Diflucan upute za uporabu u djece. Flukonazol se nalazi u majčinom mlijeku u koncentracijama bliskim plazmi, pa se ne preporučuje njegova primjena u žena tijekom dojenja. Uvjeti skladištenja i rok trajanja

Suspenzija Diflucan je učinkovito sredstvo protiv gljivica. Jedna od glavnih prednosti lijeka je mogućnost njegove uporabe u djetinjstvu.

Lijek je visoko bioraspoloživ, stoga djeluje brzo i omogućuje vam da se riješite bolesti u kratkom vremenu. Također ima minimalne nuspojave.

U članku ćete vidjeti detaljne upute za uporabu suspenzije Diflucan.

Oblik ispuštanja i uvjeti skladištenja

Diflucan se proizvodi u obliku bijelog praha za pripremu 35 ml suspenzije. 5 ml pripremljene otopine sadrži 50 mg flukonazola. Kao pomoćne komponente dodaju se limunska kiselina, natrijev benzoat, ksantanska guma, aroma naranče.

Prašak za pripravu suspenzije Diflucan čuva se 3 godine, na temperaturi ne višoj od 30 C. Gotova suspenzija se čuva u hladnjaku ne više od 2 tjedna. Lijek se ne smije zamrzavati.

Sastav i mehanizam djelovanja

Aktivni sastojak Diflucan suspenzije je flukonazol, predstavnik triazolskih antimikotika. Lijek je učinkovit protiv gljivica sljedećih vrsta:

Nakon oralne primjene, lijek se aktivno apsorbira, a jelo ne utječe na taj proces. Vršna koncentracija u plazmi postiže se za sat i pol.

Flukonazol se nakuplja u gornjem sloju kože i u pločama nokta. Budući da se dugo izlučuje iz organizma, uzima se 1 put dnevno, au nekim slučajevima 1 put u 7 dana.

Indikacije za upotrebu

Diflucan suspenzija se koristi za sljedeće bolesti:

Kriptokokoza (uključujući kriptokokni meningitis);
Generalizirana kandidijaza (uključujući kandidemiju);
Diseminirana kandidijaza;
Invazivna kandidijaza dišnog i mokraćnog sustava, očiju, peritoneuma, endokarda;
Kandidijaza sluznice, ždrijela;
neinvazivne bronhopulmonalne infekcije;
Kronična atrofična kandidijaza sluznice usne šupljine;
Candida balanitis;
Prevencija gljivičnih infekcija kod bolesnika s rakom koji primaju kemoterapiju i terapiju zračenjem;
Mikoze kože (,);
(uključujući sporotrihozu, kokcidioidomikozu, histoplazmozu, parakokcidioidomikozu);

Način primjene i režim liječenja

Suspenzija Diflucan se uzima 1 puta dnevno. Za pripremu proizvoda dodajte 24 ml prokuhane ohlađene vode u bočicu s praškom i dobro protresite dok ne nastane homogena otopina.

Za novorođenčad, lijek se propisuje u dozi od 3 mg / kg tjelesne težine. Ali, s obzirom na to da se dugo izlučuje iz tijela, u prva 2 tjedna života, razmak između njegove uporabe trebao bi biti najmanje 72 sata. I u sljedeća 2 tjedna, Diflucan se može dati 1 put u 48 sati.
Kod kandidijaze sluznice propisuje se 3 mg / kg tjelesne težine. Da bi učinak lijeka bio maksimalan, prvog dana liječenja može se koristiti "šok" doza lijeka: 6 mg / kg tjelesne težine;
Da biste se riješili kriptokokoze i generalizirane kandidijaze, propisano je 6 do 12 mg lijeka na 1 kg težine djeteta. Doziranje lijeka ovisi o težini bolesti;
Za imunosuprimirane pacijente koji primaju kemoterapiju ili terapiju zračenjem, kako bi se spriječile gljivične bolesti, lijek se propisuje od 3 do 12 mg po 1 kg tjelesne težine 1 puta dnevno.

Prije svake upotrebe proizvod je potrebno dobro protresti.

Kontraindikacije i nuspojave

S povećanom osjetljivošću na komponente lijeka;
Istodobno s lijekovima koji produljuju QT interval i metaboliziraju se enzimom CYP3A4 (pimozid, amiodaron, kordaron, astemizol, eritromicin);
S oprezom se propisuje za pojavu osipa u bolesnika sa sustavnim gljivičnim infekcijama, površinskom gljivičnom infekcijom, kao iu bolesnika s poremećajem ravnoteže elektrolita i organskim bolestima srca.

Lijek se dobro podnosi, ali u nekim slučajevima mogu se pojaviti sljedeće nuspojave:

Iz probavnog sustava: mučnina, povraćanje, poremećaj stolice, nadutost;
Iz živčanog sustava: glavobolja, vrtoglavica;
Imunološke reakcije: alergijske reakcije, osip, crvenilo kože;
Bolesnici s rakom ili AIDS-om mogu doživjeti promjene krvi, disfunkciju bubrega i jetre.

Diflucan
Diflucan kupiti u ljekarnama
Diflucan u uputama za lijekove

OBLICI LIJEČENJA
prašak za suspenziju za oralnu primjenu 50mg/5ml

PROIZVOĐAČI
Pfizer PGM (Francuska)

SKUPINA
Antifungici - derivati imidazola i triazola

SPOJ
Djelatna tvar je flukonazol.

MEĐUNARODNI NEZATIĆENI NAZIV
flukonazol

SINONIMI
Vero-Flukonazol, Diflazon, Maiconil, Medoflukon, Mikomax, Mikosist, Mikoflukan, Prokanazol, Fluzol, Flukosan, Flukomabol, Flukomicid Sedico, Flukonazol, Flukonazol Hexal, Flukonazol Stada, Flukonazol-LEKSVM, Flukonazol-Teva, Flukonorm, Flukoral, Flu Flukostat, , Forkan, Tsiskan

FARMAKOLOŠKI UČINAK
Farmakološko djelovanje - antifungalno. Visoko selektivno inhibira gljivični citokrom P450; blokira sintezu sterola u gljivičnim stanicama. Iz gastrointestinalnog trakta apsorbira se brzo i prilično potpuno. Maksimalna koncentracija se postiže za 0,5-1,5 sati nakon ingestije na prazan želudac. Izlučuje se putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Poluživot je oko 30 sati. Kada se primjenjuje intravenozno, ima slične farmakokinetičke karakteristike.

INDIKACIJE ZA UPORABU
Kandidijaza (vaginalna, sluznica, generalizirana), kriptokokoza, mikoze kože, duboke endemske mikoze, prevencija gljivičnih infekcija kod malignih neoplazmi.

KONTRAINDIKACIJE
Preosjetljivost, trudnoća, dojenje (prekinuti tijekom liječenja).

NUSPOJAVA
Mučnina, bolovi u trbuhu, proljev, nadutost, oštećenje jetre, glavobolja, alopecija, leukopenija, trombocitopenija (kod imunokompromitiranih osoba), kožni osip.

INTERAKCIJA
Pojačava učinak oralnih hipoglikemijskih lijekova (derivati sulfoniluree), kumarinskih antikoagulansa, izlučivanje ciklosporina i rifampicina urinom. Hidroklorotiazid povećava koncentraciju u krvi za 40%. Uz istovremenu primjenu s cisapridom i zidovudinom, moguć je razvoj paroksizmalne ventrikularne tahikardije.

NAČIN PRIMJENE I DOZIRANJE
unutra. Odrasli s kriptokoknim infekcijama - 200-400 mg dnevno; s generaliziranom kandidijazom - 400 mg, zatim 200 mg dnevno; s orofaringealnom kandidijazom - 50-100 mg dnevno tijekom 7-14 dana; s vaginalnom kandidijazom - jednom 150 mg; s mikozama - 150 mg jednom tjedno. Djeca s kandidijazom sluznice - 3-6 mg / kg / dan, s generaliziranom kandidijazom - 6-12 mg / kg / dan, za prevenciju gljivičnih infekcija - 3-12 mg / kg / dan.

PREDOZIRATI
Nema informacija.

POSEBNE UPUTE
Budite oprezni imenovati bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega, novorođenčad, bolesnike s AIDS-om. Potrebno je pažljivo pratiti krvnu sliku i funkciju jetre. Pojavom osipa ili buloznih promjena, eritema multiforme, terapiju treba prekinuti.

UVJETI ČUVANJA
Popis B. Na suhom, tamnom mjestu, na sobnoj temperaturi.

Teško je pronaći dijete koje tijekom odrastanja uopće nije imalo bijelu prevlaku u ustima. U običnim ljudima, bolest se naziva "drozd", uzrokuje svoj patološki rast gljivica nalik kvascu Candida.

Novorođenče se može zaraziti gljivicama od majke tijekom poroda. U budućnosti povoljno tlo za razmnožavanje Candide pripremaju virusne infekcije, kao i procesi koji slabe imunološki sustav.

Ostavljena bez nadzora, bolest dovodi do razvoja niza komplikacija, uključujući smrt nedonoščadi. S manifestacijama drozda potrebno je konzultirati liječnika koji će odabrati učinkovit i nježan lijek. Jedan od njih je Diflucan.

Oblik otpuštanja i sastav lijeka

Glavni aktivni sastojak Diflucana je triazolni antifungalni agens flukonazol. Za liječenje drozda u djece postoje tri oblika otpuštanja lijeka: želatinske kapsule, prašak za suspenziju i otopina za intravenoznu primjenu. Detaljne karakteristike možete vidjeti u tablici ispod:

Obrazac za otpuštanje	Opis	Sadržaj aktivne tvari (mg)	Pomoćne komponente
Želatinske kapsule	Tvrde kapsule s bijelim sadržajem. Ovisno o sadržaju aktivne tvari (mg po kapsuli), označeni su: "FLU-50" - br. 4; "GRIPA-100" - broj 2; "GRIPA-150" - br. 1.	1 kapsula sadrži: "FLU-50" - 50 mg; "GRIPA-100" - 100 mg; "GRIPA-150" - 150 mg.	kukuruzni škrob, laktoza, koloidni silicijev dioksid, natrijev lauril sulfat, magnezijev stearat;
Prašak za pripremu suspenzije	Bijeli prah, bez vidljivih nečistoća. Dostupan u bočicama od 5 ml	U 1 ml gotove suspenzije - 10 mg.	natrijev benzoat, koloidni silicijev dioksid, ksantanska guma, saharoza, titanijev dioksid (E171), natrijev citrat dihidrat, aroma naranče, limunska kiselina;
Otopina za intravensku primjenu	Bezbojna tekućina u bočicama od 25, 50, 100 i 200 ml.	1 ml otopine - 2 mg.	natrijev klorid, voda za injekcije.

Mehanizam djelovanja

Poštovani čitatelju!
Ovaj članak govori o uobičajenim načinima rješavanja vaših pitanja, ali svaki je slučaj jedinstven! Ako želite znati kako riješiti svoj problem - postavite svoje pitanje. Brz je i besplatan!
Nakon što uđe u tijelo i nakuplja se u gornjim slojevima kože i pločama noktiju, flukonazol inhibira sintezu tvari potrebnih za rast i reprodukciju gljivičnih stanica. Osim toga, postoji kontinuirani proces uništavanja njihovih staničnih membrana. Fungicidno djelovanje je na takve vrste gljiva:
kandida (albicans, tropicalis, parapsilosis);
kriptokok (neoformans, gattii);
blastomični dermatitis;
coccidiodes immitis;
histoplasma capsulatum;
mikrosporum spp.
trychophyton spp.

