Xarelto kada uzimati ujutro ili navečer. Kada je najbolje vrijeme za uzimanje Xarelta ujutro ili navečer. Indikacije i kontraindikacije za uporabu

Xarelto je antikoagulans izravnog djelovanja.

Ova skupina lijekova pomaže u suzbijanju aktivnosti koagulacije krvi i sprječava trombozu, zbog smanjenog stvaranja fibrina.

Oni utječu na biosintezu određenih elemenata u tijelu, omogućujući vam promjenu viskoznosti krvi, što dovodi do inhibicije procesa zgrušavanja. Antikoagulans Xarelto dopušteno je koristiti i za terapijske i za profilaktičke svrhe.

Klinička i farmakološka skupina

Antikoagulans izravnog djelovanja.

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Otpušta se na recept.

Cijene

Koliko košta Xarelto? Prosječna cijena u ljekarnama je na razini od 1500 rubalja.

Oblik i sastav ispuštanja

"Xarelto" je dostupan u obliku tableta, obloženih posebnom topljivom filmskom oblogom s ružičasto-smeđom ili crveno-smeđom ljuskom. Okrugli su i imaju ugravirane bikonveksne stranice. Na njihovom prijelomu vidljiva je homogena bijela masa koja je okružena obojenom topljivom ljuskom.

1. Tableta lijeka sadrži: mikronizirani rivaroksaban u količini od 10, 15 ili 20 mg i pomoćne komponente: mikrokristalnu celulozu, natrijevu kroskarmelozu, hipromeloza 5cP, laktozu monohidrat, magnezijev stearat i natrijev lauril sulfat.
2. Film ovojnica tablete sastoji se od: crvenog oksida željezne boje, hipromeloze 15cP, titanijevog dioksida i makrogola 3350.

Dostupno u pakiranjima od 5 do 100 komada.

Farmakološki učinak

Aktivnu tvar ovog lijeka, rivaroksaban, karakterizira brzi učinak, predvidljiv odgovor ovisan o dozi i visoka bioraspoloživost. Ne zahtijeva praćenje parametara koagulacije, praktički nema rizika od nekompatibilnosti s drugom hranom ili lijekovima.

Xarelto se koristi kao profilaktika moždanog udara u bolesnika s fibrilacijom atrija, pokazujući dobru učinkovitost i podnošljivost. Ovaj antikoagulans se može uzimati jednom dnevno, nakon fiksne doze.

Rivaroksaban ima visoku apsolutnu bioraspoloživost od 80-100%. Glavna komponenta se brzo apsorbira s početkom maksimalne koncentracije nakon 2-4 sata. Nakon što uđe u tijelo, postoji značajna veza glavnog dijela rivaroksabana s proteinima krvne plazme, odnosno albuminom plazme. Izlučivanje lijeka provodi se uglavnom u obliku metabolita.

Indikacije za upotrebu

Profilaktičko sredstvo za vensku tromboemboliju kod ljudi koji su bili podvrgnuti značajnom kirurškom zahvatu na donjim ekstremitetima. Za ortopedske zahvate preporučuje se primjena tableta od 10 mg.

• Xarelto 15 i 20 mg koristi se kao profilaktika nevalvularne fibrilacije atrija. U ovom slučaju, lijek pomaže u prevenciji sustavne tromboembolije i moždanog udara.

Lijek se koristi za liječenje duboke venske tromboze i plućne embolije te kao profilaktika za sprječavanje ponovne pojave PE i DVT.

Kontraindikacije

Opće kontraindikacije za Xarelto tablete:

• Djeca i adolescenti do 18 godina starosti;
• Trudnoća;
• Razdoblje dojenja;
• Preosjetljivost na komponente lijeka;
• Bolest jetre koja se javlja s koagulopatijom, uzrokujući klinički značajan rizik od krvarenja;
• Teško zatajenje bubrega (klirens kreatinina manji od 15 ml / min);
• Klinički značajno aktivno krvarenje (na primjer, intrakranijalno i gastrointestinalno);
• Kongenitalni nedostatak laktaze, malapsorpcija glukoze-galaktoze, intolerancija na laktozu;
• Istodobno liječenje s bilo kojim drugim antikoagulansima, na primjer, oralnim antikoagulansima (dabigatran, varfarin, apiksaban), heparinima niske molekulske mase (dalteparin, enoksaparin), nefrakcioniranim heparinom (UFH), derivatima heparina (fondaparinuks); iznimke su kada se pacijent prebaci s ili na terapiju Xareltom ili kada se UFH daje u niskim dozama za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera.

Kontraindikacije za uporabu tableta, ovisno o količini aktivne tvari sadržane u njima:

• "2.5": liječenje akutnog koronarnog sindroma antitrombocitnim lijekovima u bolesnika s prolaznim ishemijskim napadom ili moždanim udarom;
• 10, 15 i 20: Ozljeda ili stanje koje povećava rizik od velikog krvarenja (npr. spinalne ili cerebralne aneurizme ili vaskularna bolest, operacija oka, mozga ili leđne moždine, arteriovenske malformacije, nedavna ozljeda mozga) ili leđne moždine, intrakranijalno krvarenje , sumnja ili dijagnosticirane proširene vene jednjaka, prisutnost malignih tumora s visokim rizikom od krvarenja, nedavni ili postojeći gastrointestinalni ulkus);
• "10": slučajevi kada je operacija indicirana za prijelom bedrene kosti.

Stanja/bolesti kod kojih se Xarelto tablete propisuju s oprezom:

1. Istodobna primjena s lijekovima koji utječu na hemostazu;
2. Teško zatajenje bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml / min), zbog mogućnosti povećanja koncentracije rivaroksabana u krvnoj plazmi;
3. Sustavna terapija azolnim antimikoticima ili inhibitorima proteaze virusa humane imunodeficijencije, s izuzetkom flukonazola;
4. Umjereno zatajenje bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml / min), u kojem pacijenti primaju lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi;
5. Povećan rizik od krvarenja: uključujući povijest bronhiektazija ili plućnog krvarenja, kongenitalnu ili stečenu sklonost krvarenju, akutni čir na želucu i dvanaesniku, nedavni akutni čir na želucu i dvanaesniku, vaskularnu retinopatiju, nekontroliranu tešku arterijsku hipertenziju, patologiju krvnih žila leđne moždine ili mozga, nedavno intracerebralno ili intrakranijalno krvarenje, nakon nedavne operacije na očima, mozgu ili leđnoj moždini).

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Ispitivanja koja se odnose na sigurnost i djelotvornost Xarelta u trudnoći provedena su na životinjama. Kao rezultat toga, otkriven je toksični učinak rivaroksabana na tijelo buduće majke i djeteta. Lijek je kontraindiciran tijekom trudnoće zbog visokog rizika od prodiranja djelatne tvari kroz placentu i mogućnosti krvarenja. Za žene u reproduktivnoj dobi, lijek je dopušten samo kada koriste kontracepciju.

Rezultati istraživanja o mogućnosti uzimanja Xarelta tijekom dojenja, provedenih na životinjama, pokazali su da se djelatna tvar izlučuje u mlijeko. Eksperimenti su dokazali da tijekom hranjenja otrovne tvari mogu ući u tijelo djeteta. Dopušteno je početi uzimati Xarelto tek nakon završetka razdoblja laktacije.

Doziranje i način primjene

Upute za uporabu pokazuju: Xarelto tablete od 10 miligrama uzimaju se bez obzira na obroke, 15 i 20 miligrama - tijekom obroka.

Nakon većih operacija na zglobu koljena trajanje liječenja je dva tjedna, nakon većih operacija na zglobu kuka - pet tjedana. Početna doza uzima se šest do deset sati nakon operacije ako je postignuta hemostaza. Terapijska doza je jedna tableta dnevno.

Ako se propusti doza, Xarelto treba uzeti odmah i nastaviti uzimati redovito sljedeći dan prema uputama. Kako biste nadoknadili propuštenu dozu, nemojte udvostručiti uzetu dozu.

Nuspojave

Tijekom terapije lijekom u bolesnika s preosjetljivošću na rivaroksaban uočene su sljedeće nuspojave:

1. Hematurija;
2. Hemoptiza, česta krvarenja iz nosa;
3. periferni edem;
4. Groznica;
5. Opća slabost, slabost;
6. Moguća krvarenja u očnoj jabučici;
7. Poremećena funkcija jetre, razvoj žutice;
8. Povećanje razine aktivnosti jetrenih transaminaza;
9. Povećanje koncentracije bilirubina;
10. Alergijske reakcije na koži - svrbež, urtikarija, osip, krvarenja ispod kože;
11. Na dijelu hematopoetskog sustava - razvoj anemije nedostatka željeza, trombocitopenija;
12. Glavobolje, nesvjestica, vrtoglavica, krvarenja u supstanci mozga;
13. Sa strane srca i krvnih žila - smanjenje krvnog tlaka, stvaranje modrica i modrica ispod kože, u rijetkim slučajevima, tahikardija;
14. Na dijelu probavnog trakta - dispeptički simptomi, nadutost, mučnina, suha usta, krvarenje desni, pogoršanje kroničnih bolesti probavnog trakta, rizik od gastrointestinalnog krvarenja.

Predozirati

Uz predoziranje lijekom, krvarenje ili druge nuspojave nisu zabilježene. Kod prekomjernih doza (od 50 mg i više) moguća je ograničena apsorpcija lijeka, što dovodi do stvaranja koncentracijskog platoa bez daljnjeg povećanja prosječne koncentracije rivaroksabana u plazmi.

Ako dođe do krvarenja, potrebno je odgoditi sljedeću dozu lijeka ili prekinuti liječenje za 5-13 sati.Liječenje se odabire individualno, ovisno o težini i mjestu krvarenja. Ako se krvarenje ne može kontrolirati, mogu se koristiti specifični reverzibilni prokoagulansi (koncentrat protrombinskog kompleksa, koncentrat aktiviranog protrombinskog kompleksa ili rekombinantni faktor VIIa).

posebne upute

U procesu primjene lijeka važno je redovito pratiti pokazatelje sustava zgrušavanja krvi.

Općenito, Xarelto ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima. U iznimno rijetkim slučajevima bilježe se nuspojave u obliku poremećaja pažnje i opće slabosti, što zahtijeva oprez.

Stariji bolesnici imaju veću vjerojatnost za razvoj krvarenja tijekom primjene Xarelta. Stoga je potreban pažljiv odabir doze.

Prije izvođenja kirurških operacija važno je prekinuti upotrebu lijeka najmanje jedan dan prije njihovog početka.

interakcija lijekova

Istodobnu primjenu rivaroksabana i dronedarona treba izbjegavati jer nema kliničkih podataka o ovoj kombinaciji.

Utvrđeno je da klaritromicin, eritromicin i flukonazol mogu dovesti do različitih promjena u koncentraciji rivaroksabana, ali se smatra da je to reda normalne varijabilnosti i klinički beznačajno.

Istodobna primjena Xarelta s najjačim inhibitorima izoenzima CYP3A4 i P-gp može uzrokovati smanjenje bubrežnog i jetrenog klirensa, što dovodi do značajnog povećanja sustavne izloženosti i farmakodinamičkog djelovanja lijeka.

Uzimanje Xarelta i rifampicina, koji je jak induktor CYP3A4 i P-gp, dovodi do smanjenja farmakodinamičkih učinaka lijeka. Stoga liječenje ovim lijekom s drugim jakim induktorima treba provoditi s oprezom.

Mehanizam djelovanja

Rivaroksaban je visoko selektivni izravni inhibitor faktora Xa s visokom oralnom bioraspoloživošću.

Aktivacija faktora X u formiranje faktora Xa putem unutarnjih i vanjskih koagulacijskih putova igra središnju ulogu u koagulacijskoj kaskadi. Faktor Xa je komponenta kompleksa protrombinaze u nastajanju, čije djelovanje dovodi do pretvorbe protrombina u trombin. Kao rezultat, ove reakcije dovode do stvaranja fibrinskog tromba i aktivacije trombocita trombinom. Jedna molekula faktora Xa katalizira stvaranje više od 1000 molekula trombina, što se naziva "trombinska eksplozija". Brzina reakcije faktora Xa vezanog za protrombinazu povećava se 300 000 puta u usporedbi s onim slobodnog faktora Xa, što dovodi do oštrog skoka u razinama trombina. Selektivni inhibitori faktora Xa mogu zaustaviti "prsak trombina". Stoga rivaroksaban utječe na rezultate nekih specifičnih ili općih laboratorijskih testova koji se koriste za procjenu sustava zgrušavanja. Kod ljudi postoji inhibicija aktivnosti faktora Xa ovisna o dozi.

Farmakodinamski učinci

U ljudi je primijećena inhibicija faktora Xa ovisna o dozi. Rivaroksaban ima dozno ovisan učinak na promjenu protrombinskog vremena, što je usko povezano s koncentracijom rivaroksabana u plazmi (koeficijent korelacije 0,98) kada se za analizu koristi Neoplastin ® kit. Rezultati će varirati ako se koriste drugi reagensi. Protrombinsko vrijeme treba mjeriti u sekundama jer je MHO kalibriran i certificiran samo za derivate kumarina i ne može se koristiti s drugim antikoagulansima.

U bolesnika koji se podvrgavaju velikim ortopedskim operacijama, 5/95. percentil za protrombinsko vrijeme (Neoplastin®) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. pri maksimalnom učinku) varira od 13 do 25 sekundi.

Također, rivaroksaban ovisno o dozi povećava APTT i rezultat HepTesta ® ; međutim, ti se parametri ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana. Rivaroksaban također ometa aktivnost anti-faktora Xa, ali kalibracijski standardi nisu dostupni.

Tijekom liječenja lijekom Xarelto ® nije potrebno praćenje parametara zgrušavanja krvi.

U zdravih muškaraca i žena starijih od 50 godina nije uočeno produljenje QT intervala na EKG-u pod utjecajem rivaroksabana.

Farmakokinetika

Usisavanje

Nakon oralne primjene, rivaroksaban se brzo apsorbira; Cmax se postiže 2-4 sata nakon uzimanja pilule.

Nakon oralne primjene, rivaroksaban se brzo i gotovo potpuno apsorbira. Cmax se postiže 2-4 sata nakon uzimanja pilule. Bioraspoloživost rivaroksabana pri uzimanju tableta od 2,5 mg i 10 mg je visoka (80-100%), neovisno o unosu hrane. Prehrana ne utječe na AUC i Cmax pri uzimanju lijeka u dozi od 10 mg. Xarelto ® tablete u dozi od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzimati uz obrok i natašte.

Farmakokinetiku rivaroksabana karakterizira umjerena interindividualna varijabilnost, koeficijent varijabilnosti Cv% kreće se od 30% do 40%.

Distribucija

Rivaroksaban ima visok stupanj vezanja za proteine ​​plazme - približno 92-95%, uglavnom se rivaroksaban veže za serumski albumin. Lijek ima prosječni V d - približno 50 litara.

Metabolizam i izlučivanje

Rivaroksaban se metabolizira izoenzimima CYP3A4, CYP2J2, kao i mehanizmima neovisnim o sustavu citokroma. Glavna mjesta biotransformacije su oksidacija morfolinske skupine i hidroliza amidnih veza.

Prema podacima in vitro, rivaroksaban je supstrat za proteine ​​nosače P-gp (P-glikoprotein) i Bsrr (protein otpornosti na rak dojke).

Nepromijenjeni rivaroksaban jedini je aktivni spoj u plazmi, bez glavnih ili aktivnih cirkulirajućih metabolita koji se nalaze u plazmi. Rivaroksaban, sa sustavnim klirensom od približno 10 L/h, može se klasificirati kao lijek s niskim klirensom.

rasplod

Nakon uklanjanja rivaroksabana iz plazme, konačno poluvrijeme je 5 do 9 sati u mladih bolesnika i 11 do 13 sati u starijih bolesnika.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Dob. U starijih bolesnika starijih od 65 godina koncentracija rivaroksabana u plazmi viša je nego u mladih bolesnika, prosječna vrijednost AUC je otprilike 1,5 puta veća od odgovarajućih vrijednosti u mladih bolesnika, uglavnom zbog očitog smanjenja ukupnog i bubrežnog klirens.

Kat. U muškaraca i žena nisu pronađene klinički značajne razlike u farmakokinetici.

Tjelesna masa. Premala ili prevelika tjelesna težina (manje od 50 kg i više od 120 kg) samo malo utječe na koncentraciju rivaroksabana u plazmi (razlika je manja od 25%).

Djetinjstvo. Podaci o farmakokinetici u djece nisu dostupni.

Međuetničke razlike. Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici u bolesnika bijelaca, crnaca, azijske rase, kao ni hispanoameričke, japanske ili kineske nacionalnosti.

Disfunkcija jetre. Učinak insuficijencije jetre na farmakokinetiku rivaroksabana proučavan je u bolesnika podijeljenih u klase prema Child-Pugh klasifikaciji (prema standardnim postupcima u kliničkim ispitivanjima). Child-Pugh klasifikacija omogućuje procjenu prognoze kroničnih bolesti jetre, uglavnom ciroze. U bolesnika kojima je predviđena antikoagulantna terapija, posebno važan kritični trenutak jetrene disfunkcije je smanjenje sinteze faktora zgrušavanja krvi u jetri. Jer ovaj pokazatelj zadovoljava samo jedan od pet kliničkih/biokemijskih kriterija koji čine Child-Pugh klasifikaciju, rizik od krvarenja nije u jasnoj korelaciji s ovom klasifikacijom. Treba razmotriti liječenje takvih bolesnika antikoagulansima bez obzira na Child-Pugh klasu.

Xarelto ® je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre koja se javlja s koagulopatijom, što uzrokuje klinički značajan rizik od krvarenja.

U bolesnika s cirozom jetre s blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A), farmakokinetika rivaroksabana samo se malo razlikovala od one u kontrolnoj skupini zdravih dobrovoljaca (u prosjeku je došlo do povećanja AUC rivaroksabana za 1,2 puta). ). Nije bilo značajnih razlika u farmakodinamičkim svojstvima između skupina.

U bolesnika s cirozom jetre i umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa B), srednja vrijednost AUC rivaroksabana bila je značajno povećana (2,3 puta) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima zbog značajno smanjenog klirensa ljekovite tvari, što ukazuje na ozbiljno oštećenje jetre. bolest. Supresija aktivnosti faktora Xa bila je izraženija (2,6 puta) nego u zdravih dobrovoljaca. Protrombinsko vrijeme također je bilo 2,1 puta veće nego u zdravih dobrovoljaca. Mjerenjem protrombinskog vremena procjenjuje se vanjski koagulacijski put, uključujući faktore koagulacije VII, X, V, II i I koji se sintetiziraju u jetri. Bolesnici s umjerenom insuficijencijom jetre osjetljiviji su na rivaroksaban, što je posljedica užeg odnosa između farmakodinamičkih učinaka i farmakokinetičkih parametara, posebice između koncentracije i protrombinskog vremena.

Nema podataka o primjeni lijeka u bolesnika s insuficijencijom jetre klase C po Child-Pughu. Stoga je rivaroksaban kontraindiciran u bolesnika s cirozom jetre i Child-Pugh B i C oštećenjem jetre.

