A kumuláció fogalma, típusai (példák). Megszokás és tachyphylaxia (példák). A gyógyszerek hatása ismételt beadásra. Kumuláció. Addiktív. Függőség. Túlérzékenységet. Idiosinkrácia Kumulatív hatás az orvostudományban

Kumuláció(Késő latin cumulatio felhalmozódás, növekedés) - gyógyszerek és mérgek hatásának erősítése azonos adagokban történő ismételt beadással.

Az anyagi és a funkcionális K megkülönböztetése. A K. anyagon a hatóanyag felhalmozódását értjük a szervezetben, amelyet a vérben és a szövetekben mért koncentrációjának közvetlen mérése igazol. Az anyag általában olyan anyagokra jellemző, amelyek lassan metabolizálódnak, és nem távolítják el teljesen a szervezetből. Ebben a tekintetben, ismételt injekciókkal, ha a köztük lévő intervallumok nem elég hosszúak, az ilyen anyagok koncentrációja fokozatosan növekszik a szervezetben, ami hatásuk növekedésével jár, és mérgezés kialakulásához vezethet. Anyagi koaguláció gyakran fordul elő számos szívglikozid (például digitoxin), alkaloidok (atropin, sztrichnin), hosszan tartó hatású altatók (fenobarbitál), indirekt antikoagulánsok (syncumara stb.) és nehézfémsók (pl. higany).

A K. anyag kifejlődését elősegíti a máj antitoxikus funkciójának és a vesék kiválasztó képességének csökkenése, ami nem csak e szervek kóros elváltozásainak tudható be bizonyos betegségekben (májcirrhosis,

Funkcionális To. inkább a c aktivitását befolyásoló anyagokra jellemző.

A gyógyszerek K.-re való képességével kapcsolatos szövődmények megelőzése érdekében a legfontosabb a gyógyszerek adagjának helyes megválasztása, az optimális séma kiválasztása a kinevezésükhöz, a szervezet funkcionális változásainak dinamikájának gondos figyelemmel kísérése. A K. anyag lehetséges negatív következményeinek megelőzése érdekében modern módszereket alkalmaznak a vérben és a szövetekben lévő gyógyszerek mennyiségi meghatározására.

A testen.

Anyag kumuláció(a felhalmozódás szinonimája) mennyiségileg jellemzi a farmakokinetika, toxikokinetika vizsgálatában.

Funkcionális kumuláció A kumuláció vizsgálata során mutatják ki, amely a farmakológiai anyagok és egyéb toxikus anyagok általános toxikus hatásának kísérleti rutinvizsgálatának része. Az általános toxikus hatás vizsgálata a következőket tartalmazza:

• akut toxicitás vizsgálata - az állatok egyszeri expozícióval történő elhullását okozó anyag mennyiségének jellemzője;
• kumulatív jelleg vizsgálata - az ismételt expozíció során az állatok halálát okozó anyag mennyiségének jellemzője;
• krónikus toxicitási vizsgálat - a hosszan tartó expozícióval járó mérgezés természetének azonosítása és a biztonságos dózisok meghatározása.

A kumulatív jelleg vizsgálatának célja egy anyag szervezetre gyakorolt ​​hatásának tisztázása az ismételt injekciók során, valamint a dózisok kiválasztása krónikus kísérletekhez. A kiválasztás egy olyan anyag dózisának összehasonlítása alapján történik, amely egyszeri és ismételt expozíció során az állatok elhullását okozza. A kumulatív cselekvés alatt itt értjük nyereség a méreg hatása ismételt expozíció esetén.

Kutatási módszerek

A kumulatív jelleg vizsgálatára különféle módszereket alkalmaznak, amelyek az állatoknak a vizsgált anyaggal való ismételt expozíció során bekövetkezett elhullásának elszámolásán alapulnak. Gyakran előnyben részesítik Lim és munkatársai módszerét, amely lehetővé teszi, hogy egy vizsgálat során ne csak egy anyag kumulatív tulajdonságait értékeljék, amikor az a szervezetre hat, hanem a tolerancia (függőség) kialakulását is.