Upute za uporabu Diflucan
Suspenzija "Diflucan" najbolja je opcija za liječenje ograničenih gljivičnih infekcija u male djece, budući da novorođenče možda neće progutati želatinsku kapsulu. Sirup pripremljen od praha daje se djeci jednom dnevno uz pomoć odmjerne žličice, neovisno o obroku. Posebna indikacija za liječenje dojenčadi je potreba za intervalima između doza:

Ova stanja se objašnjavaju nesavršenošću mokraćnog sustava, zbog čega se lijek može zadržati u krvi djeteta do 3 dana. Potreba za svakodnevnom primjenom novih doza Diflucana može dovesti do povećanja koncentracije lijeka, zbog čega će doći do predoziranja.
U težim slučajevima generaliziranog oštećenja tijela gljivičnom infekcijom koristi se otopina (u bolničkim uvjetima kroz kapaljku 1 puta dnevno). Tablete su prikladne i za lokalizirane i za opsežne lezije u starije djece iznad 5 godina.
U kojim slučajevima je lijek propisan?
Opća indikacija za propisivanje lijeka je prisutnost sljedećih bolesti kod djeteta:
Koje su kontraindikacije?
Glavna kontraindikacija za liječenje Diflucanom je pacijentova osjetljivost na sastavne elemente suspenzije. S oprezom i samo prema preporuci pedijatra, lijek se propisuje djetetu koje pati od sljedećih bolesti:
problemi s jetrom;
različiti oblici alergija;
patologija srca organskog porijekla.

Shema primjene i doziranje
Doze preporučene uputama za lijek za liječenje:
kandidijaza sluznice - 1. dan daje se udarna doza lijeka brzinom od 6 mg po 1 kg težine djeteta, sljedećih dana doza se smanjuje na 3 mg po 1 kg težine;
generalizirana kandidijaza i kriptokokna infekcija - od 6 do 12 mg na 1 kg težine djeteta dnevno;
za prevenciju gljivičnih infekcija - od 3 do 12 mg po 1 kg težine dnevno (doza se izračunava ovisno o trajanju i stupnju neutropenije).

Nuspojave
Moguće nuspojave od uporabe Diflucan uključuju:
Sa strane kardiovaskularnog sustava:
produljenje intervala električne sistole srca na elektrokardiogramu;
treperenje želuca.

Iz živčanog sustava:
konvulzije;
glavobolja;
vrtoglavica;
promjena osjeta okusa.

Iz gastrointestinalnog trakta:
mučnina, povraćanje, nadutost, proljev, dispepsija;
hepatotoksičnost, žutica, hepatitis, povećane razine bilirubina.

Sa strane hematopoeze:
trombocitopenija;
leukopenija.

Sa strane metabolizma:
hipokalijemija;
povećanje kolesterola u krvi.

Alergijske reakcije:
osip;
oticanje lica;
svrbež kože.

Dermatološke reakcije:

P N013546/02

Trgovačko ime lijeka:

Diflucan ®

Međunarodni nezaštićeni naziv:

flukonazol

Oblik doziranja:

kapsule

Spoj

Kapsule 50 mg:

Svaka kapsula sadrži:

aktivna tvar: flukonazol 50 mg;

Pomoćne tvari: laktoza 49,708 mg, kukuruzni škrob 16,5 mg, koloidni silicijev dioksid 0,117 mg, magnezijev stearat 1,058 mg, natrijev lauril sulfat 0,117 mg; ovojnica kapsule: titanijev dioksid (E171) 4,47%, patentirana plava boja

Kapsule 100 mg:

Svaka kapsula sadrži:

aktivna tvar: flukonazol 100 mg;

Pomoćne tvari: laktoza 99,415 mg, kukuruzni škrob 33,0 mg, koloidni silicijev dioksid 0,235 mg, magnezijev stearat 2,115 mg, natrijev lauril sulfat 0,235 mg; ovojnica kapsule: titanijev dioksid (E171) 3%, želatina do 100%.

Kapsule 150 mg:

Svaka kapsula sadrži:

aktivna tvar: flukonazol 150 mg;

Pomoćne tvari: laktoza 149,123 mg, kukuruzni škrob 49,5 mg, koloidni silicijev dioksid 0,352 mg, magnezijev stearat 3,173 mg, natrijev lauril sulfat 0,352 mg; ovojnica kapsule: titanijev dioksid (E171) 1,47%, patent plava boja

(E 131) 0,03%, želatina do 100%.

Tinta za označavanje kapsula od 50 mg, 100 mg i 150 mg:šelak glazura 63%, crni željezov oksid (E172) 25%, N-butil alkohol 8,995%, industrijski metil alkohol 74 OP 2%, sojin lecitin 1%, sredstvo protiv pjenjenja DC 1510 0,005%.

Opis

Kapsule 50 mg: Br. 4 tvrde želatinske kapsule s tirkiznim poklopcem i bijelim tijelom, označene logom "Pfizer" i "FLU-50" u crnoj boji.

100 mg kapsule: br. 2 tvrde želatinske kapsule s bijelim poklopcem i tijelom, označene logom "Pfizer" i "FLU-100" u crnoj boji.

Kapsule 150 mg: Br. 1 tvrde želatinske kapsule s tirkiznim poklopcem i tijelom, označene Pfizer logom i "FLU-150" u crnoj boji.

Sadržaj kapsule: prašak bijele do blijedožute boje.

Farmakoterapijska skupina:

antifungalno sredstvo.

ATX kod: J02AC01

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Flukonazol, triazolni antimikotik, snažan je selektivni inhibitor sinteze sterola u stanici gljivica.

Flukonazol je pokazao aktivnost u vitro i u kliničkim studijama za većinu sljedećih organizama: Candida albicans, Candida glabrata(mnogi sojevi su umjereno osjetljivi), Candida parapsiloza, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformansi.

Flukonazol se pokazao djelotvornim u vitro protiv sljedećih mikroorganizama, ali je klinički značaj toga nepoznat: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefir, Candida luzitanije.

Kada se daje oralno, flukonazol je aktivan u različitim modelima gljivičnih infekcija kod životinja. Djelovanje lijeka u oportunističkim mikozama, uključujući one uzrokovane Candida spp. (uključujući generaliziranu kandidijazu u imunosuprimiranih životinja), Cryptococcus neoformans(uključujući intrakranijalne infekcije), mikrosporum spp. i pokušati nasjeckatihyton spp. Djelovanje flukonazola također je utvrđeno na modelima endemskih mikoza u životinja, uključujući infekcije uzrokovane Blastomyces dermatitis, Coccidioides immitis(uključujući intrakranijalne infekcije) i Histoplasma capsulatum u životinja s normalnim i suprimiranim imunitetom.

Flukonazol ima visoku specifičnost za gljivične enzime ovisne o citokromu P450. Terapija flukonazolom u dozi od 50 mg/dan do 28 dana ne utječe na koncentraciju testosterona u krvnoj plazmi u muškaraca niti na koncentraciju steroida u žena generativne dobi. Flukonazol u dozi od 200-400 mg/dan nema klinički značajan učinak na razine endogenih steroida i njihov odgovor na stimulaciju adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) u zdravih muških dobrovoljaca.

Mehanizmi razvoja rezistencije na flukonazol

Otpornost na flukonazol može se razviti u sljedećim slučajevima: kvalitativna ili kvantitativna promjena u enzimu koji je meta flukonazola (lanosteril 14-α-demetilaza), smanjenje pristupa meti flukonazola ili kombinacija ovih mehanizama.

Točkaste mutacije u genu ERG11 koji kodira ciljni enzim dovode do modifikacije cilja i smanjenja afiniteta za azole. Povećana ekspresija gena ERG11 dovodi do stvaranja visokih koncentracija ciljnog enzima, što stvara potrebu za povećanjem koncentracije flukonazola u unutarstaničnoj tekućini kako bi se potisnule sve enzimske molekule u stanici.

Drugi značajan mehanizam rezistencije je aktivno uklanjanje flukonazola iz unutarstaničnog prostora putem aktivacije dva tipa prijenosnika uključenih u aktivno uklanjanje (efluks) lijekova iz gljivične stanice. Ovi transporteri uključuju glavnog glasnika kodiranog genima MDR (višestruka rezistentnost na lijekove) i superfamiliju transportera kazete koja veže ATP kodiranu genima CDR (geni otpornosti na gljivice). Candida na azolne antimikotike).

Prekomjerna ekspresija MDR gena dovodi do rezistencije na flukonazol, dok prekomjerna ekspresija CDR gena može dovesti do rezistencije na različite azole.

Otpornost na Candida glabrata obično je posredovan prekomjernom ekspresijom CDR gena, što rezultira otpornošću na mnoge azole. Za one sojeve kod kojih je minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) definirana kao srednja (16-32 μg/ml), preporuča se koristiti maksimalnu dozu flukonazola.

Candida krusei treba smatrati rezistentnim na flukonazol. Mehanizam rezistencije povezan je sa smanjenom osjetljivošću ciljnog enzima na inhibicijski učinak flukonazola.

Farmakokinetika

Farmakokinetika flukonazola je slična kada se primjenjuje intravenski i oralno. Nakon oralne primjene, flukonazol se dobro apsorbira, njegove koncentracije u plazmi (i ukupna bioraspoloživost) prelaze 90% onih kada se daje intravenski. Istovremeni unos hrane ne utječe na apsorpciju flukonazola. Koncentracija u plazmi proporcionalna je dozi i postiže maksimum (Cmax) 0,5-1,5 sat nakon uzimanja flukonazola na prazan želudac, a poluvrijeme eliminacije je oko 30 sati.90% ravnotežne koncentracije postiže se 4-5. dan nakon početka terapije (s više doza lijeka jednom dnevno). Maksimalna koncentracija flukonazola u slini pri uzimanju kapsule postiže se nakon 4 sata.

Uvođenje udarne doze (1. dan), dvostruko veće od uobičajene dnevne doze, omogućuje postizanje 90% ravnotežne koncentracije do 2. dana. Volumen distribucije približava se ukupnom sadržaju vode u tijelu. Vezanje za proteine plazme je nisko (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve tjelesne tekućine. Koncentracije flukonazola u slini i sputumu slične su onima u plazmi. U bolesnika s gljivičnim meningitisom koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tekućini iznose oko 80% njegovih koncentracija u plazmi.

U stratum corneumu, epidermisu, dermisu i znojnoj tekućini postižu se visoke koncentracije koje premašuju razine u serumu. Flukonazol se nakuplja u stratum corneumu. Kada se uzima u dozi od 50 mg jednom dnevno, koncentracija flukonazola nakon 12 dana je 73 mcg / g, a nakon 7 dana nakon prekida liječenja - samo 5,8 mcg / g. Kada se koristi u dozi od 150 mg jednom tjedno, koncentracija flukonazola u stratum corneumu 7. dana iznosi 23,4 μg / g, a 7 dana nakon druge doze - 7,1 μg / g.

Koncentracija flukonazola u noktima nakon 4 mjeseca primjene u dozi od 150 mg jednom tjedno iznosi 4,05 μg/g u zdravim i 1,8 μg/g u zahvaćenim noktima; 6 mjeseci nakon završetka terapije, flukonazol se još uvijek određuje u noktima.

Lijek se izlučuje uglavnom putem bubrega; Otprilike 80% primijenjene doze nalazi se u urinu nepromijenjeno. Klirens flukonazola proporcionalan je klirensu kreatinina. Nisu pronađeni cirkulirajući metaboliti.

