Ribe su makrofagi. Značajke, razvoj, smještaj i uloga makrofaga. Signalna funkcija fagocita
Dobar dan, dragi čitatelji!
Prošli put sam vam govorio o vrlo važnoj skupini krvnih stanica - koje su pravi borci na prvoj liniji imunološke obrane. Ali oni nisu jedini sudionici operacija hvatanja i uništavanja "neprijateljskih agenata" u našem tijelu. Imaju pomagače. I danas želim nastaviti svoju priču i istraživati funkcije
leukocita - agranulociti.
Ova skupina također uključuje limfocite, u čijoj citoplazmi nema zrnatosti.
Monocit je najveći predstavnik leukocita. Promjer njegove stanice je 10-15 mikrona, citoplazma je ispunjena velikom jezgrom u obliku graha. U krvi ih ima malo, svega 2 - 6%. Ali u koštanoj srži oni se stvaraju u velikim količinama i sazrijevaju u istim mikrokolonijama kao i neutrofili. Ali kada uđu u krvotok, njihovi se putevi razilaze. Neutrofili putuju kroz krvne žile i uvijek su spremni #1. I monociti se brzo nasele u organima i tamo se pretvaraju u makrofage. Polovina njih odlazi u jetru, a ostatak se taloži u slezeni, crijevima, plućima itd.
makrofagi- ovo su sjedeće, konačno zrele. Poput neutrofila, sposobni su za fagocitozu, ali osim toga imaju vlastitu sferu utjecaja i druge specifične zadatke. Pod mikroskopom, makrofag je vrlo istaknuta stanica impresivnih dimenzija do 40-50 mikrona u promjeru. Ovo je prava pokretna tvornica za sintezu posebnih proteina za vlastite potrebe i za susjedne stanice. Ispostavilo se da makrofag može sintetizirati i izlučiti do 80 dnevno! razni kemijski spojevi. Pitate se: koje aktivne tvari izlučuju makrofagi? Ovisi o tome gdje makrofagi žive i koje funkcije obavljaju.
Funkcije leukocita:
Počnimo s koštanom srži. Dvije su vrste makrofaga uključenih u proces obnove kostiju – osteoklasti i osteoblasti. Osteoklasti neprestano cirkuliraju kroz koštano tkivo tražeći stare stanice i uništavajući ih, ostavljajući za sobom slobodan prostor za buduću koštanu srž, a osteoblasti stvaraju novo tkivo. Makrofagi taj posao obavljaju sintetiziranjem i lučenjem posebnih stimulirajućih proteina, enzima i hormona. Na primjer, sintetiziraju kolagenazu i fosfatazu za uništavanje kostiju i eritropoetin za rast crvenih krvnih stanica.
Tu su i stanice - "medicinske sestre" i stanice - "bolničari", koje osiguravaju brzo razmnožavanje i normalno sazrijevanje krvnih stanica u koštanoj srži. Hematopoeza u kostima odvija se u otocima - u sredini takve kolonije nalazi se makrofag, a oko njega se gomilaju crvene stanice različite dobi. Obavljajući funkciju majke koja doji, makrofag opskrbljuje rastuće stanice hranom - aminokiselinama, ugljikohidratima, masnim kiselinama.
Imaju posebnu ulogu u jetri. Ondje se zovu Kupfferove stanice. Aktivno radeći u jetri, makrofagi apsorbiraju razne štetne tvari i čestice koje dolaze iz crijeva. Zajedno sa stanicama jetre uključeni su u preradu masnih kiselina, kolesterola i lipida. Tako se neočekivano ispostavlja da sudjeluju u stvaranju kolesterolskih naslaga na stijenkama krvnih žila i nastanku ateroskleroze.
Još nije sasvim jasno gdje počinje aterosklerotični proces. Možda se ovdje pokreće pogrešna reakcija na "njihove" lipoproteine u krvi, a makrofagi, poput budnih imunoloških stanica, počinju ih hvatati. Ispostavilo se da proždrljivost makrofaga ima i pozitivne i negativne strane. Hvatanje i uništavanje mikroba je, naravno, dobra stvar. Ali prekomjerna apsorpcija masnih tvari od strane makrofaga je loša i vjerojatno dovodi do patologije opasne za ljudsko zdravlje i život.
Ali makrofazima je teško razdvojiti što je dobro od lošeg, stoga je naš zadatak olakšati sudbinu makrofaga i sami se pobrinuti za svoje zdravlje i zdravlje jetre: pratiti prehranu, smanjiti konzumaciju hrane koja sadrži veliku količinu količinu masti i kolesterola, a dva puta godišnje uklanjaju toksine i toksine.
Sada razgovarajmo o makrofagi, radeći u plućima.
Udahnuti zrak i krv u plućnim žilama razdvojeni su najtanjom granicom. Shvaćate koliko je važno u ovakvim uvjetima osigurati sterilnost dišnih putova! Tako je, tu funkciju također obavljaju makrofagi koji lutaju kroz vezivno tkivo pluća.
Uvijek su ispunjeni ostacima mrtvih plućnih stanica i mikroba udahnutih iz okolnog zraka. Plućni makrofagi razmnožavaju se upravo u zoni svoje aktivnosti, a njihov se broj naglo povećava kod kroničnih bolesti dišnog sustava.
Pozornosti pušača! Čestice prašine i katran u duhanskom dimu jako iritiraju gornje dišne puteve
način, oštećuju stanice sluznice bronha i alveola. Plućni makrofagi, naravno, hvataju i detoksificiraju te štetne kemikalije. Pušači dramatično povećavaju aktivnost, broj pa čak i veličinu makrofaga. Ali nakon 15 - 20 godina granica njihove pouzdanosti je iscrpljena. Razbijaju se osjetljive stanične barijere koje razdvajaju zrak i krv, infekcija prodire u dubinu plućnog tkiva i počinje upala. Makrofagi više ne mogu u potpunosti raditi kao mikrobni filtri i ustupaju mjesto granulocitima. Dakle, dugotrajno pušenje dovodi do kroničnog bronhitisa i smanjenja respiratorne površine pluća. Previše aktivni makrofagi nagrizaju elastična vlakna plućnog tkiva, što dovodi do otežanog disanja i hipoksije.
Najtužnije je to što, radeći na habanje, makrofagi prestaju obavljati vrlo važne funkcije - to je sposobnost borbe protiv malignih stanica. Stoga je kronični hepatitis ispunjen razvojem tumora jetre, a kronična upala pluća - s rakom pluća.
makrofagi slezena.
U slezeni makrofagi djeluju kao "ubojice" uništavajući stare krvne stanice. Na ljuskama crvenih krvnih stanica izloženi su opasni proteini koji su signal za eliminaciju. Inače, uništavanje starih eritrocita odvija se i u jetri i u samoj koštanoj srži - gdje god ima makrofaga. U slezeni je ovaj proces najočitiji.
Dakle, makrofagi su izvrsni radnici i najvažniji redari našeg tijela, a istovremeno obavljaju nekoliko ključnih uloga:
- uključeni u fagocitozu
- očuvanje i prerada važnih nutrijenata za potrebe organizma,
- oslobađanje nekoliko desetaka proteina i drugih biološki aktivnih tvari, što regulira rast krvnih stanica i drugih tkiva.
Pa znamo funkcije leukocita – monocita i makrofaga.
I opet nije ostalo vremena za limfocite. O njima, najmanjim braniteljima našeg tijela, pričat ćemo sljedeći put.
U međuvremenu, ozdravimo i ojačajmo imunitet slušajući ljekovitu glazbu Mozarta – Simfoniju srca:
Želim vam dobro zdravlje i blagostanje!