Poremećaj rada bubrega. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom uočeno je povećanje izloženosti rivaroksabanu, obrnuto proporcionalno stupnju smanjenja bubrežne funkcije, što je procijenjeno CC-om.

U bolesnika s blagom bubrežnom insuficijencijom (CC 50-80 ml/min), umjerenom (CC 30-49 ml/min) ili teškom (CC 15-29 ml/min) težinom, povećanje od 1,4, 1,5 i 1,6 puta u koncentracijama rivaroksabana u plazmi (AUC), u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Odgovarajuće povećanje farmakodinamičkih učinaka bilo je izraženije.

U bolesnika s blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega, ukupna supresija aktivnosti faktora Xa povećala se za 1,5, 1,9 i 2 puta u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima; protrombinsko vrijeme zbog djelovanja faktora Xa također se povećalo za 1,3, 2,2 odnosno 2,4 puta.

Podaci o primjeni Xarelta ® u bolesnika s CC 15-29 ml/min su ograničeni, stoga je potreban oprez pri primjeni lijeka u ovoj kategoriji bolesnika. Podaci o primjeni rivaroksabana u bolesnika s CC-om<15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Obrazac za otpuštanje

Tablete, filmom obložene, svijetložute, okrugle, bikonveksne; s jedne strane ekstruzijom se nanosi trokut s oznakom doze "2,5", s druge strane logotip Bayera u obliku križa; na presjeku je jezgra bijela.

Pomoćne tvari: mikrokristalna celuloza - 40 mg, natrijeva kroskarmeloza - 3 mg, hipromeloza 5cP - 3 mg, laktoza monohidrat - 35,7 mg, magnezijev stearat - 0,6 mg, natrijev lauril sulfat - 0,2 mg.

Sastav filmske ljuske: žuti oksid željezne boje - 0,015 mg, hipromeloza 15cP - 1,5 mg, makrogol 3350 - 0,5 mg, titanov dioksid - 0,485 mg.

10 komada. - blisteri (10) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (1) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (2) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (4) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (7) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (12) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (14) - pakiranja od kartona.

Doziranje

Uzmite oralno 2,5 mg (1 tab.) 2 puta dnevno, neovisno o unosu hrane.

Nakon akutnog koronarnog sindroma, preporučena doza Xarelta ® je 2,5 mg (1 tab.) 2 puta dnevno. Bolesnici također moraju uzimati acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 75-100 mg/dan ili acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 75-100 mg/dan u kombinaciji s klopidogrelom u dozi od 75 mg/dan ili tiklopidinom u standardnoj dnevnoj dozi.

Tekuće liječenje treba redovito procjenjivati ​​u smislu ravnoteže između rizika od ishemijskih događaja i rizika od krvarenja. Trajanje liječenja je 12 mjeseci. Liječenje se može produžiti do 24 mjeseca za odabrane pacijente, budući da postoje ograničeni podaci o liječenju za to trajanje.

Liječenje lijekom Xarelto 2,5 mg treba započeti što je prije moguće nakon što se bolesnik stabilizirao tijekom trenutnog ACS-a (uključujući postupke revaskularizacije). Liječenje lijekom Xarelto® treba započeti najmanje 24 sata nakon hospitalizacije. Xarelto 2,5 mg treba započeti kada se parenteralni antikoagulansi obično prekidaju.

Ako se doza propusti, trebate nastaviti uzimati lijek u dozi od 2,5 mg u sljedećoj planiranoj dozi.

Ako pacijent ne može progutati cijelu tabletu, Xarelto ® tableta se može zdrobiti ili pomiješati s vodom ili tekućom hranom kao što je kaša od jabuka neposredno prije uzimanja. Zdrobljena Xarelto ® tableta može se primijeniti kroz želučanu sondu. Položaj sonde u gastrointestinalnom traktu potrebno je dodatno dogovoriti s liječnikom prije uzimanja Xarelta ® . Usitnjenu tabletu treba primijeniti kroz želučanu sondu u maloj količini vode, nakon čega je potrebno unijeti malu količinu vode kako bi se isprali ostaci lijeka sa stijenki sonde.

Ograničeni klinički podaci za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B) ukazuju na značajno povećanje farmakološke aktivnosti. Nema dostupnih kliničkih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C).

< 15 мл/мин.

Prelazak s antagonista vitamina K (VKA) na Xarelto®: Kada pacijenti prijeđu s antagonista vitamina K na Xarelto®, vrijednosti MHO bit će pogrešno visoke nakon uzimanja Xarelta®. MHO nije prikladan za određivanje antikoagulantne aktivnosti Xarelta ® , stoga se ovaj pokazatelj ne koristi u tu svrhu.

Prelazak s terapije Xarelto ® na terapiju antagonistom vitamina K: Postoji mogućnost nedovoljnog antikoagulantnog učinka pri prelasku s terapije Xarelto ® na terapiju VKA. U tom smislu, potrebno je osigurati kontinuirani dovoljan antikoagulacijski učinak tijekom takvog prijelaza korištenjem alternativnih antikoagulansa. Treba napomenuti da tijekom prijelaza s terapije Xarelto ® na terapiju VKA, Xarelto ® može pridonijeti povećanju MHO.

U bolesnika koji prelaze s terapije Xareltom na terapiju VKA, potonju treba uzimati kontinuirano dok vrijednost MHO ne bude ≥2,0. U prva 2 dana prijelaznog razdoblja VKA treba koristiti u standardnim dozama, a zatim prilagoditi dozu VKA prema vrijednosti INR. Jer pacijenti tijekom tog razdoblja primaju i lijek Xarelto ® i VKA, MHO treba procijeniti najranije 24 sata (nakon prve doze, ali prije sljedeće doze Xarelta ®). Dakle, nakon prestanka uzimanja Xarelta ® , MHO kao pouzdana procjena terapijskog učinka VKA može se koristiti najranije 24 sata nakon zadnje doze Xarelta ® .

Prijelaz s parenteralne antikoagulansne terapije na terapiju Xareltom ®: za bolesnike koji primaju parenteralne antikoagulanse, Xarelto ® treba započeti 0-2 sata prije sljedeće planirane parenteralne primjene lijeka (primjerice heparina male molekulske mase) ili u vrijeme kada prestanka kontinuirane parenteralne primjene lijeka (npr. intravenskog nefrakcioniranog heparina).

Prijelaz s Xarelta ® na parenteralnu antikoagulantnu terapiju: Xarelto ® treba prekinuti i primijeniti prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada treba primijeniti sljedeću dozu Xarelta ®.

Sigurnost i djelotvornost lijeka u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije utvrđena.

U starijih bolesnika prilagodba doze nije potrebna.

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Xarelto ® ovisno o spolu, tjelesnoj težini, etničkoj pripadnosti.

Predozirati

Zabilježeni su rijetki slučajevi predoziranja rivaroksabanom do 600 mg bez krvarenja ili drugih nuspojava. Zbog ograničene apsorpcije, očekuje se koncentracijski plato bez daljnjeg povećanja srednje koncentracije rivaroksabana u plazmi kada se koristi u prekomjernim dozama od 50 mg ili višim.

Liječenje: Specifični antidot za rivaroksaban nije poznat. U slučaju predoziranja lijekom Xarelto®, za smanjenje apsorpcije rivaroksabana može se koristiti aktivni ugljen. Zbog značajnog vezanja rivaroksabana na proteine ​​plazme, očekuje se da se rivaroksaban neće izlučiti hemodijalizom.

Ako se pojavi komplikacija u obliku krvarenja, treba odgoditi sljedeću dozu lijeka ili potpuno prekinuti liječenje. T 1 / 2 rivaroksabana ostavlja približno 5-13 sati.Tiječenje treba odabrati individualno, ovisno o težini i mjestu krvarenja.

Ako je potrebno, može se provesti odgovarajuće simptomatsko liječenje, kao što je mehanička kompresija (npr. kod jakih krvarenja iz nosa), kirurška hemostaza s procjenom njezine učinkovitosti (kontrola krvarenja), terapija tekućinama i hemodinamska potpora, uporaba krvnih pripravaka (eritrocitne mase ili svježe smrznuta plazma, ovisno o anemiji ili koagulopatiji) ili trombociti.

Ako gore navedene mjere ne dovedu do eliminacije krvarenja, mogu se primijeniti specifični reverzibilni prokoagulansi, kao što su koncentrat protrombinskog kompleksa, koncentrat aktiviranog protrombinskog kompleksa ili rekombinantni faktor VIIa. Međutim, trenutno postoji vrlo ograničeno iskustvo s ovim lijekovima u bolesnika koji primaju Xarelto ® .

Očekuje se da protamin sulfat i vitamin K neće utjecati na antikoagulantno djelovanje rivaroksabana.

Nema iskustva s primjenom antifibrinolitičkih lijekova (traneksamična kiselina, aminokapronska kiselina) u bolesnika koji primaju Xarelto ® . Nema dokaza koji bi poduprli niti iskustva sa sustavnim hemostaticima dezmopresinom i aprotininom u bolesnika koji primaju Xarelto®.

Interakcija

Farmakokinetička interakcija

Eliminacija rivaroksabana odvija se uglavnom jetrenim metabolizmom posredovanim izoenzimima CYP3A4, CYP2J2, kao i bubrežnim izlučivanjem nepromijenjenog lijeka uz sudjelovanje P-glikoproteina/Bcrp.

Rivaroksaban ne inhibira niti inducira izoenzim CYP3A4 i druge glavne izoenzime sustava citokroma P450.

Istodobna primjena lijeka Xarelto ® i snažnih inhibitora izoenzima CYP3A4 i P-glikoproteina može dovesti do smanjenja bubrežnog i jetrenog klirensa i, stoga, značajnog povećanja sustavne izloženosti.

Istodobna primjena lijeka Xarelto ® i azolnog antifungalnog lijeka ketokonazola (400 mg 1 puta dnevno), snažnog inhibitora CYP3A4 i P-glikoproteina, dovela je do povećanja prosječne ravnotežne AUC rivaroksabana za 2,6 puta i povećanja prosječni Cmax rivaroksabana za 1,7 puta, što je bilo popraćeno značajnim povećanjem farmakodinamičkih učinaka Xarelta ® .

Istodobna primjena lijeka Xarelto® s inhibitorom HIV proteaze ritonavirom (600 mg dva puta dnevno), koji je snažan inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteina, rezultirala je 2,5 puta povećanjem srednje vrijednosti AUC rivaroksabana u stanju dinamičke ravnoteže i 1,6 višestruko povećanje srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana, što je bilo popraćeno značajnim povećanjem farmakodinamičkih učinaka lijeka.

Druge djelatne tvari koje inhibiraju barem jedan od puteva eliminacije rivaroksabana posredovan CYP3A4 ili P-gp vjerojatno će povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi u manjoj mjeri.

Klaritromicin (500 mg 2 puta dnevno), snažan inhibitor izoenzima CYP3A4 i umjereni inhibitor P-glikoproteina, izazvao je povećanje vrijednosti AUC za 1,5 puta i Cmax rivaroksabana za 1,4 puta. Ovo povećanje je reda normalne varijabilnosti AUC i C max i smatra se klinički beznačajnim.

Eritromicin (500 mg 3 puta dnevno), umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4 i P-glikoproteina, izazvao je povećanje vrijednosti AUC i C max rivaroksabana za 1,3 puta. Ovo povećanje je reda normalne varijabilnosti AUC i C max i smatra se klinički beznačajnim.

Flukonazol (400 mg 1 puta dnevno), umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4, izazvao je povećanje prosječne AUC rivaroksabana za 1,4 puta i povećanje prosječne Cmax za 1,3 puta. Ovo povećanje je reda normalne varijabilnosti AUC i C max i smatra se klinički beznačajnim.

Istodobna primjena Xarelta® i rifampicina, koji je snažan induktor CYP3A4 i P-glikoproteina, rezultirala je smanjenjem srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za približno 50% i paralelnim smanjenjem njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena Xarelta s drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili St.

Snažne induktore CYP3A4 treba koristiti s oprezom u bolesnika nakon ACS-a koji primaju Xarelto 2,5 mg dva puta dnevno.

Farmakodinamička interakcija

Nakon istodobne primjene enoksaparinnatrija (40 mg jednokratno) i lijeka Xarelto ® (10 mg jednokratno), primijećen je kumulativni učinak supresije aktivnosti anti-faktora Xa bez dodatnog učinka na parametre koagulacije (protrombinsko vrijeme, APTT). Enoksaparin ne utječe na farmakokinetiku rivaroksabana.

Nije bilo farmakokinetičke interakcije klopidogrela (udarna doza od 300 mg nakon koje slijedi doza održavanja od 75 mg) s Xareltom ® (u dozi od 15 mg), no zabilježeno je značajno produljenje vremena krvarenja u podskupini bolesnika, što nije koreliralo sa stupnjem agregacije trombocita, brojem receptora za P-selektin ili GPIIb/IIIa.

Nakon istodobne primjene lijeka Xarelto® (15 mg) i naproksena (500 mg) nije primijećeno klinički značajno produljenje vremena krvarenja. Međutim, u nekih bolesnika moguć je izraženiji farmakodinamski odgovor.

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni rivaroksabana i dronedarona zbog ograničenih kliničkih podataka o istodobnoj primjeni.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni s bilo kojim drugim antikoagulansom.

Koristite Xarelto s oprezom zajedno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i antitrombocitnim lijekovima, budući da uporaba ovih lijekova obično povećava rizik od krvarenja.

Prebacivanje pacijenata s varfarina (MHO 2 do 3) na Xarelto® (20 mg) ili Xarelto® (20 mg) na varfarin (MHO 2 do 3) povećalo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više od jednostavnih sumacijskih učinaka (pojedinačne vrijednosti INR-a ​može doseći 12), dok su učinci promjena u APTT-u, supresiji aktivnosti faktora Xa i endogenog trombinskog potencijala (EPT) bili aditivni.

Ako je potrebno proučiti farmakodinamičke učinke Xarelta ® tijekom prijelaznog razdoblja, anti-faktor Xa aktivnost, vrijeme zgrušavanja inducirano protrombinazom i Hep Test ® mogu se koristiti kao neophodni testovi na koje ne utječe varfarin. Počevši od 4. dana nakon prekida uzimanja varfarina, svi testovi (uključujući protrombinsko vrijeme, APTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i EPT (endogeni trombinski potencijal)) odražavaju samo učinak Xarelta ® .

Za procjenu farmakodinamičkih učinaka varfarina u prijelaznom razdoblju može se koristiti MHO indikator izmjeren u trenutku kada je postignut Cmax rivaroksabana (24 sata nakon uzimanja doze rivaroksabana), jer u ovom trenutku rivaroksaban praktički nema učinka na ovom pokazatelju.

Farmakokinetička interakcija između varfarina i Xarelta ® nije registrirana.

Nema interakcije

Nema farmakokinetičke interakcije između rivaroksabana i midazolama (supstrat CYP3A4), digoksina (supstrat P-glikoproteina) ili atorvastatina (supstrat CYP3A4 i P-glikoproteina).

Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe omeprazola, blokatora histaminskih H2-receptora ranitidina, antacida aluminijev hidroksid/magnezijev hidroksid, naproksena, klopidogrela ili enoksaparina ne utječe na bioraspoloživost i farmakokinetiku rivaroksabana.

Nisu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije pri kombiniranoj primjeni Xarelta ® i acetilsalicilne kiseline u dozi od 500 mg.

Utjecaj na laboratorijske parametre

Xarelto ® svojim mehanizmom djelovanja utječe na parametre zgrušavanja krvi (protrombinsko vrijeme, APTT, Hep Test ®).

Nuspojave

Sigurnost lijeka Xarelto® procijenjena je u četiri studije faze III koje su uključivale 6097 pacijenata podvrgnutih velikim ortopedskim operacijama na donjim ekstremitetima (potpuna zamjena kuka ili totalna zamjena koljena) i 3997 bolesnika koji su zbog medicinskih razloga bili hospitalizirani s Xarelto® 10 mg do 39 dana. , kao i u 2 studije faze III u liječenju venske tromboembolije, koje su uključivale 2194 bolesnika koji su primali Xarelto ® ili 15 mg 2 puta dnevno tijekom 3 tjedna, nakon čega je slijedila doza od 20 mg 1 put dnevno ili 20 mg 1 put / dan s trajanjem liječenja do 21 mjeseca.

Osim toga, dvije studije faze III koje su uključile 7750 bolesnika pružile su podatke o sigurnosti lijeka u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su primili barem jednu dozu Xarelta ®, kao i u 10 225 bolesnika s ACS-om koji su primili barem jednu dozu Xarelto ® 2,5 mg (2 puta dnevno) ili 5 mg (2 puta dnevno) Xarelto ® u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom ili acetilsalicilatnom kiselinom s klopidogrelom ili tiklopidinom.

Zbog farmakološkog mehanizma djelovanja, primjena Xarelta ® može biti popraćena povećanim rizikom od okultnog ili očitog krvarenja iz bilo kojeg organa i tkiva, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Rizik od krvarenja može se povećati u bolesnika s teškom nekontroliranom hipertenzijom i/ili kada se koristi zajedno s lijekovima koji utječu na hemostazu.

Znakovi, simptomi i ozbiljnost (uključujući moguću smrt) razlikuju se ovisno o mjestu, intenzitetu ili trajanju krvarenja i/ili anemije.

Hemoragijske komplikacije mogu se manifestirati slabošću, bljedilom, vrtoglavicom, glavoboljom, neobjašnjivim edemom, dispnejom ili šokom koji se ne mogu objasniti drugim uzrocima. U nekim slučajevima, zbog anemije, razvili su se simptomi ishemije miokarda, kao što su bol u prsima i angina pektoris.

Pri uzimanju Xarelta ® zabilježene su dobro poznate komplikacije izazvane teškim krvarenjem, kao što su sindrom produljene kompresije i zatajenje bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga treba uzeti u obzir mogućnost krvarenja pri procjeni stanja bolesnika koji prima antikoagulanse.

Sažeti podaci o učestalosti nuspojava registriranih za Xarelto ® navedeni su u nastavku. U skupinama podijeljenim prema učestalosti, nuspojave su prikazane padajućim redoslijedom prema njihovoj težini, kako slijedi: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 -<1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10 000 - <1/1000).

Stol. Sve nuspojave povezane s liječenjem prijavljene u bolesnika u kliničkim ispitivanjima faze III (kumulativni podaci iz RECORD 1-4, EINSTEIN-DVT (duboka venska tromboza), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS i EINSTEIN (DVT/PE) /Proširenje)

A - promatra se uglavnom nakon velikih ortopedskih operacija

B - opaženo tijekom liječenja VTE kao vrlo često u žena u dobi<55 лет

C - uočeno kao rijetko u prevenciji komplikacija ACS (nakon perkutanih intervencija)

Najčešće nuspojave u bolesnika liječenih lijekom bile su krvarenje. Najčešći događaji krvarenja (≥4%) bili su epistaksa (5,9%) i gastrointestinalno krvarenje (4,2%).

