Mitől nevezi ki a depakine chrono. Depakine chrono: mit írnak fel, adagolás, analógok. Alkalmazás gyermekkorban

FOGADÓ: Valproinsav

Gyártó: Sanofi Winthrop Industry

Anatómiai-terápiás-kémiai osztályozás: Valproinsav

Regisztrációs szám a Kazah Köztársaságban: RK-LS-5 021135 sz

Regisztrációs időszak: 12.01.2015 - 12.01.2020

ALO (szerepel az ingyenes járóbeteg-gyógyszer-ellátási listán)

ED (A garantált mennyiségű orvosi ellátás keretében szerepel a gyógyszerek listáján, egyetlen forgalmazótól vásárolható meg)

Utasítás

Kereskedelmi név

Depakine Chrono

Nemzetközi nem védett név

Valproinsav

Dózisforma

Elnyújtott felszabadulású filmtabletta, 300 mg-ra osztva

Összetett

Egy tabletta tartalmaz

hatóanyagok: nátrium-valproát 199,8 mg,

valproinsav 87,0 mg,

(300 mg nátrium-valproátnak felel meg)

Segédanyagok: hipromellóz 4000, etilcellulóz, nátrium-szacharin, kolloid szilícium-dioxid,

héj összetétele: hipromellóz, makrogol 6000, talkum, titán-dioxid (E171), poliakrilát diszperzió 30%.

Leírás

Tabletta hosszúkás, félgömb alakú élekkel, csaknem fehér, mindkét oldalán domború felületű, mindkét oldalán bemetszéssel, filmbevonattal.

Farmakoterápiás csoport

Antiepileptikumok. A zsírsavak származékai. Valproinsav.

ATX kód: N03AG01

Farmakológiai tulajdonságok

Farmakokinetika

Szívás

A Depakin Chrono gyógyszer biohasznosulása a plazmában orálisan bevéve közel 100%.

A Depakin Chrono valproinsav formájában kering a plazmában. A Depakine® Timed Release Chrono tabletták felszívódása az emésztőrendszerben azonnal megkezdődik, rendszeres és elhúzódó. Ez azt eredményezi, hogy a plazmában nincsenek valproinsav-csúcsok, és hozzájárul a valproinsav terápiás koncentrációjának hosszú ideig tartó fenntartásához.

terjesztés

A valproinsav főleg a vérben és az extracelluláris folyadékban oszlik el.

A fehérjekötés főként az albuminokra korlátozódik, dózisfüggő és telíthető. A 40-100 mg / l valproinsav teljes plazmakoncentrációjával a kötetlen frakció általában 6-15%.

A valproinsav koncentrációja a cerebrospinális folyadékban hasonló a nem kötött frakció vérplazmában lévő koncentrációjához (körülbelül 10%).

A valproinsav dialízisen esik át, de a dializált frakció tartalma jelentősen csökken az albuminhoz való kötődés miatt (kb. 10%).

A nátrium-valproát átjut a placentán. Valproinsavat találtak a tejben (a teljes szérumkoncentráció 1-10%-a) a szoptatás alatt a Depakine® Chrono-val kezelt nőknél.

A Depakine® Chrono gyógyszer bevételével (orális formában) végzett hosszú távú terápia kezdetén a valproinsav egyensúlyi szérumkoncentrációjának elérése körülbelül 3-4 napot vesz igénybe, és néhány esetben tovább is tart.

Terápiás plazmakoncentrációnak általában 40-100 mg/l valproinsav (278-694 mmol/l) koncentrációt tekintünk. Ha a valproinsav teljes koncentrációja a vérplazmában 150 mg / l (1040 mmol / l) felett marad, a napi adagot csökkenteni kell.

Anyagcsere

A Depakine Chrono főként a májban metabolizálódik. A fő metabolikus útvonalak közé tartozik a glükuronidáció és a béta-oxidáció. A legtöbb más antiepileptikumtól eltérően a nátrium-valproát nem gyorsítja fel saját lebomlását, sem más anyagok, például az ösztrogén és a progeszteron lebomlását. Ez a tulajdonság az enzimekre, köztük a citokróm P450 rendszer enzimeire gyakorolt ​​indukáló hatás hiányában tükröződik.

tenyésztés

A gyógyszer hosszú távú alkalmazása esetén a valproinsav átlagos felezési ideje felnőtteknél 10,6 óra (bár ez 5-20 óra között változhat), amihez a gyógyszert naponta kétszer kell bevenni. A felezési idő idős csecsemőknél 20-30 óra, és a gyermek fejlettségétől függően fokozatosan megközelíti a felnőttek értékeit.

A valproinsav főként a vesén keresztül választódik ki, kis része változatlan formában, nagy része pedig metabolitok formájában ürül ki.

Kinetika kiválasztott betegcsoportokban

Veseelégtelenségben szenvedő betegek: az albuminkötés csökken. Figyelembe kell venni a valproesav kötetlen frakciójának szérumkoncentrációjának növekedését, és ennek megfelelően csökkenteni kell a gyógyszer adagját.

Idős betegek: a farmakokinetikai értékek változásait észlelték, de nem voltak különösebben szignifikánsak; ezért az adagot a klinikai válasz (a rohamkontroll elérése) alapján kell meghatározni.

Farmakodinamika

Preklinikai farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a Depakine® görcsoldó tulajdonságokat mutat az epilepszia különböző kísérleti modelljeiben (generalizált és fokális rohamok).

Hasonlóképpen, a klinikai vizsgálatok során a Depakine® antiepileptikus hatást mutatott az epilepszia különböző formáiban. Úgy tűnik, hogy a hatásmechanizmus magában foglalja a megnövekedett GABAerg aktivitást, ami megakadályozza vagy korlátozza a kisülés terjedését.

Több tanulmányban in vitro A nátrium-valproátról kimutatták, hogy serkenti a HIV-1 replikációját, de ez a hatás csekély, és a legtöbb vizsgálatban nem replikálható. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentősége a HIV-1-vel fertőzött betegek esetében nem ismert. Amikor a nátrium-valproátot HIV-1-fertőzött betegeknek írják fel, ezeket az adatokat figyelembe kell venni a vírusterhelés monitorozásának eredményeinek értelmezésekor.

Használati javallatok

Monoterápiaként:

Primer generalizált epilepszia: petit mal roham/hiány, masszív kétoldali myoclonus, grand mal roham myoclonusszal vagy anélkül, fényérzékeny formák.

Monoterápiaként vagy más antiepileptikumokkal kombinálva:

Másodlagos generalizált epilepszia, különösen a West-szindróma (infantilis görcsök) és a Lennox-Gastaut-szindróma

Részleges epilepszia elemi vagy összetett tünetekkel (pszichoszenzoros formák, pszichomotoros formák)

Vegyes formák (generalizált és részleges epilepszia)

A bipoláris zavarhoz kapcsolódó mániás epizódok kezelése

A hangulatzavar epizódjainak kiújulásának megelőzése olyan bipoláris zavarban szenvedő felnőtt betegeknél, akik mániás epizódokra terápiás választ tapasztaltak a valproát kezelés során.

Adagolás és adminisztráció

Epilepszia

Szokásos adag

A napi adagot a beteg életkorától és súlyától függően kell előírni. Nem szabad azonban elfelejteni, hogy a valproáttal szembeni egyéni érzékenység nagyon eltérő.

Az optimális dózist a kapott klinikai válasz függvényében kell meghatározni; olyan esetekben, amikor a rohamok kielégítő kontrollja nem érhető el, vagy ha a gyógyszer szedésével kapcsolatos mellékhatások kialakulásának gyanúja merül fel, a klinikai megfigyeléseken túl szükség lehet a gyógyszer hatóanyagának vérplazmában lévő koncentrációjának meghatározására.

NÁL NÉLelső vonalbeli monoterápiaként, szájon át szedve

Az elnyújtott hatás képlete (Chrono) lehetővé teszi, hogy a gyógyszert napi egyszeri adag formájában vegye be. A gyógyszert ajánlatos étkezés elején bevenni. A standard napi adag: 25 mg/kg újszülöttek és gyermekek számára; 20-25 mg/kg serdülőknek; Felnőtteknek 20 mg/ttkg, időseknek 15-20 mg/kg.

Lehetőség szerint a Depakine® Chrono-t fokozatosan kell beadni, napi 10-15 mg/ttkg-os adaggal kezdve, majd 2-3 naponta fokozatosan növelve az optimális adagot körülbelül egy héten belül. A gyógyszer monoterápiaként történő szedése esetén egy bizonyos dózis elérésekor, pl. 15 mg/ttkg/nap időseknél, 20 mg/ttkg/nap felnőtteknél és serdülőknél, 25 mg/ttkg/nap gyermekeknél és csecsemőknél figyelhető. Ha ebben a szakaszban kielégítő klinikai hatásosságot észlelnek, a gyógyszert ezzel az adaggal kell folytatni.

A napi 25 mg/ttkg adag túllépése időseknél, 30 mg/ttkg felnőtteknél és serdülőknél, illetve 35 mg/ttkg gyermekeknél és csecsemőknél csak ritka esetekben fordul elő, különösen a gyógyszer monoterápia esetén.

Ha azonban a gyógyszer ilyen adagokban történő bevételével nem érhető el a rohamok kontrollja, folytathatja az adag növelését; ha a dózis meghaladja az 50 mg/kg-ot, a napi adag 3 adagra osztása, valamint a klinikai és biokémiai kontroll erősítése javasolt. (lásd "Különleges utasítások").

A Depakine gyógyszer kombinációjamás antiepileptikumokkal együtt

A nátrium-valproátot ugyanúgy kell bevenni, mint az első vonalbeli monoterápiát. Az átlagos napi adag általában hasonló a monoterápiában alkalmazott adaghoz. Egyes esetekben azonban ez az adag 5-10 mg/kg-mal növelhető.

Szem előtt kell tartani a Depakine® gyógyszer más antiepileptikumokra gyakorolt ​​hatását is. (lásd "Kábítószer-kölcsönhatások").

Az epilepszia elleni gyógyszer Depakinnel való helyettesítése

Ha a Depakine kinevezése magában foglalja az előző gyógyszer fokozatos és teljes helyettesítését, akkor azt ugyanúgy kell beadni, mint az első vonalbeli monoterápiánál. Egyes korábbi gyógyszerek, különösen a barbiturátok adagját azonnal csökkenteni kell, majd a gyógyszert fokozatosan, fokozatosan meg kell szüntetni. A gyógyszer törlésének 2-8 hétnek kell lennie.

Mániás epizódok bipoláris zavarban szenvedő betegeknél

A kívánt klinikai hatást általában 45 és 125 μg/ml közötti tartományban lévő valproát plazmakoncentrációval érik el.

A bipoláris zavar kezelésére javasolt fenntartó adag 1000-2000 mg/nap. Ritka esetekben az adag legfeljebb napi 3000 mg-ra emelhető. Az adag módosítását az egyéni klinikai válasz alapján kell elvégezni.

A bipoláris zavarhoz kapcsolódó mániás epizódok visszaesésének megelőzése

A visszaesés megelőzésére alkalmazott dózis megfelel annak a minimális hatásos dózisnak, amely megfelelő kontrollt biztosít az akut mániás szindróma tüneteinek kezelésében ebben a betegben. Ne lépje túl a 3000 mg-os maximális napi adagot.

Különleges adagolási utasítások

A Depakine® Chrono rovátkolt tabletta formájában fél pohár tiszta vízzel, tejjel vagy más üdítővel kell bevenni.

Mellékhatások

Veleszületett, családi és genetikai rendellenességek ( lásd "Terhesség")

A csontvelő hematopoiesisének gátlása, beleértve a valódi eritrocita apláziát

Agranulocitózis. Az I. típusú von Willebrand-kórnak megfelelő véralvadási zavarokról számoltak be a szakirodalomban Ha a beteget műtétre tervezik, vagy spontán vérzés vagy hematóma esetén vérvizsgálatot kell végezni (CBC, beleértve a vérlemezkék számát, a vérzési időt és a véralvadási teszteket, pl. VIII-as faktor meghatározása).

Quincke-ödéma, gyógyszeres bőrkiütés eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS-szindróma), allergiás reakciók

Az antidiuretikus hormon nem megfelelő szekréciójának szindróma (SNASAG)

Zavar

Emésztési zavarok (hányinger, felső hasi fájdalom, hasmenés) előfordulhatnak egyes betegeknél a kezelés kezdetén, de általában néhány nap múlva a kezelés megszakítása nélkül megszűnnek. Az ilyen rendellenességek előfordulási gyakorisága jelentősen csökkenthető, ha a Depakine®-t nagyon fokozatosan, bevont tabletták (Chrono) bevételével adják be, és étkezés elején veszik be. Ezekben az esetekben tüneti kezelés írható elő.

A kezelés kezdetén számos esetben fordult elő hiperaktivitás vagy ingerlékenység, különösen gyermekeknél. Egyes esetekben (≥0,1%<1%) наблюдался мелкоамплитудный постуральный тремор, преимущественно на руках; такое явление могло быть временным. Может потребоваться снижение дозы.

Számos esetről számoltak be stuporról és letargiáról, amelyek néha átmeneti kómához/encephalopathiához vezettek, akár önmagában, akár a terápia alatti rohamok megnövekedett előfordulásával összefüggésben. Az események a terápia leállításával vagy a dózis csökkentésével csökkentek. Ezek az esetek főként kombinációs terápia (különösen fenobarbitállal vagy topiramáttal történő kombináció) alkalmazásakor vagy a valproát adagjának éles emelése után fordultak elő.

Átmeneti és/vagy dózisfüggő alopecia

Amenorrhoeát és dysmenorrhoeát figyeltek meg

A hipotermia jelenségei

Gyakran

Thrombocytopenia (≥ 1-<10%). Прием препарата Депакин Хроно может привести к падению числа тромбоцитов от 10000 до 30 000/мм³, часто это падение зависит от дозы и является временным. Оценка числа тромбоцитов рекомендуется перед началом приема препарата, а затем через 3-6 месяцев лечения, а также перед любой хирургической операцией, особенно если принимаемая доза препарата превышает 30 мг/кг/сут.

Fokozott étvágy és súlygyarapodás (az esetek 10,5%-ában), különösen serdülőknél és fiatal nőknél. Mivel a súlygyarapodás súlyosbíthatja a PCOS klinikai tüneteit, a testsúlyt gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). "Elővigyázatossági intézkedések").

Átmeneti és/vagy dózisfüggő álmosság (≥ 1% -<10%)

Néha

Vasculitis

Ataxia

Ritkán

Anémia, a leukopenia és a pancytopenia hematológiai káros hatásai

Süketség, visszafordítható és visszafordíthatatlan

Nagyon ritkán

Hiponatrémia

Izolált hiperammonémia, jelentős májkárosodás nélkül, hagyományos tesztekkel értékelve. Klinikai megnyilvánulások hiányában nincs szükség a kezelés leállítására. Ha azonban a hiperammonémiát neurológiai tünetek kísérik, további vizsgálatok szükségesek ( lásd Óvintézkedések).

A neurológiai hatások, mint például a tudatzavar, általában könnyen visszafordíthatók, olyan betegeknél figyeltek meg, akik nátrium-valproátot más antiepileptikumokkal, különösen fenobarbitállal kombinálva szedtek, és akiknél a gyógyszer beadása a terápiás rendbe nem vált be. fokozatosan történnek

Reverzibilis agysorvadással járó reverzibilis demencia (<0,01%)

hasnyálmirigy-gyulladás (<0,01%), иногда с летальным исходом (lásd Óvintézkedések). Minden olyan betegnek, aki akut hasi fájdalmat érez a nátrium-valproát/valproinsav szedése közben, azonnali orvosi vizsgálatra van szükség (hasnyálmirigy enzimek aktivitásának meghatározása, egyéb megfelelő vizsgálatok).

Súlyos májkárosodás<0,01%), иногда со смертельным исходом.

Különösen nagy kockázatnak vannak kitéve a súlyos epilepsziában szenvedő csecsemők és 3 év alatti kisgyermekek, különösen agykárosodással, mentális retardációval és/vagy genetikai eredetű anyagcsere- vagy degeneratív betegséggel járó epilepsziában. A májműködési zavarok előfordulása 3 éves kor után jelentősen csökken, és az életkorral fokozatosan csökken.

A legtöbb jelentett esetben a májkárosodás a kezelés első 6 hónapjában, leggyakrabban a második és a tizenkettedik hét között, és általában több epilepszia elleni gyógyszer szedésekor fordult elő.

Figyelmeztető jelek és észlelés

A korai diagnózis elsősorban a klinikai tüneteken alapul.

Különösen a sárgaság kialakulását megelõzõ kétféle klinikai megnyilvánulás érdemel különös figyelmet, különösen a veszélyeztetett betegeknél (lásd „Fejlesztési feltételek”):

Általános, nem specifikus, általában hirtelen fellépő tünetek, mint például gyengeség, étvágytalanság, depresszió és álmosság, néha ismétlődő hányással és hasi fájdalommal kísérve

Az epilepsziás rohamok feletti kontroll elvesztése

A betegeket (vagy családtagjaikat, ha gyermekről van szó) figyelmeztetni kell, hogy ha tünetek jelentkeznek, azonnal forduljanak orvoshoz. Ilyen esetekben a klinikai vizsgálaton kívül azonnali májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

A legfontosabb standard vizsgálatok közé tartozik a fehérjeszintézis vizsgálata, különösen a protrombin index meghatározása. Ha a protrombin index abnormálisan alacsonynak bizonyul, különösen, ha ezt egyéb kóros laboratóriumi értékek kísérik (a fibrinogén és a véralvadási faktorok koncentrációjának jelentős csökkenése, a bilirubin koncentrációjának növekedése, a transzaminázok szintje – lásd. "Elővigyázatossági intézkedések"), a Depakin Chrono gyógyszer szedését abba kell hagyni.

Toxikus epidermális nekrolízis, Stevens-Johnson szindróma és erythema multiforme.

Nem súlyos perifériás ödéma

Vizelettartási nehézség

elszigetelt esetek

reverzibilis parkinsonizmus

Reverzibilis Fanconi-szindróma, de ennek a jelenségnek a patofiziológiai mechanizmusa még nem tisztázott.

A fibrinogén szintjének csökkenése a vérben és a protrombin index növekedése, különösen nagy dózisú gyógyszer szedése esetén, azonban általában klinikai következmények nélkül. A nátrium-valproát gátolja a vérlemezke-aggregáció második szakaszát.

Ellenjavallatok

Akut és krónikus hepatitis

Ha a családban előfordult súlyos hepatitis, különösen gyógyszer okozta hepatitis

Nátrium-valproáttal szembeni ismert túlérzékenység

Máj porfiria

Kombinált fogadás mefloquinnal és orbáncfűvel

Gyermekek életkora 6 éves korig

Gyógyszerkölcsönhatások

A valproát hatása más gyógyszerekre

A valproinsav a citokróm P450 CYP2C9 és CYP3A izoenzimek inhibitora. A várható metabolikus hatásokra a megfelelő séma alapján lehet következtetést levonni. A következő interakciók különösen fontosak:

- Antipszichotikumok, monoamin-oxidáz-gátlók (MAOI-k), antidepresszánsok és benzodiazepinek

A Depakine Chrono fokozhatja más neuropszichotrop szerek, például neuroleptikumok, monoamin-oxidáz inhibitorok, antidepresszánsok és benzodiazepinek hatását; Ennek alapján szükséges a klinikai monitorozás és a terápia esetleges korrekciója.

-Fenobarbitál

A Depakin Chrono növeli a fenobarbitál plazmakoncentrációját a máj metabolizmusára gyakorolt ​​gátló hatása miatt, ami álmosságot okoz, különösen gyermekeknél. Ezért a betegeket a kombinációs terápia első 15 napjában klinikai megfigyelés alatt kell tartani, álmosság esetén a fenobarbitál adagjának azonnali csökkentésével, és szükség esetén a fenobarbitál plazmakoncentrációjának meghatározása is javasolt.

- Primidon

A Depakine® Chrono növeli a primidon plazmakoncentrációját, és fokozza a mellékhatásait (például az álmosságot). Ez a kölcsönhatás hosszú távú kezeléssel megszűnik. Javasolt a klinikai monitorozás, különösen a kombinációs terápia kezdetén, és szükség esetén a primidon adagjának módosítása.

-Fenitoin

A Depakin Chrono csökkenti a fenitoin összkoncentrációját a plazmában. Különösen a fenitoin szabad frakciójának növekedéséhez vezet, ami a túladagolás lehetséges jeleihez vezet (a valproinsav kiszorítja a fenitoint a plazmafehérje-kötő helyeiről, és csökkenti a máj katabolizmusát). Ezért klinikai monitorozás javasolt. A fenitoin plazmakoncentrációjának meghatározásakor meg kell mérni a nem kötött forma koncentrációját.

- karbamazepin

Nátrium-valproátot/valproinsavat karbamazepinnel együtt szedő betegeknél klinikai toxicitást figyeltek meg, amely a karbamazepin toxicitásának lehetséges növekedésével járt a nátrium-valproát/valproinsav hatására. Ezért javasolt a klinikai monitorozás, különösen a kombinációs terápia kezdetén, valamint szükség esetén az adag módosítása.

- Lamotrigin

A kiütés kockázata megnőhet, ha a lamotrigint valproinsavval együtt adják, ha lamotrigint valproinsavhoz adnak.

A nátrium-valproát csökkentheti a lamotrigin metabolizmusát és megnövelheti átlagos felezési idejét. Ha szükséges, a lamotrigin adagját csökkenteni kell.

- Zidovudin

A nátrium-valproát/valproesav a zidovudin plazmakoncentrációjának jelentős növekedését okozhatja, ami növeli a zidovudin toxicitásának kockázatát.

Más gyógyszerek hatása a valproinsavra

Az enzimindukáló hatású antiepileptikumok (különösen a fenitoin, a fenobarbitál és a karbamazepin) csökkentik a valproinsav szérumkoncentrációját. Kombinált terápia esetén a gyógyszerek adagját a klinikai válasznak és a vér valproinsav-koncentrációjának megfelelően kell módosítani.

Ha a felbamátot nátrium-valproáttal kombinálják, a szérum valproesav-koncentrációjának növekedése figyelhető meg. A plazmakoncentráció monitorozása szükséges.

A mefloquine fokozza a valproinsav metabolizmusát; emellett görcsös hatása is van, ami két gyógyszer egyidejű szedése esetén epilepsziás rohamok kockázatához vezet.

A Depakine® Chrono gyógyszer egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek nagy mértékben képesek kötődni a fehérjékhez (például acetilszalicilsav), a valproinsav nem kötött formájának koncentrációjának növekedéséhez vezethet a plazmában.

A cimetidin vagy eritromicin egyidejű alkalmazása valószínűleg a valproinsav koncentrációjának növekedéséhez vezet (a valproinsav májban történő metabolizmusának csökkenése miatt).

A vér valproesav koncentrációjának csökkenését görcsökkel kombinálva néha megfigyelték azoknál a betegeknél, akik valproátot szedtek egyidejűleg a karbapenem csoportba tartozó antibiotikumokkal (panipenem / meropenem / imipenem stb.). Ha ezekre az antibiotikumokra van szükség, a valproinsav plazmakoncentrációját alaposabban ellenőrizni kell.

A rifampicin csökkentheti a vér valproát szintjét, így nincs terápiás hatás. A valproát rifampicinnel történő egyidejű alkalmazása esetén a valproát adagjának módosítása válhat szükségessé.

Egyéb interakciók

Mivel a valproinsavnak általában nincs enzimindukáló hatása, nem csökkenti az ösztrogén és a progeszteron teljes plazmakoncentrációját a hormonális fogamzásgátlást használó nőknél. Ugyanezen okból a valproát nem csökkenti a K-vitamin antagonisták teljes plazmakoncentrációját.

A Depakine® Chrono azonban növelheti a warfarin szabad frakciójának szintjét az albuminhoz való kompetitív kötődés miatt. Emiatt a protrombin index gondos monitorozása szükséges a K-vitamin antagonistákat szedő betegeknél.