MAKROFAGI MAKROFAGI
(od makro... i... fag), stanice mezenhimskog podrijetla u životinjskom tijelu, sposobne aktivno hvatati i probaviti bakterije, ostatke mrtvih stanica i druge strane i otrovne čestice za tijelo. Izraz "M." uveo I. I. Mečnikov (1892). Velike su stanice promjenjivog oblika, s pseudopodijama, sadrže mnogo lizosoma. M. su prisutni u krvi (monociti), poveznici, tkivima (histiociti), hematopoetskim organima, jetri (Kupfferove stanice), stijenci plućnih alveola (plućni M.), trbušnoj i pleuralnoj šupljini (peritonealni i pleuralni M.) . U sisavaca, M. se formiraju u crvenoj koštanoj srži iz hematopoetskih matičnih stanica, prolazeći kroz faze monoblasta, promonocita i monocita. Sve ove vrste M. kombinirane su u sustav jednojezgrenih fagocita. (vidi FAGOCITOZA, RETIKULOENDOTELNI SUSTAV).
.(Izvor: "Biološki enciklopedijski rječnik." Glavni urednik M. S. Gilyarov; Uredništvo: A. A. Babaev, G. G. Vinberg, G. A. Zavarzin i drugi - 2. izdanje, ispravljeno . - M .: Sov. Enciklopedija, 1986.)
makrofagiStanice u životinjskom tijelu koje su sposobne aktivno hvatati i probaviti bakterije, ostatke mrtvih stanica i druge strane i otrovne čestice za tijelo. Nalaze se u krvi, vezivnom tkivu, jetri, bronhima, plućima i trbušnoj šupljini. Pojam je uveo I.I. Mečnikov koji je otkrio fenomen fagocitoza.
.(Izvor: "Biologija. Moderna ilustrirana enciklopedija." Glavni urednik A.P. Gorkin; M.: Rosmen, 2006.)
Pogledajte što su "MAKROFAGI" u drugim rječnicima:
- ... Wikipedija
MAKROFAGE- (od grč. makros: veliki i phago jesti), lešinar. megalofagi, makrofagociti, veliki fagociti. Pojam M. predložio je Mechnikov, koji je podijelio sve stanice sposobne za fagocitozu u male fagocite, mikrofage (vidi) i velike fagocite, makrofage. Pod, ispod… … Velika medicinska enciklopedija
- (od makro ... i ... fag) (poliblasti) stanice mezenhimalnog podrijetla kod životinja i ljudi, sposobne aktivno hvatati i probaviti bakterije, stanične ostatke i druge strane ili otrovne čestice za tijelo (vidi Fagocitoza). Za makrofage... Veliki enciklopedijski rječnik
Glavni tip stanica mononuklearnog fagocitnog sustava. To su velike (10-24 mikrona) dugovječne stanice s dobro razvijenim lizosomskim i membranskim aparatom. Na njihovoj površini nalaze se receptori za Fc fragment IgGl i IgG3, C3b fragment C, receptori B... Mikrobiološki rječnik
MAKROFAGE- [od makro... i fag(i)], organizmi koji proždiru veliki plijen. oženiti se Mikrofagi. Ekološki enciklopedijski rječnik. Kišinjev: Glavno izdanje Moldavske sovjetske enciklopedije. I.I. djed. 1989... Ekološki rječnik
makrofagi- Vrsta limfocita koji pružaju nespecifičnu zaštitu putem fagocitoze i uključeni su u razvoj imunološkog odgovora kao stanice koje predstavljaju antigen. [Englesko ruski rječnik osnovnih pojmova o vakcinologiji i ... ... Tehnički prevoditeljski priručnik
Monociti (makrofagi) su vrsta bijelih krvnih stanica uključenih u borbu protiv infekcija. Monociti su, zajedno s neutrofilima, dvije glavne vrste krvnih stanica koje gutaju i uništavaju razne mikroorganizme. Kada monociti odu... ... medicinski pojmovi
- (od makro ... i ... fag) (poliblasti), stanice mezenhimalnog podrijetla kod životinja i ljudi, sposobne aktivno hvatati i probaviti bakterije, stanične ostatke i druge strane ili otrovne čestice za tijelo (vidi Fagocitoza). ... ... enciklopedijski rječnik
- (vidi makro ... + ... fag) stanice vezivnog tkiva životinja i ljudi, sposobne uhvatiti i probaviti različite čestice strane tijelu (uključujući mikrobe); i. i. Mečnikov je ove stanice nazvao makrofazima, za razliku od ... ... Rječnik stranih riječi ruskog jezika
makrofagi- iv, mn. (jedan makrof/g, a, h). Stanice zdravih tkiva živih organizama, građenje opsega i prekomjerno jetkanje bakterija, rešetke mrtvih stanica i drugih stranih ili toksičnih čestica za tijelo. Placenta / pH makrofagi / hi makrofagi koji ... ... Ukrajinski sjajni rječnik
knjige
- makrofagi placente. Morfofunkcionalne karakteristike i uloga u gestacijskom procesu, Pavlov Oleg Vladimirovich, Selkov Sergey Alekseevich. U monografiji su po prvi put u svjetskoj literaturi prikupljeni i sistematizirani suvremeni podaci o malo proučenoj skupini stanica ljudske posteljice – placentnih makrofaga. Detaljno opisano...
Mečnikov klasificirao je zrnate polimorfonuklearne krvne leukocite kao mikrofage, koji, emigrirajući iz krvnih žila, pokazuju snažnu fagocitozu uglavnom u odnosu na bakterije, au mnogo manjoj mjeri (za razliku od makrofaga) na razne proizvode propadanja tkiva.
Fagocitna aktivnost mikrofaga posebno se dobro očituje kod bakterija koje sadrže gnoj.
Mikrofagi se razlikuju od makrofaga po tome što ne percipiraju vitalnu boju.
Makrofagi sadrže enzime za probavu fagocitiranih tvari. Ovi enzimi nalaze se u vakuolama (vezikulama) koje se nazivaju lizosomi i sposobni su razgraditi proteine, masti, ugljikohidrate i nukleinske kiseline.
Makrofagi čiste ljudsko tijelo od čestica anorganskog podrijetla, kao i bakterija, virusnih čestica, umirućih stanica, toksina – otrovnih tvari koje nastaju tijekom raspadanja stanica ili koje proizvode bakterije. Osim toga, makrofagi izlučuju neke humoralne i sekretorne tvari u krv: elemente komplementa C2, C3, C4, lizozim, interferon, interleukin-1, prostaglandine, o^-makroglobulin, monokine koji reguliraju imunološki odgovor, citotoksine otrovne za stanice tvari. .
Makrofagi imaju suptilan mehanizam za prepoznavanje stranih čestica antigene prirode. Razlikuju i brzo apsorbiraju stare i novorođene eritrocite bez dodirivanja normalnih eritrocita. Makrofazima se dugo vremena pripisivala uloga “čistača”, ali oni su i prva karika u specijaliziranom obrambenom sustavu. Makrofagi, uključujući i antigen u citoplazmi, prepoznaju ga uz pomoć enzima. Iz lizosoma se oslobađaju tvari koje otapaju antigen unutar otprilike 30 minuta, nakon čega se on izlučuje iz organizma.
Antigen eksprimiraju i prepoznaju makrofagi, nakon čega prelazi u limfocite. Neutrofilni granulociti (neutrofili, ili mikrofagi) također se stvaraju u koštanoj srži, odakle ulaze u krvotok, gdje cirkuliraju 6-24 sata.
