Az antibiotikum-rezisztencia modern megközelítései és leküzdésének módjai. A WHO globális stratégiája az antimikrobiális rezisztencia megfékezésére. A mechanizmusokról: a téma folytatása

Történelmi források szerint sok évezreddel ezelőtt őseink a mikroorganizmusok okozta betegségekkel szembesülve a rendelkezésre álló eszközökkel küzdöttek ellenük. Idővel az emberiség kezdte megérteni, hogy bizonyos ősidők óta használt gyógyszerek miért befolyásolhatnak bizonyos betegségeket, és megtanult új gyógyszereket feltalálni. Mára a kórokozók leküzdésére fordított pénzösszeg a közelmúlthoz képest is különösen nagy léptéket ért el. Nézzük meg, hogyan használtak az emberek a történelem során – néha anélkül, hogy tudtak – antibiotikumokat, és ahogyan a tudás gyarapodik, hogyan használják őket most.

Speciális projekt az emberiség patogén baktériumok elleni harcáról, az antibiotikum-rezisztencia megjelenéséről és az antimikrobiális terápia új korszakáról.

A speciális projekt támogatója új, rendkívül hatékony bináris antimikrobiális gyógyszerek fejlesztője.

A baktériumok különböző becslések szerint körülbelül 3,5-4 milliárd évvel ezelőtt jelentek meg bolygónkon, jóval az eukarióták előtt. A baktériumok, mint minden élőlény, kölcsönhatásba léptek egymással, versengtek és harcoltak. Nem tudjuk biztosan megmondani, hogy használtak-e már antibiotikumokat más prokarióták legyőzésére a jobb környezet vagy tápanyag érdekében. De vannak bizonyítékok a béta-laktám, tetraciklin és glikopeptid antibiotikumokkal szembeni rezisztenciát kódoló génekre azon baktériumok DNS-ében, amelyek egy 30 000 éves ősi permafrostban éltek.

Valamivel kevesebb, mint száz év telt el az antibiotikumok hivatalos felfedezésének számító pillanat óta, de az új antimikrobiális szerek létrehozásának és a már ismertek alkalmazásának problémája, amelyekkel szemben gyorsan kialakuló rezisztencia alakul ki, aggasztja az emberiséget. több mint ötven éve. Nem ok nélkül a penicillin felfedezője, Alexander Fleming Nobel-beszédében arra figyelmeztetett, hogy az antibiotikumok használatát komolyan kell venni.

Ahogyan az antibiotikumok emberiség általi felfedezése több milliárd évvel késik a baktériumokban való kezdeti megjelenésüktől számítva, az antibiotikumok emberi használatának története jóval a hivatalos felfedezés előtt kezdődött. És itt nem Alexander Fleming 19. században élt elődeiről van szó, hanem nagyon távoli időkről.

Az antibiotikumok használata az ókorban

Még az ókori Egyiptomban is penészes kenyeret használtak a vágások fertőtlenítésére (1. videó). A penészes kenyeret gyógyászati ​​célokra is használták más országokban, és úgy tűnik, általában sok ókori civilizációban. Például az ókori Szerbiában, Kínában és Indiában sebekre alkalmazták, hogy megakadályozzák a fertőzések kialakulását. Nyilvánvalóan ezeknek az országoknak a lakói egymástól függetlenül jutottak arra a következtetésre, hogy a penész gyógyító tulajdonságairól van szó, és a bőrön lévő sebek és gyulladásos folyamatok kezelésére használták. Az ókori egyiptomiak a penészes búzakenyér kéregét kenték fel a fejbőrön lévő pustulákra, és úgy gondolták, hogy ezek a gyógymódok segítik kiengesztelni a betegségekért és szenvedésekért felelős szellemeket vagy isteneket.

Videó 1. A penész kialakulásának okai, kárai és előnyei, valamint az orvosi alkalmazások és a jövőbeni felhasználás lehetőségei

Az ókori Egyiptom lakói nem csak penészes kenyeret, hanem saját készítésű kenőcsöket is használtak a sebek kezelésére. Információink szerint Kr. e. 1550 körül. disznózsírból és mézből keveréket készítettek, amelyet a sebekre kentek, és speciális ruhával átkötötték. Az ilyen kenőcsök antibakteriális hatást fejtettek ki, többek között a mézben lévő hidrogén-peroxid miatt. Az egyiptomiak nem voltak úttörők a méz használatában – gyógyító tulajdonságainak első említése egy időszámításunk előtti 2100-2000-ből származó sumér tábla bejegyzése. Kr. e., ahol azt mondják, hogy a méz gyógyszerként és kenőcsként használható. És Arisztotelész azt is megjegyezte, hogy a méz jó a sebek gyógyítására.

A modern Szudán területén élő ősi núbiaiak múmiáinak csontjainak tanulmányozása során a tudósok nagy koncentrációban tetraciklint találtak bennük. A múmiák életkora megközelítőleg 2500 év volt, és valószínűleg nem véletlenül jelenhetett meg az antibiotikum magas koncentrációja a csontokban. Még egy négyéves gyermek maradványaiban is nagyon magas volt a száma. A tudósok azt sugallják, hogy ezek a núbiaiak hosszú ideig fogyasztottak tetraciklint. Valószínűleg baktérium volt a forrás. Streptomyces vagy más aktinomyceták, amelyek olyan növények szemében találhatók, amelyekből az ókori núbiaiak sört készítettek.

A növényeket világszerte az emberek a fertőzések leküzdésére is használták. Írásos vagy egyéb tárgyi bizonyítékok hiánya miatt nehéz pontosan megérteni, hogy egyeseket mikor kezdték el használni. Egyes növényeket azért használtak fel, mert az ember próba-hibán keresztül megtanulta gyulladáscsökkentő tulajdonságaikat. Más növényeket is használtak a főzéshez, ízük mellett antimikrobiális hatásuk is volt.

Ez a helyzet a hagymával és a fokhagymával. Ezeket a növényeket régóta használják a főzésben és a gyógyászatban. A fokhagyma antimikrobiális tulajdonságait már Kínában és Indiában is ismerték. És nem is olyan régen a tudósok azt találták, hogy a hagyományos orvoslás okkal használja a fokhagymát - kivonatai nyomják Bacillus subtilis, Escherichia coliés Klebsiella tüdőgyulladás .

A Schisandra chinensist ősidők óta használják Koreában a szalmonella okozta gyomor-bélrendszeri fertőzések kezelésére. Schisandra chinensis. Már ma, miután tesztelték kivonatának hatását ezen a baktériumon, kiderült, hogy a citromfűnek valóban antibakteriális hatása van. Vagy például a világszerte széles körben használt fűszereket tesztelték antibakteriális anyagok jelenlétére. Kiderült, hogy az oregánó, a szegfűszeg, a rozmaring, a zeller és a zsálya gátolja a kórokozókat, mint pl Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescensés Listeria innocua. Eurázsia területén a népek gyakran betakarították a bogyókat, és természetesen felhasználták őket, beleértve a kezelést is. Tudományos vizsgálatok megerősítették, hogy egyes bogyók antimikrobiális hatással rendelkeznek. A fenolok, különösen az áfonyában és a málnában található ellagitanninok gátolják a bélkórokozók szaporodását.

A baktériumok mint fegyver

A kórokozó mikroorganizmusok által okozott betegségeket régóta használják arra, hogy minimális költséggel károsítsák az ellenséget.

Fleming felfedezését eleinte nem használták betegek kezelésére, és kizárólag a laboratórium ajtaja mögött folytatta életét. Ráadásul, ahogy Fleming kortársai beszámoltak róla, nem volt jó szónok, és nem tudta meggyőzni a közvéleményt a penicillin hasznosságáról és fontosságáról. Ennek az antibiotikumnak a második születését Ernst Cheyne és Howard Flory brit tudósok 1940-1941-ben való újrafelfedezésének nevezhetik.

A penicillint a Szovjetunióban is használták, és ha az Egyesült Királyságban egy nem különösebben produktív törzset használtak, akkor a szovjet mikrobiológus, Zinaida Ermolyeva felfedezett egyet 1942-ben, és még háborús körülmények között is sikerült létrehoznia egy antibiotikumot. A legaktívabb törzs az volt Penicillium crustosum, és ezért eleinte az izolált antibiotikumot penicillin-crustosinnak nevezték. A Nagy Honvédő Háború egyik frontján használták a műtét utáni szövődmények megelőzésére és a sebek kezelésére.

Zinaida Ermolyeva írt egy rövid brosúrát, amelyben arról beszélt, hogyan fedezték fel a penicillin-crustosint a Szovjetunióban, és hogyan kerestek más antibiotikumokat: „Biológiailag aktív anyagok”.

Európában a penicillint a katonaság kezelésére is használták, és miután ezt az antibiotikumot elkezdték használni az orvostudományban, továbbra is a katonaság kizárólagos privilégiuma maradt. Ám az 1942. november 28-i tűzvész után egy bostoni éjszakai klubban a penicillint elkezdték használni polgári betegek kezelésére. Valamennyi áldozat különböző fokú égési sérüléseket szenvedett, és akkoriban az ilyen betegek gyakran belehaltak például a staphylococcusok okozta bakteriális fertőzésekbe. Merck & Co. penicillint küldtek a kórházakba, ahol a tűz áldozatait őrizték, és a kezelés sikere a penicillint a nyilvánosság elé tárta. 1946-ra széles körben alkalmazták a klinikai gyakorlatban.

A penicillin az 1950-es évek közepéig elérhető maradt a nyilvánosság számára. Természetesen, mivel ellenőrizetlen hozzáférés volt, ezt az antibiotikumot gyakran nem megfelelően használták. Még olyan betegekre is van példa, akik azt hitték, hogy a penicillin minden emberi betegség csodaszere, sőt olyasvalami „kezelésére” használták, ami természeténél fogva nem képes behódolni. De 1946-ban az egyik amerikai kórházban észrevették, hogy a beteg betegektől származó staphylococcus törzsek 14%-a rezisztens a penicillinre. Az 1940-es évek végén pedig ugyanez a kórház arról számolt be, hogy a rezisztens törzsek aránya 59%-ra emelkedett. Érdekes megjegyezni, hogy az első információ a penicillinnel szembeni rezisztencia előfordulásáról 1940-ben jelent meg - még az antibiotikum aktív használata előtt.

A penicillin 1928-as felfedezése előtt természetesen más antibiotikumokat is felfedeztek. A 19–20. század fordulóján észrevették, hogy a baktériumok kék pigmentje Bacillus pyocyaneus képes elpusztítani számos kórokozó baktériumot, mint a kolera vibrio, staphylococcusok, streptococcusok, pneumococcusok. Piocianáznak nevezték el, de a felfedezés nem képezte a gyógyszer kifejlesztésének alapját, mert az anyag mérgező és instabil volt.

Az első kereskedelemben kapható antibiotikum a Prontosil volt, amelyet Gerhard Domagk német bakteriológus fejlesztett ki az 1930-as években. Dokumentális bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy az első gyógyult személy a saját lánya volt, aki régóta streptococcusok által okozott betegségben szenvedett. A kezelés hatására néhány nap alatt felépült. A szulfanilamid készítményeket, amelyek közé tartozik a Prontosil is, a második világháború idején széles körben alkalmazták a Hitler-ellenes koalíció országai a fertőzések kialakulásának megelőzésére.

Röviddel a penicillin felfedezése után, 1943-ban Albert Schatz, Selman Waksman laboratóriumának fiatal alkalmazottja, akit egy talajbaktériumból izoláltak. Streptomyces griseus antimikrobiális hatású anyag. Ez az antibiotikum, az úgynevezett sztreptomicin, hatékonynak bizonyult számos korabeli fertőzés ellen, beleértve a tuberkulózist és a pestist.

És mégis, körülbelül az 1970-es évekig senki sem gondolt komolyan az antibiotikum-rezisztencia kialakulására. Ezután két gonorrhoeás és bakteriális agyhártyagyulladásos esetet észleltek, amikor egy penicillin- vagy penicillin típusú antibiotikum-kezelésre rezisztens baktérium okozta a beteg halálát. Ezek az események jelezték azt a pillanatot, amikor a betegségek több évtizedes sikeres kezelése véget ért.

Meg kell érteni, hogy a baktériumok élő rendszerek, ezért változékonyak, és idővel képesek rezisztenciát kialakítani bármilyen antibakteriális gyógyszerrel szemben (2. ábra). Például a baktériumok 50 évig nem tudtak rezisztenciát kialakítani a linezoliddal szemben, de még így is képesek voltak alkalmazkodni és élni a jelenlétében. Az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának valószínűsége egy baktériumgenerációban 1:100 millió, különböző módon alkalmazkodnak az antibiotikumok hatásához. Ez lehet a sejtfal megerősödése, amely például használ Burkholderia multivorans amely tüdőgyulladást okoz immunhiányos emberekben. Egyes baktériumok, mint pl Campylobacter jejuni, amely enterocolitist okoz, speciális fehérjepumpák segítségével nagyon hatékonyan „kipumpálja” az antibiotikumokat a sejtekből, és ezért az antibiotikumnak nincs ideje hatni.

A mikroorganizmusok antibiotikumokhoz való alkalmazkodásának módszereiről és mechanizmusairól már írtunk részletesebben: Verseny evolúció, vagy miért nem működnek az antibiotikumok» . És az online oktatási projekt honlapján Coursera van egy hasznos tanfolyam az antibiotikum rezisztenciáról Antimikrobiális rezisztencia - elmélet és módszerek. Kellő részletességgel ismerteti az antibiotikumokat, a velük szembeni rezisztencia mechanizmusait és a rezisztencia terjedésének módjait.

A meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) első esetét az Egyesült Királyságban 1961-ben, az Egyesült Államokban pedig valamivel később, 1968-ban jegyezték fel. A Staphylococcus aureusról később még egy kicsit bővebben fogunk beszélni, de a benne lévő rezisztencia kialakulásának sebességével összefüggésben érdemes megjegyezni, hogy 1958-ban a vancomycin nevű antibiotikumot kezdték használni e baktérium ellen. Képes volt dolgozni azokkal a törzsekkel, amelyek nem engedtek a meticillin hatásának. Az 1980-as évek végéig pedig úgy tartották, hogy az ezzel szembeni ellenállást hosszabb ideig kell kialakítani, vagy egyáltalán nem. 1979-ben és 1983-ban azonban, néhány évtized elteltével, a világ különböző részein is feljegyeztek vankomicinrezisztencia eseteket.

