Ispitivani lijekovi i materijali kliničkih studija. Zvanje: Specijalist za klinička istraživanja lijekova. Druge studije toksičnosti

Danas se u Rusiji provodi veliki broj međunarodnih kliničkih ispitivanja lijekova. Što to daje ruskim pacijentima, koji su zahtjevi za akreditirane centre, kako postati sudionikom studije i mogu li se njezini rezultati krivotvoriti, Tatiana Serebryakova, direktorica kliničkih istraživanja u Rusiji i zemljama ZND-a međunarodne farmaceutske tvrtke MSD (Merck Sharp & Dohme), rekli su za MedNovosti.

Tatjana Serebrjakova. Fotografija: iz osobne arhive

Kakav je put lijeka od trenutka njegovog pronalaska do prijema u ljekarničku mrežu?

— Sve počinje u laboratoriju, gdje se provode pretkliničke studije. Kako bi se osigurala sigurnost novog lijeka, testira se na laboratorijskim životinjama. Ako se u pretkliničkoj studiji utvrde bilo kakvi rizici, poput teratogenosti (sposobnost izazivanja urođenih mana), tada se takav lijek neće koristiti.

Upravo je nedostatak istraživanja doveo do strašnih posljedica korištenja lijeka "Thalidomide" 50-ih godina prošlog stoljeća. Trudnice koje su ga uzimale imale su djecu s deformitetima. Ovo je živopisan primjer koji se navodi u svim udžbenicima o kliničkoj farmakologiji i koji je potaknuo cijeli svijet da pojača kontrolu nad uvođenjem novih lijekova na tržište, što je učinilo obaveznim provođenje punopravnog istraživačkog programa.

Kliničko istraživanje sastoji se od nekoliko faza. Prvi, u pravilu, uključuje zdrave dobrovoljce, ovdje je potvrđena sigurnost lijeka. U drugoj fazi procjenjuje se učinkovitost lijeka za liječenje bolesti kod manjeg broja bolesnika. U trećem se njihov broj širi. A ako rezultati istraživanja pokažu da je lijek učinkovit i siguran, može se registrirati za uporabu. Time se bavi Ministarstvo zdravlja.

Lijekovi razvijeni u inozemstvu u trenutku podnošenja dokumenata za registraciju u Rusiji u pravilu su već registrirani u Sjedinjenim Državama (Food and Drug Administration, FDA) ili u Europi (Europska agencija za lijekove, EMA). Za registraciju lijeka u našoj zemlji potrebni su podaci iz kliničkih ispitivanja provedenih u Rusiji.

Proizvodnja lijeka počinje u fazi istraživanja - u malim količinama - i povećava se nakon registracije. U proizvodnji jednog lijeka može sudjelovati nekoliko tvornica smještenih u različitim zemljama.

Zašto je toliko važno da Rusi sudjeluju u istraživanjima?

“Razgovaramo konkretno o ruskim pacijentima koji pate od određenih bolesti; ovi se zahtjevi ne odnose na zdrave dobrovoljce. Potrebno je osigurati da je lijek jednako siguran i učinkovit za ruske pacijente kao i za sudionike studija u drugim zemljama. Činjenica je da se učinci lijeka mogu razlikovati u različitim populacijama i regijama, ovisno o različitim čimbenicima (genotip, otpornost na liječenje, standardi skrbi).

To je posebno važno kada su u pitanju cjepiva. Stanovnici različitih zemalja mogu imati različit imunitet, pa su klinička ispitivanja u Rusiji obavezna za registraciju novog cjepiva.

Razlikuju li se načela provođenja kliničkih ispitivanja u Rusiji nekako od onih prihvaćenih u svjetskoj praksi?

- Sva klinička ispitivanja koja su u tijeku u svijetu provode se prema jedinstvenom međunarodnom standardu pod nazivom Dobra klinička praksa (GCP). U Rusiji je ovaj standard uključen u sustav GOST, njegovi su zahtjevi sadržani u zakonodavstvu. Svaka međunarodna multicentrična studija provodi se u skladu s protokolom (detaljne upute za provođenje studije) koji je isti za sve zemlje i obvezan za sve istraživačke centre koji u njemu sudjeluju. U jednom istraživanju mogu sudjelovati i Velika Britanija, i Južna Afrika, i Rusija, i Kina, i SAD. No, zahvaljujući jedinstvenom protokolu, njegovi će uvjeti biti isti za sudionike iz svih zemalja.

Jamče li uspješna klinička ispitivanja da je novi lijek stvarno učinkovit i siguran?

- Zato se i drže. Protokol ispitivanja određuje, između ostalog, statističke metode obrade dobivenih informacija, broj pacijenata potrebnih za dobivanje statistički značajnih rezultata. Osim toga, zaključak o učinkovitosti i sigurnosti lijeka ne donosi se na temelju rezultata samo jedne studije. U pravilu se provodi cijeli program komplementarnih studija - na različitim kategorijama pacijenata, u različitim dobnim skupinama.

Nakon registracije i primjene u rutinskoj medicinskoj praksi, praćenje učinkovitosti i sigurnosti lijeka se nastavlja. Čak i najveća studija ne uključuje više od nekoliko tisuća pacijenata. I mnogo veći broj ljudi će uzimati ovaj lijek nakon registracije. Proizvođač nastavlja prikupljati podatke o pojavi bilo koje nuspojave lijeka, bez obzira jesu li one registrirane i navedene u uputama za uporabu ili ne.

Tko je ovlašten za provođenje kliničkih ispitivanja?

- Prilikom planiranja studije, proizvodna tvrtka mora dobiti dozvolu za njezino provođenje u određenoj zemlji. U Rusiji takvu dozvolu izdaje Ministarstvo zdravstva. Također vodi poseban registar akreditiranih zdravstvenih ustanova za klinička ispitivanja. A u svakoj takvoj ustanovi moraju biti ispunjeni mnogi zahtjevi - za osoblje, opremu i iskustvo doktora istraživača. Među centrima koje je akreditiralo Ministarstvo zdravstva, proizvođač odabire one prikladne za svoja istraživanja. Popis centara odabranih za određenu studiju također zahtijeva odobrenje Ministarstva zdravlja.

Ima li mnogo takvih centara u Rusiji? Gdje su koncentrirani?

— Stotine ovlaštenih centara. Ta brojka nije stalna, jer nekome istječe akreditacija, pa više ne može raditi, a neki se novi centri, naprotiv, uključuju u istraživanja. Postoje centri koji rade samo na jednoj bolesti, postoje multidisciplinarni. Takvi centri postoje u različitim regijama zemlje.

Tko plaća istraživanje?

- Proizvođač lijeka. Djeluje kao naručitelj studije i, u skladu s normama zakona, plaća troškove njezina provođenja istraživačkim centrima.

A tko kontrolira njihovu kvalitetu?

— Dobra klinička praksa (GCP) pretpostavlja da se sve studije provode prema standardnim pravilima kako bi se osigurala kvaliteta. Sukladnost se prati na različitim razinama. Prema zakonu, odgovornost je samog istraživačkog centra da osigura odgovarajuću kvalitetu istraživanja, a to nadzire imenovani glavni istraživač. Proizvođačka tvrtka, sa svoje strane, prati provođenje studije, redovito šaljući svog predstavnika tvrtke u istraživački centar. Postoji obvezna praksa provođenja neovisnih, uključujući međunarodne, revizije kako bi se provjerila usklađenost sa svim zahtjevima protokola i GCP standarda. Osim toga, Ministarstvo zdravlja također provodi svoje inspekcije, nadzirući ispunjavanje zahtjeva akreditiranih centara. Ovakav višerazinski sustav kontrole osigurava pouzdanost podataka dobivenih istraživanjem i poštovanje prava pacijenata.

Je li moguće krivotvoriti rezultate istraživanja? Na primjer, u interesu tvrtke kupca?

- Proizvodna tvrtka prvenstveno je zainteresirana za dobivanje pouzdanog rezultata. Ako se zbog nekvalitetnog istraživanja zdravlje pacijenata pogorša nakon uzimanja lijeka, to može rezultirati sudskim sporovima i višemilijunskim kaznama.

Tijekom procesa istraživanja novi lijek se testira na ljudima. Koliko je opasno?

"Trudna Alison Lapper" (kipar Mark Quinn). Umjetnica Alison Lapper jedna je od najpoznatijih žrtava fokomelije, urođene mane povezane s majčinim uzimanjem talidomida tijekom trudnoće. Foto: Gallery/Flickr

“Uvijek i svugdje postoji opasnost. Ali novi lijek se testira na ljudima kada dobrobiti liječenja nadmašuju rizike. Za mnoge pacijente, osobito one s teškim oblikom raka, klinička ispitivanja prilika su za pristup najnovijim lijekovima, najboljoj trenutno dostupnoj terapiji. Sama istraživanja organizirana su na način da se minimiziraju rizici za sudionike, prvo se lijek testira na maloj skupini. Postoje i strogi kriteriji odabira pacijenata. Svi sudionici studija imaju posebno osiguranje.

Sudjelovanje u istraživanju svjestan je izbor pacijenta. Liječnik mu govori o svim rizicima i mogućim dobrobitima liječenja ispitivanim lijekom. I pacijent potpisuje dokument kojim potvrđuje da je informiran i pristaje sudjelovati u istraživanju. U istraživanje su uključeni i zdravi dobrovoljci koji za sudjelovanje dobivaju naknadu. No, valja reći da je za volontere od posebne važnosti moralno-etička strana, shvaćanje da sudjelovanjem u istraživanju pomažu oboljelima.

Kako bolesna osoba može sudjelovati u istraživanju lijekova?

— Ako se pacijent liječi u klinici na temelju koje se provodi studija, tada će mu najvjerojatnije biti ponuđeno da postane njezin sudionik. Možete i sami kontaktirati takvu kliniku i informirati se o mogućnosti uključivanja u studiju. Primjerice, u Rusiji je trenutno u tijeku oko 30 studija našeg novog imunoonkološkog lijeka. U njima sudjeluje više od 300 akreditiranih istraživačkih centara diljem zemlje. Posebno smo otvorili “vruću liniju” (+7 495 916 71 00, lok. 391) putem koje liječnici, pacijenti i njihovi srodnici mogu dobiti informacije o gradovima i zdravstvenim ustanovama u kojima se provode ove studije, kao i mogućnost sudjelovanja u njima.

Klinička ispitivanja lijekova, možda jedno od najmitologiziranijih područja moderne farmakologije. Reklo bi se da tvrtke troše godine rada i basnoslovne novce da prouče djelovanje pojedine formule lijeka na ljudski organizam i plasiraju ga u prodaju, no mnogi su i dalje uvjereni da je stvar nečista i da farmaceutske tvrtke postavljaju isključivo sebi ciljeve. Da bismo razbili najpopularnije mitove i razumjeli situaciju, medicinski portal "MED-info" razgovarao je s Ljudmila Karpenko, voditeljica odjela medicinskih istraživanja i informacija jedne od vodećih domaćih farmaceutskih kompanija.

Povijest nastanka zakonskog okvira za klinička ispitivanja

U najužem smislu, medicina utemeljena na dokazima je metoda medicinske kliničke prakse, kada liječnik koristi samo one metode prevencije, dijagnostike i liječenja bolesnika čija je korisnost i učinkovitost dokazana u studijama provedenim na visokoj razini. metodološkoj razini, te pruža izuzetno nisku vjerojatnost dobivanja "slučajnih rezultata".