Za razliku od makrofaga, zreli mikrofagi dobivaju energiju ne iz disanja, već iz glikolize, poput prokariota, odnosno postaju anaerobi i mogu obavljati svoje aktivnosti u zonama bez kisika, na primjer, u eksudatima tijekom upale, nadopunjavajući aktivnost makrofaga . Makrofagi i mikrofagi na svojoj površini nose receptore za imunoglobulin JgJ i element komplementa C3, koji pomažu fagocitu u prepoznavanju i pričvršćivanju antigena na površinu svoje stanice. Kršenje aktivnosti fagocita često se manifestira u obliku ponavljajućih gnojno-septičkih bolesti, kao što su kronična upala pluća, pioderma, osteomijelitis itd.
U brojnim infekcijama dolazi do raznih akvizicija fagocitoze. Dakle, mikobakterije tuberkuloze se ne uništavaju fagocitozom. Staphylococcus inhibira njegovu apsorpciju od strane fagocita. Povreda aktivnosti fagocita također dovodi do razvoja kronične upale i bolesti povezanih s činjenicom da se materijal nakupljen od strane makrofaga od razgradnje fagocitiranih tvari ne može ukloniti iz tijela zbog nedostatka nekih enzima fagocita. Patologija fagocitoze može biti povezana s poremećenom interakcijom fagocita s drugim sustavima stanične i humoralne imunosti.
Fagocitozu pospješuju normalna antitijela i imunoglobulini, komplement, lizozim, leukini, interferon i niz drugih enzima i krvnih izlučevina koji prethodno obrađuju antigen, čineći ga pristupačnijim za hvatanje i probavu od strane fagocita.
Sedamdesetih godina prošlog stoljeća postavljena je hipoteza o mononuklearnom fagocitnom sustavu, prema kojoj makrofagi predstavljaju završni stupanj diferencijacije krvnih monocita, koji pak potječu iz multipotentnih krvnih matičnih stanica u koštanoj srži. Međutim, istraživanja provedena 2008.-2013. pokazala su da su makrofagi u tkivima odraslih miševa zastupljeni s dvije populacije koje se razlikuju po podrijetlu, mehanizmu održavanja broja i funkcijama. Prva populacija je tkivo ili rezidentni makrofagi. Potječu od eritromijeloidnih progenitora (koji nisu povezani s matičnim stanicama krvi) žumanjčane vrećice i embrionalne jetre i koloniziraju tkiva u različitim fazama embriogeneze. Rezidentni makrofagi poprimaju karakteristike specifične za tkivo i održavaju svoj broj proliferacijom in situ bez ikakvog sudjelovanja monocita. Dugoživući makrofagi tkiva uključuju Kupfferove stanice jetre, mikrogliju središnjeg živčanog sustava, alveolarne makrofage pluća, peritonealne makrofage trbušne šupljine, Langerhansove stanice kože, makrofage crvene pulpe slezene.
Drugu populaciju predstavljaju relativno kratkotrajni makrofagi monocitnog (koštane srži) podrijetla. Relativni sadržaj takvih stanica u tkivu ovisi o njegovoj vrsti i starosti organizma. Tako makrofagi podrijetlom iz koštane srži čine manje od 5% svih makrofaga mozga, jetre i epidermisa, mali udio makrofaga pluća, srca i slezene (međutim, taj udio raste sa starenjem tijela) i većinu makrofage intestinalne lamine proprie. Broj makrofaga monocitnog podrijetla naglo se povećava tijekom upale i normalizira se nakon njenog završetka.
Aktivacija makrofaga
In vitro, pod utjecajem egzogenih podražaja, makrofagi se mogu aktivirati. Aktivaciju prati značajna promjena u profilu ekspresije gena i stvaranje fenotipa stanice specifičnog za svaku vrstu podražaja. Povijesno gledano, prva su otkrivena dva uvelike suprotna tipa aktiviranih makrofaga, koji su po analogiji s Th1/Th2 nazvani M1 i M2. Makrofagi tipa M1 diferenciraju se ex vivo nakon stimulacije prekursora interferonom γ uz sudjelovanje transkripcijskog faktora STAT1. Makrofagi tipa M2 diferenciraju se ex vivo nakon stimulacije interleukinom 4 (putem STAT6).
Dugo su vremena M1 i M2 bili jedini poznati tipovi aktiviranih makrofaga, što je omogućilo formuliranje hipoteze o njihovoj polarizaciji. Međutim, do 2014. godine skupili su se dokazi koji ukazuju na postojanje čitavog niza aktiviranih stanja makrofaga koji ne odgovaraju niti M1 niti M2 tipu. Trenutačno nema konačnih dokaza da aktivirana stanja makrofaga promatrana in vitro odgovaraju onome što se događa in vivo, te jesu li ta stanja trajna ili privremena.
Makrofagi povezani s tumorom
Maligni tumori utječu na mikrookruženje svog tkiva, uključujući makrofage. Krvni monociti infiltriraju se u tumor te se pod utjecajem signalnih molekula koje izlučuje tumor (M-CSF, GM-CSF, IL4, IL10, TGF-β) diferenciraju u makrofage s "protuupalnim" fenotipom i supresijom antitumorski imunitet i poticanje stvaranja novih krvnih žila, potiču rast tumora i metastaze.
Makrofagi (monociti, von Kupfferove stanice, Langerhansove stanice, histiofagi, alveolociti itd.) sposobni su učinkovito hvatati i uništavati razne mikrobe i oštećene unutarstanične strukture.
Mikrofagi (granulociti: neutrofili, eozinofili, bazofili, trombociti, endoteliociti, mikroglijalne stanice itd.) u manjoj mjeri, ali također mogu uhvatiti i oštetiti mikrobe.
U fagocitima se tijekom svih faza fagocitoze mikroba aktiviraju mikrobicidni sustavi ovisni i o kisiku neovisni.
Glavne komponente mikrobicidnog sustava fagocita koji troše kisik su mijeloperoksidaza, katalaza i reaktivne kisikove vrste (singletni kisik - 02, superoksidni radikal - 02, hidroksilni radikal - OH, vodikov peroksid - H202).
Glavne komponente mikrobicidnog sustava fagocita neovisnog o kisiku su lizozim (muramidaza), laktoferin, kationski proteini, H + ioni (acidoza), lizosomske hidrolaze.
3. Humoralni baktericidni i bakteriostatski čimbenici:
Lizozim, uništavajući muramsku kiselinu peptidoglikana stijenke gram-pozitivnih bakterija, dovodi do njihove osmotske lize;
Laktoferin, mijenjajući metabolizam željeza u mikrobima, remeti njihov životni ciklus i često dovodi do njihove smrti;
- (3-lizini su baktericidni za većinu Gram-pozitivnih bakterija;
Čimbenici komplementa, koji imaju opsonizirajući učinak, aktiviraju fagocitozu mikroba;
Sustav interferona (osobito a i y) pokazuje izrazito nespecifično antivirusno djelovanje;
Djelovanje mikrovila i žljezdanih stanica sluznice dišnih putova, kao i znojnih i lojnih žlijezda kože, koje izlučuju odgovarajuće izlučevine (ispljuvak, znoj i mast), pridonosi uklanjanju određenog broja raznih mikroorganizama iz tijela.
Fagocitoza, proces aktivnog hvatanja i apsorpcije živih i neživih čestica od strane jednostaničnih organizama ili posebnih stanica (fagocita) višestaničnih životinjskih organizama. Fenomen F. otkrio je I. I. Mečnikov, koji je pratio njegovu evoluciju i razjasnio ulogu ovog procesa u zaštitnim reakcijama tijela viših životinja i ljudi, uglavnom tijekom upale i imuniteta. F. ima važnu ulogu u cijeljenju rana. Sposobnost hvatanja i probave čestica u osnovi je prehrane primitivnih organizama. U procesu evolucije ta je sposobnost postupno prešla na pojedine specijalizirane stanice, prvo probavne, a potom i na posebne stanice vezivnog tkiva. Kod ljudi i sisavaca aktivni fagociti su krvni neutrofili (mikrofagi, ili posebni leukociti) i stanice retikuloendotelnog sustava koje se mogu pretvoriti u aktivne makrofage. Neutrofili fagocitiraju male čestice (bakterije itd.), makrofagi su sposobni apsorbirati veće čestice (mrtve stanice, njihove jezgre ili fragmente itd.). Makrofagi također mogu akumulirati negativno nabijene čestice boja i koloidnih tvari. Apsorpcija malih koloidnih čestica naziva se ultrafagocitoza ili koloidopeksija.