Séma a kumuláció tanulmányozására a szubkrónikus toxicitás módszerével a Lim

Az első négy napban a napi adag egytizede a DL 50 ( - az állatcsoport felének elhullását okozó dózis; az akut toxicitás vizsgálata során állapítják meg). Ezután az adagot 1,5-szeresére növelik, és a következő négy napon adják be. (A nyolcadik adag után a halmozott dózis egy félhalálos dózis.) Ha szükséges, a vizsgálatot tovább folytatják, négynaponta a dózist az előző szint másfélszeresére emelve, amíg az állatok fele elpusztul (általában 10-ből 5) ). Számítsa ki a kumulációs együtthatót:

ahol a kumulációs együttható, az n-szeres beadással felhalmozott átlagos halálos dózis, az egyetlen injekcióval felhalmozott átlagos halálos dózis. Mikor - kumulációról beszélnek (a méreg hatásának fokozása értelmében), ha - toleranciáról. Az így kapott kvalitatív (legfeljebb sorrendi) becslést informálisan használják egy krónikus kísérlet tervezésekor. Alternatív megoldás a kumulációs együttható számszerűsítése, amely lehetővé teszi az állatok elhullásának valószínűségét a krónikus toxicitási vizsgálatok tervezésekor.

A kumulációs tényező számszerűsítése

kumulációs együttható ( k) egy anyag (vagy hatás) azon aránya, amely a következő adagolásig tovább fejti ki hatását oly módon, hogy a hatásos dózisok sorrendje a következőképpen jelenik meg:

ahol a ténylegesen beadott állandó vagy változó dózis, mint a Lim-sémában. Az állatok elhullásának valószínűsége sorozatból n A +1 bevezetések kiszámítása az események halmaza közül legalább egy előfordulásának valószínűségeként történik:

ahol - az állatok elhullásának valószínűsége effektív dózisú anyaggal való érintkezéskor a függésből kerül meghatározásra, ahol - a normál eloszlási függvény, amelynek paramétereit probit elemzési módszerrel határozzák meg az akut toxicitás vizsgálata során Ebben a meghatározásban a kumulációs együttható az egymást követően beadott dózisok közötti kapcsolat mértéke. A kumulációs együttható számértékét úgy választjuk ki, hogy a sorozat megfeleljen a valószínűségnek P a kumulatívság vizsgálatával kapcsolatos kísérletben kapott.

Minőségileg az együttható értéke a -1 és 0 tartományban a tolerancia alakulásaként értelmezhető, 0 - az anyag ismételt expozíciói közötti függőség hiányaként, 0 és a felett - kumulációként (több mint 1 - kumuláció a szó szűk értelmében). Az így kapott becslés felhasználható egy anyag különféle dózisokban és feltételekben történő felhasználásából eredő lehetséges halálozási kockázat meghatározására, vagy egy elfogadható valószínűség beállításával a vizsgált anyag megfelelő adagolási módjainak meghatározására. Nyilvánvaló, hogy a becslés prediktív ereje egy bizonyos területre korlátozódik azon pont körül (dózis, multiplicitás), ahol a kísérleti értéket megkapjuk. P a kumulatívság vizsgálatában. Például könnyen elképzelhető, hogy miután egy rövid távú kísérletben megállapították az etil-alkohol-függőséget, nem szabad számolni ennek a minőségnek a stabilitásával, ha egy hosszú távú kísérletben nagy dózisoknak van kitéve.

A kumuláció (késő latin cumulatio akkumuláció, növekedés) a gyógyszerek és mérgek hatásának fokozódása, ha azokat ismételten azonos dózisokban alkalmazzák.

Tegyen különbséget az anyagi és a funkcionális kumuláció között. Anyagi kumuláció alatt a hatóanyag felhalmozódását értjük a szervezetben, amelyet a vérben és a szövetekben mért koncentrációjának közvetlen mérése igazol. Az anyag kumulációja általában olyan anyagokra jellemző, amelyek lassan metabolizálódnak, és nem ürülnek ki teljesen a szervezetből. Ebben a tekintetben, ismételt injekciókkal, ha a köztük lévő intervallumok nem elég hosszúak, az ilyen anyagok koncentrációja fokozatosan növekszik a szervezetben, ami hatásuk növekedésével jár, és mérgezés kialakulásához vezethet. Az anyag kumulációja gyakran előfordul számos szívglikozid (például digitoxin), alkaloidok (atropin, sztrichnin), hosszú hatású altatók (fenobarbitál), indirekt antikoagulánsok (syncumara stb.), nehézfémsók (pl. higany).

