dallasi Texasi Egyetem idegsebésze fejlesztett ki. A módszer a mannit hiperozmoláris oldatának bejuttatásából áll az agyba vezető artériába. Az ozmoláris hatás miatt (a mannit hiperozmoláris oldatában az oldott anyag mennyisége meghaladja az endothelsejteken belüli mennyiséget, ezért az ozmózis törvénye szerint a víz az oldott anyag magasabb koncentrációja felé halad) az endoteliociták vizet veszítenek, zsugorodnak. , a köztük lévő szoros érintkezések megszakadnak, és átmeneti hiba képződik a BBB-ben, amely lehetővé teszi, hogy az ugyanabba az artériába fecskendezett gyógyszerek az agyszövetbe kerüljenek. A BBB ilyen ideiglenes megnyílása 40 perctől 2 óráig tart, majd az endoteliociták és a köztük lévő érintkezések helyreállítása megtörténik. Ez a technika életmentő az agydaganattal diagnosztizált betegeknél, ha a daganat jól reagál a kemoterápiára, de csak akkor, ha a kemoterápiás gyógyszer eléri az agyszövetet és felhalmozódik a rosszindulatú sejtek beszűrődésének területén a szükséges koncentrációban.

Ez csak az egyik módja a BBB leküzdésének. Nincsenek kevésbé érdekes módszerek, ezeket az alábbi diagram mutatja be. Bízom benne, hogy ezek elolvasása után lesz valakinek kedve elmélyülni a témában, hogy megértse a vér-agy gát manipulálásának lehetőségeit, és azt, hogy a működésének pontos ellenőrzése hogyan segíthet a különböző betegségek elleni küzdelemben.

Források:
Az idegtudomány bevonása az agygátbiológia transzlációs kutatásának előmozdításába - a cikk teljes szövege, amelyből kivonatokat használtunk fel a bejegyzésben, a BBB részvételéről a különböző betegségek kialakulásában és a leküzdés módjairól
J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2016/2.
Blood-Brain Barrier Opening – a BBB megnyitásának módjainak áttekintése
Endothel progenitor sejtek az agyi endotélium fejlődésében és helyreállításában - a BBB kialakulásáról és modellezéséről

M.I. Saveljeva, E.A. Sokova

4.1. A GYÓGYSZER FORGALMAZÁSÁNAK ÁTTEKINTÉSE ÉS A PLAZMAFEHÉRJEIVEL VALÓ KAPCSOLAT

Miután a xenobiotikumok a beadási módok egyikén keresztül bejutottak a szisztémás keringésbe, a szervekben és szövetekben eloszlanak. Fizikai és fiziológiai folyamatok sorozata, amelyek egyszerre mennek végbe, a gyógyszerek fiziko-kémiai tulajdonságaitól függenek, és így különböző módon oszlanak meg a szervezetben. A fizikai folyamatok példái a gyógyszer egyszerű hígítása vagy feloldása intracelluláris és extracelluláris folyadékokban. Példák a fiziológiás folyamatokra a plazmafehérje-kötődés, a szöveti csatornák hozzáférhetősége és a különböző szervezeti gátakon keresztüli gyógyszerpenetráció. A következő tényezők befolyásolhatják a kábítószer-eloszlást:

véráram;

A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke;

A készítmények fizikai-kémiai jellemzői;

A gyógyszer fiziológiai korlátokon keresztül történő behatolásának mértéke (mélysége) és mértéke;

Az elimináció mértéke, amelynek köszönhetően a gyógyszer folyamatosan távozik a szervezetből, és amely versenyez a megoszlás jelenségével.

véráram

véráram- a test egy bizonyos területét időegység alatt elérő vér mennyisége. A térfogat/idő arány és a véráramlás mennyisége a test különböző területein eltérő. A teljes véráramlás 5000 ml/perc, és megfelel a nyugalmi szívkapacitásnak. Szív kapacitás(a szív perctérfogata) - a szív által egy perc alatt pumpált vér mennyisége. A perctérfogaton kívül van egy olyan fontos tényező is, mint a vér térfogata a szisztémás keringés különböző részein. Átlagosan a szív tartalmazza a teljes vérmennyiség 7% -át, a tüdőrendszer - 9%, az artériák - 13%, az arteriolák és a kapillárisok - 7%, a vénák, venulák és az egész vénás rendszer - a fennmaradó 64%. A kapillárisok áteresztő falain keresztül megtörténik a gyógyszerek, tápanyagok és egyéb anyagok cseréje a szervek / szövetek intersticiális folyadékával, majd a kapillárisok venulákkal egyesülnek, amelyek fokozatosan nagy vénákba konvergálnak. A transzkapilláris csere eredményeként a gyógyszer a kapilláris falán keresztül a szövetbe kerül a kapilláris belső és külső részei közötti nyomáskülönbség (ozmotikus és hidrosztatikus nyomás) vagy koncentrációgradiens miatt. A xenobiotikum bejuttatása a test bizonyos területeire a véráramlás sebességétől és a gyógyszer beadási helyétől függ.

A véráramlás a fő tényező a gyógyszerek emberi szervezetben történő eloszlásában, míg a koncentráció gradiens jelentéktelen szerepet játszik (vagy egyáltalán nem vesz részt) a szernek a szervekbe és szövetekbe történő tömeges eljuttatásában. A véráramlás jelentősen meghatározza a gyógyszer bejutásának sebességét a test egy bizonyos területére, és tükrözi a xenobiotikus koncentráció relatív növekedési sebességét, amelynél egyensúly jön létre a szerv/szövet és a vér között. A szövetben tárolt vagy eloszlatott gyógyszerek mennyisége a szövet méretétől és a gyógyszer fizikai-kémiai jellemzőitől, a szerv/szövet és a vér közötti elválasztási tényezőtől függ.

A véráramlást korlátozó jelenség(perfúzió-korlátozott eloszlás; átvitel-korlátozott jelenség; permeabilitás-korlátozott eloszlás) - a transzkapilláris csere függése

és a gyógyszer tárolása a szövetben a gyógyszer fizikai-kémiai jellemzőitől.

Perfúziós limitált transzkapilláris gyógyszercsere

A kétféle eloszlás megkülönböztetéséhez tegyük fel, hogy a kapilláris egy üreges henger, amelynek hosszúsága Lés r sugarú , amelyben a vér ν sebességgel áramlik pozitív irányba X. A gyógyszer koncentrációja a kapilláris körüli szövetben - c ruhát, és a koncentráció a vérben C vér. A gyógyszer áthalad

kapilláris membrán a vér és a szövet közötti koncentrációgradiens miatt. Tekintsük a közötti irány szakaszát vagy szegmensét xés x+dx, ahol a gyógyszeráramlási tömeg különbsége a szegmens kezdete és vége között dx egyenlő a kapilláris falán áthaladó tömegárammal. Az egyenlőséget a következő formában írjuk (4-1):

akkor a (4-4) egyenlet a következőképpen alakul:

A kapilláris falán keresztül a szövetbe áramló tömeg az j szövet kifejezésében

a kapillárist bizonyos hosszon elhagyó áramlás nettó tömege L(4-6):

Miután a (4-6) egyenletet a (4-5) egyenlettel átalakítottuk, megkapjuk:

Keressük a kapilláris hézagot:

A kapilláris clearance az a vér térfogata, amelyből a xenobiotikum időegység alatt a szövetbe terjed. Az extrakciós arány (kivonási arány) megoszlása:

A (4-9) egyenlet átváltható:

A (4-10) egyenlet azt mutatja, hogy a visszanyerési arány a hatóanyag koncentrációja közötti egyensúlyi hányadot fejezi ki a szövetben, az artériás kapillárisokban, a kapillárisok vénás oldalán. A (4-5) és (4-10) egyenleteket összehasonlítva azt találjuk, hogy a kapilláris clearance megegyezik a véráramlás szorzatával a helyreállítási hányaddal.