Fagocitoza zahtijeva energiju i povezana je prvenstveno s aktivnošću stanične membrane i unutarstaničnih organela - lizosoma, koji sadrže veliki broj hidrolitičkih enzima. Tijekom F. razlikuje se nekoliko stadija. Najprije se fagocitirana čestica pričvrsti za staničnu membranu, koja je zatim obavija i tvori unutarstanično tijelo, fagosom. Iz okolnih lizosoma hidrolitički enzimi ulaze u fagosom, probavljajući fagocitiranu česticu. Ovisno o fizikalno-kemijskim svojstvima potonjeg, probava može biti potpuna ili nepotpuna. U potonjem slučaju nastaje rezidualno tijelo koje može dugo ostati u stanici.
Komplement - (zastarjeli aleksin), proteinski kompleks koji se nalazi u svježem krvnom serumu; važan čimbenik prirodnog imuniteta kod životinja i ljudi. Pojam su 1899. godine uveli njemački znanstvenici P. Ehrlich i J. Morgenrot. K. se sastoji od 9 komponenti, koje su označene od C "1 do C" 9, a prva komponenta uključuje tri podjedinice. Svih 11 proteina koji čine K. mogu se razdvojiti imunokemijskim i fizikalnokemijskim metodama. To se lako uništava kada se serum zagrijava, tijekom dugotrajnog skladištenja, izlaganja svjetlu. K. sudjeluje u nizu imunoloških reakcija: spajanjem kompleksa antigena (vidi Antigeni) s protutijelom (vidi Antitijela) na površini stanične membrane, uzrokuje lizu bakterija, eritrocita i drugih stanica tretiranih odgovarajućim protutijelima. . Za razaranje membrane i kasniju lizu stanice potrebno je sudjelovanje svih 9 komponenti. Neke komponente K. imaju enzimsku aktivnost, a komponenta koja se prethodno pridružila kompleksu antigen-antitijelo katalizira dodavanje sljedećeg. U tijelu K. također sudjeluje u reakcijama antigen-antitijelo koje ne uzrokuju lizu stanica. Otpornost organizma na patogene mikrobe, oslobađanje histamina tijekom alergijskih reakcija neposrednog tipa i autoimuni procesi povezani su s djelovanjem K.. U medicini se konzervirani pripravci K. koriste u serološkoj dijagnostici niza zaraznih bolesti, za dokazivanje antigena i protutijela.
INTERFERONI - skupina glikoproteina niske molekulske mase koje proizvode ljudske ili životinjske stanice kao odgovor na virusnu infekciju ili pod djelovanjem različitih induktora (primjerice, dvolančane RNA, inaktivirani virusi i dr.) i imaju antivirusni učinak.
Interferoni su predstavljeni u tri klase:
alfa-leukocit, koji proizvode nuklearne krvne stanice (granulociti, limfociti, monociti, slabo diferencirane stanice);
beta-fibroblast - sintetiziraju ga stanice kožno-mišićnog, vezivnog i limfnog tkiva:
gama-imune - proizvode ih T-limfociti u suradnji s makrofagima, prirodnim ubojicama.
Antivirusno djelovanje ne događa se izravno tijekom interakcije interferona s virusom, već neizravno putem staničnih reakcija. Enzimi i inhibitori, čija je sinteza inducirana interferonom, blokiraju početak prevođenja stranih genetskih informacija, uništavaju molekule messenger RNA. U interakciji sa stanicama imunološkog sustava, stimuliraju fagocitozu, aktivnost prirodnih ubojica, ekspresiju glavnog histokompatibilnog kompleksa. Izravnim djelovanjem na B stanice interferon regulira proces stvaranja protutijela.
ANTIGEN - Kemijske molekule koje se nalaze u (ili ugrađene) u staničnu membranu i sposobne su izazvati imunološki odgovor nazivaju se antigeni. Dijele se na diferencirane i determinističke. Diferencirani antigeni uključuju CD antigene. Glavni histokompatibilni kompleks je HLA (himanlenkocitni antigen).
Antigeni se dijele na:
toksini;
izoantigeni;
Heterofilni antigeni;
Domaći antigeni;
Gantens;
imunogeni;
Adjuvansi;
skriveni antigeni.
Toksini su otpadni proizvodi bakterija. Toksini se mogu kemijski pretvoriti u toksoide, u kojima nestaju toksična svojstva, ali ostaju antigenska svojstva. Ova značajka se koristi za pripremu niza cjepiva.
A- i B-izoantigeni su mukopolisaharidni antigeni, protiv kojih tijelo uvijek ima antitijela (aplotinine).
Antitijelima na A- i B-izoantigene određuju se 4 krvne grupe.
Heterofilni antigeni prisutni su u stanicama tkiva mnogih životinja; nema ih u ljudskoj krvi.
Domaćinski antigeni su auto-antigeni, od kojih imunološki sustav većinu tolerira.
Ganthens su tvari koje specifično reagiraju s protutijelima, ali ne pridonose njihovom stvaranju. Ganthens nastaju tijekom alergijskih reakcija na lijekove.
Imunogeni (virusi i bakterije) su jači od topljivih antigena.
Adjuvansi su tvari koje, kada se daju s antigenom, pojačavaju imunološki odgovor.
Latentni antigen može biti sjeme, koje u nekim slučajevima djeluje kao strani protein kod traumatskih ozljeda testisa ili promjena uzrokovanih zaušnjacima.
Antigeni se također dijele na:
Antigeni koji su sastavni dijelovi stanica;
Vanjski antigeni koji nisu sastavni dijelovi stanica;
Autoantigeni (skriveni), ne prodiru u imunokompetentne stanice.
Antigeni se klasificiraju prema drugim kriterijima:
Po vrsti izazivanja imunološkog odgovora - imunogeni, alergeni, tolerogeni, transplantacija);
Po stranosti - na hetero- i autoantigene;
Povezom s timusnom žlijezdom - T-ovisni i T-neovisni;
Lokalizacijom u tijelu - O-antigeni (nula), termostabilni, visoko aktivni, itd.);
Po specifičnosti za mikroorganizam nositelj - vrsta, tip, varijanta, skupina, stadij.
Interakcija tijela s antigenima može se dogoditi na različite načine. Antigen može prodrijeti u makrofag i u njemu se eliminirati.
U drugoj varijanti, može se povezati s receptorima na površini makrofaga. Antigen može reagirati s antitijelom na izraslini makrofaga i doći u kontakt s limfocitom.
Osim toga, antigen može zaobići makrofage i reagirati s receptorom protutijela na površini limfocita ili ući u stanicu.
Specifične reakcije pod djelovanjem antigena odvijaju se na različite načine:
S stvaranjem humoralnih antitijela (tijekom transformacije imunoblasta u plazma stanicu);
Senzibilizirani limfocit pretvara se u memorijsku stanicu, što dovodi do stvaranja humoralnih antitijela;
Limfocit dobiva svojstva limfocita ubojice;
Limfocit može postati nereaktivna stanica ako su svi njegovi receptori vezani za antigen.
Antigeni daju stanicama sposobnost sintetiziranja protutijela, što ovisi o njihovom obliku, dozi i putu ulaska u tijelo.
Vrste imuniteta
Postoje dvije vrste imuniteta: specifični i nespecifični.
