Suvremeni pristupi i načini prevladavanja otpornosti na antibiotike. Globalna strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje otpornosti na antibiotike. O mehanizmima: nastavak teme

Prema povijesnim izvorima, prije mnogo tisućljeća naši preci, suočeni s bolestima uzrokovanim mikroorganizmima, borili su se s njima dostupnim sredstvima. S vremenom je čovječanstvo počelo shvaćati zašto određeni lijekovi koji se koriste od davnina mogu utjecati na određene bolesti te je naučilo izmišljati nove lijekove. Sada je količina sredstava koja se koristi za borbu protiv patogena dosegla posebno velike razmjere, čak i u usporedbi s nedavnom prošlošću. Pogledajmo kako su ljudi kroz povijest, ponekad i ne znajući, koristili antibiotike, i kako ih, kako se znanje skuplja, koriste sada.

Poseban projekt o borbi čovječanstva protiv patogenih bakterija, pojavi rezistencije na antibiotike i novoj eri u antimikrobnoj terapiji.

Sponzor posebnog projekta je razvijač novih visoko učinkovitih binarnih antimikrobnih lijekova.

Bakterije su se na našem planetu pojavile, prema različitim procjenama, prije otprilike 3,5-4 milijarde godina, mnogo prije eukariota. Bakterije su, kao i sva živa bića, međusobno komunicirale, natjecale se i borile. Ne možemo sa sigurnošću reći jesu li već koristili antibiotike kako bi pobijedili druge prokariote u borbi za bolji okoliš ili hranjive tvari. Ali postoje dokazi za gene koji kodiraju otpornost na beta-laktam, tetraciklin i glikopeptidne antibiotike u DNK bakterija koje su bile u 30 000 godina starom vječnom ledu.

Prošlo je nešto manje od stotinu godina od trenutka koji se smatra službenim otkrićem antibiotika, ali problem stvaranja novih antimikrobnih lijekova i korištenja već poznatih, podložnih brzoj pojavi rezistencije na njih, zabrinjava čovječanstvo više od pedeset godina. Ne bez razloga je u svom Nobelovom govoru pronalazač penicilina Alexander Fleming upozorio da upotrebu antibiotika treba shvatiti ozbiljno.

Baš kao što je otkriće antibiotika od strane čovječanstva kasnilo nekoliko milijardi godina od njihove prve pojave u bakterijama, povijest ljudske upotrebe antibiotika započela je mnogo prije njihovog službenog otkrića. I ne radi se o prethodnicima Aleksandra Fleminga, koji su živjeli u 19. stoljeću, već o vrlo dalekim vremenima.

Primjena antibiotika u antici

Čak se iu starom Egiptu pljesnivi kruh koristio za dezinfekciju posjekotina (video 1). Kruh s plijesnima također se koristio u medicinske svrhe u drugim zemljama i, očito, općenito u mnogim drevnim civilizacijama. Na primjer, u staroj Srbiji, Kini i Indiji mazali su rane kako bi spriječili razvoj infekcija. Navodno su stanovnici ovih zemalja samostalno došli do zaključka o ljekovitosti plijesni i koristili je za liječenje rana i upalnih procesa na koži. Drevni Egipćani primjenjivali su koru pljesnivog pšeničnog kruha na tvorevine na tjemenu i vjerovali su da će korištenje tih lijekova pomoći umilostiviti duhove ili bogove odgovorne za bolest i patnju.

Video 1. Uzroci plijesni, njezina šteta i koristi, kao i medicinska primjena i izgledi za buduću upotrebu

Stanovnici starog Egipta koristili su ne samo pljesnivi kruh, već i vlastite masti za liječenje rana. Postoji podatak da je oko 1550. pr. pripremali su mješavinu svinjske masti i meda kojom su mazali rane i vezivali posebnom krpom. Takve masti imale su neki antibakterijski učinak, uključujući i zbog vodikovog peroksida sadržanog u medu. Egipćani nisu bili pioniri u korištenju meda - prvim spomenom njegove ljekovitosti smatra se zapis na sumerskoj pločici iz 2100-2000 godina prije Krista. Kr., gdje se kaže da se med može koristiti kao lijek i mast. I Aristotel je također primijetio da je med dobar za zacjeljivanje rana.

U procesu proučavanja kostiju mumija drevnih Nubijaca koji su živjeli na području modernog Sudana, znanstvenici su u njima pronašli veliku koncentraciju tetraciklina. Starost mumija bila je otprilike 2500 godina, a najvjerojatnije se visoke koncentracije antibiotika u kostima nisu mogle pojaviti slučajno. Čak iu ostacima četverogodišnjeg djeteta njihov je broj bio vrlo visok. Znanstvenici sugeriraju da su ti Nubijci dugo vremena konzumirali tetraciklin. Najvjerojatnije je izvor bakterija. Streptomyces ili druge aktinomicete sadržane u zrncima biljaka od kojih su stari Nubijci pravili pivo.

Ljudi diljem svijeta također koriste biljke za borbu protiv infekcija. Teško je dokučiti kada su se neki od njih točno počeli koristiti, zbog nedostatka pisanih ili drugih materijalnih dokaza. Neke su biljke korištene jer je osoba kroz pokušaje i pogreške naučila o njihovim protuupalnim svojstvima. U kulinarstvu su se koristile i druge biljke, koje su uz svoja okusna svojstva imale i antimikrobno djelovanje.

To je slučaj s lukom i češnjakom. Ove biljke se od davnina koriste u kuhanju i medicini. Antimikrobna svojstva češnjaka bila su poznata još u Kini i Indiji. A ne tako davno, znanstvenici su otkrili da tradicionalna medicina koristi češnjak s razlogom - njegovi ekstrakti deprimiraju Bacillus subtilis, Escherichia coli i Klebsiella pneumonija .

Od davnina se u Koreji Schisandra chinensis koristila za liječenje gastrointestinalnih infekcija uzrokovanih salmonelom. Schisandra chinensis. Već danas, nakon ispitivanja djelovanja njezina ekstrakta na ovu bakteriju, pokazalo se da limunska trava doista djeluje antibakterijski. Ili, na primjer, začini koji se široko koriste diljem svijeta testirani su na prisutnost antibakterijskih tvari. Pokazalo se da origano, klinčići, ružmarin, celer i kadulja inhibiraju patogene kao što su Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescens i Listeria innocua. Na području Euroazije narodi su često sakupljali bobice i, naravno, koristili ih, uključujući i u liječenju. Znanstvena istraživanja potvrdila su da neke bobice imaju antimikrobno djelovanje. Fenoli, posebno elagitanini koji se nalaze u borovnicama i malinama, inhibiraju rast crijevnih patogena.

Bakterije kao oružje

Bolesti uzrokovane patogenim mikroorganizmima dugo su se koristile za nanošenje štete neprijatelju uz minimalne troškove.

U početku se Flemingovo otkriće nije koristilo za liječenje pacijenata i nastavilo je svoj život isključivo iza vrata laboratorija. Osim toga, kako su izvještavali Flemingovi suvremenici, nije bio dobar govornik i nije mogao uvjeriti javnost u korisnost i važnost penicilina. Drugim rođenjem ovog antibiotika može se nazvati njegovo ponovno otkriće britanskih znanstvenika Ernsta Cheynea i Howarda Floryja 1940.–1941.

Penicilin se koristio i u SSSR-u, a ako se u Velikoj Britaniji koristio ne osobito produktivan soj, onda ga je sovjetska mikrobiologinja Zinaida Ermoljeva 1942. otkrila i čak uspjela uspostaviti proizvodnju antibiotika u ratnim uvjetima. Najaktivniji soj bio je Penicillium crustosum, pa je stoga isprva izolirani antibiotik nazvan penicilin-krustozin. Korišten je na jednoj od fronti tijekom Velikog Domovinskog rata za prevenciju postoperativnih komplikacija i liječenje rana.

Zinaida Ermoljeva napisala je kratku brošuru u kojoj je govorila o tome kako je u SSSR-u otkriven penicilin-krustozin i kako se tragalo za drugim antibioticima: "Biološki aktivne tvari".

U Europi se penicilinom liječila i vojska, a nakon što se ovaj antibiotik počeo koristiti u medicini, ostao je isključiva privilegija vojske. No nakon požara 28. studenog 1942. u bostonskom noćnom klubu penicilin se počeo koristiti za liječenje civilnih pacijenata. Sve žrtve imale su opekline različitog stupnja složenosti, a u to su vrijeme takvi pacijenti često umirali od bakterijskih infekcija uzrokovanih, primjerice, stafilokokom. Merck & Co. poslao penicilin u bolnice u kojima su bile smještene žrtve ovog požara, a uspješnost liječenja izbacila je penicilin u žižu javnosti. Do 1946. postao je široko korišten u kliničkoj praksi.

Penicilin je ostao dostupan javnosti sve do sredine 1950-ih. Naravno, budući da je bio u nekontroliranom pristupu, ovaj se antibiotik često koristio neprikladno. Ima čak i primjera pacijenata koji su vjerovali da je penicilin čudotvorni lijek za sve ljudske bolesti, pa su njime “liječili” i nešto što mu po svojoj prirodi nije u stanju podleći. Ali 1946. godine u jednoj od američkih bolnica primijetili su da je 14% sojeva stafilokoka uzetih od bolesnih pacijenata otporno na penicilin. A u kasnim 1940-ima, ista bolnica je izvijestila da je postotak rezistentnih sojeva porastao na 59%. Zanimljivo je da su se prve informacije da se javlja rezistencija na penicilin pojavile 1940. godine - čak i prije nego što se antibiotik počeo aktivno koristiti.

Prije otkrića penicilina 1928., bilo je, naravno, otkrića drugih antibiotika. Na prijelazu iz 19. u 20. stoljeće uočeno je da plavi pigment bakterija Bacillus pyocyaneus sposobni ubiti mnoge patogene bakterije, kao što su vibrio kolere, stafilokoki, streptokoki, pneumokoki. Nazvan je piocijanaza, ali otkriće nije bilo temelj za razvoj lijeka jer je tvar bila toksična i nestabilna.

Prvi komercijalno dostupan antibiotik bio je Prontosil, kojeg je razvio njemački bakteriolog Gerhard Domagk 1930-ih. Postoje dokumentarni dokazi da je prva izliječena osoba bila njegova vlastita kći, koja je dugo bolovala od bolesti uzrokovane streptokokom. Kao rezultat liječenja oporavila se u samo nekoliko dana. Pripravci sulfanilamida, koji uključuju Prontosil, naširoko su korišteni tijekom Drugog svjetskog rata u zemljama antihitlerovske koalicije za sprječavanje razvoja infekcija.

Ubrzo nakon otkrića penicilina, 1943. godine, Albert Schatz, mladi zaposlenik u laboratoriju Selmana Waksmana, izolirao je iz tla bakteriju Streptomyces griseus tvari s antimikrobnim djelovanjem. Ovaj antibiotik, nazvan streptomicin, pokazao se učinkovitim protiv mnogih uobičajenih infekcija tog vremena, uključujući tuberkulozu i kugu.

Pa ipak, otprilike do 1970-ih nitko nije ozbiljno razmišljao o razvoju rezistencije na antibiotike. Zatim su viđena dva slučaja gonoreje i bakterijskog meningitisa, kada je bakterija otporna na liječenje penicilinom ili antibioticima penicilinskog tipa uzrokovala smrt pacijenta. Ovi događaji označili su trenutak kada su završila desetljeća uspješnog liječenja bolesti.

Mora se shvatiti da su bakterije živi sustavi, stoga su promjenjive i s vremenom mogu razviti otpornost na bilo koji antibakterijski lijek (slika 2). Na primjer, bakterije nisu mogle razviti otpornost na linezolid 50 godina, ali su se ipak uspjele prilagoditi i živjeti u njegovoj prisutnosti. Vjerojatnost razvoja rezistencije na antibiotike kod jedne generacije bakterija je 1:100 milijuna One se na različite načine prilagođavaju djelovanju antibiotika. To može biti jačanje stanične stijenke, koja, na primjer, koristi Burkholderia multivorans koji uzrokuje upalu pluća kod imunokompromitiranih ljudi. Neke bakterije kao npr Campylobacter jejuni, koji uzrokuje enterokolitis, vrlo učinkovito "ispumpava" antibiotike iz stanica pomoću specijaliziranih proteinskih pumpi, te stoga antibiotik nema vremena za djelovanje.

Već smo detaljnije pisali o metodama i mehanizmima prilagodbe mikroorganizama na antibiotike: Utrkana evolucija ili zašto antibiotici prestaju djelovati» . I na web stranici projekta online edukacije Coursera postoji koristan tečaj o otpornosti na antibiotike Antimikrobna rezistencija - teorija i metode. Dosta detaljno opisuje antibiotike, mehanizme rezistencije na njih i načine širenja rezistencije.

Prvi slučaj meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureusa (MRSA) zabilježen je u Velikoj Britaniji 1961. godine, au SAD-u nešto kasnije, 1968. godine. O Staphylococcus aureusu ćemo nešto više govoriti kasnije, ali u kontekstu brzine razvoja rezistencije kod njega, vrijedi napomenuti da se 1958. protiv ove bakterije počeo koristiti antibiotik vankomicin. Mogao je raditi s onim sojevima koji nisu podlegli učincima meticilina. A sve do kraja 1980-ih smatralo se da otpornost na njega treba razvijati dulje vrijeme ili ga uopće ne razvijati. Međutim, 1979. i 1983. godine, nakon samo nekoliko desetljeća, zabilježeni su i slučajevi rezistencije na vankomicin u različitim dijelovima svijeta.

Sličan trend primijećen je i za druge bakterije, a neke su uopće mogle razviti otpornost u godinu dana. Ali netko se prilagodio malo sporije, npr. 1980-ih, samo 3-5% S. upala pluća bili rezistentni na penicilin, a 1998. - već 34%.

XXI stoljeće - "kriza inovacija"

Tijekom proteklih 20 godina mnoge su velike farmaceutske tvrtke – poput Pfizera, Eli Lilly and Company i Bristol-Myers Squibba – smanjile broj razvoja ili potpuno zatvorile projekte za stvaranje novih antibiotika. To se može objasniti ne samo činjenicom da je postalo teže pronaći nove tvari (jer sve što je bilo lako pronaći već je pronađeno), već i zato što postoje druga traženija i profitabilnija područja, poput stvaranje lijekova za liječenje raka ili depresije.

Međutim, s vremena na vrijeme jedna ili druga skupina znanstvenika ili tvrtka objavi da su otkrili novi antibiotik, te izjavi da će “ovdje definitivno pobijediti sve bakterije / neke bakterije / određeni soj i spasiti svijet.” Nakon toga često se ništa ne događa, a takve izjave u javnosti izazivaju samo skepsu. Dapače, osim ispitivanja antibiotika na bakterijama u Petrijevoj zdjelici, potrebno je ispitati navodnu tvar i na životinjama, a potom i na ljudima. Oduzima puno vremena, prepuno je mnogih zamki, a obično se u jednoj od tih faza otvaranje “čudesnog antibiotika” zamijeni zatvaranjem.

U pronalasku novih antibiotika koriste se različite metode: kako klasične mikrobiologije tako i novije - komparativne genomike, molekularne genetike, kombinatorne kemije, strukturne biologije. Neki predlažu odmicanje od ovih "uobičajenih" metoda i okretanje znanju nakupljenom tijekom ljudske povijesti. Primjerice, u jednoj od knjiga u Britanskoj knjižnici znanstvenici su primijetili recept za melem za očne infekcije i zapitali se što je on sad sposoban. Recept datira još iz 10. stoljeća, pa se postavlja pitanje – hoće li uspjeti ili ne? - bilo je stvarno intrigantno. Znanstvenici su uzeli točno one sastojke koji su navedeni, pomiješali ih u pravim omjerima i testirali na meticilin-rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA). Na iznenađenje istraživača, preko 90% bakterija je ubijeno ovim balzamom. No, važno je napomenuti da je takav učinak primijećen samo kada su svi sastojci korišteni zajedno.

Doista, ponekad antibiotici prirodnog podrijetla djeluju ništa gore od modernih, ali njihov je sastav toliko složen i ovisi o mnogim čimbenicima da je teško biti siguran u bilo koji konkretan rezultat. Također, nemoguće je reći usporava li se stopa otpornosti na njih ili ne. Stoga se ne preporučuju koristiti kao zamjena za glavnu terapiju, već kao dodatak pod strogim nadzorom liječnika.

Problemi s otpornošću - primjeri bolesti

Nemoguće je dati cjelovitu sliku rezistencije mikroorganizama na antibiotike, jer je ova tema višestruka i, unatoč pomalo smanjenom interesu farmaceutskih kompanija, aktivno se istražuje. Sukladno tome, vrlo brzo se pojavljuju informacije o sve više slučajeva rezistencije na antibiotike. Stoga ćemo se ograničiti na samo nekoliko primjera kako bismo barem površno prikazali sliku onoga što se događa (sl. 3).

Tuberkuloza: rizik u suvremenom svijetu

Tuberkuloza je posebno raširena u središnjoj Aziji, istočnoj Europi i Rusiji, a činjenica da tuberkulozni mikrobi ( Mycobacterium tuberculosis) javlja se otpornost ne samo na određene antibiotike, već i na njihove kombinacije, što bi trebalo biti alarmantno.

Zbog smanjenog imuniteta, oboljeli od HIV-a često razviju oportunističke infekcije uzrokovane mikroorganizmima koji normalno mogu biti prisutni u ljudskom tijelu bez štete. Jedna od njih je i tuberkuloza, koja se također navodi kao glavni uzrok smrti HIV pozitivnih pacijenata u svijetu. O prevalenciji tuberkuloze po regijama u svijetu može se suditi iz statistike - kod bolesnika s HIV-om koji su razvili tuberkulozu, ako žive u istočnoj Europi, rizik od smrti je 4 puta veći nego da žive u zapadnoj Europi ili čak Latinskoj Americi . Naravno, vrijedi napomenuti da na ovu brojku utječe u kojoj je mjeri u medicinskoj praksi regije uobičajeno provoditi testove za ispitivanje osjetljivosti pacijenata na lijekove. To omogućuje da se antibiotici koriste samo kada su potrebni.

WHO također prati situaciju s tuberkulozom. Godine 2017. objavila je izvješće o preživljenju i praćenju tuberkuloze u Europi. Postoji strategija Svjetske zdravstvene organizacije za eliminaciju tuberkuloze, pa se velika pažnja posvećuje regijama s visokim rizikom zaraze ovom bolešću.

Tuberkuloza je odnijela živote takvih mislilaca prošlosti kao što su njemački pisac Franz Kafka i norveški matematičar N.Kh. Abel. Međutim, ova bolest je alarmantna i danas i kada se gleda u budućnost. Stoga i na javnoj i na državnoj razini vrijedi poslušati strategiju WHO-a i nastojati smanjiti rizike obolijevanja od tuberkuloze.

U izvješću WHO-a ističe se da je od 2000. godine bilo manje slučajeva zaraze tuberkulozom: između 2006. i 2015. broj slučajeva smanjivao se za 5,4% godišnje, au 2015. godini smanjio se za 3,3%. Ipak, unatoč ovom trendu, SZO poziva na pozornost na problem rezistencije na antibiotike Mycobacterium tuberculosis, te korištenjem higijenske prakse i stalnog praćenja stanovništva smanjiti broj infekcija.

Otporna gonoreja

Opseg otpornosti kod drugih bakterija

Prije otprilike 50 godina počeli su se pojavljivati ​​sojevi Staphylococcus aureusa otporni na antibiotik meticilin (MRSA). Infekcije Staphylococcus aureusom rezistentnim na meticilin povezane su s više smrtnih slučajeva nego infekcije Staphylococcus aureusom rezistentnim na meticilin (MSSA). Većina MRSA također je otporna na druge antibiotike. Trenutno su uobičajeni u Europi, Aziji, obje Amerike i pacifičkoj regiji. Vjerojatnije je da će te bakterije postati otpornije na antibiotike i ubiti 12 000 ljudi godišnje u SAD-u. Postoji čak činjenica da u SAD-u MRSA odnese više života godišnje nego HIV/AIDS, Parkinsonova bolest, emfizem i ubojstva zajedno.

Između 2005. i 2011. počelo se bilježiti manje slučajeva infekcije MRSA-om kao bolničkom infekcijom. To je zbog činjenice da je poštivanje higijenskih i sanitarnih standarda uzeto pod strogu kontrolu u medicinskim ustanovama. Ali u općoj populaciji taj trend, nažalost, ne opstaje.

Veliki problem su enterokoki rezistentni na antibiotik vankomicin. Nisu tako rasprostranjeni na planeti u usporedbi s MRSA-om, no u SAD-u se godišnje zabilježi oko 66 tisuća slučajeva infekcije. Enterococcus faecium a rjeđe, E. faecalis. Uzročnici su širokog spektra bolesti, a posebice kod bolesnika u zdravstvenim ustanovama, odnosno uzročnici su bolničkih infekcija. Kada je zaražen enterokokom, oko trećina slučajeva javlja se u sojevima otpornim na vankomicin.

Pneumokok Streptococcus pneumoniae uzročnik je bakterijske upale pluća i meningitisa. Najčešće se bolest razvija kod osoba starijih od 65 godina. Pojava rezistencije komplicira liječenje i u konačnici dovodi do 1,2 milijuna slučajeva i 7000 smrtnih slučajeva godišnje. Pneumokok je otporan na amoksicilin i azitromicin. Također je razvio otpornost na manje uobičajene antibiotike, au 30% slučajeva otporan je na jedan ili više lijekova koji se koriste u liječenju. Treba napomenuti da čak i ako postoji mala razina rezistencije na antibiotik, to ne smanjuje učinkovitost liječenja njime. Primjena lijeka postaje beskorisna ako broj rezistentnih bakterija prijeđe određeni prag. Za pneumokokne infekcije stečene u zajednici, ovaj prag je 20-30%. U posljednje vrijeme sve je manje slučajeva pneumokoknih infekcija jer je 2010. godine stvorena nova verzija cjepiva PCV13 koje djeluje protiv 13 sojeva. S. pneumoniae.

Putovi širenja otpora

Primjer strujnog kruga prikazan je na slici 4.

Veliku pozornost treba posvetiti ne samo bakterijama koje se već razvijaju ili su razvile otpornost, već i onima koje još nisu stekle otpornost. Jer s vremenom se mogu promijeniti i početi uzrokovati složenije oblike bolesti.

Pozornost prema nerezistentnim bakterijama također se može objasniti činjenicom da, čak i ako se lako mogu liječiti, te bakterije igraju ulogu u razvoju infekcija kod imunokompromitiranih pacijenata - HIV pozitivnih, na kemoterapiji, nedonoščadi i novorođenčadi nakon poroda, osoba nakon operacija i transplantacija. A budući da je tih slučajeva dovoljan broj -

• oko 120.000 transplantacija obavljeno je u svijetu u 2014. godini;
• samo u SAD-u, 650.000 ljudi godišnje prolazi kemoterapiju, ali nemaju svi priliku koristiti lijekove za borbu protiv infekcija;
• u SAD-u je 1,1 milijun ljudi HIV-pozitivno, u Rusiji - nešto manje, službeno 1 milijun;

Odnosno, postoji šansa da će se s vremenom rezistencija pojaviti i kod onih sojeva koji još ne izazivaju zabrinutost.

Bolničke, odnosno nozokomijalne, infekcije su sve češće u naše vrijeme. To su infekcije koje ljudi dobiju u bolnicama i drugim medicinskim ustanovama tijekom hospitalizacije i jednostavno prilikom posjeta.

U Sjedinjenim Američkim Državama 2011. više od 700 000 bolesti uzrokovanih bakterijama roda Klebsiella. Riječ je uglavnom o bolničkim infekcijama koje dovode do prilično širokog spektra bolesti, poput upale pluća, sepse i infekcija rana. Kao iu slučaju mnogih drugih bakterija, od 2001. počinje masovna pojava Klebsiella otporna na antibiotike.

U jednom od znanstvenih radova, znanstvenici su odlučili otkriti kako su geni otpornosti na antibiotike česti među sojevima roda Klebsiella. Otkrili su da 15 prilično udaljenih sojeva izražava metalo-beta-laktamazu 1 (NDM-1), koja je sposobna uništiti gotovo sve beta-laktamske antibiotike. Ove činjenice dobivaju na snazi ​​ako se pojasni da su podaci za ove bakterije (1777 genoma) dobiveni između 2011. i 2015. od pacijenata koji su bili u različitim bolnicama s različitim infekcijama uzrokovanim Klebsiella.

Do razvoja rezistencije na antibiotike može doći ako:

• pacijent uzima antibiotike bez propisivanja liječnika;
• pacijent ne slijedi tijek lijekova koje je propisao liječnik;
• liječnik nema potrebne kvalifikacije;
• pacijent zanemaruje dodatne preventivne mjere (pranje ruku, hrana);
• pacijent često posjećuje medicinske ustanove gdje je povećana vjerojatnost zaraze patogenim mikroorganizmima;
• pacijent prolazi planirane i neplanirane postupke ili operacije, nakon kojih je često potrebno uzimati antibiotike kako bi se izbjegao razvoj infekcija;
• pacijent konzumira mesne proizvode iz regija koje nisu u skladu sa standardima za rezidualni sadržaj antibiotika (na primjer, iz Rusije ili Kine);
• pacijent ima smanjen imunitet zbog bolesti (HIV, kemoterapija za rak);
• pacijent je podvrgnut dugotrajnom liječenju antibioticima, na primjer, za tuberkulozu.

O tome kako pacijenti sami smanjuju dozu antibiotika možete pročitati u članku “Pridržavanje uzimanja lijekova i načini povećanja kod bakterijskih infekcija”. Nedavno su britanski znanstvenici izrazili prilično kontroverzno mišljenje da nije potrebno proći cijeli tijek liječenja antibioticima. Američki su liječnici, međutim, na ovo mišljenje reagirali s velikom skepsom.

Sadašnjost (utjecaj na gospodarstvo) i budućnost

Problem otpornosti bakterija na antibiotike pokriva nekoliko područja ljudskog života odjednom. Prije svega, to je, naravno, gospodarstvo. Prema različitim procjenama, iznos koji država potroši na liječenje jednog pacijenta s infekcijom otpornom na antibiotike kreće se od 18 500 do 29 000 dolara. Ova brojka je izračunata za Sjedinjene Države, ali možda se može koristiti i kao prosječna referentna vrijednost za druge zemlje razumjeti razmjere fenomena. Toliki iznos potroši se na jednog pacijenta, ali ako izračunamo za sve, ispada da ukupnom računu koji država godišnje izdvaja za zdravstvo treba dodati 20 milijuna dolara. I to je dodatak 35 000 000 000 dolara socijalnih troškova. Godine 2006. 50.000 ljudi umrlo je zbog dviju najčešćih bolničkih infekcija koje su dovele do sepse i upale pluća. To je američki zdravstveni sustav koštalo više od 8 000 000 000 dolara.

Ranije smo pisali o trenutnoj situaciji s rezistencijom na antibiotike i strategijama za njezino sprječavanje: “ Suočavanje s rezistentnim bakterijama: naši porazi, pobjede i planovi za budućnost » .

Ako prva i druga linija antibiotika ne djeluju, tada ili povećajte doze u nadi da će djelovati ili koristite sljedeću liniju antibiotika. U oba slučaja postoji velika vjerojatnost povećane toksičnosti lijeka i nuspojava. Osim toga, veća doza ili novi lijek vjerojatno će koštati više od prethodnog liječenja. To utječe na iznos koji država i sam pacijent troše na liječenje. A također i za trajanje pacijentova boravka u bolnici ili na bolovanju, broj posjeta liječniku i ekonomske gubitke od činjenice da zaposlenik ne radi. Više dana na bolovanju nisu prazne riječi. Doista, pacijent s bolešću uzrokovanom rezistentnim mikroorganizmom ima prosječno 12,7 dana za liječenje, u usporedbi sa 6,4 dana za normalnu bolest.

Uz razloge koji izravno utječu na gospodarstvo – trošenje lijekova, bolovanja i bolničko liječenje – ima i malo prikrivenih. To su razlozi koji utječu na kvalitetu života ljudi koji imaju infekcije otporne na antibiotike. Neki pacijenti - školarci ili studenti - ne mogu u potpunosti pohađati nastavu, pa mogu zaostajati u obrazovnom procesu i psihičkoj demoralizaciji. Pacijenti koji uzimaju tečajeve jakih antibiotika mogu razviti kronične bolesti zbog nuspojava. Osim samih bolesnika, bolest moralno deprimira njihovu rodbinu i okolinu, a neke infekcije su toliko opasne da se oboljeli moraju držati na posebnom odjelu, gdje često ne mogu komunicirati sa svojim najbližima. Također, postojanje bolničkih infekcija i rizik od zaraze ne dopuštaju Vam opuštanje tijekom liječenja. Prema statistikama, oko 2 milijuna Amerikanaca godišnje se zarazi bolničkim infekcijama, koje na kraju odnesu 99 000 života. To je najčešće zbog infekcije mikroorganizmima otpornim na antibiotike. Važno je naglasiti da uz navedene i nedvojbeno važne ekonomske gubitke, uvelike trpi i kvaliteta života ljudi.

Prognoze za budućnost su različite (video 2). Neki pesimistički ukazuju na 100 bilijuna dolara kumulativnih financijskih gubitaka do 2030.-2040., što je jednako prosječnom godišnjem gubitku od 3 bilijuna dolara. Za usporedbu, cijeli godišnji proračun Sjedinjenih Država samo je 0,7 trilijuna veći od ove brojke. Broj smrti od bolesti uzrokovanih rezistentnim mikroorganizmima, prema procjenama WHO-a, približit će se 11-14 milijuna do 2030.-2040. godine i premašit će smrtnost od raka.

Video 2. Predavanje Marina McKenne na TED-2015 - Što da radimo kada antibiotici više ne djeluju?

Izgledi za korištenje antibiotika u hrani za domaće životinje također su razočaravajući (video 3). U studiji objavljenoj u časopisu PNAS, procijenio je da je više od 63.000 tona antibiotika dodano u hranu diljem svijeta u 2010. godini. I to su samo skromne procjene. Očekuje se da će se ta brojka povećati za 67% do 2030., ali što je nadasve alarmantno, udvostručit će se u Brazilu, Indiji, Kini, Južnoj Africi i Rusiji. Jasno je da će se, budući da će se povećati volumen dodanih antibiotika, povećati i trošak sredstava za njih. Postoji mišljenje da svrha njihovog dodavanja hrani uopće nije poboljšanje zdravlja životinja, već ubrzanje rasta. To vam omogućuje da brzo uzgajate životinje, profitirate od prodaje i ponovno uzgajate nove. Ali s povećanjem otpornosti na antibiotike, morat će se dodati ili veće količine antibiotika ili će se morati stvoriti njihove kombinacije. U svakom od ovih slučajeva povećavaju se troškovi poljoprivrednika i države, koja ih često subvencionira, za te lijekove. Istodobno, prodaja poljoprivrednih proizvoda može se čak i smanjiti zbog uginuća životinja uzrokovanih nedostatkom učinkovitog antibiotika ili nuspojava novog. A i zbog straha stanovništva koje ne želi konzumirati proizvode s ovom “pojačanom” drogom. Pad prodaje ili poskupljenje proizvoda može poljoprivrednike učiniti ovisnijima o potporama države, kojoj je u interesu opskrbiti stanovništvo osnovnim proizvodima koje poljoprivrednik osigurava. Također, mnogi poljoprivredni proizvođači zbog navedenih razloga mogu biti na rubu stečaja, a posljedično će to dovesti do toga da će na tržištu ostati samo velika poljoprivredna poduzeća. I, kao rezultat toga, postojat će monopol velikih divovskih kompanija. Takvi će procesi negativno utjecati na socioekonomsku situaciju svake države.

Video 3: BBC govori o opasnostima razvoja otpornosti na antibiotike kod domaćih životinja

U cijelom svijetu postoji sve veći broj znanosti koja otkriva uzroke genetskih bolesti i njihove lijekove, a mi sa zanimanjem pratimo što se događa s metodama koje će pomoći čovječanstvu da se "oslobodi štetnih mutacija i postane zdravo", kao fanovi od metoda prenatalnog probira rado spominjemo, CRISPR-Cas9 i metodu genetske modifikacije embrija koja se tek počinje razvijati. Ali sve to može biti uzalud ako se ne možemo oduprijeti bolestima koje uzrokuju rezistentni mikroorganizmi. Potreban je razvoj koji će omogućiti prevladavanje problema otpora, inače će cijeli svijet biti nesretan.

Moguće promjene u svakodnevnom životu ljudi u narednim godinama:

• prodaja antibiotika samo na recept (isključivo za liječenje bolesti opasnih po život, a ne za prevenciju banalnih "prehlada");
• brzi testovi za utvrđivanje stupnja otpornosti mikroorganizama na antibiotike;
• preporuke za liječenje potvrđene drugim mišljenjem ili umjetnom inteligencijom;
• dijagnoza i liječenje na daljinu bez posjećivanja mjesta gdje se nalaze bolesni ljudi (uključujući mjesta gdje se prodaju lijekovi);
• testiranje na prisutnost bakterija otpornih na antibiotike prije operacije;
• zabrana kozmetičkih postupaka bez odgovarajuće provjere;
• smanjenje potrošnje mesa i povećanje njegove cijene zbog poskupljenja uzgoja bez uobičajenih antibiotika;
• povećana smrtnost rizičnih osoba;
• povećanje smrtnosti od tuberkuloze u rizičnim zemljama (Rusija, Indija, Kina);
• ograničena distribucija najnovije generacije antibiotika diljem svijeta kako bi se usporio razvoj otpornosti na njih;
• diskriminacija u pristupu takvim antibioticima na temelju financijskog statusa i lokacije.

Zaključak

Manje od jednog stoljeća prošlo je od raširene upotrebe antibiotika. Pritom nam je trebalo manje od jednog stoljeća da rezultat toga dosegne grandiozne razmjere. Opasnost od rezistencije na antibiotike dosegnula je globalnu razinu i bilo bi glupo poricati da smo mi sami sebi stvorili takvog neprijatelja. Danas svatko od nas osjeća posljedice već nastale rezistencije i rezistencije koja je u fazi razvoja kada od liječnika dobije propisane antibiotike koji ne spadaju u prvu liniju, već u drugu ili čak posljednju. . Sada postoje opcije za rješavanje ovog problema, ali sami problemi nisu ništa manji. Naši napori u borbi protiv brzog razvoja rezistentnih bakterija su poput utrke. Što će biti dalje - vrijeme će pokazati.

Nikolaj Durmanov, bivši šef RUSADA-e, govori o ovom problemu u predavanju “Kriza medicine i biološke prijetnje”.

A vrijeme zaista sve posloži na svoje mjesto. Počinju se pojavljivati ​​alati za poboljšanje učinka postojećih antibiotika, znanstvene skupine znanstvenika (do sada znanstvenici, ali iznenada će se ovaj trend ponovno vratiti u farmaceutske tvrtke) neumorno rade na stvaranju i testiranju novih antibiotika. O svemu tome možete čitati i osvježiti se u drugom članku ciklusa.

Superbug Solutions je sponzor posebnog projekta o rezistenciji na antibiotike

Društvo Superbug Solutions UK Ltd. ("Rješenja za superbakterije", UK) jedna je od vodećih tvrtki koja se bavi jedinstvenim istraživačkim i razvojnim rješenjima u području stvaranja visoko učinkovitih binarnih antimikrobika nove generacije. U lipnju 2017. Superbug Solutions dobio je certifikat od Horizon 2020, najvećeg programa za istraživanje i inovacije u povijesti Europske unije, koji potvrđuje da su tehnologije i razvoj tvrtke prijelomni u povijesti istraživanja za proširenje upotrebe antibiotika.

Povratak na broj

Suvremeni pogledi na problem rezistencije na antibiotike i njegovo prevladavanje u kliničkoj pedijatriji

Znamo da je otpornost na antibiotike uvijek postojala. Do sada nije postojao (a vjerojatno će ikad biti) antibiotik učinkovit protiv svih patogenih bakterija.

Rezistencija mikroorganizama na antibiotike može biti prava i stečena. Pravu (prirodnu) rezistenciju karakterizira nepostojanje antibiotskog cilja u mikroorganizmima ili nedostupnost cilja zbog početne niske propusnosti ili enzimske inaktivacije. Kada su bakterije prirodno otporne, antibiotici su klinički neučinkoviti.

Stečena rezistencija se shvaća kao sposobnost pojedinih sojeva bakterija da ostanu održivi pri onim koncentracijama antibiotika koje suzbijaju većinu mikrobne populacije. Pojava stečene rezistencije kod bakterija nije nužno praćena smanjenjem kliničke učinkovitosti antibiotika. Formiranje rezistencije u svim je slučajevima genetski uvjetovano – stjecanjem novih genetskih informacija ili promjenom razine ekspresije vlastitih gena.

Poznati su sljedeći biokemijski mehanizmi rezistencije bakterija na antibiotike: modifikacija mete djelovanja, inaktivacija antibiotika, aktivno uklanjanje antibiotika iz mikrobne stanice (efluks), poremećaj propusnosti vanjskih struktura mikrobne stanice, i formiranje metaboličkog šanta.

Razlozi za razvoj rezistencije mikroorganizama na antibiotike su različiti, među njima značajno mjesto zauzima neracionalnost, a ponekad i pogreška primjene lijekova.

1. Nerazumno propisivanje antibakterijskih sredstava.

Indikacija za imenovanje antibakterijskog lijeka je dokumentirana bakterijska infekcija ili sumnja na nju. Najčešća pogreška u ambulantnoj praksi, uočena u 30-70% slučajeva, je propisivanje antibakterijskih lijekova za virusne infekcije.

2. Pogreške u odabiru antibakterijskog lijeka.

Antibiotik treba odabrati uzimajući u obzir sljedeće glavne kriterije: spektar antimikrobnog djelovanja lijeka in vitro, regionalnu razinu otpornosti patogena na antibiotik, dokazanu učinkovitost u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

3. Pogreške u odabiru režima doziranja antibakterijskog lijeka.

Pogreške u odabiru optimalne doze antibakterijskog sredstva mogu biti u nedovoljnim i prevelikim dozama propisanog lijeka, kao iu pogrešnom izboru intervala između injekcija. Ako je doza antibiotika nedovoljna i ne stvara koncentracije u krvi i tkivima respiratornog trakta koje prelaze minimalne inhibitorne koncentracije glavnih infektivnih agensa, što je uvjet za eradikaciju odgovarajućeg uzročnika, tada to postaje ne samo jedan uzroka neučinkovitosti terapije, ali i stvara realne preduvjete za stvaranje rezistencije mikroorganizama.

Pogrešan odabir intervala između primjene antibakterijskih lijekova obično nije toliko uzrokovan poteškoćama parenteralne primjene lijekova na ambulantnoj osnovi ili negativnom raspoloženju bolesnika, koliko neznanju liječnika o nekim farmakodinamičkim i farmakokinetičkim značajkama lijekova. koji bi trebao odrediti njihov režim doziranja.

4. Pogreške u kombiniranom propisivanju antibiotika.

Jedna od pogrešaka antibiotske terapije izvanbolnički stečenih respiratornih infekcija je nerazumno propisivanje kombinacije antibiotika. U sadašnjoj situaciji, sa širokim arsenalom visoko učinkovitih antibakterijskih lijekova širokog spektra, indikacije za kombiniranu antibiotsku terapiju značajno su sužene, a prioritet u liječenju mnogih infekcija ostaje monoterapija.

5. Pogreške povezane s trajanjem antibiotske terapije.

Konkretno, trenutno se u nekim slučajevima kod djece provodi neopravdano duga antibiotska terapija. Ovakva pogrešna taktika prvenstveno je posljedica nedovoljnog razumijevanja svrhe same antibiotske terapije, koja se prvenstveno svodi na eradikaciju uzročnika ili suzbijanje njegovog daljnjeg rasta, tj. usmjeren na suzbijanje mikrobne agresije.

Osim navedenih pogrešaka u propisivanju antibakterijskih lijekova, razvoju rezistencije na antibiotike pogoduje i društveni problem neadekvatne dostupnosti lijekova, što dovodi do pojave na tržištu nekvalitetnih, ali jeftinih lijekova, brzog razvoja rezistencije njima i, kao posljedicu, produljenje bolesti.

Općenito, razvoj otpornosti mikroorganizama na antibiotike povezan je s biokemijskim mehanizmima koji su se razvili tijekom evolucije. Postoje sljedeći načini ostvarivanja rezistencije bakterija na antibiotike: modifikacija mete djelovanja antibiotika, inaktivacija samog antibiotika, smanjenje propusnosti vanjskih struktura bakterijskih stanica, stvaranje novih metaboličkih putova i aktivno uklanjanje antibiotik iz bakterijske stanice. Različite bakterije imaju svoje mehanizme razvoja otpornosti.

Bakterijska rezistencija na beta-laktamske antibiotike razvija se kada se promijene normalni proteini koji vežu penicilin (PBP); stjecanje sposobnosti za proizvodnju dodatnog PVR s niskim afinitetom za beta-laktame; prekomjerna proizvodnja normalnih PBP (PBP-4 i -5) s nižim afinitetom za beta-laktamske antibiotike od PBP-1, -2, -3. U gram-pozitivnih mikroorganizama, citoplazmatska membrana je relativno porozna i neposredno uz peptidoglikanski matriks, pa cefalosporini prilično lako dosežu RVR. Nasuprot tome, vanjska membrana gram-negativnih mikroorganizama ima mnogo složeniju strukturu: sastoji se od lipida, polisaharida i proteina, što je prepreka prodiranju cefalosporina u periplazmatski prostor mikrobne stanice.

Smanjenje afiniteta PVR za beta-laktamske antibiotike smatra se vodećim mehanizmom za stvaranje rezistencije. Neisseria gonoreja i S treptococcus pneumoniae na penicilin. Sojevi otporni na meticilin Staphylococcus aureus(MRSA) proizvode PBP-2 (PBP-2a), koji je karakteriziran značajnim smanjenjem afiniteta za penicilinaze i cefalosporine otporne na penicilinazu. Sposobnost ovih "novih" PBP-2a da zamijene esencijalne PBP (s višim afinitetom za beta-laktame) na kraju rezultira otpornošću MRSA na sve cefalosporine.

Nedvojbeno, objektivno, klinički najznačajniji mehanizam za razvoj rezistencije gram-negativnih bakterija na cefalosporine je proizvodnja beta-laktamaze.

Beta-laktamaze su široko rasprostranjene među gram-negativnim mikroorganizmima, a proizvode ih i brojne gram-pozitivne bakterije (stafilokoki). Do danas je poznato više od 200 vrsta enzima. Nedavno je do 90% rezistentnih sojeva bakterija izoliranih u klinici sposobno proizvoditi beta-laktamaze, što određuje njihovu otpornost.

Ne tako davno otkrivene su i tzv. beta-laktamaze proširenog spektra kodirane plazmidima (beta-laktamaze proširenog spektra - ESBL). ESBL-ovi su izvedeni iz TEM-1, TEM-2 ili SHV-1 zbog točkaste mutacije na aktivnom mjestu enzima i uglavnom se proizvode Klebsiella pneumoniae. Proizvodnja ESBL-a povezana je s visokom razinom rezistencije na aztreonam i cefalosporine treće generacije - ceftazidim i druge.

Proizvodnja beta-laktamaza je pod kontrolom kromosomskih ili plazmidnih gena, a njihova proizvodnja može biti inducirana antibioticima ili posredovana konstitucionalnim čimbenicima u rastu i distribuciji bakterijske rezistencije s kojom plazmidi nose genetski materijal. Geni koji kodiraju otpornost na antibiotike ili nastaju kao rezultat mutacija ili ulaze u mikrobe izvana. Na primjer, kada su otporne i osjetljive bakterije konjugirane, geni otpornosti mogu se prenijeti pomoću plazmida. Plazmidi su mali genetski elementi u obliku DNK niti zatvorenih u prsten, sposobni za prijenos od jednog do više gena otpornosti ne samo među bakterijama iste vrste, već i među mikrobima različitih vrsta.

Osim kroz plazmide, geni otpornosti mogu ući u bakterije uz pomoć bakteriofaga ili ih uhvatiti mikrobi iz okoline. U potonjem slučaju, slobodna DNA mrtvih bakterija su nositelji gena otpornosti. Međutim, uvođenje gena otpornosti od strane bakteriofaga ili hvatanje slobodne DNA koja sadrži takve gene ne znači da je njihov novi domaćin postao otporan na antibiotike. Za stjecanje rezistencije potrebno je da se geni koji je kodiraju ugrade u plazmide ili u bakterijske kromosome.

Inaktivacija beta-laktamskih antibiotika pomoću beta-laktamaze na molekularnoj razini prikazana je kako slijedi. Beta-laktamaze sadrže stabilne kombinacije aminokiselina. Ove skupine aminokiselina tvore šupljinu u koju ulazi beta-laktam tako da serin u središtu siječe beta-laktamsku vezu. Kao rezultat reakcije slobodne hidroksilne skupine aminokiseline serina, koja je dio aktivnog središta enzima, s beta-laktamskim prstenom, nastaje nestabilan kompleks acil estera, koji se brzo hidrolizira. Kao rezultat hidrolize oslobađaju se aktivna molekula enzima i uništena molekula antibiotika.

S praktičnog stajališta, pri karakterizaciji beta-laktamaza potrebno je uzeti u obzir nekoliko parametara: specifičnost supstrata (sposobnost hidrolizacije pojedinih beta-laktamskih antibiotika), osjetljivost na djelovanje inhibitora i lokalizaciju gena.

Općeprihvaćena klasifikacija Richmonda i Sykesa dijeli beta-laktamaze u 5 klasa ovisno o učinku na antibiotike (prema Yu.B. Belousovu, razlikuje se 6 vrsta). Klasa I uključuje enzime koji razgrađuju cefalosporine, klasa II uključuje peniciline, a klasa III i IV uključuju različite antibiotike širokog spektra. Klasa V uključuje enzime koji razgrađuju izoksazolilpeniciline. Beta-laktamaze povezane s kromosomima (I, II, V) cijepaju peniciline, cefalosporine, a povezane s plazmidima (III i IV) cijepaju peniciline širokog spektra. U tablici. Slika 1 prikazuje klasifikaciju beta-laktamaza prema K. Bushu.

Pojedini članovi obitelji Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencija spp.), kao i Pseudomonasaeruginosa pokazuju sposobnost proizvodnje inducibilnih kromosomskih cefalosporinaza, karakteriziranih visokim afinitetom za cefamicine i cefalosporine treće generacije. Indukcija ili stabilna "derepresija" ovih kromosomskih beta-laktamaza tijekom perioda "pritiska" (uporabe) cefamicina ili cefalosporina treće generacije s vremenom će dovesti do stvaranja rezistencije na sve dostupne cefalosporine. Širenje ovog oblika rezistencije povećava se u slučajevima liječenja infekcija, prvenstveno uzrokovanih Enterobacter cloaceae i Pseudomonas aeruginosa, cefalosporini širokog spektra.

Kromosomske beta-laktamaze koje proizvode gram-negativne bakterije dijele se u 4 skupine. Prva skupina uključuje kromosomske cefalosporinaze (I klasa enzima prema Richmond-Sykesu), 2. skupina enzima cijepa cefalosporine, posebno cefuroksim (cefuroksimaze), 3. skupina uključuje beta-laktamaze širokog spektra djelovanja, 4. skupina - Enzimi koje proizvode anaerobi.

Kromosomske cefalosporinaze dijele se u dvije podvrste. Prva skupina uključuje beta-laktamaze proizvedene od E coli, šigela, P. mirabilis; u prisutnosti beta-laktamskih antibiotika ne povećavaju proizvodnju beta-laktamaze. U isto vrijeme P.aeruginosae, P. rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. može proizvesti velike količine enzima u prisutnosti beta-laktamskih antibiotika (drugi podtip).

Za infekciju uzrokovanu P.aeruginosae, proizvodnja beta-laktamaze nije glavni mehanizam otpornosti, tj. samo 4-5% rezistentnih oblika nastaje zbog proizvodnje plazmida i beta-laktamaza povezanih s kromosomima. U osnovi, rezistencija je povezana s kršenjem propusnosti bakterijske stijenke i abnormalnom strukturom PSP-a.

Kromosomske cefuroksimaze su spojevi niske molekularne težine koji su in vitro aktivni protiv cefuroksima i djelomično su inaktivirani klavulanskom kiselinom. Nastaju cefuroksimaze P. vulgaris, P. cepali, P. pseudomallei. Labilni cefalosporini prve generacije stimuliraju proizvodnju ove vrste beta-laktamaze. Moguća indukcija cefuroksimaza i stabilnih cefalosporina. Klebsiella sintetizira kromosomski određene beta-laktamaze klase IV, koje uništavaju penicilin, ampicilin, cefalosporine prve generacije (beta-laktamaze širokog spektra) i druge cefalosporine.

Kromosomske beta-laktamaze gram-negativnih bakterija ( Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) se intenzivnije stvaraju u prisustvu ampicilina i cefoksitina. Međutim, njihovu proizvodnju i aktivnost inhibira klavulanska kiselina, a osobito sulbaktam.

Beta-laktamaze povezane s plazmidom koje proizvode gram-negativne bakterije, prvenstveno E. coli i P.aeruginosae, utvrditi ogroman broj bolničkih sojeva otpornih na moderne antibiotike. Brojni enzimi beta-laktamaze inaktiviraju ne samo peniciline, već i oralne cefalosporine i lijekove prve generacije, kao i cefomandol, cefazolin i cefoperazon. Enzimi poput PSE-2, OXA-3 hidroliziraju i određuju nisku aktivnost ceftriaksona i ceftazidima. Opisana je stabilnost cefoksitina, cefotetana i laktamocefa na enzime kao što su SHV-2 i CTX-1.

Budući da beta-laktamaze igraju važnu ulogu u ekologiji niza mikroorganizama, one su široko rasprostranjene u prirodi. Dakle, u kromosomima mnogih vrsta gram-negativnih mikroorganizama, geni beta-laktamaze nalaze se u prirodnim uvjetima. Očito je da je uvođenje antibiotika u medicinsku praksu radikalno promijenilo biologiju mikroorganizama. Iako su detalji ovog procesa nepoznati, može se pretpostaviti da su neke od kromosomskih beta-laktamaza mobilizirane u mobilne genetske elemente (plazmide i transpozone). Selektivne prednosti koje posjedovanje ovih enzima daje mikroorganizmima dovele su do brzog širenja potonjih među klinički relevantnim patogenima.

Najčešći enzimi s kromosomskom lokalizacijom gena su beta-laktamaze klase C (1. skupina po Bushu). Geni za te enzime nalaze se na kromosomima gotovo svih Gram-negativnih bakterija. Beta-laktamaze klase C s kromosomskom lokalizacijom gena karakteriziraju određene značajke ekspresije. Neki mikroorganizmi (npr. E coli) kromosomske beta-laktamaze su konstantno izražene, ali u vrlo niskoj razini, nedovoljnoj čak i za hidrolizu ampicilina.

Za mikroorganizme skupine Enterobacter, Serratia, Morganella i drugi, karakterističan je inducibilni tip izražavanja. U nedostatku antibiotika u okolišu, enzim se praktički ne proizvodi, ali nakon kontakta s nekim beta-laktamima, brzina sinteze se naglo povećava. U slučaju kršenja regulatornih mehanizama, moguća je stalna prekomjerna proizvodnja enzima.

Unatoč činjenici da je već opisano više od 20 beta-laktamaza klase C lokaliziranih na plazmidima, ovi enzimi još nisu postali široko rasprostranjeni, ali bi u bliskoj budućnosti mogli postati pravi klinički problem.

Kromosomske beta-laktamaze K.pneumoniae, K.oxytoca, C. diversus i P. vulgaris pripadaju klasi A, karakteriziraju ih i razlike u ekspresiji. No, čak i u slučaju hiperprodukcije ovih enzima, mikroorganizmi ostaju osjetljivi na neke cefalosporine treće generacije. Kromosomske beta-laktamaze Klebsiella pripadaju skupini 2be prema Bushu, a beta-laktamaze C. diversus i P. vulgaris- u skupinu 2e.

Iz razloga koji nisu sasvim jasni, mobilizacija beta-laktamaza klase A na mobilne genetske elemente učinkovitija je od mobilizacije enzima klase C. Stoga postoji svaki razlog za pretpostavku da su beta-laktamaze plazmida SHV1, koje su široko rasprostranjene među gram -negativni mikroorganizmi, te njihovi derivati ​​nastali iz kromosomskih beta-laktamaza. K.pneumoniae.

Povijesno gledano, prve beta-laktamaze koje su uzrokovale ozbiljne kliničke probleme bile su stafilokokne beta-laktamaze (Bushova skupina 2a). Ovi enzimi učinkovito hidroliziraju prirodne i polusintetske peniciline, moguća je i djelomična hidroliza cefalosporina prve generacije, osjetljivi su na djelovanje inhibitora (klavulanat, sulbaktam i tazobaktam).

Enzimski geni su lokalizirani na plazmidima, što osigurava njihovu brzu intra- i međuvrstnu distribuciju među gram-pozitivnim mikroorganizmima. Već sredinom 1950-ih, u brojnim regijama, više od 50% stafilokoknih sojeva proizvodilo je beta-laktamazu, što je dovelo do oštrog smanjenja učinkovitosti penicilina. Do kraja 1990-ih, učestalost proizvodnje beta-laktamaze među stafilokokima premašila je 70-80% gotovo posvuda.

U gram-negativnih bakterija prvi plazmid klase A beta-laktamaza (TEM-1) opisan je ranih 1960-ih, ubrzo nakon uvođenja aminopenicilina u medicinsku praksu. Zbog plazmidne lokalizacije gena, TEM-1 i druge dvije beta-laktamaze klase A (TEM-2, SHV-1) proširile su se unutar kratkog vremena među članovima obitelji Enterobacteriaceae a ostali gram-negativni mikroorganizmi gotovo posvuda.

Ovi enzimi se nazivaju beta-laktamaze širokog spektra. Beta-laktamaze širokog spektra su skupina 2b prema Bush klasifikaciji. Praktično važna svojstva beta-laktamaza širokog spektra su sljedeća:

- Cefalosporini III-IV generacije i karbapenemi su otporni na njih;

- sposobnost hidrolize prirodnih i polusintetskih penicilina, cefalosporina prve generacije, djelomično cefoperazona i cefamandola;

Razdoblje od kasnih 60-ih do sredine 80-ih obilježeno je intenzivnim razvojem beta-laktamskih antibiotika, u praksu su uvedeni karboksi- i ureidopenicilini, kao i tri generacije cefalosporina. U pogledu razine i spektra antimikrobnog djelovanja, kao i farmakokinetičkih karakteristika, ti su lijekovi bili značajno superiorniji od aminopenicilina. Većina cefalosporina II i III generacije, osim toga, bili su otporni na beta-laktamaze širokog spektra.

Neko vrijeme nakon uvođenja cefalosporina II-III generacije u praksu praktički nije bilo stečene otpornosti na njih među enterobakterijama. Međutim, već početkom 1980-ih pojavili su se prvi izvještaji o sojevima s plazmidnom lokalizacijom determinanti rezistencije na ove antibiotike. Vrlo brzo je utvrđeno da je ta otpornost povezana s proizvodnjom enzima mikroorganizama genetski povezanih s beta-laktamazama širokog spektra (TEM-1 i SHV-1), a novi enzimi su nazvani beta-laktamazama proširenog spektra (ESBL). .

Prvi identificirani enzim proširenog spektra bila je TEM-3 beta-laktamaza. Do danas je poznato oko 100 derivata enzima TEM-1. Beta-laktamaze TEM tipa najčešće se nalaze među E coli i K.pneumoniae, međutim, njihovo otkrivanje je moguće među gotovo svim predstavnicima Enterobacteriaceae i niz drugih Gram-negativnih mikroorganizama.

Prema Bushevoj klasifikaciji, beta-laktamaze tipa TEM i SHV pripadaju skupini 2be. Praktično važna svojstva BLRS su sljedeća:

- sposobnost hidrolize cefalosporina I-III i, u manjoj mjeri, IV generacije;

— karbapenemi su otporni na hidrolizu;

- cefamicini (cefoksitin, cefotetan i cefmetazol) su otporni na hidrolizu;

- osjetljivost na djelovanje inhibitora;

— plazmidna lokalizacija gena.

Među beta-laktamazama tipa TEM i SHV opisani su enzimi s posebnim fenotipom. Nisu osjetljivi na djelovanje inhibitora (klavulanat i sulbaktam, ali ne i tazobaktam), ali im je hidrolitička aktivnost prema većini beta-laktama niža od one prekursora enzima. Enzimi, nazvani "inhibitor-resistant TEM" (IRT), uključeni su u skupinu 2br prema Bushevoj klasifikaciji. U praksi, mikroorganizmi koji posjeduju ove enzime pokazuju visoku otpornost na zaštićene beta-laktame, ali su samo umjereno otporni na cefalosporine I-II generacije i osjetljivi na cefalosporine III-IV generacije. Međutim, treba napomenuti da neke beta-laktamaze kombiniraju otpornost na inhibitore i prošireni spektar hidrolitičke aktivnosti.

Enzimi, čiji je broj predstavnika prilično brzo porastao posljednjih godina, uključuju beta-laktamaze tipa CTX (cefotaksimaze), koje predstavljaju jasno definiranu skupinu koja se razlikuje od ostalih enzima klase A. Preferirani supstrat ovih enzima, za razliku od na TEM- i SHV-derivate, nije ceftazidim ili cefpodoksim, već cefotaksim. Cefotaksimaze se nalaze u raznih predstavnika Enterobacteriaceae(uglavnom za E coli i Salmonella enterica) u geografski udaljenim regijama svijeta. U isto vrijeme, distribucija sojeva srodnih klonovima opisana je u istočnoj Europi. Salmonella typhimurium proizvodeći enzim CTX-M4. Prema Bushevoj klasifikaciji, beta-laktamaze tipa CTX pripadaju skupini 2be. Podrijetlo enzima tipa CTX nije jasno. Značajan stupanj homologije nalazi se s kromosomskim beta-laktamazama K.oxytoca, C. diversus, P. vulgaris, S.fonticola. Nedavno je utvrđen visok stupanj homologije s kromosomskom beta-laktamazom. Kluyvera ascorbata.

Također je poznato da određeni broj rijetkih enzima klase A ima fenotip karakterističan za ESBL (sposobnost hidrolizacije cefalosporina treće generacije i osjetljivost na inhibitore). Ovi enzimi (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 i VEB-1) izolirani su iz ograničenog broja sojeva različitih vrste mikroorganizama u raznim regijama svijeta od Južne Amerike do Japana. Navedeni enzimi razlikuju se po preferiranim supstratima (pojedini predstavnici III generacije cefalosporina). Većina ovih enzima opisana je nakon objave Busha i sur., pa stoga njihov položaj u klasifikaciji nije utvrđen.

ESBL također uključuje enzime klase D. Njihovi prekursori, beta-laktamaze širokog spektra, hidroliziraju uglavnom penicilin i oksacilin, slabo su osjetljivi na inhibitore, rasprostranjeni su uglavnom u Turskoj i Francuskoj među P.aeruginosa. Geni za te enzime obično su lokalizirani na plazmidima. Većina enzima koji pokazuju fenotip proširenog spektra (preferencijalna hidroliza cefotaksima i ceftriaksona - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28) potječu iz beta- laktamaza OXA- ten. Prema Bush klasifikaciji, beta-laktamaze tipa OXA pripadaju skupini 2d.

Bush identificira još nekoliko skupina enzima koji se značajno razlikuju po svojstvima (uključujući spektar djelovanja), ali se obično ne smatraju beta-laktamazama proširenog spektra. Za enzime iz skupine 2 prevladavajući supstrati su penicilini i karbenicilini, nalaze se među P.aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticus i nekih drugih gram-negativnih i gram-pozitivnih mikroorganizama geni su češće lokalizirani na kromosomima.

Za enzime skupine 2e cefalosporini su dominantni supstrat, a kromosomski inducibilne cefalosporinaze smatraju se tipičnim primjerom. P. vulgaris. Beta-laktamaze ove skupine također su opisane u Bacteroides fragilis a rjeđe i drugi mikroorganizmi.

Skupina 2f uključuje rijetke enzime klase A koji su sposobni hidrolizirati većinu beta-laktama, uključujući karbapeneme. Livermore klasificira ove enzime kao beta-laktamaze proširenog spektra, drugi autori ne.

Uz navedene beta-laktamaze, potrebno je spomenuti posljednje dvije skupine enzima uključene u Bushovu klasifikaciju. Enzimi skupine 3 uključuju rijetke, ali potencijalno iznimno važne metalo-beta-laktamaze klase B, koje se redovito nalaze među Stenotrophomonas maltophilia i rijetko se nalazi u drugim mikroorganizmima ( B. fragilis, A. hidrofilna, P.aeruginosa i tako dalje.). Posebnost ovih enzima je sposobnost hidrolize karbapenema. Grupa 4 uključuje slabo proučene penicilinaze P.aeruginosa potisnut klavulanskom kiselinom.

Učestalost ESBL-a uvelike varira u određenim geografskim regijama. Tako je, prema multicentričnoj studiji MYSTIC, u Europi najveća incidencija ESBL-a dosljedno zabilježena u Rusiji i Poljskoj (više od 30% među svim proučavanim sojevima enterobakterija). U nekim medicinskim ustanovama Ruske Federacije učestalost proizvodnje ESBL među Klebsiella spp. prelazi 90%. Ovisno o specifičnostima zdravstvene ustanove, u njoj mogu biti najčešći različiti mehanizmi rezistencije (rezistencija na meticilin, rezistencija na fluorokinolone, hiperprodukcija kromosomskih beta-laktamaza itd.).

ESBL, kao što je već spomenuto, imaju širok spektar djelovanja; u jednom ili drugom stupnju hidroliziraju gotovo sve beta-laktamske antibiotike, s izuzetkom cefamicina i karbapenema.

Međutim, prisutnost u mikroorganizmu determinante rezistencije na bilo koji antibiotik ne znači uvijek klinički neuspjeh u liječenju ovim lijekom. Stoga postoje izvješća o visokoj učinkovitosti cefalosporina III generacije u liječenju infekcija uzrokovanih sojevima koji proizvode ESBL.

U cijelom svijetu se radi poboljšanja učinkovitosti i sigurnosti antibakterijskih i antivirusnih sredstava te sprječavanja razvoja rezistencije na antibiotike stvaraju društva i udruge, donose deklaracije i razvijaju edukacijski programi o racionalnoj antibiotskoj terapiji. Najvažniji od njih uključuju:

- “Akcijski plan javnog zdravstva za borbu protiv otpornosti na antibiotike”, koji su predložili Američko društvo za mikrobiologiju i nekoliko američkih agencija, 2000.;

— Globalna strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje rezistencije na antibiotike, 2001.

Osim toga, Kanada je (2002.) usvojila Svjetsku deklaraciju o borbi protiv antimikrobne rezistencije u kojoj stoji da je rezistencija na antibiotike povezana s njihovim kliničkim neuspjehom, da ju je napravio čovjek i samo čovjek može riješiti ovaj problem, a nerazumna uporaba antibiotika od strane stanovništva , zablude i podcjenjivanje problema rezistencije od strane liječnika i ljekarnika koji propisuju antibiotike mogu dovesti do širenja rezistencije.

U našoj zemlji, 2002. godine, u skladu s nalogom Ministarstva zdravstva Ukrajine br. 489/111 od 24. prosinca 2002., osnovana je komisija za kontrolu racionalne uporabe antibakterijskih i antivirusnih sredstava.

Glavni zadaci u proučavanju osjetljivosti na antibiotike i rezistencije na antibiotike su sljedeći:

— razvoj lokalnih i regionalnih standarda za prevenciju i liječenje bolničkih infekcija i infekcija stečenih u zajednici;

- obrazloženje mjera za ograničavanje širenja rezistencije na antibiotike u bolnicama;

— identificiranje početnih znakova formiranja novih mehanizama održivosti;

— utvrđivanje obrazaca globalnog širenja individualnih determinanti otpornosti i razvoj mjera za njeno ograničavanje.

— provedba dugoročne prognoze širenja pojedinačnih mehanizama rezistencije i obrazloženje smjerova razvoja novih antibakterijskih lijekova.

Otpornost na antibiotike i osjetljivost na antibiotike proučavaju se i "točkastim" metodama (unutar iste ustanove, okruga, države) i dinamičkim promatranjem širenja rezistencije.

Teško je usporediti podatke dobivene korištenjem komercijalnih sustava za testiranje osjetljivosti na antibiotike različitih proizvođača. Situaciju dodatno komplicira postojanje različitih nacionalnih kriterija osjetljivosti. Tako samo među europskim zemljama nacionalni kriteriji osjetljivosti postoje u Francuskoj, Velikoj Britaniji, Njemačkoj i nizu drugih. U pojedinim ustanovama i laboratorijima metode prikupljanja materijala i procjene kliničke važnosti izolata često se značajno razlikuju.

Međutim, treba napomenuti da uporaba antibiotika ne dovodi uvijek do rezistencije na antibiotike (dokaz za to je osjetljivost Enterococcus faecalis na ampicilin, koja se nije mijenjala desetljećima) i, štoviše, ne ovisi o trajanju uporabe (rezistencija se može razviti tijekom prve dvije godine njegove primjene ili čak u fazi kliničkih ispitivanja).

Postoji nekoliko načina za prevladavanje otpornosti bakterija na antibiotike. Jedna od njih je zaštita poznatih antibiotika od uništavanja bakterijskim enzimima ili od uklanjanja iz stanice pomoću membranskih pumpi. Tako su se pojavili "zaštićeni" penicilini - kombinacije polusintetskih penicilina s bakterijskim inhibitorima beta-laktamaze. Postoji niz spojeva koji inhibiraju proizvodnju beta-laktamaze, neki od njih su našli svoju primjenu u kliničkoj praksi:

- klavulanska kiselina;

- penicilanske kiseline;

- sulbaktam (sulfon penicilanske kiseline);

- 6-kloropenicilanska kiselina;

- 6-jodopenicilanska kiselina;

- 6-brompenicilanska kiselina;

- 6-acetilpenicilanska kiselina.

Postoje dvije vrste inhibitora beta-laktamaze. U prvu skupinu spadaju antibiotici koji su rezistentni na enzime. Takvi antibiotici, osim antibakterijskog djelovanja, imaju inhibitorna svojstva beta-laktamaze, koja se pojavljuju pri visokim koncentracijama antibiotika. To uključuje meticilin i izoksazolilpeniciline, monocikličke beta-laktame kao što je karbapenem (tienamicin).

Drugu skupinu čine inhibitori beta-laktamaze, koji pri niskim koncentracijama pokazuju inhibitorno djelovanje, a pri visokim koncentracijama antibakterijska svojstva. Primjeri uključuju klavulansku kiselinu, halogenirane penicilanske kiseline, sulfon penicilanske kiseline (sulbaktam). Klavulanska kiselina i sulbaktam blokiraju hidrolizu penicilina pomoću stafilokoka.

Najrašireniji inhibitori beta-laktamaze su klavulanska kiselina i sulbaktam, koji imaju hidrolitičko djelovanje. Sulbaktam blokira beta-laktamazu klase II, III, IV i V, kao i cefalosporinaze klase I posredovane kromosomima. Klavulanska kiselina ima slična svojstva. Razlika između lijekova je u tome što u puno nižim koncentracijama sulbaktam blokira stvaranje beta-laktamaza posredovanih kromosomima, a klavulanska kiselina blokira stvaranje enzima povezanih s plazmidom. Štoviše, sulbaktam ima ireverzibilan inhibitorni učinak na niz laktamaza. Uključivanje inhibitora beta-laktamaze klavulanske kiseline u medij povećava osjetljivost stafilokoka rezistentnog na penicilin od 4 do 0,12 μg/ml.

Čini se da su kombinacije antibiotika obećavajući pristupi za prevladavanje rezistencije bakterija na antibiotike; provođenje ciljane i usko ciljane antibiotske terapije; sinteza novih spojeva koji pripadaju poznatim klasama antibiotika; potraga za potpuno novim klasama antibakterijskih lijekova.

Kako bi se spriječio razvoj rezistencije mikroorganizama na lijekove, treba se pridržavati sljedećih načela:

1. Provoditi terapiju uz primjenu antibakterijskih lijekova u maksimalnim dozama do potpunog prevladavanja bolesti (osobito u teškim slučajevima); poželjan način primjene lijeka je parenteralni (uzimajući u obzir lokalizaciju procesa).

2. Povremeno zamijenite široko korištene lijekove novostvorenim ili rijetko propisivanim (rezervnim).

3. Teoretski je opravdana kombinirana primjena više lijekova.

4. Lijekovi na koje mikroorganizmi razviju rezistenciju streptomicinskog tipa ne smiju se propisivati ​​kao monoterapija.

5. Nemojte zamijeniti jedan antibakterijski lijek drugim, na koji postoji unakrsna rezistencija.

6. Na antibakterijske lijekove koji se propisuju profilaktički ili izvana (osobito u obliku aerosola), rezistencija se razvija brže nego kada se daju parenteralno ili oralno. Lokalnu primjenu antibiotika treba svesti na minimum. U ovom slučaju, u pravilu, koriste se sredstva koja se ne koriste za sustavno liječenje i s niskim rizikom od brzog razvoja rezistencije na njih.

7. Procijeniti vrstu antibakterijskog lijeka (oko jednom godišnje) koji se najčešće koristi u terapijske svrhe i analizirati rezultate liječenja. Potrebno je razlikovati antibakterijske lijekove koji se koriste najčešće iu teškim slučajevima, rezervne i duboke rezerve.

8. Sistematizirati bolesti ovisno o mjestu žarišta upale i težini stanja bolesnika; odabrati antibakterijske lijekove za primjenu u određenom području (organu ili tkivu) i za primjenu u iznimno teškim slučajevima, a njihovu primjenu moraju odobriti nadležne osobe koje se posebno bave antibakterijskom terapijom.

9. Povremeno procijeniti vrstu uzročnika i otpornost sojeva mikroorganizama koji cirkuliraju u bolničkom okruženju, naznačiti mjere kontrole za sprječavanje nozokomijalne infekcije.

10. Nekontroliranom primjenom antibakterijskih sredstava povećava se virulencija uzročnika infekcije i javljaju se oblici rezistentni na lijekove.

11. Ograničiti upotrebu u prehrambenoj industriji i veterini onih lijekova koji se koriste za liječenje ljudi.

12. Kao način smanjenja otpornosti mikroorganizama preporuča se primjena lijekova uskog spektra djelovanja.

DEKLARACIJA

o borbi protiv antimikrobne rezistencije, usvojen na Svjetski dan otpora (16. rujna 2000., Toronto, Ontario, Kanada)

Našli smo neprijatelja, a neprijatelj smo mi.

Priznato:

1. Antimikrobna sredstva (AP) su neobnovljivi resursi.

2. Otpor je u korelaciji s kliničkim neuspjehom.

3. Otpor stvara čovjek, a samo čovjek može riješiti ovaj problem.

4. Antibiotici su društvene droge.

5. Pretjerana uporaba AP od strane stanovništva, zablude i podcjenjivanje problema rezistencije od strane liječnika i ljekarnika koji propisuju AP, dovode do širenja rezistencije.

6. Primjena AP u poljoprivredi i veterini doprinosi akumulaciji otpornosti u okolišu.

Radnje:

1. Praćenje rezistencije i epidemiološki nadzor trebali bi postati rutina iu klinici iu bolnici.

2. Širom svijeta mora se zaustaviti uporaba antibiotika kao poticatelja rasta stoke.

3. Racionalna uporaba AP glavna je mjera za smanjenje otpora.

4. Izrada edukacijskih programa za liječnike i farmaceute koji propisuju AP.

5. Razvoj novih AP.

Nudi:

1. Potrebno je stvoriti specijalizirane ustanove za uvođenje novih AP i kontrolu razvoja rezistencije.

2. Povjerenstva za kontrolu AP trebaju biti uspostavljena kako u svim medicinskim ustanovama u kojima se AP propisuje, tako iu zemljama i regijama za razvoj i provedbu politika za njihovu upotrebu.

3. Trajanje liječenja i režime doziranja AP treba preispitati u skladu sa strukturom rezistencije.

4. Preporučljivo je provesti studije kako bi se odredio najaktivniji lijek u skupinama antibiotika za kontrolu razvoja rezistencije.

5. Potrebno je preispitati pristupe korištenju AP u preventivne i terapijske svrhe u veterinarskoj medicini.

7. Razvoj antibiotika koji specifično djeluju na patogene ili su tropični za različite organe i sustave ljudskog organizma.

9. Posvetiti veću pozornost obrazovnom radu među stanovništvom.

Globalna strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje otpornosti na antibiotike

11. rujna 2001. Svjetska zdravstvena organizacija objavila je Globalnu strategiju za suzbijanje antimikrobne rezistencije. Ovaj program ima za cilj osigurati učinkovitost lijekova koji spašavaju živote poput antibiotika, ne samo za sadašnju generaciju ljudi, već i za budućnost. Bez usklađene akcije svih zemalja, mnoga velika otkrića do kojih su došli medicinski znanstvenici u proteklih 50 godina mogla bi izgubiti na značaju zbog širenja otpornosti na antibiotike.

Antibiotici su jedno od najznačajnijih otkrića 20. stoljeća. Zahvaljujući njima, postalo je moguće liječiti i izliječiti one bolesti koje su prije bile smrtonosne (tuberkuloza, meningitis, šarlah, upala pluća). Ako čovječanstvo ne uspije zaštititi ovo najveće dostignuće medicinske znanosti, ući će u post-antibiotičku eru.

Tijekom proteklih 5 godina, farmaceutska industrija je potrošila više od 17 milijuna dolara na istraživanje i razvoj lijekova koji se koriste za liječenje zaraznih bolesti. Ako se kod mikroorganizama brzo razvije otpornost na lijekove, većina tih ulaganja može biti izgubljena.

Strategija Svjetske zdravstvene organizacije za suzbijanje antimikrobne rezistencije odnosi se na sve koji su na ovaj ili onaj način uključeni u korištenje ili propisivanje antibiotika, od pacijenata do liječnika, od bolničkih administratora do ministara zdravstva. Ova je strategija rezultat trogodišnjeg rada stručnjaka SZO-a i suradničkih organizacija. Cilj mu je promicati razboritu upotrebu antibiotika kako bi se otpornost svela na najmanju moguću mjeru i omogućila budućim generacijama da koriste učinkovite antimikrobne lijekove.

Informirani pacijenti moći će ne vršiti pritisak na liječnike da propisuju antibiotike. Educirani liječnici će propisati samo one lijekove koji su stvarno potrebni za liječenje pacijenta. Bolnički administratori moći će provoditi detaljan nadzor učinkovitosti lijekova na terenu. Ministri zdravstva moći će osigurati da većina lijekova koji su stvarno potrebni bude dostupna za uporabu, a da se neučinkoviti lijekovi ne koriste.

Korištenje antibiotika u prehrambenoj industriji također pridonosi rastu otpornosti na antibiotike. Do danas se 50% svih proizvedenih antibiotika koristi u poljoprivredi ne samo za liječenje bolesnih životinja, već i kao stimulansi rasta stoke i ptica. Otporni mikroorganizmi mogu se prenijeti sa životinja na ljude. Kako bi se to spriječilo, WHO preporučuje niz mjera, uključujući obvezno propisivanje svih antibiotika koji se koriste kod životinja i postupno ukidanje antibiotika koji se koriste kao poticatelji rasta.

Otpornost na antibiotike prirodni je biološki proces. Sada živimo u svijetu u kojem se otpornost na antibiotike brzo širi, a sve veći broj lijekova koji spašavaju živote postaje neučinkovit. Sada je dokumentirana otpornost mikroba na antibiotike koji se koriste za liječenje meningitisa, spolno prenosivih bolesti, bolničkih infekcija, pa čak i na novu klasu antiretrovirusnih lijekova koji se koriste za liječenje HIV infekcije. U mnogim je zemljama Mycobacterium tuberculosis otporan na najmanje dva najučinkovitija lijeka koji se koriste za liječenje tuberkuloze.

Ovaj problem podjednako se odnosi i na visokorazvijene i na industrijalizirane i zemlje u razvoju. Pretjerana uporaba antibiotika u mnogim razvijenim zemljama, kratko trajanje liječenja kod siromašnih - u konačnici stvara istu prijetnju čovječanstvu u cjelini.

Otpornost na antibiotike globalni je problem. Nema zemlje koja si može priuštiti da ga ignorira, niti zemlje koja si može priuštiti da na njega ne odgovori. Samo istodobna akcija za suzbijanje rasta otpornosti na antibiotike u svakoj pojedinoj zemlji moći će proizvesti pozitivne rezultate u cijelom svijetu.

Bibliografija

1. Antibakterijska terapija: praktični vodič / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. - M .: RC "Pharmedinfo", 2000.

2. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Klinička farmakologija i farmakoterapija: Vodič za liječnike. - M., 1997.

3. Bereznyakov I.G. Otpornost mikroba na antibiotike // Klinička antibiotska terapija. - 1999. - Broj 1 (1).

4. Volosovets A.P., Krivopustov S.P. Cefalosporini u praksi suvremene pedijatrije. - Kharkov: Prapor, 2007. - 184 str.

5. Posokhova K.A., Viktorov O.P. Antibiotici (autoritet, zastosuvannya, vzaemodiya): Navch. pomagač. - Ternopil: TDMU, 2005.

6. Praktični vodič za antiinfektivnu kemoterapiju / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. — M.: Borges, 2002.

7. Yakovlev S.V. Antimikrobna kemoterapija. - M .: JSC "Farmarus", 1997.

8. Bush K. Karakterizacija beta-laktamaza // Antimicrob. Agenti Chemother. - 1989. - 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimikrobna rezistencija u jedinicama intenzivnog liječenja // Clinics in Chest Medicine. - 1999. - 20.

10. Vodič za antimikrobnu terapiju / J.A. Sanford i sur. (Godišnji priručnik).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Više beta-laktamaza proširenog spektra // Antimicrob. Agenti Chemother. - 1991. - 35.

12. Klugman K.P. Otpornost pneumokoka na antibiotike // Clin. mikrobiol. vlč. - 1990. - V. 3.

13. Livermore D.M. Mehanizmi rezistencije na beta-laktamske antibiotike // J. Infect. Dis. - 1991. - 78 (dodatak).

14. McGowan J.E.J. Antimikrobna rezistencija u bolničkim organizmima i njezina povezanost s upotrebom antibiotika, Rev. Zaraziti. Dis. - 1983. - V. 5 (6).

15 Norrby S.R. Otpornost na antibiotike: problem koji sami uzrokujemo // J. Intern. Med. - 1996. - V. 239.

16. Poole K. Bakterijska rezistencija na više lijekova - naglasak na mehanizmima efluksa i Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. kemoterapija. - 1994. - 34.

17. Crvena knjiga. Izvješće Odbora za zarazne bolesti / Američka pedijatrijska akademija (godišnje).

18. Racionalna uporaba lijekova. Izvješće Konferencije stručnjaka. Nairobi, 25.-29. studenog. — Ženeva: WHO, 1987.

19. Kiper D.J. Način djelovanja beta-laktamskih antibiotika // Pharmacol. Ther. - 1985. - 27.

20. Svjetska zdravstvena organizacija. Liječenje djeteta s ozbiljnom infekcijom ili teškom pothranjenošću: smjernice za skrb na razini prve preporuke u zemljama u razvoju. — Ženeva, 2000.

Posljednjih godina značajno raste važnost proučavanja mikroorganizama koji mogu izazvati patološke promjene u ljudskom tijelu. Relevantnost teme određena je sve većom pozornošću na problem rezistencije mikroorganizama na antibiotike, što postaje jedan od čimbenika koji dovode do obuzdavanja raširene uporabe antibiotika u medicinskoj praksi. Ovaj je članak posvećen proučavanju cjelokupne slike izoliranih patogena i otpornosti na antibiotike najčešćih. Tijekom rada proučavani su podaci bakterioloških studija biološkog materijala pacijenata kliničke bolnice i antibiogrami za 2013.-2015. Prema dobivenim općim podacima, broj izoliranih mikroorganizama i antibiograma je u stalnom porastu. Prema rezultatima dobivenim tijekom proučavanja rezistencije izoliranih mikroorganizama na antibiotike različitih skupina, prije svega vrijedi istaknuti njezinu varijabilnost. Da bi se propisala adekvatna terapija i spriječili neželjeni ishodi, potrebno je pravovremeno dobiti podatke o spektru i stupnju rezistencije uzročnika na antibiotike u svakom konkretnom slučaju.

Mikroorganizmi

otpornost na antibiotike

liječenje infekcija

1. Egorov N.S. Osnove doktrine antibiotika - M .: Nauka, 2004. - 528 str.

2. Kozlov R.S. Trenutačni trendovi u otpornosti patogena nozokomijalnih infekcija na antibiotike u ruskim JIL-ima: što nas čeka? // Intenzivna terapija. broj 4-2007.

3. Smjernice MUK 4.2.1890-04. Određivanje osjetljivosti mikroorganizama na antibakterijske lijekove - Moskva, 2004.

4. Sidorenko S.V. Istraživanje širenja rezistencije na antibiotike: praktične implikacije za medicinu//Infections and Antimicrobial Therapy.-2002, 4(2): P.38-41.

5. Sidorenko S.V. Klinički značaj rezistencije gram-pozitivnih mikroorganizama na antibiotike // Infekcije i antimikrobna terapija. 2003, 5(2): str.3–15.

Posljednjih godina značajno raste važnost proučavanja mikroorganizama koji mogu izazvati patološke promjene u ljudskom tijelu. Otkrivaju se i proučavaju nove vrste, njihova svojstva, utjecaj na cjelovitost tijela, biokemijski procesi koji se u njemu odvijaju. Uz to se sve više pozornosti posvećuje problemu rezistencije mikroorganizama na antibiotike, što postaje jedan od čimbenika koji dovode do obuzdavanja široke uporabe antibiotika u medicinskoj praksi. Razvijaju se različiti pristupi praktičnoj primjeni ovih lijekova kako bi se smanjila pojava rezistentnih oblika.

Cilj našeg rada bio je proučiti cjelokupnu sliku izoliranih uzročnika i antibiotsku rezistenciju najčešćih.

Tijekom rada proučavani su podaci bakterioloških studija biološkog materijala pacijenata kliničke bolnice i antibiogrami za 2013.-2015.

Prema dobivenim općim podacima, broj izoliranih mikroorganizama i antibiograma u stalnom je porastu (Tablica 1).

Tablica 1. Opće informacije.

Uglavnom, izolirani su sljedeći uzročnici: otprilike trećina - Enterobacteria, trećina - Staphylococcus, ostatak (Streptococci, nefermentirajuće bakterije, gljivice Candida) nešto manje. Istodobno, gram-pozitivna kokalna flora češće je izolirana iz gornjeg dišnog trakta, ENT organa, rana; gram-negativne šipke - češće iz sputuma, rana, urina.

Obrazac rezistencije bakterije S. aureus na antibiotike tijekom godina koje proučavamo ne dopušta nam identificiranje nedvosmislenih obrazaca, što je sasvim očekivano. Tako, na primjer, otpornost na penicilin ima tendenciju pada (međutim, na prilično je visokoj razini), a na makrolide raste (tablica 2).

Tablica 2. Rezistencija S. aureus.

U skladu s rezultatom dobivenim u liječenju ovog patogena, učinkoviti lijekovi (čija otpornost pada) su: cefalosporini I-II generacije, "zaštićeni" penicilini, vankomicin, linezolid, aminoglikozidi, fluorokinoloni, furan; nepoželjno - Penicilini, Makrolidi.

Što se tiče proučavanih streptokoka, piogeni streptokok grupe A zadržava visoku osjetljivost na tradicionalne antibiotike, odnosno njihovo liječenje je prilično učinkovito. Varijacije se javljaju među izoliranim streptokokom skupine B ili C, gdje rezistencija postupno raste (Tablica 3). Za liječenje treba koristiti peniciline, cefalosporine, fluorokinolone, a ne koristiti makrolide, aminoglikozide, sulfonamide.

Tablica 3. Rezistencija na Streptococcus.

Enterokoki su po prirodi otporniji, pa je izbor lijekova u početku vrlo sužen: "zaštićeni" penicilini, vankomicin, linezolid, furan. Rast otpornosti, prema rezultatima studije, nije uočen. "Jednostavni" penicilini, fluorokinoloni ostaju nepoželjni za upotrebu. Važno je uzeti u obzir da enterokoki imaju otpornost na makrolide, cefalosporine, aminoglikozide.

Trećina izoliranih klinički značajnih mikroorganizama su Enterobacteria. Izolirani od pacijenata odjela za hematologiju, urologiju, nefrologiju, oni su često nisko otporni, za razliku od onih posijanih u bolesnika jedinica intenzivne njege (tablica 4), što je također potvrđeno u sve-ruskim studijama. Pri propisivanju antimikrobnih lijekova treba se odlučiti za sljedeće učinkovite skupine: "zaštićeni" amino- i ureido-penicilini, "zaštićeni" cefalosporini, karbapenemi, furan. Nepoželjno je koristiti peniciline, cefalosporine, fluorokinolone, aminoglikozide, otpornost na koje se povećala u posljednjih godinu dana.

Tablica 4. Otpornost enterobakterija.

Prema rezultatima dobivenim tijekom proučavanja rezistencije izoliranih mikroorganizama na antibiotike različitih skupina, prije svega vrijedi istaknuti njezinu varijabilnost. Sukladno tome, vrlo važna točka je periodično praćenje dinamike i primjena dobivenih podataka u medicinskoj praksi. Da bi se propisala adekvatna terapija i spriječili neželjeni ishodi, potrebno je pravovremeno dobiti podatke o spektru i stupnju rezistencije uzročnika na antibiotike u svakom konkretnom slučaju. Neracionalno propisivanje i uporaba antibiotika može dovesti do pojave novih, rezistentnijih sojeva.

Bibliografska poveznica

Posljednjih godina bolničke infekcije sve su češće uzrokovane gram-negativnim mikroorganizmima. Najveće kliničko značenje stekli su mikroorganizmi iz obitelji Enterobacteriaceae i Pseudomonas. Iz obitelji enterobakterija, mikroorganizmi rodova Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia - često su spominjani u literaturi kao uzročnici postoperativnih komplikacija, sepse, meningitisa. Većina enterobakterija su oportunistički mikroorganizmi, jer su normalno te bakterije (s izuzetkom roda Serratia) obvezni ili prolazni predstavnici crijevne mikroflore, uzrokujući infektivne procese pod određenim uvjetima u oslabljenih bolesnika.

Intestinalni gram-negativni bacili otporni na cefalosporine treće generacije prvi su put identificirani sredinom 1980-ih u zapadnoj Europi. Većina ovih sojeva (Klebsiella pneumoniae, druge vrste Klebsiella i Escherichia coli) bili su otporni na sve beta-laktamske antibiotike, s izuzetkom cefamicina i karbapenema. Geni koji kodiraju informacije o beta-laktamazama proširenog spektra lokalizirani su u plazmidima, što olakšava mogućnost diseminacije beta-laktamaza proširenog spektra među gram-negativnim bakterijama.

Studije o epidemijama nozokomijalnih infekcija uzrokovanih enterobakterijama proširenog spektra koje proizvode beta-laktamazu pokazale su da su ti sojevi nastali kao odgovor na intenzivnu upotrebu cefalosporina treće generacije.

Prevalencija beta-laktamaza proširenog spektra u gram-negativnim bacilima varira među zemljama i među ustanovama unutar iste zemlje, s čestom ovisnošću o rasponu korištenih antibiotika. U velikoj američkoj studiji, 1,3 do 8,6% kliničkih sojeva E. coli i K. pneumoniae bilo je otporno na ceftazidim. Neki od izolata u ovoj studiji pomnije su ispitani i otkriveno je da je u gotovo 50% sojeva otpornost nastala zbog proizvodnje beta-laktamaze proširenog spektra. Do sada je identificirano više od 20 beta-laktamaza proširenog spektra.

Klinička ispitivanja antimikrobne terapije za infekcije uzrokovane bakterijama koje proizvode beta-laktamazu proširenog spektra praktički ne postoje, a kontrolna banka podataka za te patogene sastoji se samo od anegdotskih izvješća o slučajevima i ograničenih retrospektivnih informacija iz epidemioloških studija. Podaci o liječenju nozokomijalnih epidemija uzrokovanih gram-negativnim bakterijama koje proizvode ove enzime pokazuju da se neke infekcije (npr. infekcije mokraćnog sustava) mogu liječiti cefalosporinima i karbapenemima četvrte generacije, ali teške infekcije nisu uvijek podložne takvom liječenju.

Postoji nagli porast uloge enterobactera kao patogena. Enterobacter spp. ozloglašen zbog sposobnosti stjecanja rezistencije na beta-laktamske antibiotike tijekom terapije, a to je zbog inaktivacije enzima (beta-laktamaza). Pojava sojeva rezistentnih na više lijekova događa se kroz dva mehanizma. U prvom slučaju, mikroorganizam je izložen induktoru enzima (kao što je beta-laktamski antibiotik) i dolazi do povećanja razine rezistencije sve dok je induktor (antibiotik) prisutan. U drugom slučaju, spontana mutacija se razvija u mikrobnoj stanici do stabilnog derepresivnog stanja. Klinički se time objašnjavaju gotovo sve manifestacije neuspjeha liječenja. Inducirane beta-laktamaze uzrokuju razvoj multirezistencije tijekom terapije antibioticima, uključujući drugu (cefamandol, cefoksitin) i treću (ceftriakson, ceftazidim) generaciju cefalosporina, kao i antipseudomonalne peniciline (tikarcilin i piperacilin).

Izvješće o izbijanju nozokomijalnih infekcija u jedinici neonatalne intenzivne njege pokazuje kako rutinska uporaba cefalosporina širokog spektra može dovesti do pojave rezistentnih organizama. Na ovom odjelu, gdje su 11 godina ampicilin i gentamicin bili standardni empirijski lijekovi za sumnju na sepsu, počele su se pojavljivati ​​ozbiljne infekcije uzrokovane sojevima K. pneumoniae otpornim na gentamicin. Gentamicin je zamijenjen cefotaksimom i epidemija je iskorijenjena. Ali drugo izbijanje teških infekcija uzrokovanih E.cloacae otpornom na cefotaksim dogodilo se 10 tjedana kasnije.

Heusser i sur. upozoravaju na opasnosti empirijske primjene cefalosporina kod infekcija središnjeg živčanog sustava uzrokovanih gram-negativnim mikroorganizmima koji mogu imati inducibilne beta-laktamaze. U tom smislu predlažu se alternativni lijekovi koji nisu osjetljivi na beta-laktamaze (trimetoprim/sulfametoksazol, kloramfenikol, imipenem). Kombinirana terapija s dodatkom aminoglikozida ili drugih antibiotika može biti prihvatljiva alternativa monoterapiji cefalosporinima u liječenju bolesti uzrokovanih Enterobacterom.

Sredinom 1980-ih infekcija klebsielom postala je terapijski problem u Francuskoj i Njemačkoj, budući da su se sojevi K.pneumoniae pojavili otporni na cefotaksim, ceftriakson i ceftazidim, koji su smatrani apsolutno stabilnima na hidrolitičko djelovanje beta-laktamaza. U tim bakterijama otkrivene su nove vrste beta-laktamaza. Vrlo otporna Klebsiella može uzrokovati nozokomijalne epidemije infekcija rana i sepse.

Pseudomonas nije iznimka u pogledu razvoja rezistencije na antibiotike. Svi sojevi P.aeruginosa imaju gen cefalosporinaze u svom genetskom kodu. Za zaštitu od antipseudomonasnih penicilina u njih se mogu uvesti plazmidi koji nose TEM-1-beta-laktamazu. Također, plazmidima se prenose geni za enzime koji hidroliziraju antipseudomonasne peniciline i cefalosporine. Enzimi koji aktiviraju aminoglikozidin također nisu neuobičajeni. Čak je i amikacin, najstabilniji od svih aminoglikozida, nemoćan. Sve je više sojeva P. aeruginosa rezistentnih na sve aminoglikozide, a za liječnika u liječenju cistične fibroze i opečenih bolesnika to se često pokaže kao nerješiv problem. P.aeruginosa je sve rezistentnija i na imipenem.

Haemophilus influenzae - koliko će dugo djelovati cefalosporini?

Borba protiv otpornosti bakterija na antibiotike

Sinteza antibiotika novih kemijskih struktura na koje ne utječu beta-laktamaze (npr. kinoloni), ili kemijska transformacija poznatih prirodnih struktura;

Traganje za novim beta-laktamskim antibioticima rezistentnim na hidrolitičko djelovanje beta-laktamaza (novi cefalosporini, monobaktami, karbapenemi, tienamicin);

Sinteza inhibitora beta-laktamaze.

Korištenje inhibitora beta-laktamaze zadržava dobrobiti poznatih antibiotika. Iako je ideja da beta-laktamske strukture mogu inhibirati beta-laktamazu nastala još 1956., klinička uporaba inhibitora počela je tek 1976. nakon otkrića klavulanska kiselina. Klavulanska kiselina djeluje kao "suicidalni" inhibitor enzima, uzrokujući ireverzibilnu supresiju beta-laktamaza. Ova inhibicija beta-laktamaze događa se reakcijom aciliranja, sličnoj reakciji u kojoj se beta-laktamski antibiotik veže na proteine ​​koji vežu penicilin. Strukturno, klavulanska kiselina je beta-laktamski spoj. Budući da nema antimikrobna svojstva, nepovratno veže beta-laktamaze i onesposobljava ih.

Nakon izolacije klavulanske kiseline naknadno su dobiveni drugi inhibitori beta-laktamaze (sulbaktam i tazobaktam). U kombinaciji s beta-laktamskim antibioticima (ampicilin, amoksicilin, piperacilin i dr.) pokazuju široki spektar djelovanja protiv mikroorganizama koji proizvode beta-laktamazu.

Drugi način borbe protiv rezistencije mikroorganizama na antibiotike je organiziranje praćenja prevalencije rezistentnih sojeva kroz stvaranje međunarodne mreže za uzbunjivanje. Identifikacija uzročnika i određivanje njihovih svojstava, uključujući osjetljivost ili rezistenciju na antibiotike, mora se provesti u svim slučajevima, a posebno pri registraciji bolničke infekcije. Rezultati takvih istraživanja moraju biti sažeti za svako rodilište, bolnicu, mikro-okrug, grad, regiju itd. Dobivene podatke o epidemiološkom stanju potrebno je povremeno stavljati na uvid liječnicima. To će vam omogućiti da odaberete pravi lijek u liječenju djeteta na koji je većina sojeva osjetljiva, a ne da propisujete onaj na koji je u određenom području ili zdravstvenoj ustanovi većina sojeva rezistentna.

Ograničenje razvoja rezistencije mikroorganizama na antibakterijske lijekove može se postići pridržavanjem određenih pravila, među kojima su:

Provođenje racionalno utemeljene antibiotske terapije, uključujući indikacije, ciljani odabir na temelju osjetljivosti i razine rezistencije, doziranja (male doze su opasne!), trajanja (u skladu sa slikom bolesti i individualnim stanjem) - sve to uključuje napredno usavršavanje liječnika. ;

Razumno je pristupiti kombiniranoj terapiji, koristeći ga strogo prema indikacijama;

Uvođenje ograničenja u uporabi lijekova („politika barijera“), što podrazumijeva dogovor kliničara i mikrobiologa o primjeni lijeka samo u slučaju izostanka učinkovitosti već korištenih lijekova (stvaranje skupine rezervnih antibiotika) .

Razvoj rezistencije neizbježna je posljedica raširene kliničke uporabe antimikrobnih lijekova. Zapanjujuća je raznolikost mehanizama kojima bakterije stječu otpornost na antibiotike. Sve to zahtijeva napore da se pronađu učinkovitiji načini korištenja dostupnih lijekova kako bi se smanjio razvoj rezistencije i odredili najučinkovitiji tretmani za infekcije uzrokovane mikroorganizmima rezistentnim na više lijekova.

ANTIBIOTICI I KEMOTERAPIJA, 1998-N4, str. 43-49.

KNJIŽEVNOST

2. Gold H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.

3. Nova antimikrobna sredstva odobrena od strane SAD-a Uprava za hranu i lijekove 1994. Antimikrobna sredstva Chemother 1995; 39:1010.

4. Cohen M.L. Znanost 1992.; 257:1050-1055.

5 Gibbons A. Isto 1036-1038.

6 Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:108-113.

7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23:315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Antimikrobna sredstva Chemother 1996; 40:1208-1213.

10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3:171-196.

11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42: 613-621.

12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:490-494.

13. Friedland I.R., Istre G.R. Ibid 1992.; 11:433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15:119-127.

15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42: 519-537.

16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:871-873.

17. Catalan M. J., Fernandez M., Vasquez A. et al. Clin Infect Dis 1994; 18:766-770.

18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. et al. Pediatr Infect Dis J 1992; 11:662-666.

19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. et al. Ibid 1994.; 13: 281-286.

20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. et al. Antimikrobna sredstva Chemother 1992; 36: 1703-1707.

21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatric Clin Nothing Am 1995; 42: 601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125: 392-400.

23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatric Clin North Am 1995; 42:703-716.

24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: dodatak: 18.

25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992.; 268: 2563-2564.

26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. et al. J Infect Dis 1995; 172:993-1000.

27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimikrobna sredstva Chemother 1993; 37: 1904-1906.

28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Isto 1991.; 35:770-776.

29. Centri za kontrolu i prevenciju bolesti 1994.; 59: 25758-25770.

30. Hospital Infect Contr Pract Advisory Comm. Infect Control Hosp Epid 1995; 16:105-113.

31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19: 203-215.

32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124:9-13.

33. Gerber M.A. Pediatric Clin North Am 1995; 42: 539-551.

34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. et al. Antimikrobna sredstva Chemother 1978; 13:399-404.

35. Gerber M.A. Pedijatrija 1996.; 97: Dodatak: 2. dio: 971-975.

36. Voss A., Milatović D., Wallrauch-Schwarz C. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:50-55.

37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatric Clin North Am 1995; 42: 619-648. 38. Meyer R. Pädiatr Prax 1994; 46: 739-750.

39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Kemoterapija 1993; 39:400-404.

40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. et al. Antimikrobna sredstva Chemother 1993; 37:1334-1342.

41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22:377-384.

42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatric Clin North Am 1995; 42: 687-702.

43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1131-1136.

44 Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Ibid 1991.; 35: 1576-1581.

45. Meyer K.S., Urban C., Eagan J.A. et al. Ann Intern Med 1993; 119: 353-358.

46. ​​​​Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. Antimikrobna sredstva Chemother 1995; 39:1211-1233.

47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.

48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. et al. Am J Dis Child 1985; 139:1086-1089.

49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. et al. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al. J Hosp Infect 1992; 22: 197-205.

51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. et al. Ibid 1993.; 25: 287-294.

52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Dodatak A: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42:717-735.

54. Schaad U.B. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:1135-1144.

19. rujna 2017. objavljeno je izvješće Svjetske zdravstvene organizacije o problemu teške situacije s antibioticima na našem planetu.

Pokušat ćemo detaljno govoriti o problemu, koji se ne smije podcijeniti, jer je to ozbiljna prijetnja ljudskom životu. Taj se problem naziva rezistencijom na antibiotike.

Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije, situacija na planetu je u osnovi ista u svim zemljama. Odnosno, rezistencija na antibiotike se razvija posvuda i nije bitno da li su to Sjedinjene Države ili Rusija.

Kada kažemo rezistencija na antibiotike, moramo shvatiti da je to svojevrsni žargon. Otpornost na antibiotike ne odnosi se samo na otpornost na antibiotike, već i na virusne lijekove, lijekove protiv gljivica i lijekove protiv protozoa.

Dakle, odakle dolazi otpornost na antibiotike?

Sve je prilično jednostavno. Ljudi žive na planetu koji već tri i pol milijarde godina posjeduju mikroorganizmi. Ovi organizmi ratuju jedni s drugima, pokušavajući preživjeti. I naravno, u procesu evolucije razvili su ogroman broj načina da se obrane od bilo koje vrste napada.

Izvor rezistentnih mikroorganizama u našem svakodnevnom životu su medicina i poljoprivreda. Medicina jer se od 1942. godine, već 3 generacije ljudi, antibioticima liječe sve moguće bolesti. Naravno, nema načina bez antibiotika. Svaka operacija, bilo koje liječenje infekcije zahtijeva imenovanje antibakterijskog lijeka. Sa svakim unosom takvog lijeka, dio mikroorganizama umire, ali preživjeli dio ostaje. To je ono što otpor prenosi na sljedeću generaciju. I s vremenom se pojavljuju superbakterije ili super infekcije – mikroorganizmi koji su imuni na gotovo svaki antibiotik. Takve superbakterije već su se pojavile u našoj svakodnevici i, nažalost, ubiru bogatu žetvu žrtava.

Drugi izvor problema je poljoprivreda. Između 80 i 90% svih antibiotika ne koristi se u medicini niti za ljude. Antibioticima se stoka praktički hrani, inače nema debljanja i životinja se razboli. Drugačije i ne može biti, jer milijune stoke skupljamo na ograničenom prostoru, držimo ih u neprirodnim uvjetima i hranimo onom hranom koju priroda ne predviđa za ovu vrstu organizma. Antibiotici su svojevrsna garancija da se Scott neće razboljeti i udebljati. Zbog toga deseci tisuća tona antibiotika završavaju u prirodi, a tamo počinje selekcija rezistentnih sojeva koji nam se vraćaju hranom.

Naravno, nije sve tako jednostavno, i nije stvar samo u medicini i poljoprivredi. Turizam i globalna ekonomija ovdje igraju vrlo važnu ulogu (kada se hrana, neke sirovine, gnojiva prevoze iz jedne zemlje u drugu). Sve to onemogućuje da se na neki način blokira širenje superbakterija.

Zapravo, živimo u jednom velikom selu, pa nekakav supermikrob nastao u jednoj zemlji postaje veliki problem u drugim zemljama.

Vrijedno je spomenuti tako važan razlog za razvoj rezistencije na antibiotike kao što je uporaba lijekova bez liječničkog recepta. Prema američkim statistikama, oko 50% slučajeva uzimanja antibiotika povezano je s virusnim infekcijama. To jest, svaka prehlada i osoba počinje koristiti antibakterijski lijek. Ne samo da je neučinkovit (antibiotici ne djeluju na viruse!!!), nego dovodi i do pojave otpornijih vrsta infekcija.

I na kraju, problem koji će se za mnoge učiniti iznenađujućim. Nemamo više novih antibiotika. Farmaceutske tvrtke jednostavno nisu zainteresirane za razvoj novih antibakterijskih lijekova. Za razvoj je obično potrebno i do 10 godina mukotrpnog rada, puno ulaganja, a na kraju, čak i ako ovaj lijek dođe na tržište, to ne daje nikakvo jamstvo da se za godinu-dvije neće pojaviti rezistencija.

Zapravo, u našem medicinskom arsenalu postoje antibiotici razvijeni prije mnogo godina. Temeljito novi antibiotici nisu se pojavili u našoj medicinskoj praksi već 30 godina. Ono što imamo su modificirane i prerađene stare verzije.

A sada imamo prilično ozbiljnu situaciju. Drsko smo se odlučili natjecati s golemim brojem mikroorganizama koji imaju svoje vlastito razumijevanje kako živjeti, kako preživjeti i kako reagirati na najneočekivanije okolnosti. Štoviše, naši antibiotici, čak i oni najkemijskiji, nisu velika novost za mikrosvijet. To je zato što, u njihovoj masi, antibiotici, ovo je iskustvo samog mikrokozmosa. Gledamo kako se mikrobi međusobno bore i, izvlačeći zaključke, stvaraju antibakterijski lijek (na primjer, penicilin). No, i sam izumitelj antibiotika, Sir Alexander Fleming, upozoravao je da bi aktivna uporaba antibiotika sigurno uzrokovala pojavu sojeva mikroorganizama otpornih na njih.

U vezi s gore navedenim, možemo izvesti jednostavna pravila za osobnu sigurnost pri korištenju antibakterijskih lijekova:

1. Nemojte žuriti s upotrebom antibiotika ako vi ili netko vama blizak kašlje.
2. Koristite samo antibiotike koje vam je liječnik propisao.
3. Kupujte lijekove samo u ljekarnama.
4. Ako ste počeli uzimati lijek, svakako dovršite cijeli tijek liječenja.
5. Ne gomilajte antibiotike, svaki lijek ima svoj rok trajanja.
6. Nemojte dijeliti antibiotike s drugim ljudima. Svaka osoba pojedinačno odabire jedan ili drugi lijek.