Dugi poluživot u plazmi omogućuje uzimanje flukonazola jednom za vaginalnu kandidijazu i jednom dnevno ili jednom tjedno za druge indikacije.

Farmakokinetika u djece

U djece su dobivene sljedeće vrijednosti farmakokinetičkih parametara:

Farmakokinetika u starijih bolesnika

Utvrđeno je da je s jednom dozom flukonazola u dozi od 50 mg oralno u starijih bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, od kojih su neki istodobno uzimali diuretike, Cmax postignut 1,3 sata nakon primjene i iznosio je 1,54 μg / ml, prosječna vrijednost Vrijednosti AUC iznose 76,4 ± 20,3 μg h/ml, a srednje poluvrijeme eliminacije je 46,2 sata. Vrijednosti ovih farmakokinetičkih parametara više su nego u mladih bolesnika, što je vjerojatno posljedica smanjene funkcije bubrega karakteristične za starije osobe. dob. Istodobno uzimanje diuretika nije uzrokovalo izraženu promjenu AUC i Cmax.

Klirens kreatinina (74 ml/min), postotak flukonazola izlučenog putem bubrega nepromijenjen (0-24 h, 22%) i bubrežni klirens flukonazola (0,124 ml/min/kg) u starijih bolesnika niži su nego u mladih bolesnika.

Indikacije za upotrebu

Flukonazol je indiciran za liječenje sljedećih poremećaja u odraslih:

Kriptokokni meningitis;
- kokcidioidomikoza;
- invazivna kandidijaza;
- kandidijaza sluznice, uključujući orofaringealnu kandidijazu, kandidijazu jednjaka, kandiduriju i kroničnu mukokutanu kandidijazu;
- kronična atrofična kandidijaza usne šupljine (povezana s nošenjem zubnih proteza), kada oralna higijena ili lokalno liječenje nisu dovoljni;
- vaginalna kandidijaza, akutna ili rekurentna, kada lokalna terapija nije primjenjiva;
- kandidalni balanitis, kada lokalna terapija nije primjenjiva;
- lišajevi, uključujući lišajevi stopala, lišajevi tijela, ingvinalni lišajevi, versicolor i kožna kandidijaza, kada je indicirano sustavno liječenje;
- dermatofitoza noktiju (onikomikoza), kada liječenje drugim lijekovima nije prihvatljivo.

Flukonazol je indiciran za prevenciju sljedećih bolesti kod odraslih:

Rekurentni kriptokokni meningitis u bolesnika s visokim rizikom od recidiva;
- recidivi orofaringealne kandidijaze i kandidijaze jednjaka u bolesnika zaraženih HIV-om s visokim rizikom od recidiva;
- smanjiti učestalost recidiva vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje);
- za prevenciju kandidalnih infekcija u bolesnika s produljenom neutropenijom (kao što su bolesnici s hemoblastozama koji su podvrgnuti kemoterapiji ili bolesnici koji su podvrgnuti transplantaciji krvotvornih matičnih stanica).

Flukonazol je indiciran za liječenje djece.

Flukonazol se koristi za liječenje kandidijaze sluznice (kandidijaza orofarinksa i jednjaka), invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i za prevenciju infekcija kandidom u imunokompromitiranih bolesnika. Flukonazol se može koristiti kao terapija održavanja za sprječavanje recidiva kriptokoknog meningitisa u djece s visokim rizikom od recidiva.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na flukonazol, druge sastojke lijeka ili azolne tvari slične strukturi flukonazolu;
- istodobna primjena terfenadina tijekom ponovljene primjene flukonazola u dozi od 400 mg / dan ili više (vidjeti odjeljak "Interakcije s drugim lijekovima");
- istodobna primjena s lijekovima koji povećavaju QT interval i koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4, kao što su cisaprid, astemizol, eritromicin, pimozid, kinidin i amiodaron (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima");
- intolerancija na galaktozu, nedostatak laktaze i malapsorpcija glukoze/galaktoze;
- dječja dob do 3 godine (za ovaj oblik doziranja).

Pažljivo

Zatajenje jetre;
- zatajenje bubrega;
- pojava osipa na pozadini primjene flukonazola u bolesnika s površinskom gljivičnom infekcijom i invazivnim / sistemskim gljivičnim infekcijama;
- istodobna primjena terfenadina i flukonazola u dozi manjoj od 400 mg / dan;
- potencijalno proaritmijska stanja u bolesnika s više čimbenika rizika (organske bolesti srca, neravnoteža elektrolita i popratna terapija koja pridonosi razvoju takvih poremećaja).

Primjena tijekom trudnoće i tijekom dojenja

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja primjene flukonazola u trudnica.

Potrebno je razmotriti učinkovite metode kontracepcije u žena u reproduktivnoj dobi tijekom cijelog razdoblja liječenja i otprilike unutar tjedan dana (5-6 poluživota) nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti odjeljak "Farmakokinetika").

Zabilježeni su slučajevi spontanog pobačaja i razvoja kongenitalnih anomalija u dojenčadi čije su majke primale flukonazol u dozi od 150 mg jednom ili više puta u prvom tromjesečju trudnoće. Opisani su slučajevi višestrukih kongenitalnih malformacija u novorođenčadi čije su majke primale terapiju visokim dozama flukonazola (400-800 mg/dan) tijekom većeg dijela ili cijelog prvog tromjesečja. Uočeni su sljedeći poremećaji u razvoju: brahicefalija, poremećaji u razvoju facijalnog dijela lubanje, malformacija svoda lubanje, rascjep nepca, zakrivljenost bedrene kosti, stanjenje i produljenje rebara, artrogripoza i urođene srčane mane.

Flukonazol se nalazi u majčinom mlijeku u koncentracijama bliskim plazmi, pa se ne preporučuje njegova primjena u žena tijekom dojenja.

Doziranje i način primjene

unutra. Kapsule se gutaju cijele.

Terapija se može započeti prije nego što su dostupni rezultati kulture i drugi laboratorijski nalazi. Međutim, antifungalna terapija trebala bi se promijeniti u skladu s tim kada rezultati ovih studija postanu poznati.

Pri prelasku bolesnika s intravenske na oralnu primjenu lijeka ili obrnuto, promjene dnevne doze nisu potrebne.

Dnevna doza Diflucana ® ovisi o prirodi i težini gljivične infekcije. Kod infekcija koje zahtijevaju ponovnu primjenu lijeka, liječenje treba nastaviti do nestanka kliničkih ili laboratorijskih znakova aktivne gljivične infekcije. Bolesnicima s AIDS-om i kriptokoknim meningitisom ili rekurentnom orofaringealnom kandidijazom obično je potrebna terapija održavanja kako bi se spriječilo ponavljanje infekcije.

Primjena u odraslih

1. Za kriptokokni meningitis i kriptokokne infekcije druge lokalizacije prvi dan se obično primjenjuje 400 mg, a zatim se liječenje nastavlja u dozi od 200-400 mg jednom dnevno. Trajanje liječenja kriptokoknih infekcija ovisi o prisutnosti kliničkog i mikološkog učinka; kod kriptokoknog meningitisa liječenje se obično nastavlja najmanje 6-8 tjedana. U slučajevima liječenja infekcija opasnih po život, dnevna se doza može povećati na 800 mg.

Za prevenciju recidiva kriptokoknog meningitisa u bolesnika s visokim rizikom od recidiva, nakon završetka cijelog primarnog liječenja, terapija Diflucanom ® u dozi od 200 mg / dan, možete nastaviti na neodređeno vrijeme.

2. Kada kokcidioidomikoza može zahtijevati upotrebu lijeka u dozi od 200-400 mg / dan. Za neke infekcije, osobito one koje zahvaćaju moždane ovojnice, može se razmotriti doza od 800 mg na dan. Trajanje terapije određuje se pojedinačno, može trajati do 2 godine; iznosi 11-24 mjeseca za kokcidioidomikozu, 2-17 mjeseci za parakokcidioidomikozu, 1-16 mjeseci za sporotrihozu i 3-17 mjeseci za histoplazmozu.

3. Za kandidemiju, diseminiranu kandidijazu i druge invazivne infekcije kandidom, udarna doza je 800 mg prvi dan, nakon čega slijedi doza od 400 mg/dan. Trajanje terapije ovisi o kliničkoj učinkovitosti. Opća preporuka za trajanje liječenja kandidemije je 2 tjedna nakon prve negativne hemokulture i nestanka znakova i simptoma kandidemije.

Liječenje kandidijaze sluznice

· Kod orofaringealne kandidijaze, udarna doza je 200-400 mg prvi dan, naknadna doza: 100-200 mg jednom dnevno tijekom 7-21 dana. Ako je potrebno, bolesnici s teškom supresijom imunološke funkcije mogu nastaviti liječenje dulje vrijeme. Kod atrofične oralne kandidijaze povezane s nošenjem proteza, lijek se obično koristi u dozi od 50 mg jednom dnevno tijekom 14 dana u kombinaciji s lokalnim antisepticima za liječenje proteze.

· S kandidurijom, učinkovita doza je obično 200-400 mg / dan s trajanjem liječenja od 7-21 dana. U bolesnika s teško oštećenom funkcijom imunološkog sustava mogu se koristiti dulja razdoblja terapije.

Kod kronične mukokutane kandidijaze primjenjuje se 50-100 mg dnevno do 28 dana liječenja. Ovisno o težini infekcije koja se liječi ili temeljnom poremećaju imunološkog sustava i infekciji, mogu se koristiti dulja razdoblja terapije.

U slučaju kandidijaze jednjaka, udarna doza 200-400 mg prvi dan, slijedeća doza: 100-200 mg na dan. Tijek liječenja je 14-30 dana (dok se ne postigne remisija ezofagealne kandidijaze). Ako je potrebno, bolesnici s teškom supresijom imunološke funkcije mogu nastaviti liječenje dulje vrijeme.

· Za prevenciju recidiva orofaringealne kandidijaze u bolesnika zaraženih HIV-om s visokim rizikom od recidiva, lijek se primjenjuje u dozi od 100-200 mg na dan ili 200 mg 3 puta tjedno kroz neodređeno vrijeme u bolesnika s kronično smanjenim imunitet.

Za prevenciju recidiva kandidijaze jednjaka u bolesnika zaraženih HIV-om s visokim rizikom od recidiva, lijek se koristi u dozi od 100-200 mg dnevno ili 200 mg 3 puta tjedno na neodređeno vrijeme u bolesnika s kronično smanjenim imunitetom.

Kod kronične atrofične kandidijaze usne šupljine povezane sa snošajem proteze, lijek se obično koristi u dozi od 50 mg jednom dnevno tijekom 14 dana u kombinaciji s lokalnim antisepticima za liječenje proteze.

U akutnoj vaginalnoj kandidijazi, kandidijskom balanitisu, lijek se koristi jednom oralno u dozi od 150 mg. Za smanjenje učestalosti recidiva vaginalne kandidijaze lijek se može koristiti u dozi od 150 mg svaka tri dana - ukupno 3 doze (1., 4. i 7. dan), zatim doza održavanja od 150 mg jednom dnevno. tjedan. Doza održavanja može se koristiti do 6 mjeseci.

Liječenje dermatomikoze

· Za infekcije kože, uključujući tineu pedis, dermatofitozu trupa, tineu prepona i infekcije kandidom, preporučena doza je 150 mg jednom tjedno ili 50 mg jednom dnevno. Trajanje terapije je obično 2-4 tjedna, kod mikoza stopala može biti potrebna duža terapija do 6 tjedana.