Specifični imunitet je individualne prirode i formira se tijekom života osobe kao rezultat kontakta njegovog imunološkog sustava s različitim mikrobima i antigenima. Specifična imunost čuva sjećanje na infekciju i sprječava njezino ponovno pojavljivanje.
Nespecifični imunitet je po prirodi specifičan za vrstu, odnosno gotovo je isti za sve predstavnike iste vrste. Nespecifična imunost osigurava borbu protiv infekcije u ranim fazama njenog razvoja, kada specifična imunost još nije formirana. Stanje nespecifičnog imuniteta određuje predispoziciju osobe za razne banalne infekcije, čiji su uzročnici uvjetno patogeni mikrobi. Imunost može biti vrsta ili urođena (npr. osoba na uzročnika pseće kuge) i stečena.
Prirodni pasivni imunitet. Trbušni mišići s majke prenose se na dijete kroz placentu, s majčinim mlijekom. Pruža kratkotrajnu zaštitu od infekcije jer se antitijela troše i smanjuje njihov broj, ali pruža zaštitu do stvaranja vlastitog imuniteta.
Prirodni aktivni imunitet. Proizvodnja vlastitih antitijela nakon kontakta s antigenom. Imunološke memorijske stanice osiguravaju najstabilniju, ponekad cjeloživotnu imunost.
Stečena pasivna imunost. Nastaje umjetnim putem unošenjem gotovih protutijela (seruma) imunoloških organizama (serum protiv difterije, tetanusa, zmijskog otrova). Imunitet ove vrste je također kratkotrajan.
Stečena aktivna imunost. Mala količina antigena ubrizgava se u tijelo u obliku cjepiva. Taj se postupak naziva cijepljenje. Koristi se mrtvi ili oslabljeni antigen. Tijelo ne obolijeva, već proizvodi AT. Ponovljena primjena se često provodi i potiče brže i dugotrajnije stvaranje protutijela koja pružaju dugoročnu zaštitu.
Specifičnost antitijela. Svako antitijelo specifično je za određeni antigen; to je zbog jedinstvene strukturne organizacije aminokiselina u varijabilnim regijama njegovih lakih i teških lanaca. Organizacija aminokiselina ima drugačiju prostornu konfiguraciju za svaku specifičnost antigena, pa kada antigen dođe u kontakt s antitijelom, brojne protetičke skupine antigena zrcale iste skupine antitijela, zbog čega dolazi do brzog i čvrstog vezanja između antitijela i antigena. Ako je protutijelo visoko specifično i postoji mnogo veznih mjesta, postoji jaka veza između protutijela i antigena kroz: (1) hidrofobne veze; (2) vodikove veze; (3) privlačenje iona; (4) van der Waalsove sile. Kompleks antigen-antitijelo također se pokorava termodinamičkom zakonu djelovanja mase.
Građa i funkcije imunološkog sustava.
Građa imunološkog sustava. Imunološki sustav predstavlja limfoidno tkivo. To je specijalizirano, anatomski izolirano tkivo, razbacano po tijelu u obliku različitih limfoidnih tvorevina. Limfoidno tkivo uključuje timus, ili gušu, žlijezdu, koštanu srž, slezenu, limfne čvorove (skupni limfni folikuli, ili Peyerove mrlje, krajnike, aksilarne, ingvinalne i druge limfne tvorevine razasute po tijelu), kao i limfocite koji cirkuliraju u krvi. . Limfoidno tkivo sastoji se od retikularnih stanica koje čine okosnicu tkiva i limfocita smještenih između tih stanica. Glavne funkcionalne stanice imunološkog sustava su limfociti, podijeljeni na T- i B-limfocite i njihove subpopulacije. Ukupan broj limfocita u ljudskom tijelu doseže 1012, a ukupna masa limfoidnog tkiva je približno 1-2% tjelesne težine.
Limfne organe dijelimo na središnje (primarne) i periferne (sekundarne).
Funkcije imunološkog sustava. Imunološki sustav obavlja funkciju specifične zaštite od antigena, što je limfno tkivo sposobno neutralizirati, neutralizirati, ukloniti, uništiti genetski strani antigen koji je ušao u tijelo izvana ili se formirao u samom tijelu.
Specifična funkcija imunološkog sustava u neutralizaciji antigena dopunjena je kompleksom mehanizama i reakcija nespecifične prirode čiji je cilj osigurati otpornost tijela na učinke bilo kojih stranih tvari, uključujući antigene.
Serološke reakcije
In vitro reakcije između antigena i protutijela ili serološke reakcije naširoko se koriste u mikrobiološkim i serološkim (imunološkim) laboratorijima za razne svrhe:
serodijagnostika bakterijskih, virusnih, rjeđe drugih zaraznih bolesti,
seroidentifikacija izoliranih bakterijskih, virusnih i drugih kultura različitih mikroorganizama
Serodijagnostika se provodi pomoću skupa specifičnih antigena koje proizvode komercijalne tvrtke. Prema rezultatima serodijagnostičkih reakcija procjenjuje se dinamika akumulacije protutijela u tijeku bolesti, intenzitet postinfektivne ili postvakcinalne imunosti.
Seroidentifikacija mikrobnih kultura provodi se kako bi se odredio njihov tip, serovar pomoću skupova specifičnih antiseruma, koje također proizvode komercijalne tvrtke.
Svaka serološka reakcija karakterizirana je specifičnošću i osjetljivošću. Specifičnost se podrazumijeva kao sposobnost antigena ili antitijela da reagiraju samo s homolognim antitijelima sadržanim u krvnom serumu, odnosno s homolognim antigenima. Što je veća specifičnost, to je manje lažno pozitivnih i lažno negativnih rezultata.
Serološke reakcije uključuju antitijela koja uglavnom pripadaju imunoglobulinima klase IgG i IgM.
Reakcija aglutinacije je proces aglutinacije i taloženja korpuskularnog antigena (aglutinogena) pod utjecajem specifičnih protutijela (aglutinina) u otopini elektrolita u obliku grudica aglutinata.
Naše tijelo okruženo je ogromnim brojem negativnih i štetnih čimbenika iz okoliša: ionizirajuće i magnetsko zračenje, oštre temperaturne fluktuacije, razne patogene bakterije i virusi. Kako bi se oduprli njihovom negativnom utjecaju i održali homeostazu na konstantnoj razini, u bioračunalo ljudskog tijela ugrađen je snažan zaštitni kompleks. Ujedinjuje organe kao što su timus, slezena, jetra i limfni čvorovi. U ovom ćemo članku proučiti funkcije makrofaga koji su dio mononuklearnog fagocitnog sustava, a također ćemo saznati njihovu ulogu u formiranju imunološkog statusa ljudskog tijela.
opće karakteristike
Makrofagi su "veliki izjelice", ovo je prijevod naziva ovih zaštitnih stanica, koji je predložio I.I. Mechnikov. Oni su sposobni za ameboidno kretanje, brzo hvatanje i cijepanje patogenih bakterija i njihovih metaboličkih proizvoda. Ova svojstva se objašnjavaju prisutnošću u citoplazmi snažnog lizosomskog aparata, čiji enzimi lako uništavaju složene membrane bakterija. Histiociti brzo prepoznaju antigene i prenose informacije o njima limfocitima.
Karakteristika makrofaga kao stanica koje proizvode organi imunološkog sustava ukazuje na to da se oni nalaze u svim vitalnim strukturama tijela: u bubrezima, u srcu i plućima, u krvi i limfnim kanalima. Imaju onkoprotektivna i signalna svojstva. Membrana sadrži receptore koji prepoznaju antigene, čiji se signal prenosi do aktivnih limfocita koji proizvode interleukine.