Sveukupno, 67% bolesnika koji su primili barem jednu dozu rivaroksabana razvilo je nuspojave koje su zahtijevale terapiju. U približno 22% pacijenata, prema istraživačima, nuspojave su bile povezane s upotrebom lijeka. Pri primjeni lijeka Xarelto ® 10 mg u bolesnika koji su podvrgnuti artroplastici koljena ili kuka, kao i u bolesnika s produljenom imobilizacijom tijekom hospitalizacije, krvarenja su primijećena u približno 6,8% odnosno 12,6% bolesnika, a slučajevi anemije u približno 5,9%. % odnosno 2,1 % bolesnika. U bolesnika liječenih Xareltom u dozi od 15 mg 2 puta dnevno, a zatim prebačenih na 20 mg 1 put dnevno za liječenje DVT-a ili PE-a ili 20 mg za prevenciju recidiva DVT-a ili PE-a, uočeno je krvarenje u približno 22,7% bolesnika, anemija se javila u približno 2,2% bolesnika. U bolesnika koji su uzimali lijek za prevenciju moždanog udara i sistemske tromboembolije, učestalost krvarenja različite težine bila je 28 na 100 osoba-godina, anemija - 2,5 na 100 osoba-godina. U bolesnika koji su uzimali lijek za sprječavanje smrti zbog kardiovaskularnih uzroka infarkta miokarda u bolesnika nakon ACS, učestalost krvarenja različite težine bila je 22 na 100 osoba-godina, anemija se pojavila u 1,4 na 100 osoba-godina.

U sklopu programa nadzora nakon registracije prijavljeni su slučajevi angioedema i alergijskog edema, čiji je razvoj bio vremenski povezan s primjenom Xarelta ® . Nije moguće procijeniti učestalost pojave takve nuspojave u okviru programa promatranja. Kao dio randomiziranog kliničkog ispitivanja faze III, takve nuspojave smatrane su rijetkima (≥1/1000-≤1/100).

Indikacije

• prevencija smrti zbog kardiovaskularnih uzroka i infarkta miokarda u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS), koji se javlja s porastom kardiospecifičnih biomarkera, u kombiniranoj terapiji acetilsalicilnom kiselinom ili acetilsalicilnom kiselinom i tienopiridinima - klopidogrelom ili tiklopidinom.

Kontraindikacije

• preosjetljivost na komponente lijeka;
• klinički značajno aktivno krvarenje (npr. intrakranijalno krvarenje, gastrointestinalno krvarenje);
• bolesti jetre koje se javljaju s koagulopatijom, što uzrokuje klinički značajan rizik od krvarenja, uklj. ciroza jetre i poremećaji jetrene klase B i C prema Child-Pugh klasifikaciji;
• trudnoća;
• razdoblje laktacije (dojenje);
• djeca i adolescenti mlađi od 18 godina (učinkovitost i sigurnost za bolesnike ove dobne skupine nisu utvrđene);
• klinički podaci o primjeni rivaroksabana u bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega (CC<15 мл/мин) отсутствуют, поэтому применение ривароксабана у данной категории пациентов противопоказано;
• liječenje ACS antitrombocitnim lijekovima u bolesnika koji su imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad;
• istodobna terapija s bilo kojim drugim antikoagulansima, na primjer, nefrakcioniranim heparinom, heparinima niske molekularne težine (uključujući enoksaparin, dalteparin), derivatima heparina (uključujući fondaparinuks), oralnim antikoagulansima (uključujući varfarin, apiksaban, dabigatran), osim kada se prelazi s ili na rivaroksaban ili kada se koristi nefrakcionirani heparin u dozama potrebnim za osiguranje funkcioniranja središnjeg venskog ili arterijskog katetera;
• kongenitalni nedostatak laktaze, intolerancija na laktozu, malapsorpcija glukoze-galaktoze (zbog prisutnosti laktoze u pripravku).

Lijek treba koristiti s oprezom:

• u liječenju bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja (uključujući urođenu ili stečenu sklonost krvarenju, nekontroliranu tešku arterijsku hipertenziju, peptički ulkus želuca i dvanaesnika u akutnoj fazi, nedavni akutni peptički ulkus želuca i dvanaesnika, vaskularnu retinopatiju , nedavno prethodno intrakranijalno ili intracerebralno krvarenje, s vaskularnom patologijom leđne moždine ili mozga, nakon nedavne operacije na mozgu, leđnoj moždini i očima, bronhiektazije ili plućno krvarenje u povijesti);
• u liječenju bolesnika s umjerenom insuficijencijom bubrega (CC 30-49 ml / min), koji istodobno primaju lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u krvnoj plazmi;
• u liječenju bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom (CC 15-29 ml/min) potreban je oprez jer se koncentracija rivaroksabana u krvnoj plazmi u takvih bolesnika može značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) i kao rezultat toga imaju povećan rizik od krvarenja;
• u bolesnika koji primaju lijekove koji utječu na hemostazu (na primjer, nesteroidne protuupalne lijekove, antiagregacijske lijekove ili druge antitrombotike);
• Xarelto se ne preporučuje za primjenu u bolesnika koji primaju sustavnu terapiju azolnim antimikoticima (npr. ketokonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lijekovi su jaki inhibitori izoenzima CYP3A4 i P-glikoproteina. Kao posljedica toga, ti lijekovi mogu povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi do klinički značajne razine (u prosjeku 2,6 puta), što povećava rizik od krvarenja. Flukonazol (antimikotik iz skupine azola), umjereni inhibitor CYP3A4, ima manje izražen učinak na eliminaciju rivaroksabana i može se koristiti istovremeno;
• bolesnike s teškom bubrežnom insuficijencijom ili povećanim rizikom od krvarenja te bolesnike koji istodobno primaju sustavnu terapiju azolnim antimikoticima ili inhibitorima HIV proteaze potrebno je pomno nadzirati nakon početka liječenja kako bi se na vrijeme otkrile komplikacije krvarenja.

Značajke aplikacije

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Učinkovitost i sigurnost Xarelta ® u trudnica nije utvrđena.

Podaci dobiveni na pokusnim životinjama pokazali su tešku toksičnost rivaroksabana za majku povezanu s farmakološkim djelovanjem lijeka (primjerice, komplikacije u obliku krvarenja) i dovode do reproduktivne toksičnosti.

Zbog mogućeg rizika od krvarenja i sposobnosti prolaska kroz placentarnu barijeru, Xarelto ® je kontraindiciran u trudnoći.

U žena u reproduktivnoj dobi Xarelto se smije koristiti samo ako se koriste učinkovite metode kontracepcije.

Učinkovitost i sigurnost Xarelta ® u dojilja nije utvrđena. Podaci dobiveni na pokusnim životinjama pokazuju da se rivaroksaban izlučuje u majčino mlijeko. Xarelto ® se može koristiti samo nakon prestanka dojenja.

Primjena za kršenja funkcije jetre

Zahtjev za povrede funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije blage (CC 50-80 ml/min) ili umjerene (CC 30-49 ml/min) težine, nije potrebna prilagodba doze Xarelta ®.

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CC 15-29 ml/min), Xarelto ® treba primjenjivati ​​s oprezom, jer. ograničeni klinički podaci pokazuju da su razine rivaroksabana u plazmi značajno povišene u ovoj populaciji bolesnika. Primjena Xarelta ® kontraindicirana je u bolesnika s CC-om< 15 мл/мин.

Primjena kod djece

Primjena u starijih bolesnika

posebne upute

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno primaju sustavnu terapiju azolnim antimikoticima (npr. ketokonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lijekovi su snažni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina. Stoga ti lijekovi mogu povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi do klinički značajnih razina (u prosjeku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.

Međutim, azolni antimikotik flukonazol, umjereni inhibitor CYP3A4, ima manje izražen učinak na izloženost rivaroksabanu i može se primjenjivati ​​zajedno s njim.

Nije otkriven učinak lijeka Xarelto ® na trajanje QT c intervala.

zatajenja bubrega

Xarelto treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CC 30-49 ml/min) koji istodobno primaju lijekove koji mogu dovesti do povećanja koncentracije rivaroksabana u plazmi.

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CK<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития, как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто ® следует с осторожностью применять у пациентов с КК 15-29 мл/мин.

Klinički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega (CK<15 мл/мин) не имеется. Поэтому у данной категории пациентов применение препарата Ксарелто ® противопоказано.

Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili povećanim rizikom od krvarenja, kao i bolesnike koji istodobno primaju sustavnu terapiju azolnim antimikoticima ili inhibitorima HIV proteaze, potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova krvarenja nakon početka liječenja. Praćenje se može provoditi redovitim fizičkim pregledom bolesnika, pažljivim praćenjem stanja drenaže postoperativne rane, kao i povremenim određivanjem hemoglobina.

Bolesnici s poviješću moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada (TIA)

Uzimanje Xarelta ® u dozi od 2,5 mg 2 puta dnevno kontraindicirano je u bolesnika s ACS-om koji imaju povijest moždanog udara ili TIA-e. Proučavano je samo nekoliko bolesnika s ACS-om s moždanim udarom ili TIA-om u anamnezi, pa su podaci o učinkovitosti lijeka u tih bolesnika iznimno ograničeni.

Rizik od krvarenja

Xarelto ® , kao i druge antitrombotike, treba primjenjivati ​​s oprezom kod bolesti i stanja povezanih s povećanim rizikom od krvarenja, kao što su:

• kongenitalni ili stečeni poremećaji koagulacije;
• nekontrolirana teška arterijska hipertenzija;
• aktivna gastrointestinalna patologija s ulceracijom;
• nedavni akutni ulkus u gastrointestinalnom traktu;
• vaskularna retinopatija;
• nedavno intrakranijalno ili intracerebralno krvarenje;
• intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije;
• nedavna operacija na mozgu, leđnoj moždini ili oftalmološka operacija;
• bronhiektazija ili epizoda plućnog krvarenja u anamnezi.

Potreban je oprez ako bolesnik istodobno prima lijekove koji utječu na hemostazu, poput nesteroidnih protuupalnih lijekova, inhibitora agregacije trombocita ili drugih antitrombotika.

Bolesnici nakon AKS koji primaju Xarelto ® u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom ili Xarelto ® u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom i klopidogrelom/tiklopidinom, kao dugotrajnu konkomitantnu terapiju, mogu primati NSAIL samo ako pozitivni učinci liječenja opravdavaju postojeći rizik od krvarenja.

U bolesnika s rizikom od razvoja gastrointestinalnih ulkusa može se primijeniti odgovarajuća profilaktička terapija.

Kod bilo kakvog neobjašnjivog pada hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je identificirati izvor krvarenja.

Učinkovitost i sigurnost lijeka Xarelto® proučavane su u kombinaciji s antitrombocitnim sredstvom acetilsalicilnom kiselinom i klopidogrelom/tiklopidinom. Primjena u kombiniranoj terapiji s drugim antiagregacijskim lijekovima (na primjer, prasugrelom ili tikagrelorom) nije ispitivana, stoga se ne preporučuje za primjenu.

spinalna anestezija

Pri izvođenju epiduralne/spinalne anestezije ili lumbalne punkcije u bolesnika koji primaju inhibitore agregacije trombocita za sprječavanje tromboembolijskih komplikacija, postoji rizik od epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne paralize.

Rizik od ovih događaja dodatno se povećava primjenom stalnog epiduralnog katetera ili istodobnom terapijom lijekovima koji utječu na hemostazu. Traumatska epiduralna ili lumbalna punkcija ili ponovna punkcija također mogu povećati rizik. Bolesnike treba pratiti zbog znakova ili simptoma neuroloških poremećaja (npr. utrnulost ili slabost nogu, disfunkcija crijeva ili mokraćnog mjehura). Ako se otkriju neurološki poremećaji, potrebna je hitna dijagnoza i liječenje. Kliničar treba odvagnuti potencijalnu korist u odnosu na relativni rizik prije izvođenja intervencije na kralježnici kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili kod kojih je planirano primanje antikoagulansa za sprječavanje tromboze. Epiduralni kateter se uklanja najranije 18 sati nakon zadnje doze rivaroksabana. Rivaroksaban se ne smije dati ranije od 6 sati nakon uklanjanja epiduralnog katetera. U slučaju traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odgoditi za 24 sata.

Kirurške operacije i intervencije

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurška intervencija, Xarelto 2,5 mg treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, ako je moguće i na temelju kliničke procjene liječnika.

Ako nema potrebe za antiagregacijskim učinkom u bolesnika koji se podvrgava elektivnom kirurškom zahvatu, treba prekinuti primjenu inhibitora agregacije trombocita, kako je navedeno u uputama za uporabu lijeka koje daje proizvođač.

Ako se zahvat ne može odgoditi, potrebno je napraviti usporednu procjenu povećanog rizika od krvarenja i odlučiti o potrebi hitne intervencije.

Xarelto treba ponovno započeti nakon invazivnog zahvata ili kirurškog zahvata što je prije moguće, pod uvjetom da to dopuštaju klinički parametri i da je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mehanizmima

Tijekom uzimanja lijeka zabilježena je pojava nesvjestice i vrtoglavice, što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili drugim mehanizmima. Bolesnici kod kojih se jave takve nuspojave ne smiju upravljati vozilima ili drugim mehanizmima.

Danas se u medicini koristi velik broj različitih lijekova koji su namijenjeni liječenju i prevenciji kardiovaskularnih bolesti.

Takvi poremećaji zahtijevaju najučinkovitiju i pravilno odabranu terapiju.

Ovaj lijek sadrži aktivnu tvar koja pridonosi pouzdanoj prevenciji kršenja funkcija srca i krvnih žila.

Međutim, prije uporabe uvijek se trebate posavjetovati sa svojim liječnikom.

Upute za korištenje

Tablete sadrže djelatnu tvar rivaroksaban, koji je izravni visoko selektivni inhibitor faktora Xa. Karakterizira ga povećana bioraspoloživost kada se uzima oralno.

Kod osoba koje uzimaju ovaj lijek postoji inhibicija faktora Xa ovisna o dozi. Aktivni sastojak ima izražen učinak ovisan o dozi na PV.

Osim toga, postupno povećava APTT. Treba napomenuti da tijekom terapije s upotrebom tableta nije potrebno stalno pratiti promjene parametara koagulacije krvi.

Indikacije za prijem

Može se propisati za liječenje sljedećih bolesti:

1. Prevencija napadaja moždanog udara kod osoba koje boluju od nevalvularne fibrilacije atrija.
2. Prevencija razvoja sistemske tromboembolije u bolesnika s poviješću fibrilacije atrija nevalvularnog podrijetla.
3. razvoj duboke venske tromboze.
4. Teška plućna embolija.
5. Prevencija ponovne pojave plućne embolije.

Doziranje i način primjene

Tablete se smiju uzimati samo oralno s hranom. Mogu se progutati cijele ili zdrobiti i pomiješati s vodom neposredno prije uzimanja.

Kako bi se spriječio razvoj sistemske tromboembolije ili napadaja moždanog udara, preporučena doza ovog lijeka je 20 mg jednom dnevno.

Međutim, ako je normalna bubrežna funkcija oštećena, dozu treba smanjiti na 15 mg. Trajanje tijeka liječenja određuje liječnik pojedinačno za svakog pacijenta.

Za liječenje PE i DVT potrebno je uzimati 15 mg lijeka jednom dnevno tijekom tri tjedna, a zatim povećati dnevnu dozu na 20 mg.

Oblik i sastav ispuštanja

"Xarelto" je dostupan u obliku tableta, obloženih posebnom topljivom filmskom oblogom s ružičasto-smeđom ili crveno-smeđom ljuskom.

Okrugli su i imaju ugravirane bikonveksne stranice. Na njihovom prijelomu vidljiva je homogena bijela masa koja je okružena obojenom topljivom ljuskom.

Kemijski sastav lijeka uključuje sljedeće tvari:

• mikronizirani rivaroksaban - aktivni sastojak;
• laktoza monohidrat;
• magnezijev stearat;
• kroskarmeloza natrij;
• natrijev lauril sulfat;
• hipromeloza 5cP;
• crvena boja željezni oksid;
• makrogol 3350;
• titanijev dioksid;
• hipromeloza 15cP.

interakcija lijekova

Interakcija s drugim lijekovima:

Kontraindikacije

Xarelto tablete ne smiju uzimati pacijenti koji imaju jednu ili više kontraindikacija:

1. Individualna netolerancija na različite tvari koje čine lijek.
2. Razna klinički značajna i prilično teška krvarenja, uključujući gastrointestinalna, kao i intrakranijalna krvarenja.
3. Ozljede koje mogu uzrokovati povećani rizik od teškog krvarenja (gastrointestinalni ulkus, razvoj malignog tumora, trauma, kako mozga tako i leđne moždine, nakon operacija na očima, leđnoj moždini ili mozgu, proširene vene jednjaka, teška intrakranijalna krvarenja , aneurizma krvnih žila, arteriovenska malformacija).
4. Razne bolesti jetre praćene koagulopatijom.
5. razvoj zatajenja bubrega.
6. Individualna netolerancija na laktozu.
7. Nedostatak laktaze, koji je naslijeđen.
8. Razvoj malapsorpcije glukoze-galaktoze.
9. Djeca mlađa od osamnaest godina.
10. Razdoblje rađanja djeteta, razdoblje hranjenja bebe majčinim mlijekom.

Postoji i nekoliko bolesti, u prisutnosti kojih je u anamnezi potrebno uzimajte ovaj lijek s velikim oprezom:

1. Povećan rizik od krvarenja povezan s tendencijom razvoja krvarenja, arterijske hipertenzije i teškog oblika, pogoršanog čira na želucu ili dvanaesniku, intracerebralnog ili intrakranijalnog krvarenja, vaskularne retinopatije, razvoja različitih patologija krvnih žila, kao i drugih poremećaja tjelesnih funkcija.
2. Zatajenje bubrega.
3. Kada uzimate lijekove koji utječu na hemostazu.
4. S povećanim rizikom od krvarenja uzrokovanog sustavnom terapijskom terapijom uz upotrebu antifungalnih lijekova koji pripadaju skupini azola, kao i svih vrsta inhibitora HIV proteaze.

Nuspojave

Prilikom uzimanja lijeka, pacijenti se mogu žaliti na različite nuspojave:

Predozirati

U slučaju uzimanja lijeka "Xarelto" u dozi koja značajno premašuje terapijsku, postoji ograničenje apsorpcijskog kapaciteta, što zaustavlja naknadno povećanje prosječne izloženosti ovog lijeka u krvnoj plazmi i dovodi do predoziranja. .

Do danas ne postoji specifičan protuotrov, pa se aktivni ugljen često koristi za uklanjanje posljedica.

Pacijentu se mora propisati simptomatsko liječenje, uzimajući u obzir karakteristike ljudskog tijela, kao i težinu komplikacija koje su se pojavile.

Uvjeti skladištenja

Za pohranu ovih tableta morate odabrati potpuno suho i dobro prozračeno mjesto, koje će biti pouzdano zaštićeno od izravne sunčeve svjetlosti.

Rok trajanja Xarelto tableta je tri godine. Nakon njegovog isteka, strogo ih je zabranjeno koristiti.

Cijena

Da biste kupili ovaj lijek u ljekarnama na teritoriju Ruske Federacije, morate platiti oko 1500 rubalja.

U ljekarnama ukrajinskih naselja tablete će koštati 550-600 grivna.

Analozi

Do danas, u medicini, lijek Eliquis najčešće se koristi za zamjenu Xarelto tableta.