Az anyagfelhalmozódás kialakulását elősegíti a máj antitoxikus funkciójának és a vesék kiválasztó képességének csökkenése, aminek hátterében nemcsak e szervek kóros elváltozása állhat bizonyos betegségekben (májcirrhosis, nephritis stb.). ), hanem funkcionális tevékenységük életkorral összefüggő eltéréseire is, például gyermekeknél és időseknél. Néha bizonyos gyógyszerek (digitális szívglikozidok, amiodaron stb.) anyagi kumulációs képességét használják gyógyászati ​​célokra, viszonylag nagy dózisban írva fel őket a kezelés elején, hogy biztosítsák a hatóanyagok gyors felhalmozódását a szervezetben terápiás hatású koncentrációkat, majd váltson át az úgynevezett fenntartó dózisokra.

A funkcionális kumuláció jellemzőbb azokra az anyagokra, amelyek befolyásolják a központi idegrendszer aktivitását, és általában a szervezet ilyen anyagokkal szembeni nagy érzékenységét jelzi. A funkcionális kumuláció klasszikus példája a krónikus alkoholizmus és kábítószer-függőség mentális zavara és személyiségváltozása. Funkcionális kumuláció lehetséges a monoamin-oxidáz inhibitorok csoportjába tartozó antidepresszánsok, irreverzibilis antikolinészteráz szerek (foszfakol) stb. csoportjába tartozó antidepresszánsok szedése esetén is. Funkcionális kumuláció esetén a testközegben mérhető hatóanyag-koncentrációk nem haladják meg az egyszeri beadás utáni koncentrációt. megfelelő gyógyszerek.

A gyógyszerek felhalmozódási képességével kapcsolatos szövődmények megelőzése érdekében a legfontosabb a gyógyszerek adagjának helyes megválasztása, az optimális adagolási séma kiválasztása, valamint a szervezet funkcionális változásainak dinamikájának gondos nyomon követése. Az anyaghalmozódás lehetséges negatív következményeinek megelőzése érdekében modern módszereket alkalmaznak a vérben és a szövetekben található gyógyszerek mennyiségi meghatározására.

KUMLÁCIÓ(lat. cumulatio növekedés, felhalmozódás) - egy biológiailag aktív anyag (K. anyag) vagy az általa okozott hatások (funkcionális K.) felhalmozódása gyógyászati ​​anyagokkal és mérgekkel való ismételt érintkezés során.

Anyag kumuláció olyan anyagokra jellemző, amelyek lassan ürülnek ki és (vagy) lassan inaktiválódnak a szervezetben. Ezzel egyidejűleg az ismételten bevitt anyag mennyisége összeadódik azzal a mennyiséggel, amely az előző bejuttatásból egy szervezetben maradt; a teljes effektív dózis nő, ami az anyag hatásának növekedéséhez vezet. Egy anyag felhalmozódása a szervezetben az anyag To. folyamatában a mérgező dózisok szintjére mérgezés kialakulásához vezet (lásd). Szinte minden esetben, amikor egy anyagnak a szervezetbe való bejutásának sebessége (nagy dózisok, gyakori adagok) kellően hosszú ideig magasabb, mint a biotranszformáció és a szervezetből történő kiválasztódás sebessége, ennek az anyagnak kumulatív hatását kell kifejteni. várt. A K. anyag jellemző néhány nehézfémre (higany), ritkaföldfémekre és radioaktív elemekre (iridium, plutónium), számos alkaloidra (atropin, sztrichnin), számos szívglikozidra (digitalis készítmények stb.), altatókra (barbitál, fenobarbitál), véralvadásgátló szerek (dikumarin), hosszú hatású szulfonamidok (szulfadimetoxin) stb. Az ilyen anyagok alacsony felszabadulási és inaktiválási sebessége kvantitatív módon kifejeződik a „hatásidő” (t) vagy a „hemikresis” magas értékeiben. a beadott anyag felének a vérből való eltűnésének ideje (T 50). Mivel a gyógyászati ​​anyagok kiürülésének és semlegesítésének sebessége nem állandó, de jelentősen csökkenhet a máj vagy a vese patológiájával, a K. anyag valószínűsége növekszik e szervek betegségeivel. A gyógyászati ​​anyagokhoz általában nem kívánatos. Bizonyos esetekben azonban, például digitálisz-készítmények (lásd Digitalis) vagy indirekt antikoagulánsok (dikumarin, neodikumarin stb.) felírásakor ezt a jelenséget alkalmazzák a maximális terápiás hatás rövid időn belüli elérése érdekében. Köszönhetően ezeknek az alapoknak a K. anyagra való képességének, a napi adag mennyiségének módosításával hosszú ideig meg lehet őrizni a stabil terápiás hatást.