Trenutačno histolozi i imunolozi vjeruju da su makrofagi stanice nastale iz multipotentnih matičnih struktura crvene koštane srži. Oni su heterogene strukture i funkcije, razlikuju se po položaju u tijelu, stupnju sazrijevanja i aktivnosti u odnosu na antigene. Razmotrimo ih dalje.
Vrste zaštitnih stanica
Najveću skupinu predstavljaju fagociti koji cirkuliraju u vezivnom tkivu: limfi, krvi, osteoklastima i membranama unutarnjih organa. U seroznim šupljinama želuca i crijeva, u pleuri i plućnim mjehurićima nalaze se i slobodni i fiksirani makrofagi. Time se osigurava zaštita i detoksikacija kako samih stanica tako i njihovih opskrbnih elemenata - kapilara plućnih alveola, tankog i debelog crijeva, kao i probavnih žlijezda. Jetra, kao jedan od najvažnijih organa, ima dodatni zaštitni sustav mononuklearnih fagocitnih struktura – Kupfferovih stanica. Osvrnimo se na njihovu strukturu i mehanizam djelovanja detaljnije.
Kako je zaštićen glavni biokemijski laboratorij tijela
U sistemskoj cirkulaciji postoji autonomni sustav opskrbe jetre krvlju, koji se naziva krug portalne vene. Zbog svog funkcioniranja, iz svih organa trbušne šupljine, krv odmah ulazi ne u donju šuplju venu, već u zasebnu krvnu žilu - portalnu venu. Nadalje, šalje vensku krv zasićenu ugljičnim dioksidom i produktima raspadanja u jetru, gdje hepatociti i zaštitne stanice koje stvaraju periferni organi imunološkog sustava razgrađuju, probavljaju i neutraliziraju otrovne tvari i patogene koji su u vensku krv dospjeli iz probavnog sustava. trakt. Zaštitne stanice imaju kemotaksiju, stoga se nakupljaju u žarištima upale i fagocitiraju patogene spojeve koji su ušli u jetru. Sada razmislite o Kupfferovim stanicama koje imaju posebnu ulogu u zaštiti probavne žlijezde.
Fagocitna svojstva retikuloendotelnog sustava
Funkcije jetrenih makrofaga - Kupfferovih stanica - su hvatanje i obrada hepatocita koji su izgubili svoje funkcije. Istodobno se cijepaju i proteinski dio krvnog pigmenta i sam hem. To je popraćeno oslobađanjem iona željeza i bilirubina. Istodobno se liziraju bakterije, prvenstveno E. coli, koje su iz debelog crijeva dospjele u krvotok. Zaštitne stanice dolaze u kontakt s mikrobima u sinusoidnim kapilarama jetre, zatim hvataju patogene čestice i probavljaju ih vlastitim lizosomskim aparatom.
Signalna funkcija fagocita
Makrofagi nisu samo zaštitne strukture koje osiguravaju stanični imunitet. Oni mogu identificirati strane čestice koje su ušle u stanice tijela, budući da na membrani fagocita postoje receptori koji prepoznaju molekule antigena ili biološki aktivnih tvari. Većina ovih spojeva ne može izravno kontaktirati limfocite i izazvati obrambeni odgovor. Fagociti su ti koji isporučuju antigene skupine na membranu, koje služe kao svjetionici za B-limfocite i T-limfocite. Stanice makrofaga očito obavljaju najvažniju funkciju prijenosa signala o prisutnosti štetnog agensa najaktivnijim i najbrže djelujućim imunološkim kompleksima. Oni pak mogu munjevito reagirati na patogene čestice u ljudskom tijelu i uništiti ih.
Specifična svojstva
Funkcije elemenata imunološkog sustava nisu ograničene na zaštitu tijela od stranih komponenti okoliša. Na primjer, fagociti su sposobni razmjenjivati ione željeza u crvenoj koštanoj srži i slezeni. Sudjelujući u eritrofagocitozi, zaštitne stanice probavljaju i razgrađuju stare crvene krvne stanice. Alveolarni makrofagi akumuliraju ione željeza u obliku molekula feritina i hemosiderina. Mogu se naći u ispljuvku bolesnika sa zatajenjem srca sa zastojem krvi u plućnoj cirkulaciji i raznim oblicima srčanih bolesti, kao i kod bolesnika koji su imali srčani udar pogoršan plućnom embolijom. Prisutnost velikog broja imunoloških stanica u različitim vrstama kliničkih studija, na primjer, u vaginalnim brisevima, u urinu ili sjemenu, može ukazivati na upalne procese, zarazne ili onkološke bolesti koje se javljaju kod osobe.
Periferni organi imunološkog sustava
S obzirom na kritičnu ulogu fagocita, leukocita i limfocita u očuvanju zdravlja i genetske jedinstvenosti organizma, kao rezultat evolucije stvorene su i unaprijeđene dvije linije obrane: središnji i periferni organi imunološkog sustava. Oni proizvode različite vrste stanica uključenih u borbu protiv stranih i patogenih agenasa.
To su prvenstveno T-limfociti, B-limfociti i fagociti. Slezena, limfni čvorovi i folikuli probavnog trakta također su sposobni proizvoditi makrofage. To omogućuje tkivima i organima ljudskog tijela da brzo prepoznaju antigene i mobiliziraju faktore humoralne i stanične imunosti za učinkovitu borbu protiv infekcije.
Makrofagi višestrani i sveprisutni
Prije stotinu trideset godina, izvanredni ruski istraživač I.I. Mečnikov je u pokusima na ličinkama morskih zvijezda iz Mesinskog tjesnaca došao do nevjerojatnog otkrića koje je drastično promijenilo ne samo život samog budućeg nobelovca, već je naglavačke preokrenulo tadašnje predodžbe o imunološkom sustavu.
Zabadajući ružičasti šiljak u prozirno tijelo ličinke, znanstvenik je otkrio da velike ameboidne stanice okružuju i napadaju iver. A ako je vanzemaljsko tijelo bilo maleno, te lutajuće stanice, koje je Mečnikov nazvao fagocitima (od grčkog Proždivač), mogle su potpuno apsorbirati stranca.
Dugi niz godina vjerovalo se da fagociti obavljaju funkcije "trupa za brzo reagiranje" u tijelu. Međutim, nedavna istraživanja su pokazala da, zbog svoje ogromne funkcionalne plastičnosti, te stanice također "određuje vrijeme" mnogih metaboličkih, imunoloških i upalnih procesa, kako u normalnim tako iu patološkim stanjima. To čini fagocite obećavajućom metom pri razvoju strategije za liječenje brojnih ozbiljnih ljudskih bolesti.
Ovisno o svom mikrookruženju, tkivni makrofagi mogu obavljati različite specijalizirane funkcije. Na primjer, makrofagi koštanog tkiva - osteoklasti, također sudjeluju u uklanjanju kalcijevog hidroksiapatita iz kostiju. S nedostatkom ove funkcije razvija se mramorna bolest - kost postaje prekomjerno zbijena i istodobno krhka.
No, možda najviše iznenađujuće svojstvo makrofaga bila je njihova golema plastičnost, tj. sposobnost promjene transkripcijskog programa ("uključivanje" određenih gena) i izgleda (fenotipa). Posljedica ove značajke je visoka heterogenost stanične populacije makrofaga, među kojima nema samo "agresivnih" stanica koje stupaju u obranu organizma domaćina; ali i stanice s "polarnom" funkcijom, odgovorne za procese "mirne" obnove oštećenih tkiva.
Lipidne "antene"
Makrofag svoju potencijalnu "raznolikost" duguje neobičnoj organizaciji genetskog materijala - takozvanom otvorenom kromatinu. Ova nepotpuno shvaćena verzija strukture staničnog genoma omogućuje brzu promjenu razine ekspresije (aktivnosti) gena kao odgovor na različite podražaje.