Sve do sredine 20. stoljeća, naime, nije postojao regulatorni okvir za istraživanja, no on je nastao nakon nekoliko velikih skandala u korištenju nedovoljno istraženih lijekova. Jedan od najzvučnijih bio je slučaj koji je 1937. godine rezultirao smrću 107 djece, kada je M. E. Massengill upotrijebio dietilen glikol (otrovno otapalo koje ulazi u sastav antifriza za automobile). Nisu provedena pretklinička ili klinička ispitivanja. Kao rezultat toga, kada je postalo jasno da je droga smrtonosna, povučena je iz prodaje što je brže moguće, ali je do tada uspjela odnijeti više od stotinu života, što je potaknulo američke vlasti da donesu zakon o obveznom istraživanje lijekova prije nego što dođu u prodaju.

Jedan od glavnih razloga koji je potaknuo svjetsku zajednicu da razvije univerzalna pravila za provođenje kliničkih ispitivanja bila je tragedija s talidomidom koja se dogodila kasnih 50-ih i ranih 60-ih godina. Tijekom ispitivanja na životinjama, posebno miševima, lijek se pokazao s najbolje strane i nije otkrio nikakve nuspojave, uključujući i potomke. Kada se lijek koristio kod trudnica kao lijek za nesanicu i toksikozu, doveo je do rođenja više od 10.000 djece diljem svijeta s defektima cjevastih kostiju i udova. Nakon toga postalo je očito da treba provesti cjelovita ispitivanja i studije, a iskustvo pojedinih stručnjaka ne može biti dovoljna osnova za registraciju lijeka.

Prvi zakoni koji uspostavljaju državnu kontrolu nad proizvodnjom droga doneseni su u Europi još 60-ih godina prošlog stoljeća. Danas se vodimo načelima Helsinške deklaracije Svjetske liječničke udruge, koja je kasnije postala temelj za Međunarodnu harmoniziranu tripartitnu smjernicu dobre kliničke prakse (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, skraćeno – ICH), koja postao je osnova lokalnih propisa od 1996/97 u SAD-u, Japanu i EU, a od 2003. uveden Naredbom Ministarstva zdravstva Ruske Federacije br. 266 iu Rusiji (u daljnjem tekstu - GOST R 52379-2005 " Dobra klinička praksa").

Najčešći mitovi o provođenju kliničkih ispitivanja:

1. testiranje novih u javnosti tajno

Danas u istraživanju neumoljivo slijedimo slovo zakona, odnosno dokument ICH, prema kojem se pacijenti ne mogu izlagati neopravdanom riziku, poštuju se njihova prava i povjerljivost osobnih podataka, znanstveni interes, kao i interesi društva ne mogu prevladati nad sigurnošću pacijenata koji sudjeluju u studiji, te su studije utemeljene na dokazima i provjerljive. “Poštivanje ovog standarda služi kao jamstvo društvu da su prava, sigurnost i dobrobit subjekata istraživanja zaštićeni, u skladu s načelima utvrđenim Deklaracijom WMA iz Helsinkija, te da su podaci kliničkih ispitivanja pouzdani.” Malo je ljudi zaštićeno u ovom procesu kao pacijent koji je u njemu uključen. Osim toga, prije nego što se provede bilo koji postupak prema protokolu studije, pacijent dobiva potpune informacije o studiji, mogućim rizicima i neugodnostima, postupcima i pregledima unutar studije, ispitivanim lijekovima, vjerojatnosti pada u jednu ili drugu skupinu liječenja, saznaje o prisutnosti alternativnih metoda liječenja svoje bolesti, obaviješteni su o bezuvjetnom pravu da u bilo kojem trenutku bez ikakvih posljedica odbiju sudjelovanje u istraživanju te u prisutnosti liječnika potpisuju informirani pristanak kojim se dokumentira želja osobe za sudjelovanjem u radnoj sobi. Ako pacijentu nešto nije jasno, liječnik je dužan dati dodatna objašnjenja o studiji koja je u tijeku. Pacijent također ima pravo konzultirati se o svom mogućem sudjelovanju u kliničkom ispitivanju s drugim specijalistom koji nije dio istraživačkog tima ili sa svojom rodbinom i prijateljima.

2. Farmaceutske tvrtke provode klinička ispitivanja samo u zemljama u razvoju, gdje su troškovi niži, a zakonodavstvo nije tako strogo. Za globalnu farmaceutsku industriju zemlje u razvoju su poligon za testiranje

Prvo, s obzirom na nisku cijenu istraživanja u zemljama u razvoju, ovo nije sasvim točna izjava. Ako uzmemo Rusiju, koju mnogi stručnjaci pripisuju tržištima u razvoju, tada se troškovi provođenja kliničkih ispitivanja lijekova u našoj zemlji približavaju, a ponekad čak i premašuju razinu cijena u Europi i Sjedinjenim Državama, osobito ako se uzme u obzir trenutni tečaj. Osim toga, imamo ogromnu zemlju, što ionako impresivnom iznosu troškova dodaje značajne logističke troškove, kao i plaćanje carinskih pristojbi i pristojbi koje se naplaćuju na lijekove i druge istraživačke materijale uvezene u Rusiju.

Drugo, istraživanja u zemljama u razvoju zahtijevaju puno više pažnje i kontrole od strane tvrtki, što komplicira cijeli proces. Nažalost, u zemljama u razvoju nema uvijek dovoljno kvalificiranog medicinskog osoblja koje može raditi u strogim okvirima ICH-a, što zahtijeva od tvrtki koje organiziraju studij da dodatno ulažu u obuku osoblja klinike. S druge strane, u takvim zemljama stanovništvo često nema pristup najnovijim medicinskim dostignućima i ne može dobiti besplatne preglede i liječenje na suvremenoj razini, koja je dostupna pacijentima u razvijenim zemljama. Stoga je ponekad sudjelovanje u kliničkom ispitivanju jedini način da dobijete visokokvalitetni visokotehnološki pregled i liječenje.

Treće, bez obzira na zakonodavstvo pojedine zemlje, sve studije moraju biti u skladu s načelima i standardima ICH GCP-a kako bi naknadno imali pravo registracije lijeka u SAD-u, EU i drugim razvijenim zemljama.

3. Klinička istraživanja nisu sigurna za ljude. A najopasnija ispitivanja faze I, kada se lijek prvi put koristi na ljudima, provode farmaceutske tvrtke u zemljama u razvoju.

Prvo, shvatimo faze svakog kliničkog ispitivanja. Nakon predkliničkih studija i ispitivanja lijeka na biološkim modelima i životinjama, počinje takozvana faza I - prvo ispitivanje na ljudima, koje je općenito usmjereno na procjenu podnošljivosti lijeka u ljudskom tijelu, uključuje od nekoliko desetaka do oko 100 ljudi - zdravi dobrovoljci. Ako je lijek visoko toksičan (na primjer, za liječenje onkologije), tada u studiji sudjeluju pacijenti s odgovarajućom bolešću. Kao što je već spomenuto, ovisno o istraživanjima u zemljama u razvoju, za mnoge tamošnje ljude ovo je jedina prilika da dobiju barem neku vrstu liječenja. Faza II uključuje sudjelovanje nekoliko stotina pacijenata koji boluju od određene bolesti, za čije liječenje je ispitivani lijek namijenjen. Primarni cilj faze II je odabrati najprikladniju terapijsku dozu ispitivanog lijeka. A faza III je predregistracijska studija koja uključuje već nekoliko tisuća pacijenata, obično iz različitih zemalja, kako bi se dobili pouzdani statistički podaci koji mogu potvrditi sigurnost i učinkovitost lijeka.

Naravno, prva faza ispitivanja jedan je od najopasnijih trenutaka u cijelom procesu. Zato se provode u specijaliziranim ustanovama, primjerice, odjelima multidisciplinarnih bolnica posebno opremljenim za takve studije, gdje postoji sva potrebna oprema i educirano medicinsko osoblje, tako da ako nešto pođe po zlu uvijek može brzo reagirati. Najčešće se ova istraživanja provode u SAD-u, Kanadi i Nizozemskoj, au nekim zemljama su zbog nepredvidivosti ograničena ili potpuno zabranjena, npr. u Indiji i Rusiji (kod nas postoji zabrana istraživanja stranih lijekova koji uključuju zdravi dobrovoljci), što ih čini nemogućim ili teško provedivim na području ovih zemalja.

4. Pacijenti u kliničkim ispitivanjima su pokusni kunići, nitko ne mari za njih.

Malo je ljudi zaštićeno u kliničkom ispitivanju kao pacijent. Ne zaboravite da glavna načela istraživanja uz sudjelovanje ljudi do danas ostaju dobrovoljno sudjelovanje i neškodljivost. Sve medicinske manipulacije provode se samo uz potpuno znanje osobe i uz njen pristanak. To reguliraju već spomenuta Helsinška deklaracija i ICH GCP. Protokolom za provođenje svakog kliničkog ispitivanja (a to je glavni dokument), bez kojeg je ispitivanje nemoguće i koji mora biti odobren i odobren od Ministarstva zdravstva, regulira se interakcija liječnika s pacijentom, uključujući činjenicu da liječnik daje sve potrebne informacije u potpunosti i odgovoran je za omjer koristi i rizika za sudionika studije.

Svi pacijenti koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju su pod strogim medicinskim nadzorom, redovito se podvrgavaju raznim pregledima, sve do onih najskupljih, o trošku tvrtke koja provodi studiju; svi medicinski događaji, promjene zdravstvenog stanja se bilježe i proučavaju, razvojem nuspojava, čak i onih koje nisu vezane uz ispitivani lijek, odmah se adekvatno liječi. Nasuprot tome, pacijenti koji sudjeluju u kliničkim ispitivanjima u boljem su zdravstvenom stanju od ostalih.

Proces također uključuje promatrače treće strane među zaposlenicima tvrtke kupca ili ugovorne istraživačke organizacije koji kontroliraju njegov napredak, a ako liječnik iznenada prekrši utvrđenu proceduru ili prekorači svoje ovlasti, mogu pokrenuti oštre kazne sve do prekida studije.

5. Bolesnici kontrolne skupine dobivaju placebo - lijek - "lutku", čime ugrožavaju svoje zdravlje i život

Treba imati na umu da je placebo neaktivna tvar koja se od ispitivanog lijeka ne može razlikovati samo po vanjskim znakovima (izgled, okus itd.), tako da zapravo ni na koji način ne može utjecati na ljudsko tijelo. Međutim, iz etičkih razloga, upotreba placeba u kliničkim ispitivanjima je ograničena u skladu s načelima Helsinške deklaracije. Prema njima, dobrobiti, rizici, neugodnosti i učinkovitost novog tretmana moraju se odvagati u odnosu na najbolje dostupne tretmane. Izuzetak je kada je uporaba placeba u istraživanju opravdana jer ne postoji učinkovit tretman za bolest ili ako postoji uvjerljiv razlog utemeljen na dokazima za korištenje placeba za procjenu učinkovitosti ili sigurnosti liječenja u studiji. U svakom slučaju, pacijenti koji primaju placebo ne bi trebali biti izloženi riziku od ozbiljnog ili nepopravljivog oštećenja zdravlja. Osim toga, pacijent koji sudjeluje u kliničkom ispitivanju pod strogim je nadzorom visokokvalificiranih stručnjaka i ima pristup najsuvremenijim lijekovima i tehnologijama, čime su rizici minimalni.

6. Klinička istraživanja su pretjerana. Za puštanje lijeka u promet sasvim su dovoljni podaci dobiveni tijekom pretkliničkih ispitivanja lijeka na biološkim modelima i životinjama.

Da je tako, farmaceutske tvrtke bi odavno prestale trošiti milijarde dolara na istraživanje ljudi. Ali stvar je u tome da ne postoji drugi način da se shvati kako određeni lijek utječe na osobu, osim da se provede eksperiment. Mora se shvatiti da je situacija modelirana tijekom pretkliničkih studija na biološkim modelima zapravo idealna i daleko od stvarnog stanja stvari. Ne možemo predvidjeti kako će određena doza lijeka utjecati na osobe različite tjelesne težine ili s različitim komorbiditetima u povijesti bolesti. Ili kako će lijek djelovati na ljudsko tijelo u različitim dozama, kako će se kombinirati s drugim lijekovima. Sve to zahtijeva istraživanja koja uključuju ljude.

Komercijalni interesi farmaceutskih tvrtki dolaze u sukob s potrebom pažljivog praćenja napredovanja kliničkih ispitivanja i dobivanja pouzdanih znanstvenih podataka.

Farmaceutske tvrtke troše milijarde dolara na klinička ispitivanja lijekova, od kojih većina možda nikada neće doći na tržište. Osim toga, tijek i rezultate studije pomno prate javnozdravstvena tijela, te ukoliko nisu u potpunosti uvjerena u kvalitetu i pouzdanost dobivenih podataka, lijek neće biti registriran, neće doći na tržište i neće donijeti profit poduzeću. Dakle, pažljiv nadzor nad studijom je, prije svega, interes tvrtke kupca.

7. U Rusiji se mnogi neprovjereni lijekovi prodaju u ljekarnama, samo strane zemlje provode temeljita istraživanja prije stavljanja lijekova na tržište

Svako kliničko ispitivanje (CT) provodi se samo uz dopuštenje ovlaštenog državnog tijela (u Ruskoj Federaciji to je Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije). Postupkom odlučivanja predviđeno je da dokumente koje dostavi tvrtka za razvoj lijekova, uključujući i one o provođenju kliničkih ispitivanja, analiziraju posebna stručna tijela - s jedne strane klinički farmakolozi, a s druge strane Etičko vijeće posebno osnovano pod Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije. Temeljna poanta je upravo kolegijalnost odlučivanja i kompetentnost osoba koje samostalno odlučuju. I jednako je strogo reguliran postupak donošenja odluka na temelju rezultata kliničkih ispitivanja, koje stručnjaci Ministarstva zdravstva Ruske Federacije smatraju cjelovitošću i kvalitetom provedenih studija te postizanjem glavnog cilja - dobiti dokaze o učinkovitosti i sigurnosti korištenja lijeka za namjeravanu svrhu. U ovoj se fazi odlučuje jesu li dobiveni rezultati dovoljni za registraciju lijeka ili su potrebna dodatna ispitivanja. Rusko zakonodavstvo danas nije inferiorno u pogledu razine zahtjeva za provođenje i ocjenu rezultata kliničkih ispitivanja propisima vodećih zemalja svijeta.

Studije nakon registracije. Kako i u koje svrhe se provode

Ovo je iznimno važna faza u životu svakog lijeka, unatoč činjenici da regulator ne zahtijeva studije nakon registracije. Glavni cilj je osigurati prikupljanje dodatnih informacija o sigurnosti i djelotvornosti lijeka na dovoljno velikoj populaciji kroz dulje vrijeme i u "stvarnim uvjetima". Činjenica je da se, kako bi se osigurao homogeni uzorak, klinička ispitivanja provode, prvo, na ograničenoj populaciji i, drugo, u skladu sa strogim kriterijima odabira, koji obično ne dopuštaju prije registracije procijeniti kako će se lijek ponašati u bolesnika s različitim popratnim bolestima, u starijih bolesnika, u bolesnika koji uzimaju široki spektar drugih lijekova. Osim toga, s obzirom na ograničeni broj pacijenata uključenih u klinička ispitivanja u fazi prije stavljanja lijeka na tržište, rijetke nuspojave se možda neće prijaviti samo zato što se nisu pojavile u ovoj skupini pacijenata. Moći ćemo ih vidjeti i identificirati tek kada lijek izađe na tržište i dobije ga dovoljno velik broj pacijenata.

Kada se lijek stavlja na tržište, moramo pomno pratiti njegovu sudbinu kako bismo procijenili i proučili najvažnije parametre terapije lijekovima, kao što su interakcija s drugim lijekovima, učinci na organizam pri dugotrajnoj primjeni i u prisutnosti bolesti drugih organi i sustavi, na primjer, gastrointestinalni trakt , povijest, analiza učinkovitosti korištenja kod ljudi različite dobi, identifikacija rijetkih nuspojava, i tako dalje. Svi ti podaci zatim se unose u uputu za uporabu lijeka. Također, u postregistracijskom razdoblju mogu se otkriti nova pozitivna svojstva lijeka, koja će u budućnosti zahtijevati dodatna klinička ispitivanja i mogu postati osnova za proširenje indikacija za lijek.

Ako lijek otkrije prethodno nepoznate opasne nuspojave, tada se njegova uporaba može ograničiti do suspenzije i povlačenja registracije.

Poglavlje 3. KLINIČKA ISTRAŽIVANJA LIJEKOVA

Poglavlje 3. KLINIČKA ISTRAŽIVANJA LIJEKOVA

Pojavi novih lijekova prethodi dugi ciklus studija čiji je zadatak dokazati učinkovitost i sigurnost novog lijeka. Načela pretkliničkih istraživanja na laboratorijskim životinjama bila su optimalno razvijena, no 1930-ih postalo je jasno da se rezultati dobiveni u pokusima na životinjama ne mogu izravno prenijeti na ljude.

Prve kliničke studije na ljudima provedene su početkom 1930-ih (1931. - prva randomizirana slijepa studija sanokrizina** 3, 1933. - prva placebom kontrolirana studija u bolesnika s anginom pektoris). Trenutno je u svijetu provedeno nekoliko stotina tisuća kliničkih ispitivanja (30 000-40 000 godišnje). Svakom novom lijeku prethodi prosječno 80 različitih studija u kojima je sudjelovalo više od 5000 pacijenata. To značajno produljuje razdoblje razvoja novih lijekova (u prosjeku 14,9 godina) i zahtijeva znatne troškove: proizvodne tvrtke troše u prosjeku 900 milijuna USD samo na klinička ispitivanja.No samo klinička ispitivanja jamče točne i pouzdane informacije o sigurnosti i učinkovitosti lijeka. novi lijek. lijek.

Prema međunarodnim smjernicama za dobru kliničku praksu (Međunarodni standard za klinička istraživanja: ICH / GCP), pod Kliničko ispitivanje znači „ispitivanje sigurnosti i/ili učinkovitosti ispitivanog proizvoda kod ljudi, s ciljem utvrđivanja ili potvrđivanja kliničkih, poželjnih farmakodinamičkih svojstava ispitivanog proizvoda i/ili provedeno kako bi se utvrdile njegove nuspojave i/ili proučila njegovu apsorpciju, distribuciju, biotransformaciju i izlučivanje” .

Svrha kliničkog ispitivanja- dobivanje pouzdanih podataka o učinkovitosti i sigurnosti lijeka, bez izlaganja

dok pacijenti (ispitanici studije) nerazumni rizik. Konkretnije, studija može imati za cilj proučavanje farmakološkog učinka lijeka na ljude, utvrđivanje terapijske (terapijske) učinkovitosti ili potvrđivanje učinkovitosti u usporedbi s drugim lijekovima, kao i određivanje terapijske upotrebe - niše koju ovaj lijek može zauzeti u modernom farmakoterapije. Osim toga, studija može biti faza u pripremi lijeka za registraciju, promovirati stavljanje u promet već registriranog lijeka ili biti alat za rješavanje znanstvenih problema.

3.1. STANDARDI U KLINIČKOM ISTRAŽIVANJU

Prije pojave jedinstvenih standarda za klinička ispitivanja, pacijenti koji su primali nove lijekove često su bili izloženi ozbiljnom riziku povezanom s uzimanjem nedovoljno učinkovitih i opasnih lijekova. Na primjer, početkom dvadesetog stoljeća. u nizu zemalja heroin se koristio kao lijek protiv kašlja; 1937. godine u SAD-u je nekoliko desetaka djece umrlo nakon uzimanja sirupa paracetamola, koji je sadržavao otrovni etilen glikol *; i 1960-ih u Njemačkoj i Velikoj Britaniji žene koje su tijekom trudnoće uzimale talidomid* rodile su oko 10 000 djece s teškim malformacijama udova. Pogrešno planiranje istraživanja, pogreške u analizi rezultata i otvoreno krivotvorenje uzrokovali su niz drugih humanitarnih katastrofa, koje su otvorile pitanje zakonske zaštite interesa pacijenata koji sudjeluju u istraživanju i potencijalnih korisnika droga.

Danas je potencijalni rizik propisivanja novih lijekova znatno manji, budući da državna tijela koja daju odobrenje za njihovu primjenu imaju priliku ocijeniti rezultate primjene novog lijeka na tisućama pacijenata tijekom kliničkih ispitivanja koja se provode prema jedinstvenom standardu.

Trenutačno se sva klinička ispitivanja provode prema jedinstvenom međunarodnom standardu pod nazivom GCP. , koji je razvila Uprava za kontrolu lijekova

fondovi i prehrambeni proizvodi vlade SAD-a, WHO-a i Europske unije 1980-1990-ih. GCP norma regulira planiranje i provođenje kliničkih ispitivanja, a također predviđa višestupanjsku kontrolu sigurnosti pacijenata i točnosti dobivenih podataka.

GCP standard uzima u obzir etičke zahtjeve za provođenje istraživanja koja uključuju ljude, koje je formulirao Helsinška deklaracija Svjetskog medicinskog udruženja"Preporuke za liječnike uključene u biomedicinska istraživanja koja uključuju ljude". Konkretno, sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima može biti samo dobrovoljno; tijekom ispitivanja pacijenti ne bi trebali primati novčane nagrade. Potpisivanjem suglasnosti za sudjelovanje u istraživanju pacijent dobiva točnu i detaljnu informaciju o mogućem riziku za svoje zdravlje. Osim toga, pacijent se može povući iz studije u bilo kojem trenutku bez navođenja razloga.

Veliku važnost u stvaranju GCP standarda i cjelokupnog suvremenog koncepta kliničkog ispitivanja lijekova imala je klinička farmakologija, koja proučava farmakokinetiku i farmakodinamiku lijekova izravno u bolesnoj osobi.

Odredbe međunarodnog standarda ICH GCP odražavaju se u Savezni zakon "O cirkulaciji lijekova"(br. 61-FZ od 12. travnja 2010.) i Državni standard "Dobra klinička praksa"(GOST R 52379-2005), prema kojem se u našoj zemlji provode klinička ispitivanja lijekova. Dakle, postoji pravna osnova za međusobno priznavanje rezultata kliničkih ispitivanja od strane različitih zemalja, kao i za velika međunarodna klinička ispitivanja.

3.2. PLANIRANJE I PROVOĐENJE KLINIČKIH STUDIJA

Planiranje kliničkog ispitivanja uključuje nekoliko koraka.

Definicija istraživačkog pitanja. Na primjer, snižava li lijek X stvarno značajno krvni tlak kod hipertenzivnih pacijenata ili lijek X zapravo snižava krvni tlak učinkovitije od lijeka Y?

pitanja, primjerice: može li lijek Z smanjiti mortalitet kod bolesnika s hipertenzijom (glavno pitanje), kako lijek Z utječe na učestalost hospitalizacija, koliki je udio bolesnika s umjerenom hipertenzijom u kojih lijek Z može pouzdano kontrolirati krvni tlak (dodatna pitanja) ). Istraživačko pitanje odražava pretpostavku od koje istraživači polaze. (hipoteza istraživanja); u našem primjeru, hipoteza je da lijek Z, koji ima sposobnost snižavanja krvnog tlaka, može smanjiti rizik od komplikacija povezanih s hipertenzijom, bolestima i, prema tome, može smanjiti učestalost smrti.

Izbor dizajna studija. Studija može uključivati ​​nekoliko usporednih skupina (lijek A i placebo ili lijek A i lijek B). Studije u kojima nema usporedne skupine ne daju pouzdane informacije o učinku lijekova, a trenutno se takve studije praktički ne provode.

Određivanje veličine uzorka. Autori protokola moraju točno predvidjeti koji će broj pacijenata biti potreban za dokazivanje početne hipoteze (veličina uzorka izračunava se matematički na temelju zakona statistike). Studija može obuhvatiti od nekoliko desetaka (u slučaju kada je učinak lijeka značajno izražen) do 30.000-50.000 pacijenata (ako je učinak lijeka slabije izražen).

Određivanje trajanja studija. Trajanje studije ovisi o vremenu početka učinka. Primjerice, bronhodilatatori popravljaju stanje bolesnika s bronhalnom astmom već nekoliko minuta nakon uzimanja, a pozitivan učinak inhalacijskih glukokortikoida kod ovih bolesnika moguće je registrirati tek nakon nekoliko tjedana. Osim toga, brojne studije zahtijevaju promatranje relativno rijetkih događaja: ako se očekuje da će ispitivani lijek smanjiti broj egzacerbacija bolesti, tada je potrebno dugoročno praćenje kako bi se potvrdio taj učinak. U suvremenim studijama razdoblje praćenja kreće se od nekoliko sati do 5-7 godina.

Odabir populacije pacijenata. Kako bi ušli u studiju pacijenata s određenim karakteristikama, programeri stvaraju jasne kriterije. Oni uključuju dob, spol, trajanje i težinu bolesti, prirodu prethodne

liječenje, popratne bolesti koje mogu utjecati na procjenu učinka lijekova. Kriteriji uključivanja trebaju osigurati homogenost pacijenata. Na primjer, ako su pacijenti s blagom (graničnom) hipertenzijom i pacijenti s vrlo visokim krvnim tlakom istovremeno uključeni u studiju hipertenzije, ispitivani lijek će različito utjecati na te pacijente, što otežava dobivanje pouzdanih rezultata. Osim toga, istraživanja obično ne uključuju trudnice i osobe s ozbiljnim bolestima koje nepovoljno utječu na opće stanje i prognozu bolesnika.

Metode procjene učinkovitosti liječenja. Programeri bi trebali odabrati pokazatelje učinkovitosti lijeka, u našem primjeru treba razjasniti kako će se točno procijeniti hipotenzivni učinak - jednim mjerenjem krvnog tlaka; izračunavanjem prosječne dnevne vrijednosti krvnog tlaka; Učinkovitost liječenja procijenit će se utjecajem na kvalitetu života bolesnika ili sposobnošću lijekova da spriječe manifestacije komplikacija hipertenzije.

Metode procjene sigurnosti. Treba razmotriti procjenu sigurnosti liječenja i način registracije nuspojava za ispitivane proizvode.

Faza planiranja završava pisanjem protokola - glavnog dokumenta koji predviđa postupak provođenja studije i sve istraživačke postupke. Na ovaj način, protokol studije"opisuje ciljeve, metodologiju, statističke aspekte i organizaciju studije." Protokol se podnosi na reviziju državnim regulatornim tijelima i neovisnom etičkom povjerenstvu bez čijeg odobrenja nije moguće nastaviti s istraživanjem. Unutarnji (monitoring) i eksterni (audit) nadzor nad provođenjem studije ocjenjuje, prije svega, usklađenost radnji ispitivača s postupkom opisanim u protokolu.

Uključivanje bolesnika u studiju- čisto dobrovoljno. Preduvjet za uključivanje je upoznavanje pacijenta s mogućim rizicima i koristima koje može imati od sudjelovanja u istraživanju, kao i potpisivanje informirani pristanak. Pravila ICH GCP ne dopuštaju korištenje materijalnih poticaja za privlačenje pacijenata da sudjeluju u studiji (izuzetak su zdravi dobrovoljci uključeni u studiju farmakokinetike ili bioekvivalencije lijekova). Pacijent mora ispunjavati kriterije za uključivanje/isključivanje. Obično

ne dopuštaju sudjelovanje u studijama trudnica, dojilja, bolesnika kod kojih bi se farmakokinetika ispitivanog lijeka mogla promijeniti, bolesnika s alkoholizmom ili ovisnošću o drogama. Nesposobni pacijenti ne bi trebali biti uključeni u studiju bez pristanka njegovatelja, vojnog osoblja, zatvorenika, osoba alergičnih na ispitivani lijek ili pacijenata koji istovremeno sudjeluju u drugoj studiji. Pacijent ima pravo odustati od ispitivanja u bilo kojem trenutku bez navođenja razloga.

Studirati dizajn. Studije u kojima svi pacijenti dobivaju isti tretman trenutno se praktički ne provode zbog niske dokaza dobivenih rezultata. Najčešća komparativna studija u paralelnim skupinama (interventna skupina i kontrolna skupina). Placebo (placebom kontrolirana studija) ili drugi aktivni lijek može se koristiti kao kontrola.

Komparativne studije dizajna zahtijevaju randomizacija- raspodjela sudionika u eksperimentalnu i kontrolnu skupinu nasumično, čime se minimalizira pristranost i pristranost. Istraživač u načelu može imati pristup informacijama o tome koji lijek pacijent prima (to može biti potrebno ako se jave ozbiljne nuspojave), ali u tom slučaju pacijent treba biti isključen iz studije.

Pojedinačna registracijska kartica. Pojedinačna upisna kartica podrazumijeva "ispisani, optički ili elektronički dokument stvoren za bilježenje svih podataka potrebnih u protokolu o svakom predmetu studija". Na temelju pojedinačne registracijske kartice izrađuje se baza podataka istraživanja za statističku obradu rezultata.

3.3. FAZE KLINIČKOG ISPITIVANJA LIJEKOVA

I proizvođač i javnost zainteresirani su za dobivanje što točnijih i cjelovitijih podataka o kliničkoj farmakologiji, terapijskoj učinkovitosti i sigurnosti novog lijeka tijekom predregistracijskih studija. Trening

registracijski dosje nemoguće je bez odgovora na ova pitanja. Zbog toga registraciji novog lijeka prethodi nekoliko desetaka različitih studija, a svake godine raste i broj studija i broj sudionika u njima, a ukupni ciklus istraživanja novog lijeka obično prelazi 10 godina. Tako je razvoj novih lijekova moguć samo u velikim farmaceutskim tvrtkama, a ukupna cijena istraživačkog projekta u prosjeku prelazi 900 milijuna dolara.

Prva, pretklinička istraživanja počinju nedugo nakon sinteze nove, potencijalno učinkovite molekule. Njihova je bit testirati hipotezu o predloženom farmakološkom djelovanju novog spoja. Paralelno se proučava toksičnost spoja, njegovi onkogeni i teratogeni učinci. Sva ova istraživanja izvode se na laboratorijskim životinjama, a njihovo ukupno trajanje je 5-6 godina. Kao rezultat ovog rada, od 5-10 tisuća novih spojeva odabrano je približno 250.

Zapravo su klinička ispitivanja uvjetno podijeljena u četiri razdoblja ili faze.

I faza kliničkih ispitivanja, obično se provodi na 28-30 zdravih dobrovoljaca. Svrha ove faze je dobivanje podataka o podnošljivosti, farmakokinetici i farmakodinamici novog lijeka, pojašnjenje režima doziranja i dobivanje podataka o sigurnosti lijeka. Proučavanje terapijskog učinka lijeka u ovoj fazi nije potrebno, jer se kod zdravih dobrovoljaca obično ne uočavaju brojna klinički važna svojstva novog lijeka.

Studije I. faze počinju ispitivanjem sigurnosti i farmakokinetike jedne doze, pri čijem izboru se koriste podaci dobiveni iz bioloških modela. U budućnosti se proučava farmakokinetika lijeka s ponovljenom primjenom, izlučivanje i metabolizam novog lijeka (redoslijed kinetičkih procesa), njegova distribucija u tekućinama, tjelesnim tkivima i farmakodinamika. Obično se sve te studije provode za različite doze, oblike doziranja i načine primjene. Tijekom studija I. faze također je moguće procijeniti učinak na farmakokinetiku i farmakodinamiku novog lijeka drugih lijekova, funkcionalno stanje organizma, unos hrane itd.

Važan cilj kliničkih ispitivanja faze I je identificirati potencijalnu toksičnost i nuspojave, ali te su studije kratke i provode se na ograničenom broju sudionika, stoga je tijekom ove faze moguće identificirati samo najviše

česte i ozbiljne nuspojave povezane s primjenom novog lijeka.

U nekim slučajevima (onkološki lijekovi, lijekovi za liječenje HIV infekcije) mogu se provoditi ispitivanja faze I na pacijentima. To vam omogućuje da ubrzate stvaranje novog lijeka i ne izlažete dobrovoljce nerazumnom riziku, iako se ovaj pristup može smatrati prije iznimkom.

Studije I. faze dopustiti:

Procijeniti podnošljivost i sigurnost novog lijeka;

U nekim slučajevima, da biste dobili ideju o njegovoj farmakokinetici (kod zdravih ljudi, koja prirodno ima ograničenu vrijednost);

Odredite glavne farmakokinetičke konstante (Cmax,

C1);

Usporedite farmakokinetiku novog lijeka koristeći različite oblike doziranja, načine i metode primjene.

Studije faze II- prve studije na pacijentima. Volumen ovih studija mnogo je veći nego u fazi I: 100-200 pacijenata (ponekad i do 500). U fazi II pojašnjava se učinkovitost i sigurnost novog lijeka, kao i raspon doza za liječenje bolesnika. Ove studije pružaju informacije uglavnom o farmakodinamici novog lijeka. Usporedni dizajn i uključivanje kontrolne skupine (što nije tipično za studije faze I) smatraju se obveznim uvjetima za provođenje studija faze II.

Studije faze III planiraju se za veliki broj pacijenata (do 10.000 ljudi i više), a uvjeti za njihovu provedbu su što bliži uobičajenim uvjetima za liječenje pojedinih bolesti. Studije u ovoj fazi (obično nekoliko paralelnih ili sekvencijalnih studija) su velike (pune skale), randomizirane i komparativne. Predmet proučavanja nije samo farmakodinamika novog lijeka, već i njegova klinička učinkovitost 1 .

1 Na primjer, cilj proučavanja novog antihipertenzivnog lijeka u fazama I-II je dokazati njegovu sposobnost snižavanja krvnog tlaka, a u studiji faze III cilj je proučavanje učinka lijekova na hipertenziju. U potonjem slučaju, uz smanjenje krvnog tlaka, pojavljuju se i druge točke za procjenu učinka, posebice smanjenje smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti, prevencija komplikacija hipertenzije, povećanje kvalitete života pacijenata itd.

U studijama faze III, lijek se uspoređuje u smislu učinkovitosti i sigurnosti s placebom (placebom kontrolirana studija) ili/i s drugim lijekom markerom (lijek koji se obično koristi u ovoj kliničkoj situaciji i s dobro poznatim terapijskim svojstvima).

Podnošenje zahtjeva za registraciju lijekova od strane tvrtke-programera ne znači završetak istraživanja. Studije faze III dovršene prije podnošenja prijave nazivaju se studijama faze III, a one završene nakon podnošenja prijave nazivaju se studijama faze III. Potonji se provode kako bi se dobile potpunije informacije o kliničkoj i farmakoekonomskoj učinkovitosti lijekova. Takve studije mogu proširiti indikacije za imenovanje novog lijeka. Dodatne studije mogu pokrenuti državna tijela odgovorna za postupak registracije, ako nam rezultati prethodnih studija ne dopuštaju jednoznačno govoriti o svojstvima i sigurnosti novog lijeka.

Rezultati studija faze III postaju odlučujući pri donošenju odluke o registraciji novog lijeka. Takva se odluka može donijeti ako lijek:

Učinkovitiji od već poznatih lijekova sličnog djelovanja;

Ima učinke koji nisu karakteristični za postojeće lijekove;

Ima korisniji oblik doziranja;

Povoljniji u farmakoekonomskom smislu ili omogućuje korištenje jednostavnijih metoda liječenja;

Ima prednosti u kombinaciji s drugim lijekovima;

Ima lakši način korištenja.

Studije faze IV. Konkurencija s novim lijekovima tjera nas da nakon registracije novog lijeka nastavimo istraživanja (postmarketinške studije) kako bismo potvrdili učinkovitost lijeka i njegovo mjesto u farmakoterapiji. Osim toga, studije faze IV omogućuju odgovore na neka pitanja koja se javljaju tijekom primjene lijekova (optimalno trajanje liječenja, prednosti i nedostaci novog lijeka u usporedbi s drugima, uključujući novije lijekove, značajke propisivanja u starijih osoba, djece , dugoročni učinci liječenja, nove indikacije itd.).

Ponekad se studije faze IV provode mnogo godina nakon registracije lijeka. Primjer takvog kašnjenja više od 60 godina

Klinička ispitivanja svih faza provode se u 2 centra (medicinski centri, bolnice, poliklinike) službeno certificirana od strane državnih kontrolnih tijela, koji imaju odgovarajuću znanstvenu i dijagnostičku opremu i mogućnost pružanja kvalificirane medicinske skrbi pacijentima s neželjenim reakcijama.

Studije bioekvivalencije. Većina lijekova na farmaceutskom tržištu su generički (generički) lijekovi. Farmakološko djelovanje i klinička učinkovitost lijekova koji su dio ovih lijekova, u pravilu, dobro su proučeni. Međutim, učinkovitost generičkih lijekova može značajno varirati.

Registracija generičkih lijekova može se pojednostaviti (vremenski i obujam studija). Napraviti strogo opravdan zaključak o kvaliteti ovih sredstava dopuštaju studije bioekvivalencije. U tim se studijama generički lijek uspoređuje s originalnim lijekom u smislu bioraspoloživosti (uspoređuje se udio lijeka koji dospijeva u sistemsku cirkulaciju i brzina kojom se taj proces odvija). Ako dva lijeka imaju istu bioraspoloživost, oni su bioekvivalentni. Pritom se pretpostavlja da bioekvivalentni lijekovi imaju istu učinkovitost i sigurnost 3 .

Bioekvivalencija se proučava na malom broju zdravih dobrovoljaca (20-30), pri čemu se koriste standardni postupci za proučavanje farmakokinetike (izrada farmakokinetičke krivulje, proučavanje vrijednosti AUC, T max , C max).

max max

1 Uvedeni u kliničku praksu prije oko 100 godina, ovi lijekovi svojedobno nisu prošli proces registracije i kliničkih ispitivanja, što je nakon više od 60 godina zahtijevalo njihovo sveobuhvatno proučavanje. Suvremeni sustav registracije novih lijekova pojavio se 60-ih godina XX. stoljeća, stoga oko 30-40% lijekova koji se danas koriste nije uvjerljivo proučeno. Njihovo mjesto u farmakoterapiji može biti predmet rasprave. U engleskoj literaturi za te se lijekove koristi termin orphan drugs, budući da je rijetko moguće pronaći izvore financiranja istraživanja takvih lijekova.

2 U našoj zemlji - Ministarstvo zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije.

3 Međutim, ne može se tvrditi da dva farmaceutski ekvivalentna lijeka (s istom učinkovitošću i sigurnošću) uvijek imaju istu farmakokinetiku i usporedivu bioraspoloživost.

3.4. ETIČKI ASPEKTI KLINIČKIH

ISTRAŽIVANJE

Najvažnije načelo medicinske etike formulirano je prije gotovo 2500 godina. Hipokratova zakletva kaže: „Obvezujem se da ću sve to prema svojim sposobnostima i znanju činiti za dobrobit bolesnika i suzdržavati se od svega što mu može naškoditi“. Zahtjevi medicinske deontologije od posebne su važnosti pri provođenju kliničkih ispitivanja lijekova jer se provode na ljudima i utječu na ljudska prava na zdravlje i život. Stoga su medicinsko-pravni i medicinsko-deontološki problemi od velike važnosti u kliničkoj farmakologiji.

Pri provođenju kliničkih ispitivanja lijekova (i novih i već proučavanih, ali koji se koriste za nove indikacije) treba se voditi prvenstveno interesima bolesnika. Dopuštenje za provođenje kliničkih ispitivanja lijekova izdaju nadležna tijela (u Ruskoj Federaciji - Ministarstvo zdravstva i socijalnog razvoja Rusije) nakon detaljnog proučavanja ukupnosti podataka dobivenih tijekom pretkliničkog ispitivanja lijeka. No, bez obzira na dopuštenje državnih tijela, studiju mora odobriti i etičko povjerenstvo.

Etički pregled kliničkih ispitivanja provodi se u skladu s načelima Helsinške deklaracije Svjetskog medicinskog udruženja "Preporuke za liječnike uključene u biomedicinska istraživanja koja uključuju ljude" (prvi put usvojena na 18. Svjetskoj medicinskoj skupštini u Helsinkiju 1964., a potom je više puta dopunjavan i prerađivan).

U Helsinškoj deklaraciji stoji da bi cilj biomedicinskih istraživanja na ljudima trebao biti poboljšanje dijagnostičkih, terapijskih i preventivnih postupaka, kao i rasvjetljavanje etiologije i patogeneze bolesti. Svjetska medicinska skupština pripremila je preporuke za liječnike prilikom provođenja kliničkih ispitivanja.

Zahtjevi Helsinške deklaracije uzeti su u obzir u Saveznom zakonu Ruske Federacije "O prometu lijekova". Posebno je pravno potvrđeno sljedeće.

Sudjelovanje pacijenata u kliničkim ispitivanjima lijekova može biti samo dobrovoljno.

Pacijent daje pisani pristanak za sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima lijekova.

Pacijenta treba informirati o prirodi studije i mogućem riziku za njegovo zdravlje.

Pacijent ima pravo odbiti sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima lijekova u bilo kojoj fazi njihova provođenja.

Prema etičkim zahtjevima, klinička ispitivanja lijekova u odnosu na maloljetnike (osim onih slučajeva kada je ispitivani lijek namijenjen isključivo liječenju dječjih bolesti) i trudnice su neprihvatljiva. Zabranjeno je provođenje kliničkih ispitivanja lijekova na maloljetnicima bez roditelja, nemoćnim osobama, zatvorenicima, vojnim osobama i sl. Svi sudionici kliničkih ispitivanja moraju biti osigurani.

Pitanjima etičkog pregleda kliničkih ispitivanja u našoj zemlji bavi se etičko povjerenstvo Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Rusije, kao i lokalna etička povjerenstva pri medicinskim i znanstvenim medicinskim ustanovama. Etičko povjerenstvo vodi se glavnim međunarodnim načelima za provođenje kliničkih ispitivanja, kao i važećim zakonodavstvom i propisima Ruske Federacije.

3.5. POSTUPAK REGISTRACIJE NOVIH LIJEKOVA

Prema Saveznom zakonu "O prometu lijekova" (br. 61-FZ od 12. travnja 2010.), "lijekovi se mogu proizvoditi, prodavati i koristiti na teritoriju Ruske Federacije ako su registrirani od strane saveznog zavoda za kvalitetu lijekova". kontrolno tijelo." Sljedeće podliježe državnoj registraciji:

Novi lijekovi;

Nove kombinacije prethodno registriranih lijekova;

Ranije registrirani lijekovi, ali proizvedeni u drugim oblicima doziranja ili u novom doziranju;

generički lijekovi.

Državnu registraciju lijekova provodi Ministarstvo zdravstva i socijalnog razvoja Rusije, koje također odobrava upute za uporabu lijekova, a registrirani lijekovi se upisuju u državni registar.

Klinička farmakologija i farmakoterapija: udžbenik. - 3. izdanje, revidirano. i dodatni / izd. V. G. Kukes, A. K. Starodubcev. - 2012. - 840 str.: ilustr.

Klinička studija (CT) - je proučavanje kliničkih, farmakoloških, farmakodinamičkih svojstava ispitivanog lijeka kod ljudi, uključujući procese apsorpcije, distribucije, modifikacije i izlučivanja, s ciljem dobivanja znanstvenim metodama procjena i dokaza učinkovitosti i sigurnosti lijekova. , podaci o očekivanim nuspojavama i učincima interakcije s drugim lijekovima.

Svrha CT-a lijekova je znanstvenim metodama, ocjenama i dokazima o učinkovitosti i sigurnosti lijekova pribaviti podatke o očekivanim nuspojavama primjene lijekova i učincima interakcija s drugim lijekovima.

U procesu kliničkih ispitivanja novih farmakoloških sredstava, 4 međusobno povezane faze:

1. Utvrditi sigurnost lijekova i uspostaviti raspon toleriranih doza. Studija se provodi na zdravim muškim dobrovoljcima, u iznimnim slučajevima - na pacijentima.

2. Odrediti učinkovitost i podnošljivost lijekova. Odabire se minimalna učinkovita doza, određuje se širina terapijskog djelovanja i doza održavanja. Studija se provodi na pacijentima nozologije za koju je ispitivani lijek namijenjen (50-300 osoba).

3. Pojasniti učinkovitost i sigurnost lijeka, njegovu interakciju s drugim lijekovima u usporedbi sa standardnim metodama liječenja. Studija se provodi na velikom broju bolesnika (tisuće bolesnika), uz uključivanje posebnih skupina bolesnika.

4. Postregistracijske marketinške studije proučavaju toksične učinke lijeka tijekom dugotrajne primjene, otkrivaju rijetke nuspojave. Studija može uključivati ​​različite skupine pacijenata - prema dobi, prema novim indikacijama.

Vrste kliničkih studija:

Otvoreno, kada svi sudionici u ispitivanju znaju koji lijek pacijent prima;

Jednostavno "slijepo" - pacijent ne zna, ali istraživač zna koji je tretman propisan;

U dvostruko slijepom ispitivanju, niti istraživačko osoblje niti pacijent ne znaju primaju li lijek ili placebo;

Trostruko slijepo - ni istraživač, ni ispitivač, ni pacijent ne znaju kojim se lijekom liječi.

Jedna od vrsta kliničkih ispitivanja su studije bioekvivalencije. Ovo je glavna vrsta kontrole generičkih lijekova koji se oblikom doziranja i sadržajem djelatnih tvari ne razlikuju od odgovarajućih originala. Studije bioekvivalencije omogućuju razumno

zaključke o kvaliteti uspoređivanih lijekova na temelju manjeg broja primarnih informacija iu kraćem vremenskom roku. Provode se uglavnom na zdravim dobrovoljcima.

Klinička ispitivanja svih faza provode se na području Rusije. Većina međunarodnih kliničkih ispitivanja i ispitivanja stranih lijekova pripada 3. fazi, au slučaju kliničkih ispitivanja domaćih lijekova značajan dio čine ispitivanja 4. faze.

U Rusiji je u posljednjih deset godina specijalizirana tržište kliničkih istraživanja. Dobro je strukturiran, ovdje rade visokokvalificirani stručnjaci - liječnici istraživači, znanstvenici, organizatori, menadžeri itd., aktivno djeluju poduzeća koja svoje poslovanje grade na organizacijskim, uslužnim, analitičkim aspektima provođenja kliničkih ispitivanja, među njima su ugovorne istraživačke organizacije , centri medicinske statistike.

Između listopada 1998. i 1. siječnja 2005. predana je papirologija kojom se traži dopuštenje za 1840 kliničkih ispitivanja. Godine 1998.-1999 domaća poduzeća činila su izuzetno mali udio prijavljenih, no od 2000. njihova je uloga osjetno porasla: 2001. bilo ih je 42%, 2002. već 63% prijavljenih, 2003. 45,5%. Među stranim zemljama kandidatima ističu se Švicarska, SAD, Belgija, Velika Britanija.

Predmet proučavanja kliničkih ispitivanja su lijekovi domaće i strane proizvodnje, čiji opseg zahvaća gotovo sve poznate grane medicine. Najveći broj lijekova koristi se za liječenje kardiovaskularnih i onkoloških bolesti. Slijede područja kao što su psihijatrija i neurologija, gastroenterologija i zarazne bolesti.

Jedan od trendova u razvoju sektora kliničkih ispitivanja u našoj zemlji je brz rast broja kliničkih ispitivanja bioekvivalencije generičkih lijekova. Očito, to je sasvim u skladu s osobitostima ruskog farmaceutskog tržišta: kao što znate, to je tržište generičkih lijekova.

Provođenje kliničkih ispitivanja u Rusiji je reguliranoUstav Ruske Federacije, koji kaže da „... nitko

mogu biti podvrgnuti medicinskim, znanstvenim i drugim pokusima bez svojevoljnog pristanka.

Neki članci Savezni zakon "Osnove zakonodavstva Ruske Federacije o zaštiti zdravlja građana"(od 22. srpnja 1993., br. 5487-1) utvrđuju temelje za provođenje kliničkog ispitivanja. Tako se u članku 43. navodi da se lijekovi koji nisu odobreni za uporabu, a koji se razmatraju na propisani način, mogu koristiti u interesu liječenja bolesnika samo uz njegov dobrovoljni pisani pristanak.

Savezni zakon "o lijekovima" Broj 86-FZ ima zasebno poglavlje IX "Razvoj, pretklinička i klinička ispitivanja lijekova" (članci 37-41). Uređuje se postupak donošenja odluke o provođenju kliničkog ispitivanja lijekova, pravne osnove za provođenje kliničkih ispitivanja i pitanja financiranja kliničkih ispitivanja, postupak njihova provođenja, prava pacijenata koji sudjeluju u kliničkim ispitivanjima.

Klinička ispitivanja provode se u skladu s industrijskim standardom OST 42-511-99 "Pravila za provođenje visokokvalitetnih kliničkih ispitivanja u Ruskoj Federaciji"(odobren od strane Ministarstva zdravstva Rusije 29. prosinca 1998.) (Dobra klinička praksa - GCP). Pravila za provođenje kvalitetnih kliničkih ispitivanja u Ruskoj Federaciji predstavljaju etički i znanstveni standard za kvalitetu planiranja i provođenja istraživanja na ljudima, kao i dokumentiranja i prezentiranja njihovih rezultata. Pridržavanje ovih pravila služi kao jamstvo pouzdanosti rezultata kliničkih ispitivanja, sigurnosti, zaštite prava i zdravlja ispitanika u skladu s temeljnim načelima Helsinške deklaracije. Zahtjevi ovog Pravilnika moraju se poštovati pri provođenju kliničkih ispitivanja lijekova, čiji se rezultati planiraju dostaviti tijelima za izdavanje dozvola.

GCP utvrđuju zahtjeve za planiranje, provođenje, dokumentaciju i kontrolu kliničkih ispitivanja osmišljenih kako bi se osigurala zaštita prava, sigurnosti i zdravlja pojedinaca koji u njima sudjeluju, tijekom kojih se ne mogu isključiti neželjeni učinci na sigurnost i zdravlje ljudi, te također osigurati pouzdanost i točnost dobivenih rezultata.prilikom istraživanja informacija. Pravila su obvezujuća za sve sudionike kliničkih ispitivanja lijekova u Ruskoj Federaciji.

U svrhu poboljšanja metodoloških temelja za provođenje studija bioekvivalencije lijekova, koji su glavna vrsta biomedicinske kontrole generičkih lijekova, Ministarstvo zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije 10. kolovoza 2004. odobrilo je smjernice "Provođenje kvalitativnih kliničkih studija bioekvivalencije lijekova."

Prema propisima, Provode se CT pretrage u zdravstvenim ustanovama koje je akreditirao federalni organ izvršne vlasti, čija je nadležnost provođenje državne kontrole i nadzora u oblasti prometa lijekova; također izrađuje i objavljuje popis zdravstvenih ustanova koje imaju pravo provoditi klinička ispitivanja lijekova.

Pravna osnova za provođenje CT LS donosi odluku saveznog izvršnog tijela, u čiju je nadležnost provođenje državne kontrole i nadzora u području prometa lijekova, o provođenju kliničkog ispitivanja lijeka i sporazum o njegovom provođenju. Odluku o provođenju kliničkog ispitivanja lijeka donosi Savezna služba za nadzor zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije u skladu sa Zakonom o lijekovima i na temelju zahtjeva, pozitivnog etičkog mišljenja povjerenstvo pri Saveznoj agenciji za kontrolu kakvoće lijekova, izvješće i mišljenje o pretkliničkim ispitivanjima i upute za medicinsku uporabu lijeka.

U okviru savezne agencije za kontrolu kvalitete lijekova osnovan je Etički odbor. Zdravstvena ustanova neće započeti ispitivanje sve dok Etičko povjerenstvo ne odobri (u pisanom obliku) obrazac za pisani informirani pristanak i druge materijale koji su dostavljeni subjektu ili njegovom zakonski imenovanom predstavniku. Obrazac informiranog pristanka i drugi materijali mogu se revidirati tijekom ispitivanja ako se otkriju okolnosti koje mogu utjecati na pristanak ispitanika. Nova verzija gore navedene dokumentacije mora biti odobrena od strane Etičkog povjerenstva, a činjenica njenog donošenja subjektu mora biti dokumentirana.

Po prvi put u svjetskoj praksi državna kontrola nad provođenjem kliničkih ispitivanja i poštivanjem prava sudionika u eksperimentu razvijena je i provedena u Pruskoj. Dana 29. listopada 1900. Ministarstvo zdravstva naredilo je sveučilišnim klinikama da provode kliničke pokuse, uz obavezni uvjet prethodnog pismenog pristanka pacijenata. Tridesetih godina prošlog stoljeća Što se tiče ljudskih prava, situacija u svijetu se dramatično promijenila. U koncentracijskim logorima za ratne zarobljenike u Njemačkoj i Japanu pokusi na ljudima vršeni su u tako velikim razmjerima da je s vremenom svaki koncentracijski logor čak odredio vlastitu “specijalizaciju” za medicinske pokuse. Tek 1947. godine Međunarodni vojni sud vraća se problemu zaštite prava osoba koje sudjeluju u kliničkim ispitivanjima. U procesu njegova rada razvijen je prvi međunarodni kodeks Kodeks prakse za pokuse na ljudima takozvani Nürnberški zakonik.

Godine 1949. u Londonu je donesen Međunarodni kodeks medicinske etike koji proklamira tezu da “liječnik treba djelovati samo u interesu pacijenta, pružajući medicinsku skrb koja bi trebala poboljšati tjelesno i psihičko stanje pacijenta”, a Ženeva Konvencija Svjetskog udruženja liječnika (1948. -1949.), definirala je dužnost liječnika riječima: "Briga za zdravlje mog pacijenta moja je prva zadaća."

Prekretnica u uspostavljanju etičke osnove za klinička ispitivanja bilo je usvajanje na 18. Generalnoj skupštini Svjetske liječničke udruge u Helsinkiju u lipnju 1964. godine. Helsinška deklaracija Svjetsko medicinsko udruženje, koje je upilo cjelokupno svjetsko iskustvo u etičkom sadržaju biomedicinskih istraživanja. Od tada je Deklaracija nekoliko puta revidirana, posljednji put u Edinburghu (Škotska) u listopadu 2000. godine.

Helsinška deklaracija navodi da biomedicinska istraživanja koja uključuju ljude moraju biti u skladu s općeprihvaćenim znanstvenim načelima i temeljiti se na primjereno provedenim laboratorijskim pokusima i pokusima na životinjama, kao i na dovoljnom poznavanju znanstvene literature. Mora ih provoditi kvalificirano osoblje pod nadzorom iskusnog liječnika. U svim slučajevima liječnik je odgovoran za pacijenta, ali ne i sam pacijent, unatoč informiranom pristanku koji je dao.

U svakom istraživanju koje uključuje ljudske subjekte, svaki potencijalni sudionik mora biti primjereno informiran o ciljevima, metodama, očekivanim dobrobitima istraživanja i povezanim rizicima i neugodnostima. Ljudi bi trebali biti obaviješteni da imaju pravo suzdržati se od sudjelovanja u studiji i mogu, u bilo kojem trenutku nakon početka studije, povući svoj pristanak i odbiti nastavak studije. Liječnik tada mora od ispitanika dobiti dobrovoljno dani informirani pristanak u pisanom obliku.

Drugi važan dokument koji definira etičke standarde za provođenje kliničkih ispitivanja bio je "Međunarodne smjernice za etiku biomedicinskih istraživanja s ljudskim sudjelovanjem", donijelo Vijeće međunarodnih organizacija za medicinske znanosti (CIOMS) (Ženeva, 1993.), koje daje preporuke istraživačima, sponzorima, zdravstvenim radnicima i etičkim povjerenstvima o tome kako implementirati etičke standarde u području medicinskih istraživanja, kao i etička načela koji se odnose na sve pojedince, uključujući pacijente, koji sudjeluju u kliničkim ispitivanjima.

Helsinška deklaracija i Međunarodne smjernice za etiku biomedicinskih istraživanja s ljudskim sudjelovanjem pokazuju kako se temeljna etička načela mogu učinkovito primijeniti na praksu medicinskog istraživanja diljem svijeta, uzimajući u obzir različite karakteristike kultura, religija, tradicija, društvene i ekonomske uvjete, zakone, administrativne sustave i druge situacije koje se mogu dogoditi u zemljama s ograničenim resursima.

Dana 19. studenoga 1996. Parlamentarna skupština Vijeća Europe donijela je „Konvencija o zaštiti ljudskih prava i ljudskog dostojanstva s obzirom na primjenu biologije i medicine“. Norme sadržane u Konvenciji nemaju samo snagu moralnog poziva - svaka država koja joj je pristupila obvezuje se utjeloviti "svoje glavne odredbe u nacionalno zakonodavstvo". Prema odredbama ove konvencije, interesi i dobrobit pojedinca prevladavaju nad interesima društva i znanosti. Sve medicinske intervencije, uključujući i intervencije u istraživačke svrhe, moraju se provoditi u skladu sa stručnim zahtjevima i standardima. Subjekt je dužan unaprijed pribaviti odgovarajuće podatke o svrsi i prirodi zahvata, kao i o

njegove posljedice i rizici; njegov pristanak mora biti dobrovoljan. Medicinski zahvat u odnosu na osobu koja na to nije u mogućnosti dati pristanak može se izvršiti isključivo u njezinom neposrednom interesu. Dana 25. siječnja 2005. godine usvojen je Dodatni protokol uz Konvenciju koji se odnosi na biomedicinska istraživanja.

Kako bi osigurala poštivanje prava subjekata, međunarodna zajednica sada je razvila učinkovit sustav javnog i državnog nadzora nad pravima i interesima subjekata istraživanja i etičnosti kliničkih ispitivanja. Jedna od glavnih karika u sustavu javne kontrole je djelatnost nezavisnih etičkih povjerenstava(EZ).

Etička povjerenstva danas su strukture koje prožimaju znanstvene interese, medicinske činjenice te moralne i pravne norme. Etička povjerenstva obavljaju funkcije ispitivanja, savjetovanja, preporuke, motivacije, evaluacije, orijentacije u moralnim i pravnim pitanjima CT-a. Etička povjerenstva imaju ključnu ulogu u određivanju jesu li istraživanja sigurna, provode se u dobroj vjeri, poštuju li se prava pacijenata koji u njima sudjeluju, drugim riječima, ova povjerenstva jamče društvu da svako provedeno kliničko istraživanje zadovoljava etičke standarde.

EC-i moraju biti neovisni o istraživačima i ne bi trebali primati materijalnu korist od istraživanja koja su u tijeku. Istraživač prije početka rada mora dobiti savjet, povoljnu povratnu informaciju ili odobrenje povjerenstva. Povjerenstvo provodi daljnju kontrolu, može mijenjati protokol i pratiti napredak i rezultate studije. Etička povjerenstva trebaju imati ovlasti zabraniti istraživanje, prekinuti istraživanje ili jednostavno odbiti ili ukinuti dopuštenje.

Glavna načela rada etičkih povjerenstava u provedbi etičke ocjene kliničkih ispitivanja su neovisnost, kompetentnost, otvorenost, pluralizam, kao i objektivnost, povjerljivost, kolegijalnost.

EC-i bi trebali biti neovisni o tijelima koja odlučuju o provođenju kliničkih ispitivanja, uključujući vladine agencije. Neizostavan uvjet za osposobljenost povjerenstva je visoka osposobljenost i točan rad njegove skupine za protokol (ili

tajništvo). Javnost rada etičkog povjerenstva osigurava se transparentnošću načela njegova rada, pravilnika i sl. Standardni operativni postupci trebali bi biti otvoreni za svakoga tko ih želi pregledati. Pluralizam etičkog povjerenstva zajamčen je heterogenošću profesija, dobi, spola, vjeroispovijesti njegovih članova. U postupku ispitivanja treba voditi računa o pravima svih sudionika u istraživanju, a posebno ne samo pacijenata, već i liječnika. Potrebna je povjerljivost u odnosu na materijale CT-a, osobe koje u njemu sudjeluju.

Neovisno etičko povjerenstvo obično se osniva pod okriljem nacionalnog ili lokalnog odjela za zdravstvo, na temelju zdravstvenih ustanova ili drugih nacionalnih, regionalnih, lokalnih predstavničkih tijela - kao javna udruga bez formiranja pravne osobe.

Glavni ciljevi etičkog povjerenstva su zaštita prava i interesa ispitanika i istraživača; nepristrana etička procjena kliničkih i pretkliničkih studija (pokusa); osiguravanje provođenja visokokvalitetnih kliničkih i pretkliničkih studija (ispitivanja) u skladu s međunarodnim standardima; pružanje povjerenja javnosti da će sva etička načela biti zajamčena i poštovana.

Za postizanje ovih ciljeva, etičko povjerenstvo mora riješiti sljedeće zadatke: neovisno i objektivno procijeniti sigurnost i nepovredivost ljudskih prava u odnosu na ispitanike, kako u fazi planiranja tako iu fazi studije (testiranja); ocjenjuju usklađenost studije s humanističkim i etičkim standardima, izvedivost provođenja svake studije (testiranja), usklađenost istraživača, tehnička sredstva, protokol (program) studije, izbor predmeta studije, kvalitetu randomizacije s pravila za provođenje visokokvalitetnih kliničkih ispitivanja; pratiti sukladnost sa standardima kvalitete za klinička ispitivanja kako bi se osigurala pouzdanost i potpunost podataka.

Procjena omjera rizika i koristi je najvažnija etička odluka koju EK donosi prilikom pregleda istraživačkih projekata. Da bi se utvrdila razumnost rizika u odnosu na koristi, mora se uzeti u obzir niz čimbenika, a svaki slučaj treba razmotriti pojedinačno, uzimajući u obzir

uzimajući u obzir karakteristike ispitanika koji sudjeluju u istraživanju (djeca, trudnice, neizlječivo bolesni pacijenti).

Kako bi procijenila rizike i očekivane koristi, EK mora osigurati da:

Potrebni podaci ne mogu se dobiti bez uključivanja ljudi u studiju;

Studija je racionalno dizajnirana kako bi se smanjila nelagoda i invazivni postupci za subjekte;

Studija služi za dobivanje važnih rezultata s ciljem poboljšanja dijagnostike i liječenja ili doprinosa generalizaciji i sistematizaciji podataka o bolestima;

Studija se temelji na rezultatima laboratorijskih podataka i pokusa na životinjama, dubinskom poznavanju povijesti problema, a očekivani rezultati samo će potvrditi njezinu valjanost;

Očekivana korist studije nadmašuje potencijalni rizik, a potencijalni rizik je minimalan; ne više od izvođenja konvencionalnih medicinskih i dijagnostičkih postupaka za ovu patologiju;

Istraživač ima dovoljno informacija o predvidljivosti svih mogućih štetnih učinaka studije;

Ispitanicima i njihovim zakonskim zastupnicima daju se svi podaci potrebni za dobivanje njihova informiranog i dragovoljnog pristanka.

Klinička istraživanja trebaju se provoditi u skladu s odredbama međunarodnih i nacionalnih zakonskih dokumenata koji jamče zaštita prava subjekta.

Odredbe Konvencije o zaštiti ljudskih prava štite dostojanstvo i osobni integritet osobe te jamče svakome, bez iznimke, poštivanje nepovredivosti osobe i drugih prava i temeljnih sloboda u vezi s primjenom dostignuća biologije i medicine, uključujući u području transplantologije, genetike, psihijatrije i dr

Nijedna studija na ljudima ne može se provesti bez istodobnog ispunjavanja svih sljedećih uvjeta:

Ne postoje alternativne istraživačke metode usporedive po svojoj učinkovitosti;

Rizik kojem ispitanik može biti izložen ne nadmašuje potencijalnu korist provođenja studije;

Nacrt predložene studije odobrilo je nadležno tijelo nakon neovisnog pregleda znanstvene valjanosti studije, uključujući važnost njezine svrhe, i višestranog pregleda njezine etičke prihvatljivosti;

Osoba koja djeluje kao ispitanik upoznata je sa svojim pravima i jamstvima propisanim zakonom;

Dobiven je pismeni informirani pristanak za eksperiment koji se može slobodno povući u bilo kojem trenutku.

Osnove zakonodavstva Ruske Federacije o zaštiti zdravlja građana i Savezni zakon "O lijekovima" propisuju da se svako biomedicinsko istraživanje koje uključuje osobu kao objekt mora provoditi samo nakon dobivanja pisanog pristanka građanina. Osoba se ne može prisiliti na sudjelovanje u studiji biomedicinskog istraživanja.

Po primitku suglasnosti za biomedicinska istraživanja građaninu se moraju dati podaci:

1) o lijeku i prirodi njegovih kliničkih ispitivanja;

2) očekivanu učinkovitost, sigurnost lijeka, stupanj rizika za bolesnika;

3) o postupanju bolesnika u slučaju nepredviđenih učinaka utjecaja lijeka na njegovo zdravstveno stanje;

4) uvjete zdravstvenog osiguranja pacijenta.

Pacijent ima pravo odbiti sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima u bilo kojoj fazi njihova provođenja.

Informacije o studiji treba priopćiti pacijentu u pristupačnom i razumljivom obliku. Odgovornost je ispitivača ili njegovog suradnika, prije dobivanja informiranog pristanka, dati ispitaniku ili njegovom predstavniku dovoljno vremena da odluči hoće li sudjelovati u studiji i omogućiti dobivanje detaljnih informacija o ispitivanju.

Informirani pristanak (informirani pristanak pacijenta) osigurava da potencijalni ispitanici razumiju prirodu studije i mogu donositi informirane i dobrovoljne odluke.

o njihovom sudjelovanju ili nesudjelovanju. Ovo jamstvo štiti sve strane: i subjekta, čija se neovisnost poštuje, i istraživača, koji inače dolazi u sukob sa zakonom. Informirani pristanak jedan je od glavnih etičkih zahtjeva za istraživanje na ljudima. Odražava temeljno načelo poštovanja pojedinca. Elementi informiranog pristanka uključuju potpuno otkrivanje, odgovarajuće razumijevanje i dobrovoljni izbor. U medicinska istraživanja mogu biti uključene različite skupine stanovništva, ali je zabranjeno provoditi klinička ispitivanja lijekova na:

1) maloljetnici bez roditelja;

2) trudnice, osim u slučajevima kada se provode klinička ispitivanja lijekova namijenjenih trudnicama i kada je potpuno isključen rizik od oštećenja trudnice i ploda;

3) osobe koje služe kaznu u mjestima lišenja slobode, kao i osobe koje se nalaze u istražnim pritvorima bez njihovog pisanog informiranog pristanka.

Klinička ispitivanja lijekova na maloljetnicima dopuštena su samo kada je ispitivani lijek namijenjen isključivo liječenju dječjih bolesti ili kada je svrha kliničkog ispitivanja dobiti podatke o najboljoj dozi lijeka za liječenje maloljetnika. U potonjem slučaju, kliničkim ispitivanjima na djeci trebala bi prethoditi slična ispitivanja na odraslima. U čl. 43 Osnova zakonodavstva Ruske Federacije „o zaštiti zdravlja građana” navodi: „Metode dijagnostike, liječenja i lijekovi koji nisu dopušteni za uporabu, ali se razmatraju na propisani način, mogu se koristiti za liječenje osoba mlađih od 15 godina, samo uz neposrednu životnu opasnost i uz pisani pristanak njihovih zakonskih zastupnika. Djeci se informacije o studiji trebaju priopćiti na jeziku koji im je pristupačan, uzimajući u obzir njihovu dob. Potpisani informirani pristanak mogu dobiti djeca koja su navršila odgovarajuću dob (od 14 godina, kako je određeno zakonom i etičkim povjerenstvima).

Klinička ispitivanja lijekova namijenjenih liječenju duševnih bolesti dopuštena su na osobama s duševnim bolestima i priznatim nesposobnim na način

uspostavljena Zakonom Ruske Federacije br. 3185-1 od 2. srpnja 1992. "O psihijatrijskoj skrbi i jamstvima prava građana u njenom pružanju". Klinička ispitivanja lijekova u ovom slučaju provode se uz pisani pristanak zakonskih zastupnika tih osoba.

Planiranje i provođenje kliničkih ispitivanja lijekova. Zaštita prava subjekata. Informirani pristanak ispitanika. Odobrenje Etičkog povjerenstva. Obavezno osiguranje pacijenata. Izvršio: Student grupe 110 Sannikova A.A.

Planiranje i provođenje kliničkih ispitivanja lijekova. Klinička ispitivanja lijeka nužan su korak u razvoju svakog novog lijeka, odnosno proširenju indikacija za primjenu lijeka koji je već poznat liječnicima.

U početnim fazama razvoja lijekova provode se kemijska, fizikalna, biološka, ​​mikrobiološka, ​​farmakološka, ​​toksikološka i druga istraživanja na tkivima (in vitro) ili na laboratorijskim životinjama. Riječ je o tzv. pretkliničkim studijama čija je svrha znanstvenim metodama dobiti ocjene i dokaze o učinkovitosti i sigurnosti lijekova. Međutim, te studije ne mogu pružiti pouzdane informacije o tome kako će proučavani lijekovi djelovati na ljude, budući da se tijelo laboratorijskih životinja razlikuje od ljudskog tijela kako u pogledu farmakokinetičkih karakteristika tako i u odgovoru organa i sustava na lijekove. Stoga je potrebno provesti klinička ispitivanja lijekova na ljudima.

Dakle, što je klinička studija (ispitivanje) lijeka? Riječ je o sustavnom ispitivanju lijeka kroz njegovu primjenu na osobi (pacijentu ili zdravom dobrovoljcu) radi procjene njegove sigurnosti i djelotvornosti, kao i utvrđivanja i potvrde njegovih kliničkih, farmakoloških, farmakodinamičkih svojstava, procjene apsorpcije, distribucije , metabolizam, izlučivanje i/ili interakcija s drugim lijekovima.

Sudionici kliničkog ispitivanja Odluku o početku kliničkog ispitivanja donosi Naručitelj/Naručitelj koji je odgovoran za organizaciju, kontrolu i financiranje ispitivanja. Odgovornost za praktično provođenje studije leži na Istraživaču (osobi ili skupini osoba). Sponzor je u pravilu farmaceutska tvrtka koja razvija lijekove, ali kao sponzor može nastupiti i istraživač ako je istraživanje pokrenuto na njegovu inicijativu i on snosi punu odgovornost za njegovo provođenje.

Klinička istraživanja moraju se provoditi u skladu s temeljnim etičkim načelima Helsinške deklaracije, Nürnberškog kodeksa, GCP pravila (dobra klinička praksa, dobra klinička praksa) i primjenjivih regulatornih zahtjeva. Prije početka kliničkog ispitivanja potrebno je napraviti procjenu odnosa između predvidljivog rizika i očekivane koristi za ispitanika i društvo. Na čelu je načelo prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima znanosti i društva. Ispitanik može biti uključen u studiju samo na temelju dobrovoljnog informiranog pristanka dobivenog nakon detaljnog upoznavanja s materijalima studije.

Kliničko ispitivanje mora biti znanstveno opravdano te detaljno i jasno opisano u protokolu ispitivanja. Procjena omjera rizika i koristi, kao i pregled i odobravanje protokola ispitivanja i druge dokumentacije vezane uz provođenje kliničkih ispitivanja, u nadležnosti su Stručnog vijeća Organizacije/Nezavisnog etičkog povjerenstva (IEC/IEC). Nakon što IRB/IEC odobri, kliničko ispitivanje se može nastaviti.

Pouzdanost rezultata kliničkih ispitivanja u potpunosti ovisi o tome koliko su pažljivo planirana, provedena i analizirana. Svako kliničko ispitivanje treba se provoditi prema strogo definiranom planu (protokolu istraživanja), koji je identičan za sve medicinske centre koji u njemu sudjeluju. Protokol studije uključuje opis svrhe i dizajna studije, kriterije za uključivanje (i isključenje) u ispitivanje i procjenu učinkovitosti i sigurnosti liječenja, metode liječenja za ispitanike, kao i metode i vrijeme za procjenu , bilježenje i statistička obrada pokazatelja učinkovitosti i sigurnosti.

Ciljevi testa moraju biti jasno navedeni. Bez obzira na cilj, potrebno je jasno artikulirati koji će se krajnji rezultat kvantificirati. GCP pravila ne dopuštaju korištenje materijalnih poticaja za privlačenje pacijenata da sudjeluju u studiji (s iznimkom zdravih dobrovoljaca uključenih u studiju farmakokinetike ili bioekvivalencije lijekova). Pacijent mora ispunjavati kriterije za isključenje.

Obično trudnice, dojilje, bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre i bubrega, pogoršanim alergijskom anamnezom, ne smiju sudjelovati u studijama. Nesposobni pacijenti ne smiju biti uključeni u studiju bez suglasnosti povjerenika, kao ni vojno osoblje i zatvorenici. Klinička ispitivanja na maloljetnim pacijentima provode se samo kada je ispitivani lijek namijenjen isključivo liječenju dječjih bolesti ili se istraživanje provodi radi dobivanja informacija o optimalnoj dozi lijeka za djecu. Obično su pacijenti s određenim rizikom od nuspojava isključeni iz studije, na primjer, pacijenti s bronhalnom astmom itd.

Sigurnost lijekova procjenjuje se tijekom cijelog istraživanja analizom fizikalnih podataka, anamneze, izvođenjem funkcionalnih testova, EKG-a, laboratorijskih pretraga, mjerenjem farmakokinetičkih parametara, registracijom popratne terapije, kao i nuspojava. Informacije o svim nuspojavama zabilježenim tijekom ispitivanja treba unijeti u pojedinačnu registracijsku karticu i karticu nuspojava. Nuspojava - svaka neželjena promjena u stanju pacijenta, različita od stanja prije početka liječenja, povezana ili nepovezana s ispitivanim lijekom ili bilo kojim drugim lijekom koji se koristi u popratnoj terapiji lijekovima.

Zaštita prava subjekata. U svakom kliničkom ispitivanju moraju se poštovati prava ispitanika. Prava u Rusiji zajamčena su: Ustavom, Saveznim zakonom br. 323 “O osnovama zdravstvene zaštite u Ruskoj Federaciji”, Helsinškom deklaracijom, Nürnberškim zakonikom i međunarodnim pravom,

U Ustavu Ruske Federacije, čl. 21 kaže: “Nitko ne smije biti podvrgnut mučenju, nasilju, drugom okrutnom ili ponižavajućem postupanju ili kažnjavanju. Nitko ne može biti podvrgnut medicinskim, znanstvenim ili drugim pokusima bez svojevoljnog pristanka. » Svaka studija provodi se uz dobrovoljni informirani pristanak ispitanika. To se odražava u čl. 20 Savezni zakon br. 323 "O osnovama zdravstvene zaštite u Ruskoj Federaciji"

članak 20. s njima povezane rizike, moguće mogućnosti medicinske intervencije, njezine posljedice, kao i očekivane rezultate medicinske skrbi.

Informirani dobrovoljni pristanak na medicinski zahvat daje jedan od roditelja ili drugi zakonski zastupnik, ako osoba nije poslovno sposobna. Građanin, jedan od roditelja ili drugi zakonski zastupnik osobe ima pravo spriječiti smetanje. Ali u slučaju odbijanja u pristupačnom obliku treba objasniti moguće posljedice takvog odbijanja, kao i da liječnička organizacija ima pravo obratiti se sudu radi zaštite interesa takve osobe.

Informirani dobrovoljni pristanak na medicinski zahvat ili odbijanje medicinskog zahvata sastavlja se u pisanom obliku, potpisuje građanin, jedan od roditelja ili drugog zakonskog zastupnika, zdravstveni radnik i nalazi se u medicinskoj dokumentaciji bolesnika. Prisilne medicinske mjere mogu se primijeniti na osobe koje su počinile kaznena djela na osnovama i na način utvrđen saveznim zakonom.

Liječnički zahvat bez pristanka građanina, jednog od roditelja ili drugog zakonskog zastupnika dopušten je: 1) ako je liječnički zahvat nužan iz hitnih razloga radi otklanjanja opasnosti za život osobe i ako njezino stanje ne dopušta očitovanje svoje volje. . 2) u odnosu na osobe koje boluju od bolesti koje predstavljaju opasnost za druge; 3) prema osobama koje boluju od težih duševnih smetnji; 4) u odnosu na osobe koje su počinile društveno opasne radnje 5) tijekom provođenja sudsko-medicinskog vještačenja i (ili) forenzičko-psihijatrijskog vještačenja.

Odobrenje Etičkog povjerenstva. „Etičko povjerenstvo je neovisno tijelo (institucionalno, regionalno, nacionalno ili nadnacionalno) sastavljeno od pojedinaca sa i bez znanstvenog/medicinskog iskustva čije odgovornosti uključuju zaštitu prava, sigurnosti i dobrobiti subjekata istraživanja i zaštitu javnosti zaštitu putem pregleda i odobrenja protokola kliničkog ispitivanja, prihvatljivosti ispitivača, opreme te metoda i materijala koji se namjeravaju koristiti za dobivanje i dokumentiranje informiranog pristanka subjekata istraživanja.

Za provođenje multicentričnog kliničkog ispitivanja (CT) potrebno je dopuštenje ruskog Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja. No najprije je potrebno dobiti mišljenje stručnog vijeća i odobrenje etičkog povjerenstva pri istom tijelu, a potom i odobrenje kliničkih ispitivanja u lokalnim etičkim povjerenstvima (LEC) odabranih baza.

CT, čiji je predmet vezan uz uporabu lijekova, metode dijagnostike i liječenja kod ljudi, treba provjeriti usklađenost s međunarodnim i ruskim zakonodavnim aktima i etičkim načelima biomedicinskih istraživanja kod ljudi. Prilikom planiranja kliničkog ispitivanja koje uključuje osobu kao predmet proučavanja, podnositelj zahtjeva za znanstveni stupanj mora se strogo rukovoditi normativnom i regulatornom dokumentacijom Ministarstva zdravstva Rusije, kao i dobiti pismeni informirani pristanak od osoba koje sudjeluju u studije, odnosno njihovih zakonskih zastupnika, te odobrenje za provođenje studije od strane neovisnog LEK-a. Bez ispunjavanja svih gore navedenih zahtjeva, CT se ne može provesti.

Obvezno osiguranje pacijenata Ugovorom o obveznom životnom i zdravstvenom osiguranju pacijenata koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju lijekova štite se imovinski interesi osigurane organizacije i osiguranih osoba. Programom obveznog životnog i zdravstvenog osiguranja bolesnika koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju lijeka osigurava se zaštita od rizika povezanih sa smrću i pogoršanjem zdravlja osiguranika.

Osiguratelj plaća 2 milijuna rubalja u slučaju smrti osigurane osobe kao rezultat sudjelovanja u ispitivanju lijekova. Naknada se isplaćuje korisnicima. Osiguravajuće društvo nadoknađuje osiguranoj osobi financijske gubitke povezane s pogoršanjem zdravstvenog stanja koje je dovelo do utvrđivanja invaliditeta. Iznos naknade je 1,5 milijuna rubalja za I skupinu invaliditeta, 1 milijun rubalja za II skupinu invaliditeta i 500.000 rubalja za III skupinu invaliditeta. Osiguratelj također nadoknađuje pacijentu gubitke povezane s pogoršanjem zdravstvenog stanja koje nije dovelo do utvrđivanja invaliditeta. U ovom slučaju, iznos naknade je do 300.000 rubalja.

Postupak sastavljanja ugovora o osiguranju za provođenje kliničkih ispitivanja. Ugovor se sklapa na temelju „Prijave na osiguranje“. U Zahtjevu se navodi maksimalan broj pacijenata (na temelju kojeg se obračunava premija osiguranja prema ugovoru), naziv lijeka, ciljevi kliničkog ispitivanja, naziv protokola kliničkog ispitivanja.

Faze sklapanja ugovora o osiguranju 1. Strane potpisuju Ugovor o povjerljivosti podataka (na zahtjev osiguranika). 2. Osiguranik daje »Protokol kliničkog istraživanja« i »Prijavu za osiguranje« s naznakom maksimalnog broja pacijenata koji sudjeluju u istraživanju. 3. RESO-Garantia priprema skup dokumenata i elektroničku verziju šalje ugovaratelju osiguranja na odobrenje. 4. Strane potpisuju ugovor o osiguranju i razmjenjuju originalne dokumente. 5. Ugovaratelj osiguranja plaća premiju osiguranja. 6. Osiguranik daje identifikacijske šifre pacijenata (čim dobije privolu za kliničko ispitivanje). 7. Jamstvo sastavlja police za svakog osiguranika, pacijenta i letak za istraživača.