A valproát és a topiramát egyidejű alkalmazása encephalopathiával és/vagy hyperammonémiával járt együtt. Az e két gyógyszert kapó betegeket szorosan ellenőrizni kell a hyperammonaemiás encephalopathia jelei és tünetei miatt.

Különleges utasítások

Bár a nátrium-valproát ritkán okoz immunrendszeri tüneteket, gondosan mérlegelni kell az előny/kockázat arányt, mielőtt a gyógyszert szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknek írnák fel.

A kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni ( lásd "Mellékhatások"), ezt követően 6 hónapig időszakos monitorozást kell végezni, különösen a veszélyeztetett betegek esetében (lásd. "Mellékhatások"). Hangsúlyozni kell, hogy gyakran a transzamináz aktivitás izolált és átmeneti növekedése tapasztalható, klinikai megnyilvánulások nélkül, különösen a kezelés kezdetén. Ebben az esetben teljesebb laboratóriumi vizsgálatok elvégzésére van szükség (különösen a protrombin index meghatározására). Szükség lehet az adag módosítására, illetve az értékek változásától függően a májműködés újbóli ellenőrzésére.

Nagyon ritkán súlyos hasnyálmirigy-gyulladást jelentettek, amely néha halálos kimenetelű volt. A kockázat különösen nagy a kisgyermekeknél, és az életkorral csökken. A kockázati tényezők közé tartoznak a súlyos görcsrohamok, a neurológiai hiányosságok és a több gyógyszeres görcsoldó terápia. A halálozás kockázata nő, ha a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásával egyidejűleg a beteg májfunkciója csökken.

Az akut hasi fájdalmat észlelő betegeket a lehető leghamarabb orvoshoz kell vinni. Pancreatitis esetén a nátrium-valproát adását abba kell hagyni.

3 évesnél fiatalabb gyermekek számára a Depakin® csak monoterápiaként írható fel, és a kezelést nem szabad elkezdeni addig, amíg a gyógyszer szedésének klinikai előnyeit össze nem hasonlítják a májbetegség vagy a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázatával ebben a korcsoportban.

A hepatotoxicitás kockázata miatt elővigyázatossági intézkedésként a betegek nem szedhetnek szalicilsav-származékokat a Depakine®-vel egyidejűleg.

Károsodott vesefunkciójú betegeknél a nem kötött valproinsav szérumkoncentrációja emelkedhet; ebben az esetben az adagot csökkenteni kell.

Mielőtt a betegen műtétet hajtanak végre, vagy ha spontán vérzés vagy hematóma lép fel, a kezelés megkezdése előtt vérvizsgálatot kell végezni (teljes vérkép, beleértve a vérlemezkeszámot, a vérzési időt és az alvadási időt). lásd "Mellékhatások").

Ha a karbamidciklusban részt vevő enzimek hiányának gyanúja merül fel, a kezelés megkezdése előtt elemezni kell az anyagcsere-funkciókat a valproát hatására kialakuló hiperammonémia kockázata miatt.

A beteget a kezelés kezdetén tájékoztatni kell a súlygyarapodás kockázatáról, és megfelelő intézkedéseket kell tenni ennek a kockázatnak a csökkentése érdekében (lásd "Mellékhatások").

Fogamzóképes korú nők

A Depakine® Chrono gyógyszer fogamzóképes korú nőknél történő alkalmazására vonatkozó döntést csak nagyon alapos elemzés után szabad meghozni, ha a gyógyszer szedésének előnyei meghaladják a magzat veleszületett rendellenességeinek kockázatát. Ezt a döntést a Depakine® Chrono gyógyszer első kinevezése előtt kell meghozni, valamint akkor, ha a gyógyszert már szedő nő terhességet tervez.

Öngyilkossági gondolatok és viselkedés

Öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről számoltak be olyan betegeknél, akik számos javallat miatt kaptak antiepileptikumot. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise szintén az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kockázatának enyhe növekedését mutatta ki. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem ismert.

Ezért szükséges a betegek öngyilkossági gondolatainak és viselkedésének megfigyelése, valamint megfelelő kezelés előírása. A betegeket (és gondozóikat) tájékoztatni kell arról, hogy azonnali orvosi segítséget kell kérniük, ha öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés lép fel.

Terhesség

A terhesség alatt a tónusos-klónusos görcsrohamok és az anyai állapot epilepticus hipoxiával együtt rendkívül nagy kockázatot jelentenek az anya és a születendő gyermek számára.

A valproát alkalmazásával járó kockázatok

A gyógyszer teratogén hatását preklinikai vizsgálatok igazolták.

Embereknél: A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy gyakrabban fordulnak elő kisebb-nagyobb fejlődési rendellenességek, különösen a neurális cső defektusai, az arckoponya-rendellenességek, a végtagfejlődési rendellenességek, a kardiovaszkuláris rendellenességek és a különböző testrendszereket érintő többszörös anomáliák a valproátot szedő epilepsziás anyáktól született gyermekeknél, mint a a fejlődési rendellenességek gyakorisága, amelyek azután fordulnak elő, hogy az anya más epilepsziaellenes szereket szedett.

Ezek az adatok azt sugallják, hogy az epilepszia elleni gyógyszerekkel, köztük a valproáttal végzett politerápia alkalmazása nagyobb teratogenitási kockázatot jelent, mint az önmagában végzett valproát monoterápia.

Bizonyíték van összefüggésre a méhen belüli valproát expozíció és a fejlődési késleltetés kockázata között, különösen a verbális képességek tekintetében. A fejlődési késés gyakran fejlődési rendellenességekkel és/vagy diszmorfizmus jeleivel jár együtt. Az ok-okozati összefüggés megállapítása azonban nehézkes a lehetséges zavaró tényezők jelenléte miatt, mint például az alacsony anyai vagy apai intelligencia, genetikai, társadalmi és környezeti tényezők, valamint a terhesség alatti anyai rohamok rossz kontrollja.

Autizmus spektrum zavarokról is beszámoltak olyan gyermekeknél, akik méhen belüli valproátnak voltak kitéve.

A fenti adatok ismeretében

A fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell a valproát terhesség alatti alkalmazásának kockázatairól és előnyeiről.

A Depakin® Chrono első alkalommal történő felírása előtt, valamint ha egy már Depakin® Chrono-t szedő nő terhességet tervez, szakorvosi konzultációra van szükség. Az orvosokat azonban határozottan javasoljuk, hogy beszéljék meg pácienseikkel a reproduktív problémákat.

Ha egy nő terhességet tervez, a Depakin® Chrono terápia szükségességét újra kell értékelni, függetlenül a használati javallatoktól. A bipoláris zavarok kezelésére szolgáló gyógyszer szedésekor figyelembe kell venni a Depakine® Chrono gyógyszer profilaktikus adagolásának abbahagyásának lehetőségét. Ha a gyógyszer bármely alkalmazási javallat esetén történő felírásának kockázatainak és előnyeinek alapos felmérése után a Depakin® Chrono-t továbbra is szedik a terhesség alatt, ajánlatos a Depakin® Chrono-t a minimális hatásos dózisban, több adagban szedni a terhesség alatt. a nap. A késleltetett hatóanyag-leadású formulák alkalmazása előnyösebb lehet a kezelés bármely más formájával szemben.

Ezen túlmenően, szükség esetén a terhesség előtt javasolt megfelelő adag folsav (pl. napi 5 mg) adása elkezdeni, hogy minimalizáljuk a neurális csőhibák kialakulásának kockázatát.

Speciális prenatális monitorozás javasolt a neurális csőhibák vagy egyéb rendellenességek lehetséges előfordulásának kimutatására.

Kockázat újszülötteknél

Vérzéses szindróma kivételes eseteiről számoltak be olyan újszülötteknél, akiknek anyja nátrium-valproátot/valproinsavat szedett terhesség alatt. Ezek a hemorrhagiás szindróma esetei hipofibrinogenémiával járnak. Előfordultak afibrinogenémiás esetek is, amelyek néha halálos kimenetelűek. Ezt a szindrómát azonban meg kell különböztetni a K-vitamin-függő faktorok szintjének csökkenésétől, amely fenobarbitál és enziminduktorok hatására következik be.

Ezért az újszülötteknek tanulmányozniuk kell a vérlemezkék számát, a fibrinogén szintjét a vérplazmában, valamint a véralvadási és véralvadási faktorok vizsgálatát.

Szoptatás

A nátrium-valproát kiválasztódása az anyatejbe a szérumkoncentráció körülbelül 1-10%-a. A gyógyszer újszülötteknél farmakológiai hatást fejthet ki. A szoptatást abba kell hagyni.

A kábítószer járművezetési képességre vagy potenciálisan veszélyes mechanizmusokra gyakorolt ​​​​hatásának jellemzői A Depakine® Chrono befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket az esetleges nemkívánatos hatások miatt.

A betegeket figyelmeztetni kell az álmosság kockázatára is, különösen akkor, ha több görcsoldót vagy egyidejűleg benzodiazepint szednek (lásd: Gyógyszerkölcsönhatások).

Túladagolás

Tünetek: az akut masszív túladagolás jelei általában az enyhétől a mélyig terjedő kóma, izom hipotenzió, hyporeflexia, miosis, légzési elégtelenség és metabolikus acidózis.

A súlyos túladagolás halálhoz vezethet, azonban a túladagolás prognózisa általában kedvező.

A tünetek azonban változhatnak, és görcsöket jelentettek nagyon magas plazma valproátkoncentráció esetén.

Az agyödémával összefüggő intracranialis hypertonia eseteit leírták.

Kezelés: A túladagolás fekvőbeteg-ellátásának tartalmaznia kell a gyomormosást, amely a gyógyszer bevétele után 10-12 órával hatékony, valamint a szív- és érrendszeri és a légzőrendszer állapotának ellenőrzését.

A naloxont ​​elszigetelt esetekben sikeresen alkalmazták. Súlyos túladagolás esetén sikeresen alkalmazzák a hemodialízist és a hemoperfúziót.

Kiadási forma és csomagolás

50 tabletta polipropilén tartályban, polietilén dugóval és szárítószerrel. 2 tartályt, valamint állami és orosz nyelvű orvosi használati utasítást tesznek egy kartondobozba.

Tárolási feltételek

Gondosan. Máj- és hasnyálmirigy-betegségekkel a történelemben. Terhesség alatt. Veleszületett fermentopátiával. A csontvelő hematopoiesisének elnyomásával (leukopénia, thrombocytopenia, vérszegénység). Veseelégtelenség esetén (dózismódosítás szükséges). Hipoproteinémiával. Többszörös görcsoldót kapó betegeknél a májkárosodás fokozott kockázata miatt. Rohamokat kiváltó vagy a rohamküszöböt csökkentő gyógyszerek, például triciklusos antidepresszánsok, szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók, fenotiazin-származékok, buterofenon-származékok, klorokin, bupropion, tramadol egyidejű alkalmazása (rohamok kiváltásának kockázata). Antipszichotikumok, monoamin-oxidáz-gátlók (MAOI-k), antidepresszánsok, benzodiazepinek egyidejű alkalmazásával (hatásuk fokozásának lehetősége). Fenobarbitál, primidon, fenitoin, lamotrigin, zidovudin, felbamát, acetilszalicilsav, indirekt antikoagulánsok, cimetidin, eritromicin, karbapenemek, rifampicin, nimodipin egyidejű adásakor (a plazmafehérje-metabolizmus vagy kölcsönhatások farmakokinetikai szintjének változása miatt) plazmakoncentráció vagy ezeknek a gyógyszereknek és/vagy a valproinsavnak, további részletekért lásd a "Kölcsönhatás más gyógyszerekkel" című részt). A karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén a karbamazepin toxikus hatásai fokozódnak és a valproinsav plazmakoncentrációja csökken. A topiramát egyidejű alkalmazása esetén (encephalopathia kialakulásának kockázata). Terhesség és szoptatás időszaka. Terhesség. A terhesség alatti epilepsziás rohamok kialakulásával kapcsolatos kockázat. Terhesség alatt a generalizált tónusos-klónusos rohamok kialakulása, a hypoxia kialakulásával járó status epilepticus a halál lehetősége miatt mind az anya, mind a magzat számára különös kockázatot jelenthet. A gyógyszer terhesség alatti alkalmazásával járó kockázatok. Egereken, patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási kísérletek kimutatták, hogy a valproinsav teratogén. A rendelkezésre álló klinikai adatok megerősítik, hogy a valproinsavval kezelt epilepsziás anyák gyermekeinél gyakrabban fordulnak elő különböző súlyosságú méhen belüli fejlődési rendellenességek (idegcső-fejlődési rendellenességek; craniofacialis deformitások; végtag-, kardiovaszkuláris rendszer-fejlődési rendellenességek; szintén többszörös, különböző szerveket érintő méhen belüli fejlődési rendellenességek). rendszerekkel) összehasonlítva előfordulásuk gyakoriságával, amikor terhes nők más antiepileptikumokat szednek. A rendelkezésre álló adatok összefüggésre utalnak a valproinsav méhen belüli expozíciója és a fejlődési késleltetés (különösen a beszédfejlődés) kockázata között azoknál a gyermekeknél, akik olyan epilepsziás anyáktól születtek, akik valproinsavat szedtek. A fejlődési késleltetés gyakran fejlődési rendellenességekkel és diszmorf jelenségekkel párosul. Azonban ezeknek a gyermekeknek a fejlődési késleltetése esetén nehéz pontosan megállapítani az ok-okozati összefüggést a valproinsav használatával, mivel lehetséges más tényezők egyidejű befolyása, például az anya vagy mindkét szülő alacsony intelligenciaszintje. ; genetikai, társadalmi tényezők, környezeti tényezők; az anya terhesség alatti epilepsziás rohamainak megelőzésére irányuló kezelés elégtelen hatékonysága. Különféle autista rendellenességekről is beszámoltak olyan gyermekeknél, akik méhen belüli valproinsavnak voltak kitéve. Mind a valproinsav-monoterápia, mind a valproinsav-bevonással végzett kombinációs terápia rossz terhességi eredménnyel jár, de a valproinsavval végzett kombinált epilepszia elleni terápia a valproinsav monoterápiához képest nagyobb kockázattal járt a terhesség káros következményeivel szemben. A fentiekkel összefüggésben a gyógyszer nem alkalmazható terhesség alatt és fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha feltétlenül szükséges. Alkalmazása például olyan helyzetekben lehetséges, amikor más antiepileptikumok hatástalanok, vagy a beteg nem tolerálja azokat. A gyógyszer alkalmazásának szükségességét, illetve a használat megtagadásának lehetőségét a gyógyszer szedésének megkezdése előtt el kell dönteni, vagy át kell gondolni, ha a gyógyszert szedő nő terhességet tervez. A fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a gyógyszeres kezelés alatt. A fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell a valproinsav terhesség alatti alkalmazásának kockázatairól és előnyeiről. Ha egy nő terhességet tervez, vagy terhességet diagnosztizáltak nála, akkor az indikációktól függően újra kell értékelni a valproinsav-kezelés szükségességét. Ha bipoláris zavar javallt, mérlegelni kell a valproinsav-kezelés leállítását. Epilepszia indikációja esetén a valproinsav-kezelés folytatása vagy annak megszakítása az előny-kockázat arány újraértékelése után dől el. Ha az előny-kockázat arány újraértékelése után a gyógyszeres kezelést továbbra is folytatni kell a terhesség alatt, akkor több adagra elosztva javasolt a minimális hatásos napi adagban alkalmazni. Meg kell jegyezni, hogy terhesség alatt a gyógyszer lassú felszabadulású adagolási formáinak alkalmazása előnyös. Egy hónappal a fogantatás előtt és 2 hónapon belül folsavat (napi 5 mg-os dózisban) kell hozzáadni az epilepszia elleni kezeléshez, mivel ezzel minimálisra csökkenthető a neurális csőhibák kockázata. Folyamatos speciális prenatális monitorozást kell végezni az idegcső esetleges fejlődési rendellenességeinek vagy a magzat egyéb fejlődési rendellenességeinek azonosítására. kockázat az újszülöttek számára. Beszámoltak a hemorrhagiás szindróma izolált eseteinek kialakulásáról olyan újszülötteknél, akiknek anyja valproinsavat szedett terhesség alatt. Ez a hemorrhagiás szindróma hipofibrinogenémiával jár, és valószínűleg a véralvadási faktorok tartalmának csökkenése miatt alakult ki. Halálos afibrinogenémiáról is beszámoltak. Ezt a hemorrhagiás szindrómát meg kell különböztetni a fenobarbitál és a mikroszomális májenzimek egyéb induktorai által okozott K-vitamin-hiánytól. Ezért a valproinsavval kezelt anyák újszülöttjeinél feltétlenül meg kell határozni a vérlemezkék számát, a plazma fibrinogén koncentrációját, a véralvadási faktorokat és a koagulogramot. Hipoglikémiás eseteket jelentettek olyan újszülötteknél, akiknek anyja valproinsavat szedett a terhesség harmadik trimeszterében. szoptatási időszak. A valproinsav anyatejbe való kiválasztódása alacsony, koncentrációja a tejben a vérszérum koncentrációjának 1-10%-a. A szakirodalmi adatok és a kevés klinikai tapasztalat alapján az anyák tervezhetik a szoptatást a gyógyszer monoterápia során, de figyelembe kell venni a gyógyszer mellékhatásprofilját, különösen az általa okozott hematológiai rendellenességeket. Súlyos májkárosodás. hajlamosító tényezők. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy veszélyeztetettek azok a betegek, akik egyszerre több antiepileptikumot kapnak, három év alatti gyermekek súlyos görcsrohamokban, különösen agykárosodás, mentális retardáció és/vagy veleszületett anyagcsere- vagy degeneratív betegségek hátterében. Három éves kor után a májkárosodás kockázata jelentősen csökken, és a beteg életkorának növekedésével fokozatosan csökken. A legtöbb esetben a májkárosodás a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett. Májkárosodásra utaló tünetek. A májkárosodás korai diagnosztizálásához a betegek klinikai megfigyelése kötelező. Különös figyelmet kell fordítani a következő tünetek megjelenésére, amelyek megelőzhetik a sárgaság kialakulását, különösen a veszélyeztetett betegeknél: nem specifikus tünetek, különösen a hirtelen fellépők, mint aszténia, étvágytalanság, letargia, álmosság, amelyeket néha visszatérő hányás és hasi fájdalom kísér; rohamok kiújulása epilepsziás betegeknél. A betegeket vagy családtagjaikat (ha a gyógyszert gyermekeknél alkalmazzák) figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelentsék a kezelőorvosnak a tünetek bármelyikét. Előfordulásuk esetén a betegeknek azonnal klinikai vizsgálatot és májfunkciós tesztek laboratóriumi vizsgálatát kell végezniük. Azonosítás. A májfunkciós teszteket a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első 6 hónapjában időszakosan el kell végezni. A hagyományos vizsgálatok közül a leginformatívabb tanulmányok a máj fehérjeszintetikus működésének állapotát, különösen a protrombin indexet tükrözik. A protrombin index normájától való eltérés megerősítése, különösen más laboratóriumi paraméterek normájától való eltérésekkel kombinálva (a fibrinogén és a véralvadási faktorok tartalmának jelentős csökkenése, a bilirubin koncentrációjának növekedése és a transzaminázok aktivitása) szükségessé teszi a gyógyszer abbahagyását. Elővigyázatosságból, ha a betegek egyidejűleg szalicilátot is kaptak, ezek szedését is abba kell hagyni, mivel a valproinsavval azonos metabolikus úton metabolizálódnak. Hasnyálmirigy-gyulladás. A gyermekeknél fokozott a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázata, a gyermek életkorának növekedésével a kockázat csökken. Súlyos görcsrohamok, neurológiai rendellenességek vagy görcsoldó terápia kockázati tényezői lehetnek a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának. A hasnyálmirigy-gyulladással összefüggő májelégtelenség növeli a halálozás kockázatát. Azon betegeket, akiknél súlyos hasi fájdalom, hányinger, hányás és/vagy étvágytalanság jelentkezik, azonnal ki kell vizsgálni. Ha a hasnyálmirigy-gyulladás diagnózisa megerősítést nyer, különösen a vérben a hasnyálmirigy enzimek fokozott aktivitása esetén, a valproinsav alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Öngyilkossági gondolatok és kísérletek. Öngyilkossági gondolatokról vagy öngyilkossági kísérletekről számoltak be olyan betegeknél, akik bizonyos indikációk miatt epilepsziás gyógyszert kaptak. Az antiepileptikumok randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatainak metaanalízise szintén az öngyilkossági gondolatok és öngyilkossági kísérletek kockázatának kismértékű növekedését mutatta ki. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem ismert. Ezért a gyógyszert kapó betegeket folyamatosan ellenőrizni kell öngyilkossági gondolatok vagy kísérletek tekintetében, és ha ezek előfordulnak, megfelelő kezelést kell végezni. A betegek és gondozóik tanácsot kapnak, ha a betegnek öngyilkossági gondolatai támadnak, vagy azonnali orvosi segítséget próbálnak kérni. karbapenemek. A karbapenemek egyidejű alkalmazása nem javasolt. Fogamzóképes korú nők. Ha a gyógyszert fogamzóképes korú nőknél alkalmazzák, ki kell zárni a terhességet, és meg kell győződni arról, hogy a nő megbízható fogamzásgátlási módszert alkalmaz. A gyógyszeres kezelés biztonságosságának ellenőrzésére szolgáló módszerek. A gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt és a kezelés első 6 hónapjában időszakonként, különösen a májkárosodás kockázatának kitett betegeknél, a májfunkció vizsgálatát kell végezni. A legtöbb antiepileptikumhoz hasonlóan a "máj" enzimek aktivitásának enyhe növekedése lehetséges, különösen a kezelés kezdetén, amely klinikai megnyilvánulások nélkül megy végbe és átmeneti. Ezeknél a betegeknél a laboratóriumi paraméterek részletesebb vizsgálata szükséges, beleértve a protrombin indexet is, és szükség lehet a gyógyszer dózisának módosítására, szükség esetén ismételt klinikai és laboratóriumi vizsgálatokra. A terápia megkezdése előtt, vagy ha műtéti beavatkozás szükséges, szubkután hematómák vagy vérzések spontán előfordulása esetén hematológiai vérvizsgálat elvégzése javasolt (leukociták vérképe, beleértve a vérlemezkeszámot; vérzési idő és koagulogram meghatározása). Gyermekek (az információ a Depakine gyógyszer adagolási formáira vonatkozik, amelyeket három év alatti gyermekek is bevehetnek). Három évesnél fiatalabb gyermekeknél szükség esetén a gyógyszer alkalmazása monoterápiában és a gyermekek számára ajánlott adagolási formában javasolt. Ugyanakkor a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a valproinsav alkalmazásából származó lehetséges előnyök arányát, valamint a májkárosodás és a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázatát. 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a hepatotoxicitás és a vérzés kockázata miatt kerülni kell a szalicilátok egyidejű alkalmazását. Veseelégtelenség. Szükség lehet a valproinsav adagjának csökkentésére, mivel a vérszérumban a szabad frakció koncentrációja megnő. Ha nem lehetséges a valproesav plazmakoncentrációjának monitorozása, a gyógyszer adagját a beteg klinikai megfigyelése alapján kell módosítani. A karbamid ciklus enzimeinek hiánya. Ha karbamidciklus enzimhiányra gyanakszik, a valproinsav alkalmazása nem javasolt. Ezeknél a betegeknél számos hyperammonemia esetet írtak le kábultsággal vagy kómával. Ezekben az esetekben metabolikus vizsgálatokat kell végezni a valproinsav-kezelés előtt. Megmagyarázhatatlan gasztrointesztinális tünetekkel (étvágytalanság, hányás, citolízis epizódok), letargia vagy kóma, mentális retardáció, vagy a családban előfordult újszülött vagy gyermek halála, a valproinsav-kezelés megkezdése előtt metabolikus vizsgálatokat kell végezni. , különösen a determinációs ammónia (az ammónia és vegyületeinek jelenléte a vérben) éhgyomorra és étkezés után. Szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegek. Bár kimutatták, hogy a gyógyszerrel történő kezelés során az immunrendszer megsértése rendkívül ritka, használatának lehetséges előnyeit mérlegelni kell a lehetséges kockázatokkal szemben, amikor a gyógyszert szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknek írják fel. A testtömeg növekedése. A betegeket figyelmeztetni kell a súlygyarapodás kockázatára a kezelés kezdetén, és elsősorban étrendi intézkedéseket kell tenni ennek a jelenségnek a minimalizálására. Etanol. A valproinsav-kezelés során etanol alkalmazása nem javasolt. Befolyásolja a járművezetési képességet vagy más potenciálisan veszélyes tevékenységeket. A betegeket figyelmeztetni kell az álmosság kockázatára, különösen kombinált görcsoldó terápia esetén, vagy ha a valproinsavat benzodiazepinekkel kombinálják. A kezelés időtartama alatt óvatosnak kell lennie, és meg kell beszélnie a kezelőorvosával a gépjárművezetés és egyéb potenciálisan veszélyes tevékenységek lehetőségét, amelyek fokozott figyelmet és a pszichomotoros reakciók sebességét igénylik.