4. Za onihomikozu, preporučena doza je 150 mg jednom tjedno. Liječenje treba nastaviti do zamjene inficiranog nokta (izrastanje neinficiranog nokta). Ponovni rast noktiju na rukama i nogama obično traje 3-6 mjeseci, odnosno 6-12 mjeseci. Međutim, stopa rasta može uvelike varirati od osobe do osobe, a također i prema dobi. Nakon uspješnog liječenja dugotrajnih kroničnih infekcija ponekad se uočava promjena oblika noktiju.

5. Za prevenciju kandidijaze u bolesnika s malignim tumorima, preporučena doza Diflucan ® iznosi 200-400 mg jednom dnevno, ovisno o stupnju rizika od razvoja gljivične infekcije. Za bolesnike s visokim rizikom od generalizirane infekcije, na primjer, s teškom ili dugotrajnom neutropenijom, preporučena doza je 400 mg jedanput na dan. Diflucan ® primijeniti nekoliko dana prije očekivanog razvoja neutropenije, a nakon porasta broja neutrofila preko 1000 u mm 3, liječenje se nastavlja još 7 dana.

Primjena kod djece

Kao i kod sličnih infekcija u odraslih, trajanje liječenja ovisi o kliničkom i mikološkom učinku. Za djecu dnevna doza lijeka ne smije biti veća od one za odrasle. Diflucan ® koristi se dnevno jednom dnevno.

Za liječenje invazivne kandidijaze i kriptokoknog meningitisa preporučena doza je 6-12 mg/kg/dan, ovisno o težini bolesti.

Za suzbijanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa u djece s AIDS-om, preporučena doza Diflucana ® iznosi 6 mg/kg/dan.

Za prevenciju gljivičnih infekcija u djece s potisnutim imunitetom, kod kojih je rizik od razvoja infekcije povezan s neutropenijom koja se razvija kao posljedica citotoksične kemoterapije ili terapije zračenjem, lijek se koristi od 3-12 mg / kg / dan, ovisno o težini i trajanju izazvane neutropenije (vidjeti dozu za odrasle, za djecu s bubrežnom insuficijencijom - vidjeti dozu za bolesnike s bubrežnom insuficijencijom).

Ako je nemoguće pravilno koristiti oblik doziranja lijeka Diflucan u djece ® u obliku kapsula, treba razmotriti mogućnost zamjene drugim oblicima lijeka (prah za oralnu suspenziju ili otopinu za intravenoznu primjenu) u ekvivalentnim dozama.

Primjena u starijih osoba

U nedostatku znakova zatajenja bubrega Diflucan ® koristiti u uobičajenoj dozi. Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina<50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Primjena u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom

Kod jedne doze nisu potrebne promjene doze. U bolesnika (uključujući djecu) s oštećenom bubrežnom funkcijom kod opetovane primjene lijeka treba početno primijeniti udarnu dozu od 50 mg do 400 mg, nakon čega se dnevna doza (ovisno o indikaciji) određuje prema sljedećoj tablici:

Bolesnici na redovitoj dijalizi trebaju primiti 100% preporučene doze nakon svake dijalize. Na dan kada se ne provodi dijaliza, bolesnici trebaju primiti smanjenu (ovisno o klirensu kreatinina) dozu lijeka.

U djece s oštećenom funkcijom bubrega dnevnu dozu lijeka treba smanjiti u istom proporcionalnom odnosu kao i u odraslih), u skladu s težinom zatajenja bubrega.

Nuspojava

Kriteriji za procjenu učestalosti: vrlo često ³ 10%; često ³ 1% i< 10 %; нечастые ³ 0,1 % и < 1 %; редкие >0,01% i< 0,1 %; очень редкие < 0,01 %, частота неизвестна – невозможно определить на основе имеющихся данных.

Podnošljivost lijeka je obično vrlo dobra.

U kliničkim i postmarketinškim (*) studijama Diflucana ® primijetio sljedeće nuspojave:

Iz živčanog sustava: često - glavobolja; rijetko - vrtoglavica*, konvulzije*, promjena okusa*, parestezija, nesanica, pospanost; rijetko - tremor.

Iz probavnog sustava: često - bol u trbuhu, proljev, mučnina, povraćanje*; rijetko - nadutost, dispepsija*, suhoća oralne sluznice, zatvor.

Iz hepatobilijarnog sustava: često - povećana serumska aktivnost aminotransferaza (alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST)), alkalne fosfataze; rijetko - kolestaza, žutica*, povećana koncentracija bilirubina; rijetko - hepatotoksičnost, u nekim slučajevima fatalna, jetrena disfunkcija*, hepatitis*, hepatocelularna nekroza*, hepatocelularno oštećenje.

Sa strane kože: često - osip; rijetko - svrbež, urtikarija, pojačano znojenje, osip od lijekova; rijetko - eksfolijativne kožne lezije*, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu, edem lica, alopeciju*.

Sa strane krvotvornih organa i limfnog sustava*: rijetko - leukopenija, uključujući neutropeniju i agranulocitozu, trombocitopenija, anemija.

Iz imunološkog sustava*: anafilaksa (uključujući angioedem).

Sa strane kardiovaskularnog sustava *: rijetko - povećanje QT intervala na EKG-u, ventrikularna tahisistolička aritmija tipa "piruete" (torsade de pointes) (vidjeti odjeljak "Posebne upute").

Sa strane metabolizma*: rijetko - povećanje koncentracije kolesterola i triglicerida u krvnoj plazmi, hipokalijemija.

Iz mišićno-koštanog sustava: rijetko - mialgija.

Drugi: rijetko - slabost, astenija, umor, groznica, vrtoglavica.

U nekih bolesnika, osobito onih s ozbiljnim bolestima poput AIDS-a ili raka, tijekom liječenja Diflucanom ® i sličnih lijekova, primijećene su promjene krvne slike, funkcije bubrega i jetre (vidjeti odjeljak "Posebne upute"), međutim klinička važnost tih promjena i njihova povezanost s liječenjem nije utvrđena.

Predozirati

Postoje izvještaji o predoziranju flukonazolom, au jednom slučaju, kod 42-godišnjeg pacijenta zaraženog virusom humane imunodeficijencije, nakon uzimanja 8200 mg lijeka javile su se halucinacije i paranoidno ponašanje. Pacijent je hospitaliziran; njegovo se stanje vratilo u normalu unutar 48 sati.

U slučaju predoziranja, simptomatsko liječenje (uključujući potporne mjere i ispiranje želuca) može dati odgovarajući učinak.

Flukonazol se eliminira prvenstveno putem bubrega, pa će forsirana diureza vjerojatno ubrzati eliminaciju lijeka. Hemodijaliza u trajanju od 3 sata smanjuje razinu flukonazola u krvnoj plazmi za oko 50%.

Interakcija

Jednokratna ili višestruka doza flukonazola u dozi od 50 mg ne utječe na metabolizam fenazona (antipirina) kada se uzimaju istodobno.

Kontraindicirana je istovremena primjena flukonazola sa sljedećim lijekovima:

Cisaprid: uz istovremenu primjenu flukonazola i cisaprida moguće su nuspojave iz srca, uklj. aritmija ventrikularna tahisistolička tipa "piruete" (torsade de pointes). Primjena flukonazola u dozi od 200 mg 1 puta dnevno i cisaprida u dozi od 20 mg 4 puta dnevno dovodi do izraženog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i povećanja QT intervala na EKG-u. Istodobna primjena cisaprida i flukonazola je kontraindicirana.

Terfenadin: Istodobnom primjenom azolnih antimikotika i terfenadina mogu se javiti ozbiljne aritmije kao posljedica produljenja QT intervala. Pri uzimanju flukonazola u dozi od 200 mg / dan, nije utvrđeno povećanje QT intervala, međutim, primjena flukonazola u dozama od 400 mg / dan i više uzrokuje značajno povećanje koncentracije terfenadina u krvnoj plazmi. . Istovremena primjena flukonazola u dozama od 400 mg/dan ili više s terfenadinom je kontraindicirana (vidjeti dio "Kontraindikacije"). Liječenje flukonazolom u dozama manjim od 400 mg/dan u kombinaciji s terfenadinom treba pažljivo pratiti.

Astemizol: istodobna primjena flukonazola s astemizolom ili drugim lijekovima, čiji metabolizam provodi sustav citokroma P450, može biti popraćena povećanjem serumskih koncentracija tih sredstava. Povišene koncentracije astemizola u plazmi mogu dovesti do produljenja QT intervala i, u nekim slučajevima, do razvoja ventrikularne tahisistoličke aritmije tipa "piruete" (torsade de pointes). Kontraindicirana je istodobna primjena astemizola i flukonazola.

Pimozid: iako nisu provedena relevantna istraživanja u vitro ili u vivo, istodobna primjena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. S druge strane, povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produljenja QT intervala i, u nekim slučajevima, razvoja ventrikularne tahisistoličke aritmije tipa "piruete" (torsade de pointes). Kontraindicirana je istodobna primjena pimozida i flukonazola.

Kinidin: iako nisu provedena relevantna istraživanja u vitro ili u vivo, istodobna primjena flukonazola i kinidina također može dovesti do inhibicije metabolizma kinidina. Primjena kinidina povezana je s produljenjem QT intervala i, u nekim slučajevima, s razvojem ventrikularnih tahisistoličkih aritmija tipa "pirueta" (torsade de pointes). Kontraindicirana je istodobna primjena kinidina i flukonazola.

Eritromicin: istodobna primjena flukonazola i eritromicina potencijalno dovodi do povećanog rizika od kardiotoksičnosti (produljenje QT intervala, torsade de pointes) i, posljedično, iznenadne srčane smrti. Kontraindicirana je istodobna primjena flukonazola i eritromicina.

Amiodaron: Kombinirana primjena flukonazola i amiodarona može dovesti do inhibicije metabolizma amiodarona. Primjena amiodarona povezana je s produljenjem QT intervala. Kontraindicirana je istodobna primjena flukonazola i amiodarona (vidjeti dio "Kontraindikacije").

Potreban je oprez i eventualno potrebno je prilagoditi dozu kada se sljedeći lijekovi primjenjuju zajedno s flukonazolom:

Lijekovi koji djeluju na flukonazol:

Hidroklorotiazid: ponovljena primjena hidroklorotiazida istodobno s flukonazolom dovodi do povećanja koncentracije flukonazola u krvnoj plazmi za 40%. Učinak ovog stupnja ozbiljnosti ne zahtijeva promjenu režima doziranja flukonazola u bolesnika koji istodobno primaju diuretike, ali liječnik to treba uzeti u obzir.

Rifampicin: Istodobna primjena flukonazola i rifampicina dovodi do smanjenja AUC-a za 25% i trajanja poluvijeka flukonazola za 20%. U bolesnika koji istodobno uzimaju rifampicin potrebno je razmotriti uputnost povećanja doze flukonazola.

Lijekovi na koje utječe flukonazol:

Flukonazol je snažan inhibitor izoenzima citokroma P450 CYP2C9 i CYP2C19 i umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4. Osim toga, osim dolje navedenih učinaka, postoji rizik od povećanja koncentracije drugih lijekova u plazmi koji se metaboliziraju izoenzimima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 tijekom uzimanja flukonazola. S tim u vezi, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni ovih lijekova, a ako je potrebno takve kombinacije, bolesnici trebaju biti pod strogim liječničkim nadzorom. Treba imati na umu da inhibitorni učinak flukonazola traje 4-5 dana nakon prestanka uzimanja lijeka zbog dugog poluvijeka.