Međutim, prije uporabe uvijek se trebate posavjetovati sa svojim liječnikom, kao i proći odgovarajući liječnički pregled kako biste utvrdili je li ovaj lijek prikladan za učinkovitu medicinsku terapiju.

Ne biste se trebali baviti samoliječenjem kako biste izbjegli pojavu raznih komplikacija, koje su u nekim slučajevima nepovratne.

Xarelto: povjerenje, utemeljen na praksi

Xarelto®: vjerodostojnost temeljena na randomiziranim ispitivanjima i stvarnoj kliničkoj praksi 1.2

Iskustvo s više od 18 milijuna pacijenata koji koriste Xarelto® u 7 indikacija 2.3

Xarelto® je najčešće propisivan novi oralni antikoagulans u svijetu

Xarelto 20 mg 15 mg - upute za uporabu

Matični broj: LP-001457

Trgovački naziv

Međunarodni nezaštićeni naziv: rivaroksaban

Kemijski naziv: 5-Kloro-N-(((5S)-2-okso-3--1,3-oksazolidin-5-il)metil)-2-tiofenkarboksamid

Oblik doziranja: filmom obložene tablete

Spoj:

Jedna filmom obložena tableta sadrži:
Djelatna tvar: rivaroksaban mikronizirani 15 mg ili 20 mg,
Pomoćne tvari: mikrokristalna celuloza - 37,50 mg ili 35,00 mg, natrijeva kroskarmeloza - 3,00 mg, hipromeloza 5sR - 3,00 mg, laktoza monohidrat - 25,40 mg ili 22,90 mg, magnezijev stearat - 0,60 mg, natrijev lauril sulfat - 0,50 mg; ljuska:željezov oksid crveni - 0,150 mg ili 0,350 mg, hipromeloza 15sR - 1,50 mg, makrogol 3350 - 0,50 mg, titanov dioksid - 0,350 mg ili 0,150 mg, respektivno.

Opis

Tablete 15 mg: okrugle, bikonveksne, ružičasto-smeđe, filmom obložene tablete; ugravirano ekstruzijom: s jedne strane - trokut s oznakom doze "15", s druge strane - markirani Bayerov križ. Vrsta tablete na lomu: homogena masa bijele boje, okružena ljuskom ružičasto-smeđe boje.
Tablete 20 mg: okrugle, bikonveksne, crveno-smeđe, filmom obložene tablete; ugraviran ekstruzijom: s jedne strane - trokut s oznakom doze "20", s druge strane - markirani Bayerov križ. Vrsta tablete na lomu: homogena masa bijele boje, okružena ljuskom crveno-smeđe boje.

Farmakoterapijska skupina: izravni inhibitori faktora Xa

ATX kod: B01AF01

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika
Mehanizam djelovanja
Rivaroksaban je visoko selektivni izravni inhibitor faktora Xa s visokom oralnom bioraspoloživošću.
Aktivacija faktora X u formiranje faktora Xa kroz intrinzične i ekstrinzične koagulacijske putove ima središnju ulogu u koagulacijskoj kaskadi.
Farmakodinamski učinci
U ljudi je primijećena inhibicija faktora Xa ovisna o dozi. Rivaroksaban ima učinak ovisan o dozi na protrombinsko vrijeme i dobro korelira s koncentracijama u plazmi (r=0,98) kada se za analizu koristi pribor Neoplastin®. Rezultati će varirati ako se koriste drugi reagensi. Protrombinsko vrijeme treba mjeriti u sekundama jer je INR (International Normalized Ratio) kalibriran i certificiran samo za derivate kumarina i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.
U bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji uzimaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske tromboembolije, 5/95 percentila za protrombinsko vrijeme (Neoplastin®) 1-4 sata nakon uzimanja pilule (tj. pri maksimalnom učinku) kreću se od 14 do 40 sekundi u bolesnika koji uzimaju 20 mg jednom dnevno, a 10 do 50 sekundi u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 49-30 ml/min) koji uzimaju 15 mg jednom dnevno.
U bolesnika koji primaju rivaroksaban za liječenje i prevenciju rekurentne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), 5/95. percentil za protrombinsko vrijeme (Neoplastin®) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. pri maksimalnom učinku) rasponu od 17 do 32 sekunde u bolesnika koji uzimaju 15 mg dva puta dnevno, te od 15 do 30 sekundi u bolesnika koji uzimaju 20 mg jednom dnevno.
Također, rivaroksaban ovisno o dozi povećava aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT) i rezultat HepTesta ® ; međutim, ti se parametri ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana.
Također, ako za to postoji kliničko opravdanje, koncentracija rivaroksabana može se izmjeriti pomoću kalibriranog kvantitativnog anti-faktor Xa testa.
Tijekom liječenja lijekom Xarelto ® nije potrebno praćenje parametara zgrušavanja krvi.
U zdravih muškaraca i žena starijih od 50 godina nije uočeno produljenje QT intervala elektrokardiograma pod utjecajem rivaroksabana.
Farmakokinetika
Apsorpcija i bioraspoloživost
Apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana nakon doze od 10 mg je visoka (80-100%).
Rivaroksaban se brzo apsorbira; maksimalna koncentracija (C max) postiže se 2-4 sata nakon uzimanja tablete.
Pri uzimanju rivaroksabana u dozi od 10 mg s hranom, nije bilo promjena u AUC (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme) i C max (maksimalna koncentracija). Farmakokinetiku rivaroksabana karakterizira umjerena individualna varijabilnost; individualna varijabilnost (koeficijent varijacije) kreće se od 30 do 40%.
Zbog smanjenog stupnja apsorpcije, pri uzimanju 20 mg na prazan želudac, uočena je bioraspoloživost od 66%. Prilikom uzimanja Xarelto® 20 mg uz obroke, došlo je do povećanja prosječne AUC od 39% u usporedbi s natašte, što pokazuje gotovo potpunu apsorpciju i visoku bioraspoloživost.
Apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu oslobađanja u gastrointestinalnom traktu (GIT). Smanjenje od 29% odnosno 56% u AUC i Cmax, u usporedbi s uzimanjem cijele tablete, primijećeno je kada se granulat rivaroksabana oslobodio u distalnom tankom crijevu ili uzlaznom kolonu. Treba izbjegavati uvođenje rivaroksabana u gastrointestinalni trakt distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjenja apsorpcije i, sukladno tome, izloženosti lijeku.
Studija je procijenila bioraspoloživost (AUC i C max) rivaroksabana od 20 mg uzetog oralno kao zdrobljena tableta pomiješana s kašom od jabuke ili suspendirana u vodi, ili primijenjena gavažom nakon čega je slijedio tekući obrok, u usporedbi s uzimanjem cijele tablete. Rezultati su pokazali predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana ovisan o dozi, s bioraspoloživošću pri gore navedenoj primjeni u skladu s onom pri nižim dozama rivaroksabana.
Distribucija
U ljudi se većina rivaroksabana (92-95%) veže na proteine ​​plazme, a glavna vezna komponenta je serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, V ss je približno 50 litara.
Metabolizam i izlučivanje
Kada se primjenjuje oralno, otprilike 2/3 propisane doze rivaroksabana se metabolizira i potom izlučuje u jednakim dijelovima urinom i kroz crijeva. Preostala 1/3 doze izlučuje se izravnim izlučivanjem putem bubrega u nepromijenjenom obliku, uglavnom zbog aktivne renalne sekrecije.
Rivaroksaban se metabolizira izoenzimima CYP3A4, CYP2J2, kao i mehanizmima neovisnim o sustavu citokroma. Glavna mjesta biotransformacije su oksidacija morfolinske skupine i hidroliza amidnih veza.
Prema dobivenim podacima in vitro, Rivaroksaban je supstrat za prijenosne proteine ​​P-gp (P-glikoprotein) i Bcrp (protein otpornosti na rak dojke).
Nepromijenjeni rivaroksaban jedini je aktivni spoj u ljudskoj plazmi, bez glavnih ili aktivnih cirkulirajućih metabolita koji se nalaze u plazmi. Rivaroksaban, sa sustavnim klirensom od približno 10 L/h, može se klasificirati kao lijek s niskim klirensom. Kada se rivaroksaban eliminira iz plazme, terminalno poluvrijeme eliminacije je 5 do 9 sati u mladih bolesnika i 11 do 13 sati u starijih bolesnika.
Spol/starost (iznad 65)
U starijih bolesnika koncentracije rivaroksabana u plazmi su više nego u mlađih bolesnika; srednji AUC je otprilike 1,5 puta veći od odgovarajućih vrijednosti u mladih bolesnika, uglavnom zbog očitog smanjenja ukupnog i bubrežnog klirensa.
U muškaraca i žena nisu pronađene klinički značajne razlike u farmakokinetici.
Tjelesna masa
Premala ili prevelika tjelesna težina (manje od 50 kg i više od 120 kg) samo malo utječe na koncentraciju rivaroksabana u krvnoj plazmi (razlika je manja od 25%).
Djetinjstvo
Nema dostupnih podataka za ovu dobnu skupinu.
Međuetničke razlike
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici u bolesnika bijelaca, afroamerikanaca, hispanoameričkih, japanskih ili kineskih nacionalnosti.
Poremećena funkcija jetre
Učinak insuficijencije jetre na farmakokinetiku rivaroksabana proučavan je u bolesnika raspoređenih prema Child-Pugh klasifikaciji (prema standardnim postupcima u kliničkim ispitivanjima). Child-Pugh klasifikacija omogućuje procjenu prognoze kroničnih bolesti jetre, uglavnom ciroze. U bolesnika kojima je predviđena antikoagulantna terapija, najvažnija posljedica poremećaja jetrene funkcije je smanjena sinteza faktora zgrušavanja krvi u jetri. Budući da ovaj pokazatelj zadovoljava samo jedan od pet kliničkih/biokemijskih kriterija koji čine Child-Pugh klasifikaciju, rizik od krvarenja nije u jasnoj korelaciji s ovom klasifikacijom. Treba razmotriti liječenje takvih bolesnika antikoagulansima bez obzira na Child-Pugh klasu.
Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom povezanom s klinički značajnim rizikom od krvarenja.
U bolesnika s cirozom jetre i blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A) farmakokinetika rivaroksabana samo se neznatno razlikovala od one u kontrolnoj skupini zdravih ispitanika (u prosjeku je došlo do povećanja AUC rivaroksabana za 1,2 puta). ). Nije bilo značajnih razlika u farmakodinamičkim svojstvima između skupina.
U bolesnika s cirozom jetre i umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa B), srednja vrijednost AUC rivaroksabana značajno je povećana (2,3 puta) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima zbog značajno smanjenog klirensa ljekovite tvari, što ukazuje na ozbiljna bolest jetre. Supresija aktivnosti faktora Xa bila je izraženija (2,6 puta) nego u zdravih dobrovoljaca. Protrombinsko vrijeme također je bilo 2,1 puta veće nego u zdravih dobrovoljaca. Mjerenjem protrombinskog vremena procjenjuje se vanjski koagulacijski put, uključujući faktore koagulacije VII, X, V, II i I koji se sintetiziraju u jetri. Bolesnici s umjerenom insuficijencijom jetre osjetljiviji su na rivaroksaban, što je posljedica užeg odnosa između farmakodinamičkih učinaka i farmakokinetičkih parametara, posebice između koncentracije i protrombinskog vremena.
Nema dostupnih podataka za bolesnike s oštećenjem jetre klase C po Child-Pughu.
Poremećena funkcija bubrega
U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom uočeno je povećanje izloženosti rivaroksabanu, obrnuto proporcionalno stupnju smanjenja bubrežne funkcije, što je procijenjeno klirensom kreatinina.
U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom s klirensom kreatinina od 80-50 ml/min, klirensom kreatinina od 49-30 ml/min i klirensom kreatinina od 29-15 ml/min, povećanje od 1,4, 1,5 i 1,6 puta u koncentracijama primijećene su razine rivaroksabana u plazmi (AUC), odnosno, u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.
Odgovarajuće povećanje farmakodinamičkih učinaka bilo je izraženije.
U bolesnika s klirensom kreatinina 80–50 ml/min, klirensom kreatinina 49–30 ml/min i klirensom kreatinina 29–15 ml/min, ukupna supresija aktivnosti faktora Xa povećala se za 1,5, 1,9 i 2 puta u usporedbi sa zdravim kontrolnim osobama. volonteri; protrombinsko vrijeme zbog djelovanja faktora Xa također se povećalo za 1,3, 2,2 odnosno 2,4 puta.
Podaci o primjeni lijeka Xarelto ® u bolesnika s klirensom kreatinina 29-15 ml/min su ograničeni, stoga je potreban oprez pri primjeni lijeka u ovoj kategoriji bolesnika. Podaci o primjeni lijeka Xarelto ® u bolesnika s klirensom kreatinina< 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Indikacije za upotrebu

• prevencija moždanog udara i sistemske tromboembolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija;
• liječenje duboke venske tromboze i plućne embolije te prevencija rekurentne DVT i PE.

Kontraindikacije

• preosjetljivost na rivaroksaban ili bilo koju pomoćnu tvar sadržanu u tableti;
• klinički značajno aktivno krvarenje (npr. intrakranijalno krvarenje, gastrointestinalno krvarenje);
• ozljeda ili stanje povezano s povećanim rizikom od velikog krvarenja, kao što je postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost malignih tumora s visokim rizikom od krvarenja, nedavna trauma mozga ili leđne moždine, operacija na mozgu, leđna moždina , ili oči, intrakranijalno krvarenje, dijagnosticirane ili suspektne varikozne vene jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili patologija krvnih žila mozga ili leđne moždine;
• istodobna terapija s bilo kojim drugim antikoagulansima, na primjer, nefrakcioniranim heparinom, heparinima niske molekulske mase (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, apiksaban, dabigatran itd.), osim kada prelazak sa ili na rivaroksaban (vidjeti dio "Način primjene i doze") ili kada se koristi nefrakcionirani heparin u dozama potrebnim za osiguranje funkcioniranja središnjeg venskog ili arterijskog katetera;
• bolesti jetre koje se javljaju s koagulopatijom, što uzrokuje klinički značajan rizik od krvarenja;
• trudnoća i razdoblje dojenja;
• djeca i adolescenti mlađi od 18 godina (učinkovitost i sigurnost u bolesnika ove dobne skupine nisu utvrđene);
• zatajenje bubrega (klirens kreatinina< 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);
• kongenitalni nedostatak laktaze, intolerancija na laktozu, malapsorpcija glukoze-galaktoze (zbog prisutnosti laktoze u sastavu).

Pažljivo

Lijek treba koristiti s oprezom:

• U liječenju bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja (uključujući one s prirođenom ili stečenom sklonošću krvarenju, nekontroliranom teškom arterijskom hipertenzijom, želučanim i duodenalnim ulkusima u akutnom stadiju, nedavnim želučanim i duodenalnim ulkusima, vaskularnom retinopatijom, bronhiektazijama ili anamnezom plućno krvarenje);
• U liječenju bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 49-30 ml / min), koji istodobno primaju lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija");
• U liječenju bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 29-15 ml/min) treba biti oprezan, budući da se koncentracija rivaroksabana u krvnoj plazmi u takvih bolesnika može značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta), a kao zbog čega su skloni povećanom riziku od krvarenja;
• U bolesnika koji primaju lijekove koji utječu na hemostazu (na primjer, nesteroidne protuupalne lijekove, antiagregacijske lijekove ili druge antitrombotike);
• Xarelto se ne preporučuje za primjenu u bolesnika koji primaju sustavnu terapiju azolnim antimikoticima (npr. ketokonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lijekovi su jaki inhibitori izoenzima CYP3A4 i P-glikoproteina. Kao posljedica toga, ovi lijekovi mogu povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi do klinički značajne razine (u prosjeku 2,6 puta), što povećava rizik od krvarenja. Azolni antifungalni lijek flukonazol, umjereni inhibitor CYP3A4, ima manji učinak na izloženost rivaroksabanu i može se primjenjivati ​​zajedno s njim (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija").
• Bolesnike s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 29-15 ml/min) ili s povećanim rizikom od krvarenja te bolesnike koji se istodobno sustavno liječe azolnim antimikoticima ili inhibitorima HIV proteaze potrebno je pažljivo pratiti nakon početka liječenja kako bi se na vrijeme otkrile komplikacije krvarenja .

Primjena tijekom trudnoće i tijekom dojenja

Trudnoća
Sigurnost i djelotvornost Xarelta ® u trudnica nisu utvrđene. Podaci dobiveni na pokusnim životinjama pokazali su tešku toksičnost rivaroksabana za majku povezanu s farmakološkim djelovanjem lijeka (primjerice, komplikacije u obliku krvarenja) i dovode do reproduktivne toksičnosti.
Zbog mogućeg rizika od krvarenja i sposobnosti prolaska kroz placentu, Xarelto ® je kontraindiciran u trudnoći
Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju dok uzimaju Xarelto®.
Dojenje
Podaci o primjeni Xarelta ® za liječenje žena tijekom dojenja nisu dostupni. Podaci dobiveni na pokusnim životinjama pokazuju da se rivaroksaban izlučuje u majčino mlijeko. Xarelto ® se može koristiti samo nakon prekida dojenja (vidjeti dio "Kontraindikacije").
Plodnost
Studije su pokazale da rivaroksaban ne utječe na plodnost mužjaka i ženki štakora. Nisu provedena ispitivanja plodnosti kod ljudi s rivaroksabanom.

Doziranje i način primjene

unutra. Xarelto ® 15 mg i 20 mg treba uzimati s hranom.
Ako pacijent ne može progutati cijelu tabletu, tableta Xarelto ® može se zdrobiti i pomiješati s vodom ili tekućom hranom, poput kaše od jabuka, neposredno prije uzimanja. Nakon uzimanja zdrobljene tablete Xarelto ® 15 mg ili 20 mg potrebno je odmah uzeti obrok.
Zdrobljena Xarelto ® tableta može se primijeniti kroz želučanu sondu. Položaj sonde u gastrointestinalnom traktu potrebno je dodatno dogovoriti s liječnikom prije uzimanja Xarelta ® . Usitnjenu tabletu treba primijeniti kroz želučanu sondu u maloj količini vode, nakon čega je potrebno unijeti malu količinu vode kako bi se isprali ostaci lijeka sa stijenki sonde. Nakon uzimanja zdrobljene tablete Xarelto ® od 15 mg ili 20 mg potrebno je odmah pristupiti enteralnoj prehrani.
Prevencija moždanog udara i sustavne tromboembolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija
Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno.
Za bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 49-30 ml/min), preporučena doza je 15 mg jednom dnevno.
Preporučena najveća dnevna doza je 20 mg.
Trajanje liječenja: Terapiju lijekom Xarelto ® treba smatrati dugotrajnom terapijom sve dok korist liječenja nadmašuje rizik od mogućih komplikacija. (vidi odjeljke "Oprezno" i "Posebne upute").