Funkcionális kumuláció kísérletileg bebizonyosodott ólomkészítményekre, amelyeknek hosszan tartó expozíció esetén a macskák bulbaris paralízis tüneteivel pusztulnak el, annak ellenére, hogy ezekben a készítményekben nincsenek K. anyag jelei. Az alkoholisták Delirium tremens-ét a funkcionális K megnyilvánulásaként is tekintik. A funkcionális K. rendszerint olyan anyagoknak való ismételt expozíciónál figyelhető meg, amelyek visszafordíthatatlan hatásúak. Így például a szerves foszforvegyületek (lásd) (diizopropil-fluor-foszfát, stb.) szinte irreverzibilisen (sok órán és napon keresztül) gátolják az acetilkolinészterázt. Ezen anyagok kis dózisainak ismételt expozíciója esetén a fokozatosan csökkenő acetilkolinészteráz mennyisége nem lehet elegendő a szinaptikus acetilkolin inaktiválásához, aminek következtében a K jelei alakulnak ki. A citotoxikus anyagok hatásában a funkcionális K jellemzői is vannak.

Bibliográfia: Goldstein A., Aronow L. a. K a 1 m a n S. M. A kábítószer hatásának elvei, p. 326, N.Y., 1974.

I. V. Komissarov.

ISMÉTELT GYÓGYSZEREK HATÁSAI

kumuláció (lat. cumulatio- növekedés, felhalmozódás) - gyógyszermolekulák felhalmozódása a szervezetben (anyag kumuláció) vagy hatásaik (funkcionális kumuláció).

Anyag kumuláció alacsony máj- és/vagy vese-clearance-ű és hosszú felezési idejű lipofil gyógyszerek szedésekor fordul elő. A klinikán figyelembe kell venni a fenobarbitál, bromidok, digitalis digitalis szívglikozidok (digitoxin, celanid, digoxin), indirekt antikoagulánsok felhalmozódását.

A kumulációnak pozitív és negatív jelentése is van. Pozitív érték társul a gyógyszerek hatásának megnyúlásához, ritka alkalmazásuk lehetőségéhez, például súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek éjszaka nem szedhetnek szívglikozidokat. A negatív érték az újra bevezetett gyógyszer adagjának az előző időpontból megmaradt mennyiségével való összeadásából eredő mérgezésveszélyből adódik. A mérgezés kizárása érdekében kumulatív szereket kell bevenni fenntartó dózisban, amely megegyezik a napi eliminált gyógyszer mennyiségével:

EC - eliminációs koefficiens (a naponta eliminált dózis százaléka).

Relatív anyagfelhalmozódás alakul ki máj- és vesebetegségekben, valamint gyermekeknél és időseknél. Májpatológiával lehetséges a gyógyszerek aktív metabolitjainak kumulációja.

Példák funkcionális kumuláció - krónikus alkoholizmus etil-alkohollal való visszaéléssel; a medulla oblongata központjainak bénulása ólommérgezéssel, amely a méreg szervezetből való eltávolítása után következik be.

függőség (tolerancia)

Megszokás - a kábítószerek ismételt használatának hatásának gyengülése. A terápiás hatás visszaállításához az adagot növelni kell. Tehát a szorongáscsökkentő hatású nyugtató sibazon (diazepam) adagja általában 5-10 mg / nap, a függőség hátterében, ez 1000 mg / napra nő.

A megszokás lehet veleszületett vagy szerzett. A veleszületett (örökletes) függőség az enzimopátia következménye. Az aldehid-dehidrogenáz gén mutációja megzavarja az etil-alkohol metabolizmusát. Ugyanakkor az etanol oxidációjának terméke, az acetaldehid nem oxidálódik ecetsavvá. Az acetaldehid felhalmozódását toxikus hatások kísérik, ami szükségessé teszi az alkoholtartalmú italok fogyasztásától való tartózkodást.