Összetétel és a kiadás formája

Depakine® Chrono, 300 mg

• hatóanyagok: nátrium-valproát - 199,8 mg; valproinsav - 87 mg;
• segédanyagok: metil-hidroxi-propil-cellulóz 4000 mPa s (hipromellóz) - 105,6 mg; etil-cellulóz (20 mPa s) - 7,2 mg; nátrium-szacharinát - 6 mg; hidratált kolloid szilícium-dioxid - 32,4 mg; metil-hidroxi-propil-cellulóz 6 mPa s (hipromellóz) - 4,8 mg; 30% poliakrilát diszperzió - 16 mg; makrogol 6000 - 4,8 mg; talkum - 4,8 mg; titán-dioxid - 0,8 mg.

Depakine® Chrono, 500 mg

Elhúzódó hatású bevont tabletta - 1 tabletta:

• hatóanyagok: nátrium-valproát - 333 mg; valproinsav - 145 mg;
• segédanyagok: vízmentes kolloid szilícium-dioxid - 4 mg; metil-hidroxi-propil-cellulóz 4000 mPa s (hipromellóz) - 176 mg; etil-cellulóz (20 mPa s) - 12 mg; nátrium-szacharin - 10 mg; hidratált kolloid szilícium-dioxid - 50 mg; metil-hidroxi-propil-cellulóz 6 mPa s (hipromellóz) - 7,2 mg; 30%-os poliakrilát diszperzió - 24 mg; makrogol 6000 - 7,2 mg; talkum - 7,2 mg; titán-dioxid - 1,2 mg.

Hosszú hatású filmtabletta, 300 mg. 50 lap. polipropilén palackban, PE-dugóval lezárva, szárítószerrel. 2 fiola kartondobozba helyezve.

Hosszú hatású filmtabletta, 500 mg. 30 lap. polipropilén palackban, PE-dugóval lezárva, szárítószerrel. 1 fiola kartondobozba helyezve.

Az adagolási forma leírása

Hosszúkás, csaknem fehér színű filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel.

farmakológiai hatás

Antiepileptikum, görcsoldó, normotímiás.

Farmakokinetika

Abszorpció

A nátrium-valproát és a valproinsav biohasznosulása szájon át bevéve közel 100%.

Ha a Depakin® chrono 500 mg gyógyszert 1000 mg / nap dózisban szedik, a Cmin a plazmában (44,7 ± 9,8) μg / ml, és a Cmax a plazmában (81,6 ± 15,8) μg / ml. A Tmax 6,58 ± 2,23 óra, a Css a gyógyszer rendszeres alkalmazását követő 3-4 napon belül érhető el.

A valproesav szérumkoncentrációjának átlagos terápiás tartománya 50-100 mg/l. Magasabb plazmakoncentráció elérése ésszerű igény esetén gondosan mérlegelni kell a várható előny és a mellékhatások kockázatának arányát, különösen a dózisfüggőekét. 100 mg/l feletti koncentrációnál a mellékhatások fokozódása várható egészen a mérgezés kialakulásáig. 150 mg/l feletti plazmakoncentráció esetén az adag csökkentése szükséges.

terjesztés

Vd az életkortól függ, és általában 0,13-0,23 l / kg, vagy fiataloknál - 0,13-0,19 l / kg.

A vérplazmafehérjékkel (főleg az albuminnal) való kommunikáció magas (90-95%), dózisfüggő és telíthető. Idős betegeknél, vese- és májelégtelenségben szenvedő betegeknél a vérplazmafehérjékkel való kapcsolata csökken. Súlyos veseelégtelenségben a valproinsav szabad (terápiásan aktív) frakciójának koncentrációja 8,5-20%-ra emelkedhet.

Hipoproteinémia esetén a valproinsav összkoncentrációja (szabad + plazmafehérjéhez kötött frakció) nem változhat, de csökkenhet is a valproinsav szabad (plazmafehérjéhez nem kötött) frakciójának metabolizmusának növekedése miatt.

A valproinsav behatol a cerebrospinális folyadékba és az agyba. A valproinsav koncentrációja a CSF-ben a vérszérum megfelelő koncentrációjának 10%-a.

A valproinsav bejut a szoptató anyák anyatejébe. Abban az állapotban, amikor a valproinsav eléri a Css-t a vérszérumban, koncentrációja az anyatejben a vérszérum koncentrációjának 1-10%-a.

Anyagcsere

Az anyagcsere a májban glükuronidációval, valamint béta-, omega- és omega1-oxidációval megy végbe. Több mint 20 metabolitot azonosítottak, az omega-oxidáció utáni metabolitok hepatotoxikus hatást fejtenek ki.

A valproinsav nem fejt ki indukáló hatást a citokróm P450 metabolikus rendszer részét képező enzimekre: a legtöbb más antiepileptikumtól eltérően a valproinsav nem befolyásolja sem saját metabolizmusának mértékét, sem más anyagok, például ösztrogének, progesztogének metabolizmusát. és indirekt antikoagulánsok.

tenyésztés

A valproinsav túlnyomórészt a vesén keresztül választódik ki glükuronsavval való konjugáció és béta-oxidáció után. A valproinsav kevesebb mint 5%-a ürül változatlan formában a vesén keresztül.

A valproinsav plazma clearance-e epilepsziás betegeknél 12,7 ml/perc.

A T1 / 2 15-17 óra Mikroszomális májenzimeket indukáló antiepileptikumokkal kombinálva a valproinsav plazma clearance-e nő, a T1 / 2 pedig csökken, változásuk mértéke a mikroszomális májenzimek indukciójának mértékétől függ. egyéb antiepileptikumok. A 2 hónaposnál idősebb gyermekek T1/2 értékei közel állnak a felnőttekéhez.

Májbetegségben szenvedő betegeknél a valproinsav T1/2-e megnő. Túladagolás esetén a T1 / 2 30 órára emelkedett, és csak a vérben lévő valproinsav szabad frakciója (10%) kerül hemodialízis alá.

A farmakokinetika jellemzői a terhesség alatt

A valproinsav Vd-értékének növekedésével a terhesség harmadik trimeszterében a vese és a máj clearance-e nő. Ugyanakkor, annak ellenére, hogy a gyógyszert állandó dózisban szedik, a valproesav szérumkoncentrációjának csökkenése lehetséges. Ezenkívül a terhesség alatt a valproinsav és a plazmafehérjék kapcsolata megváltozhat, ami a vérszérum szabad (terápiásan aktív) valproesav-frakciójának növekedéséhez vezethet.

A bélben oldódó bevonatú formához képest az egyenértékű dózisú elnyújtott hatóanyag-leadású formát a következők jellemzik:

• nincs felszívódási késleltetési idő lenyelés után;
• elhúzódó felszívódás;
• azonos biológiai hozzáférhetőség;
• alacsonyabb Cmax (a Cmax körülbelül 25%-os csökkenése), de stabilabb platófázis 4-14 órával a beadás után;
• lineárisabb korreláció a dózis és a plazma gyógyszerkoncentráció között.

Farmakodinamika

Antiepileptikum, központi izomlazító és nyugtató hatású.

Antiepileptikus aktivitást mutat az epilepszia különböző típusaiban. Úgy tűnik, hogy hatásának fő mechanizmusa a valproinsavnak a GABAerg rendszerre gyakorolt ​​hatásával függ össze: a GABA-tartalom növekedésével a központi idegrendszerben és a GABAerg transzmisszió aktiválásával.

Használati javallatok

felnőttek

• részleges epilepsziás rohamok kezelése: részleges rohamok másodlagos generalizációval vagy anélkül (monoterápiában vagy más antiepileptikus gyógyszerekkel kombinálva);
• bipoláris affektív zavarok kezelése és megelőzése.

• generalizált epilepsziás rohamok kezelése: klónos, tónusos, tónusos-klónusos, abszansok, myoklonus, atóniás rohamok; Lennox-Gastaut szindróma (monoterápiában vagy más antiepileptikumokkal kombinálva);
• részleges epilepsziás rohamok kezelése: részleges rohamok másodlagos generalizációval vagy anélkül (monoterápiában vagy más antiepileptikus gyógyszerekkel kombinálva).

A használat ellenjavallatai

• túlérzékenység nátrium-valproáttal, valproinsavval, szeminátrium-valproáttal, valpromiddal vagy a gyógyszer bármely összetevőjével szemben;
• akut hepatitis;
• krónikus hepatitis;
• súlyos májbetegség (különösen gyógyszer okozta hepatitis) a beteg és közeli vérrokonai kórtörténetében;
• halálos kimenetelű súlyos májkárosodás, ha valproinsavat alkalmaznak a beteg közeli vérrokonainál;
• a máj vagy a hasnyálmirigy súlyos megsértése;
• máj porfíria;
• a γ-polimeráz (POLG) mitokondriális enzimet kódoló nukleáris gén mutációi által okozott megállapított mitokondriális betegségek, például Alpers-Huttenlocher-szindróma és feltételezett hibás betegségek (POLG) 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél (az adagolási formák használatára utal gyermekek általi használatra szánt Depakine ® gyógyszer);
• kombináció meflokinnal;
• orbáncfűvel kombinálva;
• 6 év alatti gyermekek (lenyeléskor fennáll annak a veszélye, hogy a tabletta a légutakba kerül).

Óvatosan: máj- és hasnyálmirigy-betegségek anamnézisében; terhesség; veleszületett fermentopátia; a csontvelő hematopoiesisének elnyomása (leukopenia, thrombocytopenia, vérszegénység); veseelégtelenség (a dózis módosítása szükséges); hipoproteinémia; több görcsoldót szedő betegek (a májkárosodás fokozott kockázata miatt); rohamokat kiváltó vagy a rohamküszöböt csökkentő gyógyszerek, például triciklusos antidepresszánsok, SSRI-k, fenotiazin-származékok, butirofenon-származékok, klorokin, bupropion, tramadol egyidejű alkalmazása (rohamok kiváltásának kockázata); antipszichotikumok, MAO-gátlók, antidepresszánsok, benzodiazepinek egyidejű alkalmazása (hatásuk fokozásának lehetősége); fenobarbitál, primidon, fenitoin, lamotrigin, zidovudin, felbamát, olanzapin, propofol, aztreonám, acetilszalicilsav, indirekt antikoagulánsok, cimetidin, eritromicin (speciális inhibitorok, karbapenemek, rifampicin, proteonaáz, runifinamvirit gyermekek) egyidejű alkalmazása ), kolesztiramin (a metabolizmus szintjén bekövetkező farmakokinetikai kölcsönhatások vagy a plazmafehérjékkel való kapcsolat miatt ezeknek a gyógyszereknek és/vagy a valproinsavnak a plazmakoncentrációja megváltozhat); karbamazepin egyidejű alkalmazása (a karbamazepin toxikus hatásai fokozódásának és a valproinsav plazmakoncentrációjának csökkentésének kockázata), topiramát vagy acetazolamid (encephalopathia kialakulásának kockázata); típusú karnitin-palmitoil-transzferáz (CPT) meglévő elégtelensége (valproinsav szedése esetén nagyobb a rabdomiolízis kialakulásának kockázata).

Használata terhesség és gyermekek esetén

A Depakine® chrono gyógyszert nem szabad gyermekeknél és serdülőknél, fogamzóképes korú nőknél és terhes nőknél alkalmazni, kivéve, ha más kezelési módszerek hatástalanok vagy a beteg nem tolerálja. Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a terhességet tervező pácienst a fogantatás előtt megfelelő alternatív kezelésre vezessék át, ha lehetséges.

A terhesség alatti epilepsziás rohamok kialakulásával kapcsolatos kockázat. Terhesség alatt a generalizált tónusos-klónusos rohamok kialakulása, a hypoxia kialakulásával járó status epilepticus a halál lehetősége miatt mind az anya, mind a magzat számára különös kockázatot jelenthet.

A Depakine® chrono gyógyszer terhesség alatti használatával kapcsolatos kockázatok. Egereken, patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási kísérletek kimutatták, hogy a valproinsav teratogén.

Veleszületett rendellenességek. A rendelkezésre álló klinikai adatok azt mutatják, hogy a terhesség alatt valproinsavat szedett anyák gyermekeinél gyakrabban fordulnak elő kisebb és súlyos rendellenességek, különösen a neurális csőhibák, az arckoponya-deformitások, a végtag- és CVS-fejlődési rendellenességek, a hypospadiák és a különböző szervrendszereket érintő többszörös malformációk. gyakoriságával, ha terhesség alatt számos más antiepileptikummal együtt szedik. Így a veleszületett fejlődési rendellenességek kockázata azoknál a gyermekeknél, akik olyan epilepsziás anyáknál születtek, akik terhesség alatt valproinsav-monoterápiát kaptak, körülbelül 1,5; 2,3; 2,3-szor magasabb, mint a fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és lamotrigin monoterápia esetén.

A regiszter- és kohorszvizsgálatokat is magában foglaló metaanalízis adatai azt mutatták, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek incidenciája 10,73% volt a terhesség alatt valproinsav-monoterápiában részesülő epilepsziás anyák gyermekeinél (95% CI: 8,16-13, 29). Ez a kockázat nagyobb, mint a súlyos veleszületett rendellenességek kockázata az általános populációban, amely 2-3% volt. Ez a kockázat dózisfüggő, de nem lehetséges olyan küszöbdózist megállapítani, amely alatt nem áll fenn ilyen kockázat.

A szellemi és fizikai fejlődés zavarai. Kimutatták, hogy a valproesav méhen belüli expozíciója nemkívánatos hatással lehet az ilyen expozíciónak kitett gyermekek mentális és fizikai fejlődésére. Ez a kockázat nyilvánvalóan dózisfüggő, de nem lehet olyan küszöbdózist megállapítani, amely alatt nincs ilyen kockázat. Az ilyen hatások kialakulásának kockázatának pontos terhességi időszakát nem állapították meg, és a kockázat nem zárható ki a terhesség alatt. A méhen belüli valproinsav-expozíciónak kitett óvodáskorú gyermekeken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy ezeknek a gyerekeknek akár 30-40%-a késik a korai fejlődésben (beleértve a járás- és beszédkészség elsajátításának késését), valamint alacsonyabb intellektuális képességeket. , gyenge beszédkészség (saját beszéd és beszédértés) és memóriazavarok.

Az intelligenciahányados (IQ index), amelyet azoknál a 6 éves gyermekeknél mértek, akiknek a kórtörténetében intrauterin valproát-expozíció szerepelt, átlagosan 7-10 ponttal alacsonyabb volt, mint azoknál a gyermekeknél, akik intrauterin más antiepileptikumoknak voltak kitéve. Bár a méhen belüli valproinsavnak kitett gyermekek értelmi fejlődését hátrányosan befolyásoló egyéb tényezők szerepe sem zárható ki, egyértelmű, hogy az ilyen gyermekeknél az értelmi károsodás kockázata független lehet az anya IQ indexétől. A hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak. Bizonyíték van arra, hogy a méhen belüli valproinsavnak kitett gyermekeknél megnövekedett a kockázata az autista rendellenességek spektrumának kialakulásának (körülbelül 3-szoros kockázat), beleértve a gyermekkori autizmust (körülbelül 5-ször nagyobb kockázat). Korlátozott bizonyítékok arra utalnak, hogy a méhen belüli valproinsavnak kitett gyermekeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar.

A valproinsav-monoterápia és a kombinációs valproinsav-terápia rossz terhességi eredménnyel jár, de a valproinsavat tartalmazó kombinált epilepszia elleni kezelésről számoltak be, hogy a valproinsav-monoterápiahoz képest nagyobb kockázatot jelent a terhességre nézve (azaz a a magzat kevésbé a valproinsav monoterápiás alkalmazásával).

A magzati fejlődési rendellenességek kockázati tényezői a napi 1000 mg-ot meghaladó adag (azonban az alacsonyabb dózis nem szünteti meg ezt a kockázatot) és a valproinsav más görcsoldókkal való kombinációja.

A fentiekkel összefüggésben a Depakine® chrono gyógyszert nem szabad terhesség alatt és fogamzóképes korú nőknél alkalmazni, kivéve, ha feltétlenül szükséges, pl. alkalmazása csak olyan helyzetekben lehetséges, amikor más antiepileptikumok hatástalanok, vagy a beteg nem tolerálja azokat.

A Depakine® chrono gyógyszer használatának szükségességéről vagy a használat megtagadásának lehetőségéről a gyógyszer szedésének megkezdése előtt kell dönteni, vagy át kell gondolni, ha egy Depakine® chrono-t szedő nő terhességet tervez.

A nőket tájékoztatni kell a terhesség tervezésének és ellenőrzésének szükségességéről.

Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Depakine Chrono-kezelés alatt.

A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a valproinsav terhesség alatti alkalmazásának kockázatairól és előnyeiről.

Ha egy nő terhességet tervez, vagy terhességet diagnosztizáltak nála, a valproinsav-kezelés szükségességét az indikációtól függően újra kell értékelni (lásd alább):

• ha bipoláris zavar javallt, mérlegelni kell a valproinsav-kezelés leállítását;
• epilepszia indikációja esetén az előny-kockázat arány újraértékelése után döntenek a valproinsav-kezelés folytatásáról vagy annak megvonásáról. Ha az előny-kockázat arány újraértékelése után a Depakine chrono-kezelést továbbra is folytatni kell a terhesség alatt, akkor javasolt a minimális hatásos napi adag alkalmazása, több részre osztva. Meg kell jegyezni, hogy terhesség alatt előnyösebb a nyújtott hatóanyag-leadású adagolási formák alkalmazása.

Lehetőleg még a terhesség előtt is el kell kezdeni a folsav szedését (5 mg/nap adagban), mert. a folsav csökkentheti az idegcső defektusainak kockázatát. A jelenleg rendelkezésre álló adatok azonban nem támasztják alá a valproinsav hatása alatt fellépő veleszületett rendellenességekre gyakorolt ​​megelőző hatást. Állandó (beleértve a terhesség III trimeszterét is) speciális prenatális diagnosztikát kell végezni az idegcső esetleges malformációinak vagy a magzat egyéb fejlődési rendellenességeinek azonosítására, beleértve a részletes ultrahangvizsgálatot is.

Szülés előtt. Szülés előtt az anyát véralvadási tesztnek kell alávetni, különös tekintettel a vérlemezkeszám, a fibrinogén koncentráció és az alvadási idő (APTT) meghatározására.

kockázat az újszülöttek számára. Beszámoltak a hemorrhagiás szindróma izolált eseteinek kialakulásáról olyan újszülötteknél, akiknek anyja valproinsavat szedett terhesség alatt. Ez a vérzéses szindróma thrombocytopeniával, hipofibrinogenémiával és/vagy egyéb véralvadási faktorok csökkenésével jár. Afibrinogenémiát is jelentettek, amely végzetes lehet. Ezt a hemorrhagiás szindrómát meg kell különböztetni a fenobarbitál és a mikroszomális májenzimek egyéb induktorai által okozott K-vitamin-hiánytól.

Ezért azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja terhesség alatt valproinsav-kezelésben részesült, véralvadási teszteket kell végezni (meg kell határozni a perifériás vérben a vérlemezkék számát, a plazma fibrinogénkoncentrációját, a véralvadási faktorokat és a koagulogramot).

Hipoglikémiás eseteket jelentettek olyan újszülötteknél, akiknek anyja valproinsavat szedett a terhesség harmadik trimeszterében.

Pajzsmirigy-alulműködés eseteit jelentettek olyan újszülötteknél, akiknek anyja valproinsavat szedett terhesség alatt.

Azoknál az újszülötteknél, akiknek édesanyja valproinsavat szedett a terhesség utolsó trimeszterében, elvonási szindrómát tapasztalhat (különösen izgatottság, ingerlékenység, hiperreflexia, remegés, hiperkinézia, izomtónuszavarok, remegés, görcsök és táplálkozási nehézségek).

Termékenység

A dysmenorrhoea, amenorrhoea, a policisztás petefészkek kialakulásának lehetőségével összefüggésben a tesztoszteron koncentrációjának növekedése a vérben, a nők termékenységének csökkenése lehetséges. Férfiaknál a valproinsav csökkentheti a spermiumok mozgékonyságát és megzavarhatja a termékenységet.

Ezek a termékenységi zavarok a kezelés abbahagyása után reverzibilisnek bizonyultak.

szoptatási időszak. A valproinsav anyatejbe való kiválasztódása alacsony, a tejben lévő koncentráció a vérszérum koncentrációjának 1-10%-a.

Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a valproinsav szoptatás alatti alkalmazásáról, ezért a gyógyszer alkalmazása ebben az időszakban nem javasolt.

Irodalmi adatok és kevés klinikai tapasztalat alapján a Depakine chrono monoterápiával történő szoptatás szóba jöhet, de figyelembe kell venni a gyógyszer mellékhatásprofilját, különösen az általa okozott hematológiai rendellenességeket.

Mellékhatások

A mellékhatások (HP) előfordulási gyakoriságának jelzésére a WHO osztályozást használják: nagyon gyakran ≥10%; gyakran ≥1 és

Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek: teratogén kockázat.

A vérből és a nyirokrendszerből: gyakran - vérszegénység, thrombocytopenia; ritkán - pancitopénia, leukopenia, neutropenia. A leukopenia és pancitopénia lehet csontvelő-depresszióval vagy anélkül. A gyógyszer abbahagyása után a vérkép normalizálódik; ritkán - a csontvelő hematopoiesisének rendellenességei, beleértve az eritrociták izolált aplasiáját / hipopláziáját, agranulocitózist, makrocita anémiát, makrocitózist; a véralvadási faktorok (legalább egy) tartalmának csökkenése, a véralvadási mutatók normájától való eltérések (például a PT, APTT, trombinidő, INR növekedése). A spontán ecchymosis és vérzés megjelenése azt jelzi, hogy a gyógyszert le kell szakítani és vizsgálatot kell végezni.

Laboratóriumi és műszeres adatok: ritkán - biotinhiány / biotinidáz hiány.

Az idegrendszer részéről: nagyon gyakran - remegés; gyakran - extrapiramidális rendellenességek, stupor *, álmosság, görcsök *, memóriazavar, fejfájás, nystagmus; szédülés (intravénás beadás esetén a szédülés néhány percen belül előfordulhat, és néhány percen belül spontán eltűnik); ritkán - kóma *, encephalopathia *, letargia *, reverzibilis parkinsonizmus, ataxia, paresztézia, rohamok súlyosbodása; ritkán - reverzibilis demencia, reverzibilis agysorvadással, kognitív rendellenességekkel kombinálva; gyakorisága ismeretlen - szedáció.

A hallás- és labirintuszavarok szerve részéről: gyakran - reverzibilis és visszafordíthatatlan süketség.

A látószerv részéről: gyakorisága ismeretlen - diplopia.

A légzőrendszer, a mellkas és a mediastinum részéről: ritkán - pleurális folyadékgyülem.