Ako propusti sljedeću dozu, bolesnik treba odmah uzeti Xarelto ® i sljedeći dan nastaviti uzimati lijek redovito u skladu s preporučenim režimom.
Nemojte udvostručiti uzetu dozu kako biste nadoknadili prethodno propuštenu.
Liječenje DVT i PE i prevencija recidiva DVT i PE
Preporučena početna doza u liječenju akutne DVT ili PE je 15 mg dva puta dnevno tijekom prva 3 tjedna, nakon čega slijedi prijelaz na 20 mg jednom dnevno za nastavak liječenja i prevenciju recidiva DVT i PE.
Najveća dnevna doza je 30 mg tijekom prva 3 tjedna liječenja i 20 mg tijekom daljnjeg liječenja.
Trajanje liječenja određuje se individualno nakon pažljivog vaganja koristi liječenja u odnosu na rizik od krvarenja. Minimalno trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca) trebalo bi se temeljiti na procjeni reverzibilnih čimbenika rizika (tj. prethodna operacija, trauma, razdoblje imobilizacije). Odluka o produljenju tijeka liječenja na dulje vrijeme temelji se na procjeni perzistentnih čimbenika rizika ili u slučaju razvoja idiopatske DVT ili PE.
Koraci koje treba poduzeti ako propustite dozu
Važno je pridržavati se utvrđenog režima doziranja.
Ako se propusti još jedna doza u režimu doziranja od 15 mg dva puta dnevno, bolesnik treba odmah uzeti Xarelto ® kako bi postigao dnevnu dozu od 30 mg. Dakle, dvije tablete od 15 mg mogu se uzeti odjednom. Sljedećeg dana pacijent treba nastaviti uzimati lijek redovito u skladu s preporučenim režimom.
Ako se propusti doza u režimu doziranja od 20 mg jednom dnevno, bolesnik treba odmah uzeti Xarelto ® i sljedeći dan nastaviti s redovnom dozom lijeka u skladu s preporučenim režimom.
Odvojene skupine pacijenata
Nisu potrebne prilagodbe doze na temelju dobi bolesnika (iznad 65 godina), spola, tjelesne težine ili etničke pripadnosti.
Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre
Xarelto ® je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom, koja uzrokuje klinički značajan rizik od krvarenja (vidjeti dio "Kontraindikacije").
Bolesnicima s drugim bolestima jetre nije potrebna prilagodba doze. (vidjeti dio "Farmakološka svojstva / Farmakokinetika").
Dostupni ograničeni klinički podaci dobiveni u bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa B) ukazuju na značajno povećanje farmakološke aktivnosti lijeka. Nema kliničkih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C).
Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega
Kada se Xarelto ® propisuje bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 80-50 ml/min), prilagodba doze nije potrebna.
U prevenciji moždanog udara i sistemske tromboembolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 49-30 ml/min), preporučena doza je 15 mg jednom dnevno.
U liječenju DVT i PE i prevenciji recidiva DVT i PE u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 49-30 ml/min), prilagodba doze nije potrebna.
Ograničeni dostupni klinički podaci pokazuju značajno povećanje koncentracije rivaroksabana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 29-15 ml/min). Za liječenje ove kategorije bolesnika, Xarelto ® treba koristiti s oprezom.
Primjena Xarelta ® se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina< 15 мл/мин (vidjeti odjeljke "Kontraindikacije", "Farmakološka svojstva / Farmakokinetika").
Prelazak s antagonista vitamina K (VKA) na Xarelto®
U prevenciji moždanog udara i sistemske tromboembolije, liječenje VKA treba prekinuti i početi uzimati Xarelto ® kada je INR ≤ 3,0.
Kod DVT i PE, VKA treba prekinuti i započeti s Xareltom ako je INR ≤ 2,5.
Kada pacijenti prijeđu s VKA na Xarelto®, nakon uzimanja Xarelto®, vrijednosti INR-a bit će pogrešno visoke. INR nije prikladan za određivanje antikoagulantne aktivnosti Xarelta ® i stoga se ne smije koristiti u tu svrhu.
Prelazak s Xarelta ® na antagoniste vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost nedovoljnog antikoagulantnog učinka pri prelasku s Xarelto® na VKA. U tom smislu, potrebno je osigurati kontinuirani dovoljan antikoagulacijski učinak tijekom takvog prijelaza korištenjem alternativnih antikoagulansa. Treba napomenuti da Xarelto ® može povećati INR. Bolesnici koji prelaze s Xarelta na VKA trebali bi istodobno uzimati VKA dok INR ne bude ≥ 2,0. Tijekom prva dva dana prijelaznog razdoblja treba koristiti standardnu ​​dozu VKA, nakon koje slijedi doza VKA određena ovisno o vrijednosti INR. Stoga, tijekom istodobne primjene Xarelto ® i VKA, INR treba odrediti najranije 24 sata nakon prethodne doze, ali prije uzimanja sljedeće doze Xarelto ® . Nakon prestanka uzimanja Xarelta ® vrijednost INR može se pouzdano odrediti 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti "Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija").
Prelazak s parenteralnih antikoagulansa na Xarelto ®
U bolesnika koji primaju parenteralne antikoagulanse, primjena Xarelta ® treba započeti 0-2 sata prije sljedeće planirane parenteralne primjene lijeka (npr. niskomolekularnog heparina) ili u trenutku prestanka kontinuirane parenteralne primjene lijeka. (npr. intravenska primjena nefrakcioniranog heparina).
Prelazak s Xarelto ® na parenteralne antikoagulanse
Prestanite uzimati Xarelto ® i primijenite prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada je trebala uzeti sljedeća doza Xarelta ® .
Kardioverzija u prevenciji moždanog udara i sistemske tromboembolije
Liječenje lijekom Xarelto može se započeti ili nastaviti u bolesnika kojima je potrebna kardioverzija. Za kardioverziju vođenu transezofagealnom ehokardiografijom (TEE) u bolesnika koji prethodno nisu primali antikoagulantnu terapiju, liječenje lijekom Xarelto® treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije kako bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija.

Nuspojava

Sigurnost lijeka Xarelto ® procijenjena je u četiri studije faze III koja su uključivala 6097 pacijenata podvrgnutih velikim ortopedskim operacijama na donjim ekstremitetima (potpuna artroplastika koljena ili kuka) i 3997 bolesnika koji su bili hospitalizirani iz medicinskih razloga liječeni Xareltom ® 10 mg do 39 dana, i također u tri studije faze III za liječenje venske tromboembolije, uključujući 4556 bolesnika koji su primali ili Xarelto 15 mg dva puta dnevno tijekom 3 tjedna nakon čega je slijedila doza od 20 mg jednom dnevno ili 20 mg jednom dnevno do 21 mjeseca.
Osim toga, podaci o sigurnosti dobiveni su iz dvije studije faze III uključujući 7750 bolesnika u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su primili najmanje jednu dozu Xarelta® do 41 mjesec, kao i u 10225 bolesnika s ACS-om, koji su primili na najmanje jedna doza od 2,5 mg (dva puta dnevno) ili 5 mg (dva puta dnevno) Xarelta ® uz terapiju acetilsalicilnom kiselinom ili acetilsalicilnom kiselinom s klopidogrelom ili tiklopidinom, trajanje liječenja do 31 mjesec.
S obzirom na mehanizam djelovanja, primjena Xarelta ® može biti popraćena povećanim rizikom od okultnog ili očitog krvarenja iz bilo kojeg organa i tkiva, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Rizik od krvarenja može se povećati u bolesnika s nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili kada se koriste zajedno s lijekovima koji utječu na hemostazu (Pogledajte odjeljak "Oprezno"). Znakovi, simptomi i ozbiljnost (uključujući moguću smrt) razlikuju se ovisno o mjestu, intenzitetu ili trajanju krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio "Predoziranje"). Hemoragijske komplikacije mogu se očitovati slabošću, bljedilom, vrtoglavicom, glavoboljom, nedostatkom daha, kao i povećanjem volumena ekstremiteta ili šokom, koji se ne mogu objasniti drugim razlozima. U nekim slučajevima, zbog anemije, razvili su se simptomi ishemije miokarda, kao što su bol u prsima i angina pektoris.
Poznate komplikacije izazvane teškim krvarenjem, kao što su kompartment sindrom i zatajenje bubrega zbog hipoperfuzije, također su prijavljene s Xareltom ®. Stoga treba uzeti u obzir mogućnost krvarenja pri procjeni bilo kojeg bolesnika koji prima antikoagulanse.
Sažeti podaci o učestalosti nuspojava registriranih za Xarelto ® navedeni su u nastavku. U skupinama podijeljenim po učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj težini, kako slijedi:
Često: ≥1% do<10% (от ≥1/100 до <1/10),
Manje često: ≥0,1% do<1% (от ≥1/1000 до <1/100),
Rijetko: ≥0,01% do<0,1% (от ≥1/10000 до <1/1000),
Jako rijetko:<0,01% (<1/10000).
Sve nuspojave koje su se pojavile tijekom razdoblja liječenja kod pacijenata koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima faze III
Poremećaji cirkulacijskog i limfnog sustava
Često: anemija (uključujući relevantne laboratorijske parametre)
Rijetko: trombocitemija (uključujući povišene trombocite)*
Srčani poremećaji
Rijetko: tahikardija
Kršenja organa vida
Često: krvarenje u oku (uključujući krvarenje u konjunktivu)
Poremećaji probavnog sustava
Često: krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje (uključujući rektalno krvarenje), gastrointestinalna bol, dispepsija, mučnina, zatvor*, proljev, povraćanje*
Rijetko: suha usta
Sistemski poremećaji i reakcije na mjestu injiciranja
Često: vrućica*, periferni edem, smanjena ukupna mišićna snaga i tonus (uključujući slabost, asteniju)
Rijetko: pogoršanje općeg blagostanja (uključujući malaksalost)
Rijetko: lokalni edem*
Poremećaji jetre
Rijetko: disfunkcija jetre
Rijetko:žutica
Poremećaji imunološkog sustava
Rijetko: alergijska reakcija, alergijski dermatitis
Ozljede, trovanja i komplikacije postupka
Često: krvarenje nakon zahvata (uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje iz rane), prekomjerni hematom s kontuzijom
Rijetko: iscjedak iz rane*
Rijetko: vaskularna pseudoaneurizma***
Rezultati istraživanja
Često: povećana aktivnost "jetrenih" transaminaza
Rijetko: povećana koncentracija bilirubina, povećana aktivnost alkalne fosfataze*, povećana aktivnost LDH*, povećana aktivnost lipaze*, povećana aktivnost amilaze*, povećana aktivnost GGT*
Rijetko: povećanje koncentracije konjugiranog bilirubina (sa ili bez istodobnog povećanja aktivnosti ALT)
Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva
Često: bol u udovima*
Rijetko: hemartroza
Rijetko: krvarenje u mišićima
Poremećaji živčanog sustava
Često: vrtoglavica, glavobolja
Rijetko: intracerebralna i intrakranijalna krvarenja, kratkotrajna sinkopa
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Često: krvarenje iz urogenitalnog trakta (uključujući hematuriju i menoragiju**), zatajenje bubrega (uključujući povišen kreatinin, povećanu ureu)*
Respiratorni poremećaji
Često: krvarenje iz nosa, hemoptiza
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: svrbež (uključujući rijetke slučajeve generaliziranog svrbeža), osip, ekhimoze, kožna i potkožna krvarenja
Rijetko: osip
Vaskularni poremećaji
Često: izražen pad krvnog tlaka, hematom
*registriran nakon velikih ortopedskih operacija
** prijavljeno u liječenju VTE kao vrlo često u žena< 55 лет
*** prijavljeni su kao rijetki u prevenciji iznenadne smrti i infarkta miokarda u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutanih intervencija).
Pri provođenju praćenja nakon registracije prijavljeni su slučajevi sljedećih nuspojava, čiji je razvoj bio vremenski povezan s uzimanjem Xarelta ® . Učestalost pojavljivanja takvih nuspojava nije moguće procijeniti u okviru postregistracijskog praćenja.
Poremećaji imunološkog sustava: angioedem, alergijski edem. U fazi III RCT, ti su nuspojave procijenjene kao rijetko (>1/1000 do<1/100).
Poremećaji jetre: kolestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje). U fazi III RCT, ti su nuspojave procijenjene kao rijetko (>1/10000 do<1/1000).
Poremećaji cirkulacijskog i limfnog sustava: trombocitopenija. U fazi III RCT, ti su nuspojave procijenjene kao rijetko (>1/1000 do<1/100).
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: frekvencija nepoznata- sindrom povišenog subfascijalnog tlaka (kompartment sindrom) zbog krvarenja u mišićima.
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: frekvencija nepoznata- zatajenje bubrega / akutno zatajenje bubrega zbog krvarenja koje dovodi do hipoperfuzije bubrega.

Predozirati

Zabilježeni su rijetki slučajevi predoziranja rivaroksabanom do 600 mg bez krvarenja ili drugih nuspojava. Zbog ograničene apsorpcije, očekuje se razvoj niske razine u koncentraciji lijeka bez daljnjeg povećanja njegove prosječne koncentracije u krvnoj plazmi kada se koriste doze koje prelaze terapijske, jednake 50 mg i više.
Specifični antidot za rivaroksaban nije poznat. U slučaju predoziranja, aktivni ugljen se može koristiti za smanjenje apsorpcije rivaroksabana. S obzirom na visoko vezanje na proteine ​​plazme, ne očekuje se da će se rivaroksaban ukloniti dijalizom.
Liječenje krvarenja
Ako se u bolesnika koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sljedeću dozu lijeka treba odgoditi ili, ako je potrebno, prekinuti liječenje ovim lijekom. Poluvrijeme eliminacije rivaroksabana je približno 5-13 sati. Liječenje treba individualizirati ovisno o jačini i mjestu krvarenja. Ako je potrebno, može se primijeniti odgovarajuće simptomatsko liječenje, kao što je mehanička kompresija (npr. kod jakih krvarenja iz nosa), kirurška hemostaza s procjenom njezine učinkovitosti, terapija tekućinama i hemodinamska potpora, uporaba krvnih pripravaka (crvenih krvnih stanica ili svježe smrznute plazme, ovisno o tome je li anemija ili koagulopatija) ili trombociti.
Ako gore navedene mjere ne dovedu do uklanjanja krvarenja, mogu se propisati specifični reverzibilni prokoagulacijski lijekovi, kao što su koagulacijski faktori II, VII, IX i X u kombinaciji [protrombinski kompleks], antiinhibitorni koagulacijski kompleks ili eptakog alfa [aktiviran]. Međutim, trenutno postoji vrlo ograničeno iskustvo s ovim lijekovima u bolesnika koji primaju Xarelto ® .
Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utječu na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana.
Postoji ograničeno iskustvo s traneksamskom kiselinom i nema iskustva s aminokapronskom kiselinom i aprotininom u bolesnika koji primaju Xarelto®. Ne postoji znanstveno obrazloženje niti iskustvo s primjenom sistemskog hemostatskog lijeka dezmopresina u bolesnika koji primaju Xarelto®.

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetičke interakcije
Izlučivanje rivaroksabana događa se primarno putem jetrenog metabolizma posredovanog sustavom citokroma P450 (CYP3A4, CYP2J2), kao i kroz bubrežno izlučivanje nepromijenjenog lijeka pomoću P-gp/Bcrp (P-glikoprotein/protein otpornosti na rak dojke) prijenosnih sustava.
Rivaroksaban ne inhibira niti inducira izoenzim CYP3A4 i druge važne izoforme citokroma.
Istovremena primjena Xarelta ® i snažnih inhibitora izoenzima CYP3A4 i P-glikoproteina može dovesti do smanjenja renalnog i jetrenog klirensa rivaroksabana i time značajno povećati njegovu sustavnu izloženost.
Kombinirana primjena Xarelta ® i azolnog antimikotika ketokonazola (400 mg 1 put na dan), koji je snažan inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteina, dovela je do povećanja prosječne ravnotežne AUC rivaroksabana za 2,6 puta i povećanja u prosječnom Cmax rivaroksabana za 1,7 puta, što je bilo popraćeno značajnim povećanjem farmakodinamičkog djelovanja lijeka.
Istodobna primjena lijeka Xarelto® i inhibitora HIV proteaze ritonavira (600 mg dva puta dnevno), koji je snažan inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteina, rezultirala je 2,5 puta povećanjem srednje vrijednosti AUC rivaroksabana u stanju dinamičke ravnoteže i 1,6 višestruko povećanje srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana, što je bilo popraćeno značajnim povećanjem farmakodinamičkog djelovanja lijeka. Stoga se Xarelto ne preporučuje za primjenu u bolesnika koji primaju sustavnu terapiju azolnim antimikoticima ili inhibitorima HIV proteaze. (Pogledajte odjeljak "Oprezno").
Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno), snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-glikoproteina, izazvao je 1,5 puta povećanje AUC-a i 1,4 puta povećanje Cmax rivaroksabana. Ovo povećanje je reda normalne varijabilnosti AUC i Cmax i smatra se klinički beznačajnim.
Eritromicin (500 mg 3 puta dnevno), umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4 i P-glikoproteina, izazvao je povećanje AUC i C max vrijednosti rivaroksabana za 1,3 puta. Ovo povećanje je reda normalne varijabilnosti AUC i Cmax i smatra se klinički beznačajnim.
U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ≤80-50 ml/min), eritromicin (500 mg 3 puta na dan) izazvao je povećanje AUC rivaroksabana za 1,8 puta i Cmax za 1,6 puta u usporedbi s bolesnicima s normalnim bubrezi koji ne funkcioniraju i ne primaju popratnu terapiju. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 49-30 ml/min), eritromicin je izazvao povećanje AUC rivaroksabana za 2,0 puta i C max za 1,6 puta u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom koji nisu primali istodobnu terapiju (Pogledajte odjeljak "Oprezno").
Flukonazol (400 mg jednom dnevno), umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4, izazvao je povećanje prosječne AUC rivaroksabana za 1,4 puta i povećanje prosječne Cmax za 1,3 puta. Ovo povećanje je reda normalne varijabilnosti AUC i Cmax i smatra se klinički beznačajnim.
Istodobnu primjenu rivaroksabana s dronedaronom treba izbjegavati zbog ograničenih kliničkih podataka o istodobnoj primjeni.
Kombinirana primjena Xarelta® i rifampicina, koji je snažan induktor CYP3A4 i P-glikoproteina, dovela je do smanjenja prosječne AUC rivaroksabana za približno 50% i paralelnog smanjenja njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana s drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili gospina trava) također može dovesti do smanjenih koncentracija rivaroksabana u plazmi. Smanjenje koncentracije rivaroksabana u plazmi smatralo se klinički beznačajnim. Snažne induktore CYP3A4 treba koristiti s oprezom.
Farmakodinamičke interakcije
Istodobna primjena enoksaparinnatrija (jednokratna doza 40 mg) i Xarelto® (jednokratna doza 10 mg) rezultirala je kumulativnim učinkom na aktivnost anti-faktora Xa, bez dodatnih kumulativnih učinaka na testove koagulacije (protrombinsko vrijeme, APTT). Enoksaparinnatrij nije promijenio farmakokinetiku rivaroksabana (Pogledajte odjeljak "Oprezno").
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni s bilo kojim drugim antikoagulansom. (vidjeti dijelove "Kontraindikacije", "Oprez" i "Posebne upute").
Nije pronađena farmakokinetička interakcija između Xarelta® (15 mg) i klopidogrela (udarna doza od 300 mg nakon koje slijedi doza održavanja od 75 mg), ali je u podskupini bolesnika nađeno značajno produljenje vremena krvarenja, što nije koreliralo s stupanj agregacije trombocita i sadržaj P-selektina ili GPIIb/IIIa-receptora (Pogledajte odjeljak "Oprezno").
Nije primijećeno klinički značajno produljenje vremena krvarenja nakon istodobne primjene Xarelta ® (15 mg) i naproksena od 500 mg. Međutim, kod pojedinaca je moguć izraženiji farmakodinamski odgovor.
Potreban je oprez kada se Xarelto primjenjuje istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer primjena ovih lijekova obično povećava rizik od krvarenja.
Prelazak bolesnika s varfarina (INR 2,0 do 3,0) na Xarelto® (20 mg) ili s Xarelto® (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) povećao je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) u većoj mjeri nego što bi se očekivalo od jednostavnim zbrajanjem učinaka (pojedinačne vrijednosti INR-a mogu biti čak 12), dok je učinak na aPTT, supresiju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bio aditivan.
Ako je potrebno proučiti farmakodinamičke učinke Xarelta ® tijekom prijelaznog razdoblja, anti-Xa aktivnost, PiCT i HepTest ® mogu se koristiti kao neophodni testovi na koje ne utječe varfarin. Počevši od 4. dana nakon prestanka uzimanja varfarina, svi rezultati testova (uključujući PT, APTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i EPT (endogeni trombinski potencijal)) odražavaju samo učinak Xarelta ® (vidjeti dio "Način primjene i doziranje").
Ako je potrebno proučiti farmakodinamičke učinke varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, može se koristiti mjerenje vrijednosti INR na C interim. rivaroksabana (24 sata nakon prethodne doze rivaroksabana), budući da rivaroksaban u tom razdoblju ima minimalan učinak na ovaj pokazatelj.
Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije između varfarina i Xarelta®.
Interakcije lijekova između Xarelta ® i antagonista vitamina K (VKA) fenindiona nisu proučavane. Preporuča se izbjegavati prebacivanje bolesnika s terapije Xareltom na terapiju VKA fenindionom i obrnuto, kad god je to moguće.
Postoji ograničeno iskustvo u prelasku bolesnika s terapije acenokumarolom VKA na Xarelto®.
Ako je potrebno prijeći bolesnika s terapije Xarelto® na terapiju VKA s fenindionom ili acenokumarolom, potrebno je posebno paziti, svakodnevno pratiti farmakodinamsko djelovanje lijekova (INR, protrombinsko vrijeme) neposredno prije uzimanja sljedećeg doza Xarelta ® .
Ako je potrebno prebaciti bolesnika s terapije VKA s fenindionom ili acenokumarolom na terapiju Xarelto®, tada treba biti posebno oprezan, kontrola farmakodinamičkog djelovanja lijekova nije potrebna.
Nekompatibilnost
Nepoznato.
Nema pronađenih interakcija
Nisu utvrđene farmakokinetičke interakcije između rivaroksabana i midazolama (supstrat CYP3A4), digoksina (supstrat P-glikoproteina) ili atorvastatina (supstrat CYP3A4 i P-glikoproteina).
Istodobna primjena s inhibitorom protonske pumpe omeprazolom, antagonistom H2 receptora ranitidinom, antacidima s aluminijevim hidroksidom/magnezijevim hidroksidom, naproksenom, klopidogrelom ili enoksaparinom ne utječe na bioraspoloživost i farmakokinetiku rivaroksabana.
Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije pri kombiniranoj primjeni Xarelta ® i 500 mg acetilsalicilne kiseline.
Utjecaj na laboratorijske parametre
Xarelto ® svojim mehanizmom djelovanja utječe na parametre koagulacije krvi (PT, APTT, HepTest ®).

posebne upute

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno primaju sustavnu terapiju azolnim antimikoticima (npr. ketokonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lijekovi su snažni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina. Stoga ti lijekovi mogu povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi do klinički značajnih razina (u prosjeku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.
Međutim, azolni antimikotik flukonazol, umjereni inhibitor CYP3A4, ima manje izražen učinak na izloženost rivaroksabanu i može se primjenjivati ​​zajedno s njim. (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija").
Xarelto treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CC 49-30 ml/min) koji istodobno primaju lijekove koji mogu dovesti do povećanja koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija").
U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CK<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто ® должен применяться с осторожностью у пациентов с КК 29-15 мл/мин.
Klinički podaci o primjeni rivaroksabana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (QC<15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто ® не рекомендуется у таких пациентов (vidjeti odjeljak "Način primjene i doze", "Farmakokinetika", "Farmakodinamika").
Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili povećanim rizikom od krvarenja, kao i bolesnike koji istodobno primaju sustavnu terapiju azolnim antimikoticima ili inhibitorima HIV proteaze, potrebno je pomno pratiti zbog znakova krvarenja nakon početka liječenja.
Xarelto ® , kao i druge antitrombotike, treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, uključujući:

• bolesnici s prirođenom ili stečenom sklonošću krvarenju;
• bolesnika s nekontroliranom teškom arterijskom hipertenzijom;
• bolesnici s želučanim ulkusom i ulkusom dvanaesnika u akutnom stadiju;
• pacijenti koji su nedavno imali čir na želucu i 12 duodenalni ulkus;
• bolesnika s vaskularnom retinopatijom;
• pacijenti koji su nedavno imali intrakranijalno ili intracerebralno krvarenje;
• pacijenti s patologijom žila mozga ili leđne moždine;
• pacijenti koji su nedavno bili podvrgnuti operaciji na mozgu, leđnoj moždini ili očima;
• bolesnika s bronhiektazijama ili plućnim krvarenjem u anamnezi.

Potreban je oprez ako bolesnik istodobno prima lijekove koji utječu na hemostazu, poput nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID), inhibitora agregacije trombocita ili drugih antitrombotika.
U bolesnika s rizikom od razvoja želučanog i duodenalnog ulkusa može se propisati odgovarajuća profilaktička terapija.
Kod neobjašnjivog pada hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je tražiti izvor krvarenja.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto® u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima nije ispitana, stoga nema dokaza da primjena lijeka Xarelto® 20 mg (15 mg u bolesnika s klirensom kreatinina 49-15 ml/min) osigurava dovoljan antikoagulantni učinak kod ovog bolesnika.kategorije bolesnika.
Xarelto® se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u bolesnika s hemodinamski nestabilnom plućnom embolijom ili u bolesnika kojima bi mogla biti potrebna tromboliza ili trombektomija, budući da sigurnost i učinkovitost Xarelta® u tim kliničkim situacijama nije utvrđena.
Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat, Xarelto® treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije i na temelju prosudbe liječnika.
Ako se postupak ne može odgoditi, treba odvagnuti povećani rizik od krvarenja u odnosu na potrebu za hitnom intervencijom.
Xarelto treba ponovno započeti nakon invazivnog postupka ili operacije, pod uvjetom da postoje odgovarajući klinički znakovi i odgovarajuća hemostaza (Vidjeti odjeljak "Farmakološka svojstva / Metabolizam i izlučivanje").
Pri izvođenju epiduralne/spinalne anestezije ili lumbalne punkcije u bolesnika koji primaju inhibitore agregacije trombocita za sprječavanje tromboembolijskih komplikacija, postoji rizik od epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne paralize.
Rizik od ovih događaja dodatno se povećava primjenom stalnog epiduralnog katetera ili istodobnom terapijom lijekovima koji utječu na hemostazu. Traumatska epiduralna ili lumbalna punkcija ili ponovna punkcija također mogu povećati rizik.
Bolesnike treba pratiti zbog znakova i simptoma neuroloških poremećaja (npr. utrnulost ili slabost nogu, disfunkcija crijeva ili mokraćnog mjehura). Ako se otkriju neurološki poremećaji, potrebna je hitna dijagnoza i liječenje.
Kliničar treba uravnotežiti potencijalnu korist i relativni rizik prije izvođenja intervencije na kralježnici kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili kod kojih je planirano primanje antikoagulansa za sprječavanje tromboze. Nema iskustva s kliničkom primjenom rivaroksabana u dozama od 15 mg i 20 mg u opisanim situacijama.
Kako bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezanog s istovremenom primjenom rivaroksabana i epiduralne/spinalne anestezije ili spinalne punkcije, potrebno je razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju najbolje je učiniti kada se smatra da je antikoagulacijski učinak rivaroksabana slab.
Međutim, nije poznato točno vrijeme za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog učinka kod svakog bolesnika.
Na temelju općih farmakokinetičkih karakteristika, epiduralni kateter se uklanja nakon najmanje dvostrukog poluvremena eliminacije, tj. ne prije 18 sati nakon posljednje doze Xarelta ® za mlade bolesnike i ne prije 26 sati za starije bolesnike. Xarelto ® ne smije se primijeniti prije 6 sati nakon uklanjanja epiduralnog katetera.
U slučaju traumatske punkcije, primjenu Xarelta ® treba odgoditi za 24 sata.
Podaci o sigurnosti iz pretkliničkih studija
Uz iznimku učinaka povezanih s pojačanim farmakološkim djelovanjem (krvarenje), pri analizi pretkliničkih podataka dobivenih u studijama o farmakološkoj sigurnosti nije pronađena nikakva posebna opasnost za ljude.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima/rad s pokretnim mehanizmima

Pri korištenju Xarelta ® bilo je slučajeva nesvjestice i vrtoglavice (vidjeti dio "Nuspojave"). Bolesnici kod kojih se jave ove nuspojave ne bi smjeli voziti niti rukovati strojevima.

Obrazac za otpuštanje

Filmom obložene tablete od 15 mg i 20 mg.
Po proizvodnji u Bayer AG, Njemačka:
Za tablete od 15 mg: 14 ili 10 tableta u Al/PP ili Al/PVC-PVDC blisterima. 1, 2, 3 ili 7 blistera po 14 tableta ili 10 blistera po 10 tableta s uputom za uporabu u kartonskoj kutiji.
Za tablete od 20 mg:
Po proizvodnji u Bayer Healthcare Manufacturing S.r.L., Italija:
Za tablete od 15 mg: 14 ili 10 tableta u Al/PP ili Al/PVC-PVDC blisterima. 1, 2 ili 7 blistera po 14 tableta ili 10 blistera po 10 tableta zajedno s uputama za uporabu u kartonskoj kutiji.
Za tablete od 20 mg: 14 ili 10 tableta u Al/PP ili Al/PVC-PVDC blisterima. 1, 2 ili 7 blistera po 14 tableta ili 10 blistera po 10 tableta zajedno s uputama za uporabu u kartonskoj kutiji.

Uvjeti skladištenja

Na temperaturi ne višoj od 30°C.
Čuvati izvan dohvata djece.

Najbolje prije datuma

3 godine.
Ne koristiti nakon isteka roka valjanosti.

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Na recept.

Naziv i adresa pravne osobe na čije ime je izdana potvrda o registraciji

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Njemačka
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Njemačka

Proizvođač

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Njemačka
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Njemačka
ili
Bayer Healthcare Manufacturing S.r.L., Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate Milanese (pokrajina Milano), Italija
Bayer HealthCare Manufacturing S.r.L., Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate Milanese (MI), Italija
(za pakete br. 14, 28, 98 i 100)

Za više informacija i reklamacije obratite se na:
107113 Moskva, 3. Rybinskaya st., 18, zgrada 2

Djelatna tvar

Rivaroksaban (mikronizirani) (rivaroksaban)

Oblik otpuštanja, sastav i pakiranje

Filmom obložene tablete svijetložut, okrugao, bikonveksan; s jedne strane ekstruzijom se nanosi trokut s oznakom doze "2,5", s druge strane - logotip Bayera u obliku križa; na presjeku je jezgra bijela.

Pomoćne tvari: mikrokristalna celuloza - 40 mg, natrijeva kroskarmeloza - 3 mg, hipromeloza 5cP - 3 mg, laktoza monohidrat - 35,7 mg, magnezijev stearat - 0,6 mg, natrijev lauril sulfat - 0,2 mg.

Sastav školjke:željezna boja žuti oksid - 0,015 mg, hipromeloza 15cP - 1,5 mg, makrogol 3350 - 0,5 mg, titanov dioksid - 0,485 mg.

10 komada. - blisteri (10) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (1) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (2) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (4) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (7) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (12) - pakiranja od kartona.
14 kom. - blisteri (14) - pakiranja od kartona.

farmakološki učinak

Mehanizam djelovanja

Rivaroksaban je visoko selektivni izravni inhibitor faktora Xa s visokom oralnom bioraspoloživošću.

Aktivacija faktora X u formiranje faktora Xa putem unutarnjih i vanjskih koagulacijskih putova igra središnju ulogu u koagulacijskoj kaskadi. Faktor Xa je komponenta kompleksa protrombinaze u nastajanju, čije djelovanje dovodi do pretvorbe protrombina u. Kao rezultat, ove reakcije dovode do stvaranja fibrinskog tromba i aktivacije trombocita trombinom. Jedna molekula faktora Xa katalizira stvaranje više od 1000 molekula trombina, što se naziva "trombinska eksplozija". Brzina reakcije faktora Xa vezanog za protrombinazu povećava se 300 000 puta u usporedbi s onim slobodnog faktora Xa, što dovodi do oštrog skoka u razinama trombina. Selektivni inhibitori faktora Xa mogu zaustaviti "prsak trombina". Stoga rivaroksaban utječe na rezultate nekih specifičnih ili općih laboratorijskih testova koji se koriste za procjenu sustava zgrušavanja.

Farmakodinamski učinci

U ljudi je primijećena inhibicija faktora Xa ovisna o dozi. Rivaroksaban ima dozno ovisan učinak na promjenu protrombinskog vremena, što je usko povezano s koncentracijom rivaroksabana u plazmi (koeficijent korelacije 0,98) ako se za analizu koristi Neoplastin kit. Rezultati će varirati ako se koriste drugi reagensi. Protrombinsko vrijeme treba mjeriti u sekundama jer je MHO kalibriran i certificiran samo za derivate kumarina i ne može se koristiti s drugim antikoagulansima. U bolesnika koji se podvrgavaju velikim ortopedskim operacijama, 5/95. percentil za protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja pilule (tj. pri maksimalnom učinku) varira od 13 do 25 sekundi.

Također, rivaroksaban ovisno o dozi povećava APTT i rezultat HepTesta; međutim, ti se parametri ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana.

Tijekom liječenja Xareltom nije potrebno praćenje parametara zgrušavanja krvi. Međutim, ako za to postoji kliničko opravdanje, koncentracija rivaroksabana može se mjeriti pomoću kalibriranog kvantitativnog anti-faktor Xa testa.

U zdravih muškaraca i žena starijih od 50 godina nije uočeno produljenje QT intervala na EKG-u pod utjecajem rivaroksabana.

Farmakokinetika

Usisavanje

Nakon oralne primjene, rivaroksaban se brzo i gotovo potpuno apsorbira. Cmax se postiže 2-4 sata nakon uzimanja pilule. Bioraspoloživost rivaroksabana pri uzimanju tableta od 2,5 mg je visoka (80-100%), neovisno o unosu hrane. Prehrana ne utječe na AUC i Cmax pri uzimanju lijeka u dozi od 10 mg. Xarelto 2,5 mg tablete mogu se uzimati s hranom ili natašte.

Farmakokinetiku rivaroksabana karakterizira umjerena interindividualna varijabilnost, koeficijent varijabilnosti Cv% kreće se od 30% do 40%.

Apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje AUC i Cmax za 29% odnosno 56%, u usporedbi s uzimanjem cijele tablete, primijećeno je s uvođenjem granulata rivaroksabana u proksimalni dio tankog crijeva. Izloženost lijeku također se smanjuje kada se uvede u distalni dio tankog crijeva ili uzlazni kolon. Treba izbjegavati uvođenje rivaroksabana u gastrointestinalni trakt distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjenja apsorpcije i, sukladno tome, izloženosti lijeku.

Bioraspoloživost (AUC i C max) rivaroksabana od 20 mg kada se uzima kao cijela tableta usporediva je s bioraspoloživošću lijeka uzetog oralno u obliku zdrobljene tablete (pomiješane s kašom od jabuke ili suspendirane u vodi), kao i bioraspoloživost lijeka kada se daje kroz želučanu sondu i zatim uzima tekuća hrana. S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana ovisan o dozi, rezultati ove studije bioraspoloživosti također se odnose na niže doze.

Distribucija

Rivaroksaban ima visok stupanj vezanja za proteine ​​plazme - približno 92-95%, uglavnom se rivaroksaban veže za serumski albumin. Lijek ima prosječni V d - približno 50 litara.

Metabolizam

Kada se primjenjuje oralno, otprilike 2/3 primljene doze rivaroksabana se metabolizira i izlučuje putem bubrega i kroz crijeva u jednakim omjerima. Preostala 1/3 primljene doze izlučuje se izravnim izlučivanjem putem bubrega u nepromijenjenom obliku, uglavnom zbog aktivne sekrecije putem bubrega.

Rivaroksaban se metabolizira izoenzimima CYP3A4, CYP2J2, kao i mehanizmima neovisnim o sustavu citokroma. Glavna mjesta biotransformacije su oksidacija morfolinske skupine i hidroliza amidnih veza.

Prema podacima in vitro, rivaroksaban je supstrat za prijenosne proteine ​​P-gp (P-glikoprotein) i Bcrp (protein otpornosti na rak dojke).

Nepromijenjeni rivaroksaban jedini je aktivni spoj u plazmi, bez glavnih ili aktivnih cirkulirajućih metabolita koji se nalaze u plazmi.

rasplod

Rivaroksaban, sa sustavnim klirensom od približno 10 L/h, može se klasificirati kao lijek s niskim klirensom. Nakon uklanjanja rivaroksabana iz plazme, konačno poluvrijeme je 5 do 9 sati u mladih bolesnika i 11 do 13 sati u starijih bolesnika.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Spol/Starost (iznad 65). U starijih bolesnika koncentracija rivaroksabana u plazmi viša je nego u mladih bolesnika; srednji AUC je otprilike 1,5 puta veći od odgovarajućih vrijednosti u mladih bolesnika, uglavnom zbog očitog smanjenja ukupnog i bubrežnog klirensa.

U muškaraca i žena nisu pronađene klinički značajne razlike u farmakokinetici.

Tjelesna masa. Premala ili prevelika tjelesna težina (manje od 50 kg i više od 120 kg) samo malo utječe na koncentraciju rivaroksabana u plazmi (razlika je manja od 25%).

Djeca i adolescencija (od rođenja do 18 godina). Nema dostupnih podataka za ovu dobnu skupinu.

Međuetničke razlike. Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici u bolesnika bijelaca, afroamerikanaca, hispanoameričkih, japanskih ili kineskih nacionalnosti.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre. Učinak insuficijencije jetre na farmakokinetiku rivaroksabana proučavan je u bolesnika klasificiranih prema Child-Pugh klasifikaciji (prema standardnim postupcima u kliničkim ispitivanjima). Child-Pugh klasifikacija omogućuje procjenu prognoze kroničnih bolesti jetre, uglavnom ciroze. U bolesnika kojima je predviđena antikoagulantna terapija, najvažnija posljedica poremećaja jetrene funkcije je smanjena sinteza faktora zgrušavanja krvi u jetri. Jer ovaj pokazatelj zadovoljava samo jedan od pet kliničkih/biokemijskih kriterija koji čine Child-Pugh klasifikaciju, rizik od krvarenja nije u jasnoj korelaciji s ovom klasifikacijom. Treba razmotriti liječenje takvih bolesnika antikoagulansima bez obzira na Child-Pugh klasu.