Alfentanil: dolazi do smanjenja klirensa i volumena distribucije, produljenja poluvijeka alfentanila. To može biti posljedica inhibicije izoenzima CYP3A4 od strane flukonazola. Može biti potrebna prilagodba doze alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin: povećanje učinka. Koncentracija 5-nortriptilina i/ili S-amitriptilina može se mjeriti na početku kombinirane terapije flukonazolom i tjedan dana nakon početka. Ako je potrebno, potrebno je prilagoditi dozu amitriptilina/nortriptilina.

Amfotericin B: u miševa (uključujući one s imunosupresijom), primijećeni su sljedeći rezultati: mali aditivni antifungalni učinak kod sistemske infekcije uzrokovane C. albicans, nedostatak interakcije u intrakranijskoj infekciji uzrokovanoj Cryptococcus neoformansi i antagonizam kod sustavne infekcije uzrokovane A. fumigatus. Klinički značaj ovih rezultata nije jasan.

Antikoagulansi: kao i drugi antifungalni lijekovi (derivati azola), flukonazol, kada se koristi istodobno s varfarinom, povećava protrombinsko vrijeme (za 12%), pa se stoga može razviti krvarenje (hematomi, krvarenja iz nosa i gastrointestinalnog trakta, hematurija, melena). U bolesnika koji primaju kumarinske antikoagulanse i flukonazol potrebno je stalno pratiti protrombinsko vrijeme tijekom terapije i 8 dana nakon istovremene primjene. Treba također procijeniti uputnost prilagodbe doze varfarina.

Azitromicin: Uz istovremenu primjenu oralnog flukonazola u jednoj dozi od 800 mg s azitromicinom u jednoj dozi od 1200 mg, nije utvrđena izražena farmakokinetička interakcija između oba lijeka.

Benzodiazepini (kratkodjelujući): nakon ingestije midazolama, flukonazol značajno povećava koncentraciju midazolama i psihomotorne učinke, a taj je učinak izraženiji nakon oralne primjene flukonazola nego kod intravenske primjene. Ako je potrebna istodobna terapija benzodiazepinima, bolesnike koji uzimaju flukonazol treba nadzirati kako bi se procijenilo prikladnost odgovarajućeg smanjenja doze benzodiazepina.

Uz istodobnu primjenu jedne doze triazolama, flukonazol povećava AUC triazolama za približno 50%, Cmax za 25-50% i poluvrijeme eliminacije za 25-50% zbog inhibicije metabolizma triazolama. Može biti potrebna prilagodba doze triazolama.

Karbamazepin: Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i povećava koncentraciju karbamazepina u serumu za 30%. Mora se uzeti u obzir rizik od toksičnosti karbamazepina. Treba procijeniti potrebu za prilagodbom doze karbamazepina ovisno o koncentraciji/učinku.

Blokatori kalcijevih kanala: neki antagonisti kalcijevih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metaboliziraju se pomoću izoenzima CYP3A4. Flukonazol povećava sustavnu izloženost antagonistima kalcijevih kanala. Preporuča se kontrolirati razvoj nuspojava.

Nevirapin: Istodobna primjena flukonazola i nevirapina povećava izloženost nevirapinu za približno 100% u usporedbi s kontrolama za samo nevirapin. Zbog rizika od povećanog izlučivanja nevirapina pri istodobnoj primjeni lijekova, potrebne su neke mjere opreza i pažljivo praćenje bolesnika.

Ciklosporin: U bolesnika s presađenim bubregom primjena flukonazola u dozi od 200 mg/dan dovodi do polaganog povećanja koncentracije ciklosporina. Međutim, s ponovljenom primjenom flukonazola u dozi od 100 mg / dan, nije primijećena promjena u koncentraciji ciklosporina u primateljima koštane srži. Uz istovremenu primjenu flukonazola i ciklosporina, preporuča se kontrolirati koncentraciju ciklosporina u krvi.

Ciklofosfamid: pri istodobnoj primjeni ciklofosfamida i flukonazola primjećuje se porast serumskih koncentracija bilirubina i kreatinina. Ova kombinacija je prihvatljiva, uzimajući u obzir rizik od povećanja koncentracije bilirubina i kreatinina.

Fentanil: Zabilježen je jedan smrtni slučaj koji je vjerojatno povezan s istodobnom primjenom fentanila i flukonazola. Pretpostavlja se da su kršenja povezana s trovanjem fentanilom. Pokazalo se da flukonazol značajno produljuje vrijeme eliminacije fentanila. Treba imati na umu da povećanje koncentracije fentanila može dovesti do depresije disanja.

Halofantrin: flukonazol može povećati koncentracije halofantrina u plazmi zbog inhibicije izoenzima CYP3A4. Moguće je razviti aritmiju ventrikularnog tahisistoličkog tipa "piruete" (torsade de pointes) uz istovremenu primjenu s flukonazolom, kao i s drugim antifungalnim lijekovima iz serije azola, pa se njihova kombinirana primjena ne preporučuje.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze: pri istodobnoj primjeni flukonazola s inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (kao što su atorvastatin i simvastatin) ili izoenzima CYP2D6 (kao što je fluvastatin), povećava se rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize. Ako je istodobna terapija ovim lijekovima neophodna, bolesnike treba promatrati kako bi se otkrili simptomi miopatije i rabdomiolize. Potrebno je kontrolirati koncentraciju kreatinin kinaze. U slučaju značajnog povećanja koncentracije kreatinin kinaze ili ako se dijagnosticira ili sumnja na miopatiju ili rabdomiolizu, terapiju inhibitorima HMG-CoA reduktaze treba prekinuti.

Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana u njegov aktivni metabolit (E-31 74), koji je odgovoran za većinu učinaka povezanih s antagonizmom receptora angiotenzina II. Neophodno je redovito praćenje krvnog tlaka.

Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u plazmi. Možda ćete morati prilagoditi svoju dozu metadona.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID): Cmax i AUC flurbiprofena povećavaju se za 23%, odnosno 81%. Slično, Cmax i AUC farmakološki aktivnog izomera povećali su se za 15%, odnosno 82%, uz istovremenu primjenu flukonazola s racemskim ibuprofenom (400 mg).

Uz istovremenu primjenu flukonazola u dozi od 200 mg / dan i celekoksiba u dozi od 200 mg, Cmax i AUC celekoksiba povećavaju se za 68%, odnosno 134%. U ovoj kombinaciji moguće je prepoloviti dozu celekoksiba.

Unatoč nedostatku ciljanih studija, flukonazol može povećati sustavnu izloženost drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Možda ćete morati prilagoditi dozu NSAID-a.

Uz istovremenu primjenu NSAIL-a i flukonazola, bolesnici trebaju biti pod strogim liječničkim nadzorom kako bi se identificirali i kontrolirali nuspojave i manifestacije toksičnosti povezane s NSAIL-ima.

Oralni kontraceptivi: pri istodobnoj primjeni kombiniranog oralnog kontraceptiva s flukonazolom u dozi od 50 mg nije utvrđen značajan učinak na razinu hormona, dok se uz dnevni unos 200 mg flukonazola AUC etinilestradiola i levonorgestrela povećava za 40% i 24%, odnosno pri uzimanju 300 mg flukonazola jednom dnevno tjedno, AUC etinilestradiola i noretindrona povećao se za 24%, odnosno 13%. Prema tome, ponovljena primjena flukonazola u navedenim dozama vjerojatno neće utjecati na učinkovitost kombiniranog oralnog kontraceptiva.

Fenitoin: istodobna primjena flukonazola i fenitoina može biti praćena klinički značajnim povećanjem koncentracije fenitoina. Ako je potrebno istodobno primjenjivati oba lijeka, potrebno je pratiti koncentraciju fenitoina i sukladno tome prilagoditi njegovu dozu kako bi se osigurale terapijske koncentracije u serumu.

Ivakaftor: pri istodobnoj primjeni s ivakaftorom, stimulansom transmembranske provodljivosti (CFTR) cistične fibroze, došlo je do trostrukog povećanja izloženosti ivakaftoru i 1,9-strukog povećanja izloženosti hidroksimetil-ivakaftoru (M1). Bolesnicima koji istodobno uzimaju umjerene inhibitore CYP3A kao što su flukonazol i eritromicin savjetuje se smanjenje doze ivakaftora na 150 mg jednom dnevno.

Prednizon: Postoji izvješće o razvoju akutne insuficijencije nadbubrežne žlijezde u bolesnika nakon transplantacije jetre na pozadini povlačenja flukonazola nakon tromjesečnog tijeka terapije. Pretpostavlja se da je prestanak terapije flukonazolom uzrokovao povećanje aktivnosti izoenzima CYP3A4, što je dovelo do pojačanog metabolizma prednizona.

Bolesnici koji primaju kombiniranu terapiju prednizonom i flukonazolom trebaju biti pod strogim liječničkim nadzorom nakon prekida uzimanja flukonazola kako bi se procijenilo stanje kore nadbubrežne žlijezde.

Rifabutin: istovremena primjena flukonazola i rifabutina može dovesti do povećanja koncentracije potonjeg u serumu do 80%. Uz istovremenu primjenu flukonazola i rifabutina opisani su slučajevi uveitisa. Bolesnike koji istodobno primaju rifabutin i flukonazol potrebno je pažljivo pratiti.

Sakvinavir: AUC se povećava za približno 50%, Cmax za 55%, klirens sakvinavira se smanjuje za približno 50% zbog inhibicije jetrenog metabolizma izoenzima CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Može biti potrebna prilagodba doze sakvinavira.

Sirolimus: povećane koncentracije sirolimusa u plazmi, vjerojatno zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem inhibicije izoenzima CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija se može koristiti uz odgovarajuću prilagodbu doze sirolimusa ovisno o učinku/koncentraciji.

Sulfonilureje: flukonazol, kada se uzima istovremeno, dovodi do produljenja poluživota oralnih lijekova sulfonilureje (klorpropamida, glibenklamida, glipizida i tolbutamida). Bolesnicima sa šećernom bolešću može se propisati kombinirana primjena flukonazola i oralnih pripravaka sulfonilureje, ali treba uzeti u obzir mogućnost razvoja hipoglikemije, osim toga, potrebno je redovito praćenje glukoze u krvi i, ako je potrebno, prilagođavanje doze pripravaka sulfonilureje.

Takrolimus: istovremena primjena flukonazola i takrolimusa (oralno) dovodi do povećanja koncentracije potonjeg u serumu za 5 puta zbog inhibicije metabolizma takrolimusa, koji se javlja u crijevima putem izoenzima CYP3A4. Uočene su značajne promjene u farmakokinetici lijekova kada se takrolimus primjenjivao intravenski. Opisani su slučajevi nefrotoksičnosti. Bolesnike koji istodobno primaju oralni takrolimus i flukonazol potrebno je pažljivo pratiti. Dozu takrolimusa treba prilagoditi ovisno o stupnju povećanja njegove koncentracije u krvi.

Teofilin: kada se koristi istodobno s flukonazolom u dozi od 200 mg tijekom 14 dana, prosječna stopa klirensa teofilina iz plazme smanjena je za 18%. Kada se flukonazol propisuje bolesnicima koji uzimaju visoke doze teofilina ili bolesnicima s povećanim rizikom od razvoja toksičnosti teofilina, potrebno je promatrati pojavu simptoma predoziranja teofilinom i, ako je potrebno, prilagoditi terapiju u skladu s tim.