Az emésztőrendszerből: nagyon gyakran - hányinger; gyakran - hányás, ínyváltozások (főleg gingiva hyperplasia), szájgyulladás, epigasztrikus fájdalom, hasmenés, amelyek gyakran előfordulnak egyes betegeknél a kezelés kezdetén, de általában néhány nap múlva eltűnnek, és nem szükséges a terápia leállítása (gyakori reakciók az emésztőrendszertől csökkenthető a gyógyszer étkezés közben vagy után történő bevételével); ritkán - hasnyálmirigy-gyulladás, néha halálos kimenetelű (hasnyálmirigy-gyulladás kialakulása a kezelés első 6 hónapjában lehetséges; akut hasi fájdalom esetén a szérum amiláz aktivitásának szabályozása szükséges; gyakorisága ismeretlen - hasi görcsök, anorexia, fokozott étvágy.

A vesék és a húgyutak oldaláról: ritkán - veseelégtelenség; ritkán - enuresis, tubulointerstitialis nephritis, reverzibilis Fanconi-szindróma (a proximális vesetubulusok károsodásának biokémiai és klinikai megnyilvánulásainak komplexe, a foszfát, a glükóz, az aminosavak és a bikarbonát tubuláris reabszorpciójának károsodásával), amelynek fejlődési mechanizmusa még mindig nem tisztázott.

A bőrből és a bőr alatti szövetekből: gyakran - túlérzékenységi reakciók, például csalánkiütés, viszketés; átmeneti (reverzibilis) és/vagy dózisfüggő kóros hajhullás (alopecia), beleértve az androgenetikus alopeciát a kialakult hiperandrogenizmus hátterében, policisztás petefészek (lásd alább A nemi szervekből és az emlőmirigyekből és az endokrin rendszerből), valamint az alopecia a kialakult pajzsmirigy alulműködés hátterében (lásd alább Az endokrin rendszer oldaláról, A körmök és a körömágy oldaláról); ritkán - angioödéma, kiütés, a haj rendellenességei (például a haj normál szerkezetének megsértése, a hajszín megváltozása, rendellenes hajnövekedés (a hullámosság és a göndör haj eltűnése, vagy fordítva - göndör haj megjelenése) kezdetben egyenes hajú személyeknél); ritkán - toxikus epidermális nekrolízis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme, gyógyszerkiütés szindróma eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS szindróma).

Az izom-csontrendszer és a kötőszövet részéről: ritkán - a BMD csökkenése, osteopenia, csontritkulás és törések a Depakine-t hosszú ideig szedő betegeknél. A Depakin® készítmények csontszövet metabolizmusra gyakorolt ​​hatásának mechanizmusát nem állapították meg; ritkán - szisztémás lupus erythematosus, rhabdomyolysis.

Az endokrin rendszerből: ritkán - az ADH elégtelen szekréciójának szindróma, hiperandrogenizmus (hirsutizmus, virilizáció, akne, férfias alopecia és / vagy az androgének koncentrációjának növekedése a vérben); ritkán - hypothyreosis.

Az anyagcsere és a táplálkozás részéről: gyakran - hyponatraemia, súlygyarapodás (a súlygyarapodást gondosan ellenőrizni kell, mivel a súlygyarapodás hozzájárul a policisztás petefészek szindróma kialakulásához); ritkán - hyperammonemia (előfordulhatnak izolált és mérsékelt hiperammonémia esetei a májfunkciós mutatók változása nélkül, amelyek nem teszik szükségessé a kezelés megszakítását. Hiperammonémiát is jelentettek, amelyet neurológiai tünetek (például encephalopathia kialakulása, hányás) kísértek , ataxia és egyéb neurológiai tünetek), ami a valproinsav szedésének abbahagyását és további vizsgálat elvégzését tette szükségessé, elhízás.

Jóindulatú, rosszindulatú és meghatározatlan daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat): ritkán - myelodysplasiás szindrómák.

Az erek oldaláról: gyakran - vérzés és vérzés; ritkán - vasculitis.

Általános tünetek és változások az injekció beadásának helyén: ritkán - hipotermia, enyhe perifériás ödéma.

A máj és az epeutak oldaláról: gyakran - májkárosodás: a máj funkcionális állapotának mutatóitól való eltérés, például a protrombin index csökkenése, különösen a fibrinogéntartalom jelentős csökkenésével kombinálva és véralvadási faktorok, a bilirubin koncentrációjának növekedése és a máj transzaminázok aktivitásának növekedése a vérben; májelégtelenség, kivételes esetekben - halálos; a betegek monitorozása szükséges a májfunkció esetleges megsértésére.

A nemi szervekből és az emlőmirigyekből: gyakran - dysmenorrhoea; ritkán - amenorrhoea; ritkán - férfi meddőség, policisztás petefészkek; gyakorisága ismeretlen - rendszertelen menstruáció, mellnagyobbodás, galaktorrhea.

Mentális zavarok: gyakran - zavart állapot, hallucinációk, agresszivitás **, izgatottság **, figyelemzavar **; depresszió (a valproinsavat más görcsoldókkal kombinálva); ritkán - viselkedési zavarok**, pszichomotoros hiperaktivitás**, tanulási zavarok**; depresszió (valproinsav monoterápiával).

*A stupor és a letargia néha átmeneti kómához/encephalopathiához vezetett, és vagy elszigetelten jelentkezett, vagy a rohamok számának növekedésével járt a kezelés során, és a gyógyszer abbahagyásakor vagy az adag csökkentésével is javult. A legtöbb ilyen esetet a kombinációs terápia hátterében írták le, különösen fenobarbitál vagy topiramát egyidejű alkalmazásakor, vagy a valproinsav adagjának éles emelése után.

** Mellékhatások, főként gyermekkorú betegeknél.

gyógyszerkölcsönhatás

A valproinsav hatása más gyógyszerekre

Antipszichotikumok, MAO-gátlók, antidepresszánsok, benzodiazepinek. A valproinsav fokozhatja más pszichotróp szerek, például antipszichotikumok, MAO-gátlók, antidepresszánsok és benzodiazepinek hatását; ezért ha valproinsavval egyidejűleg alkalmazzák, gondos orvosi felügyelet és szükség esetén dózismódosítás javasolt.

lítium készítmények. A valproinsav nem befolyásolja a szérum lítiumkoncentrációját.

Fenobarbitál. A valproinsav növeli a fenobarbitál plazmakoncentrációját (a máj metabolizmusának csökkentésével), ezért ez utóbbi nyugtató hatásának kialakulása lehetséges, különösen gyermekeknél. Ezért a kombinált terápia első 15 napjában a beteg gondos orvosi ellenőrzése javasolt, a fenobarbitál dózisának azonnali csökkentésével nyugtató hatás esetén, és szükség esetén a fenobarbitál plazmakoncentrációjának meghatározásával.

Primidon. A valproinsav növeli a primidon plazmakoncentrációját, fokozva a mellékhatásait (beleértve a szedációt is); hosszan tartó kezeléssel ezek a tünetek megszűnnek. A beteg gondos klinikai monitorozása javasolt, különösen a kombinált terápia kezdetén, szükség esetén a primidon adagjának módosításával.

Fenitoin. A valproinsav csökkenti a fenitoin teljes plazmakoncentrációját. Ezenkívül a valproinsav növeli a fenitoin szabad frakciójának koncentrációját, túladagolási tünetek kialakulásának lehetőségével (a valproinsav kiszorítja a fenitoint a plazmafehérjékkel való kapcsolatából, és lelassítja a máj metabolizmusát). Ezért a beteg gondos klinikai monitorozása, valamint a fenitoin és szabad frakciójának vérbeli koncentrációjának meghatározása javasolt.

karbamazepin. Valproinsav és karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén a karbamazepin aktív metabolitjának plazmakoncentrációja túladagolás jeleivel megnőhet. Beszámoltak a karbamazepin toxicitásának klinikai megnyilvánulásairól, tk. A valproinsav fokozhatja a karbamazepin toxikus hatásait. Az ilyen betegek gondos klinikai monitorozása javasolt, különösen a kombinált terápia kezdetén, szükség esetén a karbamazepin megfelelő dózisának módosításával.

Lamotrigin. A valproinsav lelassítja a lamotrigin metabolizmusát a májban, és majdnem kétszeresére növeli a lamotrigin T1/2-ét. Ez a kölcsönhatás a lamotrigin fokozott toxicitásához vezethet, különösen súlyos bőrreakciók kialakulásához, beleértve a toxikus epidermális nekrolízist. Ezért gondos klinikai megfigyelés és szükség esetén a lamotrigin adagjának korrekciója (csökkentése) javasolt.

Zidovudin. A valproinsav növelheti a zidovudin plazmakoncentrációját, ami fokozza a zidovudin toxicitását, különösen a hematológiai hatásokat, mivel lelassítja a zidovudin metabolizmusát a valproinsav által. Folyamatos klinikai megfigyelés és a laboratóriumi paraméterek monitorozása szükséges. A kombinált kezelés első 2 hónapjában vérszegénység kialakulásának kizárására vérvizsgálatot kell végezni.

Felbamat. A valproinsav 16%-kal csökkentheti a felbamát átlagos clearance-ét.

Olanzapin. A valproinsav csökkentheti az olanzapin plazmakoncentrációját.

Rufinamid. A valproinsav a rufinamid plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethet. Ez a növekedés a vérben lévő valproinsav koncentrációjától függ. Óvatosság szükséges, különösen gyermekeknél, mivel ez a hatás ebben a populációban kifejezettebb.

Propofol. A valproinsav a propofol plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethet. Megfontolandó a propofol adagjának csökkentése, ha valproinsavval együtt adják.

Nimodipin (szájon át történő alkalmazásra és (extrapolációval) oldat parenterális adagolásra). A nimodipin vérnyomáscsökkentő hatásának erősítése annak a ténynek köszönhetően, hogy a nimodipin és a valproinsav egyidejű alkalmazása 50% -kal növelheti a nimodipin plazmakoncentrációját (a nimodipin metabolizmusának valproinsav általi gátlása miatt).

Temozolomid. A temozolomid valproesavval történő együttadása enyhe, de statisztikailag szignifikáns csökkenést eredményez a temozolomid clearance-ében.

Más gyógyszerek hatása a valproinsavra

A mikroszomális májenzimeket indukáló antiepileptikumok (beleértve a fenitoint, primidont, fenobarbitált, karbamazepint) csökkentik a valproinsav plazmakoncentrációját. Kombinált terápia esetén a valproinsav adagját a klinikai választól és a vérben lévő valproinsav-koncentrációtól függően módosítani kell.

A valproinsav metabolitjainak koncentrációja a vérszérumban megemelkedhet, ha fenitoinnal vagy fenobarbitállal egyidejűleg alkalmazzák. Ezért az e két gyógyszerrel kezelt betegeket szorosan ellenőrizni kell a hyperammonemia jelei és tünetei miatt, mint a valproinsav egyes metabolitjai gátolhatják a karbamidciklus (karbamidciklus) enzimjeit.

Aztreonam. A vérplazmában a valproinsav koncentrációjának csökkenése miatt görcsrohamok kialakulásának kockázata. Klinikai megfigyelés, a valproinsav plazmakoncentrációjának meghatározása és a görcsoldó gyógyszer dózisának esetleges módosítása szükséges az antibakteriális gyógyszerrel végzett kezelés során és annak befejezése után.

Felbamat. A felbamát és valproinsav kombinációjával a valproinsav clearance-e 22-50%-kal csökken, és ennek megfelelően a plazma valproinsav koncentrációja nő. A valproesav plazmakoncentrációját ellenőrizni kell. A laboratóriumi paraméterek klinikai monitorozása és monitorozása szükséges, és a valproát adagjának módosítása lehetséges a kezelés alatt és a felbamát abbahagyása után.

karbamazepin. Lehetőség van a valproinsav plazmakoncentrációjának csökkentésére, mivel a karbamazepin felgyorsítja metabolizmusát a májban. Klinikai megfigyelés, a plazmakoncentráció meghatározása szükséges, és mindkét antikonvulzívum dózismódosítása lehetséges.

Lamotrigin. Lehetséges a lamotrigin plazmakoncentrációjának növelése (a lamotrigin májban történő metabolizmusának a valproát általi lelassulása miatt). Ha ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása szükséges, klinikai megfigyelés szükséges.

Mefloquine. A mefloquine felgyorsítja a valproinsav metabolizmusát, és maga is képes görcsöket okozni, ezért egyidejű alkalmazásuk esetén epilepsziás roham alakulhat ki.

orbáncfű készítmények. A valproinsav és az orbáncfű-készítmények egyidejű alkalmazása esetén a valproinsav görcsoldó hatékonysága csökkenhet.

Olyan gyógyszerek, amelyek erősen és erősen kapcsolódnak a plazmafehérjékhez (acetilszalicilsav). A valproesav és a plazmafehérjékkel erősen és erősen kötődő gyógyszerek (acetilszalicilsav) egyidejű alkalmazása esetén növelhető a valproinsav szabad frakciójának koncentrációja.

Közvetett antikoagulánsok, beleértve a warfarint és más kumarin származékokat. Valproinsav és indirekt antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén az INR és a protrombin index gondos ellenőrzése szükséges.

Cimetidin, eritromicin. A cimetidin vagy eritromicin egyidejű alkalmazása esetén a valproinsav szérumkoncentrációja megemelkedhet (a máj metabolizmusának lelassulása miatt).

Karbapenemek (panipenem, meropenem, imipenem). A valproinsav koncentrációjának csökkenése a vérben a karbapenemekkel való egyidejű alkalmazása során: 2 napos ízületi terápia során 60-100% -os csökkenést figyeltek meg a valproinsav koncentrációjában a vérben, ami néha a rohamok. Kerülni kell a karbapenemek egyidejű alkalmazását a kiválasztott adag valproinsavval kezelt betegeknél, mivel képesek gyorsan és intenzíven csökkenteni a valproinsav koncentrációját a vérben. Ha a karbapenem-kezelés nem kerülhető el, a karbapenem-kezelés alatt és után szorosan ellenőrizni kell a vér valproesav szintjét.

Rifampicin. A rifampicin csökkentheti a valproinsav koncentrációját a vérben, ami a valproinsav terápiás hatásának elvesztéséhez vezet. Emiatt a rifampicin alkalmazása során és annak megvonása után szükség lehet a valproinsav adagjának emelésére.

proteáz inhibitorok. A proteázgátlók, mint például a lopinavir, ritonavir, egyidejű alkalmazásuk esetén csökkentik a valproesav plazmakoncentrációját.

Kolesztiramin. A kolesztiramin a valproinsav plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet, ha vele egyidejűleg alkalmazzák.

Egyéb interakciók

Topiramáttal vagy acetazolamiddal. A valproinsav és a topiramát vagy acetazolamid egyidejű alkalmazása encephalopathiával és/vagy hyperammonémiával járt. Azokat a betegeket, akik ezeket a gyógyszereket valproesavval egyidejűleg szedik, szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani a hyperammoniémiás encephalopathia tüneteinek kialakulása miatt.

kvetiapinnal. A valproinsav és a kvetiapin egyidejű alkalmazása növelheti a neutropenia/leukopénia kialakulásának kockázatát.

Ösztrogén-progesztogén gyógyszerekkel. A valproinsav nem képes májenzimeket indukálni, és ennek eredményeként nem csökkenti az ösztrogén-progesztogén gyógyszerek hatékonyságát a hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknél.

Etanollal és más potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel. Ha a valproinsavval egyidejűleg alkalmazzák, fokozhatja a valproinsav hepatotoxikus hatását.

klonazepammal. A klonazepám és valproesav egyidejű alkalmazása izolált esetekben a hiány állapot súlyosbodásához vezethet.

Mielotoxikus gyógyszerekkel. Valproinsavval történő egyidejű alkalmazásuk esetén megnő a csontvelő hematopoiesis gátlásának kockázata.

Adagolás

Ez a gyógyszer csak felnőttek és 6 évesnél idősebb, 17 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek kezelésére szolgál.

A Depakine® chrono a hatóanyag elnyújtott felszabadulásának egyik formája. A hosszan tartó felszabadulás elkerüli a vérben a valproinsav koncentrációjának meredek emelkedését a gyógyszer bevétele után, és hosszabb ideig fenntartja a vérben a valproinsav állandó koncentrációját.

A Depakine® Chrono 300/500 mg-os elnyújtott hatóanyag-leadású tabletta felosztható az egyénileg beállított dózis beadásának megkönnyítése érdekében.

A tablettákat összetörés vagy rágás nélkül kell bevenni.

Epilepszia adagolási rendje

A napi adagot a kezelőorvos egyénileg választja ki.

Meg kell választani az epilepsziás rohamok kialakulásának megelőzésére szolgáló minimális hatásos dózist (különösen terhesség alatt). A napi adagot az életkornak és a testtömegnek megfelelően kell beállítani. Az adag fokozatos (fokozatos) emelése javasolt a minimális hatásos dózis eléréséig. Nem állapítottak meg egyértelmű kapcsolatot a napi adag, a plazmakoncentráció és a terápiás hatás között. Ezért az optimális dózist elsősorban a klinikai válasz alapján kell meghatározni. A plazma valproesav szintjének meghatározása a klinikai megfigyelés kiegészítéseként szolgálhat, ha az epilepszia nem kontrollált, vagy fennáll a mellékhatások kialakulásának gyanúja. A terápiás vérkoncentráció tartomány általában 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Monoterápia esetén a kezdeti adag általában 5-10 mg/ttkg, amelyet azután 4-7 naponként fokozatosan emelnek 5 mg valproinsav/ttkg arányban az epilepsziás rohamok kezeléséhez szükséges dózisig.

Átlagos napi adagok (hosszú ideig tartó használat esetén):

• 6-14 éves gyermekek (testsúly 20-30 kg) - 30 mg valproinsav / kg (600-1200 mg);
• serdülők számára (testsúly 40-60 kg) - 25 mg valproinsav / kg (1000-1500 mg);
• felnőttek és idős betegek (60 kg feletti testtömeg) - átlagosan 20 mg valproinsav / kg (1200-2100 mg).

Bár a napi adagot a beteg életkorától és testtömegétől függően határozzák meg, a valproáttal szembeni egyéni érzékenység széles skáláját kell figyelembe venni.

Ha az epilepszia ilyen dózisokkal nem kontrollálható, akkor a beteg állapota és a vér valproinsav-koncentrációja alapján növelhető.

Egyes esetekben a valproinsav teljes terápiás hatása nem jelentkezik azonnal, hanem 4-6 héten belül kialakul. Ezért ezen időpont előtt ne emelje a napi adagot az ajánlott átlagos napi adag fölé.

A napi adag 1-2 adagra osztható, lehetőleg étkezés közben.

Az egyszeri alkalmazás jól kontrollált epilepszia esetén lehetséges.

A legtöbb olyan beteg, aki már szedi a Depakine nem nyújtott hatóanyag-leadású adagolási formáját, azonnal vagy néhány napon belül átvihető ennek az elnyújtott hatású gyógyszernek az adagolási formájára, miközben a betegeknek folytatniuk kell a korábban kiválasztott napi adag szedését.

Azoknál a betegeknél, akik korábban antiepileptikumokat szedtek, a Depakine® chrono gyógyszerre való átállást fokozatosan kell végrehajtani, körülbelül 2 héten belül elérve az optimális dózist. Ugyanakkor a korábban szedett antiepileptikum, különösen a fenobarbitál adagja azonnal csökken. Ha egy ilyen gyógyszert törölnek, akkor annak törlését fokozatosan kell végrehajtani.

Mivel más antiepileptikumok reverzibilisen indukálhatják a mikroszomális májenzimeket, ezen antiepileptikumok utolsó adagjának bevétele után 4-6 héten belül ellenőrizni kell a valproinsav koncentrációját a vérben, és szükség esetén (a ezek a gyógyszerek csökken), csökkentse a valproinsav napi adagját. Ha szükséges, a valproinsav és más antiepileptikumok kombinációját fokozatosan hozzá kell adni a kezeléshez.

Adagolási rend bipoláris zavarok mániás epizódjaira

Felnőttek. A napi adagot a kezelőorvos egyénileg választja ki.

Az elnyújtott hatóanyag-leadású készítmények naponta egyszer vagy kétszer is bevehetők. Az adagot a lehető leggyorsabban növelni kell, amíg el nem érik a kívánt klinikai hatást kiváltó minimális terápiás dózist. A napi adag átlagos értéke 1000-2000 mg nátrium-valproát. A 45 mg/ttkg/nap feletti napi adagot kapó betegeket szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

A bipoláris zavar mániás epizódjainak kezelését egyénileg beállított minimális hatásos adag bevételével kell folytatni.

Gyermekek és tinédzserek. A gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát a bipoláris zavarok mániás epizódjainak kezelésében 18 év alatti betegeknél nem értékelték.

A gyógyszer alkalmazása speciális betegcsoportokban

Női gyermekek és serdülők, fogamzóképes nők és terhes nők. A Depakine chrono kezelést az epilepszia és a bipoláris zavarok kezelésében jártas szakember felügyelete mellett kell elkezdeni. A kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha más kezelések hatástalanok vagy nem tolerálhatók, és az előny-kockázat arányt gondosan újra kell értékelni a kezelés rendszeres felülvizsgálatakor. Előnyös a Depakine® készítmények monoterápiában és a legalacsonyabb hatásos dózisban, illetve lehetőség szerint nyújtott hatóanyag-leadású adagolási formákban történő alkalmazása. Terhesség alatt a napi adagot legalább 2 egyszeri adagra kell osztani.

Idős betegek. Bár idős betegeknél a valproinsav farmakokinetikájában változások vannak, ezek klinikai jelentősége korlátozott, ezért idős betegeknél a valproinsav adagját az epilepsziás rohamok kontrollálhatóságának megfelelően kell megválasztani.

Veseelégtelenség és/vagy hipoproteinémia. Veseelégtelenségben és/vagy hipoproteinémiában szenvedő betegeknél mérlegelni kell a valproinsav szabad (terápiásan aktív) frakciójának a vérszérumban való növelésének lehetőségét, és szükség esetén csökkenteni kell a valproinsav adagját, a dózis kiválasztására összpontosítva. főként a klinikai képen, és nem a szérum teljes valproesav-tartalmán (a szabad frakció és a plazmafehérjéhez kötött frakció együtt), elkerülendő az esetleges dóziskiválasztási hibákat.

Túladagolás

Tünetek: Az akut masszív túladagolás klinikai megnyilvánulásai általában kóma formájában jelentkeznek izom hipotenzióval, hyporeflexiával, miózissal, légzésdepresszióval, metabolikus acidózissal, túlzott vérnyomáscsökkenéssel és érösszeomlással/sokkkal.

Az agyödémával összefüggő intracranialis hypertonia eseteit leírták.

A nátrium jelenléte a valproinsav készítmények összetételében túladagolás esetén hypernatraemia kialakulásához vezethet.

Masszív túladagolás esetén végzetes kimenetel lehetséges, de a túladagolás prognózisa általában kedvező.

A túladagolás tünetei eltérőek lehetnek; görcsrohamokról számoltak be nagyon magas valproinsav plazmakoncentráció esetén.

Kezelés: a kórházi túladagolás sürgősségi ellátása a következő legyen: gyomormosás, amely a gyógyszer bevétele után 10-12 órán belül hatásos. A valproinsav felszívódásának csökkentése érdekében hatásos lehet aktív szenet, pl. bevezetése nasogastricus szondán keresztül. Szükséges a szív- és érrendszer és a légzőrendszer állapotának monitorozása és a hatékony diurézis fenntartása. Szükséges a máj és a hasnyálmirigy működésének ellenőrzése. A légzésdepresszió mechanikus lélegeztetést igényelhet. A naloxont ​​bizonyos esetekben sikeresen alkalmazták. A súlyos túladagolás nagyon súlyos eseteiben a hemodialízis és a hemoperfúzió eredményes volt.

Elővigyázatossági intézkedések

A Depakin® chrono gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt és a kezelés első 6 hónapjában időszakosan, különösen a májkárosodás kialakulásának kockázatának kitett betegeknél, tanulmányozni kell a májfunkciót.