Hasonló tendenciát figyeltek meg más baktériumok esetében is, és némelyikük egyáltalán képes volt rezisztenciát kialakítani egy év alatt. De valaki kicsit lassabban alkalmazkodott, például a 80-as években már csak 3-5%. S. tüdőgyulladás rezisztensek voltak a penicillinre, 1998-ban pedig már 34%.

XXI. század - "az innovációk válsága"

Az elmúlt 20 évben számos nagy gyógyszeripari vállalat – mint például a Pfizer, az Eli Lilly and Company és a Bristol-Myers Squibb – csökkentette az új antibiotikumok létrehozására irányuló fejlesztések vagy teljesen lezárt projektek számát. Ez nem csak azzal magyarázható, hogy nehezebb lett új anyagokat találni (mert már mindent megtaláltak, ami könnyen megtalálható volt), hanem azzal is, hogy vannak más keresett és jövedelmezőbb területek is, pl. a rák vagy a depresszió kezelésére szolgáló gyógyszerek létrehozása.

Időről időre azonban tudósok egyik-másik csoportja vagy cég bejelenti, hogy új antibiotikumot fedezett fel, és kijelenti, hogy „itt biztosan legyőz minden baktériumot / néhány baktériumot / egy bizonyos törzset, és megmenti a világot”. Ezt követően gyakran nem történik semmi, és az ilyen kijelentések csak szkepticizmust váltanak ki a nyilvánosságban. Valójában amellett, hogy az antibiotikumot baktériumokon teszteljük egy Petri-csészében, az állítólagos anyagot állatokon, majd embereken is tesztelni kell. Ez sok időt vesz igénybe, sok buktatóval jár, és általában az egyik ilyen fázisban a „csodálatos antibiotikum” felnyílását egy lezárás váltja fel.

Az új antibiotikumok felkutatására különféle módszereket alkalmaznak: mind a klasszikus mikrobiológiát, mind az újabbakat - összehasonlító genomika, molekuláris genetika, kombinatorikus kémia, szerkezetbiológia. Egyesek azt javasolják, hogy távolodjunk el ezektől a „szokásos” módszerektől, és forduljunk az emberi történelem során felhalmozott tudáshoz. Például a British Library egyik könyvében a tudósok észrevettek egy szemfertőzések elleni balzsam receptjét, és kíváncsiak voltak, hogy most mire képes. A recept a 10. századra nyúlik vissza, így a kérdés az, hogy sikerül-e vagy sem? - igazán izgalmas volt. A tudósok pontosan azokat az összetevőket vették fel, amelyeket a feltüntettek, megfelelő arányban keverték össze, és tesztelték a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) jelenlétét. A kutatók meglepetésére a baktériumok több mint 90%-át elpusztította ez a balzsam. De fontos megjegyezni, hogy ilyen hatás csak akkor volt megfigyelhető, ha az összes összetevőt együtt használták.

Valójában néha a természetes eredetű antibiotikumok nem működnek rosszabbul, mint a modernek, de összetételük annyira összetett és sok tényezőtől függ, hogy nehéz biztosak lenni a konkrét eredményben. Ezenkívül lehetetlen megmondani, hogy a velük szembeni ellenállás mértéke lassul-e vagy sem. Ezért nem ajánlott a fő terápia helyettesítésére, hanem kiegészítésként az orvosok szigorú felügyelete mellett.

Ellenállási problémák – példák a betegségekre

A mikroorganizmusok antibiotikum-rezisztenciájáról nem lehet teljes képet adni, mert ez a téma sokrétű, és a gyógyszergyárak némileg alábbhagyott érdeklődése ellenére is aktívan vizsgálják. Ennek megfelelően nagyon gyorsan megjelennek az információk az antibiotikum-rezisztencia egyre több esetéről. Ezért csak néhány példára szorítkozunk, hogy legalább felületesen megmutassuk a történéseket (3. ábra).

Tuberkulózis: kockázat a modern világban

A tuberkulózis különösen elterjedt Közép-Ázsiában, Kelet-Európában és Oroszországban, és az a tény, hogy a tuberkulózis mikrobák ( Mycobacterium tuberculosis) a rezisztencia kialakulása nemcsak bizonyos antibiotikumokkal szemben, hanem azok kombinációival szemben is aggasztó.

A csökkent immunitás miatt a HIV-betegeknél gyakran alakulnak ki olyan mikroorganizmusok által okozott opportunista fertőzések, amelyek normális esetben károsodás nélkül jelen lehetnek az emberi szervezetben. Az egyik a tuberkulózis, amelyet világszerte a HIV-pozitív betegek fő halálozási okaként is emlegetnek. A tuberkulózis prevalenciája a világ régiói szerint a statisztikákból megítélhető - a tuberkulózisban szenvedő HIV-betegeknél, ha Kelet-Európában élnek, négyszer nagyobb a halálozási kockázat, mint ha Nyugat-Európában vagy akár Latin-Amerikában élnének. . Természetesen érdemes megjegyezni, hogy ezt a számot befolyásolja, hogy a régió orvosi gyakorlatában milyen mértékben szokás a betegek gyógyszerre való érzékenységét vizsgálni. Ez lehetővé teszi az antibiotikumok alkalmazását csak szükség esetén.

A WHO is figyelemmel kíséri a tuberkulózis helyzetét. 2017-ben jelentést adott ki a tuberkulózis túléléséről és megfigyeléséről Európában. A WHO stratégiája létezik a tuberkulózis felszámolására, ezért kiemelt figyelmet fordítanak azokra a régiókra, ahol nagy a kockázata ennek a betegségnek.

A tuberkulózis olyan múltbeli gondolkodók életét követelte, mint Franz Kafka német író és N.Kh. norvég matematikus. Ábel. Ez a betegség azonban mind ma, mind a jövőbe tekintve riasztó. Ezért lakossági és állami szinten is érdemes hallgatni a WHO stratégiájára, és megpróbálni csökkenteni a tuberkulózis megbetegedésének kockázatát.

A WHO jelentése kiemeli, hogy 2000 óta kevesebb a tbc-fertőzés: 2006 és 2015 között évente 5,4%-kal, 2015-ben pedig 3,3%-kal csökkent a megbetegedések száma. Ennek ellenére a WHO ennek ellenére felhívja a figyelmet az antibiotikum-rezisztencia problémájára Mycobacterium tuberculosis, valamint a higiénés gyakorlatok bevetésével és a lakosság folyamatos megfigyelésével csökkenteni a fertőzések számát.

Rezisztens gonorrhoea

A rezisztencia mértéke más baktériumokban

Körülbelül 50 évvel ezelőtt kezdtek megjelenni a Staphylococcus aureus olyan törzsei, amelyek rezisztensek a meticillin (MRSA) antibiotikumra. A meticillinrezisztens Staphylococcus aureus fertőzések több halálesetet okoznak, mint a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MSSA) fertőzések. A legtöbb MRSA más antibiotikumokkal szemben is rezisztens. Jelenleg Európában és Ázsiában, valamint Amerikában és a csendes-óceáni térségben gyakoriak. Ezek a baktériumok másoknál nagyobb valószínűséggel válnak rezisztenssé az antibiotikumokkal szemben, és évente 12 000 embert ölnek meg az Egyesült Államokban. Még az is tény, hogy az Egyesült Államokban az MRSA évente több emberéletet követel, mint a HIV/AIDS, a Parkinson-kór, a tüdőtágulás és a gyilkosságok együttvéve.

2005 és 2011 között egyre kevesebb MRSA-fertőzés, mint nozokomiális fertőzés történt. Ez annak köszönhető, hogy az egészségügyi intézményekben szigorú ellenőrzés alá vonták a higiéniai és egészségügyi előírások betartását. De a lakosság körében ez a tendencia sajnos nem tart fenn.

A vankomicin antibiotikummal szemben rezisztens enterococcusok nagy problémát jelentenek. Az MRSA-hoz képest nem annyira elterjedtek a bolygón, de az Egyesült Államokban évente mintegy 66 ezer fertőzést regisztrálnak. Enterococcus faeciumés ritkábban E. faecalis. Sokféle betegség okozói, különösen az egészségügyi intézményekben elhelyezkedő betegek körében, vagyis kórházi fertőzések okozói. Enterococcusszal fertőzött esetek körülbelül egyharmada vankomicinre rezisztens törzsekben fordul elő.

Pneumococcus Streptococcus pneumoniae bakteriális tüdőgyulladás és agyhártyagyulladás okozója. Leggyakrabban a betegség 65 év felettieknél alakul ki. A rezisztencia kialakulása bonyolítja a kezelést, és végső soron 1,2 millió esethez és 7000 halálesethez vezet évente. A Pneumococcus rezisztens az amoxicillinnel és az azitromicinnel szemben. A kevésbé elterjedt antibiotikumokkal szemben is rezisztenciát alakított ki, és az esetek 30%-ában rezisztens a kezelés során alkalmazott egy vagy több gyógyszerrel szemben. Meg kell jegyezni, hogy még ha kismértékű is az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia, ez nem csökkenti az azzal való kezelés hatékonyságát. A gyógyszer alkalmazása hiábavalóvá válik, ha a rezisztens baktériumok száma meghalad egy bizonyos küszöböt. A közösségben szerzett pneumococcus fertőzések esetében ez a küszöb 20-30%. Az utóbbi időben kevesebb a pneumococcus fertőzés, mert 2010-ben elkészítették a PCV13 vakcina új verzióját, amely 13 törzs ellen hat. S. pneumoniae.

Az ellenállás terjedésének útjai

Egy példaszerű áramkör látható a 4. ábrán.

Nemcsak azokra a baktériumokra kell fokozott figyelmet fordítani, amelyek már kialakulóban vannak, vagy amelyekben rezisztencia alakult ki, hanem azokra is, amelyek még nem szereztek rezisztenciát. Mert idővel megváltozhatnak, és elkezdhetik a betegségek összetettebb formáit okozni.

A nem rezisztens baktériumok iránti figyelem azzal is magyarázható, hogy ha könnyen kezelhetők is, de ezek a baktériumok szerepet játszanak a fertőzések kialakulásában immunhiányos betegeknél - HIV-pozitív, kemoterápiás kezelés alatt álló, koraszülött és koraszülött újszülötteknél, műtéten átesetteknél. és transzplantáció. És mivel elég sok ilyen eset van,

• 2014-ben körülbelül 120 000 transzplantációt hajtottak végre világszerte;
• csak az Egyesült Államokban évente 650 000 ember esik kemoterápián, de nem mindenkinek van lehetősége arra, hogy gyógyszereket használjon a fertőzések leküzdésére;
• az USA-ban 1,1 millió ember HIV-pozitív, Oroszországban - valamivel kevesebb, hivatalosan 1 millió;

Vagyis van esély arra, hogy idővel azokban a törzsekben is megjelenik a rezisztencia, amelyek még nem adnak okot aggodalomra.

Korunkban egyre gyakoribbak a kórházi, vagy nosocomiális fertőzések. Ezek azok a fertőzések, amelyeket az emberek a kórházakban és más egészségügyi intézményekben kapnak el a kórházi kezelés során és egyszerűen látogatáskor.

Az Egyesült Államokban 2011-ben több mint 700 000 betegséget okoztak a nemzetséghez tartozó baktériumok. Klebsiella. Ezek főként nosocomiális fertőzések, amelyek meglehetősen sokféle betegséghez vezetnek, például tüdőgyulladáshoz, szepszishez és sebfertőzésekhez. Mint sok más baktérium esetében, 2001 óta megkezdődött az antibiotikum-rezisztens Klebsiella tömeges megjelenése.

Az egyik tudományos munkában a tudósok arra vállalkoztak, hogy kiderítsék, hogy az antibiotikum-rezisztencia gének milyen gyakoriak a nemzetség törzsei között. Klebsiella. Azt találták, hogy 15 meglehetősen távoli törzs expresszál metallo-béta-laktamáz 1-et (NDM-1), amely szinte az összes béta-laktám antibiotikumot képes elpusztítani. Ezek a tények még jobban felerősödnek, ha tisztázzuk, hogy ezekre a baktériumokra (1777 genomra) vonatkozó adatokat 2011 és 2015 között olyan betegektől szerezték be, akik különböző kórházakban voltak Klebsiella okozta fertőzésekkel.

Antibiotikum-rezisztencia kialakulhat, ha:

• a beteg orvosi rendelvény nélkül szed antibiotikumot;
• a beteg nem követi az orvos által előírt gyógyszeres kezelést;
• az orvos nem rendelkezik a szükséges képesítéssel;
• a beteg elhanyagolja a további megelőző intézkedéseket (kézmosás, étel);
• a beteg gyakran látogat olyan egészségügyi intézményeket, ahol megnő a patogén mikroorganizmusokkal való megfertőződés valószínűsége;
• a beteg tervezett és nem tervezett beavatkozásokon vagy műtéteken esik át, amelyek után gyakran szükséges antibiotikum szedése a fertőzések kialakulásának elkerülése érdekében;
• a beteg olyan régiókból származó húskészítményeket fogyaszt, amelyek nem felelnek meg az antibiotikumok maradéktartalmára vonatkozó szabványoknak (például Oroszországból vagy Kínából);
• a betegnek csökkent immunitása betegségek miatt (HIV, rák kemoterápia);
• a beteg hosszú antibiotikum-kezelésen esik át, például tuberkulózis miatt.

Arról, hogy a betegek hogyan csökkentik önállóan az antibiotikum adagját, a „Gyógyszerek szedésének betartása és növelésének módjai bakteriális fertőzésekben” című cikkben olvashat. A közelmúltban brit tudósok meglehetősen ellentmondásos véleményt fogalmaztak meg, miszerint nem szükséges a teljes antibiotikum-kezelést alávetni. Az amerikai orvosok azonban nagy szkepticizmussal reagáltak erre a véleményre.

Jelen (gazdasági hatás) és jövő

A baktériumok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájának problémája az emberi élet több területére is kiterjed egyszerre. Először is természetesen a gazdaságról van szó. Különböző becslések szerint az az összeg, amelyet az állam egy antibiotikum-rezisztens fertőzésben szenvedő beteg kezelésére költ, 18 500 és 29 000 dollár között mozog.Ezt az Egyesült Államokra számítják, de talán más országokban is használható átlagos viszonyítási alapként. hogy megértsük a jelenség mértékét. Ekkora összeget egy betegre költenek, de ha az összesre számolunk, akkor kiderül, hogy összesen 20 000 000 000 dollárt kell hozzáadni ahhoz a teljes számlához, amelyet az állam évente egészségügyi ellátásra költ. És ez a 35 000 000 000 dollár szociális kiadáson felül. 2006-ban 50 000 ember halt meg a két leggyakoribb kórházi fertőzés következtében, amelyek szepszishez és tüdőgyulladáshoz vezettek. Az amerikai egészségügyi rendszernek több mint 8 000 000 000 dollárjába került.