Obavljanje određene funkcije makrofaga ovisi o prirodi podražaja koje prima. Ako je podražaj prepoznat kao "vanzemaljac", tada dolazi do aktivacije onih gena (i, sukladno tome, funkcija) makrofaga koji su usmjereni na uništavanje "vanzemaljca". Međutim, makrofag može aktivirati i signalne molekule samog organizma koje potiču ovu imunološku stanicu da sudjeluje u organizaciji i regulaciji metabolizma. Dakle, u uvjetima "mira", tj. u odsutnosti patogena i njime izazvanog upalnog procesa, makrofagi su uključeni u regulaciju ekspresije gena odgovornih za metabolizam lipida i glukoze, diferencijaciju masnog tkiva Stanice.
Integracija između međusobno isključivih "miroljubivih" i "vojnih" područja rada makrofaga provodi se promjenom aktivnosti receptora stanične jezgre, koji su posebna skupina regulatornih proteina.
Među tim jezgrinim receptorima valja istaknuti takozvane lipidne senzore, tj. proteine koji su sposobni za interakciju s lipidima (primjerice, oksidirane masne kiseline ili derivati kolesterola) (Smirnov, 2009). Poremećaj ovih regulacijskih proteina osjetljivih na lipide u makrofagima može biti uzrok sustavnih metaboličkih poremećaja. Na primjer, nedostatak u makrofagima jednog od ovih nuklearnih receptora, koji se naziva PPAR-gama, dovodi do razvoja dijabetesa tipa 2 i neravnoteže u metabolizmu lipida i ugljikohidrata u cijelom tijelu.
Stanične metamorfoze
U heterogenoj zajednici makrofaga, na temelju osnovnih karakteristika koje određuju njihove glavne funkcije, razlikuju se tri glavne stanične subpopulacije: M1, M2 i Mox makrofagi, koji su uključeni redom u procese upale, popravak oštećenog tkiva, i zaštitu organizma od oksidativnog stresa.
“Klasični” M1 makrofag nastaje iz progenitorske stanice (monocita) pod djelovanjem kaskade unutarstaničnih signala koji se pokreću nakon prepoznavanja uzročnika infekcije pomoću posebnih receptora smještenih na površini stanice.
Formiranje "jedača" M1 nastaje kao rezultat snažne aktivacije genoma, praćene aktivacijom sinteze više od stotinu proteina - takozvanih čimbenika upale. To uključuje enzime koji potiču stvaranje slobodnih kisikovih radikala; proteini koji privlače druge stanice imunološkog sustava u žarište upale, kao i proteini koji mogu uništiti bakterijsku membranu; upalni citokini – tvari koje imaju sposobnost aktiviranja imunoloških stanica i toksičnog djelovanja na ostatak stanične okoline. U stanici se aktivira fagocitoza, a makrofag počinje aktivno uništavati i probavljati sve što mu se nađe na putu (Shvarts i Svistelnik, 2012). Dakle, postoji fokus upale.
Međutim, već u početnim fazama upalnog procesa M1 makrofag počinje aktivno lučiti protuupalne tvari - molekule lipida niske molekularne težine. Ovi signali "drugog ešalona" počinju aktivirati spomenute lipidne senzore kod novih "regruta" - monocita koji stižu na mjesto upale. Unutar stanice pokreće se lanac događaja, uslijed kojih aktivirajući signal dolazi do određenih regulacijskih regija DNK, povećavajući ekspresiju gena odgovornih za harmonizaciju metabolizma i istovremeno potiskujući aktivnost "proupalnih" ( tj. izazivanje upale) gena (Dushkin, 2012).
Dakle, kao rezultat alternativne aktivacije, nastaju M2 makrofagi, koji dovršavaju upalni proces i potiču obnovu tkiva. Populacija M2 makrofaga može se pak podijeliti u skupine ovisno o njihovoj specijalizaciji: čistači mrtvih stanica; stanice uključene u reakciju stečenog imuniteta, kao i makrofage koji izlučuju čimbenike koji pridonose zamjeni mrtvih tkiva vezivnim tkivom.
Druga skupina makrofaga, Mox, nastaje u uvjetima tzv. oksidativnog stresa, kada se u tkivima povećava rizik od oštećenja slobodnim radikalima. Na primjer, Mohs čini oko trećinu svih makrofaga u aterosklerotskom plaku. Ove imunološke stanice ne samo da su same otporne na štetne čimbenike, već također sudjeluju u antioksidativnoj obrani tijela (Gui et al., 2012).
Pjenasta kamikaza
Jedna od najintrigantnijih metamorfoza makrofaga je njegova transformacija u tzv. pjenastu stanicu. Takve stanice pronađene su u aterosklerotskim plakovima, a ime su dobile zbog specifičnog izgleda: pod mikroskopom su podsjećale na pjenu od sapunice. Zapravo, pjenasta stanica je isti M1 makrofag, ali pun masnih inkluzija, koje se uglavnom sastoje od spojeva kolesterola i masnih kiselina netopljivih u vodi.
Postoji hipoteza, koja je postala općeprihvaćena, da pjenaste stanice nastaju u stijenci aterosklerotičnih žila kao rezultat nekontrolirane apsorpcije lipoproteina niske gustoće koji nose "loš" kolesterol od strane makrofaga. Međutim, kasnije je utvrđeno da nakupljanje lipida i dramatično (desetke puta!) povećanje stope sinteze niza lipida u makrofagima može biti izazvano u eksperimentu samo upalom, bez ikakvog sudjelovanja lipoproteina niske gustoće. (Duškin, 2012).
Ova pretpostavka je potvrđena kliničkim promatranjima: pokazalo se da se transformacija makrofaga u pjenastu stanicu događa u raznim bolestima upalne prirode: u zglobovima - s reumatoidnim artritisom, u masnom tkivu - s dijabetesom, u bubrezima - s akutnim i kronična insuficijencija, u tkivu mozga - s encefalitisom . Međutim, bilo je potrebno dvadesetak godina istraživanja da se shvati kako i zašto se makrofag tijekom upale pretvara u stanicu napunjenu lipidima.
Pokazalo se da aktivacija proupalnih signalnih putova u M1 makrofagima dovodi do „isključivanja“ istih lipidnih senzora koji u normalnim uvjetima kontroliraju i normaliziraju metabolizam lipida (Dushkin, 2012). Kada se oni "isključe", stanica počinje nakupljati lipide. U isto vrijeme, nastale lipidne inkluzije uopće nisu pasivni rezervoari masti: lipidi koji ih čine imaju sposobnost pojačati upalne signalne kaskade. Glavni cilj svih ovih dramatičnih promjena je aktiviranje i jačanje zaštitne funkcije makrofaga, usmjerene na uništavanje „vanzemaljaca“ na bilo koji način (Melo i Drorak, 2012).
No, visok udio kolesterola i masnih kiselina skupo košta pjenastu stanicu - potiče njezinu smrt putem apoptoze, programirane stanične smrti. Na vanjskoj površini membrane takvih "osuđenih" stanica nalazi se fosfatidilserin fosfolipid koji se inače nalazi unutar stanice: njegova pojava izvana je svojevrsno "zvono smrti". Ovo je signal "pojedi me", koji percipiraju M2 makrofagi. Apsorbirajući apoptotičke pjenaste stanice, one počinju aktivno izlučivati medijatore završne, restorativne faze upale.
Farmakološki cilj
Upala kao tipičan patološki proces i ključno sudjelovanje makrofaga u njoj, u ovom ili onom stupnju, bitna je sastavnica u prvom redu zaraznih bolesti uzrokovanih različitim patološkim uzročnicima, od protozoa i bakterija do virusa: klamidijske infekcije, tuberkuloza, leishmaniasis, tripanosomiasis, itd. Istovremeno, makrofagi, kao što je gore navedeno, imaju važnu, ako ne i vodeću, ulogu u razvoju tzv. metaboličkih bolesti: ateroskleroza (glavni uzročnik kardiovaskularnih bolesti), dijabetes, neurodegenerativne bolesti mozga (Alzheimerova i Parkinsonova bolest, posljedice moždanih udara i kraniocerebralne ozljede mozga), reumatoidni artritis i rak.
Suvremene spoznaje o ulozi lipidnih senzora u formiranju različitih fenotipova makrofaga omogućile su razvoj strategije za kontrolu tih stanica u različitim bolestima.
Tako se pokazalo da su u procesu evolucije bacili klamidije i tuberkuloze naučili koristiti lipidne senzore makrofaga kako bi stimulirali alternativnu (u M2) aktivaciju makrofaga koja za njih nije opasna. Zbog toga bakterija tuberkuloze koju je apsorbirao makrofag može, kupajući se poput sira u ulju u lipidnim inkluzijama, mirno čekati svoje oslobađanje, a nakon smrti makrofaga razmnožavati se koristeći sadržaj mrtvih stanica kao hranu (Melo i Drorak). , 2012).
Ako se u ovom slučaju koriste sintetski aktivatori lipidnih senzora, koji sprječavaju stvaranje masnih inkluzija i, sukladno tome, sprječavaju "pjenastu" transformaciju makrofaga, tada je moguće suzbiti rast i smanjiti održivost zaraznih patogena. . Barem u pokusima na životinjama, već je bilo moguće značajno smanjiti kontaminaciju pluća miševa bacilima tuberkuloze, korištenjem stimulatora jednog od lipidnih senzora ili inhibitora sinteze masnih kiselina (Lugo-Villarino et al., 2012).
Drugi primjer su bolesti kao što su infarkt miokarda, moždani udar i gangrena donjih ekstremiteta, najopasnije komplikacije ateroskleroze, koje nastaju pucanjem tzv. nestabilnih aterosklerotskih plakova, popraćeno trenutnim stvaranjem krvnog ugruška i začepljenjem. krvne žile.
Stvaranje takvih nestabilnih aterosklerotskih plakova olakšava M1 makrofag/pjenasta stanica, koja proizvodi enzime koji otapaju kolagenski omotač plaka. U ovom slučaju, najučinkovitija strategija liječenja je transformacija nestabilnog plaka u stabilan, kolagenom bogat, što zahtijeva transformaciju "agresivnog" M1 makrofaga u "pacificirani" M2.
Eksperimentalni podaci pokazuju da se takva modifikacija makrofaga može postići suzbijanjem proizvodnje proupalnih čimbenika u njemu. Takva svojstva posjeduju brojni sintetski aktivatori lipidnih senzora, ali i prirodne tvari, primjerice kurkumin, bioflavonoid koji je dio korijena kurkume, poznatog indijskog začina.
Valja dodati da je takva transformacija makrofaga relevantna kod pretilosti i dijabetesa tipa 2 (većina makrofaga u masnom tkivu ima fenotip M1), kao i u liječenju neurodegenerativnih bolesti mozga. U potonjem slučaju dolazi do "klasične" aktivacije makrofaga u moždanim tkivima, što dovodi do oštećenja neurona i nakupljanja toksičnih tvari. Transformacija M1 agresora u miroljubive M2 i Mox domare koji uništavaju biološko „smeće“ uskoro bi mogla postati vodeća strategija liječenja ovih bolesti (Walace, 2012).
Upala je neraskidivo povezana s kancerogenom degeneracijom stanica: na primjer, postoje svi razlozi za vjerovanje da 90% tumora u ljudskoj jetri nastaje kao posljedica zaraznog i toksičnog hepatitisa. Stoga je za prevenciju raka potrebno kontrolirati populaciju M1 makrofaga.
Međutim, nije sve tako jednostavno. Dakle, u već formiranom tumoru makrofagi pretežno dobivaju znakove statusa M2, što pridonosi preživljavanju, razmnožavanju i širenju samih stanica raka. Štoviše, takvi makrofagi počinju potiskivati imuni odgovor limfocita protiv raka. Stoga se za liječenje već nastalih tumora razvija druga strategija koja se temelji na poticanju znakova klasične aktivacije M1 u makrofagima (Solinas et al., 2009).
Primjer ovog pristupa je tehnologija razvijena na Novosibirskom institutu za kliničku imunologiju Sibirskog ogranka Ruske akademije medicinskih znanosti, u kojoj se makrofagi dobiveni iz krvi pacijenata oboljelih od raka uzgajaju u prisutnosti stimulansa zymosana, koji se nakuplja u stanicama. Makrofagi se zatim ubrizgavaju u tumor, gdje se oslobađa zymosan i počinje stimulirati klasičnu aktivaciju "tumorskih" makrofaga.
Danas je sve očitije da spojevi koji uzrokuju metamorfoze makrofaga imaju izraženo ateroprotektivno, antidijabetičko, neuroprotektivno djelovanje, a također štite tkiva kod autoimunih bolesti i reumatoidnog artritisa. Međutim, takvi lijekovi, koji su trenutno u arsenalu liječnika prakse, su fibrati i derivati tiazolidona, iako smanjuju smrtnost u ovim teškim bolestima, ali istovremeno imaju izražene teške nuspojave.
Ove okolnosti potiču kemičare i farmakologe na stvaranje sigurnih i učinkovitih analoga. U inozemstvu, u SAD-u, Kini, Švicarskoj i Izraelu, već se provode skupa klinička ispitivanja takvih spojeva sintetskog i prirodnog podrijetla. Unatoč financijskim poteškoćama, ruski istraživači, uključujući i one iz Novosibirska, također daju svoj doprinos rješavanju ovog problema.
Tako je na Odsjeku za kemiju Državnog sveučilišta u Novosibirsku dobiven siguran spoj TS-13 koji potiče stvaranje Mox fagocita, koji ima izražen protuupalni učinak i djeluje neuroprotektivno u eksperimentalnom modelu Parkinsonove bolesti (Dyubchenko i sur., 2006.; Zenkov i sur., 2009.).
na Institutu za organsku kemiju u Novosibirsku. N. N. Vorozhtsov SB RAS stvorio je sigurne antidijabetičke i antiaterosklerotične lijekove koji djeluju na nekoliko čimbenika odjednom, zbog čega se "agresivni" makrofag M1 pretvara u "miroljubivi" M2 (Dikalov et al., 2011). Od velikog su interesa biljni pripravci dobiveni od grožđa, borovnice i drugih biljaka pomoću mehanokemijske tehnologije razvijene na Institutu za kemiju čvrstog stanja i mehanokemiju Sibirskog ogranka Ruske akademije znanosti (Duškin, 2010.).
Uz pomoć državne financijske potpore, moguće je u vrlo bliskoj budućnosti stvoriti domaća sredstva za farmakološke i genetske manipulacije makrofagima, zahvaljujući kojima će postojati stvarna prilika da se te imunološke stanice pretvore iz agresivnih neprijatelja u prijatelje koji pomažu tijelo održati ili vratiti zdravlje.
Književnost
Dushkin M. I. Makrofag / pjenasta stanica kao atribut upale: mehanizmi nastanka i funkcionalna uloga // Biokemija, 2012. V. 77. C. 419-432.
Smirnov A. N. Lipidna signalizacija u kontekstu aterogeneze // Biokemija. 2010. V. 75. S. 899-919.
Shvarts Ya.Sh., Svistelnik A.V. Funkcionalni fenotipovi makrofaga i koncept M1-M2 polarizacije. Dio 1 Proupalni fenotip. // Biokemija. 2012. V. 77. S. 312-329.