A legtöbb antiepileptikumhoz hasonlóan a valproinsav alkalmazásakor a májenzimek aktivitásának enyhe növekedése lehetséges, különösen a kezelés kezdetén, amely klinikai megnyilvánulások nélkül megy végbe és átmeneti. Ezeknél a betegeknél a biológiai paraméterek, köztük a protrombin index részletesebb vizsgálata szükséges, a gyógyszer dózisának módosítása, szükség esetén ismételt klinikai és laboratóriumi vizsgálatok szükségesek.

A terápia megkezdése előtt vagy műtét előtt, valamint spontán szubkután hematómák vagy vérzések esetén ajánlott meghatározni a vérzési időt, a perifériás vérben képződött elemek számát, beleértve a vérlemezkék számát.

Súlyos májkárosodás

hajlamosító tényezők. Súlyos, esetenként végzetes májkárosodás kialakulásáról elszigetelten beszámoltak. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a kockázati csoportba azok a betegek tartoznak, akik egyszerre több antiepileptikumot szednek; csecsemők és három év alatti gyermekek súlyos görcsrohamokban, különösen agykárosodás, mentális retardáció és/vagy veleszületett anyagcsere- vagy degeneratív betegségek hátterében; egyidejűleg szalicilátokat szedő betegek (mivel a szalicilátok ugyanazon az anyagcsere-útvonalon metabolizálódnak, mint a valproinsav).

3 éves kor után a májkárosodás kockázata jelentősen csökken, és a beteg életkorának növekedésével fokozatosan csökken. A legtöbb esetben az ilyen májkárosodás a kezelés első 6 hónapjában, leggyakrabban a kezelés 2. és 12. hete között fordult elő, és általában a valproinsav kombinációs antiepileptikus terápia részeként történő alkalmazásakor.

Májkárosodásra utaló tünetek. A májkárosodás korai diagnosztizálásához a betegek klinikai megfigyelése kötelező. Különös figyelmet kell fordítani a következő tünetekre, amelyek megelőzhetik a sárgaság kialakulását, különösen a veszélyeztetett betegeknél (lásd fent):

• nem specifikus tünetek, különösen a hirtelen fellépő tünetek, mint például aszténia, étvágytalanság, letargia, álmosság, amelyeket néha ismétlődő hányás és hasi fájdalom kísér;
• rohamok kiújulása epilepsziás betegeknél.

A betegeket vagy családtagjaikat (ha a gyógyszert gyermekeknél alkalmazzák) figyelmeztetni kell, hogy haladéktalanul jelentsék a kezelőorvosnak a fenti tünetek bármelyikét. A betegeket haladéktalanul klinikai vizsgálatnak és májfunkciós tesztek laboratóriumi vizsgálatának kell alávetni.

Azonosítás. A májfunkciós teszteket a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első 6 hónapjában időszakosan el kell végezni. A hagyományos vizsgálatok közül a leginformatívabb tanulmányok a máj fehérjeszintetikus működésének állapotát, különösen a protrombin index meghatározását tükrözik. A protrombinindex normától való eltérésének megerősítése a csökkenés irányában, különösen más laboratóriumi paraméterek normájától való eltérésekkel kombinálva (a fibrinogén és a véralvadási faktorok tartalmának jelentős csökkenése, a véralvadási faktorok koncentrációjának növekedése). bilirubinszint és a máj transzaminázok aktivitásának növekedése), valamint a májkárosodásra utaló egyéb tünetek megjelenése (lásd fent) a Depakine chrono gyógyszer abbahagyását igényli. Elővigyázatosságból, ha a betegek egyidejűleg szalicilátot is szedtek, ezek szedését is abba kell hagyni.

Hasnyálmirigy-gyulladás. Ritkán jelentették a hasnyálmirigy-gyulladás súlyos formáit gyermekeknél és felnőtteknél, amelyek az életkortól és a kezelés időtartamától függetlenül alakultak ki. Számos vérzéses hasnyálmirigy-gyulladást figyeltek meg a betegség gyors előrehaladásával az első tünetektől a halálig. A gyermekeknél fokozott a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázata, a gyermek életkorának növekedésével ez a kockázat csökken. A hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázati tényezői lehetnek súlyos görcsrohamok, neurológiai rendellenességek vagy görcsoldó terápia. A hasnyálmirigy-gyulladással összefüggő májelégtelenség növeli a halálozás kockázatát.

Azon betegeket, akiknél súlyos hasi fájdalom, hányinger, hányás és/vagy étvágytalanság jelentkezik, azonnal ki kell vizsgálni. Ha a hasnyálmirigy-gyulladás diagnózisa megerősítést nyer, különösen a vérben a hasnyálmirigy enzimek fokozott aktivitása esetén, a valproinsav alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Női gyermekek és serdülők, fogamzóképes nők és terhes nők

Figyelmeztetés nőbetegeknek. Ha terhesség következik be, a valproinsav-készítmények súlyos károkat okozhatnak a születendő babában. A kezelés során mindig hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazni. Ha egy nő terhességet tervez vagy teherbe esik, azonnal értesítse orvosát.

A Depakine Chrono nem alkalmazható női gyermekeknél és serdülőknél, fogamzóképes nőknél és terhes nőknél, kivéve, ha az alternatív kezelések hatástalanok vagy nem tolerálhatók. Ez a korlátozás a teratogén hatás magas kockázatával, valamint a szellemi és fizikai fejlődés károsodásával jár azoknál a gyermekeknél, akik méhen belüli valproinsavnak voltak kitéve. A haszon/kockázat arányt gondosan újra kell értékelni a következő esetekben: a kezelés rendszeres felülvizsgálata során, amikor a lány eléri a pubertás korát, valamint sürgős terhesség tervezése vagy terhesség esetén valproinsavat szedő nőnél.

A valproinsav-kezelés során a fogamzóképes korú nőknek megbízható fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk, és tájékoztatniuk kell őket a Depakine chrono terhesség alatti szedésével kapcsolatos kockázatokról. Annak érdekében, hogy a beteg megértse ezeket a kockázatokat, a valproinsavat felíró orvosnak átfogó tájékoztatást kell adnia a betegnek a Depakine chrono terhesség alatti szedésével kapcsolatos kockázatokról. A valproinsavat felíró orvosnak különösen biztosítania kell, hogy a beteg megértse:

• a valproinsav terhesség alatti alkalmazása során fellépő kockázatok jellege és nagysága, különösen a teratogén hatások, valamint a gyermek mentális és fizikai fejlődésének rendellenességei;
• a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásának szükségessége;
• a kezelés rendszeres felülvizsgálatának szükségessége;
• sürgős konzultáció szükségessége orvosával, ha azt gyanítja, hogy terhes, vagy gyanítja a terhesség lehetőségét. Egy terhességet tervező nőnek mindenképpen meg kell próbálnia, ha lehetséges, áttérni egy alternatív kezelésre, mielőtt megkísérelné a teherbe esést. A valproinsav-kezelést csak azután szabad folytatni, ha az epilepszia és a bipoláris zavar kezelésében jártas orvos újraértékelte a kezelés előnyeinek és kockázatainak arányát.

Öngyilkossági gondolatok és kísérletek

Öngyilkossági gondolatokról és kísérletekről számoltak be olyan betegeknél, akik bizonyos indikációk miatt epilepsziás gyógyszert szedtek. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise szintén kimutatta az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérletek kockázatának 0,19%-os növekedését minden antiepileptikumot szedő betegnél (beleértve ennek a kockázatnak a 0,24%-os növekedését az antiepileptikumokat szedő betegeknél a epilepsziával kapcsolatban), összehasonlítva a placebót szedő betegeknél tapasztalt gyakoriságukkal. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem ismert. Ezért a Depakine chrono-t szedő betegeket folyamatosan ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és kísérletek miatt, és ha ezek előfordulnak, megfelelő kezelést kell végezni. A betegek és gondozóik tanácsot kapnak, ha a betegnek öngyilkossági gondolatai támadnak, vagy azonnali orvosi segítséget próbálnak kérni.

karbapenemek

A karbapenemek egyidejű alkalmazása nem javasolt.

Megállapított vagy feltételezett mitokondriális betegségben szenvedő betegek. A valproinsav beindíthatja vagy súlyosbíthatja a páciens mitokondriális betegségeinek megnyilvánulásait, amelyeket a mitokondriális DNS, valamint a POLG mitokondriális enzimet kódoló nukleáris gén mutációi okoznak. Különösen a POLG-t kódoló gén mutációi által okozott veleszületett neurometabolikus szindrómában szenvedő betegeknél; például az Alpers-Huttenlocher-szindrómában szenvedő betegeknél a valproinsav az akut májelégtelenség és a májjal összefüggő halálozások nagyobb gyakoriságával járt. A POLG-hibák okozta betegségek gyanúja merülhet fel olyan betegeknél, akiknek a családjában előfordultak ilyen betegségek vagy a jelenlétükre utaló tünetek, beleértve a megmagyarázhatatlan encephalopathiát, refrakter epilepsziát (fokális, myoclonus), status epilepticust, mentális és fizikai retardációt, pszichomotoros regressziót, axonális szenzomotoros neuropátiát. , myopathia, cerebelláris ataxia, ophthalmoplegia vagy komplikált migrén vizuális (occipitalis) aurával. A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően az ilyen betegségek diagnosztizálásához a POLG gén mutációinak vizsgálatát kell végezni.

A rohamok gyakoriságának és súlyosságának paradox növekedése (beleértve a status epilepticus kialakulását) vagy új típusú rohamok megjelenése

Más antiepileptikumokhoz hasonlóan, egyes betegeknél a valproinsav alkalmazásakor a javulás helyett a rohamok gyakoriságának és súlyosságának reverzibilis növekedését (beleértve a status epilepticus kialakulását) vagy új típusú rohamok megjelenését figyelték meg. A rohamok súlyosbodása esetén a betegeknek azonnal konzultálniuk kell orvosukkal.

Gyermekek (az információ a Depakine® gyógyszer adagolási formáira vonatkozik, amelyeket 3 év alatti gyermekek is szedhetnek)

3 évesnél fiatalabb gyermekeknél, ha szükséges a gyógyszer alkalmazása, monoterápia javasolt a gyermekek számára ajánlott adagolási formában. Ugyanakkor a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a valproinsav alkalmazásából származó lehetséges előnyök arányát, valamint a májkárosodás és a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázatát. 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél kerülni kell a valproesav és a szalicilátok egyidejű alkalmazását a májra gyakorolt ​​toxikus hatások kockázata miatt.

veseelégtelenség

Szükség lehet a valproinsav adagjának csökkentésére, mivel a vérszérumban a szabad frakció koncentrációja megnő. Ha nem lehetséges a valproesav plazmakoncentrációjának monitorozása, a gyógyszer adagját a beteg klinikai megfigyelése alapján kell módosítani.

A karbamid ciklus (karbamid ciklus) enzimhiánya

Ha a karbamidciklus enzimhiányára gyanakszik, a valproinsav alkalmazása ellenjavallt. Ezeknél a betegeknél számos hyperammonemia esetet írtak le kábultsággal vagy kómával. Ezekben az esetekben metabolikus vizsgálatokat kell végezni a valproinsav-kezelés előtt. Megmagyarázhatatlan gasztrointesztinális tünetekkel (étvágytalanság, hányás, citolízis epizódjai), letargia vagy kóma, mentális retardáció, vagy újszülött vagy gyermek családi anamnézisében előforduló halálesetekkel küzdő gyermekeknél anyagcsere-vizsgálatokat kell végezni, különösen az ammónia meghatározását. Valproinsavval végzett kezelés előtt (ammónia és vegyületeinek jelenléte a vérben) éhgyomorra és étkezés után.

Szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegek

Bár kimutatták, hogy a Depakine® chrono-kezelés során az immunrendszer megsértése rendkívül ritka, alkalmazásának lehetséges előnyeit össze kell vetni a szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél jelentkező lehetséges kockázatokkal.

Súlygyarapodás

A betegeket figyelmeztetni kell a súlygyarapodás kockázatára a kezelés kezdetén, és intézkedések meghozatalának szükségességére, elsősorban a diéta kijelölésére a jelenség minimalizálása érdekében.

Cukorbetegek

Tekintettel a valproinsav hasnyálmirigyre gyakorolt ​​káros hatásainak lehetőségére, a gyógyszer cukorbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor gondosan ellenőrizni kell a vércukorszintet. Cukorbetegségben szenvedő betegek vizeletének ketontestek jelenlétének vizsgálatakor hamis pozitív eredményeket kaphatunk, mert. A valproinsav a vesén keresztül választódik ki, részben ketontestek formájában.

Humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött betegek

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a valproinsav bizonyos kísérleti körülmények között serkenti a HIV replikációját. Ennek a ténynek a klinikai jelentősége, ha van ilyen, nem ismert. Ezen túlmenően, ezen in vitro vizsgálatokban nyert adatok jelentőségét a maximális szuppresszív antiretrovirális terápiában részesülő betegek esetében nem állapították meg. Ezeket az adatokat azonban figyelembe kell venni a valproinsavat szedő HIV-fertőzött betegek vírusterhelésének folyamatos monitorozásának eredményeinek értelmezésekor.

II. típusú CBT-hiányban szenvedő betegek

A II-es típusú CBT-hiányban szenvedő betegeket figyelmeztetni kell a rhabdomyolysis kialakulásának nagyobb kockázatára a valproinsav szedése közben.

A valproinsav-kezelés során etanol alkalmazása nem javasolt.

Egyéb speciális utasítások

A Depakine® chrono gyógyszer (elnyújtott felszabadulású gyógyszer) inert mátrixa segédanyagainak jellege miatt nem szívódik fel a gyomor-bél traktusban; a hatóanyagok felszabadulása után az inert mátrix a széklettel ürül.

1 lapon. a Depakine® chrono 300 mg gyógyszer 1,2 mmol (27,6 mg) nátriumot tartalmaz; gyógyszer Depakine® chrono 500 mg - 2 mmol (46,1 mg) nátrium. Ezt figyelembe kell venni szigorú nátriumszegény diétát tartó betegeknél.

Befolyásolja a járművezetési képességet vagy más potenciálisan veszélyes tevékenységeket. A betegeket figyelmeztetni kell az álmosság kockázatára, különösen kombinált görcsoldó terápia esetén, vagy ha a Depakine® chrono-t benzodiazepinekkel kombinálják.

FOGADÓ: Valproinsav

Gyártó: Sanofi Winthrop Industry

Anatómiai-terápiás-kémiai osztályozás: Valproinsav

Regisztrációs szám a Kazah Köztársaságban: RK-LS-3 021192 sz

Regisztrációs időszak: 19.02.2015 - 19.02.2018

ALO (szerepel az ingyenes járóbeteg-gyógyszer-ellátási listán)

Utasítás

Kereskedelmi név

Depakine Chrono

Nemzetközi nem védett név

Valproinsav

Dózisforma

Tabletta, filmbevonatú, retard tabletta, osztva, 500 mg

Összetett

Egy tabletta tartalmaz

hatóanyagok: nátrium-valproát 333 mg

valproinsav 145 mg,

Segédanyagok: hipromellóz 4000, etilcellulóz, nátrium-szacharin, kolloid szilícium-dioxid.

héj összetétele: hipromellóz, makrogol 6000, talkum, titán-dioxid (E171), poliakrilát diszperzió 30%.

Leírás

Hosszúkás, majdnem fehér filmtabletta törővonallal.

Farmakoterápiás csoport

Antiepileptikumok. Zsírsav származékok. Valproinsav.

ATX kód: N03AG01

Farmakológiai tulajdonságok

Farmakokinetika

A valproát biohasznosulása a vérben szájon át bevéve közel 100%. A gyógyszer leginkább a szisztémás keringésbe és az extracelluláris folyadékba kerül. A valproát behatol a cerebrospinális folyadékba és az agyszövetbe. A felezési idő 15-17 óra A terápiás hatás eléréséhez a vérszérumban legalább 40-50 mg/l koncentráció szükséges, 40-100 mg/l. Ha magasabb plazmakoncentrációra van szükség, az előnyt mérlegelni kell a mellékhatások kockázatával szemben, különösen a dózisfüggőek esetében. Ennek ellenére, ha a koncentráció 150 mg/l felett marad, az adagot csökkenteni kell. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 3-4 napon belül alakul ki. A vérfehérjékhez való kötődés dózisfüggő és telíthető. A valproát glükuron-konjugáció és béta-oxidáció útján metabolizálódik, majd kiválasztódik, főként a vizelettel. Dializálható, de a hemodialízis csak a vérben lévő szabad valproát frakció (kb. 10%) ellen hatásos. A valproát nem indukálja a citokróm P450 metabolikus rendszerében részt vevő enzimeket. A legtöbb más antiepileptikumtól eltérően nem gyorsítja fel saját lebomlását, sem más anyagok, például az ösztrogén-progesztogének és az orális antikoagulánsok lebomlását.

A gyomornedv-ellenálló valproát készítménnyel összehasonlítva a nyújtott hatóanyag-leadású készítményt azonos dózisok mellett a felszívódási késleltetés megszűnése, a felszívódás elhúzódása, az azonos biológiai hozzáférhetőség, az alacsonyabb össz maximális koncentráció és a plazma szabad anyag koncentrációja (a Cmax kb. 25% viszonylag stabil platóval az injekció beadása után 4-14 órával); ez a „kiegyenlítő hatás” állandóbb és egyenletesebb eloszlású valproinsav-koncentrációt biztosít 24 órán keresztül: ugyanazon adag napi kétszeri beadása után a plazmakoncentráció ingadozásának amplitúdója felére csökken, lineáris összefüggés van a dózis és a dózis között. plazmakoncentrációja (összes és szabad anyag) kifejezettebb.

Farmakodinamika

A Depakin Chrono főként a központi idegrendszerre hat. A Depakin Chrono görcsoldó hatása az epilepszia különböző típusú görcsrohamaival kapcsolatban nyilvánul meg emberekben.

A Depakin Chrono kétféle görcsoldó hatást fejt ki: az első közvetlen farmakológiai hatás a Depakin Chrono plazmában és agyszövetekben való koncentrációjával összefüggésben, a második típusú hatás közvetett, és valószínűleg az agyban található valproát metabolitokhoz kapcsolódik. szövetekben, vagy a neurotranszmitterek változásaival vagy a membránra gyakorolt ​​közvetlen hatásokkal. A legszélesebb körben elfogadott hipotézis a gamma-aminovajsav (GABA) szintjével kapcsolatos, amely a Depakine Chrono alkalmazása után megemelkedik.

A Depakin Chrono csökkenti az alvás közbenső fázisának időtartamát, és ezzel egyidejűleg növeli a lassúhullámú komponensét.

Használati javallatok

Epilepszia kezelése felnőtteknél és gyermekeknél monoterápiában vagy más antiepileptikumokkal kombinálva generalizált rohamok (klónusos, tónusos, tónusos-klónusos, hiányos, myoklonusos és atóniás rohamok; Lennox-Gastaut szindróma) és fokális epilepszia (másodlagos generalizációs fokális rohamok) esetén. vagy anélkül)

Mániás szindróma kezelése bipoláris zavarokban felnőtteknél és olyan visszaesések megelőzése, amelyekben a mániás epizódok Depakine Chrono-val kezelhetők voltak.

Adagolás és adminisztráció

A Depakine® Chrono egy Depakine elnyújtott felszabadulású adagolási forma, amely a hatóanyag csúcsplazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, és egyenletesebb koncentrációt biztosít a nap folyamán.

Tekintettel az adagolásra, ez a gyógyszer csak felnőtteknek és 17 kg-nál nagyobb súlyú gyermekeknek való.

Ez az adagolási forma nem alkalmas 6 évesnél fiatalabb gyermekek számára (lenyelés esetén fennáll a belélegzés veszélye).

11 év alatti gyermekek számára az orális adagolási formák a szirupok, belsőleges oldatok és a nyújtott hatóanyag-leadású granulátumok.

Adagolás

A kezdeti napi adag általában 10-15 mg/ttkg, majd az optimális adagra emelik (lásd lent „A kezelés megkezdése”).

Az átlagos napi adag 20-30 mg/kg. Ha azonban a görcsrohamok ilyen dózisokkal nem kontrollálhatók, azok növelhetők, miközben a betegeket gondosan ellenőrizni kell.

Csecsemők és gyermekek esetében a szokásos adag 30 mg/kg naponta. Felnőttek esetében a szokásos adag 20-30 mg/kg naponta. Idős betegeknél az adagot az epilepsziás rohamok kezelésének figyelembevételével kell módosítani.

A napi adagot a beteg korától és testtömegétől függően határozzák meg; azonban figyelembe kell venni a valproáttal szembeni jelentős egyéni érzékenységet.

A napi adag, a gyógyszer szérumkoncentrációja és a terápiás hatás közötti egyértelmű összefüggést nem állapították meg: az adagot főként a beteg kezelésre adott válasza alapján határozzák meg.

A valproinsav plazmaszintjének meghatározása a klinikai megfigyelés kiegészítéseként szolgálhat, ha az epilepsziás rohamok nem kontrollálhatók, vagy mellékhatások gyanúja merül fel. A hatásos terápiás tartomány általában 40-100 mg/L (300-700 µmol/L).

Alkalmazási mód

Orális adagolásra.

Ezt a gyógyszert naponta 1 vagy 2 részre osztva kell bevenni, lehetőleg étkezés közben.

Jól kontrollált epilepszia esetén napi egyszeri adagban is alkalmazható.

A tablettákat egészben, összetörés vagy rágás nélkül kell lenyelni.

A kezelés kezdete

Azoknál a betegeknél, akiknél a Depakine gyors felszabadulását biztosító adagolási formák segítségével megfelelő kontroll érhető el, a Depakine® Chrono-ra való áttéréskor javasolt a napi adag fenntartása.

Ha a beteg már kezelés alatt áll, és más antiepileptikumokat szed, a Depakine Chrono-kezelést fokozatosan kell elkezdeni, hogy elérje az optimális adagot körülbelül 2 hét alatt, majd szükség esetén az egyidejű kezelést a kezelés hatékonysága alapján csökkenteni kell.

Azoknál a betegeknél, akik nem szednek más antiepileptikumot, az adagot 2-3 napon keresztül fokozatosan kell emelni, hogy körülbelül egy hét alatt elérjék az optimális adagot.

Ha szükséges, fokozatosan el kell kezdenie a kombinációs terápiát más antiepileptikumokkal (lásd a "Gyógyszerkölcsönhatások" részt).

Mellékhatások

Gyakran

Átmeneti és/vagy dózisfüggő mellékhatások: finom testtartási tremor

Hányinger a kezelés kezdetén

Gyakran

Fejfájás

Álmosság

Átmeneti és/vagy dózisfüggő hajhullás

Voltak súlygyarapodás esetei. Tekintettel arra, hogy a súlygyarapodás kockázati tényező a policisztás petefészek szindróma kialakulásában, a beteg testsúlyát gondosan ellenőrizni kell (lásd a „Különleges utasításokat”).

A kezelés kezdetén gyomorfájdalom, hasmenés, amelyek általában a kezelés abbahagyása után néhány nappal megszűnnek

Dózisfüggő thrombocytopenia, amelyet általában szisztematikusan és klinikai következmények nélkül észlelnek. Tünetmentes thrombocytopeniában szenvedő betegeknél a thrombocytaszám és a betegség kontrollja alapján, ha lehetséges, a gyógyszer adagjának egyszerű csökkentése általában megoldja a thrombocytopeniát.

Izolált és mérsékelt hiperammonémia a májfunkciós tesztek változása nélkül, különösen a kombinált kezelés során. Ez általában nem ok a kezelés leállítására. Mindazonáltal neurológiai tünetekkel járó hiperammonémiás eseteket is jelentettek (amely kómába is vezethet), ezért további vizsgálatokra van szükség (lásd a „Különleges utasításokat”).