A szerzett függőség farmakokinetikai és farmakodinámiás mechanizmusokon alapul.

A függőség farmakokinetikai mechanizmusai

1. Felszívódási zavar

Ismeretes, hogy az arzén-anhidrid csak a bélnedv lúgos környezetében szívódik fel a bélből. Ismételt adagolás esetén az arzén, amely gyulladásos folyamatot (enteritist) okoz, savas környezetet hoz létre a belekben. Ez csökkenti a reszorpciós toxikus hatást (2 évig intragasztrikusan kis dózisú arzén-anhidriddel kezelt kutyák 2,5 g toxint tolerálnak mérgezési tünetek nélkül, de parenterális adagolása 2 mg-os dózisban elhullást okoz).

2. A metabolikus enzimek aktivitásának változása

A metabolikus transzformációs enzimek indukciója függőséghez vezet, ha a gyógyszereket inaktív termékekké alakítják. A gátlás addikcióhoz vezet olyan prodrugok alkalmazásakor, amelyek metabolikus aktiválást igényelnek, például a csökkent glutation erőforrások kimerülése az ér endotéliumban leállítja a nitroglicerin -NO 2 csoportjának -NO funkciós csoporttá történő redukcióját.

A függőség farmakodinámiás mechanizmusai

1. A citoreceptorok deszenzitizálása (az érzékenység csökkenése):

Heterológ deszenzitizáció - a citoreceptorok karboxil terminális régiójának gyors (ezredmásodperceken belüli) foszforilációja protein kinázok által, majd elvesztése G-fehérjék és jelátvitel képessége az effektor rendszerekbe;

Homológ deszenzitizáció - az agonista + citoreceptor komplex lassabb (perceken belüli) foszforilációja egy specifikus kináz által, további arrestin fehérjék kapcsolódásával, amelyek megzavarják a szabályozó domén és a szabályozó domén kapcsolatát. G- fehérjék.

2. A citoreceptorok számának csökkenése (downregulation)

A citoreceptorok eltűnnek a géntranszkripció, az mRNS degradáció, a proteolízis és a sejtben történő szekvesztrálás megzavarása miatt.

3. A neurotranszmitterek csökkent felszabadulása

A citoreceptor agonisták gátolják a neurotranszmitterek felszabadulását a negatív visszacsatolás elve szerint (a kábító fájdalomcsillapítók megzavarják az endogén fájdalomcsillapító peptidek - enkefalinok, β - felszabadulását - endorfinok és dinorfinok).

4. A szenzoros idegvégződések ingerlékenységének csökkenése

Ez a mechanizmus áll a hashajtóktól való függőség hátterében azok hosszú távú alkalmazása során.

5. A szabályozás kompenzációs mechanizmusainak beépítése

A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek terápiás hatása gyengül vagy a tachycardia és a perctérfogat növekedése, vagy a vese véráramlásának romlása, a diurézis csökkenése és a keringő vértérfogat növekedése miatt.

A szoktatás tanulása ismert. Ilyen helyzetekben az élettapasztalat és a fokozott éberség korrigálni tudja a vegyszerek okozta viselkedészavarokat. A krónikus alkoholizmusban szenvedő betegek etil-alkohol bevétele után megtanulnak egyenes vonalban járni, a motoros szféra funkcionális rendellenességei ellenére.

Tachyphylaxis(gr. tachys- gyors, filaxis-éberség, védelem) egy gyors, néhány órán belüli kábítószer-függőség. Leggyakrabban a közvetítő erőforrások kimerülése okozza a szinaptikus végződésekben. Az indirekt adrenomimetikus efedrin kiszorítja a noradrenalint a szemcsékből az adrenerg szinapszisokban, és gátolja annak neuronális felvételét. Ez a szemcsék kiürülésével és a hipertóniás hatás gyengülésével jár együtt.

Előfordulhat, hogy a kábítószerek különböző hatásai miatti függőség nem lép fel egyidejűleg. A fenobarbitál hosszantartó alkalmazása esetén a hipnotikus hatástól való függőség kialakul, miközben fenntartja a görcsoldó hatást; a nyugtatókkal végzett terápia az izomlazító hatás gyengülésével jár, bár a szorongásoldó hatás nem változik.