Tofacitinib: izloženost tofacitinibu povećava se kada se primjenjuje zajedno s lijekovima koji su i umjereni inhibitori izoenzima CYP3A4 i snažni inhibitori izoenzima CYP2C19 (na primjer, flukonazol). Može biti potrebna prilagodba doze tofacitiniba.

Vinca alkaloid: usprkos nedostatku ciljanih studija, pretpostavlja se da flukonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida (na primjer, vinkristina i vinblastina) u krvnoj plazmi i tako dovesti do neurotoksičnosti, koja bi mogla biti povezana s inhibicijom izoenzima CYP3A4.

Vitamin A: postoji izvješće o jednom slučaju razvoja nuspojava središnjeg živčanog sustava (SŽS) u obliku pseudotumora mozga uz istodobnu primjenu all-trans retinoične kiseline i flukonazola, koji je nestao nakon flukonazola. je prekinuto. Primjena ove kombinacije je moguća, ali treba voditi računa o mogućnosti neželjenih reakcija središnjeg živčanog sustava.

Zidovudin: kada se koristi istodobno s flukonazolom, dolazi do povećanja Cmax i AUC zidovudina za 84%, odnosno 74%. Taj je učinak vjerojatno posljedica smanjenja metabolizma potonjeg u njegov glavni metabolit. Prije i nakon terapije flukonazolom u dozi od 200 mg / dan tijekom 15 dana, bolesnici s AIDS-om i ARC (kompleks povezan s AIDS-om) pokazali su značajno povećanje AUC zidovudina (20%).

Bolesnike koji primaju ovu kombinaciju treba promatrati kako bi se uočile nuspojave zidovudina.

Vorikonazol (inhibitor izoenzima CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 i CYP 3 A 4): istodobna primjena vorikonazola (400 mg 2 puta dnevno prvog dana, zatim 200 mg dva puta dnevno tijekom 2,5 dana) i flukonazola (400 mg prvog dana). dan, zatim 200 mg dnevno tijekom 4 dana) rezultiralo je povećanjem koncentracije i AUC vorikonazola za 57%, odnosno 79%. Pokazalo se da ovaj učinak traje uz smanjenje doze i/ili smanjenje učestalosti primjene bilo kojeg lijeka. Istodobna primjena vorikonazola i flukonazola se ne preporučuje.

Ispitivanja interakcije oralnih oblika flukonazola kada se uzimaju istovremeno s hranom, cimetidinom, antacidima, kao i nakon zračenja cijelog tijela u pripremi za transplantaciju koštane srži, pokazala su da ti čimbenici nemaju klinički značajan učinak na apsorpciju flukonazola.

Te su interakcije utvrđene pri ponovljenoj primjeni flukonazola; interakcije s lijekovima kao rezultat jedne doze flukonazola nisu poznate.

Liječnici trebaju znati da interakcije s drugim lijekovima nisu posebno proučavane, ali su moguće.

posebne upute

Slučajevi superinfekcije uzrokovane drugim osim Candidaalbicans naprezanja Candida koji su često intrinzično rezistentni na flukonazol (npr. Candidakrusei). U takvim slučajevima može biti potrebna alternativna antifungalna terapija.

Tijekom trudnoće treba izbjegavati primjenu flukonazola, osim u slučajevima teških i potencijalno po život opasnih gljivičnih infekcija, kada očekivana korist liječenja za majku nadilazi mogući rizik za fetus.

Potrebno je razmotriti učinkovite metode kontracepcije u žena u reproduktivnoj dobi tijekom cijelog razdoblja liječenja i otprilike unutar tjedan dana (5-6 poluvijeka) nakon uzimanja zadnje doze lijeka (vidjeti odjeljak "Primjena tijekom trudnoće i dojenja "). U rijetkim slučajevima primjena flukonazola bila je popraćena toksičnim promjenama u jetri, uključujući smrtonosne, uglavnom u bolesnika s ozbiljnim popratnim bolestima. U slučaju hepatotoksičnih učinaka povezanih s primjenom flukonazola, nije bilo očite ovisnosti o ukupnoj dnevnoj dozi lijeka, trajanju terapije, spolu i dobi bolesnika. Hepatotoksični učinak lijeka obično je bio reverzibilan; njegovi znakovi su nestali nakon prestanka terapije. Bolesnike čiji su testovi funkcije jetre oslabljeni tijekom liječenja lijekom potrebno je promatrati kako bi se otkrili znakovi ozbiljnijeg oštećenja jetre. Ako postoje klinički znakovi ili simptomi oštećenja jetre koji bi mogli biti povezani s primjenom flukonazola, lijek treba prekinuti.

Kao i drugi azoli, flukonazol može rijetko uzrokovati anafilaktičke reakcije.

Tijekom liječenja flukonazolom, pacijenti su rijetko razvili eksfolijativne lezije kože kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Pacijenti s AIDS-om imaju veću vjerojatnost da će razviti ozbiljne kožne reakcije na mnoge lijekove. Ako bolesnik razvije osip tijekom liječenja površinske gljivične infekcije koja se može povezati s primjenom flukonazola, lijek treba prekinuti. Ako se osip pojavi u bolesnika s invazivnim ili sistemskim gljivičnim infekcijama, treba ih pažljivo nadzirati i prekinuti primjenu lijeka ako se pojave bulozne lezije ili eksudativni multiformni eritem.

Istovremenu primjenu flukonazola u dozama manjim od 400 mg/dan i terfenadina treba pažljivo pratiti (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima").

Kao i drugi azoli, flukonazol može uzrokovati povećanje QT intervala na EKG-u. Pri primjeni flukonazola, produljenje QT intervala i ventrikularna fibrilacija ili lepršanje zabilježeno je vrlo rijetko u bolesnika s teškim bolestima s više čimbenika rizika, kao što su organske bolesti srca, neravnoteža elektrolita i istodobna terapija koja pridonosi razvoju takvih poremećaja. Stoga se flukonazol treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika s potencijalno proaritmijskim stanjima.

Bolesnicima s bolestima jetre, srca i bubrega savjetuje se konzultacija s liječnikom prije primjene lijeka. Pri primjeni flukonazola 150 mg za vaginalnu kandidijazu, bolesnice treba upozoriti da se poboljšanje simptoma obično opaža nakon 24 sata, no ponekad je potrebno nekoliko dana za njihov potpuni nestanak. Ako simptomi potraju nekoliko dana, trebate se obratiti liječniku.

Utjecaj na sposobnost upravljanja automobilom i rada sa strojevima

Prilikom primjene lijeka potrebno je uzeti u obzir mogućnost razvoja vrtoglavice i konvulzija.

Obrazac za otpuštanje

P N013546/01

Trgovačko ime lijeka:

Diflucan ®

Međunarodni nezaštićeni naziv:

flukonazol

Oblik doziranja:

prašak za pripravu suspenzije za oralnu primjenu.

Spoj

1 ml gotove suspenzije sadrži:

aktivna tvar: flukonazol 10 mg odnosno 40 mg;

pomoćni tvari: bezvodna limunska kiselina 4,20 mg / 4,21 mg, natrijev benzoat 2,37 mg / 2,38 mg, ksantanska guma 2,03 mg / 2,01 mg, titanijev dioksid (E 171) 1,0 mg / 0,98 mg, saharoza 576,23 mg / 546,27 mg, koloidni bezvodni silicij dioksid 1,0 mg / 0,98 mg, natrijev citrat dihidrat 3,17 mg / 3,17 mg, okus naranče * 10,0 mg / 10,0 mg.

*sadrži eterično ulje naranče, maltodekstrin i vodu.

Opis

Bijeli ili gotovo bijeli prah bez vidljivih nečistoća.

Farmakoterapijska skupina:

antifungalno sredstvo.

ATX kod: J02AC01

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Flukonazol, triazolni antimikotik, snažan je selektivni inhibitor sinteze sterola u stanici gljivica.

Flukonazol je pokazao aktivnost u vitro i kod kliničkih infekcija protiv većine sljedećih organizama: Candida albicans, Candida glabrata(mnogi sojevi su umjereno osjetljivi), Candida parapsiloza, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformansi.

Kada se daje oralno, flukonazol je bio aktivan u različitim životinjskim modelima gljivičnih infekcija. Djelovanje lijeka u oportunističkim mikozama, uključujući one uzrokovane Candida spp . (uključujući generaliziranu kandidijazu u imunosuprimiranih životinja); Cryptococcus neoformans(uključujući intrakranijalne infekcije); mikrosporum spp . i pokušati nasjeckatihyton spp. Djelovanje flukonazola također je utvrđeno na modelima endemskih mikoza u životinja, uključujući infekcije uzrokovane Blastomyces dermatitis, Coccidioides immitis(uključujući intrakranijalne infekcije) i Histoplasma capsulatum u životinja s normalnim i suprimiranim imunitetom.

Mehanizmi razvoja rezistencije na flukonazol

Prekomjerna ekspresija MDR gena dovodi do rezistencije na flukonazol, dok prekomjerna ekspresija CDR gena može dovesti do rezistencije na različite azole.

Candida krusei treba smatrati rezistentnim na flukonazol. Mehanizam rezistencije povezan je sa smanjenom osjetljivošću ciljnog enzima na inhibicijski učinak flukonazola.

Farmakokinetika

Flukonazol je selektivni inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4, flukonazol je također inhibitor izoenzima CYP2C19. Farmakokinetika flukonazola je slična kada se primjenjuje intravenski i oralno. Nakon oralne primjene, flukonazol se dobro apsorbira, njegove razine u plazmi (i ukupna bioraspoloživost) prelaze 90% onih kada se daje intravenski. Istovremeni unos hrane ne utječe na apsorpciju flukonazola. Koncentracija u plazmi proporcionalna je dozi i postiže maksimum (Cmax) 0,5-1,5 sat nakon uzimanja flukonazola na prazan želudac, a poluvrijeme eliminacije je oko 30 sati.90% ravnotežne koncentracije postiže se 4-5. dan nakon početka terapije (s više doza lijeka jednom dnevno).

Dugi poluživot u plazmi omogućuje uzimanje flukonazola jednom za vaginalnu kandidijazu i jednom dnevno ili jednom tjedno za druge indikacije.

Usporedbom koncentracija u slini i krvnoj plazmi nakon jednokratne doze od 100 mg flukonazola u obliku kapsule i suspenzije (ispiranje, držanje u ustima 2 minute i gutanje), utvrđeno je da je najveća koncentracija flukonazola u sline pri uzimanju suspenzije uočena je 5 minuta nakon primjene i 182 puta veća nego nakon uzimanja kapsule (dostignuta nakon 4 sata). Otprilike nakon 4 sata koncentracije flukonazola u slini bile su iste. Srednja vrijednost površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC (0-96)) u slini bila je značajno veća kod suspenzije nego kod kapsula. Nije bilo značajnih razlika u brzini izlučivanja iz sline ili farmakokinetici u krvnoj plazmi pri korištenju dvaju oblika doziranja.