Rivaroksaban je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom povezanom s klinički značajnim rizikom od krvarenja.

U bolesnika s cirozom jetre s blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A) farmakokinetika rivaroksabana samo se neznatno razlikovala od one u kontrolnoj skupini zdravih ispitanika (u prosjeku je došlo do povećanja AUC rivaroksabana za 1,2 puta). ). Nije bilo značajnih razlika u farmakodinamičkim svojstvima između skupina.

U bolesnika s cirozom jetre i umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa B), srednja vrijednost AUC rivaroksabana značajno je povećana (2,3 puta) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima zbog značajno smanjenog klirensa ljekovite tvari, što ukazuje na ozbiljne bolest jetre. Supresija aktivnosti faktora Xa bila je izraženija (2,6 puta) nego u zdravih dobrovoljaca. Protrombinsko vrijeme također je bilo 2,1 puta veće nego u zdravih dobrovoljaca. Mjerenjem protrombinskog vremena procjenjuje se vanjski koagulacijski put, uključujući faktore koagulacije VII, X, V, II i I koji se sintetiziraju u jetri. Bolesnici s umjerenom insuficijencijom jetre osjetljiviji su na rivaroksaban, što je posljedica užeg odnosa između farmakodinamičkih učinaka i farmakokinetičkih parametara, posebice između koncentracije i protrombinskog vremena.

Nema dostupnih podataka za bolesnike s oštećenjem jetre klase C po Child-Pughu.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega primijećeno je povećanje AUC-a, obrnuto proporcionalno stupnju smanjenja funkcije bubrega, što je procijenjeno CC-om.

U bolesnika s blagim stupnjem oštećenja bubrežne funkcije (CC 50-80 ml/min), umjerenim stupnjem oštećenja funkcije bubrega (CC 30-49 ml/min) i teškim stupnjem oštećenja funkcije bubrega (CC 15-29 ml / min), odnosno, 1,4-, 1,5- i 1,6-struko povećanje koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.

Odgovarajuće povećanje farmakodinamičkih učinaka bilo je izraženije.

U bolesnika s blagom, umjerenom i teškom bubrežnom disfunkcijom, ukupna supresija aktivnosti faktora Xa porasla je za 1,5, 1,9 i 2 puta u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima; protrombinsko vrijeme zbog djelovanja faktora Xa također se povećalo za 1,3, 2,2 odnosno 2,4 puta.

Podaci o primjeni Xarelta u bolesnika s CC 29-15 ml/min su ograničeni, stoga je potreban oprez pri primjeni lijeka u ovoj kategoriji bolesnika. Podaci o primjeni Xarelta u bolesnika s CC-om<15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у этой категории пациентов.

Zbog osnovne bolesti, bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega imaju visok rizik od krvarenja i tromboze.

Indikacije

• prevencija smrti zbog kardiovaskularnih uzroka, infarkta miokarda i tromboze stenta u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS), koji se javlja s porastom kardiospecifičnih biomarkera - kao dio kombinirane terapije sa ili s acetilsalicilnom kiselinom i tienopiridinima - klopidogrel ili tiklopidin;
• prevencija moždanog udara, infarkta miokarda i smrti zbog kardiovaskularnih uzroka, kao i prevencija akutne ishemije ekstremiteta i ukupnog mortaliteta u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću ili perifernom arterijskom bolešću (PAB) - u kombiniranoj terapiji s acetilsalicilnom kiselinom.

Kontraindikacije

• preosjetljivost na rivaroksaban ili bilo koji pomoćni sastojak lijeka;
• klinički značajno aktivno krvarenje (npr. intrakranijalno krvarenje, gastrointestinalno krvarenje);
• bolesti jetre koje se javljaju s koagulopatijom, što uzrokuje klinički značajan rizik od krvarenja, uklj. ciroza jetre i poremećaji jetrene klase B i C prema Child-Pugh klasifikaciji;
• teški stupanj oštećenja bubrežne funkcije (KK<15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у пациентов отсутствуют);
• liječenje ACS antitrombocitnim lijekovima u bolesnika koji su imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad;
• istodobna terapija s bilo kojim drugim antikoagulansima, na primjer, nefrakcioniranim heparinom, heparinima niske molekularne težine (uključujući enoksaparin, dalteparin), derivatima heparina (uključujući fondaparinuks), oralnim antikoagulansima (uključujući varfarin, apiksaban, dabigatran), osim kada se prelazi s ili na rivaroksaban ili kada se koristi nefrakcionirani heparin u dozama potrebnim za osiguranje funkcioniranja središnjeg venskog ili arterijskog katetera;
• trudnoća;
• razdoblje dojenja;
• djeca i adolescenti mlađi od 18 godina (učinkovitost i sigurnost za bolesnike ove dobne skupine nisu utvrđene);
• nasljedna intolerancija na laktozu ili galaktozu (npr. kongenitalni nedostatak laktaze ili malapsorpcija glukoze-galaktoze) jer ovaj lijek sadrži laktozu.

Pažljivo lijek treba koristiti:

• u liječenju bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja (uključujući urođenu ili stečenu sklonost krvarenju, nekontroliranu tešku arterijsku hipertenziju, peptički ulkus želuca i dvanaesnika u akutnoj fazi, nedavni peptički ulkus želuca i dvanaesnika, vaskularnu retinopatiju, bronhiektazije ili povijest plućnog krvarenja);
• u liječenju bolesnika s prosječnim stupnjem oštećene funkcije bubrega (CC 30-49 ml / min), koji istodobno primaju lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u krvnoj plazmi;
• u liječenju bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CC 15-29 ml / min);
• u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji utječu na hemostazu (na primjer, nesteroidne protuupalne lijekove, antiagregacijske lijekove, druge antitrombotike ili selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina i selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina i norepinefrina);
• ne preporučuje se primjena rivaroksabana u bolesnika koji primaju sustavnu terapiju azolnim antimikoticima (npr. ketokonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir);
• bolesnike s teškom bubrežnom disfunkcijom (CC 15-29 ml/min), s povećanim rizikom od krvarenja te bolesnike koji se istodobno sustavno liječe azolnim antimikoticima ili inhibitorima HIV proteaze, nakon početka liječenja potrebno je pomno pratiti radi pravovremenog otkrivanja komplikacija. u obliku krvarenja.

Doziranje

Lijek Xarelto 2,5 mg treba uzimati 1 tabletu 2 puta dnevno, neovisno o obroku.

Prevencija smrti zbog kardiovaskularnih uzroka, infarkta miokarda i tromboze stenta u bolesnika nakon AKS

Nakon ACS-a, preporučeni režim za prevenciju vaskularnih događaja je 1 tableta Xarelta od 2,5 mg 2 puta dnevno. Bolesnici također trebaju uzimati dnevnu dozu acetilsalicilatne kiseline od 75-100 mg ili dnevnu dozu acetilsalicilatne kiseline od 75-100 mg u kombinaciji s dnevnom dozom klopidogrela od 75 mg ili standardnom dnevnom dozom tiklopidina.

Tekuće liječenje treba redovito procjenjivati ​​u smislu održavanja ravnoteže između rizika od ishemijskih događaja i rizika od krvarenja. Trajanje liječenja je 12 mjeseci. Liječenje se može produžiti do 24 mjeseca za odabrane pacijente, budući da postoje ograničeni podaci o liječenju za to trajanje.

Liječenje lijekom Xarelto 2,5 mg treba započeti što je prije moguće nakon što se bolesnik stabilizirao tijekom trenutnog ACS-a (uključujući postupke revaskularizacije). Liječenje Xareltom treba započeti najmanje 24 sata nakon hospitalizacije. Xarelto 2,5 mg treba započeti kada se parenteralni antikoagulansi obično prekidaju.

Prevencija moždanog udara, infarkta miokarda i smrti zbog kardiovaskularnih uzroka, kao i prevencija akutne ishemije ekstremiteta i smrtnosti od svih uzroka u bolesnika s CAD ili PAB

Preporučeni režim doziranja za prevenciju vaskularnih događaja u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću ili PAB-om je 1 tableta Xarelta od 2,5 mg 2 puta dnevno u kombinaciji s dnevnom dozom acetilsalicilatne kiseline od 75-100 mg. Liječenje lijekom Xarelto 2,5 mg treba biti dugotrajno, pod uvjetom da koristi nadmašuju rizike.

U bolesnika s akutnim trombotičnim događajem ili potrebom za vaskularnom intervencijom koji zahtijevaju dvojnu antiagregacijsku terapiju, potrebno je procijeniti potrebu za nastavkom uzimanja Xarelta 2,5 mg 2 puta dnevno ovisno o vrsti trombotičkog događaja ili postupka, kao i o vrsti antitrombocitna terapija. Sigurnost i djelotvornost Xarelta od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom i klopidogrelom ili tiklopidinom ispitivane su samo u bolesnika s nedavnim ACS-om. Dvostruka antiagregacijska terapija u kombinaciji s Xareltom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno nije ispitivana u bolesnika s CAD-om ili PAB-om.

Za bolesnike s dijagnosticiranom koronarnom arterijskom bolešću ili PAB-om, liječenje lijekom Xarelto 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom 75-100 mg jednom dnevno može se započeti u bilo kojem trenutku.

Ako propusti dozu, bolesnik treba nastaviti uzimati Xarelto 2,5 mg u uobičajenoj dozi, tj. na sljedećem dogovorenom terminu.

Ako bolesnik ne može progutati cijelu tabletu, tableta Xarelto se može zdrobiti ili pomiješati s vodom ili tekućom hranom, poput kaše od jabuka, neposredno prije uzimanja. Zdrobljena tableta Xarelta može se dati kroz želučanu sondu. Položaj sonde u gastrointestinalnom traktu mora se dodatno dogovoriti s liječnikom prije uzimanja Xarelta. Usitnjenu tabletu treba primijeniti kroz želučanu sondu u maloj količini vode, nakon čega je potrebno unijeti malu količinu vode kako bi se isprali ostaci lijeka sa stijenki sonde.

Dodatne informacije za posebne skupine pacijenata

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom koja dovodi do klinički značajnog rizika od krvarenja.

Bolesnicima s drugim bolestima jetre nije potrebna prilagodba doze.

Ograničeni klinički podaci u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B) ukazuju na značajno povećanje farmakološke aktivnosti. Klinički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) nisu dostupni.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Prilagodba doze nije potrebna ako se Xarelto primjenjuje u bolesnika s blagim (CC 50-80 ml/min) ili umjerenim (CC 30-49 ml/min) oštećenjem bubrega.

Ograničeni klinički podaci dobiveni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CC 15-29 ml/min) pokazuju da je koncentracija rivaroksabana u plazmi u ovoj populaciji bolesnika značajno povećana. Stoga se Xarelto u takvih bolesnika treba primjenjivati ​​s oprezom.

Prelazak s antagonista vitamina K(AVK) za Xarelto

Prilikom prelaska bolesnika s VKA na Xarelto, vrijednosti INR-a bit će pogrešno visoke nakon uzimanja Xarelta. INR nije prikladan za određivanje antikoagulantne aktivnosti Xarelta, stoga se ovaj pokazatelj ne bi trebao koristiti u tu svrhu.

Prelazak s Xarelta na terapiju antagonistom vitamina K (VKA).

Postoji mogućnost nedovoljnog antikoagulantnog učinka pri prelasku s terapije Xareltom na terapiju VKA. U tom smislu, potrebno je osigurati kontinuirani dovoljan antikoagulacijski učinak tijekom takvog prijelaza korištenjem alternativnih antikoagulansa. Treba napomenuti da pri prelasku s Xarelta na terapiju VKA, Xarelto može povećati INR.

U bolesnika koji prelaze s terapije Xareltonom na terapiju VKA, potonju treba uzimati kontinuirano dok vrijednost INR ne bude ≥2,0. U prva dva dana prijelaznog razdoblja VKA treba koristiti u standardnim dozama, a zatim prilagoditi dozu VKA prema vrijednosti INR. Jer pacijenti tijekom tog razdoblja primaju i lijek Xarelto i VKA, INR treba procijeniti najranije 24 sata (nakon prve doze, ali prije sljedeće doze Xarelta). Dakle, nakon prekida primjene Xarelta, INR se može koristiti kao pouzdana procjena terapijskog učinka VKA najranije 24 sata nakon zadnje doze Xarelta.

Prelazak s parenteralne antikoagulantne terapije na terapiju Xareltom

Za bolesnike koji primaju parenteralne antikoagulanse, primjena lijeka Xarelto trebala bi započeti 0-2 sata prije sljedeće planirane parenteralne primjene lijeka (npr. heparina male molekulske mase) ili u trenutku prestanka kontinuirane parenteralne primjene lijeka (npr. , intravenska primjena nefrakcioniranog heparina).

Prelazak s terapije Xareltom na parenteralnu antikoagulantnu terapiju

Xarelto treba prekinuti i prvu dozu parenteralnog antikoagulansa primijeniti istodobno sa sljedećom dozom Xarelta.

Djeca i tinejdžeri (od rođenja do 18 godina)

Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđene.

Stariji pacijenti

Prilagodba doze na temelju dobi nije potrebna.

Prilagodba doze na temelju spola nije potrebna.

Tjelesna masa

Prilagodba doze na temelju tjelesne težine nije potrebna.

Narodnost

Prilagodba doze na temelju etničke pripadnosti nije potrebna.

Nuspojave

Sigurnost lijeka Xarelto procijenjena je u 12 studija faze III koje su uključivale 53 103 bolesnika koji su uzimali Xarelto.

Tablica 1. Broj pacijenata u ispitivanju koji su uzimali najmanje 1 dozu rivaroksabana, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje liječenja u Xarelto fazi III kliničkih ispitivanja

*Pacijenti koji su primili barem jednu dozu rivaroksabana.

Tablica 2. Učestalost krvarenja i anemije u bolesnika liječenih Xareltom u kliničkim ispitivanjimaIII faza

* Unaprijed odabrani pristup uzorkovanja korišten je za prikupljanje podataka o štetnim događajima.

S obzirom na mehanizam djelovanja, primjena Xarelta može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili očitog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može dovesti do razvoja posthemoragijske anemije. Rizik od krvarenja može se povećati u bolesnika s teškom nekontroliranom hipertenzijom i/ili kada se koristi zajedno s lijekovima koji utječu na hemostazu.

Znakovi, simptomi i ozbiljnost (uključujući moguću smrt) varirat će ovisno o izvoru i stupnju ili težini krvarenja i/ili anemije.

Hemoragijske komplikacije mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi edem, dispneja ili šok koji se ne mogu objasniti drugim uzrocima. U nekim slučajevima, kao posljedica anemije, javljaju se simptomi ishemije miokarda, kao što su bolovi u prsima ili angina pektoris.

Poznate komplikacije izazvane teškim krvarenjem, poput sindroma povišenog subfascijalnog tlaka (kompartment sindrom) i zatajenja bubrega zbog hipoperfuzije, također su prijavljene s Xareltom. Stoga, kada se procjenjuje stanje bilo kojeg bolesnika koji prima antikoagulanse, treba uzeti u obzir mogućnost krvarenja.

Učestalost nuspojava (nuspojava lijeka) s Xareltom prikazana je u tablici u nastavku. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj težini. Učestalost pojavljivanja je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do<1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000).

Tablica 3. Sve nuspojave povezane s liječenjem prijavljene u bolesnika u kliničkim ispitivanjima faze III (kumulativni podaci iz RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS i EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) i COMPASS *)

A su uočeni uglavnom nakon velikih ortopedskih operacija na donjim ekstremitetima;

B su primijećeni u liječenju VTE kao vrlo česti u žena u dobi<55 лет;

C su uočeni kao rijetki u prevenciji komplikacija ACS-a (nakon perkutanih intervencija).

*Primijenjen je unaprijed definirani selektivni pristup prikupljanju podataka za nuspojave. Jer incidencija nuspojava lijeka nije se povećala, a budući da nisu identificirane nove nuspojave lijeka, podaci iz studije COMPASS nisu uključeni za izračun učestalosti u ovoj tablici.

Najčešće nuspojave u bolesnika liječenih lijekom bile su krvarenje. Najčešća krvarenja > 4%) bili su epistaksa (5,9%) i gastrointestinalno krvarenje (4,2%).

Tijekom praćenja nakon registracije prijavljeni su slučajevi sljedećih nuspojava, čiji je razvoj bio vremenski povezan s uzimanjem lijeka Xarelto. Učestalost pojavljivanja takvih nuspojava nije moguće procijeniti u okviru postregistracijskog praćenja.

Iz imunološkog sustava: angioedem, alergijski edem. U registracijskim kliničkim ispitivanjima faze III (RCT), ove su nuspojave smatrane rijetkima (>1/1000 do<1/100).

Sa strane jetre i bilijarnog trakta: kolestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje). U fazi III RCT, ove su se nuspojave smatrale rijetkima (>1/10 000 do<1/1000).

Iz krvi i limfnog sustava: trombocitopenija. U fazi III RCT, ove su nuspojave smatrane rijetkima (>1/1000 do<1/100).

Predozirati

Zabilježeni su rijetki slučajevi predoziranja rivaroksabanom do 600 mg bez krvarenja ili drugih nuspojava. Zbog ograničene apsorpcije, očekuje se koncentracijski plato bez daljnjeg povećanja srednje koncentracije rivaroksabana u plazmi kada se koristi u supraterapijskim dozama (50 mg ili više).

Liječenje: specifični antidot za rivaroksaban nije poznat. U slučaju predoziranja Xareltom, rivaroksaban se može koristiti za smanjenje apsorpcije. Zbog značajnog vezanja rivaroksabana na proteine ​​plazme, očekuje se da se rivaroksaban neće izlučiti hemodijalizom.

Liječenje krvarenja

Ako se pojavi komplikacija u obliku krvarenja, sljedeću dozu lijeka treba odgoditi ili liječenje lijekom treba prekinuti. T 1/2 rivaroksabana je približno 5-13 sati.Tijeku liječenja treba odabrati individualno, ovisno o težini i mjestu krvarenja.

Ako je potrebno, može se provesti odgovarajuće simptomatsko liječenje, kao što je mehanička kompresija (npr. kod jakih krvarenja iz nosa), kirurška hemostaza s procjenom njezine učinkovitosti (kontrola krvarenja), terapija tekućinama i hemodinamska potpora, uporaba krvnih pripravaka (eritrocitne mase ili svježe smrznuta plazma, ovisno o anemiji ili koagulopatiji) ili trombociti.

Ako gore navedene mjere ne dovedu do eliminacije krvarenja, mogu se primijeniti specifični reverzibilni prokoagulansi, kao što su koncentrat protrombinskog kompleksa, koncentrat aktiviranog protrombinskog kompleksa ili rekombinantni faktor VIIa. Međutim, iskustvo s ovim lijekovima u bolesnika koji primaju Xarelto trenutno je vrlo ograničeno.