Korábban írtunk az antibiotikum-rezisztencia jelenlegi helyzetéről és a megelőzési stratégiákról: „ Konfrontáció a rezisztens baktériumokkal: vereségeink, győzelmeink és jövőbeli terveink » .

Ha az első és a második vonalbeli antibiotikumok nem hatnak, akkor vagy növelje meg az adagot abban a reményben, hogy hatásos lesz, vagy használja a következő antibiotikumot. Mindkét esetben nagy a valószínűsége a gyógyszer fokozott toxicitásának és a mellékhatásoknak. Ezenkívül egy nagyobb adag vagy egy új gyógyszer valószínűleg többe kerül, mint az előző kezelés. Ez befolyásolja az állam és maga a beteg által a kezelésre fordított összeget. Valamint a beteg kórházban vagy betegszabadságon való tartózkodása idejére, az orvosi látogatások számára és az abból adódó gazdasági veszteségekre, hogy a munkavállaló nem dolgozik. A betegszabadságon töltött több nap nem üres szó. Valójában egy rezisztens mikroorganizmus által okozott betegségben szenvedő betegnek átlagosan 12,7 napja van a kezelésre, szemben a normál betegség 6,4 napjával.

A gazdaságot közvetlenül érintő okok - gyógyszerköltés, táppénz és kórházi idő - mellett némi fátyol is van. Ezek azok az okok, amelyek befolyásolják az antibiotikum-rezisztens fertőzésben szenvedők életminőségét. Egyes betegek - iskolások vagy diákok - nem tudnak teljes mértékben részt venni az órákon, ezért lemaradhatnak az oktatási folyamatban és a pszichológiai demoralizációban. Az erős antibiotikum-kúrákat szedő betegeknél a mellékhatások miatt krónikus betegségek alakulhatnak ki. Magukon a betegeken kívül a betegség erkölcsileg lenyomja a hozzátartozókat és a környezetet, egyes fertőzések olyan veszélyesek, hogy a betegeket külön osztályon kell tartani, ahol gyakran nem tudnak kommunikálni szeretteikkel. Ezenkívül a kórházi fertőzések fennállása és az ezek elkapásának kockázata nem teszi lehetővé a pihenést a kezelés során. A statisztikák szerint évente körülbelül 2 millió amerikai fertőződik meg kórházi fertőzésekkel, amelyek végül 99 000 életet követelnek. Ez leggyakrabban az antibiotikum-rezisztens mikroorganizmusok fertőzésének köszönhető. Fontos hangsúlyozni, hogy a fenti és kétségtelenül jelentős gazdasági veszteségek mellett az emberek életminősége is sokat szenved.

A jövőre vonatkozó előrejelzések eltérőek (2. videó). Egyesek pesszimistán 100 billió dollár halmozott pénzügyi veszteséget mutatnak 2030-2040-re, ami átlagosan 3 billió dolláros éves veszteségnek felel meg. Összehasonlításképpen, az Egyesült Államok teljes éves költségvetése mindössze 0,7 billió összeggel haladja meg ezt a számot. A rezisztens mikroorganizmusok által okozott betegségekben elhunytak száma a WHO becslései szerint 2030-2040-re megközelíti a 11-14 milliót, és meghaladja a rákos megbetegedések számát.

2. videó: Marin McKenna előadása a TED-2015-ön - Mit tegyünk, ha az antibiotikumok már nem hatnak?

Az antibiotikumok haszonállatok takarmányozásában való felhasználásának kilátásai szintén csalódást keltőek (3. videó). A folyóiratban megjelent tanulmányban PNAS becslések szerint 2010-ben világszerte több mint 63 000 tonna antibiotikumot adtak a takarmányhoz. És ez csak szerény becslés. Ez a szám 2030-ra várhatóan 67%-kal fog növekedni, de ami a legriasztóbb, Brazíliában, Indiában, Kínában, Dél-Afrikában és Oroszországban megduplázódik. Nyilvánvaló, hogy mivel a hozzáadott antibiotikumok mennyisége növekszik, akkor az ezekre szánt pénzeszközök költsége is nő. Egyes vélemények szerint a takarmányhoz való hozzáadásának célja egyáltalán nem az állatok egészségének javítása, hanem a növekedés felgyorsítása. Ez lehetővé teszi, hogy gyorsan neveljen állatokat, profitáljon az eladásokból, és ismét neveljen újakat. De az antibiotikum-rezisztencia növekedésével vagy nagyobb mennyiségű antibiotikumot kell hozzáadni, vagy ezek kombinációit kell létrehozni. Minden ilyen esetben megnőnek a gazdálkodók és az őket gyakran támogató állam költségei ezekre a gyógyszerekre. A mezőgazdasági termékek értékesítése ugyanakkor akár csökkenhet is a hatásos antibiotikum hiánya miatti állatpusztulások vagy egy új mellékhatása miatt. És a lakosság félelme miatt is, amely nem akar ezzel a „fokozott” szerrel rendelkező termékeket fogyasztani. Az eladások csökkenése vagy a termékek árának emelkedése a gazdálkodókat jobban függővé teheti az államtól kapott támogatásoktól, amely abban érdekelt, hogy a gazdálkodó által biztosított alapvető termékeket ellássák a lakosság számára. Emellett a fenti okok miatt sok mezőgazdasági termelő kerülhet a csőd szélére, és ennek következtében csak a nagy mezőgazdasági cégek maradnak a piacon. Ennek eredményeként a nagy óriásvállalatok monopóliuma lesz. Az ilyen folyamatok negatívan befolyásolják bármely állam társadalmi-gazdasági helyzetét.

3. videó: A BBC a haszonállatok antibiotikum-rezisztenciájának kialakulásának veszélyeiről beszél

Világszerte egyre több tudomány foglalkozik a genetikai betegségek okaival és kezelésükkel, és érdeklődéssel figyeljük, mi történik azokkal a módszerekkel, amelyek segítségével az emberiség "megszabadul a káros mutációktól és egészséges lesz". ahogy a prenatális szűrési módszerek kedvelői szeretik megemlíteni. , CRISPR-Cas9 és az embriók genetikai módosításának módszere, amely még csak most kezd kialakulni. De mindez hiábavaló lehet, ha képtelenek vagyunk ellenállni a rezisztens mikroorganizmusok okozta betegségeknek. Olyan fejlesztésekre van szükség, amelyek lehetővé teszik az ellenállás problémájának leküzdését, különben az egész világ boldogtalan lesz.

Lehetséges változások az emberek hétköznapi életében az elkövetkező években:

• antibiotikumok csak receptre történő értékesítése (kizárólag életveszélyes betegségek kezelésére, és nem banális „megfázás” megelőzésére);
• gyorstesztek a mikroorganizmusok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájának mértékére;
• második vélemény vagy mesterséges intelligencia által megerősített kezelési ajánlások;
• távoli diagnózis és kezelés a betegek zsúfolt helyeinek látogatása nélkül (beleértve a gyógyszerek értékesítésének helyeit is);
• az antibiotikum-rezisztens baktériumok jelenlétének vizsgálata műtét előtt;
• a kozmetikai eljárások tilalma megfelelő ellenőrzés nélkül;
• a húsfogyasztás csökkentése és árának növelése a szokásos antibiotikumok nélküli gazdálkodás költségeinek emelkedése miatt;
• a veszélyeztetett emberek halálozásának növekedése;
• a tuberkulózis okozta halálozás növekedése a veszélyeztetett országokban (Oroszország, India, Kína);
• az antibiotikumok legújabb generációjának korlátozott elterjedése a világon, hogy lassítsák a velük szembeni rezisztencia kialakulását;
• az ilyen antibiotikumokhoz való hozzáférésben a pénzügyi helyzet és a hely alapján történő megkülönböztetés.

Következtetés

Kevesebb, mint egy évszázad telt el az antibiotikumok széles körű alkalmazása óta. Ugyanakkor kevesebb mint egy évszázadba telt, mire ennek eredménye grandiózus méreteket öltött. Az antibiotikum-rezisztencia veszélye globális szintet ért el, és ostobaság lenne tagadni, hogy saját erőnkből mi teremtettünk ilyen ellenséget magunknak. Ma már mindannyian átérezzük a már kialakult rezisztencia és a kialakulóban lévő rezisztencia következményeit, amikor nem az első vonalba, hanem a másodikba vagy akár az utolsóba tartozó orvostól felírt antibiotikumot kapunk. . Most már vannak lehetőségek a probléma megoldására, de maguk a problémák sem kisebbek. A gyorsan fejlődő rezisztens baktériumok leküzdésére tett erőfeszítéseink olyanok, mint egy versenyfutás. Mi lesz ezután - az idő eldönti.

Nyikolaj Durmanov, a RUSADA volt vezetője beszél erről a problémáról „Az orvostudomány válsága és a biológiai veszélyek” című előadásában.

Az idő pedig tényleg mindent a helyére tesz. Kezdenek megjelenni eszközök a meglévő antibiotikumok teljesítményének javítására, a tudósok tudományos csoportjai (eddig tudósok, de hirtelen ez a tendencia ismét visszatér a gyógyszergyárakhoz) fáradhatatlanul dolgoznak új antibiotikumok létrehozásán és tesztelésén. Minderről és felfrissülésről a ciklus második cikkében olvashat.

A Superbug Solutions egy speciális, antibiotikum-rezisztenciával foglalkozó projekt szponzora

Vállalat Superbug Solutions UK Ltd. ("Superbug megoldások", Egyesült Királyság) az egyik vezető vállalat, amely egyedülálló kutatási és fejlesztési megoldásokkal foglalkozik az új generációs, rendkívül hatékony bináris antimikrobiális szerek létrehozása területén. A Superbug Solutions 2017 júniusában megkapta az Európai Unió történetének legnagyobb kutatási és innovációs programja, a Horizont 2020 tanúsítványt, amely tanúsítja, hogy a cég technológiái és fejlesztései áttörést jelentenek az antibiotikumok alkalmazásának bővítését célzó kutatások történetében.

Vissza a számhoz

Modern nézetek az antibiotikum-rezisztencia problémájáról és annak leküzdéséről a klinikai gyermekgyógyászatban

Tudjuk, hogy az antibiotikum-rezisztencia mindig is létezett. Eddig nem volt (és valószínűleg aligha lesz is) minden kórokozó baktérium ellen hatékony antibiotikum.

A mikroorganizmusok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciája igaz és szerzett lehet. A valódi (természetes) rezisztenciát az jellemzi, hogy a mikroorganizmusokban nincs antibiotikum célpont, vagy a célpont elérhetetlensége kezdetben alacsony permeabilitás vagy enzimatikus inaktiváció miatt. Ha a baktériumok természetesen rezisztensek, az antibiotikumok klinikailag hatástalanok.

Szerzett rezisztencia alatt az egyes baktériumtörzsek azon képességét értjük, hogy életképesek maradjanak az antibiotikumok azon koncentrációi mellett, amelyek elnyomják a mikrobiális populáció nagy részét. A baktériumok szerzett rezisztenciájának kialakulása nem feltétlenül jár együtt az antibiotikum klinikai hatékonyságának csökkenésével. A rezisztencia kialakulása minden esetben genetikailag meghatározott - új genetikai információ megszerzése vagy saját gének expressziós szintjének megváltozása.

A baktériumok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájának következő biokémiai mechanizmusai ismertek: a hatás célpontjának módosítása, az antibiotikum inaktiválása, az antibiotikum aktív eltávolítása a mikrobiális sejtből (efflux), a mikrobiális sejt külső struktúráinak permeabilitásának megsértése, és az anyagcsere sönt kialakulása.

A mikroorganizmusok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájának kialakulásának okai sokfélék, ezek között jelentős helyet foglal el a gyógyszerhasználat irracionalitása, esetenként tévedése.

1. Antibakteriális szerek indokolatlan felírása.

Az antibakteriális gyógyszer kijelölésének jelzése a dokumentált vagy feltételezett bakteriális fertőzés. A járóbeteg-gyakorlatban az esetek 30-70%-ában megfigyelhető leggyakoribb hiba az antibakteriális gyógyszerek felírása vírusfertőzések esetén.

2. Hibák az antibakteriális gyógyszer kiválasztásában.

Az antibiotikumot a következő fő kritériumok figyelembevételével kell kiválasztani: a gyógyszer antimikrobiális aktivitásának spektruma in vitro, a kórokozók antibiotikum-rezisztenciájának regionális szintje, ellenőrzött klinikai vizsgálatokban bizonyított hatékonyság.

3. Hibák az antibakteriális gyógyszer adagolási rendjének megválasztásában.

Az antibakteriális szer optimális dózisának megválasztásában fellépő hibák előfordulhatnak az előírt gyógyszer elégtelen és túlzott adagjában, valamint az injekciók közötti intervallumok helytelen megválasztásában. Ha az antibiotikum adag nem elegendő, és nem hoz létre a vérben és a légúti szövetekben a fő fertőző ágensek minimális gátló koncentrációját meghaladó koncentrációt, ami a megfelelő kórokozó kiirtásának feltétele, akkor ez nem csak egy a terápia hatástalanságának okairól, hanem valódi előfeltételeket teremt a mikroorganizmusok rezisztenciájának kialakulásához.

Az antibakteriális gyógyszerek beadása közötti intervallumok helytelen megválasztása általában nem annyira a gyógyszerek ambuláns parenterális beadásának nehézségeiből vagy a betegek negatív hangulatából fakad, hanem abból, hogy a szakemberek nem tudnak a gyógyszerek egyes farmakodinámiás és farmakokinetikai jellemzőiről. ennek meg kell határoznia az adagolási rendjüket.

4. Az antibiotikumok kombinált felírásának hibái.

A közösségben szerzett légúti fertőzések antibiotikus kezelésének egyik hibája az antibiotikumok kombinációjának indokolatlan felírása. A jelenlegi helyzetben a rendkívül hatékony, széles spektrumú antibakteriális gyógyszerek széles arzenáljával a kombinált antibiotikum terápia indikációi jelentősen szűkülnek, és számos fertőzés kezelésében továbbra is a monoterápia marad a prioritás.

5. Az antibiotikum-terápia időtartamával kapcsolatos hibák.

Különösen jelenleg bizonyos esetekben indokolatlanul hosszú antibiotikum-terápiát végeznek gyermekeknél. Az ilyen hibás taktika elsősorban magának az antibiotikum-terápia céljának nem megfelelő megértésére vezethető vissza, ami elsősorban a kórokozó felszámolására vagy további növekedésének visszaszorítására vezethető vissza, pl. amelyek célja a mikrobiális agresszió visszaszorítása.

Az antibiotikum-rezisztencia kialakulását az antibakteriális gyógyszerek felírásának ezen hibái mellett a nem megfelelő gyógyszerekhez való hozzáférés társadalmi problémája is elősegíti, ami a rossz minőségű, de olcsó gyógyszerek piaci megjelenéséhez, a rezisztencia rohamos fejlődéséhez vezet. nekik, és ennek következtében a betegség elhúzódása.

Általánosságban elmondható, hogy a mikroorganizmusok antibiotikum-rezisztenciájának kialakulása az evolúció során kialakult biokémiai mechanizmusokhoz kapcsolódik. A baktériumokban az antibiotikum-rezisztencia megvalósításának a következő módjai vannak: az antibiotikum hatás célpontjának módosítása, magának az antibiotikumnak az inaktiválása, a baktériumsejtek külső struktúráinak permeabilitásának csökkenése, új metabolikus utak kialakítása és a sejtek aktív eltávolítása. antibiotikum a bakteriális sejtből. A különböző baktériumoknak megvan a saját rezisztencia kialakulásának mechanizmusa.

A béta-laktám antibiotikumokkal szembeni bakteriális rezisztencia akkor alakul ki, amikor a normál penicillin-kötő fehérjék (PBP) megváltoznak; képesség megszerzése további PVR előállítására alacsony affinitással a béta-laktámokhoz; a normál PBP-k (PBP-4 és -5) túlzott termelése, alacsonyabb affinitással a béta-laktám antibiotikumokhoz, mint a PBP-1, -2, -3. Gram-pozitív mikroorganizmusokban a citoplazma membrán viszonylag porózus és közvetlenül szomszédos a peptidoglikán mátrixszal, ezért a cefalosporinok meglehetősen könnyen elérik az RVR-t. Ezzel szemben a gram-negatív mikroorganizmusok külső membránja sokkal összetettebb szerkezetű: lipidekből, poliszacharidokból és fehérjékből áll, ami akadályozza a cefalosporinok bejutását a mikrobasejt periplazmatikus terébe.

A PVR béta-laktám antibiotikumokhoz való affinitásának csökkenését tekintik a rezisztencia kialakulásának vezető mechanizmusának. Neisseria gonorrhoeaés S treptococcus pneumoniae a penicillinre. Meticillin-rezisztens törzsek Staphylococcus aureus(MRSA) PBP-2-t (PBP-2a) termelnek, amelyeket a penicillinrezisztens penicillinek és cefalosporinok iránti affinitás jelentős csökkenése jellemez. Ezen „új” PBP-2a azon képessége, hogy helyettesítse az esszenciális PBP-ket (nagyobb affinitással a béta-laktámokhoz), végül MRSA rezisztenciát eredményez minden cefalosporinnal szemben.

Kétségtelenül, objektíven a Gram-negatív baktériumok cefalosporinokkal szembeni rezisztenciájának kialakulásának klinikailag legjelentősebb mechanizmusa béta-laktamáz termelés.

A béta-laktamázok széles körben elterjedtek a gram-negatív mikroorganizmusok között, és számos gram-pozitív baktérium (staphylococcusok) is termeli őket. A mai napig több mint 200 típusú enzim ismert. Az utóbbi időben a klinikán izolált rezisztens baktériumtörzsek akár 90%-a képes béta-laktamázt termelni, ami meghatározza rezisztenciájukat.

Nem is olyan régen fedezték fel a plazmidok által kódolt úgynevezett kiterjesztett spektrumú béta-laktamázokat (extended-Spectrum béta-lactamase – ESBL). Az ESBL-ek a TEM-1-ből, a TEM-2-ből vagy az SHV-1-ből származnak az enzimek aktív helyének pontmutációja miatt, és túlnyomórészt termelődik. Klebsiella pneumoniae. Az ESBL-termelés az aztreonámmal és a harmadik generációs cefalosporinokkal – ceftazidim-mel és másokkal – szembeni magas szintű rezisztenciával jár.

A béta-laktamázok termelése kromoszómális vagy plazmidgének szabályozása alatt áll, és termelésüket antibiotikumok indukálhatják, vagy a plazmidok genetikai anyagot hordozó bakteriális rezisztencia növekedésében és eloszlásában alkotmányos tényezők közvetíthetik. Az antibiotikum-rezisztenciát kódoló gének vagy mutációk következtében keletkeznek, vagy kívülről jutnak be a mikrobákba. Például, amikor rezisztens és fogékony baktériumokat konjugálnak, a rezisztencia gének plazmidok segítségével vihetők át. A plazmidok kisméretű genetikai elemek gyűrűbe zárt DNS-szálak formájában, amelyek képesek egy rezisztenciagénről többre átvinni nemcsak az azonos fajba tartozó baktériumok, hanem a különböző fajok mikrobái között is.

A rezisztencia gének a plazmidokon kívül bakteriofágok segítségével is bejuthatnak a baktériumokba, vagy a mikrobák befoghatják őket a környezetből. Ez utóbbi esetben az elhalt baktériumok szabad DNS-e a rezisztencia gének hordozója. A rezisztencia gének bakteriofágok általi bejuttatása vagy az ilyen géneket tartalmazó szabad DNS befogása azonban nem jelenti azt, hogy új gazdájuk rezisztenssé vált az antibiotikumokkal szemben. A rezisztencia megszerzéséhez szükséges, hogy az azt kódoló gének beépüljenek a plazmidokba vagy a bakteriális kromoszómákba.

A béta-laktám antibiotikumok béta-laktamáz általi inaktiválását molekuláris szinten az alábbiakban mutatjuk be. A béta-laktamázok stabil aminosav-kombinációkat tartalmaznak. Ezek az aminosavcsoportok egy üreget alkotnak, amelybe a béta-laktám belép úgy, hogy a központban lévő szerin elvágja a béta-laktám kötést. Az enzim aktív centrumának részét képező szerin aminosav szabad hidroxilcsoportjának a béta-laktám gyűrűvel való reakciója eredményeként instabil acil-észter komplex képződik, amely gyorsan hidrolizál. A hidrolízis hatására felszabadul az aktív enzimmolekula és a megsemmisült antibiotikum molekula.

Gyakorlati szempontból a béta-laktamázok jellemzésekor több paramétert is figyelembe kell venni: a szubsztrátspecifitást (az egyes béta-laktám antibiotikumok hidrolízisének képességét), az inhibitorok hatásával szembeni érzékenységet és a gén lokalizációját.

A Richmond és Sykes általánosan elfogadott osztályozása a béta-laktamázokat 5 osztályba osztja az antibiotikumokra gyakorolt ​​hatástól függően (Yu.B. Belousov szerint 6 típust különböztetnek meg). Az I. osztályba a cefalosporinokat lebontó enzimek, a II. osztályba a penicillinek, a III. és IV. osztályba pedig különféle széles spektrumú antibiotikumok tartoznak. Az V. osztályba tartoznak az izoxazolilpenicillinek lebontó enzimei. A kromoszóma-asszociált béta-laktamázok (I, II, V) a penicillinek, a cefalosporinok, a plazmid-asszociált (III és IV) pedig a széles spektrumú penicillinek hasítását végzik. táblázatban. Az 1. ábra a béta-laktamáz K. Bush szerinti osztályozását mutatja.

A család egyes tagjai Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), valamint Pseudomonasaeruginosa bizonyítják, hogy képesek indukálható kromoszómális cefalosporinázok termelésére, amelyeket a cefamicinek és a harmadik generációs cefalosporinok iránti nagy affinitás jellemez. Ezen kromoszómális béta-laktamázok indukciója vagy stabil „derepressziója” a cefamicinek vagy harmadik generációs cefalosporinok „nyomásának” (használatának) időszakában végül az összes rendelkezésre álló cefalosporinnal szembeni rezisztencia kialakulásához vezet. Ennek a rezisztenciaformának az elterjedése fokozódik az elsősorban az általa okozott fertőzések kezelése esetén Enterobacter cloaceaeés Pseudomonas aeruginosa, széles spektrumú cefalosporinok.

A Gram-negatív baktériumok által termelt kromoszómális béta-laktamázok 4 csoportra oszthatók. Az 1. csoportba tartoznak a kromoszómális cefalosporinázok (Richmond - Sykes szerint az enzimek I. osztálya), az enzimek 2. csoportja a cefalosporinokat, különösen a cefuroximot (cefuroximázok) hasítja, a 3. csoportba a széles hatásspektrumú béta-laktamázok, a 4. csoportba tartoznak. - Anaerobok által termelt enzimek.

A kromoszómális cefalosporinázok két altípusra oszthatók. Az első csoportba azok a béta-laktamázok tartoznak, amelyeket a E. coli, Shigella, P. mirabilis; béta-laktám antibiotikumok jelenlétében nem növelik a béta-laktamáz termelődését. Ugyanabban az időben P.aeruginosae, P. rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. nagy mennyiségű enzimet tud termelni béta-laktám antibiotikumok jelenlétében (második altípus).

Az okozott fertőzés miatt P.aeruginosae, nem a béta-laktamáz termelése a rezisztencia fő mechanizmusa, i.e. a rezisztens formák mindössze 4-5%-a a plazmidok és a kromoszómához kapcsolódó béta-laktamázok termelődésének köszönhető. A rezisztencia alapvetően a bakteriális fal permeabilitásának megsértésével és a PSP rendellenes szerkezetével jár.

A kromoszómális cefuroximázok alacsony molekulatömegű vegyületek, amelyek in vitro aktívak a cefuroximmal szemben, és a klavulánsav részben inaktiválja őket. Cefuroximázok keletkeznek P. vulgaris, P. cepali, P. pseudomallei. A labilis első generációs cefalosporinok serkentik az ilyen típusú béta-laktamáz termelődését. Cefuroximázok és stabil cefalosporinok lehetséges indukciója. A Klebsiella kromoszómálisan meghatározott IV. osztályú béta-laktamázokat szintetizál, amelyek elpusztítják a penicillint, az ampicillint, az első generációs cefalosporinokat (széles spektrumú béta-laktamázokat) és más cefalosporinokat.

Gram-negatív baktériumok kromoszómális béta-laktamázai ( Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) intenzívebben termelődnek ampicillin és cefoxitin jelenlétében. Termelődésüket és aktivitásukat azonban a klavulánsav és különösen a szulbaktám gátolja.

Gram-negatív baktériumok által termelt plazmidokhoz kapcsolódó béta-laktamázok, elsősorban az E. coli és P.aeruginosae, meghatározza a modern antibiotikumokkal szemben rezisztens nozokomiális törzsek túlnyomó részét. Számos béta-laktamáz enzim inaktiválja nemcsak a penicillinek, hanem az orális cefalosporinok és az első generációs gyógyszerek, valamint a cefomandol, a cefazolin és a cefoperazon is. Az olyan enzimek, mint a PSE-2, OXA-3 hidrolizálják és meghatározzák a ceftriaxon és a ceftazidim alacsony aktivitását. Leírták a cefoxitin, a cefotetán és a laktamocef stabilitását olyan enzimekkel szemben, mint az SHV-2 és a CTX-1.

Mivel a béta-laktamázok számos mikroorganizmus ökológiájában fontos szerepet játszanak, széles körben elterjedtek a természetben. Tehát a gram-negatív mikroorganizmusok számos fajának kromoszómáiban a béta-laktamáz gének természetes körülmények között találhatók. Nyilvánvaló, hogy az antibiotikumok bevezetése az orvosi gyakorlatba gyökeresen megváltoztatta a mikroorganizmusok biológiáját. Bár ennek a folyamatnak a részletei nem ismertek, feltételezhető, hogy a kromoszómális béta-laktamázok egy része mobil genetikai elemekben (plazmidok és transzpozonok) mobilizálódott. Az ezen enzimek mikroorganizmusokra gyakorolt ​​szelektív előnye az utóbbiak gyors elterjedéséhez vezetett a klinikailag releváns kórokozók között.

A kromoszómálisan lokalizált gének leggyakoribb enzimei a C osztályú béta-laktamázok (Bush szerint az 1. csoport). Ezen enzimek génjei szinte minden Gram-negatív baktérium kromoszómájában megtalálhatók. A C osztályú béta-laktamázokat, amelyekben a gének kromoszómálisan lokalizálódnak, bizonyos expressziós jellemzők jellemzik. Egyes mikroorganizmusok (pl. E. coli) A kromoszómális béta-laktamázok folyamatosan, de nagyon alacsony szinten expresszálódnak, még az ampicillin hidrolíziséhez sem elegendőek.

A csoport mikroorganizmusaira Enterobacter, Serratia, Morganellaés mások, az expresszió indukálható típusa a jellemző. Antibiotikumok hiányában a környezetben az enzim gyakorlatilag nem termelődik, de egyes béta-laktámokkal való érintkezés után a szintézis sebessége meredeken megnő. A szabályozási mechanizmusok megsértése esetén az enzim állandó túltermelése lehetséges.

Annak ellenére, hogy már több mint 20 C osztályú, plazmidokon lokalizált béta-laktamázt írtak le, ezek az enzimek még nem terjedtek el, de a közeljövőben valódi klinikai problémává válhatnak.

Kromoszómális béta-laktamázok K.pneumoniae, K.oxytoca, C. diversusés P. vulgaris osztályba tartoznak, kifejezésbeli különbségek is jellemzik őket. Azonban még ezen enzimek túltermelése esetén is a mikroorganizmusok érzékenyek maradnak egyes harmadik generációs cefalosporinokra. A Klebsiella kromoszómális béta-laktamázai Bush szerint a 2be csoportba, a béta-laktamázok pedig C. diversusés P. vulgaris- a 2e csoportba.

Nem teljesen tisztázott okok miatt az A osztályú béta-laktamázok mobil genetikai elemekhez való mobilizálása hatékonyabb, mint a C osztályú enzimeké, így minden okunk van feltételezni, hogy az SHV1 plazmid béta-laktamázok, amelyek elterjedtek a gramm között -negatív mikroorganizmusok és származékaik, amelyek kromoszómális béta-laktamázokból származnak. K.pneumoniae.

Történelmileg az első béta-laktamázok, amelyek komoly klinikai problémákat okoztak, a staphylococcus béta-laktamázok voltak (2a Bush-csoport). Ezek az enzimek hatékonyan hidrolizálják a természetes és félszintetikus penicillinek, az első generációs cefalosporinok részleges hidrolízise is lehetséges, érzékenyek az inhibitorok (klavulanát, szulbaktám és tazobaktám) hatására.

Az enzimgének a plazmidokon lokalizálódnak, ami biztosítja gyors intra- és fajok közötti eloszlásukat a Gram-pozitív mikroorganizmusok között. Már az 1950-es évek közepén számos régióban a staphylococcus törzsek több mint 50%-a termelt béta-laktamázt, ami a penicillin hatékonyságának meredek csökkenéséhez vezetett. Az 1990-es évek végére a staphylococcusok béta-laktamáz termelődésének gyakorisága szinte mindenhol meghaladta a 70-80%-ot.

Gram-negatív baktériumokban az első A osztályú béta-laktamáz (TEM-1) plazmidot az 1960-as évek elején írták le, röviddel az aminopenicillinek orvosi gyakorlatba való bevezetése után. A gének plazmidos lokalizációja miatt a TEM-1 és két másik A osztályú béta-laktamáz (TEM-2, SHV-1) rövid időn belül elterjed a család tagjai között. Enterobacteriaceaeés más Gram-negatív mikroorganizmusok szinte mindenhol.

Ezeket az enzimeket széles spektrumú béta-laktamázoknak nevezik. A széles spektrumú béta-laktamázok a Bush-besorolás szerint a 2b csoportba tartoznak. A széles spektrumú béta-laktamázok gyakorlatilag fontos tulajdonságai a következők:

- a III-IV generációs cefalosporinok és karbapenemek rezisztensek velük szemben;

- a természetes és félszintetikus penicillinek, az első generációs cefalosporinok, részben a cefoperazon és a cefamandol hidrolízisének képessége;

A 60-as évek végétől a 80-as évek közepéig tartó időszakot a béta-laktám antibiotikumok intenzív fejlesztése jellemezte, a gyakorlatba bevezették a karboxi- és ureidopenicillinek, valamint a cefalosporinok három generációját. Az antimikrobiális hatás szintjét és spektrumát, valamint a farmakokinetikai jellemzőket tekintve ezek a gyógyszerek szignifikánsan jobbak voltak, mint az aminopenicillinek. A legtöbb cefalosporin II. és III. generációja emellett rezisztens volt a széles spektrumú béta-laktamázokkal szemben.

A II-III generációs cefalosporinok gyakorlatba való bevezetése után egy ideig az enterobaktériumok között gyakorlatilag nem észlelték a velük szembeni rezisztenciát. Azonban már az 1980-as évek elején megjelentek az első jelentések olyan törzsekről, amelyek plazmidban lokalizálják az ezekkel az antibiotikumokkal szembeni rezisztenciát meghatározó tényezőket. Meglehetősen gyorsan kiderült, hogy ez a rezisztencia a széles spektrumú béta-laktamázokkal (TEM-1 és SHV-1) genetikailag rokon enzimek mikroorganizmusok általi termelésével függ össze, az új enzimeket kiterjesztett spektrumú béta-laktamázoknak (ESBL) nevezték el. .

Az első azonosított kiterjesztett spektrumú enzim a TEM-3 béta-laktamáz volt. A mai napig a TEM-1 enzimnek körülbelül 100 származéka ismert. A TEM típusú béta-laktamázok leggyakrabban között találhatók E. coliés K.pneumoniae, azonban kimutatásuk szinte minden képviselőnél lehetséges Enterobacteriaceaeés számos más Gram-negatív mikroorganizmus.

A Bush-osztályozás szerint a TEM- és SHV-típusú béta-laktamázok a 2be csoportba tartoznak. A BLRS gyakorlatilag fontos tulajdonságai a következők:

- a cefalosporinok I-III hidrolízisének képessége és kisebb mértékben IV generáció;

— a karbapenemek ellenállnak a hidrolízisnek;

- a cefamicinek (cefoxitin, cefotetán és cefmetazol) ellenállnak a hidrolízisnek;

- érzékenység az inhibitorok hatására;

— a gének plazmidos lokalizációja.

A TEM- és SHV-típusú béta-laktamázok közül sajátos fenotípusú enzimeket írtak le. Nem érzékenyek az inhibitorok (klavulanát és szulbaktám, de nem tazobaktám) hatására, de hidrolitikus aktivitásuk a legtöbb béta-laktám ellen alacsonyabb, mint a prekurzor enzimeké. Az „inhibitor-rezisztens TEM-nek” (IRT) nevezett enzimek a Bush-besorolás szerint a 2br csoportba tartoznak. A gyakorlatban az ezeket az enzimeket tartalmazó mikroorganizmusok nagy rezisztenciát mutatnak a védett béta-laktámokkal szemben, de csak mérsékelten rezisztensek az I-II generációs cefalosporinokra és érzékenyek a III-IV generációs cefalosporinokra. Meg kell azonban jegyezni, hogy egyes béta-laktamázok kombinálják az inhibitorokkal szembeni rezisztenciát és a hidrolitikus aktivitás kiterjesztett spektrumát.

Az enzimek, amelyek képviselőinek száma az elmúlt években meglehetősen rohamosan nőtt, a CTX-típusú béta-laktamázok (cefotaximázok) a többi A osztályú enzimtől eltérő, egyértelműen meghatározott csoportot képviselnek. A TEM- és SHV-származékokhoz nem ceftazidim vagy cefpodoxim, hanem cefotaxim. A cefotaximázok különböző képviselőiben találhatók Enterobacteriaceae(főleg azért E. coliés Salmonella enterica) a világ földrajzilag távoli régióiban. Ugyanakkor Kelet-Európában leírták a klónokkal rokon törzsek elterjedését. Salmonella typhimurium CTX-M4 enzimet termel. A Bush-besorolás szerint a CTX-típusú béta-laktamázok a 2be csoportba tartoznak. A CTX-típusú enzimek eredete nem tisztázott. Jelentős fokú homológia található a kromoszómális béta-laktamázokkal K.oxytoca, C. diversus, P. vulgaris, S.fonticola. A közelmúltban nagyfokú homológiát állapítottak meg a kromoszómális béta-laktamázzal. Kluyvera ascorbata.

Számos ritka, A osztályú enzimről ismert az ESBL-re jellemző fenotípus (harmadik generációs cefalosporinok hidrolízisének képessége és inhibitorokkal szembeni érzékenysége). Ezeket az enzimeket (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 és VEB-1) különböző törzsek korlátozott számú törzséből izolálták. mikroorganizmusok típusai a különböző régiókban.világ Dél-Amerikától Japánig. A felsorolt ​​enzimek előnyös szubsztrátjaikban különböznek (a cefalosporinok III. generációjának bizonyos képviselői). Ezen enzimek többségét Bush és munkatársai publikációja után írták le, ezért az osztályozásban elfoglalt helyüket nem határozták meg.

Az ESBL D osztályú enzimeket is tartalmaz, prekurzoraik, a széles spektrumú béta-laktamázok, főleg a penicillint és az oxacilint hidrolizálják, gyengén érzékenyek az inhibitorokra, elsősorban Törökországban és Franciaországban terjednek el P.aeruginosa. Ezen enzimek génjei általában plazmidokon találhatók. A kiterjesztett spektrumú fenotípust mutató enzimek többsége (a cefotaxim és a ceftriaxon preferenciális hidrolízise - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28) a béta-ból származik. laktamáz OXA- ten. A Bush-osztályozás szerint az OXA típusú béta-laktamázok a 2d csoportba tartoznak.

Bush számos további enzimcsoportot azonosít, amelyek tulajdonságaiban (beleértve a hatásspektrumot is) jelentősen eltérnek, de általában nem tekinthetők kiterjesztett spektrumú béta-laktamáznak. A 2. csoportba tartozó enzimek esetében a domináns szubsztrát a penicillinek és a karbenicillin, ezek a P.aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticusés néhány más gram-negatív és gram-pozitív mikroorganizmus, a gének gyakrabban lokalizálódnak a kromoszómákon.

A 2e csoportba tartozó enzimek esetében a cefalosporinok a domináns szubsztrát, tipikus példának a kromoszómálisan indukálható cefalosporinázok tekinthetők. P. vulgaris. Az ebbe a csoportba tartozó béta-laktamázokat szintén leírják Bacteroides fragilisés ritkábban más mikroorganizmusok.

A 2f csoport ritka A osztályú enzimeket tartalmaz, amelyek képesek a legtöbb béta-laktám hidrolizálására, beleértve a karbapenemeket is. A Livermore ezeket az enzimeket kiterjesztett spektrumú béta-laktamázok közé sorolja, más szerzők nem.

A felsorolt ​​béta-laktamázok mellett meg kell említeni a Bush osztályozásban szereplő utolsó két enzimcsoportot. A 3. csoportba tartozó enzimek közé tartoznak a ritka, de potenciálisan rendkívül fontos B osztályú metallo-béta-laktamázok, amelyek rendszeresen megtalálhatók Stenotrophomonas maltophiliaés ritkán található más mikroorganizmusokban ( B. fragilis, A. hydrophila, P.aeruginosa satöbbi.). Ezen enzimek megkülönböztető jellemzője a karbapenemek hidrolízisének képessége. A 4. csoportba rosszul tanulmányozott penicillinázok tartoznak P.aeruginosa klavulánsav elnyomja.

Az ESBL előfordulása bizonyos földrajzi régiókban nagyon eltérő. Így a MYSTIC multicentrikus tanulmány szerint Európában az ESBL legmagasabb előfordulási gyakorisága következetesen Oroszországban és Lengyelországban figyelhető meg (több mint 30% az összes vizsgált enterobaktérium törzs között). Az Orosz Föderáció egyes egészségügyi intézményeiben az ESBL-termelés gyakorisága között Klebsiella spp. meghaladja a 90%-ot. Az egészségügyi intézmény sajátosságaitól függően különböző rezisztencia mechanizmusok lehetnek benne a leggyakoribbak (meticillin rezisztencia, fluorokinolonokkal szembeni rezisztencia, kromoszómális béta-laktamázok túltermelése stb.).

Az ESBL-ek, amint már említettük, széles hatásspektrummal rendelkeznek, ilyen vagy olyan mértékben szinte az összes béta-laktám antibiotikumot hidrolizálják, kivéve a cehamycineket és a karbapenemeket.

Azonban az antibiotikumokkal szembeni rezisztenciát meghatározó tényező jelenléte a mikroorganizmusban nem mindig jelenti az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelés klinikai kudarcát. Így a III generációs cefalosporinok nagy hatékonyságáról számoltak be az ESBL-t termelő törzsek által okozott fertőzések kezelésében.

Világszerte az antibakteriális és vírusellenes szerek hatékonyságának és biztonságosságának javítása, valamint az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának megelőzése érdekében társaságok, egyesületek jönnek létre, nyilatkozatokat fogadnak el, és oktatási programokat dolgoznak ki a racionális antibiotikum terápiáról. Közülük a legfontosabbak a következők:

- „Közegészségügyi cselekvési terv az antibiotikum-rezisztencia leküzdésére”, az Amerikai Mikrobiológiai Társaság és több amerikai ügynökség javaslata, 2000;

– A WHO globális stratégiája az antibiotikum-rezisztencia megfékezésére, 2001.

Ezenkívül Kanada (2002) elfogadta az antimikrobiális rezisztencia elleni küzdelemről szóló világnyilatkozatot, amely kimondja, hogy az antibiotikum-rezisztencia összefüggésben áll a klinikai kudarcokkal, ember alkotta, és csak az ember tudja megoldani ezt a problémát, valamint a lakosság ésszerűtlen antibiotikum-használatát. , az antibiotikumokat felíró orvosok és gyógyszerészek tévhitei és a rezisztencia problémájának alábecsülése a rezisztencia terjedéséhez vezethet.

Hazánkban 2002-ben az ukrán egészségügyi minisztérium 2002. december 24-i 489/111 számú rendeletével összhangban bizottságot hoztak létre az antibakteriális és vírusellenes szerek ésszerű használatának ellenőrzésére.

Az antibiotikum érzékenység és antibiotikum rezisztencia vizsgálatának fő feladatai a következők:

— helyi és regionális szabványok kidolgozása a kórházi és közösségben szerzett fertőzések megelőzésére és kezelésére;

- az antibiotikum-rezisztencia terjedésének korlátozását célzó intézkedések megalapozása a kórházakban;

— az új fenntarthatósági mechanizmusok kialakulásának kezdeti jeleinek azonosítása;

— az egyéni rezisztencia-determinánsok globális terjedésének mintáinak azonosítása és az azt korlátozó intézkedések kidolgozása.

— az egyéni rezisztencia-mechanizmusok elterjedésének hosszú távú előrejelzésének megvalósítása és az új antibakteriális gyógyszerek fejlesztési irányainak megalapozása.

Az antibiotikum-rezisztenciát és az antibiotikum-érzékenységet mind „pontos” módszerekkel (ugyanazon intézményen, körzeten, államon belül), mind a rezisztencia terjedésének dinamikus megfigyelésével vizsgálják.

Nehéz összehasonlítani a különböző gyártóktól származó, kereskedelmi forgalomban lévő antibiotikum-érzékenységi vizsgálati rendszerekkel kapott adatokat. Tovább bonyolítja a helyzetet az eltérő nemzeti érzékenységi kritériumok megléte. Így csak az európai országok közül Franciaországban, Nagy-Britanniában, Németországban és számos más országban léteznek nemzeti érzékenységi kritériumok. Az egyes intézményekben és laboratóriumokban az anyaggyűjtés és az izolátumok klinikai jelentőségének felmérésének módszerei gyakran jelentősen eltérnek egymástól.

Meg kell azonban jegyezni, hogy egy antibiotikum alkalmazása nem mindig vezet antibiotikum rezisztenciához (ennek bizonyítéka az érzékenység Enterococcus faecalis az évtizedek óta változatlan ampicillinre), ráadásul nem függ a használat időtartamától (rezisztencia a használat első két évében vagy akár a klinikai vizsgálatok szakaszában is kialakulhat).

Számos módja van a baktériumok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájának leküzdésére. Az egyik az ismert antibiotikumok védelme a bakteriális enzimek általi elpusztítástól, vagy attól, hogy membránpumpák segítségével eltávolítsák a sejtből. Így jelentek meg a "védett" penicillinek - a félszintetikus penicillinek és a bakteriális béta-laktamáz inhibitorok kombinációi. Számos olyan vegyület létezik, amely gátolja a béta-laktamáz termelődését, ezek egy része a klinikai gyakorlatban is alkalmazható:

- klavulánsav;

- penicillánsavak;

- szulbaktám (penicillánsav-szulfon);

- 6-klórpenicillánsav;

- 6-jódopenicillánsav;

- 6-bróm-penicillánsav;

- 6-acetilpenicillánsav.

Kétféle béta-laktamáz inhibitor létezik. Az első csoportba tartoznak az enzimekkel szemben rezisztens antibiotikumok. Az ilyen antibiotikumok az antibakteriális aktivitás mellett béta-laktamáz gátló tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek az antibiotikumok magas koncentrációinál jelentkeznek. Ide tartoznak a meticillin és az izoxazolil-penicillinek, a monociklusos béta-laktámok, például a karbapenem (tienamicin).

A második csoportot a béta-laktamáz inhibitorok alkotják, amelyek alacsony koncentrációban gátló hatást, magas koncentrációban pedig antibakteriális tulajdonságokat mutatnak. Ilyenek például a klavulánsav, a halogénezett penicillánsavak, a penicillánsav-szulfon (szulbaktám). A klavulánsav és a szulbaktám blokkolja a penicillin staphylococcusok általi hidrolízisét.

A legszélesebb körben alkalmazott béta-laktamáz inhibitorok a klavulánsav és a szulbaktám, amelyek hidrolitikus hatással rendelkeznek. A szulbaktám blokkolja a II., III., IV. és V. osztályú béta-laktamázt, valamint a kromoszóma által közvetített I. osztályú cefalosporinázokat. A klavulánsav hasonló tulajdonságokkal rendelkezik. A gyógyszerek között az a különbség, hogy jóval alacsonyabb koncentrációban a szulbaktám gátolja a kromoszóma által közvetített béta-laktamázok képződését, a klavulánsav pedig a plazmidhoz kapcsolódó enzimek képződését. Ezenkívül a szulbaktám visszafordíthatatlan gátló hatást fejt ki számos laktamázra. A béta-laktamáz inhibitor klavulánsav bevitele a penicillinrezisztens staphylococcusok érzékenységét 4-ről 0,12 μg/ml-re növeli.

Az antibiotikumok kombinációi szintén ígéretes megközelítésnek tűnnek az antibiotikumokkal szembeni bakteriális rezisztencia leküzdésére; célzott és szűken célzott antibiotikus terápia lefolytatása; ismert antibiotikum-osztályokhoz tartozó új vegyületek szintézise; az antibakteriális gyógyszerek alapvetően új osztályainak keresése.

A mikroorganizmusok gyógyszerekkel szembeni rezisztenciájának kialakulásának megelőzése érdekében a következő elveket kell követni:

1. Végezze el a terápiát antibakteriális gyógyszerekkel maximális dózisban a betegség teljes leküzdéséig (különösen súlyos esetekben); a gyógyszeradagolás előnyös módja a parenterális (figyelembe véve a folyamat lokalizációját).

2. Rendszeresen cserélje ki a széles körben használt gyógyszereket újonnan előállított vagy ritkán felírt (tartalék) gyógyszerekre.

3. Elméletileg számos gyógyszer együttes alkalmazása indokolt.

4. Nem szabad monoterápiaként felírni azokat a gyógyszereket, amelyekkel szemben a mikroorganizmusok sztreptomicin típusú rezisztenciát fejlesztenek ki.

5. Ne cserélje ki az egyik antibakteriális gyógyszert egy másikra, amelyre keresztrezisztencia áll fenn.

6. A profilaktikusan vagy külsőleg (főleg aeroszolos formában) felírt antibakteriális szerekkel szemben gyorsabban alakul ki rezisztencia, mint parenterálisan vagy orálisan alkalmazva. Az antibiotikumok helyi alkalmazását minimálisra kell csökkenteni. Ebben az esetben általában olyan szereket használnak, amelyeket nem használnak szisztémás kezelésre, és alacsony a velük szembeni rezisztencia gyors kialakulásának kockázata.

7. Értékelje a terápiás célokra leggyakrabban használt antibakteriális gyógyszer típusát (kb. évente egyszer), és elemezze a kezelés eredményeit. Különbséget kell tenni a leggyakrabban használt antibakteriális gyógyszerek és a súlyos esetekben a tartalék és a mély tartalék között.

8. A betegségek rendszerezése a gyulladás fókuszának helyétől és a beteg állapotának súlyosságától függően; az adott területen (szervben vagy szövetben) és kivételesen súlyos esetekben alkalmazható antibakteriális gyógyszereket válasszon ki, és alkalmazásukat olyan illetékes személynek kell engedélyeznie, aki kifejezetten antibakteriális terápiával foglalkozik.

9. Rendszeresen értékelje a kórokozó típusát és a kórházi környezetben keringő mikroorganizmus törzsek rezisztenciáját, vázolja fel a nozokomiális fertőzés megelőzésére szolgáló védekezési intézkedéseket.

10. Az antibakteriális szerek ellenőrizetlen alkalmazásával megnő a fertőző ágensek virulenciája, megjelennek a gyógyszerrezisztens formák.

11. Korlátozza az emberek kezelésére használt gyógyszerek élelmiszeripari és állatgyógyászati ​​felhasználását.

12. A mikroorganizmusok rezisztenciájának csökkentésére szűk hatásspektrumú gyógyszerek alkalmazása javasolt.

NYILATKOZAT

az antimikrobiális rezisztencia elleni küzdelemről, a rezisztencia világnapján (2000. szeptember 16., Toronto, Ontario, Kanada) elfogadva

Megtaláltuk az ellenséget, és az ellenség mi vagyunk.

Elismert:

1. Az antimikrobiális szerek (AP-k) nem megújuló erőforrások.

2. A rezisztencia korrelál a klinikai kudarccal.

3. Az ellenállást az ember hozza létre, és ezt a problémát csak az ember tudja megoldani.

4. Az antibiotikumok szociális drogok.

5. Az AP túlzott lakossági használata, az AP-t felíró orvosok és gyógyszerészek tévhitei és a rezisztencia problémájának alábecsülése a rezisztencia terjedéséhez vezet.

6. Az AP mezőgazdasági és állatgyógyászati ​​felhasználása hozzájárul a rezisztencia felhalmozódásához a környezetben.

Műveletek:

1. A rezisztencia monitorozásnak és a járványügyi felügyeletnek rutinszerűvé kell válnia mind a klinikán, mind a kórházban.

2. Világszerte le kell állítani az antibiotikumok növekedésserkentőként történő használatát az állatállományban.

3. Az AP ésszerű használata a fő intézkedés az ellenállás csökkentésére.

4. Oktatási programok készítése AP-t felíró orvosok és gyógyszerészek számára.

5. Új AP kidolgozása.

Ajánlatok:

1. Speciális intézmények létrehozása szükséges az új AP bevezetésére és a rezisztencia kialakulásának ellenőrzésére.

2. Az AP ellenőrzésére bizottságokat kell létrehozni mind az összes egészségügyi intézményben, ahol az AP-t felírják, mind az országokban és régiókban az alkalmazásukra vonatkozó irányelvek kidolgozása és végrehajtása érdekében.

3. Az AP kezelésének időtartamát és adagolási rendjét a rezisztencia szerkezetének megfelelően felül kell vizsgálni.

4. Célszerű vizsgálatokat végezni az antibiotikumok csoportjaiban a legaktívabb gyógyszer meghatározására a rezisztencia kialakulásának szabályozására.

5. Át kell gondolni az AP megelőző és terápiás célú felhasználásának megközelítéseit az állatgyógyászatban.

7. Olyan antibiotikumok kifejlesztése, amelyek kifejezetten kórokozókra hatnak, vagy trópusiak az emberi szervezet különböző szerveire és rendszereire.

9. Fordítson nagyobb figyelmet a lakosság körében végzett nevelő-oktató munkára.

A WHO globális stratégiája az antimikrobiális rezisztencia megfékezésére

2001. szeptember 11-én az Egészségügyi Világszervezet kiadta az antimikrobiális rezisztencia korlátozására irányuló globális stratégiát. A program célja az életmentő gyógyszerek, például az antibiotikumok hatékonyságának biztosítása nemcsak a jelenlegi generáció számára, hanem a jövőben is. Valamennyi ország összehangolt fellépése nélkül az orvostudósok elmúlt 50 év során tett nagy felfedezései közül sok elveszítheti jelentőségét az antibiotikum-rezisztencia terjedése miatt.

Az antibiotikumok a 20. század egyik legjelentősebb felfedezése. Nekik köszönhetően lehetővé vált a korábban halálos kimenetelű betegségek (tuberkulózis, agyhártyagyulladás, skarlát, tüdőgyulladás) kezelése és gyógyítása. Ha az emberiség nem tudja megvédeni az orvostudomány e legnagyobb vívmányát, akkor az antibiotikumok utáni korszakba lép.

Az elmúlt 5 évben több mint 17 millió dollárt költött a gyógyszeripar a fertőző betegségek kezelésére használt gyógyszerek kutatására és fejlesztésére. Ha a mikroorganizmusokban gyorsan kialakul a gyógyszerrezisztencia, a legtöbb ilyen befektetés elveszhet.

A WHO antimikrobiális rezisztencia felszámolására vonatkozó stratégiája mindenkire vonatkozik, aki valamilyen módon részt vesz az antibiotikumok használatában vagy felírásában, a betegektől az orvosokig, a kórházi adminisztrátoroktól az egészségügyi miniszterekig. Ez a stratégia a WHO szakértői és az együttműködő szervezetek 3 éves munkájának eredménye. Célja, hogy előmozdítsa az antibiotikumok körültekintő használatát a rezisztencia minimalizálása érdekében, és lehetővé tegye a jövő generációi számára a hatékony antimikrobiális szerek használatát.

A tájékozott betegek nem gyakorolhatnak nyomást az orvosokra, hogy antibiotikumokat írjanak fel. Képzett orvosok csak azokat a gyógyszereket írják fel, amelyek valóban szükségesek a beteg kezeléséhez. A kórházi adminisztrátorok képesek lesznek részletesen nyomon követni a területen alkalmazott gyógyszerek hatékonyságát. Az egészségügyi miniszterek biztosítani tudják majd, hogy a legtöbb valóban szükséges gyógyszer rendelkezésre álljon, miközben a hatástalan gyógyszereket nem használják.

Az antibiotikumok élelmiszeripari alkalmazása is hozzájárul az antibiotikum-rezisztencia növekedéséhez. A mai napig az összes előállított antibiotikum 50%-át a mezőgazdaságban nem csak beteg állatok kezelésére használják, hanem szarvasmarhák és madarak növekedési serkentésére is. A rezisztens mikroorganizmusok állatról emberre terjedhetnek. Ennek megelőzésére a WHO egy sor intézkedést javasol, beleértve az állatokon használt összes antibiotikum kötelező felírását és a növekedésserkentőként használt antibiotikumok fokozatos megszüntetését.

Az antibiotikum-rezisztencia természetes biológiai folyamat. Ma olyan világban élünk, ahol az antibiotikum-rezisztencia gyorsan terjed, és egyre több életmentő gyógyszer válik hatástalanná. A mikrobiális rezisztenciát mára dokumentálták az agyhártyagyulladás, a szexuális úton terjedő betegségek, a kórházi fertőzések kezelésére használt antibiotikumokkal, sőt a HIV-fertőzés kezelésére használt antiretrovirális gyógyszerek új osztályával szemben is. Sok országban a Mycobacterium tuberculosis rezisztens a tuberkulózis kezelésére használt leghatékonyabb gyógyszerek közül legalább kettővel szemben.

Ez a probléma egyaránt vonatkozik a magasan fejlett, valamint az iparosodott és fejlődő országokra. Az antibiotikumok túlzott használata sok fejlett országban, a szegények kezelésének rövid ideje – végső soron ugyanazt a fenyegetést jelenti az emberiség egészére nézve.

Az antibiotikum-rezisztencia globális probléma. Nincs olyan ország, amely megengedheti magának, hogy figyelmen kívül hagyja, és nincs olyan ország, amely megengedheti magának, hogy ne reagáljon rá. Csak az egyes országokban az antibiotikum-rezisztencia növekedésének megfékezésére irányuló egyidejű fellépések hozhatnak pozitív eredményeket az egész világon.

Bibliográfia

1. Antibakteriális terápia: gyakorlati útmutató / Szerk. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. - M .: RC "Pharmedinfo", 2000.

2. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Klinikai farmakológia és farmakoterápia: Útmutató orvosok számára. - M., 1997.

3. Bereznyakov I.G. Mikrobák antibiotikumokkal szembeni rezisztenciája // Klinikai antibiotikum terápia. - 1999. - 1. szám (1).

4. Volosovets A.P., Krivopustov S.P. Cefalosporinok a modern gyermekgyógyászat gyakorlatában. - Harkov: Prapor, 2007. - 184 p.

5. Posokhova K.A., Viktorov O.P. Antibiotikumok (hatóság, zastosuvannya, vzaemodiya): Navch. segítő. - Ternopil: TDMU, 2005.

6. Gyakorlati útmutató a fertőzés elleni kemoterápiához / Szerk. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. — M.: Borges, 2002.

7. Yakovlev S.V. Antimikrobiális kemoterápia. - M .: JSC "Farmarus", 1997.

8. Bush K. A béta-laktamázok jellemzése // Antimicrob. Agents Chemother. - 1989. - 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimikrobiális rezisztencia az intenzív osztályokon // Clinics in Chest Medicine. - 1999. - 20.

10. Útmutató az antimikrobiális terápiához / J.A. Sanford és mtsai. (Éves kézikönyv).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Kibővített spektrumú béta-laktamázok // Antimikrob. Agents Chemother. - 1991. - 35.

12. Klugman K.P. Pneumococcus rezisztencia az antibiotikumokkal szemben // Clin. mikrobiol. Fordulat. - 1990. - V. 3.

13. Livermore D.M. A béta-laktám antibiotikumokkal szembeni rezisztencia mechanizmusai // J. Infect. Dis. - 1991. - 78 (melléklet).

14. McGowan J.E.J. Antimikrobiális rezisztencia kórházi szervezetekben és kapcsolata az antibiotikum-használattal, Rev. Megfertőzni. Dis. - 1983. - V. 5 (6).

15 Norrby S.R. Antibiotikum-rezisztencia: öngerjesztett probléma // J. Intern. Med. - 1996. - V. 239.

16. Poole K. Bakteriális multidrug rezisztencia – hangsúly a kiáramlási mechanizmusokon és a Pseudomonas aeruginosa-n // J. Antimicrob. Chemother. - 1994. - 34.

17. Vörös könyv. A Fertőző Betegségek Bizottsága / American Academy of Pediatrics jelentése (éves).

18. A drogok ésszerű használata. A Szakértői Konferencia jelentése. Nairobi, november 25-29. – Genf: WHO, 1987.

19. Billenő D.J. A béta-laktám antibiotikumok hatásmechanizmusa // Pharmacol. Ott. - 1985. - 27.

20. Egészségügyi Világszervezet. Súlyos fertőzésben vagy súlyos alultápláltságban szenvedő gyermek kezelése: iránymutatások az első beutalós szintű ellátáshoz a fejlődő országokban. – Genf, 2000.

Az utóbbi években jelentősen megnőtt az emberi szervezetben kóros elváltozásokat előidéző ​​mikroorganizmusok vizsgálatának jelentősége. A téma aktualitását meghatározza a mikroorganizmusok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájának problémájára való fokozott figyelem, amely egyre inkább az antibiotikumok orvosi gyakorlatban való elterjedésének visszaszorításához vezető tényezővé válik. Ezt a cikket az izolált kórokozók és a leggyakoribb antibiotikum-rezisztencia átfogó képének tanulmányozásának szenteljük. A munka során a klinikai kórház betegeitől származó biológiai anyagok bakteriológiai vizsgálatainak adatait és a 2013-2015-ös antibiogramokat tanulmányozták. A kapott általános információk szerint az izolált mikroorganizmusok és az antibiogramok száma folyamatosan növekszik. Az izolált mikroorganizmusok különböző csoportok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájának vizsgálata során kapott eredmények szerint mindenekelőtt annak változékonyságát érdemes megjegyezni. A megfelelő terápia felírásához és a kedvezőtlen kimenetelek megelőzéséhez minden esetben időben kell adatokat szerezni a kórokozó antibiotikum-rezisztenciájának spektrumáról és szintjéről.

Mikroorganizmusok

antibiotikum rezisztencia

fertőzések kezelése

1. Egorov N.S. Az antibiotikumok tanának alapjai - M .: Nauka, 2004. - 528 p.

2. Kozlov R.S. A nozokomiális fertőzések kórokozóinak antibiotikum-rezisztenciájának jelenlegi trendjei az orosz intenzív osztályon: mi vár ránk? // Intenzív terápia. szám 4-2007.

3. Irányelvek MUK 4.2.1890-04. A mikroorganizmusok antibakteriális gyógyszerekkel szembeni érzékenységének meghatározása - Moszkva, 2004.

4. Sidorenko S.V. Az antibiotikum-rezisztencia terjedésének kutatása: gyakorlati implikációk az orvostudomány számára//Infections and Antimicrobial Therapy.-2002, 4(2): P.38-41.

5. Sidorenko S.V. Gram-pozitív mikroorganizmusok antibiotikum-rezisztenciájának klinikai jelentősége // Fertőzések és antimikrobiális terápia. 2003, 5(2): 3–15.

Az utóbbi években jelentősen megnőtt az emberi szervezetben kóros elváltozásokat előidéző ​​mikroorganizmusok vizsgálatának jelentősége. Új fajokat, tulajdonságaikat, a test integritására gyakorolt ​​hatást, a benne lezajló biokémiai folyamatokat fedezik fel és tanulmányozzák. Ezzel együtt egyre nagyobb figyelem irányul a mikroorganizmusok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájának problémájára, amely az egyik olyan tényezővé válik, amely az antibiotikumok széles körben elterjedt orvosi gyakorlatban való visszaszorításához vezet. Ezeknek a gyógyszereknek a gyakorlati alkalmazására különféle megközelítéseket dolgoznak ki a rezisztens formák előfordulásának csökkentésére.

Munkánk célja az volt, hogy átfogó képet kapjunk a leggyakoribb izolált kórokozókról és antibiotikum rezisztenciáról.

A munka során a klinikai kórház betegeitől származó biológiai anyagok bakteriológiai vizsgálatainak adatait és a 2013-2015-ös antibiogramokat tanulmányozták.

A kapott általános információk szerint az izolált mikroorganizmusok és az antibiogramok száma folyamatosan növekszik (1. táblázat).

1. táblázat: Általános információk.

Alapvetően a következő kórokozókat izolálták: körülbelül egyharmada - Enterobacteria, egyharmada - Staphylococcus, a többi (Streptococcusok, nem fermentáló baktériumok, Candida gombák) valamivel kevesebb. Ugyanakkor a Gram-pozitív coccalis flórát gyakrabban izolálták a felső légutakból, fül-orr-gégészeti szervekből, sebekből; gram-negatív rudak - gyakrabban köpetből, sebekből, vizeletből.

A S. aureus antibiotikum-rezisztenciájának mintázata a vizsgált évek során nem teszi lehetővé számunkra, hogy egyértelmű mintázatokat azonosítsunk, ami meglehetősen várható. Így például a penicillinnel szembeni rezisztencia csökken (azonban meglehetősen magas szinten van), a makrolidokkal szemben pedig nő (2. táblázat).

2. táblázat: S. aureus rezisztenciája.

A kórokozó kezelésében kapott eredményekkel összhangban a hatékony gyógyszerek (amelyekkel szemben csökken a rezisztencia) a következők: I-II generációs cefalosporinok, „védett” penicillinek, vankomicin, linezolid, aminoglikozidok, fluorokinolonok, furán; nemkívánatos - Penicillinek, Makrolidok.

Ami a vizsgált streptococcusokat illeti, az A csoport piogén streptococcusai nagy érzékenységet mutatnak a hagyományos antibiotikumokkal szemben, vagyis kezelésük meglehetősen hatékony. Változások fordulnak elő az izolált B vagy C csoportú streptococcusok között, ahol a rezisztencia fokozatosan növekszik (3. táblázat). A kezeléshez Penicillinek, Cefalosporinok, Fluorokinolonok, Makrolidok, Aminoglikozidok, Szulfonamidok nem alkalmazhatók.

3. táblázat Streptococcus rezisztencia.

Az enterococcusok természetüknél fogva ellenállóbbak, ezért a gyógyszerek választéka kezdetben nagyon szűk: "Védett" Penicillinek, Vancomycin, Linezolid, Furan. A rezisztencia növekedése a vizsgálat eredményei szerint nem figyelhető meg. Az "egyszerű" penicillinek, fluorokinolonok továbbra is nemkívánatosak a használatra. Fontos figyelembe venni, hogy az Enterococcusok rezisztensek a makrolidokkal, cefalosporinokkal és aminoglikozidokkal szemben.

Az izolált klinikailag jelentős mikroorganizmusok egyharmada enterobaktérium. A hematológiai, urológiai, nefrológiai osztályok betegeitől elkülönítve gyakran alacsony rezisztenciával rendelkeznek, ellentétben az intenzív osztályok betegeibe vetettekkel (4. táblázat), amit az össz-oroszországi vizsgálatok is megerősítenek. Az antimikrobiális gyógyszerek felírásakor a következő hatékony csoportokat kell választani: "Védett" amino- és ureido-penicillinek, "védett" cefalosporinok, karbapenemek, furán. Nem kívánatos penicillinek, cefalosporinok, fluorokinolonok, aminoglikozidok alkalmazása, amelyekkel szembeni rezisztencia az elmúlt évben megnövekedett.

4. táblázat. Enterobaktériumok rezisztenciája.

Az izolált mikroorganizmusok különböző csoportok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájának vizsgálata során kapott eredmények szerint mindenekelőtt annak változékonyságát érdemes megjegyezni. Ennek megfelelően nagyon fontos szempont a dinamika időszakos monitorozása és a kapott adatok orvosi gyakorlatban történő alkalmazása. A megfelelő terápia felírásához és a kedvezőtlen kimenetelek megelőzése érdekében minden konkrét esetben időben adatokat kell szerezni a kórokozó antibiotikum-rezisztenciájának spektrumáról és szintjéről. Az antibiotikumok irracionális felírása és alkalmazása új, ellenállóbb törzsek megjelenéséhez vezethet.

Bibliográfiai link

Az utóbbi években a nozokomiális fertőzéseket egyre inkább Gram-negatív mikroorganizmusok okozzák. A legnagyobb klinikai jelentőségre az Enterobacteriaceae és Pseudomonas családba tartozó mikroorganizmusok jutottak. Az enterobaktériumok családjából az Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia nemzetségekhez tartozó mikroorganizmusokat - a szakirodalom gyakran említi posztoperatív szövődmények, szepszis, agyhártyagyulladás okozójaként. A legtöbb enterobaktérium opportunista mikroorganizmus, mivel általában ezek a baktériumok (a Serratia nemzetség kivételével) a bél mikroflóra kötelező vagy átmeneti képviselői, és bizonyos körülmények között fertőző folyamatokat idéznek elő legyengült betegekben.

A harmadik generációs cefalosporinokkal szemben rezisztens bélrendszeri gram-negatív bacillusokat először az 1980-as évek közepén azonosították Nyugat-Európában. A legtöbb ilyen törzs (Klebsiella pneumoniae, más Klebsiella fajok és Escherichia coli) rezisztens volt minden béta-laktám antibiotikummal szemben, kivéve a cephamycineket és a karbapenemeket. A kiterjesztett spektrumú béta-laktamázokról információt kódoló gének a plazmidokban lokalizálódnak, ami elősegíti a kiterjesztett spektrumú béta-laktamázok Gram-negatív baktériumok közötti terjedésének lehetőségét.

A kiterjedt spektrumú béta-laktamáz-termelő enterobaktériumok által okozott nozokomiális fertőzések járványainak vizsgálata azt mutatta, hogy ezek a törzsek a harmadik generációs cefalosporinok erős használatára válaszul alakultak ki.

A kiterjesztett spektrumú béta-laktamázok előfordulása a gram-negatív bacillusokban országonként és ugyanazon ország intézményei között változik, és gyakran függ az alkalmazott antibiotikumok körétől. Egy nagy amerikai vizsgálatban a klinikai E. coli és K. pneumoniae törzsek 1,3-8,6%-a volt rezisztens a ceftazidimre. Ebben a vizsgálatban néhány izolátumot alaposabban tanulmányoztak, és azt találták, hogy a törzsek csaknem 50%-ánál a rezisztencia a kiterjesztett spektrumú béta-laktamáz termeléséből adódik. Eddig több mint 20 kiterjesztett spektrumú béta-laktamázt azonosítottak.

A kiterjesztett spektrumú béta-laktamáz-termelő baktériumok által okozott fertőzések antimikrobiális kezelésének klinikai vizsgálatai gyakorlatilag nem léteznek, és ezeknek a kórokozóknak a kontrolladatbankja csak anekdotikus esetleírásokból és epidemiológiai vizsgálatokból származó korlátozott retrospektív információkból áll. Az ezeket az enzimeket termelő gram-negatív baktériumok által okozott nozokomiális járványok kezelésével kapcsolatos adatok azt mutatják, hogy egyes fertőzések (pl. húgyúti fertőzések) kezelhetők negyedik generációs cefalosporinokkal és karbapenemekkel, de a súlyos fertőzések nem mindig alkalmasak ilyen kezelésre.

Jelentősen megnőtt az enterobacter kórokozó szerepe. Enterobacter spp. hírhedt a béta-laktám antibiotikumokkal szembeni rezisztencia kialakulásának képessége miatt a terápia során, és az inaktiváló enzimeknek (béta-laktamázoknak) köszönhető. A multirezisztens törzsek megjelenése két mechanizmuson keresztül történik. Az első esetben a mikroorganizmust enziminduktornak (például béta-laktám antibiotikumnak) teszik ki, és a rezisztencia megnövekedett szintje következik be, amíg az induktor (antibiotikum) jelen van. A második esetben a mikrobasejtben spontán mutáció alakul ki stabilan derepresszált állapotba. Klinikailag a kezelés sikertelenségének szinte minden megnyilvánulása ezzel magyarázható. Az indukált béta-laktamázok multirezisztencia kialakulását okozzák az antibiotikum-terápia során, beleértve a cefalosporinok második (cefamandol, cefoxitin) és harmadik (ceftriaxon, ceftazidim) generációját, valamint az antipszeudomonális penicillinek (ticarcillin és piperacillin) kialakulását.

Az újszülött intenzív osztályon a nozokomiális fertőzések kitöréséről szóló jelentés azt mutatja, hogy a széles spektrumú cefalosporinok rutinszerű alkalmazása hogyan vezethet rezisztens organizmusok megjelenéséhez. Ezen az osztályon, ahol 11 évig az ampicillin és a gentamicin volt a standard empirikus gyógyszer a szepszis gyanúja esetén, elkezdtek megjelenni a gentamicin-rezisztens K. pneumoniae törzsek által okozott súlyos fertőzések. A gentamicint cefotaxim váltotta fel, és a járványt felszámolták. A cefotaxim-rezisztens E.cloacae által okozott súlyos fertőzések második kitörése azonban 10 héttel később következett be.

Heusser et al. figyelmeztetnek a cefalosporinok empirikus alkalmazásának veszélyeire a központi idegrendszer fertőzéseiben, amelyeket Gram-negatív mikroorganizmusok okoznak, amelyek indukálható béta-laktamázokkal rendelkeznek. Ebben a tekintetben olyan alternatív gyógyszereket javasolnak, amelyek nem érzékenyek a béta-laktamázokra (trimetoprim / szulfametoxazol, kloramfenikol, imipenem). Az aminoglikozidok vagy más antibiotikumok hozzáadásával végzett kombinációs terápia elfogadható alternatívája lehet a cefalosporin monoterápia helyett az Enterobacter által okozott betegségek kezelésében.

Az 1980-as évek közepén a Klebsiella fertőzés terápiás problémává vált Franciaországban és Németországban, mivel a K. pneumoniae törzsek rezisztensnek bizonyultak a cefotaxim, ceftriaxon és ceftazidim ellen, amelyeket abszolút stabilnak tekintettek a béta-laktamázok hidrolitikus hatásával szemben. A béta-laktamázok új fajtáit fedezték fel ezekben a baktériumokban. A rendkívül ellenálló Klebsiella sebfertőzések és szepszis nozokomiális járványait okozhatja.