Farmakokinetika u djece

U djece su dobiveni sljedeći farmakokinetički parametri:

Farmakokinetika u starijih bolesnika

Utvrđeno je da je s jednom dozom flukonazola u dozi od 50 mg oralno u starijih bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, od kojih su neki istodobno uzimali diuretike, Cmax postignut 1,3 sata nakon primjene i iznosio je 1,54 μg / ml, prosječna vrijednost Vrijednosti AUC iznose 76,4 ± 20,3 μg h/ml, a srednje poluvrijeme eliminacije 46,2 sata. Vrijednosti ovih farmakokinetičkih parametara više su nego u mladih bolesnika, što je vjerojatno posljedica smanjene funkcije bubrega karakteristične za starija dob. Istodobno uzimanje diuretika nije uzrokovalo izraženu promjenu AUC i Cmax. Klirens kreatinina (74 ml/min), postotak flukonazola izlučenog putem bubrega nepromijenjen (0-24 h, 22%) i bubrežni klirens flukonazola (0,124 ml/min/kg) u starijih bolesnika niži su nego u mladih bolesnika.

Indikacije za upotrebu

Kriptokokoza, uključujući kriptokokni meningitis i infekcije drugih lokalizacija (npr. pluća, koža), uključujući u bolesnika s normalnim imunološkim odgovorom i bolesnika s AIDS-om, primatelja transplantiranih organa i bolesnika s drugim oblicima imunodeficijencije; terapija održavanja za sprječavanje recidiva kriptokokoze u bolesnika s AIDS-om;

Generalizirana kandidijaza, uključujući kandidemiju, diseminiranu kandidijazu i druge oblike invazivne infekcije kandidom, kao što su infekcije peritoneuma, endokarda, očiju, respiratornog i urinarnog trakta, uključujući bolesnike sa malignim tumorima u jedinicama intenzivne njege koji primaju citotoksične ili imunosupresivne lijekove, kao kao i kod bolesnika s drugim čimbenicima koji predisponiraju razvoj kandidijaze;

Kandidijaza sluznice, uključujući sluznice usta i ždrijela, jednjaka, neinvazivne bronho-plućne infekcije, kandidurija, mukokutana i kronična atrofična kandidijaza usne šupljine (povezana s nošenjem zubnih proteza), uključujući i u bolesnika s normalnom i suprimiranom imunološkom funkcijom; prevencija recidiva orofaringealne kandidijaze u bolesnika s AIDS-om;

genitalna kandidijaza; akutna ili rekurentna vaginalna kandidijaza; profilaksa za smanjenje učestalosti recidiva vaginalne kandidijaze (3 ili više epizoda godišnje); kandidalni balanitis;

Prevencija gljivičnih infekcija u bolesnika s malignim tumorima koji su predisponirani za takve infekcije kao rezultat citotoksične kemoterapije ili terapije zračenjem;

Mikoze kože, uključujući mikoze stopala, tijela, ingvinalne regije, pityriasis versicolor, onihomikoze i kožne kandidalne infekcije;

Duboke endemske mikoze u bolesnika s normalnim imunitetom, kokcidioidomikoza.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na flukonazol, druge sastojke lijeka ili azolne tvari slične strukturi flukonazolu;

Istovremena primjena terfenadina tijekom ponovljene primjene flukonazola u dozi od 400 mg / dan ili više (vidjeti odjeljak "Interakcija s drugim lijekovima");

Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju QT interval i koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4, kao što su cisaprid, astemizol, eritromicin, pimozid i kinidin (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima");

- nedostatak saharaze/izomaltaze, intolerancija na fruktozu, malapsorpcija glukoze-galaktoze.

Pažljivo

Kršenje pokazatelja funkcije jetre;

Poremećena funkcija bubrega;

Pojava osipa na pozadini primjene flukonazola u bolesnika s površinskom gljivičnom infekcijom i invazivnim / sistemskim gljivičnim infekcijama;

Istovremena primjena terfenadina i flukonazola u dozi manjoj od 400 mg / dan;

Potencijalno proaritmijska stanja u bolesnika s više čimbenika rizika (organske bolesti srca, neravnoteža elektrolita i popratna terapija koja pridonosi razvoju takvih poremećaja).

Primjena tijekom trudnoće i tijekom dojenja

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja primjene flukonazola u trudnica.

Zabilježeni su slučajevi spontanog pobačaja i razvoja kongenitalnih anomalija u dojenčadi čije su majke primale flukonazol u dozi od 150 mg jednom ili više puta u prvom tromjesečju trudnoće. Opisano je nekoliko slučajeva višestrukih kongenitalnih malformacija u novorođenčadi čije su majke primale visoku dozu flukonazola (400-800 mg/dan) za kokcidioidomikozu tijekom većeg dijela ili cijelog prvog tromjesečja. Uočeni su sljedeći poremećaji u razvoju: brahicefalija, poremećaji u razvoju facijalnog dijela lubanje, malformacija svoda lubanje, rascjep nepca, zakrivljenost bedrene kosti, stanjenje i produljenje rebara, artrogripoza i urođene srčane mane.

Flukonazol se nalazi u majčinom mlijeku u koncentracijama bliskim plazmi, pa se ne preporučuje njegova primjena ženama tijekom dojenja.

Doziranje i način primjene

Upute za pripremu suspenzije: sadržaju jedne bočice praška za pripremu suspenzije dodajte 24 ml vode i dobro protresite. Prije svake upotrebe protresti.

Pri prelasku bolesnika s intravenske na oralnu primjenu lijeka ili obrnuto, promjene dnevne doze nisu potrebne.

Dnevna doza Diflucana ® ovisi o prirodi i težini gljivične infekcije. Kod vaginalne kandidijaze u većini slučajeva učinkovita je jedna doza lijeka. Za infekcije koje zahtijevaju ponovnu primjenu antifungalnog lijeka, liječenje treba nastaviti sve dok klinički ili laboratorijski znakovi aktivne gljivične infekcije ne nestanu. Bolesnicima s AIDS-om i kriptokoknim meningitisom ili rekurentnom orofaringealnom kandidijazom obično je potrebna terapija održavanja kako bi se spriječilo ponavljanje infekcije.

Primjena u odraslih

Za prevenciju recidiva kriptokoknog meningitisa u bolesnika s AIDS-om, nakon završetka cijelog primarnog liječenja, terapija Diflucanom ® u dozi od 200 mg / dan, možete nastaviti na neodređeno vrijeme.

2. Za kandidemiju, diseminiranu kandidijazu i druge invazivne infekcije kandidom, doza je obično 400 mg prvi dan, zatim 200 mg/dan. Ovisno o težini kliničkog učinka, doza se može povećati na 400 mg/dan. Trajanje terapije ovisi o kliničkoj učinkovitosti.

3. Uz orofaringealnu kandidijazu, lijek se obično koristi u dozi od 50-100 mg jednom dnevno tijekom 7-14 dana. Ako je potrebno, bolesnici s teškom supresijom imunološke funkcije mogu nastaviti liječenje dulje vrijeme. Kod atrofične oralne kandidijaze povezane s nošenjem proteza, lijek se obično koristi u dozi od 50 mg jednom dnevno tijekom 14 dana u kombinaciji s lokalnim antisepticima za liječenje proteze.

Za druge kandidijazne infekcije sluznica (s iznimkom genitalne kandidijaze, vidi dolje), na primjer, ezofagitis, neinvazivne bronhopulmonalne infekcije, kandidurija, kandidijaza kože i sluznica itd., učinkovita doza je obično 50 -100 mg / dan s trajanjem liječenja od 14-30 dana.

Za prevenciju recidiva orofaringealne kandidijaze u bolesnika s AIDS-om nakon završetka cijelog tijeka primarne terapije Diflucan ® može se propisati 150 mg jednom tjedno.

4. Za vaginalnu kandidijazu Diflucan ® koristi se jednokratno oralno u dozi od 150 mg.

Kako bi se smanjila učestalost recidiva vaginalne kandidijaze, lijek se može koristiti u dozi od 150 mg jednom tjedno. Trajanje terapije protiv relapsa određuje se pojedinačno i, u pravilu, iznosi 6 mjeseci. Ne preporučuje se primjena jedne doze u djece mlađe od 18 godina i u bolesnika starijih od 60 godina bez liječničkog recepta.

Za balanitis uzrokovan Candida spp. Diflucan ® primijenjen jednokratno u dozi od 150 mg oralno.

5. Za prevenciju kandidijaze u bolesnika s malignim tumorima, preporučena doza Diflucan ® iznosi 50-400 mg jednom dnevno, ovisno o stupnju rizika od razvoja gljivične infekcije. Za bolesnike s visokim rizikom od generalizirane infekcije, na primjer, s teškom ili dugotrajnom neutropenijom, preporučena doza je 400 mg jedanput na dan. Diflucan ® primijeniti nekoliko dana prije očekivanog razvoja neutropenije, a nakon porasta broja neutrofila preko 1000 u mm 3, liječenje se nastavlja još 7 dana.

6. Za infekcije kože, uključujući atletsko stopalo, glatku kožu, prepone i infekcije kandidom, preporučena doza je 150 mg jednom tjedno ili 50 mg jednom dnevno. Trajanje terapije je obično 2-4 tjedna, ali kod mikoza stopala može biti potrebna dulja terapija (do 6 tjedana).

Za pityriasis versicolor preporučena doza je 300 mg jednom tjedno tijekom 2 tjedna; nekim je bolesnicima potrebna treća doza od 300 mg tjedno, dok je nekim bolesnicima dovoljna jednokratna doza od 300-400 mg. Alternativni režim liječenja je primjena lijeka 50 mg jednom dnevno tijekom 2-4 tjedna.

Za onihomikozu preporučena doza je 150 mg jednom tjedno. Liječenje treba nastaviti do zamjene inficiranog nokta (izrastanje neinficiranog nokta). Ponovni rast noktiju na rukama i nogama obično traje 3-6 mjeseci, odnosno 6-12 mjeseci. Međutim, stopa rasta može uvelike varirati od osobe do osobe, a također i prema dobi. Nakon uspješnog liječenja dugotrajnih kroničnih infekcija ponekad se uočava promjena oblika noktiju.

7. S dubokim endemskim mikozama, možda će biti potrebno koristiti lijek u dozi od 200-400 mg / dan. Terapija može trajati do 2 godine. Trajanje terapije određuje se pojedinačno; to je 11-24 mjeseca za kokcidioidomikozu.

Primjena kod djece

Kao i kod sličnih infekcija u odraslih, trajanje liječenja ovisi o kliničkom i mikološkom učinku. Za djecu dnevna doza lijeka ne smije biti veća od one za odrasle. Maksimalna dnevna doza je 400 mg. Diflucan ® koristi se dnevno jednom dnevno.

Za liječenje generalizirane kandidijaze i kriptokoknih infekcija preporučena doza je 6-12 mg/kg/dan, ovisno o težini bolesti.

Za suzbijanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa u djece s AIDS-om, preporučena doza Diflucana ® je 6 mg/kg jednom dnevno.

Za prevenciju gljivičnih infekcija u imunosuprimiranih bolesnika kod kojih je rizik od infekcije povezan s neutropenijom koja se razvija kao posljedica citotoksične kemoterapije ili terapije zračenjem, lijek se primjenjuje prema
3-12 mg/kg/dan, ovisno o težini i trajanju izazvane neutropenije (vidjeti dozu za odrasle; za djecu s bubrežnom insuficijencijom - vidjeti dozu za bolesnike s bubrežnom insuficijencijom).

Primjena u djece u dobi od 4 tjedna ili manje

U novorođenčadi flukonazol se izlučuje sporo. U prva 2 tjedna života lijek se primjenjuje u istoj dozi (u mg/kg) kao i za stariju djecu, ali s razmakom od 72 sata.Djeci u dobi od 3 i 4 tjedna primjenjuje se ista doza s intervalu od 48 sati.