Pretpostavlja se da vitamin K neće utjecati na antikoagulantno djelovanje rivaroksabana.

Postoji ograničeno iskustvo s traneksamskom kiselinom i nema iskustva s aprotininom u bolesnika koji primaju Xarelto. Nema dokaza koji bi poduprli niti iskustva sa sustavnim hemostatskim lijekom dezmopresinom u bolesnika koji primaju Xarelto.

interakcija lijekova

Farmakokinetička interakcija

Rivaroksaban se primarno eliminira jetrenim metabolizmom posredovanim sustavom citokroma P450 (CYP3A4, CYP2J2), kao i bubrežnim izlučivanjem nepromijenjenog lijeka pomoću P-gp/Bcrp (P-glikoprotein/protein otpornosti na rak dojke) prijenosnih sustava.

inhibicija CYP

Rivaroksaban ne inhibira CYP3A4 niti bilo koji drugi glavni CYP izoenzim.

indukcija CYP

Rivaroksaban ne inducira CYP3A4 niti bilo koji drugi glavni CYP izoenzim.

Učinak na rivaroksaban

Istodobna primjena rivaroksabana i snažnih inhibitora izoenzima CYP3A4 i P-glikoproteina može dovesti do smanjenja bubrežnog i jetrenog klirensa rivaroksabana i time značajno povećati njegovu sustavnu izloženost.

Kombinirana primjena rivaroksabana i antifungalnog sredstva iz skupine azola ketokonazola (400 mg 1 puta dnevno), koji je snažan inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteina, dovela je do povećanja prosječne ravnotežne AUC rivaroksabana za 2,6 puta. te povećanje prosječne Cmax rivaroksabana za 1,7 puta, što je popraćeno značajnim povećanjem farmakodinamičkog djelovanja lijeka.

Istodobna primjena rivaroksabana i inhibitora HIV proteaze ritonavira (600 mg 2 puta dnevno), koji je snažan inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteina, dovela je do povećanja prosječne ravnotežne AUC rivaroksabana za 2,5 puta i povećanja u prosječnom Cmax rivaroksabana za 1,6 puta, što je popraćeno značajnim povećanjem farmakodinamičkog djelovanja lijeka. Stoga se ne preporučuje primjena rivaroksabana u bolesnika koji primaju sustavnu terapiju azolnim antimikoticima ili inhibitorima HIV proteaze.

Klaritromicin (500 mg 2 puta dnevno), snažan inhibitor izoenzima CYP3A4 i umjereni inhibitor P-glikoproteina, izazvao je povećanje vrijednosti AUC za 1,5 puta i Cmax rivaroksabana za 1,4 puta. Ovo povećanje je reda normalne varijabilnosti AUC i C max i smatra se klinički beznačajnim.

Eritromicin (500 mg 3 puta dnevno), umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4 i P-glikoproteina, izazvao je povećanje vrijednosti AUC i C max rivaroksabana za 1,3 puta. Ovo povećanje je reda normalne varijabilnosti AUC i C max i smatra se klinički beznačajnim.

U bolesnika s blagom bubrežnom disfunkcijom (CC 50-80 ml/min), eritromicin (500 mg 3 puta dnevno) izazvao je povećanje AUC rivaroksabana za 1,8 puta i Cmax za 1,6 puta u usporedbi s bolesnicima s normalnim bubrežne funkcije, ne primaju istodobnu terapiju. U bolesnika s umjerenom bubrežnom disfunkcijom (CC 30-49 ml/min), eritromicin je izazvao povećanje AUC rivaroksabana za 2,0 puta i Cmax za 1,6 puta u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom koji nisu primali istodobnu terapiju.

Flukonazol (400 mg 1 puta dnevno), umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4, izazvao je povećanje prosječne AUC rivaroksabana za 1,4 puta i povećanje prosječne Cmax za 1,3 puta. Ovo povećanje je reda normalne varijabilnosti AUC i Cmax se smatra klinički beznačajnim.

Istodobnu primjenu rivaroksabana s dronedaronom treba izbjegavati zbog ograničenih kliničkih podataka o istodobnoj primjeni.

Kombinirana primjena Xarelta i rifampicina, koji je snažan induktor CYP3A4 i P-glikoproteina, rezultirala je smanjenjem srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za približno 50% i paralelnim smanjenjem njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana s drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili gospina trava) također može dovesti do smanjenih koncentracija rivaroksabana u plazmi. Smanjenje koncentracije rivaroksabana u plazmi smatralo se klinički beznačajnim. Snažne induktore CYP3A4 treba koristiti s oprezom.

Nije zabilježena farmakokinetička interakcija između varfarina i Xarelta.

Farmakodinamička interakcija

Istodobna primjena (jednokratna doza 40 mg) i Xarelta (jednokratna doza 10 mg) rezultirala je skupnim učinkom na aktivnost anti-faktora Xa bez dodatnih združenih učinaka na testove koagulacije (protrombinsko vrijeme, APTT). Enoksaparin nije promijenio farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni s bilo kojim drugim antikoagulansom.

Nije pronađena farmakokinetička interakcija između Xarelta (15 mg) i klopidogrela (udarna doza od 300 mg nakon koje slijedi doza održavanja od 75 mg), ali je u podskupini bolesnika nađeno značajno produljenje vremena krvarenja, koje nije u korelaciji sa stupnjem agregacije trombocita i sadržaja P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Nakon istodobne primjene Xarelta (15 mg) i naproksena (500 mg), nije primijećeno klinički značajno produljenje vremena krvarenja. Međutim, kod pojedinaca je moguć izraženiji farmakodinamski odgovor.

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijeka Xarelto s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer primjena ovih lijekova obično povećava rizik od krvarenja.

Prelazak bolesnika s varfarina (MNR 2 do 3) na Xarelto (20 mg) ili s Xarelta (20 mg) na varfarin (MNR 2 do 3) povećao je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego što bi se očekivalo iz jednostavnog zbrajanja učinaka (pojedinačne vrijednosti INR-a mogu biti i do 12), dok je učinak na aPTT, supresiju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bio aditivan.

Ako je potrebno proučiti farmakodinamičke učinke Xarelta tijekom prijelaznog razdoblja, anti-Xa aktivnost, PiCT i HepTest mogu se koristiti kao neophodni testovi na koje ne utječe varfarin. Počevši od 4. dana nakon prekida uzimanja varfarina, svi rezultati testova (uključujući PT, APTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i EPT (endogeni trombinski potencijal)) odražavaju samo učinak Xarelta.

Ako je potrebno proučiti farmakodinamičke učinke varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, može se koristiti mjerenje vrijednosti MHO na C interim. rivaroksabana (24 sata nakon prethodne doze rivaroksabana), budući da rivaroksaban u tom razdoblju ima minimalan učinak na ovaj parametar.

Interakcije lijekova između Xarelta i VKA fenindiona nisu proučavane. Preporuča se izbjegavati prebacivanje bolesnika s terapije Xareltom na terapiju VKA fenindionom i obrnuto, kad god je to moguće. Postoji ograničeno iskustvo prelaska bolesnika s terapije VKA acenokumarolom na Xarelto.

Ako je potrebno prebaciti bolesnika s terapije Xareltom na terapiju VKA fenindionom ili acenokumarolom, potrebno je posebno paziti, tijekom razdoblja istodobne primjene Xarelta i VKA, dnevno praćenje farmakodinamičkog djelovanja lijekova (MHO, protrombinsko vrijeme) treba provesti neposredno prije uzimanja sljedeće doze Xarelta. Ako je potrebno prebaciti bolesnika s terapije VKA s fenindionom ili acenokumarolom na terapiju Xareltom, tada treba biti posebno oprezan, kontrola farmakodinamičkog djelovanja lijekova nije potrebna.

Kao i kod drugih antikoagulansa, potreban je oprez kada se Xarelto primjenjuje zajedno sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI) i selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRI), budući da ti lijekovi povećavaju rizik od krvarenja. Rezultati kliničkih studija pokazali su brojčano povećanje većeg i manjeg klinički značajnog krvarenja u svim terapijskim skupinama kada se ti lijekovi koriste zajedno.

Hrana i mliječni proizvodi

Xarelto se može uzimati sa ili bez hrane.

Interakcija nije pronađena

Nije utvrđena farmakokinetička interakcija između rivaroksabana i midazolama (supstrat CYP3A4), digoksina (supstrat P-glikoproteina) ili atorvastatina (supstrat CYP3A4 i P-glikoproteina).

Istodobna primjena s inhibitorom protonske pumpe omeprazolom, blokatorom histaminskih H2-receptora ranitidinom, antacidima na bazi aluminijevog hidroksida/magnezijevog hidroksida, naproksenom, klopidogrelom ili enoksaparinom ne utječe na bioraspoloživost i farmakokinetiku rivaroksabana.

Nije primijećena klinički značajna farmakokinetička ili farmakodinamička interakcija pri kombiniranoj primjeni Xarelta i acetilsalicilne kiseline u dozi od 500 mg.

Utjecaj na laboratorijske parametre

Lijek Xarelto zbog svog mehanizma djelovanja utječe na parametre zgrušavanja krvi (protrombinsko vrijeme, APTT, Hep-Test).

posebne upute

Istodobna primjena lijekova

Rivaroksaban se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju azolnim antimikoticima (npr. ketokonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lijekovi su snažni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina. Stoga ovi lijekovi mogu povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi do klinički značajnih vrijednosti (u prosjeku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Međutim, azolni antimikotik flukonazol, umjereni inhibitor CYP3A4, ima manje izražen učinak na izloženost rivaroksabanu i može se primjenjivati ​​zajedno s njim.

Poremećena funkcija bubrega

Rivaroksaban treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CC 30-49 ml/min) koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati razinu rivaroksabana u plazmi.

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CK<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышена (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому вследствие наличия указанного основного заболевания, у таких пациентов имеется повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин.

Klinički podaci o primjeni rivaroksabana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (QC<15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто не рекомендуется у таких пациентов.

Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CC 15-29 ml/min), s povećanim rizikom od krvarenja, kao i bolesnike koji istodobno primaju sustavnu terapiju azolnim antimikoticima ili inhibitorima HIV proteaze, potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova krvarenja nakon početka liječenja. Praćenje se može provoditi redovitim fizičkim pregledom bolesnika, pažljivim praćenjem stanja drenaže postoperativne rane, kao i povremenim određivanjem hemoglobina.

Bolesnici s poviješću moždanog udara i/ili TIA-e

Xarelto 2,5 mg dva puta dnevno kontraindiciran je u bolesnika s ACS-om s moždanim udarom ili TIA-om u anamnezi. Proučavano je samo nekoliko bolesnika s ACS-om s moždanim udarom ili TIA-om u anamnezi, ali ograničeni dostupni podaci ne pokazuju kliničku korist od liječenja rivaroksabanom u tih bolesnika.

Bolesnici s hemoragičnim ili lakunarnim moždanim udarom

Bolesnici s CAD-om ili PAB-om s poviješću hemoragičnog ili lakunarnog moždanog udara nisu ispitivani. Liječenje lijekom Xarelto 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom kontraindicirano je u takvih bolesnika.

Bolesnici s ishemijskim nelakunarnim moždanim udarom

Bolesnici s CAD-om ili PAB-om koji su doživjeli ishemijski nelakunarni moždani udar u prethodnom mjesecu nisu ispitivani. U takvih je bolesnika liječenje lijekom Xarelto 2,5 mg 2 puta dnevno u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom kontraindicirano tijekom prvog mjeseca nakon moždanog udara.

Rizik od krvarenja

Xarelto, kao i druge antitrombotike, treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, kao što su:

• urođena ili stečena sklonost krvarenju;
• nekontrolirana teška arterijska hipertenzija;
• aktivna gastrointestinalna patologija s ulceracijom;
• nedavni akutni gastrointestinalni ulkus;
• vaskularna retinopatija;
• nedavno intrakranijalno ili intracerebralno krvarenje;
• intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije;
• nedavna operacija na mozgu, leđnoj moždini ili oftalmološka operacija;
• povijest bronhiektazija ili epizoda plućnog krvarenja.

Potreban je oprez ako bolesnik istodobno prima lijekove koji utječu na hemostazu, kao što su nesteroidni protuupalni lijekovi, inhibitori agregacije trombocita, drugi antitrombotici ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina (SNRI).

Bolesnici koji primaju Xarelto u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom ili Xarelto u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom i klopidogrelom/tiklopidinom mogu primati nesteroidne protuupalne lijekove kao dugotrajnu popratnu terapiju samo ako korisni učinci liječenja opravdavaju rizik od krvarenja

Bolesnicima s rizikom od razvoja želučanog i duodenalnog ulkusa može se dati odgovarajuća profilaktička terapija.

Kod neobjašnjivog pada hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je tražiti izvor krvarenja.

U bolesnika nakon ACS-a, ispitivana je učinkovitost i sigurnost Xarelta u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji s antitrombocitnim lijekom acetilsalicilnom kiselinom ili acetilsalicilnom kiselinom i klopidogrelom/tiklopidinom. Primjena u kombiniranoj terapiji s drugim antiagregacijskim lijekovima (na primjer, prasugrelom ili tikagrelorom) nije ispitivana, stoga se ne preporučuje za primjenu.

spinalna anestezija

Pri izvođenju epiduralne/spinalne anestezije ili lumbalne punkcije u bolesnika koji primaju inhibitore agregacije trombocita za sprječavanje tromboembolijskih komplikacija, postoji rizik od epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne paralize.

Rizik od ovih događaja dodatno se povećava primjenom stalnog epiduralnog katetera ili istodobnom terapijom lijekovima koji utječu na hemostazu. Traumatska epiduralna ili lumbalna punkcija ili ponovna punkcija također mogu povećati rizik. Bolesnike treba pratiti zbog znakova i simptoma neuroloških poremećaja (npr. utrnulost ili slabost nogu, disfunkcija crijeva ili mokraćnog mjehura). Ako se otkriju neurološki poremećaji, potrebna je hitna dijagnoza i liječenje.

Kliničar treba uravnotežiti potencijalnu korist i relativni rizik prije izvođenja intervencije na kralježnici kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili kod kojih je planirano primanje antikoagulansa za sprječavanje tromboze. Nema iskustva s kliničkom primjenom rivaroksabana u dozi od 2,5 mg 2 puta dnevno s acetilsalicilnom kiselinom i klopidogrelom ili tiklopidinom u opisanim situacijama.

Kako bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezanog s istovremenom primjenom rivaroksabana i epiduralne/spinalne anestezije ili spinalne punkcije, potrebno je razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju najbolje je učiniti kada se smatra da je antikoagulacijski učinak rivaroksabana slab. Međutim, nije poznato točno vrijeme za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog učinka kod svakog bolesnika.

Treba obratiti pozornost na istovremenu primjenu inhibitora agregacije trombocita i, ako je potrebno, prekinuti njihovu primjenu.

Kirurške operacije i intervencije

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat, Xarelto 2,5 mg treba prekinuti najmanje 12 sati prije intervencije, ako je moguće i na temelju kliničke procjene liječnika.

Ako nema potrebe za antiagregacijskim učinkom u bolesnika koji prima inhibitore agregacije trombocita i koji se podvrgava elektivnom kirurškom zahvatu, treba prekinuti primjenu inhibitora agregacije trombocita, kako je navedeno u uputama za uporabu lijeka koje daje proizvođač.

Ako se zahvat ne može odgoditi, potrebno je napraviti usporednu procjenu povećanog rizika od krvarenja i potrebe za hitnom intervencijom.

Xarelto treba ponovno započeti što je prije moguće nakon invazivnog zahvata ili kirurškog zahvata, pod uvjetom da to klinički uvjeti dopuštaju i da je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Bolesnici s umjetnim srčanim zaliscima

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto nisu ispitivane u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima. Nema dokaza da Xarelto pruža dovoljan antikoagulacijski učinak u ovoj kategoriji bolesnika.

Kožne reakcije

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Pri prvoj pojavi jakog kožnog osipa (primjerice ako se širi, pojačava i/ili stvara mjehuriće) ili ako postoje drugi simptomi preosjetljivosti povezani s lezijama sluznice, terapiju Xareltom treba prekinuti.

Žene u generativnoj dobi

Xarelto se smije koristiti kod žena u reproduktivnoj dobi samo ako se koristi učinkovita kontracepcija.

Produljenje korigiranog QT intervala

Nije utvrđen učinak Xarelta na trajanje QT intervala.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i mehanizmima

Tijekom uzimanja lijeka zabilježena je pojava nesvjestice i vrtoglavice, što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili drugim mehanizmima. Bolesnici kod kojih se jave takve nuspojave ne smiju upravljati vozilima ili drugim mehanizmima.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost rivaroksabana u trudnica nisu utvrđene.

Podaci primljeni u kod životinja su pokazali ozbiljnu toksičnost rivaroksabana za majku povezanu s farmakološkim djelovanjem lijeka (npr. komplikacije u obliku krvarenja) i dovode do reproduktivne toksičnosti. Nije pronađen primarni teratogeni potencijal.

Zbog mogućeg rizika od krvarenja i sposobnosti prolaska kroz placentarnu barijeru, rivaroksaban je kontraindiciran u trudnoći.

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Xareltom.

razdoblje dojenja

Podaci o upotrebi lijeka Xarelto za liječenje žena tijekom dojenja nisu dostupni. Podaci primljeni u eksperimentalne studije kod životinja pokazuju da se rivaroksaban izlučuje u majčino mlijeko. Xarelto se može koristiti samo nakon prekida dojenja.

Primjena u djetinjstvu

Kontraindikacija: djeca i adolescenti mlađi od 18 godina (učinkovitost i sigurnost za pacijente ove dobne skupine nisu utvrđene).

Za oslabljenu funkciju bubrega

Primjena lijeka je kontraindicirana u teško zatajenje bubrega s CC<15 мл/мин (klinički podaci o primjeni rivaroksabana u bolesnika ove kategorije nisu dostupni).

IZ Oprez treba koristiti u liječenju bolesnici s teškim zatajenjem bubrega (CC 30-15 ml/min) jer su takvi bolesnici zbog osnovne bolesti izloženi povećanom riziku i od krvarenja i od tromboze; bolesnici s umjerenim zatajenjem bubrega (CC 50-30 ml/min), istodobno primati lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi.

Za oslabljenu funkciju jetre

Xarelto je kontraindiciran bolesnika s bolešću jetre koja se javlja s koagulopatijom,što dovodi do klinički značajnog rizika od krvarenja . Bolesnici s drugim bolestima jetre prilagođavanje doze nije potrebno .

Ograničeni klinički podaci iz bolesnici s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B), ukazuju na značajno povećanje farmakološke aktivnosti. Za bolesnici s teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh klasa C) nema dostupnih kliničkih podataka .

Primjena u starijih osoba

Prilagodba doze ovisno o dob pacijenta (iznad 65 godina) nije obavezno.

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Lijek se izdaje na recept.

Uvjeti skladištenja

Lijek treba čuvati izvan dohvata djece na temperaturi ne višoj od 30 ° C. Rok trajanja - 3 godine.