Zavartság vagy görcsök: számos kábulat eset*

Májbetegség (lásd "Különleges utasítások")

Amenorrhoea és rendszertelen menstruáció

Ritkán

Bőrreakciók, például exenthemás kiütések

Ataxia

Letargia*

Angioödéma

Az antidiuretikus hormon nem megfelelő szekréciójának szindróma (SIDAH)

A Depakine Chrono-val végzett hosszú távú kezelés során beszámoltak a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, csontritkulásról és törésekről. A Depakine Chrono csontanyagcserére kifejtett hatásmechanizmusa nem ismert.

Néha

Irreverzibilis extrapiramidális rendellenességek, amelyek azonban magukban foglalhatják a reverzibilis parkinsonizmus szindrómát

Ritkán

Anémia, makrocitózis, leukopenia

férfi meddőség

Csökkent fibrinogénszint és megnövekedett vérzési idő, általában klinikai következmények nélkül, különösen nagy dózisok alkalmazása esetén.

A valproát gátló hatással van a vérlemezke-aggregáció 2. fázisára.

Csontvelő aplasia vagy valódi eritrocita aplázia

Agranulocitózis

DRESS-szindróma (eozinofíliával és szisztémás megnyilvánulásokkal kísért gyógyszeres bőrreakció) vagy gyógyszer-intolerancia szindróma

Nagyon ritkán

Kognitív károsodás tünetmentes és progresszív megnyilvánulásokkal (amely teljes demenciává alakulhat), és néhány héttel a kezelés abbahagyása után eltűnik

Pancreatitis, amely a kezelés időben történő leállítását igényli. Egyes esetekben a kimenetel végzetes lehet (lásd a „Különleges utasításokat”).

Enuresis és stressz inkontinencia

Hiponatrémia

enyhe perifériás ödéma

Kivételes esetekben

Pancitopénia

Reverzibilis vagy visszafordíthatatlan hallásvesztés

Toxikus epidermális nekrolízis, Stevens-Johnson szindróma és erythema multiforme

Vesekárosodás

Frekvencia ismeretlen

A teratogén hatások kockázata (lásd "Terhesség és szoptatás")

Vannak utalások a spermatogenezisre gyakorolt ​​hatásra (különösen a spermiumok mozgékonyságának csökkenésére) (lásd Termékenység)

* néha átmeneti kómához (encephalopathiához) vezet, amely izolált vagy az epilepsziás rohamok paradox növekedésével jár együtt, és a kezelés abbahagyása vagy a dózis csökkentése esetén regresszióval jár. Az ilyen állapotok gyakran előfordulnak kombinációs terápia során (különösen fenobarbitállal vagy topiramáttal kombinálva) vagy a valproát adagjának hirtelen emelése után.

Ellenjavallatok

Valproáttal, divalproáttal, valpromiddal vagy a gyógyszer bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység a kórtörténetben

Akut és krónikus hepatitis

Súlyos hepatitis esetei a beteg személyes vagy családi anamnézisében, beleértve a gyógyszerek okozta eseteket is

Máj porfiria

Kombináció mefloquine-nal

Kombinált fogadás orbáncfűvel

Gyermekek életkora 6 éves korig

Gyógyszerkölcsönhatások

Ellenjavallt kombinációk

Mefloquine-nal kombinálva

Az epilepsziás rohamok kockázata epilepsziás betegeknél a megnövekedett valproinsav metabolizmus és a mefloquin görcsoldó hatása miatt.

Orbáncfűvel kombinálva

A plazmakoncentráció és a görcsoldó hatás csökkenésének kockázata.

Lamotriginnel kombinálva

A lamotrigin fokozott toxicitása, különösen súlyos bőrreakciók (toxikus epidermális nekrolízis) kockázata.

Ezen túlmenően a lamotrigin plazmakoncentrációjának emelkedése (a májban történő metabolizmus mértékének csökkenése a nátrium-valproát miatt) előfordulhat.

Azokban az esetekben, amikor egyidejű alkalmazásra van szükség, gondos klinikai monitorozást kell végezni.

Penemekkel kombinálva

Az epilepsziás rohamok kockázata a valproinsav plazmakoncentrációjának gyors csökkenése hátterében, ami észrevétlen marad.

Különleges óvintézkedéseket igénylő kombinációk

Aztreonámmal kombinálva

Görcsrohamok kockázata a valproinsav plazmakoncentrációjának csökkenése következtében.

Javasolt: klinikai megfigyelés, a gyógyszerek plazmakoncentrációinak meghatározása és a görcsoldó adagjának esetleges módosítása a fertőzésellenes szerrel végzett kezelés során és annak megvonása után.

Karbamazepinnel kombinálva

A karbamazepin aktív metabolitjának koncentrációjának növekedése a plazmában túladagolás jeleivel. Ezenkívül a valproinsav plazmakoncentrációjának csökkenése a karbamazepin hatására a valproinsav májban történő metabolizmusának fokozódásával jár.

Felbamate-val kombinálva

A valproinsav koncentrációjának növekedése a szérumban a valproinsav clearance-ének 22-50% -ra történő csökkenésével, túladagolás kockázatával.

Javasolt: klinikai megfigyelés, laboratóriumi paraméterek monitorozása, és esetleg a valproinsav adagjának módosítása a felbamát-kezelés alatt és annak megvonása után. Ezenkívül a valproinsav a Felbamate átlagos clearance-ét akár 16%-kal is csökkentheti.

Fenobarbitállal és extrapoláció szerint primidonnal kombinálva

A fenobarbitál plazmakoncentrációjának növekedése túladagolás jeleivel a máj metabolizmusának elnyomása miatt, amelyet gyakran figyelnek meg gyermekeknél. Ezenkívül a valproinsav plazmakoncentrációjának csökkenése, amely a fenobarbitál májmetabolizmusának növekedésével jár együtt.

Klinikai megfigyelés a kombinált kezelés első 15 napjában, a fenobarbitál dózisának azonnali csökkentésével, ha a szedáció jelei megjelennek; különösen mindkét görcsoldó plazmakoncentrációjának monitorozása.

Fenitoinnal kombinálva (és foszfenitoinnal extrapolálva)

A plazma fenitoin koncentrációjának változása. Ezenkívül a valproinsav plazmakoncentrációjának csökkenésének kockázata a fenitoin által a májban történő megnövekedett metabolizmushoz kapcsolódik.

Rifampicinnel kombinálva

Görcsrohamok kockázata a rifampicin hatására megnövekedett májmetabolizmus következtében.

Topiramáttal kombinálva

A topiramáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a valproinsavnak gyakran tulajdonítható hyperammonemia vagy encephalopathia kockázata.

Zidovudinnal kombinálva

A zidovudin mellékhatásai, különösen a hematológiai hatások fokozott előfordulásának kockázata, a zidovudin metabolizmusának a valproinsav miatti csökkenése hátterében.

Megfontolandó kombinációk

Nimodipinnel kombinálva (szájon át és extrapolációval, injekció formájában)

A nimodipin vérnyomáscsökkentő hatása fokozódásának kockázata a plazmakoncentráció emelkedése miatt (a valproinsav metabolizmusának csökkenése).

Az interakció egyéb formái

Orális fogamzásgátlókkal kombinálva

A valproátnak nincs enzimindukáló hatása, nem csökkenti az ösztrogén-progeszteron hormonális fogamzásgátlás hatékonyságát nőknél.

Különleges utasítások

Az epilepszia elleni szerek beadását ritka esetekben az epilepsziás rohamok számának növekedése vagy új típusú epilepsziás rohamok megjelenése kísérheti, függetlenül az epilepszia egyes típusainál észlelt spontán ingadozásoktól. Ami a valproátot illeti, ez főként az egyidejű epilepsziás kezelésben vagy a farmakokinetikai kölcsönhatásokban (lásd "Gyógyszerkölcsönhatások"), a toxicitásban (májbetegség vagy encephalopathia – lásd a "Különleges utasítások" és a "Mellékhatások") vagy a túladagolásban okoz változásokat.

Mivel ez a gyógyszer valproinsavvá metabolizálódik, a valproinsav túladagolásának elkerülése érdekében nem szabad kombinálni más, ugyanazon átalakuláson áteső gyógyszerekkel (pl. divalproát, valpromid). májbetegség Megjelenési feltételek Ritka esetekben súlyos vagy néha végzetes májbetegségről számoltak be. A súlyos epilepsziában, különösen az agykárosodással, mentális retardációval és/vagy veleszületett anyagcsere- vagy degeneratív betegségekkel járó epilepsziában szenvedő csecsemők és 3 év alatti gyermekek fokozott kockázatnak vannak kitéve. 3 éves kor felett az ilyen szövődmények gyakorisága jelentősen csökken, és az életkorral fokozatosan csökken. A legtöbb esetben májműködési zavart figyeltek meg a kezelés első 6 hónapjában, általában 2 és 12 hét között, és leggyakrabban kombinált antiepileptikus kezelés esetén. Figyelmeztető jelek A korai diagnózis elsősorban a klinikai vizsgálat eredményein alapul. Különösen a betegség megnyilvánulásának két típusát kell figyelembe venni, különösen a magas kockázatú betegeknél (lásd "A megjelenés körülményei"), amelyek megelőzhetik a sárgaságot: - először is, nem specifikus szisztémás tünetek, amelyek általában hirtelen jelentkeznek, mint például az asthenia , étvágytalanság, kimerültség, álmosság, néha visszatérő hányással és hasi fájdalommal kísérve. - másodsorban az epilepsziás rohamok kiújulását, a megfelelő kezelés ellenére. Javasoljuk, hogy tájékoztassák a betegeket, illetve ha gyermekről van szó, családjukat, hogy ha ilyen klinikai tünetek jelentkeznek, azonnal forduljanak orvoshoz. A klinikai vizsgálaton kívül azonnal májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Érzékelés A kezelés első 6 hónapjában rendszeresen ellenőrizni kell a májfunkciós teszteket. A klasszikus tesztek közül a legmegfelelőbb tesztek a máj fehérjeszintézisét, és különösen a protrombin időt (PT) tükrözik. Ha a protrombin idő abnormálisan alacsony szintjét igazolják, különösen, ha a laboratóriumi vizsgálatok egyéb kóros eltéréseit is észlelik (a fibrinogén és a véralvadási faktorok szintjének jelentős csökkenése, a bilirubin és a máj transzaminázok szintjének emelkedése - lásd a "Különleges utasításokat" "), a Depakine Chrono-kezelést fel kell függeszteni (elővigyázatosságból a szalicilát-származékokkal történő kezelést is meg kell szakítani kombinált alkalmazás esetén, mivel ugyanazokat a metabolikus útvonalakat használják fel). hasnyálmirigy-gyulladás Ritka esetekben hasnyálmirigy-gyulladást jelentettek, néha halálos kimenetelű. Ezeket az eseteket a beteg életkorától és a kezelés időtartamától függetlenül figyelték meg, míg a fiatalabb gyermekek veszélyeztetettek voltak. A rossz kimenetelű hasnyálmirigy-gyulladás általában kisgyermekeknél vagy súlyos epilepsziában, agykárosodásban szenvedő betegeknél vagy több epilepszia elleni gyógyszerrel kezelt betegeknél fordul elő. Ha a hasnyálmirigy-gyulladás májelégtelenséggel együtt jelenik meg, megnő a halálozás kockázata. Akut hasi fájdalom vagy gyomor-bélrendszeri tünetek, például hányinger, hányás és/vagy étvágytalanság esetén mérlegelni kell a hasnyálmirigy-gyulladás diagnózisát, és az emelkedett hasnyálmirigyenzim-szintű betegeknél a kezelést abba kell hagyni, és megfelelő alternatív intézkedéseket kell tenni. Fogamzóképes korú nők Ez a gyógyszer nem adható fogamzóképes korú nőknek, kivéve, ha feltétlenül szükséges, pl. ha egy alternatív kezelés hatástalan vagy rosszul tolerálható a betegek által. Ezt fel kell mérni a Depakine Chrono első alkalmazása előtt, vagy ha egy Depakine Chrono kezelés alatt álló, fogamzóképes korú nő terhességet tervez. Öngyilkossági kockázatÖngyilkossági gondolatokról vagy viselkedésről számoltak be számos javallat miatt antiepileptikumokkal kezelt betegek körében. Az epilepszia elleni szerekkel végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok adatainak metaanalízise szintén az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kockázatának enyhe növekedését mutatta ki. Ennek a kockázatnak az okai nem ismertek, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a valproát fokozott kockázatát. Ezért a betegeket szorosan ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és viselkedés jelei tekintetében, és meg kell fontolni a megfelelő kezelést. A betegeket (vagy gondozóikat) tájékoztatni kell arról, hogy öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés esetén orvoshoz kell fordulniuk. Kölcsönhatás más gyógyszerekkel Ez a gyógyszer 47 mg nátriumot tartalmaz tablettánként. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik szigorú nátriumszegény diétát tartanak. Nem ajánlott ezt a gyógyszert lamotriginnel és penemekkel együtt adni (lásd: Gyógyszerkölcsönhatások). Óvintézkedések a gyógyszer alkalmazása során A kezelés megkezdése előtt a májfunkciós teszteket ellenőrizni kell (lásd "Ellenjavallatok"), és ezt az első hat hónapban rendszeresen el kell végezni, különösen a veszélyeztetett betegek esetében (lásd "Különleges utasítások"). Hangsúlyozni kell, hogy előfordulhat izolált és átmeneti, mérsékelt transzaminázszint-emelkedés, mint a legtöbb antiepileptikus gyógyszer alkalmazásakor, klinikai tünetek nélkül, különösen a kezelés kezdetén. Ha ez megtörténik, ajánlatos teljesebb laboratóriumi vizsgálatokat végezni (különösen a protrombin idő tekintetében). Szükség esetén a dózisokat is újra kell értékelni, és a paraméterek változása alapján a vizsgálatokat újra kell végezni. Három év alatti gyermekek számára a valproát csak monoterápiaként javasolt, miután a terápiás előnyt a májbetegség és a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázatához képest mérlegelték az ebbe a korcsoportba tartozó betegeknél (lásd a „Különleges utasításokat”). A kezelés megkezdése előtt, valamint műtét előtt és haematoma vagy spontán vérzés esetén ajánlott vérvizsgálatot végezni (teljes vérkép, beleértve a vérlemezkeszám, a vérzési idő és az alvadási paraméterek meghatározását) (lásd "Mellékhatások"). ). Gyermekek esetében a szalicilát-származékok egyidejű alkalmazását kerülni kell a hepatotoxicitás kialakulásának fokozott kockázata (lásd "Különleges utasítások") és a vérzés kockázata miatt. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél figyelembe kell venni a keringő valproesav koncentrációjának növekedését a vérben, ezért az adagot ennek megfelelően csökkenteni kell. Ez a gyógyszer nem ajánlott olyan betegek számára, akiknek enzimhiányuk van a karbamid ciklusban. Ezek között a betegek között több esetben is előfordult kábultsággal vagy kómával járó hyperammonemia. Azoknál a gyermekeknél, akiknek a kórtörténetében megmagyarázhatatlan máj- és gyomor-bélrendszeri rendellenességek (étvágytalanság, hányás, akut citolízis epizódok), letargia vagy kóma, mentális retardáció, vagy újszülöttek vagy csecsemők családi anamnézisében előfordult elhalálozás, legfeljebb a kezelés megkezdése bármilyen valproát, anyagcsere-tesztet el kell végezni, különös tekintettel az éhomi és étkezés utáni vér ammóniaszintjére. Bár ez a gyógyszer csak kivételes esetekben okoz immunológiai zavarokat, szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél mérlegelni kell az előny-kockázat arányt. A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell a súlygyarapodás kockázatáról és a megfelelő, főként étrendi jellegű intézkedésekről, amelyeket ennek a hatásnak a minimalizálása érdekében meg kell tenni. A Depakine Chrono-kezelés teljes ideje alatt nem ajánlott alkoholt fogyasztani.

Terhesség és szoptatás

Termékenység

Vannak arra vonatkozó javaslatok, hogy a valproinsav befolyásolhatja a spermatogenezist (különösen a spermiumok mozgékonyságának csökkenése formájában). Ennek a megfigyelésnek a következményei továbbra is ismeretlenek.

Terhesség

Ez a gyógyszer nem adható terhes vagy fogamzóképes nőknek, kivéve, ha feltétlenül szükséges (például ha az alternatív kezelések nem váltak be, vagy a betegek nem tolerálják őket jól).

A kezelés alatt a fogamzóképes korú nőknek megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

A nátrium-valproát által okozott születési rendellenességek kockázata 3-4-szer magasabb a gyógyszert szedő nők körében, mint az általános populációban, 3%. A leggyakrabban megfigyelt rendellenességek a neurális csőzáródási hibák (körülbelül 2-3%), az arc rendellenességei, az archasadékok, a craniostenosis, a szívhibák, a hypospadiák, a vese- és húgyúti rendellenességek, valamint a végtagok rendellenes fejlődése.

Az 1000 mg/nap feletti adagok és az antikonvulzív szerekkel kombinációban történő alkalmazás jelentős kockázati tényező ezeknek a rendellenességeknek. Kisebb dózisok alkalmazása nem szünteti meg ezt a kockázatot.

A jelenlegi epidemiológiai adatok azt mutatják, hogy a méhen belül nátrium-valproátnak kitett gyermekek általános intelligenciája csökken. Ezeknek a gyerekeknek a verbális képességei enyhén csökkentek és/vagy nőtt a beszédpatológus beutaló vagy az orvosi támogatás száma.

Az invazív fejlődési problémák (az autista rendellenességek spektrumából eredő) megnövekedett előfordulását figyelték meg a méhen belüli nátrium-valproátnak kitett gyermekek körében. A valproát monoterápiaként vagy kombinált terápiaként történő alkalmazása kóros terhességi eredménnyel jár.

A fenti információk alapján a Depakine Chrono nem írható fel fogamzóképes korú nőknek, kivéve, ha az feltétlenül szükséges, azaz ha az alternatív kezelések nem hatékonyak, vagy a betegek rosszul tolerálják. Ezt fel kell mérni a Depakine Chrono első alkalmazása előtt, vagy ha a Depakine Chrono-val kezelt, fogamzóképes korú nők terhességet terveznek.

A kezelés alatt a fogamzóképes korú nőknek megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség tervezésekor

Ha terhességet tervez, először megfelelő konzultáción kell részt vennie.

Terhesség tervezésekor az egyéb kezelések mérlegelésének minden szakaszát be kell fejezni.

Ha a nátrium-valproát alkalmazása nem zárható ki (nincs más alternatíva):

A minimális hatékony napi adag alkalmazása javasolt. A mai napig nem áll rendelkezésre olyan adat, amely alátámasztaná a folsav-kiegészítés hatékonyságát a terhesség alatt nátrium-valproátnak kitett nőknél. Tekintettel azonban az ilyen jótékony hatásokra más helyzetekben, az ilyen kiegészítés 5 mg/nap dózisban ajánlható fel, egy hónappal a fogantatás előtt és két hónappal később. A fejlődési rendellenességek szűrése egyformán történik, függetlenül attól, hogy a beteg folsavat szed-e vagy sem.

Terhesség alatt

Azokban az esetekben, amikor egyáltalán nincs lehetőség, és szükség van a nátrium-valproát kezelés folytatására (nincs más alternatíva), a legalacsonyabb hatásos adag alkalmazása javasolt, lehetőség szerint kerülni az 1000 mg-nál nagyobb adagokat. Speciális prenatális monitorozás szükséges az idegcső esetleges defektusainak vagy egyéb rendellenességeinek kimutatásához.

A születési rendellenességeket egyformán szabályozzák, függetlenül attól, hogy a beteg folsavat szed-e vagy sem.

Szülés előtt

Az anyának szülés előtt véralvadási tesztet kell végeznie, beleértve a vérlemezkeszámot, a fibrinogént és az alvadási időt (aktivált parciális tromboplasztin idő: APTT).

Újszülötteknél

Ez a gyógyszer hemorrhagiás szindrómát okozhat újszülötteknél, ami a K-vitamin-hiányhoz kapcsolódik.

A hemorrhagiás szindróma thrombocytopeniával, hypofibrinogenaemiával és/vagy egyéb véralvadási faktorok csökkenésével jár.

Az anyában végzett hemosztázis rutinvizsgálatai nem teszik lehetővé az újszülöttek vérzéscsillapításának rendellenességeinek kizárását. Ezt követően az újszülöttnél vérvizsgálatot kell végezni, amely legalább a vérlemezkeszámból, a fibrinogénszintből és az aktivált részleges tromboplasztin időből áll.

Ezen túlmenően, a születést követő első héten azoknál az újszülötteknél, akiknek édesanyját a születésig valproáttal kezelték, hipoglikémiás eseteket figyeltek meg. Pajzsmirigy-alulműködés eseteit jelentettek olyan újszülötteknél, akiknek anyja valproátot szedett terhesség alatt.

laktációs időszak

A nátrium-valproát anyatejjel történő kiválasztódása a szervezetből alacsony. Mindazonáltal, tekintettel az újszülöttek csökkent beszédképességére vonatkozó bizonyítékokban tárgyalt kérdésekre, tanácsos tanácsot adni a betegeknek, hogy tartózkodjanak a szoptatástól.

A járművezetési képességre vagy potenciálisan veszélyes mechanizmusokra gyakorolt ​​​​hatás sajátossága

A beteget figyelmeztetni kell az álmosság kockázatára, különösen a kombinált görcsoldó terápia vagy a Depakine Chrono olyan gyógyszerekkel való kombinációja esetén, amelyek fokozhatják az álmosságot.

Túladagolás

Tünetek: kóma izom hipotenzióval, hyporeflexiával, miózissal, károsodott légzésfunkcióval és metabolikus acidózissal. Az agyödéma következtében fellépő intracranialis hypertonia ritka eseteit leírták.

Kezelés: gyomormosás, hatékony diurézis fenntartása, a szív- és érrendszer és a légzőrendszer állapotának monitorozása. Nagyon súlyos esetekben szükség esetén extrarenalis dialízis is végezhető.

Általában az ilyen mérgezés prognózisa kedvező. Ennek ellenére több halálesetről számoltak be.

Kiadási forma és csomagolás

30 tabletta nedvszívóval ellátott polietilén dugóval lezárt polipropilén tartályokba kerül.

A Depakine Chrono (valproinsav) az epilepszia különböző típusainak terápiás korrekciójára szolgáló gyógyszer. A valproinsavat és származékait több évtizede használják a pszichiátriában és a neurológiában. Annak ellenére, hogy korántsem fiatal, a Depakine Chrono továbbra is az első számú gyógyszer (vagy ha úgy tetszik, az "arany standard") az epilepsziás betegségek kezelésében. A valproesavat 1882-ben állították elő a laboratóriumban, görcsoldó tulajdonságait pedig 1962-ben fedezték fel. Öt évvel később a gyógyszer megjelent a gyógyszerpiacon, majd néhány évvel később világszerte népszerűvé vált, több mint 100 országot "megnyerve". A Depakine Chrono széles spektrumú gyógyszer abban az értelemben, hogy a klinikai környezetben megfigyelt görcsös állapotok összes modelljében alkalmazzák. A valproinsav 100%-os biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik. A gyógyszer felezési ideje 15-17 óra. A vérben a hatóanyag stabil szintje a gyógyszeres kezelés 3-4. napján érhető el. A valproinsav főként a vesén keresztül választódik ki. A Depakine Chrono a valproát adagolási formája, amely nyújtott felszabadulást biztosít. Jellemzője, hogy orális adagolás után nem késik a felszívódás a gyomor-bél traktusból, elhúzódó felszívódás, ugyanolyan fokú biológiai hasznosulás, mint a bélben oldódó bevonatú adagolási forma. A Depakine Chrono ellenjavallt egyéni valproát-intolerancia, májgyulladás akut vagy krónikus fázisban, pigmentanyagcsere-zavarok esetén, amelyek a vérben és a szövetekben megnövekedett porfirin-tartalommal, valamint a vesén és a beleken keresztül történő intenzív kiválasztódása esetén együttesen alkalmazzák. meflokinnal, orbáncfűvel és lamotriginnel.

Gyermekgyógyászatban a gyógyszer 6 éves kortól alkalmazható, feltéve, hogy a beteg testtömege legalább 17 kg. A gyógyszer napi adagjának meghatározásakor figyelembe veszik a beteg életkorát, testtömegét és a szervezet valproinsavval szembeni érzékenységét. A gyógyszer szedésének gyakorisága - napi 1-2 alkalommal. A legjobb idő az étkezéshez. A tablettákat nem szabad szétrágni vagy összetörni. Ha a Depakine Chromo-t más antiepileptikumok helyett bevezetik a gyógyszerkúrába, a gyógyszer cseréje fokozatosan, két hét alatt történik. A Depakine Chrono alkalmazása során körültekintően kell eljárni, ha fokozott figyelmet és koncentrációt igénylő tevékenységeket végez. A Depakine Chrono a pszichiátriában használható mániás-depressziós pszichózis kezelésére. Kifejezett hatást mutat az akut mániás állapotok, a dysphoriás mánia kezelésében. Számos forrás megjegyezte a gyógyszer sikerét az akut depresszió kezelésében. A Depakine Chrono kezdeti mellékhatásai közé tartoznak a dyspeptikus rendellenességek. A betegek 30-40% -ánál testsúlynövekedés figyelhető meg. Egyes esetekben átmeneti alopecia léphet fel.

Gyógyszertan

Görcsoldó gyógyszer, központi izomlazító és nyugtató hatású. Antiepilepsziás aktivitást mutat az epilepszia minden típusában.

Úgy tűnik, hogy a fő hatásmechanizmus a valproinsavnak a GABA-erg rendszerre gyakorolt ​​hatásával függ össze: a gyógyszer növeli a GABA tartalmát a központi idegrendszerben, és aktiválja a GABA-erg transzmissziót.

Farmakokinetika

Szívás

A nátrium-valproát és a valproinsav biohasznosulása szájon át bevéve közel 100%.

A Depakine ® Chrono 500 mg tabletta 1000 mg / nap dózisban történő bevételekor a C min a plazmában 44,7 ± 9,8 μg / ml, és a C max a plazmában 81,6 ± 15,8 μg / ml. A plazma T max értéke 6,58 ± 2,23 óra, a C ss a plazmában a gyógyszer rendszeres beadása után 3-4 napon belül érhető el.

A valproesav szérumkoncentrációjának átlagos terápiás tartománya 50-100 mg/l. A valproinsav magasabb plazmakoncentrációinak elérése ésszerű igénye esetén gondosan mérlegelni kell a várható előny és a mellékhatások kockázatának arányát, különösen a dózisfüggőekét. 100 mg / l-nél nagyobb valproinsav-koncentráció esetén a mellékhatások növekedése várható a mérgezés kialakulásáig. Ha a valproinsav plazmakoncentrációja meghaladja a 150 mg / l-t, az adag csökkentésére van szükség.

A bélben oldódó bevonattal ellátott adagolási formához képest az ekvivalens dózisú nyújtott hatóanyag-leadású tabletta készítményt nem látens felszívódási idő, elhúzódó felszívódás, azonos biológiai hozzáférhetőség, alacsonyabb Cmax (körülbelül 25%-os Cmax-csökkenés), de stabilabb platófázis jellemzi. 4-14 órával a beadás után lineárisabb korreláció alakult ki a dózis és a gyógyszer plazmakoncentrációja között.

terjesztés

A plazmafehérjékhez (főleg az albuminhoz) erősen kötődik (90-95%), dózisfüggő és telíthető.

A V d életkortól függ, és általában 0,13-0,23 l/ttkg, fiataloknál 0,13-0,19 l/ttkg.

A valproinsav behatol a cerebrospinális folyadékba és az agyba. A valproinsav koncentrációja a liquorban a megfelelő plazmakoncentráció 10%-a.

A valproinsav a szoptató anyák anyatejébe kerül. Egyensúlyi állapotban a valproinsav koncentrációja az anyatejben a plazmakoncentráció 1-10%-a.

Anyagcsere

Béta-, omega- és omega-1-oxidációval, valamint glükuronsavval való konjugációval metabolizálódik. Több mint 20 metabolitot izoláltak, az omega-oxidáció utáni metabolitok hepatotoxikus hatást fejtenek ki.

A valproinsav nem fejt ki indukáló hatást a citokróm P450 rendszer izoenzimeire: a legtöbb más antiepileptikumtól eltérően a valproinsav nem befolyásolja sem saját metabolizmusának, sem más gyógyszerek metabolizmusának mértékét, mint például az ösztrogének, progesztogének és indirekt antikoagulánsok.

tenyésztés

Főleg a vizelettel ürül béta-oxidáció és konjugáció után. A T1 / 2 15-17 óra A valproinsav plazma clearance-e epilepsziás betegeknél 12,7 ml / perc.

Farmakokinetika speciális klinikai helyzetekben

Idős betegeknél, vese- és májelégtelenségben szenvedő betegeknél a plazmafehérjék kötődése csökken. Súlyos veseelégtelenségben a valproinsav szabad (terápiásan aktív) frakciójának koncentrációja 8,5-20%-ra emelkedhet.

Hipoproteinémia esetén a valproinsav összkoncentrációja (szabad + plazmafehérjéhez kötött frakció) nem változhat, de csökkenhet is a valproinsav szabad (plazmafehérjéhez nem kötött) frakciójának metabolizmusának növekedése miatt.

Mikroszomális májenzimeket indukáló antiepileptikumokkal kombinálva a valproinsav plazma clearance-e nő, és a T 1/2 csökken, változásuk mértéke attól függ, hogy más antiepileptikumok milyen mértékben indukálják a mikroszomális májenzimeket.

A 2 hónaposnál idősebb gyermekek T 1/2 értékei közel állnak a felnőttekéhez.

Májbetegségben szenvedő betegeknél a valproinsav T 1/2-e megnő.

Túladagolás esetén a T 1/2 30 órára történő növekedését figyelték meg.

Csak a vérben lévő valproinsav szabad frakcióját (10%) vetjük alá hemodialízisnek.

A farmakokinetika jellemzői a terhesség alatt

A valproinsav Vd-értékének növekedésével a terhesség harmadik trimeszterében a vese és a máj clearance-e nő. Ebben az esetben, annak ellenére, hogy a gyógyszert állandó dózisban szedik, lehetséges a valproinsav plazmakoncentrációjának csökkenése. Ezenkívül a terhesség alatt a valproinsav plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke megváltozhat, ami a vérszérum szabad (terápiásan aktív) valproesav-frakciójának növekedéséhez vezethet.

Kiadási űrlap

Hosszú hatású filmbevonatú, csaknem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, mindkét oldalán bemetszett tabletta.

Segédanyagok: metil-hidroxi-propil-cellulóz 4000 mPa.s (hipromellóz) - 105,6 mg, etil-cellulóz (20 mPa.s) - 7,2 mg, nátrium-szacharin - 6 mg, kolloid hidratált szilícium-dioxid - 32,4 mg, metil-hidroxi-mellóz-4-promillóz-8 mg , 30% poliakrilát diszperzió - 16 mg, makrogol 6000 - 4,8 mg, talkum - 4,8 mg, titán-dioxid - 0,8 mg.

50 db. - polipropilén palackok (2) - kartondobozok.

* 300 mg valproinsavnak felel meg 1 lapon.

Adagolás

A Depakine ® chrono csak felnőtteknek és 6 év feletti, 17 kg-nál nagyobb súlyú gyermekeknek készült!

A Depakine ® chrono egy késleltetett felszabadulású adagolási forma, amely elkerüli a vérben a valproinsav koncentrációjának hirtelen emelkedését a gyógyszer bevétele után, és hosszabb ideig fenntartja a vérben a valproinsav állandó koncentrációját.

A Depakine ® Chrono 300 mg vagy 500 mg elnyújtott hatóanyag-leadású tabletta felosztható az egyénileg beállított dózis beadásának megkönnyítése érdekében.

A tablettákat összetörés vagy rágás nélkül kell bevenni.

Epilepszia

A napi adagot az orvos egyénileg választja ki.

Az epilepsziás rohamok kialakulásának megelőzése érdekében a gyógyszert a minimális hatásos dózisban kell alkalmazni (különösen terhesség alatt).

A napi adagot a beteg életkorának és testtömegének megfelelően kell meghatározni. Az adag fokozatos (fokozatos) emelése javasolt a minimális hatásos dózis eléréséig.

Nem találtak egyértelmű összefüggést a napi adag, a plazmakoncentráció és a terápiás hatás között. Ezért az optimális dózist elsősorban a klinikai válasz alapján kell meghatározni. A plazma valproesav szintjének meghatározása a klinikai megfigyelés kiegészítéseként szolgálhat, ha az epilepszia nem kontrollált, vagy fennáll a mellékhatások kialakulásának gyanúja. A vérben a terápiás koncentráció tartománya általában 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Monoterápia esetén a kezdeti adag általában 5-10 mg valproinsav testtömeg-kilogrammonként, majd ezt az adagot 4-7 naponként fokozatosan emelik 5 mg valproinsav/testtömeg-kg sebességgel a szükséges adagig. az epilepsziás rohamok kontrollálása érdekében.

Átlagos napi adagok (hosszú ideig tartó használat esetén):

6-14 éves gyermekek (testsúly 20-30 kg) - 30 mg valproinsav / testtömeg kg (600-1200 mg);

serdülőknek (testsúly 40-60 kg) - 25 mg valproesav / testtömeg kg (1000-1500 mg);

felnőttek és idős betegek (60 kg feletti testtömeg) - átlagosan 20 mg valproinsav / testtömeg kg (1200-2100 mg).

Bár a napi adagot a beteg életkorától és testtömegétől függően határozzák meg, a valproáttal szembeni egyéni érzékenység széles skáláját kell figyelembe venni.

Ha az epilepszia ilyen dózisokkal nem kontrollálható, akkor a beteg állapota és a vér valproinsav-koncentrációja alapján növelhető. Egyes esetekben a valproinsav teljes terápiás hatása nem jelentkezik azonnal, hanem 4-6 héten belül kialakul. Ezért ez idő előtt ne emelje a napi adagot az ajánlott átlagos napi adag fölé.

A napi adag 1-2 adagra osztható, lehetőleg étkezés közben.

Az egyszeri alkalmazás jól kontrollált epilepszia esetén lehetséges.

A legtöbb olyan beteg, aki már szedi a Depakine®-t nem nyújtott hatóanyag-leadású adagolási formában, azonnal vagy néhány napon belül átvihető a Depakine® chrono-ra, miközben a betegeknek folytatniuk kell a korábban kiválasztott napi adag szedését.

Azoknál a betegeknél, akik korábban antiepileptikumokat szedtek, a Depakine ® chrono gyógyszerre való átállást fokozatosan kell végrehajtani, körülbelül 2 héten belül elérve a gyógyszer optimális dózisát. Ebben az esetben azonnal csökkentenie kell a beteg által korábban szedett epilepszia elleni gyógyszer adagját, különösen, ha az fenobarbitál. A beteg által korábban szedett epilepszia elleni gyógyszer visszavonását fokozatosan kell végrehajtani.

Mert más antiepileptikumok reverzibilisen indukálhatják a mikroszomális májenzimeket, ezért ezen antiepileptikumok utolsó adagjának bevételét követő 4-6 héten belül ellenőrizni kell a valproinsav plazmakoncentrációját, és szükség esetén (mivel ezeknek a gyógyszereknek az anyagcsere-indukáló hatása csökken). ), csökkentse a valproinsav napi adagját.

Ha szükséges, a valproinsav és más antiepileptikumok kombinációját fokozatosan hozzá kell adni a kezeléshez.

Mániás epizódok bipoláris zavarban

felnőttek

A napi adagot egyénileg kell kiválasztani.

A Depakine ® chrono naponta 1 vagy 2 alkalommal bevehető. Az adagot a lehető leggyorsabban növelni kell a minimális hatásos terápiás dózis eléréséig.

A napi adag átlagos értéke 1000-2000 mg nátrium-valproát.

A napi 45 mg/ttkg-nál nagyobb adagot kapó betegeket szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani.

A bipoláris zavarok mániás epizódjainak folyamatos kezelésével a gyógyszert egyénileg kiválasztott minimális hatásos dózisban alkalmazzák.

Gyermekek és tinédzserek

A gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát a bipoláris zavarok mániás epizódjainak kezelésében 18 év alatti betegeknél nem értékelték.

Speciális betegcsoportok

Veseelégtelenségben és/vagy hipoproteinémiában szenvedő betegeknél mérlegelni kell a valproinsav szabad (terápiásan aktív) frakciójának a vérszérumban való növelésének lehetőségét, és szükség esetén csökkenteni kell a valproinsav adagját, a dózis kiválasztására összpontosítva. , elsősorban a klinikai képen, és nem a szérum teljes valproinsav-tartalmán (szabad frakció és a plazmafehérjékhez kapcsolódó frakció), hogy elkerüljük az esetleges hibákat a dózis kiválasztásában.

Túladagolás

Tünetek: kóma izom hipotenzióval, hyporeflexia, miózis, légzésdepresszió, metabolikus acidózis, túlzott vérnyomáscsökkenés, érösszeomlás/sokk. Az agyödémával összefüggő intracranialis hypertonia eseteit leírták. A nátrium jelenléte a valproinsav készítmények összetételében túladagolás esetén hypernatraemia kialakulásához vezethet. A tünetek eltérőek lehetnek, és görcsrohamokról számoltak be nagyon magas plazma valproinsav-koncentráció esetén. Jelentős túladagolás esetén végzetes kimenetel lehetséges, de a prognózis általában kedvező.

Kezelés: kórházban - gyomormosás, amely 10-12 órán át hatásos az injekciós üveg tartalmának lenyelése után liofilizátummal vagy oldattal intravénás beadásra. A valproinsav felszívódásának csökkentése érdekében hatásos lehet aktív szenet, pl. bevezetése nasogastricus szondán keresztül. Szükséges a szív- és érrendszer és a légzőrendszer funkcionális állapotának monitorozása, korrekciója, a hatékony diurézis fenntartása, tüneti terápia.

Szükséges a máj és a hasnyálmirigy működésének ellenőrzése. A légzésdepresszió mechanikus lélegeztetést igényelhet.

A naloxont ​​bizonyos esetekben sikeresen alkalmazták. Nagyon súlyos, jelentős túladagolás esetén a hemodialízis és a hemoperfúzió eredményes volt.

Kölcsönhatás

A valproinsav hatása más gyógyszerekre

A valproinsav fokozhatja más pszichotróp szerek hatását, például antipszichotikumok, MAO-gátlók, antidepresszánsok, benzodiazepinek (gondos orvosi felügyelet és szükség esetén dózismódosítás javasolt).

A valproinsav nem befolyásolja a lítium szérumkoncentrációját.

A valproinsav növeli a fenobarbitál koncentrációját a plazmában (a máj metabolizmusának csökkenése miatt), ezért ez utóbbi nyugtató hatásának kialakulása lehetséges, különösen gyermekeknél. Ezért a kombinált terápia első 15 napjában a beteg gondos orvosi ellenőrzése javasolt, nyugtató hatás esetén a fenobarbitál adagjának azonnali csökkentésével, és szükség esetén a fenobarbitál plazmakoncentrációjának meghatározásával.

A valproinsav növeli a primidon plazmakoncentrációját, ami a mellékhatások (például szedáció) fokozódásához vezet; hosszan tartó kezeléssel ezek a tünetek megszűnnek. A beteg gondos klinikai monitorozása javasolt, különösen a kombinált terápia kezdetén, szükség esetén a primidon adagjának módosításával.

A valproinsav csökkenti a fenitoin teljes plazmakoncentrációját. Ezenkívül a valproinsav növeli a fenitoin szabad frakciójának koncentrációját, túladagolási tünetek kialakulásának lehetőségével (a valproinsav kiszorítja a fenitoint a vérplazmafehérjékkel való kapcsolatából, és lelassítja a máj metabolizmusát). Ezért a beteg gondos klinikai monitorozása, valamint a fenitoin és szabad frakciójának vérbeli koncentrációjának meghatározása javasolt.

Valproinsav és karbamazepin egyidejű alkalmazásakor a karbamazepin toxicitás klinikai megnyilvánulásairól számoltak be, tk. A valproinsav fokozhatja a karbamazepin toxikus hatásait. Az ilyen betegek gondos klinikai monitorozása javasolt, különösen a kombinált terápia kezdetén, szükség esetén a karbamazepin adagjának korrekciójával.

A valproinsav lelassítja a lamotrigin metabolizmusát a májban, és majdnem kétszeresére növeli a lamotrigin T 1/2-ét. Ez a kölcsönhatás a lamotrigin fokozott toxicitásához vezethet, különösen súlyos bőrreakciók kialakulásához, beleértve a toxikus epidermális nekrolízist. Ezért gondos klinikai megfigyelés és szükség esetén a lamotrigin adagjának módosítása (csökkentése) javasolt.

A valproinsav növelheti a zidovudin plazmakoncentrációját, ami a zidovudin fokozott toxicitását eredményezheti.

A valproinsav 16%-kal csökkentheti a felbamát átlagos clearance-ét.

A nimodipin vérnyomáscsökkentő hatásának erősítése (szájon át történő alkalmazásra és extrapolációval parenterális adagolásra) a plazmakoncentráció növekedése miatt (a nimodipin metabolizmusának gátlása a valproinsav által).

Más gyógyszerek hatása a valproinsavra

A mikroszomális májenzimeket indukáló antiepileptikumok (beleértve a fenitoint, fenobarbitált, karbamazepint) csökkentik a valproinsav plazmakoncentrációját. Kombinált terápia esetén a valproinsav adagját a klinikai választól és a vérben lévő valproinsav-koncentrációtól függően módosítani kell.

A felbamát és a valproinsav kombinációjával a valproinsav clearance-e 22-50% -kal csökken, és ennek megfelelően a valproinsav plazmakoncentrációja nő. A valproinsav plazmakoncentrációját ellenőrizni kell.

A mefloquine felgyorsítja a valproinsav metabolizmusát, és maga is képes görcsöket okozni, ezért egyidejű alkalmazásuk esetén epilepsziás roham alakulhat ki.

A valproinsav és az orbáncfű-készítmények egyidejű alkalmazása esetén a valproinsav görcsoldó hatékonysága csökkenhet.

A valproesav és a vérplazmafehérjékkel (acetilszalicilsav) erősen és erősen kapcsolódó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén növelhető a valproinsav szabad frakciójának koncentrációja.

Valproinsav és indirekt antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén a protrombin index gondos ellenőrzése szükséges.

A vérplazmában a valproinsav koncentrációja megemelkedhet cimetidin vagy eritromicin egyidejű alkalmazásakor (a máj metabolizmusának lelassulása miatt).

A valproinsav koncentrációjának csökkenése a vérben karbapenemekkel (panipenem, meropenem, imipenem) egyidejű alkalmazás esetén: 2 napos ízületi terápia során 60-100%-os csökkenést figyeltek meg a vérplazmában a valproinsav koncentrációjában , ami néha rohamok előfordulásával párosult. Kerülni kell a karbapenemek egyidejű alkalmazását a kiválasztott adag valproinsavval kezelt betegeknél, mivel képesek gyorsan és intenzíven csökkenteni a valproinsav plazmakoncentrációját. Ha a karbapenem-kezelés nem kerülhető el, a valproinsav vérszintjét gondosan ellenőrizni kell.

A rifampicin csökkentheti a valproinsav koncentrációját a vérben, ami a Depakine® chrono gyógyszer terápiás hatásának elvesztéséhez vezet. Ezért a rifampicin alkalmazása során szükség lehet a Depakine ® chrono gyógyszer adagjának növelésére.

Egyéb interakció

A valproinsav és a topiramát egyidejű alkalmazását encephalopathia és/vagy hyperammonemia kísérte. Az ezt a kombinációt kapó betegeket gondosan ellenőrizni kell a hyperammoniémiás encephalopathia tüneteinek kialakulására.

A valproinsav és a kvetiapin egyidejű alkalmazása növelheti a neutropenia/leukopénia kialakulásának kockázatát.

A valproinsav nem képes májenzimeket indukálni, és ennek eredményeként a valproinsav nem csökkenti az ösztrogén-progesztogén gyógyszerek hatékonyságát a hormonális fogamzásgátlást használó nőknél.

Ha etanolt és más potenciálisan hepatotoxikus gyógyszereket valproinsavval egyidejűleg szed, fokozhatja a valproinsav hepatotoxikus hatását.

A klonazepám és valproesav egyidejű alkalmazása izolált esetekben a hiány állapot súlyosbodásához vezethet.

Mielotoxikus hatású gyógyszerek és valproinsav egyidejű alkalmazása esetén a csontvelő vérképzés gátlásának kockázata nő.

Mellékhatások

A mellékhatások gyakoriságának meghatározása (WHO): nagyon gyakran (≥10%), gyakran (≥1% és<10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

A hematopoietikus rendszerből: gyakran - vérszegénység, thrombocytopenia; ritkán - pancitopénia, leukopenia, neutropenia. Leukopenia és pancitopénia lehet a csontvelői vérképzés depressziójával és anélkül is. A gyógyszer abbahagyása után a vérkép normalizálódik. Ritkán - a csontvelő hematopoiesisének rendellenességei, beleértve az eritrociták izolált aplasiáját / hipopláziáját, agranulocitózist, makrocita anémiát, makrocitózist.

A véralvadási rendszerből: gyakran - vérzés és vérzés; ritkán - a véralvadási faktorok (legalább egy) tartalmának csökkenése, a véralvadási mutatók normájától való eltérés (például a protrombin idő növekedése, az APTT növekedése, a trombin idő növekedése, az MHO növekedése ). A spontán zúzódások és vérzések megjelenése a gyógyszer abbahagyását, valamint klinikai és laboratóriumi vizsgálatot igényel.

Az idegrendszer részéről: nagyon gyakran - remegés; gyakran - extrapiramidális rendellenességek, kábulat *, álmosság, görcsök *, memóriazavar, fejfájás, nystagmus, szédülés (néhány perccel az intravénás injekció beadása után jelentkezhet, és néhány percen belül spontán eltűnik); ritkán - kóma *, encephalopathia *, letargia *, reverzibilis parkinsonizmus, ataxia, paresztézia; ritkán - reverzibilis demencia, reverzibilis agysorvadással, kognitív rendellenességekkel kombinálva; gyakorisága ismeretlen - szedáció.

* A stupor és a letargia néha átmeneti kómához/encephalopathiához vezetett, és vagy elszigetelten jelentkezett, vagy a kezelés alatti rohamok számának növekedésével járt, és a gyógyszer abbahagyásakor vagy az adag csökkentésével is csökkent. A legtöbb ilyen esetet a kombinációs terápia hátterében írták le, különösen fenobarbitál vagy topiramát egyidejű alkalmazásakor, vagy a valproinsav adagjának éles emelése után.

A psziché részéről: ritkán - zavart állapot, agresszivitás **, izgatottság **, figyelemzavar **, depresszió (valproinsav más görcsoldókkal kombinálva); ritkán - viselkedési zavarok **, pszichomotoros hiperaktivitás **, tanulási zavarok **, depresszió (valproinsav monoterápiával).

**mellékhatások, főként gyermekkorú betegeknél.

Az érzékszervekből: gyakran - visszafordítható és visszafordíthatatlan süketség; gyakorisága ismeretlen - diplopia.

Az emésztőrendszerből: nagyon gyakran - hányinger; gyakran - hányás, ínyelváltozások (főleg íny hiperplázia), szájgyulladás, epigasztrikus fájdalom, hasmenés (amelyek gyakran előfordulnak egyes betegeknél a kezelés kezdetén, de általában néhány nap múlva eltűnnek, és nem szükséges a terápia leállítása); ritkán - hasnyálmirigy-gyulladás, néha végzetes (hasnyálmirigy-gyulladás kialakulása lehetséges a kezelés első 6 hónapjában; akut hasi fájdalom esetén ellenőrizni kell a szérum amiláz aktivitását); gyakorisága ismeretlen - hasi görcsök, étvágytalanság, fokozott étvágy. Az emésztőrendszer gyakori reakciói csökkenthetők, ha a gyógyszert étkezés közben vagy után veszik be.

A máj és az epeutak oldaláról: gyakran - májkárosodás, amelyet a máj funkcionális állapotának mutatóitól való eltérés kísér, például a protrombin index csökkenése, különösen jelentős csökkenéssel kombinálva a fibrinogén és a véralvadási faktorok tartalmában a bilirubin koncentrációjának növekedése és a máj transzaminázok aktivitásának növekedése a vérben; májelégtelenség, kivételes esetekben halálos kimenetelű.

A légzőrendszerből: ritkán - pleurális folyadékgyülem.

A húgyúti rendszerből: ritkán - veseelégtelenség; ritkán - enuresis, tubulointerstitialis nephritis, reverzibilis Fanconi-szindróma (a vese tubuláris károsodásának biokémiai és klinikai megnyilvánulásainak komplexuma a foszfát, glükóz, aminosavak és bikarbonát tubuláris reabszorpciójának károsodásával), amelynek fejlődési mechanizmusa még mindig nem tisztázott.

Az immunrendszer részéről: gyakran - túlérzékenységi reakciók, például csalánkiütés; ritkán - angioödéma; ritkán - gyógyszerkiütés szindróma eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS szindróma), szisztémás lupus erythematosus.

A bőr és a bőr alatti szövetek részéről: gyakran - átmeneti vagy dózisfüggő alopecia (beleértve az androgenetikus alopeciát a kialakult hiperandrogenizmus hátterében, a policisztás petefészkeket, valamint az alopeciát a kialakult hypothyreosis hátterében); ritkán - kiütések, hajbetegségek (például a haj normál szerkezetének megsértése, a hajszín megváltozása, rendellenes hajnövekedés [a hullámosság és a göndör haj eltűnése, vagy fordítva, göndör haj megjelenése kezdetben egyenes haj]), hirsutizmus, akne; ritkán - toxikus epidermális nekrolízis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme).

Az izom-csontrendszerből és a kötőszövetből: ritkán - a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, osteopenia, csontritkulás és törések a valproinsavat hosszú ideig szedő betegeknél (a valproinsav csontanyagcserére gyakorolt ​​hatásának mechanizmusát nem állapították meg).

Az endokrin rendszerből: ritkán - az ADH elégtelen szekréciójának szindróma, hiperandrogenizmus (hirsutizmus, virilizáció, akne, férfias alopecia és / vagy az androgének fokozott koncentrációja a vérben); ritkán - hypothyreosis.

Az anyagcsere oldaláról: gyakran - hyponatraemia, súlygyarapodás (mivel a súlygyarapodás hozzájárul a policisztás petefészek szindróma kialakulásához); ritkán - biotin-hiány / biotinidáz-hiány, - hiperammonémia (izolált és mérsékelt hiperammonémia esetei a májfunkció megváltozása és a kezelés leállítása nélkül; hiperammonémia esetei, amelyek neurológiai tünetek megjelenésével járnak, beleértve az encephalopathia, hányás, ataxia kialakulását ), amely a valproinsav szedésének abbahagyását és további vizsgálat elvégzését tette szükségessé.

Az erek oldaláról: ritkán - vasculitis.

A reproduktív rendszerből: gyakran - dysmenorrhoea; ritkán - amenorrhoea; ritkán - férfi meddőség, policisztás petefészkek; gyakorisága ismeretlen - dysmenorrhoea, mellnagyobbodás, galaktorrhoea.

Jóindulatú, rosszindulatú és meghatározatlan daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat): ritkán - myelodysplasiás szindróma.

Általános tünetek: ritkán - hipotermia, enyhe perifériás ödéma.

Javallatok

felnőttek

Monoterápiaként vagy más antiepileptikumokkal kombinálva:

• Lennox-Gastaut szindróma;

Bipoláris affektív zavarok kezelése és megelőzése.

Monoterápiaként vagy más antiepileptikumokkal kombinálva:

• generalizált epilepsziás rohamok (klónikus, tónusos, tónusos-klónusos, abszansok, myoklonus, atonikus) kezelése;
• Lennox-Gastaut szindróma;
• részleges epilepsziás rohamok (részleges rohamok másodlagos generalizációval vagy anélkül) kezelése.

Ellenjavallatok

• túlérzékenység nátrium-valproáttal, valproinsavval, szeminatrium-valproáttal, valpromiddal vagy a gyógyszer bármely segédkomponensével szemben;
• akut hepatitis;
• krónikus hepatitis;
• súlyos májbetegség (különösen gyógyszer okozta hepatitis) a beteg és közeli vérrokonai kórtörténetében;
• halálos kimenetelű súlyos májkárosodás, ha valproinsavat alkalmaznak a beteg közeli vérrokonainál;
• a máj vagy a hasnyálmirigy súlyos megsértése;
• a hasnyálmirigy súlyos diszfunkciója;
• máj porfíria;
• kombináció meflokinnal;
• orbáncfűvel kombinálva;
• 6 év alatti gyermekek (lenyeléskor fennáll annak a veszélye, hogy a tabletta a légutakba kerül).

Gondosan

• a máj és a hasnyálmirigy betegségei a történelemben;
• terhesség;
• veleszületett fermentopátia;
• a csontvelő hematopoiesisének elnyomása (leukopenia, thrombocytopenia, vérszegénység);
• veseelégtelenség (a dózis módosítása szükséges);
• hipoproteinémia;
• több görcsoldót kapó betegek (a májkárosodás fokozott kockázata miatt);
• rohamokat kiváltó vagy a rohamküszöböt csökkentő gyógyszerek, például triciklusos antidepresszánsok, szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók egyidejű alkalmazása; fenotiazin-származékok, butirofenon-származékok, klorokin, bupropion, tramadol (rohamok kiváltásának veszélye);
• antipszichotikumok, MAO-gátlók, antidepresszánsok, benzodiazepinek egyidejű alkalmazása (hatásuk fokozásának lehetősége);
• fenobarbitál, primidon, fenitoin, lamotrigin, zidovudin, felbamát, acetilszalicilsav, indirekt antikoagulánsok, cimetidin, eritromicin, karbapenemek, rifampicin, nimodipin egyidejű alkalmazása (a metabolizmus farmakokinetikai változása vagy a plazmafehérjékhez való kötődése miatt) vagy ezek a gyógyszerek és/vagy valproinsav);
• egyidejű adása karbamazepinnel (a karbamazepin toxikus hatásai fokozódásának és a valproinsav plazmakoncentrációjának csökkenésének kockázata);
• egyidejű adása topiramáttal (encephalopathia kialakulásának kockázata);
• olyan betegeknél, akiknél fennáll a karnitin-palmitoil-transzferáz (CPT) II-es típusú elégtelensége (valproinsav szedése esetén nagyobb a rabdomiolízis kialakulásának kockázata).

Alkalmazás jellemzői

Használata terhesség és szoptatás alatt

Terhesség alatt a generalizált tónusos-klónusos epilepsziás rohamok kialakulása, a hypoxia kialakulásával járó status epilepticus mind az anya, mind a magzat halálozási kockázati tényezője lehet.

Egereken, patkányokon és nyulakon végzett kísérleti reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a valproinsav teratogénnek bizonyult.

A rendelkezésre álló klinikai adatok megerősítik, hogy neurális csőhibákat figyeltek meg olyan epilepsziás anyák gyermekeinél, akik terhesség alatt valproinsavat kaptak; craniofacialis deformitások; végtagok, szív- és érrendszeri rendellenességek; hypospadiák, valamint a különböző szervrendszereket érintő többszörös méhen belüli fejlődési rendellenességek.

A regiszter- és kohorszvizsgálatokat is magában foglaló metaanalízis adatai azt mutatták, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulása 10,73% volt a terhesség alatt valproinsavat monoterápiában részesülő anyák gyermekeinél (95%-os konfidencia intervallum 8,16-13,29%). A rendelkezésre álló adatok szerint ez a nemkívánatos esemény dózisfüggő.

A veleszületett fejlődési rendellenességek kockázata azoknál a gyermekeknél, akik epilepsziában szenvedő anyáknál születtek, akik valproinsavat monoterápiában szedtek, körülbelül 1,5-szer nagyobb volt a fenitoin-monoterápia esetén, körülbelül 2,3-szor nagyobb, mint a karbamazepin vagy fenobarbitál monoterápia esetén, és körülbelül 3,7-szer nagyobb a lamotrigin monoterápiához képest.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy ok-okozati összefüggés van a méhen belüli valproinsav-expozíció és a fejlődési késleltetés kockázata, különösen a verbális IQ csökkenése között azoknál a gyermekeknél, akik olyan epilepsziás anyáknál születtek, akik terhesség alatt valproesavat szedtek. A fejlődési késleltetés gyakran fejlődési rendellenességekkel és diszmorf jelenségekkel párosul. Azonban ezeknek a gyermekeknek a fejlődési késleltetése esetén nehéz pontosan megállapítani az ok-okozati összefüggést a valproinsav használatával, mivel lehetséges más tényezők egyidejű befolyása, például az anya vagy mindkét szülő alacsony intelligenciaszintje. ; genetikai, társadalmi tényezők, környezeti tényezők; az anya terhesség alatti epilepsziás rohamainak megelőzésére irányuló kezelés elégtelen hatékonysága.

Különféle autista rendellenességekről is beszámoltak olyan gyermekeknél, akik méhen belüli valproinsavnak voltak kitéve.

Mind a valproinsav-monoterápia, mind a kombinációs terápia a valproinsav bevonásával rossz terhességi eredménnyel jár, de a valproinsavval végzett kombinált epilepszia elleni terápia nagyobb kockázattal jár, mint a valproinsav monoterápia (azaz a kifejlődés kockázata). a magzati rendellenességek kisebbek a valproinsav monoterápiaként történő alkalmazása esetén).

A magzati fejlődési rendellenességek kockázati tényezői a következők: napi 1000 mg-ot meghaladó adag (de az alacsonyabb dózis nem szünteti meg ezt a kockázatot) és a valproinsav kombinációja más görcsoldó szerekkel.

A fentiekkel összefüggésben a Depakine ® chrono nem alkalmazható terhesség alatt és fogamzóképes korú nőknél, kivéve, ha feltétlenül szükséges. Alkalmazása például olyan helyzetekben lehetséges, amikor más antiepileptikumok hatástalanok, vagy a beteg nem tolerálja azokat.

A Depakine ® chrono gyógyszer használatának szükségességéről vagy a használat megtagadásának lehetőségéről a gyógyszer szedésének megkezdése előtt kell dönteni, vagy át kell gondolni, ha egy Depakine ® chrono-t kapó nő terhességet tervez.

Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a Depakine ® chrono kezelés alatt. A fogamzóképes korú nőket tájékoztatni kell a valproinsav terhesség alatti alkalmazásának kockázatairól és előnyeiről.

A gyógyszer felírása előtt a terhességet ki kell zárni.

Ha egy nő terhességet tervez, vagy terhességet diagnosztizáltak nála, akkor újra kell értékelni a valproinsav-kezelés szükségességét. A valproinsav-kezelés folytatásának vagy leállításának kérdése az előny-kockázat arány újraértékelése után dől el, az indikációktól függően:

Ha az előny-kockázat arány újraértékelése után úgy döntenek, hogy a Depakine ® chrono-val folytatják a kezelést a terhesség alatt, akkor javasolt a minimális hatásos napi adag alkalmazása, több adagra osztva. Meg kell jegyezni, hogy terhesség alatt a gyógyszer nyújtott hatóanyag-leadású készítményeinek alkalmazása előnyös;

Ha bipoláris zavar javallt, mérlegelni kell a valproinsav-kezelés leállítását.

Terhesség előtt folsavat (5 mg/nap dózisban) kell hozzáadni az epilepszia elleni kezeléshez, hogy csökkentsék az idegcső defektusainak kockázatát.

Állandó (beleértve a terhesség III trimeszterét is) speciális prenatális diagnosztikát kell végezni az idegcső esetleges malformációinak vagy a magzat egyéb fejlődési rendellenességeinek azonosítására, beleértve a részletes ultrahangvizsgálatot is.

Beszámoltak a hemorrhagiás szindróma izolált eseteinek kialakulásáról olyan újszülötteknél, akiknek anyja valproinsavat szedett terhesség alatt. Ez a hemorrhagiás szindróma thrombocytopeniával, hypofibrinogenémiával és/vagy a véralvadási faktorok csökkenésével jár. Halálos afibrinogenémiáról is beszámoltak. Ezt a hemorrhagiás szindrómát meg kell különböztetni a fenobarbitál és a mikroszomális májenzimek egyéb induktorai által okozott K-vitamin-hiánytól.

Ezért a terhesség alatt valproinsavat kapott anyák újszülöttjeinél véralvadási teszteket kell végezni (a vérlemezkék számának, a plazma fibrinogénkoncentrációjának, a véralvadási faktoroknak és a koagulogrammnak meghatározása céljából).

Hipoglikémiás eseteket jelentettek olyan újszülötteknél, akiknek anyja valproinsavat szedett a terhesség harmadik trimeszterében.

Pajzsmirigy alulműködésről számoltak be olyan újszülötteknél, akiknek anyja valproesavat szedett terhesség alatt.

Azoknál az újszülötteknél, akiknek édesanyja a terhesség harmadik trimeszterében valproinsavat szedett, elvonási szindróma fordulhat elő (különösen izgatottság, ingerlékenység, hiperreflexia, remegés, hiperkinézia, izomtónuszavarok, remegés, görcsök és táplálkozási nehézségek).

A valproinsav anyatejbe történő kiválasztódása alacsony, koncentrációja az anyatejben a plazmakoncentráció 1-10%-a.

Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a valproinsav szoptatás alatti alkalmazásáról, ezért a gyógyszer alkalmazása ebben az időszakban nem javasolt.

Irodalmi adatok és kevés klinikai tapasztalat alapján a szoptatás Depakine ® chrono monoterápiával tervezhető, de figyelembe kell venni a gyógyszer mellékhatásprofilját, különösen az általa okozott hematológiai rendellenességeket.

Termékenység

Férfiaknál a valproinsav csökkentheti a spermiumok mozgékonyságát és férfi meddőséget okozhat. Ezenkívül a nők endokrin rendszeréből és nemi szerveiből származó nemkívánatos hatások (például dysmenorrhoea, amenorrhoea, policisztás petefészek, hiperandrogenizmus) kialakulása miatt a nők termékenységének csökkenése lehetséges.

Alkalmazás a májfunkció megsértésére

A gyógyszer ellenjavallt a májfunkció megsértése esetén.

Alkalmazás a veseműködés megsértésére

Használata gyermekeknél

Alkalmazása idős betegeknél

Különleges utasítások

A Depakin ® chrono gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt és a kezelés első 6 hónapjában időszakosan, különösen a májkárosodás kialakulásának kockázatának kitett betegeknél, tanulmányozni kell a májfunkciót.

A legtöbb antiepileptikumhoz hasonlóan a valproinsav alkalmazásakor a májenzimek aktivitásának enyhe növekedése lehetséges, különösen a kezelés kezdetén, amely klinikai megnyilvánulások nélkül megy végbe és átmeneti. Ezeknél a betegeknél a biológiai paraméterek, köztük a protrombin index részletesebb vizsgálata szükséges, a gyógyszer dózisának módosítása, szükség esetén ismételt klinikai és laboratóriumi vizsgálatok szükségesek.

Terápia vagy műtét megkezdése előtt szubkután hematómák vagy vérzések spontán előfordulása esetén javasolt meghatározni a vérzési időt, a perifériás vérben képződött elemek számát, beleértve a vérlemezkék számát is.

Súlyos májkárosodás

A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy veszélyeztetettek azok a betegek, akik egyszerre több antiepileptikumot kapnak, 3 év alatti gyermekek súlyos görcsrohamokban, különösen agykárosodás, mentális retardáció és/vagy veleszületett anyagcsere- vagy degeneratív betegségek hátterében; egyidejűleg szalicilátokat szedő betegek (mivel a szalicilátok ugyanazon az anyagcsere-útvonalon metabolizálódnak, mint a valproinsav).

3 évesnél idősebb gyermekeknél a májkárosodás kockázata jelentősen csökken, és a beteg életkorának növekedésével fokozatosan csökken. A legtöbb esetben a májkárosodás a kezelés első 6 hónapjában jelentkezik, leggyakrabban a kezelés 2-12 hete között, és általában a kombinált antiepileptikus terápia részeként valproinsav alkalmazásakor.

A májkárosodás korai diagnosztizálásához a betegek klinikai megfigyelése kötelező. Különös figyelmet kell fordítani a következő tünetek megjelenésére, amelyek megelőzhetik a sárgaság kialakulását, különösen a veszélyeztetett betegeknél:

Nem specifikus tünetek, különösen a hirtelen fellépők, mint például aszténia, étvágytalanság, letargia, álmosság, amelyeket néha visszatérő hányás és hasi fájdalom kísér;

A rohamok kiújulása epilepsziás betegeknél.

A betegeket vagy családtagjaikat (ha a gyógyszert gyermekeknél alkalmazzák) figyelmeztetni kell, hogy haladéktalanul jelentsék a kezelőorvosnak a fenti tünetek bármelyikét. Ha ezek a tünetek jelentkeznek, a betegeket haladéktalanul klinikai vizsgálatnak és májfunkciós tesztek laboratóriumi vizsgálatának kell alávetni.

A májfunkciós teszteket a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első 6 hónapjában időszakosan el kell végezni. A hagyományos vizsgálatok közül a leginformatívabb tanulmányok a máj fehérjeszintetikus működésének állapotát, különösen a protrombin indexet tükrözik. A kóros protrombin index megerősítése, különösen más laboratóriumi paraméterek eltéréseivel kombinálva (a fibrinogén és a véralvadási faktorok jelentős csökkenése, a bilirubin koncentrációjának növekedése és a transzamináz aktivitás növekedése), valamint egyéb tünetek megjelenése májkárosodást jelez, a Depakine ® chrono gyógyszer alkalmazásának abbahagyását igényli. Elővigyázatosságból, ha a betegek egyidejűleg szalicilátot is szedtek, ezek szedését is abba kell hagyni.

hasnyálmirigy-gyulladás

A pancreatitis súlyos formáinak ritka eseteit regisztrálták gyermekeknél és felnőtteknél, amelyek életkortól és a kezelés időtartamától függetlenül alakultak ki. Számos vérzéses hasnyálmirigy-gyulladást figyeltek meg a betegség gyors előrehaladásával az első tünetektől a halálig.

A gyermekeknél fokozott a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázata, a gyermek életkorának növekedésével ez a kockázat csökken. Súlyos görcsrohamok, neurológiai rendellenességek vagy görcsoldó terápia kockázati tényezői lehetnek a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának. A hasnyálmirigy-gyulladással összefüggő májelégtelenség növeli a halálozás kockázatát.

Azon betegeket, akiknél súlyos hasi fájdalom, hányinger, hányás és/vagy étvágytalanság jelentkezik, azonnal ki kell vizsgálni. A hasnyálmirigy-gyulladás megerősítése esetén, különösen a vérben a hasnyálmirigy enzimek fokozott aktivitása esetén, a valproinsav alkalmazását fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Öngyilkossági gondolatok és kísérletek

Öngyilkossági gondolatokról vagy öngyilkossági kísérletekről számoltak be olyan betegeknél, akik bizonyos indikációk miatt epilepsziás gyógyszert kaptak. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise szintén kimutatta az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérletek kockázatának kismértékű, 0,19%-os növekedését az összes antiepileptikumot szedő betegnél (beleértve ennek a kockázatnak a 0,24%-os növekedését azoknál a betegeknél, akik antiepileptikumokat szedtek epilepszia), összehasonlítva a placebót szedő betegeknél tapasztalt gyakoriságukkal. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem ismert. Ezért a Depakine ® chrono-t kapó betegeket folyamatosan ellenőrizni kell öngyilkossági gondolatok vagy kísérletek miatt, és ha ezek előfordulnak, megfelelő kezelést kell végezni. A betegek és gondozóik tanácsot kapnak, ha a betegnek öngyilkossági gondolatai támadnak, vagy azonnali orvosi segítséget próbálnak kérni.

veseelégtelenség

Szükség lehet a valproinsav adagjának csökkentésére, mivel a vérszérumban a szabad frakció koncentrációja megnő. Ha nem lehetséges a valproesav plazmakoncentrációjának monitorozása, a gyógyszer adagját a beteg klinikai megfigyelése alapján kell módosítani.

A karbamid ciklus enzimeinek hiánya

Ha karbamidciklus enzimhiányra gyanakszik, a valproinsav alkalmazása nem javasolt. Ezeknél a betegeknél számos hyperammonemia esetet írtak le kábultsággal vagy kómával. Ezekben az esetekben metabolikus vizsgálatokat kell végezni a valproinsav-kezelés előtt.

Megmagyarázhatatlan gasztrointesztinális tünetekkel (étvágytalanság, hányás, citolízis epizódok), letargia vagy kóma, mentális retardáció, vagy a családban előfordult újszülött vagy gyermek halála, a valproinsav-kezelés megkezdése előtt metabolikus vizsgálatokat kell végezni. , különösen a determinációs ammónia (az ammónia és vegyületeinek jelenléte a vérben) éhgyomorra és étkezés után.

Szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegek

Bár kimutatták, hogy a Depakine ® chrono-val végzett kezelés során az immunrendszer megsértése rendkívül ritka, használatának lehetséges előnyeit össze kell vetni a lehetséges kockázatokkal, amikor a gyógyszert szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknek írják fel.

Súlygyarapodás

A betegeket figyelmeztetni kell a súlygyarapodás kockázatára a kezelés kezdetén, és intézkedéseket kell hozni, elsősorban az étrend módosítását a jelenség minimalizálása érdekében.

Cukorbetegek

Tekintettel a valproinsav hasnyálmirigyre gyakorolt ​​káros hatásainak lehetőségére, a gyógyszer cukorbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor gondosan ellenőrizni kell a vércukorszintet. Cukorbetegségben szenvedő betegek vizeletének ketontestek jelenlétének vizsgálatakor hamis pozitív eredményeket kaphatunk, mert. A valproinsav a vesén keresztül választódik ki, részben ketontestek formájában.

HIV-fertőzött betegek

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a valproinsav bizonyos esetekben serkenti a HIV replikációját
kísérleti körülmények. Ennek a ténynek a klinikai jelentősége, ha van ilyen, nem ismert. Ezen túlmenően, ezen in vitro vizsgálatokban nyert adatok jelentőségét a maximális szuppresszív antiretrovirális terápiában részesülő betegek esetében nem állapították meg. Ezeket az adatokat azonban figyelembe kell venni a valproinsavat szedő HIV-fertőzött betegek vírusterhelésének folyamatos monitorozásának eredményeinek értelmezésekor.

II-es típusú karnitin-palmitoil-transzferáz (CPT) már meglévő hiányában szenvedő betegek

A II-es típusú CBT-hiányban szenvedő betegeket figyelmeztetni kell a kialakulásának magasabb kockázatára
rabdomiolízis a valproinsav szedése közben.

Gyermekgyógyászati ​​felhasználás

3 évesnél fiatalabb gyermekeknél, ha szükséges a valproinsav alkalmazása, a gyógyszer monoterápiaként és a gyermekek számára ajánlott adagolási formában történő alkalmazása javasolt. Ebben az esetben a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni a valproinsav használatának lehetséges előnyeinek arányát, valamint a májkárosodás és a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázatát.

3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a hepatotoxicitás veszélye miatt kerülni kell a valproesav és a szalicilátok egyidejű alkalmazását.

A valproinsav-kezelés alatt az alkohol nem ajánlott.

Befolyásolja a gépjárművezetési képességet és a vezérlő mechanizmusokat

A betegeket figyelmeztetni kell az álmosság kockázatára, különösen a kombinált görcsoldó terápia vagy a Depakine® Chrono benzodiazepinek kombinációja esetén.