Primjena u starijih osoba

U nedostatku znakova zatajenja bubrega, lijek se koristi u uobičajenoj dozi. Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina<50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Primjena u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom

Bolesnici na redovitoj dijalizi trebaju primiti 100% preporučene doze nakon svake dijalize. U danima kada se ne provodi dijaliza, bolesnici trebaju primiti smanjenu (ovisno o klirensu kreatinina) dozu lijeka.

Primjena u bolesnika sa zatajenjem jetre

Postoje ograničeni podaci o primjeni flukonazola u bolesnika s oštećenjem jetre. U tom smislu, kada se koristi lijek Diflucan ® u ovoj kategoriji bolesnika, treba biti oprezan.

Nuspojava

Podnošljivost lijeka je obično vrlo dobra.

U kliničkim i postmarketinškim (*) studijama Diflucana ® primijetio sljedeće nuspojave:

Sa strane živčanog sustava: glavobolja, vrtoglavica*, konvulzije*, promjena okusa*, parestezija, nesanica, pospanost, tremor.

Iz probavnog sustava: bolovi u trbuhu, proljev, nadutost, mučnina, dispepsija*, povraćanje*, suhoća oralne sluznice, zatvor.

Iz hepatobilijarnog sustava: hepatotoksičnost, u nekim slučajevima fatalna, povećana koncentracija bilirubina, aktivnost aminotransferaze u serumu (alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST)), alkalna fosfataza, abnormalna funkcija jetre*, hepatitis*, hepatocelularna nekroza*, žutica*, kolestaza, hepatocelularno oštećenje .

Sa strane kože: osip, alopecija*, eksfolijativne kožne lezije* uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza, pojačano znojenje, osip od lijekova.

Sa strane hematopoetskih organa i limfnog sustava*: leukopenija, uključujući neutropeniju i agranulocitozu, trombocitopenija, anemija.

Iz imunološkog sustava*: anafilaksa (uključujući angioedem, oticanje lica, urtikariju, svrbež).

Sa strane kardiovaskularnog sustava*: povećanje QT intervala na EKG-u, ventrikularna tahisistolička aritmija tipa "pirueta" (torsade de pointes) (vidjeti odjeljak "Posebne upute"), aritmija.

Sa strane metabolizma*: povećanje koncentracije kolesterola i triglicerida u krvnoj plazmi, hipokalijemija.

Iz mišićno-koštanog sustava: mialgija.

Drugi: slabost, astenija, umor, groznica, vrtoglavica.

Kod nekih pacijenata, posebno onih s ozbiljnim bolestima kao što su AIDS ili rak, kada se liječe Diflucanom ® i sličnih lijekova, primijećene su promjene krvne slike, funkcije bubrega i jetre (vidjeti odjeljak "Posebne upute"), međutim klinička važnost tih promjena i njihova povezanost s liječenjem nije utvrđena.

Predozirati

U slučaju predoziranja provodi se simptomatsko liječenje (uključujući potporne mjere i ispiranje želuca).

Flukonazol se eliminira prvenstveno putem bubrega, pa će forsirana diureza vjerojatno ubrzati eliminaciju lijeka. Trosatna hemodijaliza smanjuje koncentraciju flukonazola u plazmi za oko 50%.

Interakcija

Jednokratna ili višestruka doza flukonazola u dozi od 50 mg ne utječe na metabolizam fenazona (antipirina) kada se uzimaju istodobno.

Kontraindicirana je istovremena primjena flukonazola sa sljedećim lijekovima:

Pimozid: iako nisu provedena relevantna istraživanja u vitro ili u vivo, istodobna primjena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. S druge strane, povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produljenja QT intervala i, u nekim slučajevima, do razvoja ventrikularne tahisistoličke aritmije tipa "piruete" (torsade de pointes). Kontraindicirana je istodobna primjena pimozida i flukonazola.

Potreban je oprez i eventualno potrebno je prilagoditi dozu kada se sljedeći lijekovi primjenjuju zajedno s flukonazolom:

Lijekovi koji djeluju na flukonazol:

Lijekovi na koje utječe flukonazol:

flukonazol je snažan inhibitor izoenzima citokroma P450 CYP2C9 i CYP2C19 i umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4. Osim toga, osim dolje navedenih učinaka, postoji rizik od povećanja koncentracije drugih lijekova u plazmi koji se metaboliziraju izoenzimima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 tijekom uzimanja flukonazola. S tim u vezi, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni ovih lijekova, a ako je potrebno takve kombinacije, bolesnici trebaju biti pod strogim liječničkim nadzorom. Treba imati na umu da inhibitorni učinak flukonazola traje 4-5 dana nakon prestanka uzimanja lijeka zbog dugog poluvijeka.

Antikoagulansi: kao i drugi antifungalni lijekovi (derivati azola), flukonazol, kada se koristi istodobno s varfarinom, povećava protrombinsko vrijeme (za 12%), pa se stoga može razviti krvarenje (hematomi, krvarenja iz nosa i gastrointestinalnog trakta, hematurija, melena). U bolesnika koji primaju kumarinske antikoagulanse potrebno je stalno pratiti protrombinsko vrijeme. Treba također procijeniti uputnost prilagodbe doze varfarina.

Azitromicin: Uz istovremenu primjenu oralnog flukonazola u jednoj dozi od 800 mg s azitromicinom u jednoj dozi od 1200 mg, nije utvrđena izražena farmakokinetička interakcija između oba lijeka.

Benzodiazepini (kratkog djelovanja): nakon ingestije midazolama, flukonazol značajno povećava koncentraciju midazolama i psihomotorne učinke, a taj učinak je izraženiji nakon oralne primjene flukonazola nego kada se primjenjuje intravenski. Ako je potrebna istodobna terapija benzodiazepinima, bolesnike koji uzimaju flukonazol treba nadzirati kako bi se procijenilo prikladnost odgovarajućeg smanjenja doze benzodiazepina.

Uz istodobnu primjenu jedne doze triazolama, flukonazol povećava AUC triazolama za približno 50%, Cmax za 25-32% i poluvrijeme eliminacije za 25-50% zbog inhibicije metabolizma triazolama. Može biti potrebna prilagodba doze triazolama.

Halofantrin: flukonazol može povećati koncentracije halofantrina u plazmi zbog inhibicije izoenzima CYP3A4.

Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u plazmi. Možda ćete morati prilagoditi svoju dozu metadona.

Oralni kontraceptivi: pri istodobnoj primjeni kombiniranog oralnog kontraceptiva s flukonazolom u dozi od 50 mg nije utvrđen značajan učinak na razinu hormona, dok se uz dnevni unos 200 mg flukonazola AUC etinilestradiola i levonorgestrela povećava za 40% i 24%, odnosno pri uzimanju 300 mg flukonazola jednom dnevno u tjednu, AUC etinilestradiola i noretindrona povećao se za 24%, odnosno 13%. Prema tome, ponovljena primjena flukonazola u navedenim dozama vjerojatno neće utjecati na učinkovitost kombiniranog oralnog kontraceptiva.

Takrolimus: Istodobna primjena flukonazola i takrolimusa (oralno) dovodi do povećanja koncentracije potonjeg u serumu do 5 puta zbog inhibicije metabolizma takrolimusa koji se odvija u crijevima putem izoenzima CYP3A4. Uočene su značajne promjene u farmakokinetici lijekova kada se takrolimus primjenjivao intravenski. Opisani su slučajevi nefrotoksičnosti. Bolesnike koji istodobno primaju oralni takrolimus i flukonazol potrebno je pažljivo pratiti. Dozu takrolimusa treba prilagoditi ovisno o stupnju povećanja njegove koncentracije u krvi.

Bolesnike koji primaju ovu kombinaciju treba promatrati kako bi se uočile nuspojave zidovudina.

Te su interakcije utvrđene pri ponovljenoj primjeni flukonazola; interakcije s lijekovima kao rezultat jedne doze flukonazola nisu poznate.

Liječnici trebaju znati da interakcije s drugim lijekovima nisu posebno proučavane, ali su moguće.

posebne upute

Slučajevi superinfekcije uzrokovane drugim osim candida albicans naprezanja Candida koji su često intrinzično rezistentni na flukonazol (npr. Candida krusei). U takvim slučajevima može biti potrebna alternativna antifungalna terapija.

Potrebno je razmotriti učinkovite metode kontracepcije u žena u reproduktivnoj dobi tijekom cijelog razdoblja liječenja i otprilike unutar tjedan dana (5-6 poluvijeka) nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti odjeljak "Primjena tijekom trudnoće i dojenja "). U rijetkim slučajevima, uporaba flukonazola bila je popraćena toksičnim promjenama u jetri, uključujući smrtonosne, uglavnom u bolesnika s ozbiljnim popratnim bolestima. U slučaju hepatotoksičnih učinaka povezanih s primjenom flukonazola, nije bilo očite ovisnosti o ukupnoj dnevnoj dozi lijeka, trajanju terapije, spolu i dobi bolesnika. Hepatotoksični učinak lijeka obično je bio reverzibilan; njegovi znakovi su nestali nakon prestanka terapije. Bolesnike čiji su testovi funkcije jetre oslabljeni tijekom liječenja lijekom potrebno je promatrati kako bi se otkrili znakovi ozbiljnijeg oštećenja jetre. Ako postoje klinički znakovi ili simptomi oštećenja jetre koji bi mogli biti povezani s primjenom flukonazola, lijek treba prekinuti.

Kao i drugi azoli, flukonazol može rijetko uzrokovati anafilaktičke reakcije.

Istovremenu primjenu flukonazola u dozama manjim od 400 mg/dan i terfenadina treba pažljivo pratiti (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima").

Dokazi o učinkovitosti flukonazola u liječenju drugih tipova endemskih mikoza, kao što su parakokcidioidomikoza, sporotrihoza i histoplazmoza su ograničeni, što ne dopušta davanje posebnih preporuka za doziranje. Flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C9 i umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4. Flukonazol je također inhibitor izoenzima CYP2C19. Uz istodobnu terapiju lijekovima uskog terapijskog profila, koji se metaboliziraju izoenzimima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, preporučuje se oprez.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima, mehanizmima

Prilikom primjene lijeka potrebno je uzeti u obzir mogućnost razvoja vrtoglavice i konvulzija.

Obrazac za otpuštanje

Prašak za suspenziju za oralnu primjenu 50 mg/5 ml ili 200 mg/5 ml u plastičnoj (HDPE) bočici s čepom na navoj zaštićenim za djecu i koja se sastoji od vanjskog (HDPE) i unutarnjeg (PP) dijela s polimernim presvučena košuljica , kao i opremljena plastičnim prstenom za kontrolu prvog otvaranja. 1 bočica s plastičnom mjericom i uputom za uporabu u kartonskoj kutiji.

Najbolje prije datuma

Pripremljenu suspenziju upotrijebite u roku od 14 dana.

Ne koristiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.

Uvjeti skladištenja

Na temperaturi ne višoj od 30 °C, izvan dohvata djece.

Pripremljenu suspenziju čuvati na temperaturi ne višoj od 30 ° C, ne zamrzavati.

Uvjeti odmora

Na recept

Proizvođač

Pfizer Inc., SAD

235 East 42 Street, New York, NY 10017, SAD

proizvodi Fareva Amboise, Francuska

Zon Endustriel, 29 Route de Endustri, 37530 Posay-sur-Cize, Francuska.

Zahtjevi potrošača šalju se na adresu Pfizer LLC: