Everolimus je lijek nove generacije protiv raka. Everolimus - upute za uporabu, doze, nuspojave, kontraindikacije, cijena, gdje kupiti

L04AA18 (everolimus)
L01XE10 (everolimus)

Prije primjene EVEROLIMUSA trebate se posavjetovati sa svojim liječnikom. Ove upute za uporabu služe samo u informativne svrhe. Za više informacija pogledajte napomenu proizvođača.

Kliničke i farmakološke skupine

14.015 (Imunosupresivni lijek)
22.011 (Antineoplastični lijek. Inhibitor protein tirozin kinaze)

farmakološki učinak

Imunosupresiv, inhibitor proliferativnog signala. Imunosupresivni učinak posljedica je inhibicije proliferacije T-stanica aktivirane antigenom i, sukladno tome, klonske ekspanzije uzrokovane specifičnim interleukinima T-stanica, na primjer interleukinom-2 i interleukinom-15. Everolimus inhibira unutarstanični signalni put koji normalno rezultira staničnom proliferacijom potaknutom vezanjem ovih faktora rasta T stanica na njihove odgovarajuće receptore. Blokada ovog signala everolimusom dovodi do zaustavljanja stanične diobe u G1 fazi staničnog ciklusa.

Na molekularnoj razini, everolimus tvori kompleks s citoplazmatskim proteinom FKBP-12. U prisutnosti everolimusa, fosforilacija p70 S6 kinaze stimulirana faktorom rasta je inhibirana. Budući da je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP-a (tzv. m-TOR), ovi podaci sugeriraju da se kompleks everolimus-PKBP-12 veže na FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji kontrolira stanični metabolizam, rast i proliferaciju; poremećaj funkcije FRAP stoga objašnjava zaustavljanje staničnog ciklusa izazvano everolimusom. Everolimus stoga ima drugačiji mehanizam djelovanja od ciklosporina. U predkliničkim modelima alotransplantacije, kombinacija everolimusa i everolimusa pokazala se učinkovitijom nego s bilo kojim pojedinačno.

Uz učinak na T-stanice, everolimus inhibira proliferaciju hematopoetskih i nehematopoetskih stanica stimuliranu faktorom rasta (npr. stanica glatkih mišića). Ključnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja ima proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica stimulirana faktorom rasta, koja je potaknuta oštećenjem endotelnih stanica i dovodi do stvaranja neointime.

Eksperimentalne studije pokazale su inhibiciju stvaranja neointime u štakora s aortnim alograftom.

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene Cmax se postiže nakon 1-2 sata.U bolesnika nakon transplantacije koncentracija everolimusa u krvi proporcionalna je dozi u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg.

Omjer koncentracije everolimusa u krvi i njegove koncentracije u plazmi je u rasponu od 17% do 73% i ovisi o vrijednostima koncentracije u rasponu od 5 do 5000 ng / ml. U zdravih dobrovoljaca i bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, vezanje na proteine ​​plazme je približno 74%. Vd u završnoj fazi u bolesnika nakon transplantacije bubrega koji su na terapiji održavanja iznosi 342 ± 107 litara.

Everolimus je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein. Glavni metabolički putovi identificirani kod ljudi bili su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita nastaju hidrolizom cikličkog laktona. Nijedan od njih nema značajno imunosupresivno djelovanje. U sistemskoj cirkulaciji je uglavnom everolimus.

Nakon primjene jedne doze radioaktivno obilježenog everolimusa transplantiranim pacijentima koji su primali ciklosporin, većina (80%) radioaktivnosti utvrđena je u fecesu, mala količina (5%) izlučena je urinom. Nepromijenjena tvar nije određena ni u urinu ni u izmetu.

U bolesnika s umjereno teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B), povećao se AUC everolimusa. AUC je bio u pozitivnoj korelaciji s koncentracijom bilirubina u serumu i produljenjem protrombinskog vremena te u negativnoj korelaciji s koncentracijom albumina u serumu. Ako je koncentracija bilirubina bila > 34 µmol/L, protrombinsko vrijeme je bilo >1,3 INR (produljenje > 4 sekunde) i/ili je koncentracija albumina bila

Klirens everolimusa raste linearno s dobi bolesnika (od 1 do 16 godina), površinom tijela (0,49-1,92 m2) i tjelesnom težinom (11-77 kg). U ravnotežnom stanju, klirens je bio 10,2 ± 3,0 l / h / m2, T1 / 2 - 30 ± 11 sati.

U primatelja bubrega i srca unutar 6 mjeseci nakon transplantacije pronađena je povezanost između bazalne koncentracije everolimusa i učestalosti biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja i trombocitopenije.

Transplantacija bubrega C0 (ng/ml)
≤3.4
3.5-4.5
4.6-5.7
5.8-7.7
7.8-15
Bez odbijanja
68%
81%
86%
81%
91%
Trombocitopenija (10%
9%
7%
14%
17%
Transplantacija srcaC0 (ng/ml)
≤3,5
3.6-5.3
5.4-7.3
7.4-10.2
10.3-21.8
Bez odbijanja
65%
69%
80%
85%
85%
Trombocitopenija (5%
5%
6%
8%
9%

EVEROLIMUS: DOZIRANJE

Uzeto unutra.

Preporučena početna doza lijeka za odrasle bolesnike s transplantiranim bubregom i srcem je 0,75 mg 2 puta dnevno. S primjenom treba započeti što je prije moguće nakon presađivanja. Dnevna doza podijeljena je u 2 doze i uzima se uvijek s hranom ili uvijek bez nje. Uzima se istodobno s ciklosporinom u posebnom obliku doziranja. Može biti potrebno prilagoditi režim doziranja everolimusa uzimajući u obzir postignute koncentracije u plazmi, podnošljivost, individualni odgovor na liječenje, promjene u istodobnoj terapiji lijekovima i kliničku situaciju. Korekcija režima doziranja može se provesti u intervalima od 4-5 dana.

Učestalost akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je veća u crnaca nego u ostalih.

U bolesnika s insuficijencijom jetre potrebno je pažljivo pratiti bazalnu koncentraciju everolimusa u punoj krvi. U bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B), dozu treba smanjiti na otprilike 2 puta veću od srednje doze ako postoji kombinacija dva od sljedećeg: bilirubin >34 µmol/l (>2 mg/dl), albumin 1,3 INR (produljenje >4 sec). Daljnja titracija doze provodi se pod kontrolom koncentracije everolimusa u krvnoj plazmi.

interakcija lijekova

Na apsorpciju i kasniju eliminaciju everolimusa mogu utjecati lijekovi koji stupaju u interakciju s CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom. Ne preporučuje se istodobna primjena everolimusa s jakim inhibitorima ili induktorima CYP3A4. Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti otpuštanje everolimusa iz crijevnih stanica i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je bio kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, potencijalno povećavajući koncentracije lijekova u plazmi koje izlučuju ti enzimi.

Bioraspoloživost everolimusa značajno je povećana uz istodobnu primjenu ciklosporina (inhibitor CYP3A4 / P-glikoproteina).

Prilikom proučavanja interakcija lijekova u zdravih dobrovoljaca koji su primili prethodnu terapiju višestrukim dozama rifampicina (induktora CYP3A4), naknadna primjena everolimusa u jednoj dozi pokazala je gotovo trostruko povećanje klirensa everolimusa i smanjenje Cmax za 58% i AUC za 63% (ova kombinacija se ne preporučuje).

Umjereni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. antifungalna sredstva: flukonazol; makrolidni antibiotici (eritromicin); blokatori kalcijevih kanala (verapamil, nikardipin, diltiazem); inhibitori proteaze (nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti koncentraciju everolimusa u krvi, uklj. Gospina trava, antikonvulzivi (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); lijekovi za liječenje HIV-a (efavirenz, nevirapin).

Grejp i sok od grejpa utječu na aktivnost izoenzima CYP i P-glikoproteina, pa ove sokove treba izbjegavati tijekom uzimanja everolimusa.

Budući da imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje, cijepljenje može biti manje učinkovito tijekom liječenja everolimusom.

Trudnoća i dojenje

Nema podataka o primjeni tijekom trudnoće. Everolimus se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako očekivana korist za majku ne nadmašuje mogući rizik za fetus.

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. Ako je potrebno koristiti everolimus tijekom dojenja, treba razmotriti pitanje prekida dojenja.

Eksperimentalne studije su pokazale prisutnost toksičnih učinaka na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije poznato postoji li potencijalni rizik za ljude. Dokazano je da everolimus i/ili njegovi metaboliti brzo prodiru u mlijeko štakora u laktaciji.

EVEROLIMUS: NUSPOJAVE

Iz hematopoetskog i limfnog sustava: vrlo često - leukopenija; često - trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenijska purpura / hemolitički uremijski sindrom; ponekad - hemoliza.

Iz endokrinog sustava: ponekad - hipogonadizam kod muškaraca (smanjenje razine testosterona, povećanje razine LH).

Sa strane metabolizma: vrlo često - hiperkolesterolemija, hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija.

Od kardiovaskularnog sustava: često - povišen krvni tlak, limfocela, venska tromboza.

Iz dišnog sustava: često - upala pluća; ponekad pneumonitis.

Iz probavnog sustava: često - bol u trbuhu, proljev, mučnina, povraćanje; ponekad - hepatitis, disfunkcija jetre, žutica, povećani ALT, ACT, GGT.

Sa strane kože i potkožnog tkiva: često - angioedem, akne, komplikacije kirurške rane; ponekad osip.

Iz mišićno-koštanog sustava: ponekad - mialgija.

Iz mokraćnog sustava: često - infekcije mokraćnog sustava; ponekad - nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis.

Ostalo: često - oticanje, bol, virusne, bakterijske i gljivične infekcije, sepsa; ponekad infekcija rane.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici praćeni najmanje godinu dana, pojava limfoma ili limfoproliferativne bolesti zabilježena je u 1,4% slučajeva pri primjeni everolimusa s drugim imunosupresivima; maligne neoplazme kože (1,3%); ostale vrste zloćudnih bolesti (1,2%).

Indikacije

Prevencija odbacivanja transplantata bubrega i srca u odraslih primatelja s niskim i umjerenim imunološkim rizikom koji primaju osnovnu imunosupresivnu terapiju (ciklosporin i kortikosteroidi).

Kontraindikacije

Preosjetljivost na everolimus, sirolimus.

posebne upute

Tijekom razdoblja liječenja preporučuje se redovito praćenje funkcije bubrega. Uz porast kreatinina u serumu, potrebno je razmotriti prilagodbu režima imunosupresivne terapije, posebice smanjenje doze ciklosporina. Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni drugih lijekova koji mogu oslabiti funkciju bubrega.

Istodobna primjena s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktorima (npr. rifampicin, rifabutin) se ne preporučuje osim ako očekivana korist od takve terapije nadmašuje mogući rizik. Preporuča se pratiti koncentraciju everolimusa u punoj krvi tijekom primjene s induktorima ili inhibitorima CYP3A4 i nakon njihova prekida.

Everolimus nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Preporuča se pažljivo pratiti koncentracije everolimusa u plazmi u bolesnika s oštećenjem jetre.

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući everolimus, imaju povećan rizik od razvoja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože. Bolesnike treba redovito nadzirati zbog kožnih lezija, savjetovati im da minimaliziraju izlaganje ultraljubičastom zračenju, sunčevoj svjetlosti i koriste odgovarajuće kreme za sunčanje.

Koristite s oprezom u bolesnika s hiperlipidemijom. Tijekom liječenja potrebno je pratiti sadržaj kolesterola i triglicerida u krvi.

Pretjerana imunosupresija predisponira razvoj infekcija (uključujući one oportunističke). Postoje izvješća o smrtonosnim infekcijama i sepsi.

Bolesnici koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze zahtijevaju kliničko praćenje kako bi se na vrijeme otkrila rabdomioliza.

Tijekom liječenja everolimusom ne smiju se koristiti živa cjepiva.

Afinitor: upute za uporabu i recenzije

Afinitor je antitumorski lijek, inhibitor protein tirozin kinaze.

Oblik i sastav ispuštanja

Afinitor je dostupan u sljedećim oblicima:

  • disperzibilne tablete: ravne, okrugle, od bijele do bijele s žućkastom nijansom, s kosom; s jedne strane nalazi se utisnuto "D2", "D3" ili "D5" (za tablete od 2 mg, 3 mg ili 5 mg, redom), s druge strane - NVR (10 komada u blisterima, u kartonskoj kutiji 3 mjehurići);
  • tablete: duguljaste, ravne, od bijele do bijele s žućkastom nijansom, s kosom; s jedne strane nalazi se utisnuti LCL, "5" ili UHE (za tablete od 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg, respektivno), s druge strane - NVR (tablete od 2,5 mg - 10 komada u blisterima, u kartonskoj kutiji 3 blisteri; tablete od 5 mg i 10 mg - 10 komada u blisterima, u kartonskom paketu 3, 6 ili 9 blistera).

Sastav 1 disperzibilne tablete:

  • aktivni sastojak: everolimus - 2 mg, 3 mg ili 5 mg;
  • pomoćne komponente: manitol, koloidni silicijev dioksid, butilhidroksitoluen, mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, magnezijev stearat, hipromeloza, krospovidon.

Sastav 1 tablete:

  • aktivni sastojak: everolimus - 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg;
  • pomoćne komponente: krospovidon, laktoza monohidrat, butilhidroksitoluen, bezvodna laktoza, magnezijev stearat, hipromeloza.

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Everolimus inhibira prijenos proliferativnog signala. Ova tvar selektivno inhibira metu rapamicina kod sisavaca, serin-treonin protein kinazu mTOR, specifičnim djelovanjem na mTORC1 kompleks mTOR kinaze koja pretvara signal i regulatorni protein raptor. Kompleks mTORC1 regulira sintezu proteina u distalnom dijelu kaskade ovisne o PI3K7AKT, čija je normalna funkcija narušena tijekom razvoja većine malignih tumora. Aktivna tvar lijeka Afinitor ima visok afinitet interakcije s intracelularnim receptorskim proteinom FKBP12. Zbog povezanosti kompleksa RKVR12-everolimus i mTORC1, signalna funkcija potonjeg je inhibirana.

Sposobnost mTORC1 da prenosi signale ostvaruje se moduliranjem fosforilacije distalnih efektora: ribosomske proteinske S6 kinaze (S6K1), faktora inicijacije eukariotskih stanica i 4E-vezujućeg proteina (4E-BP1). Kao rezultat inhibicije mTORC1, funkcija proteina 4E-BP1 i S6K1 je poremećena i, sukladno tome, translacija glavnih proteina kodiranih mRNA i reguliranja staničnog ciklusa, glikolize i prilagodbe stanice na smanjenu razinu kisika ( hipoksija). Kao rezultat toga, rast tumora i ekspresija čimbenika izazvanih hipoksijom (na primjer, transkripcijski faktor HIF-1) su potisnuti, što smanjuje ekspresiju čimbenika (na primjer, faktor rasta vaskularnog endotela) koji pospješuju angiogenezu, proces stvaranje novih krvnih žila u tumoru. Signalizaciju putem mTORC1 reguliraju supresorski geni tumorskog rasta, geni TSC1 i TSC2 za tuberoznu sklerozu. U prisutnosti tuberozne skleroze, koja je genetski uvjetovana bolest, inaktivirajuće mutacije u oba ili jednom genu TSC1 i TSC2 uzrokuju nastanak višestrukih hamartoma različite lokalizacije.

Everolimus je aktivni inhibitor rasta i proliferacije fibroblasta, tumora, endotelnog i glatkog mišićnog tkiva krvnih žila.

U bolesnika sa subependimalnim astrocitomima divovskih stanica povezanih s tuberoznom sklerozom, nakon šest mjeseci terapije everolimusom, bolesnici su pokazali statistički značajno smanjenje volumena tumora (u 75% bolesnika smanjenje volumena tumora bilo je najmanje 30%, u 32% pacijenata - najmanje 50%). Kao posljedica uzimanja lijeka, bolesnici nisu imali nove lezije, nije bilo porasta hidrocefalusa i znakova povišenog intrakranijalnog tlaka te nije bilo potrebe za kirurškim liječenjem subependimalnih gigantocelularnih astrocitoma. Trajna djelotvornost everolimusa potvrđena je u dugotrajnom praćenju bolesnika sa subependimalnim astrocitomima divovskih stanica povezanih s tuberoznom sklerozom.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Nakon oralne primjene 5-70 mg lijeka (na prazan želudac ili s malom količinom nemasne hrane), vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije (Cmax) u krvi je od 1 do 2 sata. Cmax uz dnevni unos Afinitora varira proporcionalno uzetoj dozi u rasponu od 5-10 mg. U slučaju pojedinačne doze everolimusa u dozi od 20 mg ili više, povećanje njegove maksimalne koncentracije događa se u manjoj mjeri, dok se površina ispod farmakokinetičke krivulje (AUC) pri uzimanju 5-70 mg lijeka povećava. srazmjerno dozi.

Kod oralne primjene 10 mg everolimusa zajedno s obrokom s visokim udjelom masti, Cmax i AUC lijeka smanjili su se za 54%, odnosno 22%.

Gutanje s obrokom s niskim udjelom masti rezultiralo je smanjenjem Cmax i AUC za 42%, odnosno 32%. U zdravih dobrovoljaca jednokratna doza everolimusa od 9 mg (u obliku raspadljivih tableta od 3 mg) uz prehranu s niskim i visokim udjelom masti smanjila je Cmax za 50,2%, odnosno 59,8%, a AUC za 29,5 % i 11,7 %.

Stope eliminacije lijeka unutar 1 dana nisu imale značajan odnos s unosom hrane.

Relativna bioraspoloživost disperzibilnih tableta

U slučajevima oralne primjene disperzibilnih tableta u obliku vodene suspenzije i tableta s trenutačnim otpuštanjem everolimusa, površina ispod krivulja koncentracija-vrijeme bila je ekvivalentna. Minimalna koncentracija everolimusa, postignuta 1 dan nakon primjene, bila je usporediva za oba ova oblika doziranja. Pri korištenju disperzibilnih tableta Cmax everolimusa bio je nešto niži (u rasponu od 64-80% vrijednosti karakterističnih za uzimanje tableta s trenutnim oslobađanjem).

Distribucija

U bolesnika s rakom koji su uzimali everolimus u dozi od 10 mg dnevno, koncentracija tvari u plazmi iznosila je oko 20% koncentracije u punoj krvi. Postotak everolimusa u krvi prema njegovom sadržaju u krvnoj plazmi ovisi o sadržaju spoja u rasponu od 5-5000 ng / ml i varira u rasponu od 17-73%. I u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre oko 74% lijeka veže se na proteine ​​plazme.

Tijekom eksperimentalnih studija pokazalo se da je kao rezultat intravenske primjene everolimusa, ovisnost njegovog prodiranja kroz krvno-moždanu barijeru o dozi nelinearna. Ova činjenica ukazuje na pretpostavljenu zasićenost pumpe krvno-moždane barijere, koja osigurava ulazak djelatne tvari u tkivo mozga. Prodor kroz krvno-moždanu barijeru također je dokazan podacima iz studija na životinjama liječenim everolimusom oralno.

Metabolizam

Everolimus je supstrat P-glikoproteina i izoenzima CYP3A4. Nakon oralne primjene Afinitora, everolimus cirkulira u krvi uglavnom nepromijenjen. Poznato je šest glavnih metabolita everolimusa, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, konjugat fosfatidilkolina i dva hidrolitička produkta s otvorenim prstenom. Aktivnost ovih metabolita je približno 100 puta slabija od aktivnosti everolimusa. Općenito je prihvaćeno da je glavna ukupna farmakološka aktivnost everolimusa posljedica djelovanja nepromijenjenog spoja.

rasplod

Nakon jedne doze radioaktivno obilježenog everolimusa, 80% radioaktivnosti se utvrđuje u fecesu, a 5% se izlučuje putem bubrega. Everolimus u nepromijenjenom obliku nije otkriven u izmetu i urinu.

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže

Uz dnevnu ili tjednu primjenu, vrijednosti AUC 0-τ everolimusa proporcionalne su dozi koja se uzima u rasponu od 5-10 mg na dan ili 5-70 mg Afinitora na tjedan. Dnevnim unosom ravnotežno stanje se postiže unutar 2 tjedna. Kada se koristi everolimus u dozi od 5-10 mg dnevno ili tjedno, Cmax je proporcionalan dozi. Pri uzimanju everolimusa u dozi od 20 mg tjedno i više, Cmax se povećava u manjoj mjeri. Vrijeme za postizanje C max u krvnoj plazmi je od 1 do 2 sata. U slučaju svakodnevne primjene everolimusa nakon postizanja ravnotežnog stanja, postoji značajna korelacija između vrijednosti AUC 0-τ i razine everolimusa u krvi prije sljedeće doze lijeka. Poluživot je otprilike 1,25 dana.

Farmakokinetika u odabranim skupinama bolesnika

U slučaju oštećenja jetrene funkcije, povećanje sistemske izloženosti Afinitoru je:

  • u bolesnika s blagom disfunkcijom jetre (razred A prema Child-Pugh klasifikaciji) - 1,6 puta;
  • u bolesnika s umjerenom disfunkcijom jetre (razred B prema Child-Pugh klasifikaciji) - 3,3 puta;
  • u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre (razred C prema Child-Pugh klasifikaciji) - 3,6 puta.

U slučaju oštećenja jetre potrebna je prilagodba doze everolimusa.

S bubrežnom disfunkcijom nakon transplantacije (CC 11-107 ml / min) u bolesnika nakon transplantacije organa, farmakokinetika everolimusa nije se promijenila. Kod progresivnih solidnih tumora nije utvrđena značajna ovisnost klirensa everolimusa (CL/F) o klirensu kreatinina (CC 25–178 ml/min).

U bolesnika mlađih od 18 godina sa subependimalnim astrocitomima divovskih stanica (SEGA), vrijednost individualne ravnotežne minimalne terapijske koncentracije everolimusa (C min) bila je izravno proporcionalna dnevnoj dozi i kretala se od 1,35 do 14,4 mg/m 2 . U bolesnika sa SEGA-om koji nisu navršili 18 godina, geometrijska srednja vrijednost Cmin normalizirana na prihvaćenu dozu (u mg/m2) znatno je niža u usporedbi s odraslim bolesnicima, što može ukazivati ​​na povećani klirens everolimusa. kod djece.

U bolesnika u dobi od 27-85 godina nakon oralne primjene Afinitora nije otkriven značajan učinak dobi na klirens everolimusa (s CL/F od 4,8 do 54,7 l/h).

Utjecaj rase

Nakon oralne primjene lijeka, klirens everolimusa (CL/F) u pojedinaca mongoloidne i kavkaske rase sa sličnom funkcijom jetre nije se razlikovao.

Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize nakon transplantacije organa u crnaca, klirens everolimusa (CL/F) (kada se daje oralno) bio je prosječno 20% veći nego u bijelaca.

Utjecaj izloženosti na učinkovitost

Uz dnevni unos everolimusa u dozi od 5 do 10 mg, zabilježena je određena korelacija između smanjenja fosforilacije 4E-BP1 u tumorskim tkivima i C min u krvi u ravnotežnom stanju.

Postoje dodatni dokazi da je smanjenje fosforilacije S6 kinaze vrlo osjetljivo na inhibiciju serin-treonin protein kinaze mTOR everolimusom. Potpuna supresija fosforilacije faktora inicijacije translacije eIF-4G zabilježena je u cijelom rasponu vrijednosti C min everolimusa u krvi pri uzimanju Afinitora u dozi od 10 mg dnevno.

U bolesnika sa subependimalnim astrocitomima divovskih stanica, udvostručenje C min smanjuje veličinu tumora za 13%, dok se smanjenje veličine tumora od 5% smatra statistički značajnim.

Indikacije za upotrebu

  • subependimalni astrocitomi divovskih stanica (SEGA) povezani s tuberoznom sklerozom (TS) u osoba starijih od tri godine (ako kirurška resekcija tumora nije moguća);
  • metastatski i/ili rašireni neuroendokrini tumori pluća, gastrointestinalnog trakta i gušterače;
  • angiomiolipomi bubrega povezani s tuberoznom sklerozom (osim ako je potrebna hitna kirurška intervencija);
  • metastatski i/ili uznapredovali karcinom bubrežnih stanica (u slučaju neuspjeha antiangiogenog liječenja);
  • hormonski ovisan uznapredovali rak dojke u žena u postmenopauzi nakon prethodnog endokrinog liječenja (u kombinaciji s inhibitorom aromataze).

Prema uputama, Afinitor u obliku disperzibilnih tableta koristi se samo za liječenje bolesnika sa SEHA udruženom sa TS.

Kontraindikacije

Apsolutno:

  • disfunkcija jetre (Child-Pugh klasa A, B i C) u djece i adolescenata 3-18 godina sa SEGA-om;
  • disfunkcija jetre (Child-Pugh klasa C) u odraslih bolesnika sa SEGA-om;
  • dječja dob do 3 godine (sa SEGA), do 18 godina (druge indikacije);
  • razdoblje trudnoće i dojenja;
  • istodobna primjena s jakim induktorima P-glikoproteina ili induktorima izoenzima CYP3A4;
  • preosjetljivost na bilo koji sastojak lijeka ili druge derivate rapamicina.

Relativno (Afinitor se koristi s oprezom):

  • rijetki nasljedni poremećaji povezani s nepodnošenjem galaktoze, malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili teškim nedostatkom laktaze;
  • kirurške intervencije (budući da lijek može usporiti proces zacjeljivanja rana);
  • istodobna primjena s umjerenim inhibitorima P-glikoproteina ili inhibitorima CYP3A4.

Upute za uporabu Afinitor: način i doziranje

Afinitor se uzima peroralno jednom dnevno u isto vrijeme (najbolje ujutro). Tablete se uzimaju na prazan želudac ili nakon laganog međuobroka, u kojem nema masti.

Afinitor disperzibilne tablete namijenjene su za suspenziju i ne smiju se žvakati, drobiti niti gutati cijele. Suspenzija se priprema u maloj čašici ili u posebnoj štrcaljki za suspenzije, uz vodu za razrjeđivanje, i uzima se odmah nakon pripreme.

Afinitor tablete se gutaju cijele s čašom vode. Ako bolesnik iz zdravstvenih razloga ne može progutati cijelu tabletu, preporuča se neposredno prije upotrebe otopiti u 30 ml vode, popiti dobivenu otopinu, zatim ponovno isprati čašu s 30 ml vode i popiti otopinu (ovaj osigurava uzimanje cijele doze).

Liječenje se nastavlja sve dok postoji klinički učinak Afinitora i dok nema znakova nepodnošljive toksičnosti.

Za liječenje bolesnika sa SEGA-om, početna doza Afinitora je 4,5 mg/m 2 tjelesne površine, zaokruženo na najbližu postojeću dozu lijeka. Da biste dobili željenu dozu, možete kombinirati tablete različitih doza.

Otprilike 2 tjedna nakon početka liječenja SEGA-om ili nakon bilo kakve promjene u funkciji jetre, potrebno je procijeniti koncentraciju everolimusa u krvi. Za postizanje optimalnog terapijskog učinka može biti potrebna titracija doze, budući da su doze koje se dobro podnose i učinkovite za svakog bolesnika različite.

Svaka tri mjeseca nakon početka terapije potrebno je procijeniti volumen SEGA tumora.

Kada se Afinitor propisuje za indikacije koje nisu SEGA, preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.

S razvojem teških i/ili nepodnošljivih nuspojava, dozu Afinitora treba smanjiti za 50% ili liječenje treba privremeno prekinuti. Bolesnici koji primaju everolimus u dozi od 2,5 mg dnevno mogu prijeći na uzimanje lijeka svaki drugi dan.

Kada se primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorima P-glikoproteina ili inhibitorima CYP3A4, dozu Afinitora treba smanjiti na 5 mg na dan. Ako se istodobno razviju teške i/ili nepodnošljive nuspojave, lijek se uzima 5 mg dnevno svaki drugi dan.

Pri istodobnoj primjeni s jakim induktorima P-glikoproteina ili induktorima izoenzima CYP3A4, doza everolimusa može se postupno povećavati od 10 do 20 mg na dan (u koracima od 5 mg).

U slučaju poremećaja bubrežne funkcije i u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, prilagodba doze nije potrebna.

U slučaju oštećenja jetrene funkcije, doza se prilagođava na sljedeći način:

  • SEHA u bolesnika starijih od 18 godina s blagim oštećenjem jetre - 75% standardne doze izračunate prema površini tijela;
  • SEGA u bolesnika starijih od 18 godina s umjerenim oštećenjem jetre - 25% standardne doze izračunate prema površini tijela;
  • SEGA u bolesnika starijih od 18 godina s teškim oštećenjem jetre - Afinitor je kontraindiciran;
  • druge indikacije (osim SEGA) za blagu disfunkciju jetre - 7,5 mg na dan;
  • druge indikacije (osim SEGA) za umjerenu disfunkciju jetre - 2,5 mg na dan;
  • druge indikacije (osim SEHA) za tešku disfunkciju jetre - Afinitor je kontraindiciran.

Nuspojave

  • probavni sustav: vrlo često - stomatitis, promjene okusa, anoreksija, povraćanje, mučnina, proljev; često - dispepsija, disfagija, bol u trbuhu, suha usta;
  • kardiovaskularni sustav: često - povišen krvni tlak; ponekad - kongestivno zatajenje srca;
  • živčani sustav i osjetilni organi: vrlo često - glavobolja; često - poremećaji spavanja (nesanica), oticanje kapaka, konjunktivitis; ponekad - gubitak okusa;
  • dišni sustav: vrlo često - pneumonitis, otežano disanje, kašalj, epistaksa; često - hemoptiza;
  • hematopoetski sustav: vrlo često - anemija, neutropenija, limfocitopenija, trombocitopenija;
  • endokrini sustav: često - pogoršanje dijabetes melitusa; ponekad - dijabetes melitus, otkriven po prvi put;
  • mokraćni sustav: često - pojačano mokrenje tijekom dana;
  • koža i potkožno tkivo: vrlo često - suha koža, svrbež i osip; često - eritem, palmarno-plantarni sindrom;
  • metabolizam: vrlo često - povećanje koncentracije glukoze, kolesterola, kreatinina, triglicerida, smanjenje koncentracije fosfora u krvi, povećanje aktivnosti jetrenih enzima; često - povećanje razine bilirubina u krvi;
  • opće reakcije: vrlo često - astenija, sekundarne infekcije, povećani umor, periferni edem; često - bol u prsima, dehidracija; ponekad - smanjenje tjelesne težine, groznica, sporo zacjeljivanje rana.

Tijekom liječenja Afinitorom zabilježeni su i izolirani slučajevi sljedećih nuspojava: krvarenja različite lokalizacije prvog stupnja težine, preosjetljivost koja se očituje crvenilom u licu, otežano disanje, bol u prsima, angioedem ili anafilaktičke reakcije.

U kliničkim studijama zabilježeni su slučajevi egzacerbacije virusnog hepatitisa B (uključujući smrtne slučajeve) i razvoja hiperglikemije.

Predozirati

Slučajevi predoziranja lijekom nisu zabilježeni. Uz jednu oralnu dozu Afinitora do 70 mg, podnošljivost je bila zadovoljavajuća.

U slučaju predoziranja Afinitorom, bolesnika treba nadzirati i primijeniti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

posebne upute

Liječenje Afinitorom provodi se pod nadzorom stručnjaka s iskustvom u radu s lijekovima protiv raka.

Tijekom liječenja i najmanje dva mjeseca nakon prestanka uzimanja everolimusa preporučuje se korištenje pouzdanih metoda kontracepcije.

Prije početka terapije i povremeno tijekom primjene Afinitora potrebno je pratiti funkciju bubrega, razinu glukoze i koncentraciju lijeka u krvi, učiniti kliničku pretragu krvi, sadržaj krvnih stanica i koncentraciju triglicerida i kolesterola. biti nadzirani.

Ako se pojave simptomi neinfektivnog pneumonitisa, može biti potrebno smanjenje doze everolimusa ili potpuno ukidanje Afinitora.

Tijekom liječenja Afinitorom povećava se rizik od razvoja virusnih, bakterijskih, protozoalnih i gljivičnih infekcija, stoga, ako se pojave znakovi bilo koje bolesti, o tome treba obavijestiti svog liječnika koji će propisati odgovarajuće liječenje.

Kod invazivne sistemske gljivične infekcije, Afinitor treba prekinuti i uvesti odgovarajuću antifungalnu terapiju.

Za stomatitis, upalu i ulceraciju sluznice usne šupljine preporuča se lokalno liječenje, međutim, vodikov peroksid, derivati ​​majčine dušice, jod i proizvodi koji sadrže alkohol ne smiju se koristiti za ispiranje usta jer se stanje bolesnika može pogoršati primjenom.

Kod propisivanja Afinitora, djecu i adolescente mlađe od 18 godina prvo treba cijepiti antivirusnim cjepivima prema lokalnom rasporedu cijepljenja.

Tijekom liječenja treba biti oprezan pri vožnji automobila i drugim potencijalno opasnim aktivnostima (rad dispečera, operatera itd.).

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Afinitor je kontraindiciran za primjenu tijekom trudnoće i dojenja. Tijekom terapije Afinitorom i najmanje 2 mjeseca nakon njezina završetka preporučuje se korištenje pouzdanih metoda kontracepcije.

Primjena u djetinjstvu

Ne preporučuje se primjena lijeka Afinitor u bolesnika mlađih od 1 godine. U liječenju djece sa subependimalnim astrocitomima divovskih stanica preporučuju se doze slične onima u odraslih bolesnika (isključujući slučajeve oštećene funkcije jetre).

Kod disfunkcije jetre klase A, B, C po Child-Pughu, Afinitor je kontraindiciran u bolesnika mlađih od 18 godina za liječenje subependimalnih astrocita divovskih stanica povezanih s tuberoznom sklerozom.

Za oslabljenu funkciju bubrega

U slučaju poremećaja bubrežne funkcije nije potrebna prilagodba doze.

Za oslabljenu funkciju jetre

Lijek je kontraindiciran za liječenje bolesnika sa subependimalnim astrocitomima divovskih stanica s teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh klasa C). U slučaju teškog zatajenja jetre, lijek se ne preporučuje (osim ako je potencijalni rizik manji od očekivane koristi).

Za blago do umjereno oštećenje jetre (klase A i B prema Child-Pugh klasifikaciji) potrebna je prilagodba doze.

U slučajevima oštećenja jetrene funkcije klasa A, B, C prema Child-Pugh klasifikaciji, zabranjeno je koristiti Afinitor u liječenju subependimalnih astrocita divovskih stanica povezanih s tuberoznom sklerozom u bolesnika mlađih od 18 godina.

Primjena u starijih osoba

U liječenju starijih bolesnika nije potrebna prilagodba doze.

interakcija lijekova

Inhibitori P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju everolimusa u serumu. Afinitor može povećati koncentraciju lijekova u plazmi koji se metaboliziraju uz sudjelovanje inhibitora CYP3A4 i CYP2D6.

Bioraspoloživost everolimusa povećava se kada se uzima s eritromicinom, verapamilom i ciklosporinom.

Koncentracija everolimusa u krvi može se povećati pri istodobnoj primjeni sa sljedećim lijekovima: antibiotici iz skupine makrolida (eritromicin, itd.), antifungici (flukonazol), inhibitori proteaze (indinavir, nelfinavir, amprenavir), blokatori kalcijevih kanala (diltiazem). nikardipin, verapamil).

Koncentracija everolimusa u krvi može se smanjiti kada se koristi istodobno sa sljedećim lijekovima: rifampicin, antikonvulzivi (fenobarbital, karbamazepin, fenitoin), gospina trava, lijekovi za liječenje HIV-a (nevirapin, efavirenz).

U kombinaciji s glukokortikosteroidima ili drugim imunosupresivnim lijekovima, povećava se vjerojatnost razvoja pneumocystis pneumonije; s ACE inhibitorima - povećava se rizik od razvoja angioedema.

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje, pa cijepljenje može biti manje učinkovito tijekom liječenja everolimusom. Preporuča se izbjegavati primjenu živih cjepiva.

Analozi

Analozi Afinitora su: Glivec, Votrien, Sertikan, Nexavar, Everolimus.

Uvjeti skladištenja

Čuvati na suhom i tamnom mjestu na temperaturi ne višoj od 30 °C. Držati podalje od djece.

Rok trajanja - 3 godine.

Farmakoterapijska skupina L04AA18 - selektivni imunosupresivi.

Glavno farmakološko djelovanje: inhibitor aktivacije T-stanica, sprječava alogeno odbacivanje presatka u modelima alotransplantacije glodavaca i primata koji nisu ljudi; ima imunosupresivni učinak inhibicijom proliferacije T stanica aktiviranih a / g (antigenom) i, posljedično, klonskim povećanjem potaknutim interleukinima specifičnih T stanica; inhibira unutarstaničnu transdukciju signala, obično dovodi do stanične proliferacije kada se ti čimbenici rasta T-stanica vežu na svoje receptore; blokiranje ovog signala s everolimusom uzrokuje inhibiciju stanica u fazi G1 staničnog ciklusa; na molekularnoj razini lijek tvori kompleks s citoplazmatskim proteinom FKBP-12; u prisutnosti everolimusa, fosforilacija p70 S6 kinaze stimulirana faktorom rasta je potisnuta; lijek potpuno inhibira proliferaciju hematopoetskih stanica i nehematopoetskih stanica stimuliranih faktorom rasta, kao što su vaskularne stanice glatkih brijestova; zbog proliferacije vaskularnih glatkih mišićnih stanica stimulirane faktorom rasta dolazi do oštećenja endotelnih stanica što dovodi do stvaranja neointime koja ima veliku ulogu u patogenezi hr. (Kronično) odbacivanje.

INDIKACIJE: prevencija odbacivanja transplantata u odraslih bolesnika s niskim i umjerenim imunološkim rizikom nakon alogene transplantacije bubrega s BNF-om (preporuka za uporabu lijekova u British National Formulary, 60. izdanje) ili srca.

Doziranje i način primjene: odrasli - početna doza od 0,75 mg 2 r / dan (broj puta dnevno), koja se preporučuje pacijentima koji su bili podvrgnuti transplantaciji bubrega i srca, treba koristiti što je prije moguće nakon transplantacije, dnevnu dozu treba primijeniti oralno 2 puta/dan (broj puta dnevno - kod bolesnika može biti potrebna prilagodba doze, ovisno o postignutim razinama u krvi, podnošljivosti, individualnom odgovoru, promjenama u istodobnom liječenju i kliničkoj slici; Dozu je moguće prilagoditi u intervalima od 4-5 dana, primjena u djece i adolescenata - nisu dostupni odgovarajući podaci, ali postoje ograničeni podaci o transplantaciji bubrega u djece.

Nuspojave pri uporabi lijekova: virusne, bakterijske i gljivične infekcije, sepsa, infekcija rana, leukopenija, trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenijska purpura / hemolitički uremijski s-m (sindrom); hemoliza; hipogonadizam kod muškaraca (nizak testosteron, povišen LH) hiperkolesterolemija, hiperlipidemija; hipertrigliceridemija; AG (arterijska hipertenzija), limfocela, venska tromboembolija pneumonija pneumonitis; bol u trbuhu, proljev, mučnina, povraćanje hepatitis, abnormalna funkcija jetre, žutica, promjene u testovima jetrene funkcije akne, komplikacija kirurške rane, osip, mijalgija, infekcija mokraćnog sustava, nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis, edem, bol.

Kontraindikacije za uporabu lijekova: preosjetljivost na lijek.

Oblici oslobađanja lijeka: tab. (Pilule) raspršene 0,1 mg, 0,25 mg tab. (Pilule) 0,25 svaka, 0,5 mg svaka, 0,75 mg svaka, 1 mg svaka.

Visamodia s drugim lijekovima

Bioraspoloživost everolimusa povećana je s ciklosporinom. Ne preporučuje se kombinacija s rifampicinom. Povećajte razinu everolimusa u krvi: antifungalna sredstva: flukonazol, makrolid a / b: eritromicin, blokatori kalcijevih kanala: verapamil, nikardipin, diltiazem; inhibitori proteaze: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Pojačavaju metabolizam everolimusa i smanjuju razinu everolimusa u krvi: gospina trava, antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, lijekovi protiv HIV-a: ifavirenz, nevirapin. Treba izbjegavati grejp i sok od grejpa. Cjepiva dana tijekom liječenja mogu biti manje učinkovita. Izbjegavajte upotrebu živih cjepiva.

Značajke primjene kod žena tijekom trudnoće i dojenja

Trudnoća Nemojte propisivati ​​ako potencijalna korist ne nadmašuje mogući rizik za fetus.
Dojenje: Prestanite dojiti tijekom liječenja.

Značajke uporabe u slučaju insuficijencije unutarnjih organa

Disfunkcija cerebrospinalnog sustava: Nema posebnih preporuka
Kršenje funkcije štednjaka: Smanjite i titrirajte dozu ako je nedostatna.
Poremećena funkcija bubrega Pratiti funkciju, s oprezom pri primjeni s drugim lijekovima.
Kršenje funkcije dišnog sustava: Nema posebnih preporuka

Značajke primjene u djece i starijih osoba

djeca do 12 godina: Podaci o aplikaciji nisu dostupni
Osobe starije i senilne dobi: Postoje razlike u odnosu na mlađe pacijente.

Mjere primjene

Informacije za liječnika: Povećava rizik od razvoja limfoma ili drugih malignih novonastalih. Pretjerana supresija imunološkog sustava čini bolesnike sklonima infekcijama, osobito onima uzrokovanim oportunističkim mikroorganizmima. Odvagnite dobrobiti i rizike nastavka terapije u bolesnika s teškom trajnom hiperlipidemijom. Preporučuje se redovito praćenje bubrežne funkcije. Kontraindiciran u bolesnika s nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, teškim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze.
Informacije za pacijenta:Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti kontracepcijske metode tijekom terapije i 8 tjedana nakon prestanka liječenja. Bolesnike je potrebno pregledati na kožne lezije, ograničiti izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV zračenju te koristiti odgovarajuću zaštitu od sunca.

Upute za korištenje:

CEPTIKAH®

Matični broj: LS-002281 od 07.02.2012.

Trgovački naziv: Certican®.

Međunarodni nezaštićeni naziv (INN): everolimus.

Oblik doziranja. Disperzibilne tablete.

Spoj.

1 disperzibilna tableta sadrži: djelatna tvar- everolimus 0,1 mg ili 0,25 mg; Pomoćne tvari: butilhidroksitoluen 0,01 mg ili 0,025 mg, laktoza monohidrat 0,89 mg ili 2,225 mg, hipromeloza 4,00 mg ili 10,00 mg, magnezijev stearat 0,50 mg ili 1,25 mg, bezvodni koloidni silicijev dioksid 3,0 mg ili 7,50 mg, krospovidon 5,070 mg bezvodni laktoza 0,0 mg ili 20,070 mg. mg mg ili 178,75 mg.

Opis.

Raspadljive tablete 0,1 mg: okrugle, plosnate cilindrične, bijele do žućkaste tablete s ukošenim rubovima; dozvoljeno je mramoriranje. Na jednoj strani je ugravirano "I", a na drugoj "NVR".

Raspadljive tablete 0,25 mg: okrugle, ravne, bijele do žućkaste tablete s ukošenim rubovima; dozvoljeno je mramoriranje. Na jednoj strani je ugravirano "JO", a na drugoj "NVR".

Farmakoterapijska skupina. Imunosupresivno sredstvo.

ATX kod: L04AA18.

farmakološka svojstva.

Farmakodinamika.

Djelatna tvar lijeka Certican - everolimus - je inhibitor proliferativnog signala. Everolimus ispoljava svoj imunosupresivni učinak inhibicijom proliferacije T stanica aktivirane antigenom, a time i klonalne ekspanzije izazvane specifičnim interleukinima T stanica kao što su interleukin-2 i interleukin-15. Everolimus inhibira unutarstanični signalni put koji normalno rezultira staničnom proliferacijom potaknutom vezanjem ovih faktora rasta T stanica na njihove odgovarajuće receptore. Blokada ovog signala everolimusom dovodi do zaustavljanja stanične diobe u G1 fazi staničnog ciklusa. Na molekularnoj razini, everolimus tvori kompleks s citoplazmatskim proteinom FKBP-12. U prisutnosti everolimusa, fosforilacija p70 S6 kinaze stimulirana faktorom rasta je inhibirana. Budući da je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP-a (tzv. m-TOR), ovi podaci sugeriraju da se kompleks everolimus-PKBP-12 veže na FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji kontrolira stanični metabolizam, rast i proliferaciju; poremećaj funkcije FRAP stoga objašnjava zaustavljanje staničnog ciklusa izazvano everolimusom. Everolimus stoga ima drugačiji mehanizam djelovanja od ciklosporina. U predkliničkim modelima alotransplantacije, kombinacija everolimusa i ciklosporina pokazala se učinkovitijom nego pojedinačno.

Učinak everolimusa nije ograničen na učinak na T stanice. Inhibira stimulirane faktore rasta. proliferacija i hematopoetskih i nehematopoetskih stanica (npr. glatke mišićne stanice). Ključnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja ima proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica stimulirana faktorom rasta, koja je potaknuta oštećenjem endotelnih stanica i dovodi do stvaranja neointime. Eksperimentalne studije pokazale su inhibiciju stvaranja neointime u štakora s aortnim alograftom.

Farmakokinetika.

Usisavanje. Nakon oralne primjene maksimalna koncentracija (Cmax) postiže se nakon 1-2 sata. U bolesnika nakon transplantacije koncentracija everolimusa u krvi proporcionalna je uzetoj dozi u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg. Na temelju površine ispod krivulje (AUC), relativna bioraspoloživost disperzibilnih tableta u usporedbi s konvencionalnom tabletom iznosi 0,90 (90% CI0,76-1,07). Utjecaj hrane: Cmax i AUC everolimusa smanjili su se za 60%, odnosno 16%, pri uzimanju oblika doziranja tablete s vrlo masnim obrokom. Kako bi se varijabilnost svela na najmanju moguću mjeru, Certican treba uzimati samostalno s hranom ili bez nje.

Distribucija. Omjer koncentracije everolimusa u krvi i njegove koncentracije u plazmi je u rasponu od 17% do 73% i ovisi o vrijednostima koncentracije u rasponu od 5 do 5000 ng / ml. U zdravih dobrovoljaca i bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre

Vezanje za proteine ​​plazme je približno 74%. Volumen distribucije u završnoj fazi (Vz/F) u bolesnika nakon transplantacije bubrega koji su na terapiji održavanja iznosi 342 ± 107 litara.

Metabolizam. Everolimus je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein. Glavni metabolički putovi identificirani kod ljudi bili su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita nastaju hidrolizom cikličkog laktona. Nijedan od njih nema značajno imunosupresivno djelovanje. U sistemskoj cirkulaciji je uglavnom everolimus.

Povlačenje. Nakon primjene jedne doze radioaktivno obilježenog everolimusa transplantiranim pacijentima koji su primali ciklosporin, većina (80%) radioaktivnosti utvrđena je u fecesu, mala količina (5%) izlučena je urinom. Nepromijenjena tvar nije određena ni u urinu ni u izmetu.

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže.

Farmakokinetika u bolesnika s presađenim bubregom i srcem koji su primali everolimus 2 puta dnevno istovremeno s ciklosporinom u obliku mikroemulzije bila je usporediva. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je 4. dana s nakupljanjem u krvi u koncentracijama koje su bile 2-3 puta veće od onih u krvi nakon prve doze. Nakon uzimanja lijeka, T max je 1-2 sata. U dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta dnevno, prosječne vrijednosti Cmax su 11,1±4,6 i 20,3±8,0 ng/ml, prosječne vrijednosti AUC su 75±31 i 131±59 hh/ml. , odnosno. U dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta dnevno, CO everolimusa u krvi u prosjeku iznosi 4,1 ± 2,1 odnosno 7,1 ± 4,6 ng / ml (C o je bazalna koncentracija određena ujutro prije sljedeće doze). Izloženost everolimusu ostaje stabilna tijekom prve godine nakon transplantacije. C o je bio u visokoj korelaciji s AUC s koeficijentom korelacije u rasponu između 0,86 i 0,94. Na temelju analize farmakokinetike u bolesnika nakon transplantacije, ukupni klirens (CL/F) iznosi 8,8 l/h (raspon 27%), središnji volumen distribucije (Vc/F) iznosi 110 l (raspon 36%). . Poluživot je 28 ± 7 sati.

Farmakokinetika u pojedinim skupinama bolesnika.

Disfunkcija jetre.

U 8 bolesnika s umjereno teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B), AUC everolimusa povećao se približno 2 puta u usporedbi s 8 zdravih dobrovoljaca. AUC je bio u pozitivnoj korelaciji s koncentracijom bilirubina u serumu i produljenjem protrombinskog vremena te u negativnoj korelaciji s koncentracijom albumina u serumu. Ako je koncentracija bilirubina bila > 34 µmol/L, protrombinsko vrijeme je bilo > 1,3 INR (produljenje > 4 sekunde) i/ili je koncentracija albumina bila< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Poremećaj rada bubrega.

Zatajenje bubrega nakon transplantacije (klirens kreatinina 11-107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetičke parametre everolimusa.

Pedijatrija.

Klirens everolimusa raste linearno s dobi bolesnika (od 1 do 16 godina), površinom tijela (0,49-1,92 m2) i tjelesnom težinom (11-77 kg). U stanju dinamičke ravnoteže klirens je iznosio 10,2 ± 3,0 l/h/m 2 , poluvrijeme - ,30 ± 11 sati Devetnaest bolesnika s de novo presađenim bubregom u dobi od 1 do 16 godina primilo je Certican u obliku disperzibilnih tableta u dozi od 0,8 mg / m 2 (maksimalno - 1,5 mg) 2 puta dnevno s ciklosporinom u obliku mikroemulzije. U tih je bolesnika AUC everolimusa bio 87±27 ng*h/mL, što je bilo u skladu s onim odraslih koji su primali 0,75 mg dva puta dnevno. U stanju dinamičke ravnoteže bazalna koncentracija bila je 4,4±1,7 ng/mL.

odrasli pacijenti.

U odraslih bolesnika u dobi od 16 do 70 godina zabilježen je pad klirensa everolimusa za 0,33% godišnje. Prilagodba doze nije potrebna.

Negroidni pacijenti.

Na temelju analize farmakokinetike populacije ukupni klirens bio je viši u bolesnika crne rase u prosjeku za 20%.

Učinak izloženosti na učinkovitost.

U primatelja transplantata bubrega i srca pronađena je povezanost između bazalnih koncentracija everolimusa i incidencije biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja i trombocitopenije unutar 6 mjeseci nakon transplantacije.

transplantacija bubrega

C o (ng / ml)

Bez odbijanja

trombocitopenija (<100х10 9 /л)

Transplantacija srca

C o (ng / ml)

Bez odbijanja

trombocitopenija (<75х10 9 /л)

Indikacije za upotrebu.

Prevencija odbacivanja transplantata u odraslih primatelja bubrega i srca s niskim i umjerenim imunološkim rizikom koji primaju osnovnu imunosupresivnu terapiju ciklosporinom u obliku mikroemulzije i glukokortikosteroidima.

Kontraindikacije.

Preosjetljivost na everolimus, sirolimus ili druge sastojke lijeka.

Rijetki nasljedni poremećaji povezani s nepodnošenjem galaktoze, teškim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze.

Djeca i tinejdžeri do 18 godina.

Pažljivo.

Teško zatajenje jetre.

Everolimus nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Preporuča se pažljivo pratiti koncentracije everolimusa u plazmi u bolesnika s oštećenjem jetre.

Primjena Certicana s punom dozom ciklosporina povećava rizik od poremećaja funkcije bubrega.

Kako bi se izbjegao razvoj takve disfunkcije, potrebno je koristiti lijek sa smanjenim dozama ciklosporina. Svim se bolesnicima preporučuje redovito praćenje bubrežne funkcije. Uz povećanje koncentracije kreatinina u serumu, potrebno je razmotriti prilagodbu režima imunosupresivne terapije, posebice smanjenje doze ciklosporina.

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni drugih lijekova koji negativno utječu na funkciju bubrega.

U kliničkim ispitivanjima Certican je korišten u kombinaciji s mikroemulzijom ciklosporina, baziliksimabom i glukokortikosteroidima. Ne postoje odgovarajuće studije o kombinaciji lijeka Certican s drugim lijekovima osim gore navedenih.

Potreban je oprez pri korištenju indukcijske terapije s timoglobulinom (zečji antitimocitni globulin) i režimom imunosupresije koji uključuje Certican/ciklosporin/kortikosteroide. Prema kliničkim studijama u primatelja presađenog srca, istodobna primjena indukcijske terapije timoglobulinom i režima Certican / ciklosporin / kortikosteroidi (u koncentracijama preporučenim za transplantaciju srca) dovela je do povećanja broja slučajeva ozbiljnih zaraznih bolesti tijekom prva tri mjeseca nakon transplantacije. Te su epizode bile povezane s većom smrtnošću među pacijentima kojima je bila potrebna hospitalizacija i kod kojih postoji rizik od razvoja hiperimunosupresije.

Primjena tijekom trudnoće i tijekom dojenja.

Nema podataka o primjeni Certicana u trudnica. Eksperimentalne studije su pokazale prisutnost toksičnih učinaka na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije poznato postoji li potencijalni rizik za ljude.

Lijek se ne smije koristiti u trudnica, osim ako očekivana korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus. Ženama u generativnoj dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Certicanom i 8 tjedana nakon završetka terapije.

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. U eksperimentalnim studijama je pokazano da everolimus i/ili njegovi metaboliti brzo prodiru u mlijeko štakora u laktaciji. Stoga žene koje primaju Certican ne smiju dojiti.

Primjena kod djece.

Podaci o primjeni lijeka Certican u djece i adolescenata nisu dovoljni da bi se preporučila primjena lijeka u ovoj kategoriji bolesnika. „Međutim, postoje ograničena istraživanja o primjeni lijeka Certican u pedijatrijskoj transplantaciji bubrega.

Način primjene i doza.

Lijek se primjenjuje u obliku disperzije (male krute čestice u vodi).

Dnevna doza Certicana uvijek se dijeli u 2 doze; lijek se uzima ili uvijek s hranom ili uvijek bez nje. Certican se uzima istovremeno s ciklosporinom u obliku mikroemulzije. Možda će biti potrebno prilagoditi režim doziranja Certicana uzimajući u obzir postignute koncentracije u plazmi, podnošljivost, individualni odgovor na liječenje, promjene u istodobnoj terapiji lijekovima i kliničku situaciju. Dozu je moguće prilagoditi u intervalima od 4-5 dana (na temelju bazalne koncentracije everolimusa).

Predstavnici negroidne rase.

Učestalost akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je veća u crnaca nego u ostalih. Na temelju ograničenih dostupnih informacija, crnci mogu trebati veću dozu Certicana kako bi postigli isti učinak kao i kod drugih bolesnika koji primaju lijek u preporučenim dozama za odrasle. Trenutačno dostupni podaci o učinkovitosti i sigurnosti nedostatni su da bi se dale posebne preporuke za uporabu everolimusa u crnaca.

Stariji bolesnici (> 65 godina).

Kliničko iskustvo s Certicanom u bolesnika starijih od 65 godina je ograničeno. Međutim, nije bilo jasnih razlika u farmakokinetici everolimusa u bolesnika u dobi > 65-70 godina u usporedbi s mlađim odraslim osobama.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega.

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre.

U bolesnika s insuficijencijom jetre potrebno je pažljivo pratiti bazalnu koncentraciju everolimusa u punoj krvi. U bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B), dozu Certicana treba smanjiti za otprilike 2 puta u usporedbi s prosječnom dozom u slučajevima kada postoji kombinacija dva od sljedećih pokazatelja: bilirubin > 34 µmol / l (> 2 mg/dl), albumin< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1.3 (produljenje protrombinskog vremena > 4 sekunde). Daljnja titracija doze provodi se na temelju podataka terapijskog praćenja. Everolimus nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C). Terapijsko praćenje

Preporučuje se redovito praćenje terapijske koncentracije everolimusa u punoj krvi. Na temelju analize učinkovitosti izloženosti i sigurnosti izloženosti, utvrđeno je da je u bolesnika s Co > 3,0 ng/mL, incidencija akutnog odbacivanja bubrega i srca dokazanog biopsijom bila niža nego u bolesnika s Co.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Koncentracija everolimusa u krvi pri primjeni disperzibilnih tableta može biti nešto niža nego pri primjeni konvencionalnih tableta.

Poželjno je prilagoditi režim doziranja Certicana na temelju vrijednosti everolimus Co utvrđenih više od 4-5 dana nakon prethodne promjene doze. Budući da ciklosporin stupa u interakciju s everolimusom, smanjenje koncentracije potonjeg moguće je ako se koncentracija ciklosporina značajno smanji (Co< 50 нг/мл).

Certican se ne smije koristiti dugotrajno s punom dozom ciklosporina. Smanjenje doze ciklosporina u bolesnika s presađenim bubregom liječenih Certicanom rezultiralo je poboljšanjem bubrežne funkcije. Smanjenje doze ciklosporina treba započeti odmah nakon transplantacije. Istodobno, preporučene vrijednosti rezidualne koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi 12 sati nakon uzimanja lijeka (Co monitoring) su: u razdoblju do 1 mjeseca - 100-200 ng / ml; 2-3 mjeseca -75-150 ng/ml; 4-5 mjeseci - 50-100 ng / ml; 6-12 mjeseci - 25-50 ng / ml. Prije smanjenja doze ciklosporina potrebno je provjeriti je li bazalna koncentracija everolimusa u krvi (Co) jednaka ili veća od 3 ng/ml.

Za bolesnike s presađenim srcem u fazi održavanja, dozu ciklosporina treba smanjiti mjesec dana nakon transplantacije kako bi se poboljšala funkcija bubrega. S progresijom bubrežne disfunkcije ili ako je izračunata vrijednost klirensa kreatinina< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Primjenjuje se štrcaljkom za usta od 10 ml.

Stavite disperzibilne tablete u štrcaljku. Maksimalna količina Certicana koja se može upotrijebiti za pripremu disperzije s volumenom vode od 10 ml (štrcaljka 10 ml) je 1,25 mg. Dodajte vodu do oznake od 5 ml. Pričekajte 90 sekundi dok lagano tresete štrcaljku. Nakon formiranja disperzije, ubrizgajte sadržaj štrcaljke izravno u usta. Isperite štrcaljku s 5 ml vode i ubrizgajte sadržaj u usta. Nakon toga treba popiti 10-100 ml vode. Prijem iz plastične čaše

Stavite količinu Certican disperzibilnih tableta u plastičnu čašu koja sadrži približno 25 ml vode. Maksimalna količina lijeka Certican iz koje se može pripremiti disperzija s volumenom vode od 25 ml je 1,5 mg. Ostavite šalicu oko 2 minute kako bi se stvorila disperzija; Prije upotrebe protresite sadržaj čašice kako bi se tablete otopile. Šalicu odmah isperite s 25 ml vode i potpuno popijte sadržaj.

Uvod kroz nazogastričnu sondu.

Stavite količinu Certican disperzibilnih tableta u malu plastičnu medicinsku čašu koja sadrži 10 ml vode. Pričekajte 90 sekundi, lagano okrećući staklo. Uvucite disperziju u štrcaljku i polako (unutar 40 sekundi) unesite kroz nazogastričnu sondu. Isperite čašu (i štrcaljku) 3 puta s 5 ml vode i ubrizgajte kroz cjevčicu. Zatim isperite sondu s 10 ml vode. Nakon primjene lijeka Certican, nazogastričnu sondu treba držati stegnutom najmanje 30 minuta.

Ako se ciklosporin u obliku mikroemulzije također primjenjuje putem nazogastrične sonde, to se mora učiniti prije primjene količine Certicana. Ova dva lijeka ne treba miješati.

Nuspojava.

Podaci o učestalosti nuspojava dobiveni su tijekom kliničkih ispitivanja, od kojih je 5 bilo u bolesnika s de-novo presađenim bubregom (zbirni podaci od 2497 bolesnika), 2. u bolesnika s de-novo presađenim srcem (zbirni podaci od 1531 bolesnika ).). U tim randomiziranim, dvostruko slijepim, kontroliranim, multicentričnim kliničkim ispitivanjima Certican je korišten u kombinaciji s mikroemulzijskim ciklosporinom i glukokortikosteroidima.

Za određivanje učestalosti nuspojava korišteni su sljedeći kriteriji: vrlo često (> 1/10); često (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

U nastavku su navedene nuspojave koje mogu ili mogu biti povezane s primjenom lijeka Certican, a koje su registrirane u fazi III kliničkih ispitivanja (transplantacija bubrega ili srca).

Poremećaji endokrinog sustava: rijetko - hipogonadizam kod muškaraca (smanjenje razine testosterona, povećanje razine folikulostimulirajućeg i luteinizirajućeg hormona).

Metabolički i nutritivni poremećaji: vrlo često - hiperkolesterolemija,

hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija, novodijagnosticirani dijabetes melitus.

Poremećaji srca: vrlo često - perikardijalni izljev 2.

Vaskularni poremećaji: često - povišeni krvni tlak, limfocela 3,

venska tromboza, tromboza transplantiranog organa, rijetko leukocitoklastična

vaskulitis 5.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: vrlo često - pleuralni izljev 2; rijetko - intersticijska bolest pluća, plućna alveolarna proteinoza.

Poremećaji probavnog sustava: često - bol u trbuhu, proljev, mučnina, pankreatitis, povraćanje, stomatitis / ulceracija oralne sluznice. Od strane jetre i bilijarnog trakta: rijetko - hepatitis, oštećena funkcija jetre, žutica, povećana aktivnost alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, gama-glutamil transferaze.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: često - angioedem, akne, komplikacije kirurške rane; rijetko - osip.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: rijetko - mialgija. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: često - proteinurija 3; rijetko - nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis.

Genitalni poremećaji i poremećaji dojke: često - erektilna disfunkcija.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu injiciranja: često - oteklina, bol, usporavanje reparativnih procesa.

1 - Ustanovljen je učinak ovisan o dozi ili je ovaj fenomen primijećen mnogo češće u bolesnika koji su primali lijek u dozi od 3 mg / dan;

2 - S transplantacijom srca;

3 - S transplantacijom bubrega;

4 - uglavnom u bolesnika koji istodobno uzimaju inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE);

5 - podaci iz postmarketinških studija.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala 2781 bolesnika koji su primali Certican (1,5 mg ili 3,0 mg/dan) u kombinaciji s drugim imunosupresivima i koja su promatrana najmanje godinu dana, slučajevi malignih bolesti primijećeni su u 2,9%, u 1,0% - maligne neoplazme kožni, limfom ili limfoproliferativne bolesti razvile su se u 0,40% bolesnika. Pojava ovih nuspojava može ovisiti o opsegu i trajanju imunosupresivne terapije. U glavnim ispitivanjima povećanje koncentracije kreatinina u serumu primijećeno je češće u bolesnika koji su primali Certican u kombinaciji s punom dozom mikroemulzije ciklosporina nego u bolesnika u kontrolnoj skupini. Ukupna incidencija nuspojava bila je niža sa smanjenom dozom mikroemulzijskog ciklosporina. Sigurnosni profil lijeka u studijama kada je lijek korišten zajedno sa smanjenom dozom ciklosporina bio je isti kao u 3 glavne studije, gdje je propisana standardna doza ciklosporina. Međutim, pri primjeni Certicana zajedno sa smanjenom dozom ciklosporina, porast koncentracije kreatinina u plazmi bio je rjeđe primijećen te su uočene niže srednje i srednje koncentracije kreatinina u plazmi nego u drugim ispitivanjima faze III. Niska razina virusne infekcije, prvenstveno citomegalovirusa (CMV) u bolesnika nakon transplantacije srca i bubrega i VC virusa (poliomavirus tipa 1) u bolesnika nakon transplantacije bubrega, uočena je tijekom primjene imunosupresivne terapije lijekom Certican u bolesnika s transplantiranim bubregom. bubreg.

Pri primjeni inhibitora m-TOR, uključujući everolimus, rijetko je zabilježeno oštećenje plućnog parenhima, na primjer, upala plućnog parenhima (pneumonitis) i / ili plućna fibroza neinfektivne etiologije, u izoliranim slučajevima sa smrtnim ishodom. U većini slučajeva, nakon prekida terapije Certicanom i / ili imenovanja glukokortikosteroida, zabilježen je nestanak ovih nuspojava. Ako se bilo koja od nuspojava navedenih u uputama pogorša, ili ako primijetite bilo koju drugu nuspojavu koja nije navedena u uputama, obavijestite svog liječnika.

Predozirati.

U eksperimentalnim studijama pokazalo se da everolimus ima nizak potencijal za akutnu toksičnost. Nakon jednokratne doze od 2000 mg/kg oralno, kod miševa i štakora nisu primijećeni smrtni ishodi ili teška toksičnost (kontrola raspona). Izvješća o slučajevima predoziranja kod ljudi vrlo su ograničena. Postoji samo jedan slučaj slučajnog gutanja everolimusa od 1,5 mg od strane djeteta u dobi od 2 godine, bez primijećenih nuspojava. Uz jednu oralnu dozu do 25 mg u bolesnika nakon transplantacije, zabilježena je prihvatljiva podnošljivost lijeka. U svim slučajevima predoziranja treba započeti opće potporne mjere.

Interakcija s drugim lijekovima i druge vrste interakcija.

Everolimus se uglavnom metabolizira u jetri i donekle u stijenci crijeva uz sudjelovanje izoenzima CYP3A4. Everolimus je također supstrat za proteinski nosač P-glikoproteina. Stoga, lijekovi koji stupaju u interakciju s CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom mogu utjecati na apsorpciju i kasniju eliminaciju sistemski apsorbiranog everolimusa.

Ne preporučuje se kombinirana primjena Certicana s jakim inhibitorima ili induktorima izoenzima CYP3A4.

Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti otpuštanje everolimusa iz crijevnih stanica i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je bio kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, potencijalno povećavajući koncentracije lijekova u plazmi koje izlučuju ti enzimi. Stoga je potreban oprez kada se Certican primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 i CYP2D6 koji imaju uzak terapijski indeks. Sva ispitivanja interakcija in vivo provedena su bez istodobne primjene ciklosporina.

Ciklosporin (inhibitor CYP3A4 / P-glikoproteina).

Bioraspoloživost everolimusa značajno se povećala uz istodobnu primjenu ciklosporina. U ispitivanju jedne doze na zdravim dobrovoljcima, mikroemulzija ciklosporina (Sandimmun® Neoral®) povećala je AUC everolimusa za 168% (46% do 365%) i Cmax za 82% (25% do 158%) u usporedbi sa samo jednim everolimusom. Prilikom promjene doze ciklosporina može biti potrebna korekcija režima doziranja everolimusa. Klinički značaj učinka lijeka Certican na farmakokinetiku ciklosporina je minimalan u bolesnika s presađenim bubregom i srcem koji primaju ciklosporin u obliku mikroemulzije.

Rifampicin (induktor izoenzima CYP3A4).

U zdravih dobrovoljaca koji su primili prethodnu terapiju s više doza rifampicina, uz naknadnu primjenu lijeka u jednoj dozi, došlo je do gotovo 3 puta većeg klirensa everolimusa i smanjenja Cmax za 58% i AUC za 58%.

63%. Ne preporučuje se kombinirana primjena Certicana i rifampicina.

Atorvastatin (supstrat CYP3A4) i pravastat (supstrat P-glikoproteina) Primjena jedne doze lijeka s atorvastatinom ili pravastatinom zdravim dobrovoljcima nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku atorvastatina, pravastatina i everolimusa, kao ni na ukupni HMG u plazmi. -Bioreaktivnost CoA reduktaze. Međutim, ti se rezultati ne mogu ekstrapolirati na druge inhibitore HMG-CoA reduktaze. Bolesnike koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze potrebno je pratiti zbog razvoja rabdomiolize i drugih nuspojava u skladu s uputama za uporabu gore navedenih lijekova.

Još jedna moguća interakcija.

Umjereni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi (na primjer, antifungici - flukonazol, antibiotici - makrolidi, eritromicin, blokatori "sporih" kalcijevih kanala - verapamil, nikardipin, diltiazem; antivirusni agensi, uključujući za liječenje HIV infekcija: nelfinavir, indinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz). Induktori izoenzima CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti koncentraciju everolimusa u krvi (na primjer, gospina trava), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin.

Grejp i sok od grejpa utječu na aktivnost citokroma P450 i P-glikoproteina, stoga njihovu primjenu tijekom primjene Certicana treba izbjegavati.

Cijepljenje.

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje; u pozadini liječenja lijekovima, cijepljenje može biti manje učinkovito. Primjenu živih cjepiva treba izbjegavati.

Posebne upute.

Liječenje Certicanom smiju započeti i provoditi samo kliničari s iskustvom u imunosupresivnoj terapiji nakon transplantacije organa i koji mogu pratiti koncentracije everolimusa u punoj krvi. Primjena Certicana u bolesnika s visokim imunološkim rizikom nije dovoljno ispitana.

Ne preporučuje se kombinirana primjena lijeka s jakim inhibitorima izoenzima CYP3A4 (primjerice, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktorima (primjerice, rifampicin, rifabutin), osim ako je očekivana korist takve terapije nadmašuje potencijalni rizik. Preporuča se pratiti koncentraciju everolimusa u punoj krvi uz istovremenu primjenu s induktorima ili inhibitorima izoenzima CYP3A4 i nakon njihovog otkazivanja.

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući Certican, imaju povećan rizik od razvoja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože. Apsolutni rizik povezan je s trajanjem i intenzitetom imunosupresije, a ne s uporabom određenog lijeka. Bolesnike je potrebno redovito kontrolirati zbog mogućih lezija na koži. Bolesnike treba savjetovati da minimaliziraju izlaganje ultraljubičastom zračenju, sunčevoj svjetlosti i koriste odgovarajuću zaštitu od sunca.

Primjena Certicana bila je povezana s razvojem angioedema. U velikoj većini ovih slučajeva bolesnici su istovremeno primali ACE inhibitore kao popratnu terapiju.

Kada se lijek Certican koristi zajedno s ciklosporinom u bolesnika s de-novo transplantiranim bubregom, može se razviti proteinurija. Rizik od razvoja proteinurije proporcionalan je koncentraciji everolimusa u serumu. U primatelja presađenog bubrega koji već imaju umjerenu proteinuriju i primaju imunosupresiju održavanja na temelju inhibitora kalcineurina (CNI), došlo je do povećanja proteinurije s potpunom zamjenom CNI-a Certicanom. Ovo je pogoršanje bilo reverzibilno nakon prekida terapije Certicanom i povratka na terapiju temeljenu na CNI. Sigurnost i učinkovitost prelaska s CNI na Certican u ovoj skupini bolesnika nije utvrđena. U bolesnika koji primaju Certican potrebno je pratiti proteinuriju.

Kombinirana primjena Certicana i CNI pripravaka može povećati rizik od CNI-induciranog hemolitičkog uremičkog sindroma, trombocitopenijske purpure i trombotičke mikroangiopatije.

U pozadini primjene lijeka tijekom prvih 30 dana nakon transplantacije, zabilježen je povećan rizik od razvoja tromboze bubrežne arterije ili vene, što dovodi do odbacivanja presatka.

Certican, kao i drugi inhibitori m-TOR-a, može poremetiti proces cijeljenja rane, dovesti do posttransplantacijskih komplikacija koje zahtijevaju kiruršku intervenciju: dehiscencija rane, nakupljanje eksudata, infekcija rane. Primatelji bubrega s prekomjernom tjelesnom težinom skloni su razvoju limfocela. Pacijenti s presađenim srcem mogu razviti perikardijalni i pleuralni izljev.

U pozadini primjene lijeka Certican povećava se rizik od novodijagnosticiranog dijabetes melitusa, stoga je potrebno pažljivo praćenje razine glukoze u krvi.

Reverzibilna azoospermija i oligospermija prijavljene su u bolesnika liječenih m-TOR inhibitorima. Pretklinička toksikološka ispitivanja pokazala su da everolimus može smanjiti spermatogenezu. Rizik od muške neplodnosti može biti potencijalna nuspojava u dugotrajnoj terapiji Certicanom.

Bolesnici koji primaju imunosupresivne lijekove, uključujući Certican, izloženi su riziku od razvoja infekcija, osobito onih uzrokovanih oportunističkim patogenima (bakterije, gljivice, virusi, protozoe). Postoje izvješća o razvoju smrtonosnih infekcija i sepse tijekom primjene lijeka. Od oportunističkih infekcija koje se javljaju kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, moguće je razviti nefropatiju povezanu s virusom VC, koja dovodi do odbacivanja presađenog bubrega, i potencijalno fatalnu progresivnu multiplu leukoencefalopatiju (PML) povezanu s virusom JC. Te su infekcije posljedica zajedničkog imunosupresivnog kompleksa i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi u slučaju smanjene funkcije presađenog bubrega i razvoja neuroloških simptoma.

U kliničkim studijama lijeka, prevencija razvoja pneumonije uzrokovane Pneumocystis jiroveci (carini) provedena je 12 mjeseci nakon transplantacije.

Na intersticijsku plućnu bolest treba posumnjati u "pacijenata s postojanom kliničkom slikom upale pluća kod kojih antibiotska terapija nije bila uspješna i koji isključuju infektivne, neoplastične ili druge procese koji nisu povezani s lijekovima." s povećanim rizikom od razvoja ove infekcije.

Istodobna primjena Certicana s mikroemulzijskim ciklosporinom u bolesnika s transplantacijom povezana je s povišenim razinama kolesterola i triglicerida u serumu, što može zahtijevati odgovarajuće liječenje. Bolesnike koji primaju Certican treba nadzirati zbog hiperlipidemije; po potrebi liječiti sredstvima za snižavanje lipida i propisati odgovarajuću korektivnu dijetu. Prije početka terapije imunosupresivima, uključujući Certican, potrebno je procijeniti omjer rizika i koristi za bolesnike kojima je dijagnosticirana hiperlipidemija. Također treba procijeniti omjer rizika i koristi od nastavka terapije Certicanom u bolesnika s teškom refraktornom hiperlipidemijom. Bolesnike koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrate treba nadzirati zbog razvoja rabdomiolize i drugih nuspojava uzrokovanih gore navedenim lijekovima.

Utjecaj na sposobnost obavljanja potencijalno opasnih aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pozornosti i brzinu psihomotornih reakcija (vožnja automobila, rad s pokretnim mehanizmima itd.) Studije o utjecaju Certicana na sposobnost upravljanja vozilima i rada s mehanizmima nisu provedeno.

Obrazac za otpuštanje.

Raspadljive tablete 0,1 mg: 10 tableta u blisteru PA/Alu/PVC. Na 5, 6, 10 i 25 blistera zajedno s uputama u kartonskom pakiranju. Raspadljive tablete 0,25 mg: 10 tableta u blisteru PA/Alu/PVC. Na 5, 6, 10 i 25 blistera zajedno s uputama u kartonskom pakiranju.

Uvjeti skladištenja.

Na suhom mjestu zaštićeno od svjetlosti na temperaturi ne višoj od 25°C. Lijek treba čuvati izvan dohvata djece.

Najbolje prije datuma.

3 godine. Nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.

Uvjeti za izdavanje iz ljekarni.

Otpušta se na recept.

Proizvođač. " Novartis Pharma AG, Švicarska.

U 1 tableti everolimus 5 ili 10 mg. Krospovidon, laktoza, hipromeloza, laktoza monohidrat, butilhidroksitoluen, magnezijev stearat, kao pomoćne tvari.

Obrazac za otpuštanje

Tablete 2,5; 5 i 10 mg.

Topljive tablete 2,3 i 5 mg.

farmakološki učinak

Antitumorski.

Farmakodinamika i farmakokinetika

Farmakodinamika

Lijek protiv raka koji je inhibitor mTOR kinaze a specifično utječe na kompleks mTORC1 , koji je regulator sinteze proteina, kontrolira rast i proliferaciju stanica. Inhibicija njegove aktivnosti praćena je gubitkom sposobnosti prijenosa signala i zaustavljanja staničnog ciklusa. To inhibira proliferaciju ne samo tumorskih stanica, već i krvnih žila. Kao rezultat, rast tumora prestaje. U bolesnika s progresivnim karcinom bubrežnih stanica lijek je smanjio rizik od progresije za 67% i produžio životni vijek. U 36% nije bilo progresije bolesti unutar šest mjeseci. Primjena everolimus značajno poboljšava kvalitetu života bolesnika.

Farmakokinetika

Kada se uzima oralno Cmax u krvi se određuje nakon 1-2 sata.Kad se uzima s masnom hranom, smanjuje se Cmax za 54 posto. Vezanje na proteine ​​74%. Stanje ravnoteže postiže se za 2 tjedna dnevnog uzimanja. T1/2 je 30 sati. Kruži u krvi nepromijenjen iu obliku 6 glavnih metabolita, koji su 100 puta inferiorni u aktivnosti. Metaboliti se uglavnom izlučuju izmetom i urinom. U bolesnika s blagim poremećajem funkcije jetre, vrijednost AUC 2 puta više nego kod normalnog rada jetre. Nije bilo značajnog utjecaja dobi bolesnika na klirens djelatne tvari.

Indikacije za upotrebu

  • neuroendokrini tumori pluća gastrointestinalni trakt i gušterača;
  • karcinom bubrežnih stanica (u slučaju kvara antiangiogena terapija );
  • hormonski ovisne u žena u postmenopauzi (kombinirana terapija s inhibitorom aromataza );
  • subependimalni astrocitomi u djece starije od 3 godine;
  • i tuberozna skleroza .

Kontraindikacije

  • preosjetljivost;
  • dojenje;
  • dob do 18 godina;
  • istodobna uporaba s induktori CYP3A4 .

Propisuje se s oprezom prije kirurških zahvata jer će se usporiti zacjeljivanje rana. Kao i pacijenti s nasljednom netolerancijom galaktoza i nedostatak laktaze . Tijekom liječenja i unutar 2 mjeseca nakon završetka liječenja potrebno je koristiti kontracepcijska sredstva.

Nuspojave

Česte nuspojave:

  • limfocitopenija , trombocitopenija , anemija ;
  • konjunktivitis , oticanje kapaka;
  • , kašalj, hemoptiza, epistaksa;
  • nedostatak apetita, povraćanje, bol u trbuhu, suha usta;
  • osip, svrbež,;
  • pogoršanje;
  • povećanje krvi trigliceridi , kreatinin ;
  • dehidracija, gubitak težine;
  • anafilaktičke reakcije , teškoće u disanju;
  • astenija , povećani umor;
  • edem egzacerbacija sekundarnih infekcija.

Afinitor, upute za uporabu (Metoda i doziranje)

Tablete se uzimaju oralno 1 puta dnevno, po mogućnosti ujutro, na prazan želudac. Tablete se gutaju cijele, bez drobljenja, ispiru s velikom količinom tekućine. Liječenje traje dok postoji klinički učinak. Obično se propisuje Afinitor od 10 mg, au teškim nuspojavama dozu smanjiti na 5 mg.

Kada se koristi s induktori CYP3A4 doza se postupno povećava do 20 mg, a po prekidu terapije vraćaju se na početnu dozu. Za starije osobe, prilagodba doze se ne provodi. Također, ne provodi se u kršenju funkcije bubrega. Doza se smanjuje na 5 mg u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.

Predozirati

Slučajevi predoziranja nisu poznati. Čak i kod pojedinačne doze do 70 mg podnošljivost je zadovoljavajuća. U slučaju predoziranja propisuje se simptomatsko liječenje.

Interakcija

Na apsorpciju i izlučivanje djelatne tvari utječu lijekovi koji u interakciji s CYP3A4 i P-glikoprotein . Koncentracija everolimus povećava se kada se koristi s inhibitorima izoenzima CYP3A4 ili P-glikoprotein . S tim u vezi, treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora izoenzima: posakonazol , klaritromicin , ritonavir , nephazodon , sakvinavir , atazanavir , indinavir .

Bioraspoloživost everolimus povećava se u kombinaciji s. Potreban je oprez s umjerenim inhibitorima izoenzim : ,

Slični postovi