A Pseudomonas sem kivétel az antibiotikum-rezisztencia kialakulása szempontjából. A P. aeruginosa összes törzsének genetikai kódjában megtalálható a cefalosporináz gén. Az antipseudomonas penicillinek elleni védelem érdekében TEM-1-béta-laktamázt hordozó plazmidok importálhatók beléjük. Ezenkívül az antipseudomonas penicillinek és cefalosporinok hidrolizáló enzimeinek génjei plazmidokon keresztül továbbítódnak. Az aminoglikozidint aktiváló enzimek szintén nem ritkák. Még az aminoglikozidok közül a legstabilabb amikacin is tehetetlen. A P. aeruginosa minden aminoglikozidra rezisztens törzse egyre több, és a cisztás fibrózisos és égési sérülések kezelésében az orvos számára ez sokszor megoldhatatlan problémának bizonyul. A P.aeruginosa egyre ellenállóbbá válik az imipenemmel szemben is.

Haemophilus influenzae – meddig működnek a cefalosporinok?

Küzdelem a baktériumok antibiotikum-rezisztenciája ellen

Új kémiai szerkezetű antibiotikumok szintézise, ​​amelyeket nem befolyásolnak a béta-laktamázok (például kinolonok), vagy ismert természetes szerkezetek kémiai átalakítása;

A béta-laktamázok hidrolitikus hatásával szemben rezisztens új béta-laktám antibiotikumok keresése (új cefalosporinok, monobaktámok, karbapenemek, tienamicin);

A béta-laktamáz inhibitorok szintézise.

A béta-laktamáz inhibitorok alkalmazása megőrzi az ismert antibiotikumok előnyeit. Bár az ötlet, hogy a béta-laktám szerkezetek gátolhatják a béta-laktamázt, már 1956-ban felmerült, az inhibitorok klinikai alkalmazása csak 1976-ban kezdődött a felfedezés után. klavulánsav. A klavulánsav „öngyilkos” enzimgátlóként működik, és visszafordíthatatlanul gátolja a béta-laktamázokat. A béta-laktamáz ezen gátlása egy acilezési reakcióval megy végbe, hasonlóan ahhoz a reakcióhoz, amelyben egy béta-laktám antibiotikum kötődik penicillin-kötő fehérjékhez. Szerkezetileg a klavulánsav egy béta-laktám vegyület. Antimikrobiális tulajdonságok hiányában visszafordíthatatlanul megköti a béta-laktamázokat és letiltja azokat.

A klavulánsav izolálása után további béta-laktamáz inhibitorokat (szulbaktám és tazobaktám) kaptak. Béta-laktám antibiotikumokkal (ampicillin, amoxicillin, piperacillin stb.) kombinálva széles spektrumú aktivitást mutatnak a béta-laktamázt termelő mikroorganizmusokkal szemben.

A mikroorganizmusok antibiotikum-rezisztenciája elleni küzdelem másik módja a rezisztens törzsek elterjedtségének monitorozásának megszervezése egy nemzetközi riasztási hálózat létrehozásával. A kórokozók azonosítását és tulajdonságaik meghatározását, beleértve az antibiotikumokkal szembeni érzékenységet vagy rezisztenciát is, minden esetben el kell végezni, különösen a nozokomiális fertőzés regisztrálásakor. Az ilyen vizsgálatok eredményeit össze kell foglalni minden szülészetre, kórházra, mikrokörzetre, városra, régióra stb. A megszerzett epidemiológiai állapotra vonatkozó adatokat időszakonként fel kell hívni a kezelőorvos figyelmébe. Így a gyermek kezelésében kiválaszthatja a megfelelő gyógyszert, amelyre a törzsek többsége érzékeny, és nem azt írja fel, amelyre az adott területen vagy egészségügyi intézményben a törzsek többsége rezisztens.

A mikroorganizmusok antibakteriális gyógyszerekkel szembeni rezisztenciájának korlátozása bizonyos szabályok betartásával érhető el, többek között:

Racionálisan megalapozott antibiotikum terápia lefolytatása, beleértve a javallatokat, az érzékenység és a rezisztencia szintje alapján célzott kiválasztás, adagolás (alacsony dózis veszélyes!), Időtartam (a betegség képének és az egyéni állapotnak megfelelően) - mindez az orvosok továbbképzésével jár. ;

Indokolt a kombinált terápia megközelítése, szigorúan indikáció szerint alkalmazva;

A gyógyszerek használatára vonatkozó korlátozások bevezetése („barrier policy”), amely magában foglalja a klinikusok és a mikrobiológusok közötti megállapodást a gyógyszer használatáról csak a már használt gyógyszerek hatékonyságának hiányában (tartalék antibiotikum csoport létrehozása) .

A rezisztencia kialakulása az antimikrobiális szerek széleskörű klinikai alkalmazásának elkerülhetetlen következménye. Meglepő a baktériumok antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájává váló mechanizmusok sokfélesége. Mindez erőfeszítéseket tesz szükségessé a rendelkezésre álló gyógyszerek hatékonyabb felhasználásának megtalálására a rezisztencia kialakulásának minimalizálása érdekében, valamint a multirezisztens mikroorganizmusok által okozott fertőzések leghatékonyabb kezelési módjainak meghatározására.

ANTIBIOTIKUMOK ÉS KEMOTERÁPIA, 1998-N4, 43-49.

IRODALOM

2. Arany H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335, 1445-1453.

3. Az Egyesült Államok által jóváhagyott új antimikrobiális szerek Food and Drug Administration, 1994. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1010.

4. Cohen M.L. Tudomány 1992; 257:1050-1055.

5 Gibbons A. Uo. 1036-1038.

6 Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:108-113.

7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23:315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1208-1213.

10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3:171-196.

11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42:613-621.

12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:490-494.

13. Friedland I.R., Istre G.R. Ugyanott 1992; 11:433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15:119-127.

15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42:519-537.

16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:871-873.

17. Katalán M. J., Fernandez M., Vasquez A. et al. Clin Infect Dis 1994; 18:766-770.

18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. et al. Pediatr Infect Dis J 1992; 11:662-666.

19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. et al. Ugyanott 1994; 13:281-286.

20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. et al. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36, 1703-1707.

21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatric Clin Nothing Am 1995; 42:601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125:392-400.

23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatric Clin North Am 1995; 42:703-716.

24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Melléklet: 18.

25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268:2563-2564.

26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. et al. J Infect Dis 1995; 172:993-1000.

27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37, 1904-1906.

28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Uo. 1991; 35:770-776.

29. Disz-ellenőrzési és Megelőzési Központok, 1994; 59: 25758-25770.

30. Hospital Infect Contr Pract Advisory Comm. Infect Control Hosp Epid 1995; 16:105-113.

31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19:203-215.

32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124:9-13.

33. Gerber M.A. Pediatric Clin North Am 1995; 42:539-551.

34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. et al. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13:399-404.

35. Gerber M.A. Gyermekgyógyászat 1996; 97: Melléklet: 2. rész: 971-975.

36. Voss A., Milatovic D., Wallrauch-Schwarz C. et al. Eur J. Clin. Microbiol Infect Dis 1994; 13:50-55.

37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatric Clin North Am 1995; 42:619-648. 38. Meyer R. Pädiatr Prax 1994; 46:739-750.

39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Kemoterápia 1993; 39:400-404.

40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1334-1342.

41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22:377-384.

42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatric Clin North Am 1995; 42:687-702.

43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1131-1136.

44 Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Ugyanott 1991; 35, 1576-1581 (1999)].

45. Meyer K.S., Urban C., Eagan J.A. et al. Ann Intern Med 1993; 119:353-358.

46. ​​Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1211-1233.

47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151, 886-895.

48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. et al. Am J Dis Child 1985; 139:1086-1089.

49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. et al. Pediatr Infect Dis J 1990; 9:509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al. J Hosp Infect 1992; 22:197-205.

51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. et al. Ugyanott 1993; 25:287-294.

52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl A: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42:717-735.

54. Schaad U.B. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:1135-1144.

2017. szeptember 19-én megjelent az Egészségügyi Világszervezet jelentése a bolygónk antibiotikumokkal kapcsolatos nehéz helyzetének problémájáról.

Megpróbálunk részletesen beszélni a problémáról, amelyet nem szabad alábecsülni, mert komoly veszélyt jelent az emberi életre. Ezt a problémát antibiotikum-rezisztenciának nevezik.

Az Egészségügyi Világszervezet szerint a bolygó helyzete alapvetően minden országban azonos. Vagyis mindenhol antibiotikum-rezisztencia alakul ki és nem mindegy, hogy az Egyesült Államok vagy Oroszország.

Amikor azt mondjuk, hogy antibiotikum-rezisztencia, meg kell értenünk, hogy ez egyfajta zsargon. Az antibiotikum-rezisztencia alatt nemcsak az antibiotikumokkal szembeni rezisztenciát értjük, hanem a vírusos gyógyszerekkel, gombaellenes szerekkel és protozoák elleni gyógyszerekkel szemben is.

Tehát honnan ered az antibiotikum-rezisztencia?

Minden nagyon egyszerű. Az emberek egy olyan bolygón élnek, amely három és fél milliárd éve mikroorganizmusok birtokában van. Ezek az organizmusok háborúban állnak egymással, és megpróbálnak túlélni. És természetesen az evolúció során rengeteg módszert fejlesztettek ki arra, hogy megvédjék magukat bármilyen típusú támadástól.

A rezisztens mikroorganizmusok forrása mindennapi életünkben az orvostudomány és a mezőgazdaság. Gyógyszer azért, mert 1942 óta az emberek 3 generációja óta minden lehetséges betegséget kezelnek antibiotikumokkal. Természetesen nem megy antibiotikum nélkül. Bármilyen műtéthez, fertőzés kezeléséhez antibakteriális gyógyszer kijelölése szükséges. Egy ilyen gyógyszer minden egyes bevitelével a mikroorganizmusok egy része elpusztul, de a túlélő része megmarad. Ez az, ami ellenállást ad át a következő generációnak. Idővel pedig szuperbaktériumok vagy szuperfertőzések jelennek meg – olyan mikroorganizmusok, amelyek szinte minden antibiotikummal szemben immunisak. Az ilyen szuperbaktériumok már megjelentek mindennapjainkban, és sajnos gazdag áldozatot szüretelnek.

A probléma második forrása a mezőgazdaság. Az összes antibiotikum 80-90%-át nem használják az orvostudományban vagy az emberek számára. Az antibiotikumokkal gyakorlatilag a szarvasmarhákat etetik, különben nincs súlygyarapodás, az állat megbetegszik. Nem is lehet ez másként, mert több millió szarvasmarhát gyűjtünk össze korlátozott helyen, nem természetes körülmények között tartjuk, és olyan takarmányokkal etetjük, amelyeket a természet nem biztosít az ilyen típusú élőlények számára. Az antibiotikumok egyfajta garanciát jelentenek arra, hogy Scott nem lesz beteg és hízni fog. Emiatt több tízezer tonna antibiotikum kerül a természetbe, és ott megindul a rezisztens törzsek szelekciója, amelyek táplálékkal visszakerülnek hozzánk.

Persze nem minden ilyen egyszerű, és nem csak az orvostudományban és a mezőgazdaságban van a baj. Itt nagyon fontos szerepe van a turizmusnak és a világgazdaságnak (amikor élelmiszert, bizonyos alapanyagokat, műtrágyát szállítanak egyik országból a másikba). Mindez lehetetlenné teszi a szuperbaktériumok terjedésének valahogy megakadályozását.

Valójában egy nagy faluban élünk, így az egyik országban keletkezett szupermikroba nagy problémává válik más országokban.

Érdemes megemlíteni az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának olyan fontos okát, mint az orvosi rendelvény nélküli gyógyszerek alkalmazása. Az amerikai statisztikák szerint az antibiotikumok szedésének körülbelül 50%-a vírusfertőzéssel függ össze. Vagyis minden megfázás és az ember elkezd antibakteriális gyógyszert használni. Ez nemcsak hogy nem hatásos (az antibiotikumok nem hatnak a vírusokra!!!), hanem ellenállóbb típusú fertőzések kialakulásához is vezet.

És végül a probléma, amely sokak számára meglepőnek tűnik. Nem maradt új antibiotikumunk. A gyógyszeripari cégek egyszerűen nem érdekeltek új antibakteriális gyógyszerek kifejlesztésében. A fejlesztés általában legfeljebb 10 év kemény munkával, rengeteg befektetéssel jár, és a végén hiába kerül piacra ez a gyógyszer, semmi garanciát nem ad arra, hogy egy-két éven belül nem jelentkezik rezisztencia.

Valójában orvosi arzenálunkban sok évvel ezelőtt kifejlesztett antibiotikumok találhatók. Alapvetően új antibiotikumok 30 éve nem jelentek meg orvosi gyakorlatunkban. Amink van, azok módosított és átdolgozott régi verziók.

És most egy meglehetősen súlyos helyzet áll előttünk. Elbizakodottan vállaltuk, hogy felveszünk egy gigantikus számú mikroorganizmust, amelyek saját maguk értik, hogyan éljenek, hogyan éljenek túl, és hogyan reagáljanak a legváratlanabb körülményekre. Ráadásul az antibiotikumaink, még a legkémiaibbak sem, nem túl nagy hír a mikrovilág számára. Ez azért van így, mert az antibiotikumok tömegében ez magának a mikrokozmosznak a tapasztalata. Megnézzük, hogyan küzdenek egymással a mikrobák, és következtetéseket levonva létrehozunk egy antibakteriális gyógyszert (például penicillint). De még maga az antibiotikum feltalálója, Sir Alexander Fleming is arra figyelmeztetett, hogy az antibiotikumok aktív használata minden bizonnyal azokkal szemben rezisztens mikroorganizmus-törzsek megjelenését okozza.

A fentiekkel összefüggésben az antibakteriális gyógyszerek használata során egyszerű szabályokat vezethetünk le a személyes biztonság érdekében:

1. Ne rohanjon az antibiotikumokkal, ha Ön vagy egy közeli személy köhög.
2. Csak az orvos által felírt antibiotikumot alkalmazza.
3. Csak gyógyszertárakban vásároljon gyógyszereket.
4. Ha elkezdte szedni a gyógyszert, feltétlenül fejezze be a teljes kúrát.
5. Ne halmozzon fel antibiotikumot, minden gyógyszernek megvan a saját lejárati ideje.
6. Ne ossza meg másokkal az antibiotikumokat. Minden személy egyénileg választja ki az egyik vagy másik gyógyszert.