Vegyünk egy diffúzió-korlátozott eloszlást (vagy egy permeabilitás-korlátozott eloszlást). Nál nél Q>PS vagy C artéria≈ C véna

a gyógyszer enyhén lipofil, és a visszanyerési arány kisebb, mint egy, és a gyógyszer eloszlását korlátozza a kapilláris membránon keresztüli nagyon gyors diffúzió. Határozzuk meg a gyógyszer tömeges átjutását a szövetbe:

A xenobiotikum szövetbe való átvitelének hajtóereje a koncentráció gradiens. Tekintsünk egy perfúzió-korlátozott eloszlást (vagy egy véráramlás-korlátozott eloszlást). Nál nél K vagy C véna≈ A C szövet gyógyszerkoncentrációja a szövetben egyensúlyban van

a hatóanyag koncentrációjával a kapillárisok vénás oldalán, és a gyógyszer nagyon lipofil. A visszanyerési arány egyenlő vagy ahhoz közelít, ezért a gyógyszer szövetből történő felszívódása termodinamikailag sokkal kedvezőbb, mint a vérben való jelenléte, és az eloszlást csak a gyógyszer szövetbe jutásának sebessége korlátozza. . Amint a gyógyszer eléri a szövetet, azonnal felszívódik. Határozzuk meg a gyógyszer tömeges átjutását a szövetbe:

A gyógyszerek kötődése fehérjékhez

A gyógyszerek plazmafehérjékhez való kötődése jelentősen befolyásolja azok eloszlását a szervezetben. A fehérjékhez kapcsolódó kis gyógyszermolekulák könnyen áthatolnak a gátakon. Ebben a tekintetben a fehérjéhez kötött xenobiotikum eloszlása ​​eltér a nem kötött gyógyszer eloszlásától. A gyógyszer funkciós csoportjainak kölcsönhatása membrán vagy intracelluláris receptorokkal rövid lehet. A fehérjekötés nemcsak a gyógyszer eloszlását befolyásolja a szervezetben, hanem a terápiás eredményt is. Ezért szükséges a szabad gyógyszer plazmakoncentrációjának alkalmazása a farmakokinetikai elemzéshez, az adagolási rend szabályozásához és az optimális terápiás hatáshoz.

A más gyógyszerekkel együtt alkalmazott gyógyszerek fehérjekötődése eltérhet az önmagában alkalmazott gyógyszerektől. A fehérjekötésben bekövetkező változások annak az eredménye, hogy az egyik gyógyszert egy másikkal helyettesítik plazmafehérjékkel kombinálva. Hasonló szubsztitúció történhet sejtszinten más fehérjékkel és szöveti enzimekkel is. A szubsztitúció a hatóanyag koncentrációjával arányosan növeli a hatóanyag szabad frakcióját a plazmában és felhalmozódását a receptor helyeken. Fontos a gyógyszerek adagolási rendjének módosítása, amikor együtt alkalmazzák őket. A gyógyszerek fehérjekötődésének megváltoztatása fontos kérdés, különösen a szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerek esetében.

Plazmafehérjék, amelyek részt vesznek a fehérje és a gyógyszer közötti kölcsönhatásban

Tojásfehérje- a plazma és a szövetek fő fehérje, amely felelős a gyógyszerekhez való kötődésért, amelyet kizárólag a máj hepatocitái szintetizálnak. Az albumin molekulatömege 69 000 Da; felezési ideje körülbelül 17-18 nap. A fehérje főként az érrendszerben oszlik el, és a nagy molekulaméret ellenére az extravaszkuláris zónában is eloszlik. Az albuminnak vannak negatív és pozitív töltésű régiói. A gyógyszer kölcsönhatásba lép az albuminnal a hidrogénkötések (hidrofób kötődés) és a van der Waals erők miatt. Néhány olyan tényező, amelyek jelentős hatással vannak a szervezetre, mint például a terhesség, a műtét, az életkor, az etnikai és faji különbségek, befolyásolhatják a gyógyszerek és az albumin kölcsönhatását. A vesék nem szűrik az albumint, ezért az albuminhoz kötődő gyógyszereket sem szűrik ki. A kötődés mértéke nemcsak a gyógyszer eloszlását, hanem a gyógyszer vesén keresztüli eliminációját és metabolizmusát is befolyásolja. A máj hepatocitái csak szabad gyógyszert tudnak felvenni. Ezért minél nagyobb a fehérjéhez kötött gyógyszer százalékos aránya, annál alacsonyabb a májban történő felszívódás és a gyógyszer metabolizmus sebessége. Amint azt korábban említettük, a gyógyszer plazmaalbuminhoz való kötődésének mértéke más, a fő gyógyszert helyettesítő gyógyszerek beadásával is jelentősen megváltoztatható, ami a szabad gyógyszer plazmakoncentrációjának növekedését eredményezi.

További plazmafehérjék a fibrinogén, globulinok (γ- és β 1 -globulin - transzferrin), ceruloplazmin és α- és β-lipoproteinek. A fibrinogén és polimerizált formája, a fibrin részt vesz a vérrögképződésben. A globulinok, nevezetesen a γ-globulinok olyan antitestek, amelyek kölcsönhatásba lépnek bizonyos antigénekkel. A transzferrin a vas, a ceruloplazmin a réz átvitelében, az α- és β-lipoproteinek pedig a zsírban oldódó komponensek hírvivői.

Fehérjekötési paraméterek becslése

A gyógyszerek plazmafehérjékhez való kötődését általában in vitro, pH és testhőmérséklet fiziológiás körülményei között határozzák meg. Meghatározási módszerek - egyensúlyi dialízis, dinamikus dialízis, ultraszűrés, gélszűrős kromatográfia, ultracentri-

fúzió, mikrodialízis és számos új és gyorsan fejlődő módszertan nagy áteresztőképességű kísérletekhez. A cél a fehérje-gyógyszer komplexszel egyensúlyban lévő szabad hatóanyag koncentrációjának értékelése. A választott módszertannak és kísérleti feltételeknek olyannak kell lenniük, hogy a komplex stabilitása és egyensúlya megmaradjon, és a szabad hatóanyag koncentrációja ne legyen túlbecsülve a komplex túl gyors lebomlása miatt a mérés során. Ezt követően a legtöbb gyógyszer-fehérje komplexet gyenge kémiai kölcsönhatás, elektrosztatikus típusú (van der Waals erő) tartja össze, és a hidrogénkötés hajlamos szétválni magasabb hőmérsékleten, ozmotikus nyomáson és nem fiziológiás pH-n.

A plazma vagy a 7,2-7,4 pH-jú fehérjeoldat szokásos dialízise nem hatékony a gyógyszer különböző koncentrációinál. A dialízis után a keverék NaCl-dal izotóniássá válik [37 °C-on a dialízis membránon keresztül, körülbelül 12 000-14 000 Da molekulaösszehúzódásokkal egyenértékű térfogatú foszfát pufferrel szemben (≈67, pH 7,2-7,4)]. A fehérjét és a gyógyszert tartalmazó tasak formájában lévő dialízis membránt pufferoldatba helyezzük. A tasak előregyártott módosított változata két rekesszel rendelkezik, amelyeket dialízis membrán választ el egymástól. A membránon áthaladó szabad hatóanyag egyensúlya általában körülbelül 2-3 óra alatt alakul ki, a szabad hatóanyag koncentrációját a puffer oldalán, azaz a puffer oldalán mérjük. a zacskón vagy a rekeszen kívül, membránnal elválasztva, amelynek meg kell egyeznie a zsákban vagy rekeszben lévő szabad gyógyszer koncentrációjával; a tasakban lévő szabad gyógyszer koncentrációjának egyensúlyban kell lennie a fehérjéhez kötött gyógyszerrel. A dialízis során albumin oldatot vagy albumint tartalmazó tiszta plazmamintát használnak. A gyógyszerkötési paraméterek a szabad frakció vagy a hozzá tartozó állandó, amely a tömeghatás törvényével határozható meg:

ahol K a- asszociációs állandó; C D- a szabad hatóanyag koncentrációja a molekulákban; C Pr- a fehérje koncentrációja szabad kapcsolódási helyekkel; CDP- a gyógyszer-fehérje komplex koncentrációja; k 1és k 2 - a közvetlen és fordított reakciók szintállandói,

illetőleg. A reciprok kötések állandóak, és disszociációs állandóknak (4-14) ismertek:

A kapcsolódó állandó értéke K a a gyógyszer fehérjekötődésének mértékét jelenti. A plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerek általában nagy asszociációs állandóval rendelkeznek. A (4-14) egyenlet alapján a gyógyszer-fehérje komplex koncentrációja meghatározható:

Ha ismert az összfehérje (C) koncentrációja a kísérlet kezdetén a csőben, és kísérletileg megbecsüljük a gyógyszer-fehérje komplex (C) koncentrációját, akkor meghatározható a szabad fehérje koncentrációja. (C Pr), egyensúlyban a komplexummal:

A (4-15) egyenlet lecserélése a (4-16) egyenletre C Pr vezet:

Alakítsuk át a (4-18) egyenletet:

Létrehozásakor CDP/ PT-vel(a kapcsolt gyógyszer móljainak száma egy mól fehérjére az egyensúlyhoz) egyenlő r, azaz. r = CDP/ C PT , akkor a (4-19) egyenlet megváltozik:

Ha a (4-20) egyenletet megszorozzuk n(n a kapcsolódási helyek száma egy mól fehérjére), megkapjuk a Langmuir-egyenletet:

Langmuir-egyenlet (4-21) és grafikon r ellen C D hiperbolikus izotermát eredményez (4-1. ábra). Egyszerűsítse a (4-21) egyenletet. Vegyük a Langmoor-féle (4-21) egyenletet fordított formában. A (4-22) kettős reciprok egyenlet azt mutatja, hogy az 1/r vs 1/C D diagramja lineáris, meredeksége egyenlő 1/nK aés az y tengely metszéspontja 1/ n(4-2. ábra):

Rizs. 4-1. Langmoor izoterma. Az y tengelyen - a kötődött gyógyszer móljainak száma egy mól fehérjére vonatkoztatva; az abszcissza tengelyen - a szabad gyógyszer koncentrációja

A (4-21) egyenlet átalakításával a lineáris egyenletnek két változata nyerhető:

A Scatchard cselekmény leírja a közötti kapcsolatot r/C Dés r asszociatív állandóval egyenlő meredekségű egyenesként K a(4-3. ábra). Metszéspont a tengellyel x egyenlő az összefüggő n szakaszok számával, a tengellyel való metszésponttal nál nél egyenlő pK a..

Ezenkívül a (4-21) egyenlet átrendezhető, hogy egyenes összefüggést kapjon a szabad és kötött gyógyszerkoncentrációk tekintetében:

Rizs. 4-2. Kettős kölcsönös Klotz cselekmény

A (4-21) egyenlet a reciprok közötti kapcsolatot mutatja r(mol kötött gyógyszer egy mól fehérjére) és C D

Rizs. 4-3. A CDP/CD (a kötött helyek és a szabad hatóanyag aránya) vs. CDP (a kötött gyógyszer koncentrációja) vonaldiagramja

(szabad gyógyszer koncentrációja). Metszéspont a tengellyel nál nél a kötött helyek számának egy mól fehérjére, valamint a meredekség és a metszéspont arányának reciproka nál nél- asszociatív egyensúlyi állandó.

Menetrend c dp / c d ellen c dp -

egy -K a -val egyenlő meredekségű egyenes és egy metszéspont az y tengely mentén nKC PT . Ezt az egyenletet akkor használjuk, ha a fehérjekoncentráció ismeretlen. A K a becslés a pufferrekeszben mért gyógyszerkoncentráción alapul. A fehérjéhez kötött gyógyszer meghatározása a szabad frakció értékelésén alapul

A Scatchard telek (4-4. ábra) egy egyenes vonal (egyfajta összefüggő parcellához).

Langmoor-egyenlet többféle összefüggő parcellára:

ahol n 1 és K a1 - azonos típusú, azonosan kapcsolódó szakaszok paraméterei; n 2 és K a2 - az azonosan kapcsolódó szakaszok második típusának paraméterei, és így tovább. Például egy aszparaginsav- vagy glutaminsav-maradék, a -COO-, a kapcsolódási hely egyik típusa lehet, az -S - cisztein-maradék vagy -NH2± - egy hisztidin-maradék - a második típusú kapcsolódási hely. Ha egy gyógyszernek kétféle kötőhelyhez van affinitása, akkor a diagram

Rizs. 4-4. Scatchard cselekmény

Scatchard r/D ellen r nem egyenest, hanem görbét ábrázol (4-5. ábra). A görbe kezdő és záró szakaszának extrapolálása olyan egyeneseket eredményez, amelyek illeszkednek az egyenletekhez:

Rizs. 4-5. Scatchard cselekmény

A Scatchard diagram a régiók két különböző osztályának fehérjekötődését reprezentálja. A görbe az első két elemet ábrázolja

(4-26) egyenletek, amelyek egyenesekként vannak definiálva - a görbe kezdeti és végső részének lineáris szakaszának folytatása. Az 1. sor nagy affinitású (affinitású) és kis kapacitású kötőhelyeket jelent, a 2. sor pedig alacsony affinitású és nagy kapacitású kötőhelyeket.

Ha két kötési hely affinitása és kapacitása eltérő, akkor a nagyobb metszésponttal rendelkező egyenes nál nélés kisebb metszéspont x nagy affinitást és alacsony helykapacitást határoz meg, míg egy vonalat kisebb metszésponttal nál nélés nagyobb metszéspont x meghatározza a kötőhelyek alacsony affinitását és nagy kapacitását.

4.2. A GYÓGYSZEREK BETÖLTÉSE HISZTOHEMATIKUS GARÁKON KERESZTÜL

A legtöbb gyógyszer a felszívódás és a vérbe jutás után egyenetlenül oszlik el a különböző szervekben és szövetekben, és nem mindig lehet elérni a gyógyszer kívánt koncentrációját a célszervben. A gyógyszerek elterjedésének jellegét jelentős mértékben befolyásolják azok a hisztohematikus gátak, amelyek a terjesztésük útjában állnak. 1929-ben L.S. akadémikus. Stern először a bostoni Nemzetközi Élettani Kongresszuson számolt be a létezéséről

a fiziológiás védő és szabályozó hisztohematikus gátak teste (HGB). Bebizonyosodott, hogy a fiziológiás hisztohematikus gát a vér és a szövetfolyadék között végbemenő legösszetettebb élettani folyamatok komplexuma. A GGB szabályozza a tevékenységükhöz szükséges anyagok beáramlását a vérből a szervekbe és szövetekbe, valamint a sejtanyagcsere végtermékeinek időben történő kiválasztását, biztosítja a szöveti (extracelluláris) folyadék optimális összetételének állandóságát. Ugyanakkor a HGB megakadályozza az idegen anyagok bejutását a vérből a szervekbe és szövetekbe. A GGB sajátossága a szelektív permeabilitása, pl. az a képesség, hogy egyes anyagokat átadjon, másokat pedig megtartson. A legtöbb kutató felismeri a speciális élettani HGB létezését, amelyek fontosak az egyes szervek és anatómiai struktúrák normális működéséhez. Ezek a következők: hematoencephalicus (a vér és a központi idegrendszer között), hematooftalmikus (a vér és az intraokuláris folyadék között), a hematolabirintus (a vér és a labirintus endolimfa között), a vér és a nemi mirigyek közötti gát (hematoovarium, hematotesticularis). A méhlepénynek is vannak „barrier” tulajdonságai, amelyek védik a fejlődő magzatot. A hisztohematikus gátak fő szerkezeti elemei az erek endotéliuma, az alapmembrán, amely nagyszámú semleges mukopoliszacharidot, a fő amorf anyagot, rostokat stb. A HGB szerkezetét nagymértékben meghatározzák a szerv szerkezeti jellemzői, és a szerv és szövet morfológiai és fiziológiai jellemzőitől függően változik.

A gyógyszerek behatolása a vér-agy gáton

A központi idegrendszer és a perifériás keringés közötti fő interfész a vér-agy gát (BBB) ​​és a hematoliquor gát. A BBB felülete hozzávetőlegesen 20 m 2, és több ezerszer nagyobb, mint a hematoliquor gát területe, így a BBB a fő gát a központi idegrendszer és a szisztémás keringés között. A BBB jelenléte az agyi struktúrákban, amely elválasztja a keringést az intersticiális tértől, és megakadályozza, hogy számos poláris vegyület közvetlenül az agy parenchymájába kerüljön, meghatározza a gyógyszeres terápia jellemzőit.

PII neurológiai betegségek. A BBB permeabilitását az agyi hajszálerek endothel sejtjei határozzák meg, amelyek epiteliális, rendkívül ellenálló, szoros csomópontokkal rendelkeznek, ami kizárja a paracelluláris utakat az anyagok BBB-n keresztül történő fluktuációjához, és a gyógyszerek agyba jutása a transzcelluláristól függ. szállítás. Az endotélium külső felületét borító gliaelemek, amelyek nyilvánvalóan egy további lipidmembrán szerepét töltik be, szintén jelentősek. A lipofil gyógyszerek többnyire könnyen átdiffundálnak a BBB-n, ellentétben a hidrofil gyógyszerekkel, amelyek passzív transzportját az endothelsejtek erősen ellenálló, szoros kötései korlátozzák. A zsírban való oldhatósági együttható döntő jelentőségű a vér-agy gáton való behatolásban. Tipikus példa erre az általános érzéstelenítők – kábító hatásuk sebessége egyenesen arányos a zsírban való oldhatósági együtthatóval. A szén-dioxid, oxigén és lipofil anyagok (amelyek a legtöbb érzéstelenítőt is magukban foglalják) könnyen átjutnak a BBB-n, míg a legtöbb ion, fehérje és nagy molekula (például mannit) számára gyakorlatilag átjárhatatlan. Az agy kapillárisaiban gyakorlatilag nincs pinocitózis. Vannak más módok is a vegyületek behatolására a BBB-n keresztül, közvetve a receptoron keresztül, specifikus hordozók részvételével. Kimutatták, hogy egyes keringő plazmapeptidek és fehérjék specifikus receptorai az agy kapilláris endotéliumában expresszálódnak. A BBB peptidreceptor rendszere magában foglalja az inzulin, transzferrin, lipoproteinek stb. receptorait. A nagy fehérjemolekulák transzportját aktív befogásuk biztosítja. Megállapítást nyert, hogy a gyógyszerek és vegyületek agyba való bejutása aktív transzporttal valósítható meg aktív „bepumpáló” és „kipumpáló” transzportrendszerek részvételével (4.6. ábra). Ez lehetővé teszi a kábítószerek BBB-n keresztül történő szelektív szállításának szabályozását és nem szelektív eloszlásuk korlátozását. A „pumpáló” transzporterek – a glikoprotein-P (MDR1), a többszörös gyógyszerrezisztenciával (MRP) összefüggő fehérjék családjába tartozó transzporterek, az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) – felfedezése jelentősen hozzájárult a gyógyszerek transzportjának megértéséhez. BBB. Kimutatták, hogy a P-glikoprotein korlátozza számos anyag transzportját az agyba. Az endoteliális sejtek apikális részén található, és a túlnyomórészt hidrofil kationok kiválasztását végzi az agyból az erek lumenébe.

Rizs. 4.6. A BBB-n keresztül kábítószer-szállításban részt vevő szállítók (Ho R.H., Kim R.B., 2005)

új gyógyszerek, például citosztatikumok, antiretrovirális szerek stb. A P-glikoprotein jelentősége a gyógyszerek BBB-n keresztül történő szállításának korlátozásában a loperamid példáján keresztül igazolható, amely a gyomor-bélrendszerre kifejtett hatásmechanizmusa alapján potenciális opioid gyógyszer. traktus receptorai. A központi idegrendszerre azonban nincs hatás (eufória, légzésdepresszió), mivel a loperamid, a P-glikoprotein szubsztrátja, nem hatol be a központi idegrendszerbe. Inhibitor jelenlétében mdrl kinidin, a loperamid központi hatása fokozódik. Az MRP családból származó transzporterek az endothel sejtek bazális vagy apikális részén találhatók. Ezek a transzporterek eltávolítják a glükuronos, szulfatált vagy glutationos gyógyszerkonjugátumokat. A kísérlet során azt találták, hogy az MRP2 multidrog rezisztencia fehérje részt vesz a BBB működésében, és korlátozza az antiepileptikumok aktivitását.

Az organikus aniontranszporter (OAT3) család egyes tagjai az agy kapilláris endotheliocitáiban expresszálódnak, amelyek szintén fontos szerepet játszanak számos gyógyszer központi idegrendszeri eloszlásában. Ezen transzporterek gyógyszerszubsztrátjai például a fexofenadin, az indometacin. A szerves anionokat szállító polipeptidek (OATP1A2) izoformáinak expressziója a BBB-ben fontos a gyógyszerek agyba való bejutása szempontjából. Mindazonáltal úgy gondolják, hogy a „kipumpáló” transzporterek (MDR1, MRP, BCRP) expressziója az oka annak, hogy a gyógyszerek csak korlátozott mértékben férnek hozzá az agyhoz és más szövetekhez, amikor is a koncentráció alacsonyabb lehet, mint amennyi szükséges a gyógyszeres kezelés eléréséhez. kívánt hatást. Jelentős

Az agyi hajszálerek endotéliumában lévő mitokondriumok száma azt jelzi, hogy képesek fenntartani az energiafüggő és metabolikus folyamatokat, amelyek elérhetőek a gyógyszerek BBB-n keresztül történő aktív szállításához. Az agyi kapillárisok endotélsejtjeiben olyan enzimeket találtak, amelyek képesek oxidálni, vegyületeket konjugálni, hogy megvédjék magukat a sejteket és ennek megfelelően az agyat az esetleges toxikus hatásoktól. Így legalább két oka van annak, ami korlátozza a gyógyszereknek a központi idegrendszerbe való beáramlását. Először is, ezek a BBB szerkezeti jellemzői. Másodszor, a BBB egy enzimek aktív metabolikus rendszerét és a transzporterek „kiszivattyúzásának” rendszerét foglalja magában, amely biokémiai gátat képez a legtöbb xenobiotikum számára. A BBB endotélium fizikai és biokémiai tulajdonságainak ez a kombinációja megakadályozza, hogy a potenciális neurotróp gyógyszerek több mint 98%-a bejusson az agyba.

A kábítószer agyba történő szállítását befolyásoló tényezők

Az endogén anyagok és betegségek farmakodinámiás hatásai befolyásolják a BBB funkcióit, ami az agyba történő gyógyszerszállítás megváltozásához vezet. Különféle kóros állapotok megzavarhatják a vér-szöveti gátak permeabilitását, például meningoencephalitis esetén a vér-agy gát permeabilitása élesen megnő, ami a környező szövetek integritásának különféle megsértését okozza. A BBB permeabilitás növekedése szklerózis multiplex, Alzheimer-kór, HIV-fertőzött betegek demenciája, agyvelőgyulladás és agyhártyagyulladás, magas vérnyomás, mentális zavarok esetén figyelhető meg. Jelentős számú neurotranszmitter, citokinek, kemokinek, perifériás hormonok, az O 2 aktív formáinak való kitettség megváltoztathatja a BBB funkcióit és permeabilitását. Például a hisztamin, amely az endothelsejtek lumenével szemben lévő H2-receptorokra hat, növeli a gát permeabilitását az alacsony molekulatömegű anyagok számára, ami a hámsejtek közötti szoros kapcsolatok megsértésével jár. A hisztohematikus gátak permeabilitása irányítottan változtatható, amit a klinikán alkalmaznak (például a kemoterápiás gyógyszerek hatékonyságának növelésére). A BBB gátfunkcióinak csökkenése a szoros csomópontok szerkezetének megsértése miatt a gyógyszerek agyba juttatására szolgál, például mannit, karbamid használata. A BBB ozmotikus „nyitása” lehetővé teszi az elsődleges limfómában szenvedő betegek ellátását

az agy és a glioblasztóma megnövelte a citosztatikumok (pl. metotrexát, prokarbazin) korlátozott ideig az agyba történő transzportját. Egy kíméletesebb módszer a BBB befolyásolására a "biokémiai" nyitás, amely a prosztaglandinok, gyulladásos mediátorok azon képességén alapul, hogy növelik az agyi erek porozitását. Alapvetően más lehetőség az agyba történő gyógyszerszállítás fokozására a prodrugok alkalmazása. Az agyban az életfenntartó komponensek (aminosavak, glükóz, aminok, peptidek) szállítására szolgáló specifikus transzportrendszerek jelenléte lehetővé teszi, hogy ezeket a hidrofil gyógyszerek agyba történő irányított szállítására használják fel. Folyamatosan bővül a poláris vegyületek BBB-n keresztüli alacsony áteresztőképességével jellemezhető szállítási eszközeinek keresése. E tekintetben ígéretes lehet a természetes kationos fehérjéken – hisztonokon – alapuló transzportrendszerek létrehozása. Úgy gondolják, hogy az ígéretes kémiai vegyületek kiválasztásának módszereinek fejlesztésével, valamint a peptid- és fehérjegyógyszerek, valamint a genetikai anyagok szállítási útvonalának optimalizálásával lehet előrelépést elérni az új, hatékony gyógyszerek létrehozása terén. Tanulmányok kimutatták, hogy bizonyos nanorészecskék képesek peptid szerkezetű vegyületeket (delargin), hidrofil anyagokat (tubokurarin), P-glikoprotein által az agyból kipumpált gyógyszereket (loperamid, doxorubicin) az agyba szállítani. A hisztagematikus korlátokon áthatoló gyógyszerek létrehozásának egyik ígéretes iránya a módosított szilícium-dioxid alapú nanogömbök fejlesztése, amelyek képesek hatékonyan eljuttatni a genetikai anyagot a célsejtekhez.

A gyógyszerek szállítása a hematoplacentáris gáton

Az a korábbi feltételezés, hogy a placenta gát természetes védelmet nyújt a magzatnak az exogén anyagok, köztük a gyógyszerek hatásai ellen, csak korlátozottan igaz. Az emberi méhlepény egy összetett szállítórendszer, amely félig áteresztő gátként működik, amely elválasztja az anyát a magzattól. A terhesség alatt a méhlepény szabályozza az anyagok, gázok, endogén és exogén molekulák, köztük a gyógyszerek cseréjét a magzat-anya komplexumban. Számos tanulmány kimutatta, hogy a placenta morfológiailag és funkcionálisan a gyógyszerek szállításáért felelős szerv szerepét tölti be.

Az emberi placenta magzati szövetekből (korionlemez és chorionboholy) és anyai (decidua) szövetekből áll. A deciduális válaszfalak 20-40 sziklevélre osztják a szervet, amelyek a méhlepény szerkezeti és funkcionális vaszkuláris egységeit képviselik. Minden sziklevelet egy boholyfa képvisel, amely a magzati kapillárisok endotéliumából, a boholyos sztrómából és a trofoblaszt rétegből áll, amelyet az anya vére mos, és az intervillous térben található. Az egyes bolyhos fák külső rétegét egy többmagvú syncytiotrophoblast alkotja. A polarizált syncytiotrophoblastic réteg, amely az anya vére felé néző mikrobolyhos apikális membránból és egy bazális (magzati) membránból áll, a legtöbb anyag placentán keresztül történő transzportjának hemoplacentáris gátja. A terhesség alatt a placenta gát vastagsága csökken, elsősorban a citotrofoblaszt réteg eltűnése miatt.

A méhlepény szállítási funkcióját elsősorban a kb. 0,025 mm vastagságú placenta membrán (hematoplacenta barrier) határozza meg, amely elválasztja az anya és a magzat keringési rendszerét.

Fiziológiás és kóros körülmények között a placenta anyagcseréjét a méhlepény membránjának aktív funkciójának kell tekinteni, amely szelektíven szabályozza a xenobiotikumok átjutását rajta. A gyógyszerek méhlepényen való átjutása ugyanazon mechanizmusok vizsgálata alapján tekinthető, amelyek akkor működnek, amikor az anyagok más biológiai membránokon áthaladnak.

Köztudott, hogy a méhlepény számos funkciót lát el, mint például a gázcsere, a tápanyagok és salakanyagok szállítása, hormontermelés, aktív endokrin szervként működik, amely elengedhetetlen a sikeres terhességhez. Az olyan tápanyagok, mint a glükóz, aminosavak és vitaminok, speciális transzportmechanizmusok útján haladnak át a placentán, amelyek az anyai apikális membránban és a magzati alapmembránban fordulnak elő a syncytiotrophoblastban. Ugyanakkor az anyagcseretermékek eltávolítása a magzati keringési rendszerből a méhlepényen keresztül az anya keringési rendszerébe is speciális transzportmechanizmusokon keresztül történik. Egyes vegyületek esetében a méhlepény védőgátként szolgál a fejlődő magzat számára, megakadályozva a destruktív sejtek bejutását.

személyes xenobiotikumok az anyától a magzatig, míg mások számára megkönnyíti azok átjutását a magzatba és a magzati rekeszből egyaránt.

A gyógyszerek szállítása a placentában

A transzplacentáris csere öt mechanizmusa ismert: passzív diffúzió, elősegített diffúzió, aktív transzport, fagocitózis és pinocitózis. Az utóbbi két mechanizmus viszonylagos jelentőséggel bír a gyógyszerek placentában történő szállításában, és a legtöbb gyógyszert az aktív transzport jellemzi.

A passzív diffúzió az anyagcsere domináns formája a placentában, amely lehetővé teszi a molekula számára, hogy lefelé mozogjon a koncentrációgradiensen. A méhlepényen passzív diffúzióval bármely időszakban áthaladó gyógyszerek mennyisége az anya vérplazmájában való koncentrációjától, fizikai-kémiai tulajdonságaitól és a placenta azon tulajdonságaitól függ, amelyek meghatározzák, hogy ez milyen gyorsan történik.

Ennek a diffúziónak a folyamatát Fick törvénye szabályozza.

A passzív diffúzió sebessége azonban olyan alacsony, hogy az anya és a magzat vérében az egyensúlyi koncentráció nem alakul ki.

A méhlepény olyan, mint egy kétrétegű lipidmembrán, így csak a gyógyszerek nem fehérjéhez kötött része tud szabadon átdiffundálni rajta.

A passzív diffúzió az alacsony molekulatömegű, zsírban oldódó, túlnyomórészt nem ionizált gyógyszerformákra jellemző. A lipofil anyagok nem ionizált formában könnyen diffundálnak a placentán keresztül a magzat vérébe (antipirin, tiopentál). A méhlepényen keresztüli átjutás sebessége főként egy adott gyógyszer nem ionizált formájának koncentrációjától, adott vér pH-n, lipidoldékonyságától és a molekulák méretétől függ. Az 500 Da-nál nagyobb molekulatömegű gyógyszerek gyakran nem jutnak át teljesen a placentán, az 1000 Da-nál nagyobb molekulatömegű gyógyszerek pedig lassabban hatolnak át a placenta membránján. Például a különböző heparinok (3000-15000 Da) viszonylag nagy molekulatömegük miatt nem jutnak át a placentán. A legtöbb gyógyszer molekulatömege > 500 Da, így a molekula mérete ritkán korlátozza átjutását a placentán.

Alapvetően a gyógyszerek gyenge savak vagy bázisok, és disszociációjuk fiziológiás pH-értéken megy végbe. Ionizált formában a gyógyszerek általában nem tudnak átjutni a lipidmembránon.

placenta. A magzati és anyai pH közötti különbség befolyásolja a magzat/anya koncentráció arányát a szabad gyógyszerfrakcióra vonatkozóan. Normál körülmények között a magzat pH-ja gyakorlatilag megegyezik az anyai pH-val. Bizonyos körülmények között azonban a magzat pH-értéke jelentősen lecsökkenhet, aminek következtében az esszenciális gyógyszerek szállítása a magzatból az anyai rekeszbe csökken. Például a lidokain MEGX teszttel végzett méhlepény-transzfer vizsgálata kimutatta, hogy a lidokain koncentrációja a magzatban magasabb, mint az anyában a szülés során, ami nemkívánatos hatásokat okozhat a magzatban vagy az újszülöttben.

Könnyített diffúzió

Ez a transzportmechanizmus kis számú gyógyszerre jellemző. Ez a mechanizmus gyakran kiegészíti a passzív diffúziót, például a ganciklovir esetében. A könnyített diffúzió nem igényel energiát, hordozóanyagra van szükség. Általában az ilyen típusú gyógyszerek placentán keresztül történő szállításának eredménye az anya és a magzat vérplazmájának azonos koncentrációja. Ez a transzportmechanizmus elsősorban az endogén szubsztrátokra (pl. hormonok, nukleinsavak) specifikus.

Aktív gyógyszerszállítás

A placenta membránon keresztül történő aktív gyógyszertranszport molekuláris mechanizmusainak tanulmányozása kimutatta a hematoplacentális gát működésében betöltött fontos szerepét. Ez a transzportmechanizmus azokra a gyógyszerekre jellemző, amelyek szerkezeti hasonlóságot mutatnak az endogén anyagokkal. Ebben az esetben az anyagok átvitelének folyamata nemcsak a molekula méretétől függ, hanem a hordozóanyag (transzporter) jelenlététől is.

A gyógyszereknek a placenta membránján keresztül történő aktív transzportja fehérjepumpával energiafelhasználást igényel, általában az ATP hidrolízise vagy a Na+, Cl+ vagy H+ kationok transzmembrán elektrokémiai gradiensének energiája miatt. Minden aktív transzporter képes a koncentráció gradiens ellen dolgozni, de akár semlegessé is válhat.

Az aktív gyógyszertranszporterek vagy az apikális membrán anyai részén, vagy az alaphártya magzati részén találhatók, ahol a gyógyszereket a syncytiotrophoblasthoz szállítják.

vagy abból. A méhlepény olyan transzportereket tartalmaz, amelyek elősegítik a szubsztrátok mozgását a méhlepényből az anyai vagy magzati keringésbe („pumpálás”), valamint olyan transzportereket, amelyek a szubsztrátumokat a placentába és onnan kijuttatják, így megkönnyítve a xenobiotikumok bejutását a méhlepénybe és onnan kifelé. a magzati és az anyai rekesz („bepumpálás”/„kiszivattyúzás”). Vannak olyan transzporterek, amelyek a szubsztrátok mozgását csak a méhlepénybe ("pumpálás") szabályozzák.

Az elmúlt évtized kutatásait a "pumpáló transzporterek" tanulmányozásának szentelték, mint a placenta "gát" "aktív összetevőjeként". Ez a P-glikoprotein (MDR1), a multi-drug rezisztencia-asszociált fehérjék (MRP) és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) családja. Ezeknek a transzportereknek a felfedezése jelentősen hozzájárult a transzplacentális farmakokinetika megértéséhez.

A P-glikoprotein, az MDR1 humán multidrog rezisztencia gén által kódolt transzmembrán glikoprotein a syncytiotrophoblast placenta membránjának anyai oldalán expresszálódik, ahol az ATP hidrolízis energiája miatt aktívan eltávolítja a lipofil gyógyszereket a magzati kompartmentből. A Glycoprotein-P egy "kipufogó" transzporter, aktívan eltávolítja a xenobiotikumokat a magzati keringésből az anya keringésébe. A P-glikoprotein széles szubsztrát spektrummal rendelkezik, lipofil gyógyszereket, semleges és töltött kationokat szállít, amelyek különböző farmakológiai csoportokhoz tartoznak, beleértve az antimikrobiális szerek (pl. rifampicin), vírusellenes szerek (pl. HIV proteáz inhibitorok), antiaritmiás szerek (pl. verapamil), daganatellenes szerek. (például vinkrisztin).

A syncytiotrophoblast apikális membránjában az MRP családból háromféle „pumpáló” transzporter (MRP1-MRP3) expresszióját tárták fel, amelyek számos gyógyszerszubsztrát és metabolitjuk szállításában vesznek részt: metatrexát, vinkrisztin, vinblasztin, ciszplatin, vírusellenes szerek, paracetamol, ampicillin stb.

Az ATP-függő emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) magas aktivitását találták a placentában. A BCRP aktiválhatja a tumorsejtek rezisztenciáját a rákellenes gyógyszerekkel – topotekánnal, doxorubicinnel stb. – szemben. Kimutatták, hogy

A placenta BCRP korlátozza a topotekán és a mitoxantron szállítását a magzatba vemhes egerekben.

Szerves kation transzporterek

A két szerves kation transzporter (OCT2) a syncytiotrophoblast alapmembránjában expresszálódik, és a karnitint a placentán keresztül szállítja az anyai keringésből a magzati vérbe. A placenta OCT2 gyógyszerszubsztrátjai a metamfetamin, a kinidin, a verapamil és a pirilamin, amelyek versenyeznek a karnitinnel, korlátozva annak átjutását a placentán.

Monokarboxilát és dikarboxilát transzporterek

A monokarboxilátok (laktát) és a dikarboxilátok (szukcinát) aktívan transzportálódnak a placentában. A monokarboxilát transzporterek (MCT) és dikarboxilát transzporterek (NaDC3) a placenta apikális membránjában expresszálódnak, bár az MCT-k az alapmembránban is jelen lehetnek. Ezeket a transzportereket elektrokémiai gradiens hajtja; Az MCT-k a H+-kationok mozgásával, a NaDC3- pedig a Na+-kal kapcsolatosak. Azonban ezeknek a transzportereknek a gyógyszerek placentán keresztüli mozgására gyakorolt ​​lehetséges hatásairól kevés információ áll rendelkezésre. Így a valproinsavat a magzatra gyakorolt ​​toxikus hatások nyilvánvaló kockázata ellenére, beleértve a teratogén hatást is, gyakran alkalmazzák a terhesség alatti epilepszia kezelésére. Fiziológiás pH-n a valproinsav könnyen átjut a placentán, és a magzat/anya koncentráció aránya 1,71. Számos szerző tanulmánya kimutatta, hogy van egy aktív transzportrendszer a valproinsav számára. Ez a transzportrendszer H + kationokhoz kötött MCT-ket tartalmaz, amelyek a valproinsav nagy sebességű mozgását idézik elő a magzatba a placenta gáton keresztül. Bár a valproinsav versenyez a laktáttal, kiderült, hogy más transzporterek szubsztrátja is.

Így egyes vegyületek esetében a méhlepény védőgátként szolgál a fejlődő magzat számára, meggátolva a különböző xenobiotikumok anyától a magzatba jutását, míg mások esetében elősegíti a magzatba és a magzati rekeszből való átjutást, általában a magzati rekeszből. xenobiotikus méregtelenítő rendszer. A vezető szerep az aktív transz-

A gyógyszernek a placentán keresztül történő átjutását szubsztrát-specifitású placenta transzporterek végzik.

Jelenleg teljesen nyilvánvaló, hogy a különböző transzporterek szerepének megértése és ismerete a gyógyszerek hematoplacentális gáton való átjuttatásában szükséges a gyógyszerek magzatra gyakorolt ​​​​valószínű hatásának, valamint a haszon/kockázat arány felméréséhez. az anya és a magzat a terhesség alatti farmakoterápia során.

A gyógyszerszállítás a vér-szemészeti gáton keresztül

A hematooftalmikus gát (HOB) a szem átlátszó közegeivel kapcsolatban lát el barrier funkciót, szabályozza az intraokuláris folyadék összetételét, biztosítva a lencse és a szaruhártya szelektív ellátását a nélkülözhetetlen tápanyagokkal. A klinikai vizsgálatok lehetővé tették a hematooftalmikus gát fogalmának tisztázását és kibővítését, beleértve a hisztagematikus rendszert, valamint beszélhetünk három összetevőjének létezéséről normál és patológiás állapotokban: az iridociliaris, a chorioretinalis és a papilláris (4.1. táblázat). ).

4.1. táblázat. Hematooftalmikus gát

A szem vérkapillárisai nem érintkeznek közvetlenül a sejtekkel és szövetekkel. A kapillárisok és a sejtek közötti teljes komplex csere az intersticiális folyadékon keresztül megy végbe ultrastrukturális szinten, és a kapillárisok, sejt- és membránpermeabilitás mechanizmusaiként jellemzik.

A gyógyszer transzportja a vér-here gáton keresztül

A spermatogén sejtek normál működése csak egy speciális, szelektíven permeábilis hematotesticularis gát (HTB) jelenléte révén lehetséges a vér és a magzati tubulusok tartalma között. A GTB-t a kapilláris endotheliociták, az alapmembrán, a tulajdonképpeni ondótubulus, a Sertoli-sejtek citoplazmája, az intersticiális szövet és a herék albugineája alkotják. A lipofil gyógyszerek diffúzióval hatolnak át a GTB-n. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszerek és vegyületek herékbe való behatolása megvalósítható aktív transzporttal a glikoprotein-P (MDR1), a többszörös gyógyszerrezisztenciával (MRP1, MRP2) összefüggő fehérjecsaládba tartozó transzporterek, emlő részvételével. BCRP (ABCG2) rákrezisztencia-fehérje, amely számos gyógyszer, köztük a toxikus gyógyszerek (például ciklosporin) esetében kiáramlási szerepet tölt be a herékben.

A gyógyszerek penetrációja a petefészek hematofollikuláris gáton keresztül

Az ovarium hematofollicularis barrier (HFB) fő szerkezeti elemei az érő tüsző téka sejtjei, a follikuláris epitélium és alapmembránja, amelyek meghatározzák permeabilitását és szelektív tulajdonságait a hidrofil vegyületek tekintetében. Jelenleg a P-glikoprotein (MDR1) szerepe a HFB aktív komponenseként kimutatható, amely védő szerepet tölt be, megakadályozva a xenobiotikumok behatolását a petefészkekbe.

Irodalom

Alyautdin R.N. Az agyba irányuló célzott gyógyszerszállítás molekuláris mechanizmusai // RMJ. - 2001. - ? 2. - S. 3-7.

Bradbury M. A vér-agy gát fogalma: Per. angolról. - M., 1983.

Goryukhina O.A. A kationos fehérjék felhasználásának kilátásai gyógyszereknek az agyszövetbe történő szállítására. Az élettani funkciók biokémiai és molekuláris biológiai alapjai: Szo. Művészet. - Szentpétervár, 2004. - S. 168-175.

Kukes V.G. Gyógyszeranyagcsere: klinikai és farmakológiai vonatkozások. - M., 2004.

Morozov V.I., Jakovlev A.A. Hematooftalmikus gát (klinikai és funkcionális megfigyelések) // Szemsebészet. -

2002. - ? 2. - S. 45-49.

Stern L. A hisztohematikus gátak élettana és patológiája. -

Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Az egér Bcrp1/Mxr/Abcp gén: amplifikáció és túlzott expresszió a topotekánnal, mitoxantronnal vagy doxorubicinnel szembeni rezisztenciára kiválasztott sejtvonalakban // Cancer Res. - 1999. - 1. évf. 59.-

Allikmets R., Schriml L.M., Hutchinson A. et al. Humán placenta-specifikus ATP-kötő kazettás gén (ABCP) a 4q22 kromoszómán, amely részt vesz a több gyógyszerrel szembeni rezisztenciában // Cancer Res. - 1998. - 1. évf. 58. - P. 5337-53379.

Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. A proton gradiens a laktát felfelé irányuló transzportjának hajtóereje az emberi méhlepény kefe-határú membrán vezikulumában // J. Biol. Chem. - 1988. - 1. évf. 263.-

Fekete K.L. A vér-agy gát biokémiai megnyitása // Adv. gyógyszerszállítmány. Fordulat. - 1995. - 1. évf. 15. - P. 37-52.

Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al. Interleukin-1béta által kiváltott változások a vér-agy gát permeabilitásában, a látszólagos diffúziós együtthatóban és az agyi vértérfogatban patkányagyban: mágneses rezonancia vizsgálat // J. Neurosci. - 2000. - Vol. húsz. - ? 21. - P. 8153-8159.

Borst P., Evers R., Kool M. et al. A multidrog rezisztencia fehérje család //

biochim. Biophys. acta. - 1999. - 1. évf. 1461. -? 2. - P. 347-357.

Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al. A lidokain és metabolitjának farmakokinetikája és transzplacentáris transzferje a terhes nők perineális fájdalomcsillapítására // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - 20. évf. - 60. -? nyolc. -

Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. Nagyon érzékeny fluoreszcens mikrolemezes módszer az UDP-glükuronozil-transzferáz aktivitás meghatározására szövetekben és placenta sejtvonalakban // Drug Metab. Dispos. - 2000. -

Vol. 28. - P. 1184-1186.

de Boer A.G., Gaillard P.J. A vér-agy gát és a gyógyszerszállítás az agyba // STP Pharmasci. - 2002. - 20. évf. 12. - ? 4. - P. 229-234.

Evseenko D., Paxton J W.W., Keelan J.A. Aktív transzport az emberi placentán keresztül: hatás a gyógyszer hatékonyságára és toxicitására // Exp. Opin. Metab. Toxicol. - 2006. - 20. évf. 2. -? 1. - P. 51-69.

Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Az alacsony molekulatömegű heparin (PK 10169) nem jut át ​​a placentán a terhesség második trimeszterében végzett vizsgálat során közvetlen magzati vérmintavétellel ultrahanggal // Thromb.

Res. - 1984. - 1. évf. 34. - P. 557-560.

Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Az alacsony molekulatömegű heparin (CY 216) nem jut át ​​a placentán a terhesség harmadik trimeszterében // Thromb. haemost. - 1987. - 1. évf. 57. - 234. o.

Fromm M.F. A P-glikoprotein jelentősége a vér-szöveti gáton

Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tirupathi C. et al. Nátrium által vezérelt, nagy affinitású, szukcinát felfelé irányuló transzportja humán placenta ecsethatáros membránvezikulákban // Biochem. J. - 1988. - 1. évf. 249.-P. 179-184

Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Az anya-magzat határfelületén keresztüli gyógyszereloszlás szempontjából releváns placentális transzporterek // J. Pharmacol.

Exp. Ott. - 2000. - Vol. 294. - P. 413-420.

Garland M. A placentán keresztül történő gyógyszerátvitel farmakológiája // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 1998. - 1. évf. 25. - P. 21-42.

Goodwin J.T., Clark D.E. In silico előrejelzések a vér-agy gáton való behatolásról: a „szem előtt tartandó” szempontok // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - 20. évf. 315. - P. 477-483.

Gordon-Cardo C., O "Brien J.P., Casals D. et al. A multidrug-rezisztencia gént (P-glikoproteint) az endothel sejtek expresszálják a vér-agy gát helyein // Proc. Natl Acad. sci. - 1989. - 1. évf. 86.-P. 695-698.

Graff C.L., Pollack G.M. A gyógyszerszállítás a vér-agy gáton és a

choroids plexus // Curr. gyógyszer metab. - 2004. - 20. évf. 5. - P. 95-108.

Hahn T., Desoye G. A glükóztranszportrendszerek ontogénje a placentában és progenitor szöveteiben // Korai terhesség. - 1996. - 1. évf. 2.-

Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. A multidrog rezisztencia fehérje, az MRP2 hozzájárul a vér-agy gát működéséhez és korlátozza az epilepszia elleni hatást

gyógyszeraktivitás // J. Pharmacol. Exp. Ott. - 2003. - 20. évf. 306. -? 1. - P. 124-131.

Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al. A ganciklovir transzfer humán placentán keresztül és hatása a patkány magzati sejtekre // Am. J. Med. sci. - 1993. -

Vol. 306.-P. 151-156.

Hill M.D., Abramson F.P. A plazmafehérje-kötődés jelentősége a gyógyszerek magzati/maternális eloszlására egyensúlyi állapotban // Clin. Farmakokinet. -

1988. – 1. évf. 14. - P. 156-170.

Ho R.H., Kim R.B. Transzporterek és gyógyszeres terápia: a gyógyszereloszlás és a betegség hatásai // Clin. Pharmacol. Ott. - 2005. - 20. évf. 78.-

Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Az emlőrák-rezisztencia fehérje szerepe a topotekán biológiai hozzáférhetőségében és magzati penetrációjában // J. Natl

Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 1651-1656.

Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al. A multidrug rezisztencia protein (MRP) család konjugált exportpumpái: lokalizáció, szubsztrátspecifitás és MRP2-közvetített gyógyszerrezisztencia // Biochim. Biophys. acta. - 1999. -

Vol. 1461. - P. 377-394.

Lagrange P., Romero I.A., Minn A. et al. A szabad gyökök által kiváltott transzendoteliális permeabilitási változások egy in vitro a véragy gát modellje// Free Radic. Biol. Med. - 1999. - 1. évf. 27,? 5-6. -

Lee G., Dallas S., Hong M. et al. Kábítószer-transzporterek a központi idegrendszerben: agyi gátak és agyi parenchima megfontolások // Pharmacol. Fordulat. - 2001. - Vol. 53. -? 4. - P. 569-596.

Lehr C.-M. Kábítószerszállítás biológiai korlátokon: Mechanizmusok, modellek és módszerek a gyógyszerszállítás elősegítésében // Pharm. Res. - 2003. - 20. évf. 54.-

Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Multidrug rezisztencia fehérjék: a P-glikoprotein, az MRP1, az MRP2 és a BCRP (ABCG2) szerepe a szövetek védelmében // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, május 1. - Vol. 204.-? 3.-

Malone F.D., D "Alton M.E. Gyógyszerek terhesség alatt: görcsoldók // Semin. Perinatol. - 1997. - 1. évf. 21. - P. 114-123.

Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. et al. Megváltozott vér-agy gát funkció Alzheimer-kórban? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -

Vol. 89. - P. 192-198.

Muller N. Pszichoneuroimmunológia: következmények a pszichiátriai rendellenességek gyógyszeres kezelésében // CNS Drugs. - 1995. - 1. évf. négy. - ? 2. - P. 125-140.

Nakamura H, Usigome F, Koyabu N. et al. A valproinsav protongradienstől függő transzportja humán placenta ecsethatáros membránvezikulákban

Pharm. Res. - 2002. - 20. évf. 19. - P. 154-161.

Nau H. A placentális gyógyszertranszfert szabályozó fizikai-kémiai és szerkezeti tulajdonságok // Magzati méhlepény gyógyszertranszfer / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Magzati és újszülöttkori fiziológia / Eds R.A. Polin, W.W. róka. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - P. 130-141.

Pacifici G.M., Nottoli R. A beadott gyógyszerek placentális áthelyezése a

anya // Clin. Farmakokinet. - 1995. - 1. évf. 28.-? 3. - P. 235-269.

Pardridge W.M. Vér-agy gát beadása // Drug Discov. Ma. - 2007 jan. - Vol. 12. - ? 1-2. - P. 54-61.

Pardridge W.M., Log B.B. PS termékek és a kábítószer-agy in silico modelljei

penetráció // Drug Discov. Ma. - 2004. - 20. évf. 9. - P. 392-393.

Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al. Az oxkarbazepin és a karbamazepin farmakokinetikája az emberi placentában // Epilepsia. - 1997. -

Vol. 38. - P. 309-316.

Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al. Megnövekedett gyógyszerszállítás az agyba a P-glikoprotein gátlásával // Clin. Pharmacol. Ott. - 2000. - Vol. 68.-

Schinkel A.H., Borst P. P-glikoproteinek által közvetített multidrog rezisztencia // Semin. Cancer biol. - 1991. - 1. évf. 2. - P. 213-226.

Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. Az egerek vér-agy gátjában lévő P-glikoprotein befolyásolja számos ásó agyi penetrációját és farmakológiai aktivitását // J. Clin. Invest. - 1996. - 1. évf. 97. - P. 2517-2524.

Magok A.E. Placenta transzfer // Méhen belüli fejlődés / Szerk. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea és Febiger, 1968. - P. 103-128.

Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Tápanyagszállítási útvonalak a placenta hámján keresztül // Annu. Fordulat. Nutr. - 1992. - 1. évf. 12. -

Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Gyógyszerátvitel és anyagcsere az emberi placenta által // Clin. Farmakokinet. - 2004. - 20. évf. 43.-? 8.-P. 487-514.

Tamai I., Tsuji A. A gyógyszerek transzporter által közvetített áthatolása

a vér-agy gát // J. Pharm. sci. - 2000. - Vol. 89.-? 11. - P. 1371-1388.

Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. A metotrexát transzport és gyógyszerkölcsönhatásainak jellemzése humán szerves anion transzporterekkel //

J Pharmacol. Exp. Ott. - 2002. - 20. évf. 302.-P. 666-671.

Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. A multidrog rezisztencia géntermékének sejtes lokalizációja normál emberi szövetekben // Proc. Natl Acad. sci. USA- 1987. - Vol. 84. - P. 7735-7738.

Thuerauf N., Fromm M.F. A transzporter P-glikoprotein szerepe a központilag ható gyógyszerek diszpozíciójában és hatásaiban, valamint a központi idegrendszeri betegségek patogenezisében // Eur. Boltív. Psychiatry Clin. neurosci. - 2006, aug. -

Vol. 256.-? 5. - P. 281-286.

Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Az alfa-tumor nekrózis faktor fokozza a vér-agy gát permeabilitását szepszis során // J. Med. mikrobiol. - 2001. - Vol. ötven. - ? 9. - P. 812-821.

Tsuji A. A vér-agy gát és a gyógyszer bejuttatása a központi idegrendszerbe // -

Tunkela A., Scheld W.M. A bakteriális meningitis patogenezise és patofiziológiája // Ann. Fordulat. Med. - 1993. - 1. évf. 44. - P. 103-120.

Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. et al. A valproinsav felvételi mechanizmusa humán placenta choriocarcinoma sejtvonalban (BeWo) // Eur. J.

Pharmacol. - 2001. - Vol. 417. - P. 169-176.

Utoguchi N., Audus K.L. A valproinsav hordozó által közvetített transzportja a BeWo sejtekben, egy humán trofoblaszt sejtvonalban // Int. J Pharm. - 2000. - Vol. 195. - P. 115-124.

Ward R.M. A magzat gyógyszeres terápiája // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -

Vol. 33. - P. 780-789.

Williams K.S., Hickey W.F. A sclerosis multiplex immunológiája // Clin. neurosci. - 1994. - 1. évf. 2. - P. 229-245.

Wu X., Huang W., Prasad P.D. A szerves kationtranszporter 2 (OCT2), egy szerves kation/karnitin transzporter funkcionális jellemzői és szöveti eloszlási mintázata // J. Pharmacol. Exp. Ott. - 1999. - 1. évf. 290.-

Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Különféle multi-drug rezisztenciával asszociált fehérje (MRP) homológok expressziója az agy mikroerek endotéliumában