Selektivni antagonist receptora tipa angiotenzina II at1. Primjena blokatora angiotenzina AT1-receptora u patogenetskoj terapiji arterijske hipertenzije. Nuspojave i kontraindikacije

Catad_tema Zatajenje srca - članci

Dostignuća u medikamentoznoj terapiji kroničnog zatajenja srca. Dio II

»» № 1 "2000

PRIKAZI LITERATURE Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Medicinski centar Ureda predsjednika Ruske Federacije, Moskva

Želja za povećanjem učinkovitosti medikamentozne terapije kroničnog zatajenja srca (CHF) prisiljava upotrebu drugih lijekova u kombinaciji s inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), diureticima, srčanim glikozidima i beta-blokatorima. U 1980-ima su provedena randomizirana ispitivanja za procjenu učinkovitosti i sigurnosti lijekova iz skupine blokatora aldosteronskih receptora, antiaritmičkih lijekova, blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, vazodilatatora i neglikozidnih inotropnih lijekova u bolesnika s CHF-om.

Blokatori receptora aldosterona

Novi pristup liječenju CHF povezan je s primjenom blokatora aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora - spironolaktona i eplerenona, koji su se u prošlosti smatrali samo predstavnicima jedne od podskupina diuretika koji štede kalij.

Donedavno se blokator aldosteronskih receptora spironolokton (aldakton, veroshpiron, spironol) u CHF-u koristio samo kao sredstvo za uštedu kalija za ispravljanje hipokalijemije uzrokovane diureticima petlje i tiazidnim diureticima. U 90-ima, u liječenju CHF-a, ACE inhibitori su se počeli naširoko koristiti, što može učinkovito spriječiti razvoj hipokalijemije u bolesnika koji su primali petlju i tiazidne diuretike. Kao rezultat toga, u bolesnika sa CHF, hiperkalemija je sada puno češća od hipokalijemije. I stoga, u velikoj većini slučajeva, u bolesnika s CHF-om koji primaju ACE inhibitore, nema razloga za strah od razvoja hipokalemije, pa stoga propisuju diuretike koji štede kalij.

CHF karakteriziraju povišene koncentracije aldosterona u plazmi. Prema nekim zapažanjima, u CHF, hiperaldosteronemija je prognostički nepovoljan znak.

Hiperaldosteronemija u bolesnika s CHF povezana je ne samo s povećanim izlučivanjem aldosterona kao rezultatom hiperaktivnosti sustava renin-angiogenzin (RAS), već i sa smanjenjem njegove inaktivacije u jetri. Zauzvrat, kršenje inaktivacije aldosterona može biti posljedica i smanjenja protoka krvi u jetri i kršenja njegovog preuzimanja od strane hepatocita. Poznato je da kršenje razgradnje aldosterona u jetri, samo po sebi, može izazvati 3-4 puta povećanje njegove koncentracije u plazmi zbog značajnog produljenja poluživota aldosterona u krvnoj plazmi od 30-35 do 70-100 minuta. Nedavno je otkriveno da aldosteron igra važnu ulogu u patogenezi CHF-a. Aldosteron ne samo da regulira homeostazu vode i elektrolita potičući zadržavanje natrija i povećavajući izlučivanje kalija i magnezija putem bubrega. Dugotrajni hiperaldosteronizam, kako se pokazalo, uzrokuje strukturne promjene u kardiovaskularnom sustavu. Konkretno, hiperaldosteronizam pridonosi razvoju hipertrofije kardiomiocita, proliferaciji fibroblasta i povećanoj sintezi kolagena u srcu i arterijskom zidu. Smatra se da su povišene koncentracije aldosterona u plazmi jedan od razloga za razvoj hipertrofije i difuzne intersticijske fibroze miokarda, kao i zadebljanja srednje ovojnice arterija i perivaskularne fibroze u bolesnika sa CHF.

Dvostruki mehanizam hiperaldosteronemije u bolesnika sa CHF objašnjava zašto supresija prekomjerne aktivnosti RAS s ACE inhibitorima ne dovodi do normalizacije koncentracije aldosterona u plazmi. Za smanjenje nuspojava hiperaldosteronemije potrebna je primjena specifičnih antagonista aldosterona, među kojima je najpoznatiji spironolakton.

Spironolakton je specifičan blokator aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora koji se, osim u bubrežnim tubulima i nadbubrežnim žlijezdama, nalaze u srcu i arterijskoj stijenci. Spironolakton također može inhibirati aktivnost aldosteron sintetaze i tako smanjiti sintezu aldosterona. Osim toga, inhibira aktivnost 5alfa reduktaze. Kao rezultat, smanjeno je stvaranje alfa izomera aldosterona, koji ima veću mineralokortikoidnu aktivnost od svog beta izomera.

Nedavno je eksperiment pokazao da spironolakton sprječava remodeliranje kardiovaskularnog sustava izazvano aldosteronom. Zajedničkim imenovanjem aldosterona i spironolaktona ne razvija se ni hipertrofija lijeve klijetke ni miokardiofibroza.

S obzirom na antagonizam spironolaktona u odnosu na štetne učinke aldosterona u pacijenata sa CHF-om, provedena je randomizirana, placebom kontrolirana studija, RALES Mortality Trial.

Cilj ove studije bio je procijeniti učinak niske doze spironolaktona na mortalitet u bolesnika sa CHF klase III-IV i s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke manje od 35% koji su primali standardnu terapiju, uključujući ACE inhibitore, diuretike petlje i srčani glikozidi. Nakon randomizacije, 822 bolesnika dodatno je primalo spironolakton (25 mg/dan), a 841 bolesnik placebo.

U kolovozu 1998. RALES ispitivanje smrtnosti prekinuto je rano nakon što je utvrđena znatno niža smrtnost u skupini liječenoj spironolaktonom u usporedbi s kontrolnom skupinom. Smrtnost od svih uzroka u skupini bolesnika liječenih spironolaktonom bila je 27% niža nego u bolesnika liječenih placebom (95% interval pouzdanosti od 14 do 37%; p = 0,0001). Smrtnost od srčanih uzroka smanjena je za 31%, ukupan broj hospitalizacija - za oko 17%, a hospitalizacija zbog dekompenzacije CHF - za oko 36%. Ukupan broj umrlih i hospitalizacija smanjio se za oko 22% s dodatkom spironolaktona (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Stoga je RALES Mortality Trial pokazao da primjena blokatora aldosteronskih receptora spironolaktona može značajno poboljšati preživljenje pacijenata s teškim CHF-om.

Eplerenon je selektivniji blokator aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora od spironolaktona, pa je vjerojatnost razvoja ginekomastije uz njegovu primjenu znatno manja nego kod spironolaktona.

amiodaron i dofetilid

Osim beta-blokatora, amiodaron je zapravo jedini antiaritmik koji se može koristiti za dugotrajnu terapiju ventrikularnih aritmija, a time i za prevenciju iznenadne smrti u bolesnika sa CHF. Obećavajućom se čini i primjena dofetilida, novog antiaritmika koji pripada klasi III prema klasifikaciji E. Vaughan Williams-B. Singh D. Harrison.

Početkom 1990-ih provedene su dvije velike placebom kontrolirane studije koje su procjenjivale učinkovitost i sigurnost amiodarona u bolesnika s CHF-om.

U studiji GESICA u bolesnika s CHF II-IV FC mortalitet u skupini bolesnika liječenih amiodaronom bio je značajno niži (za 28%) nego u kontrolnoj skupini (p = 0,024). Zabilježen je neznatan pad u oba slučaja iznenadne smrti (za 27%) i smrti od progresivnog zatajenja srca (za 23%). Amiodaron je bio posebno učinkovit u žena (smanjenje mortaliteta za 48%) i u bolesnika s kratkotrajnom ventrikularnom tahikardijom (smanjenje mortaliteta za 34%).

Nešto drugačiji podaci o učinkovitosti amiodarona u bolesnika s CHF dobiveni su u placebo kontroliranoj randomiziranoj studiji CHF-STAT. U ovoj studiji amiodaron nije imao značajan učinak na prognozu života u bolesnika s CHF II-IV FC. Istodobno je zabilježena ovisnost učinkovitosti dugotrajne terapije amiodaronom o etiologiji CHF-a. Dakle, postojao je jasan trend poboljšanja preživljenja u bolesnika liječenih amiodaronom s CHF neishemijske etiologije, koji su činili oko 30% svih bolesnika uključenih u studiju (p = 0,07).

Prema zbirnim podacima pet randomiziranih studija, u bolesnika s CHF-om amiodaron značajno smanjuje smrtnost - u prosjeku za 17%.

Razlozi odstupanja između rezultata studija GESICA i CHF-STAT nisu sasvim jasni. To može biti posljedica razlika u sastavu pacijenata uključenih u studiju. Na primjer, u studiji GESICA dominirali su (oko 60%) bolesnici s neishemičnom srčanom insuficijencijom, kod kojih, prema studiji CHF-STAT, čini se da amiodaron povećava preživljenje. U studiji GESICA amiodaron je značajno poboljšao preživljenje samo kod žena (48% smanjenje smrtnosti), koje su činile oko 20% svih pacijenata. Bio je mnogo manje učinkovit kod muškaraca - smanjivši smrtnost u prosjeku za 26% (5% interval pouzdanosti od -2 do +46%). U međuvremenu, u studiji CHF-STAT, samo 1% pacijenata bile su žene.

Unatoč kontradiktornim rezultatima studija GESICA i CHF-STAT, jasno je da amiodaron u dozi do 300 mg/dan može poboljšati dugoročnu prognozu u bolesnika sa CHF neishemijske etiologije, tj. , u bolesnika s dilatacijskom kardiomiopatijom. Čini se da je amiodaron posebno učinkovit kod žena, kao i kod pacijenata s početnom tahikardijom (HR>90 otkucaja u minuti) i epizodama netrajne ventrikularne tahikardije mjereno 24-satnim EKG praćenjem.

Stoga se trenutno amiodaron ne bi trebao široko koristiti za liječenje asimptomatskih i asimptomatskih ventrikularnih aritmija u bolesnika sa sistoličkom disfunkcijom lijevog ventrikula kako bi se spriječila iznenadna smrt.

U multicentričnom, placebom kontroliranom DIAMOND ispitivanju u bolesnika s postinfarktnom sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke, dofetilid nije značajno smanjio smrtnost od svih uzroka i srčanu smrtnost za prosječno 6% i 7%. Istodobno, dofetilid je smanjio potrebu za hospitalizacijom pacijenata zbog zatajenja srca, što se objašnjava sposobnošću lijeka da spriječi razvoj paroksizama fibrilacije atrija.

Stoga se, zajedno s beta-blokatorima, amiodaron i dofetilid mogu koristiti za poboljšanje prognoze u bolesnika s postinfarktnom sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke i ventrikularnim aritmijama.

Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora

Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora su nova skupina lijekova, čija se uporaba smatra obećavajućom u liječenju CHF-a.

Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora imaju važne prednosti u odnosu na ACE inhibitore: (1) učinkovitiji su od ACE inhibitora u suzbijanju aktivnosti RAS, budući da djeluju na nižoj razini – na razini staničnih receptora; (2) njihovo djelovanje je selektivnije, budući da samo potiskuju aktivnost RAS, ali ne utječu na kalikrein-kinin i druge neurohumoralne sustave koji igraju ulogu u patogenezi CHF-a; i (3) blokatori AT1-angiotenzinskih receptora mnogo se bolje podnose od ACE inhibitora.

Dakle, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora pružaju učinkovitiji, selektivniji (selektivniji) i specifičniji pristup inhibiciji prekomjerne aktivnosti RAS od ACE inhibitora, a uz to su izvrsne podnošljivosti.

Prvi blokator AT1-angiotenzinskih receptora, učinkovit kada se uzima oralno, je losartan (cozaar), koji je sintetiziran 1988. Sredinom 90-ih, klinička ispitivanja drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, kao što su valsargan, zolarsartan, irbesartan, candesartan, bila su završeno., losartan, tazozartan, telmisartan i eprosartan.

Ukupno, dva dugotrajna randomizirana ispitivanja proučavala su učinkovitost i sigurnost blokatora AT1-angiotenzinskih receptora tijekom dugotrajne primjene u bolesnika s CHF-om.

U multicentričnoj studiji ELITE mortalitet u skupini bolesnika s CHF II-IV FC i s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke ne višom od 40%, liječenih losartanom, bio je približno dva puta manji (u prosjeku za 46%) od u skupini bolesnika liječenih ACE inhibitorom kaptoprilom. Ukupan broj smrtnih slučajeva i(li) hospitalizacija zbog zatajenja srca značajno se smanjio pod utjecajem liječenja losartanom, u prosjeku za 32%.

Podaci dobiveni tijekom studije ELITE mogu poslužiti kao neizravan dokaz visoke učinkovitosti, sigurnosti i izvrsne podnošljivosti losartana u bolesnika sa CHF-om zbog sistoličke disfunkcije lijeve klijetke. Međutim, rezultati ovih studija ne dopuštaju nam da preporučimo široku upotrebu bilo kojeg blokatora AT1-angiotenzinskih receptora za liječenje kolesterola umjesto ACE inhibitora. Činjenica je da u randomiziranoj kontroliranoj studiji RESOLVD nije bilo moguće otkriti nikakve prednosti drugog blokatora AT1-angiotenzinskih receptora (kandesartana) u odnosu na ACE inhibitor enalapril u bolesnika sa sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke. Studija RESOLVD rano je prekinuta nakon što je utvrđena veća smrtnost u skupinama koje su primale kandesartan (6,1%) i kombinaciju kandesartan/enalapril (8,7%) u usporedbi s pacijentima liječenim enalaprilom (3,7%). ). Ne tako ohrabrujući rezultati studije ELITE-II, koja je uspoređivala učinke dugotrajne terapije losartanom i kaptoprilom na preživljenje bolesnika sa CHF. U studiji ELITE-II (za razliku od studije ELITE-I), ukupan broj smrtnih slučajeva i hospitalizacija zbog dekompenzacije CHF u skupini bolesnika liječenih losartanom bio je značajno manji nego u skupini koja je primala kaptopril (za 6%; p = 0, 21)

Dakle, trenutno nema nedvojbenih dokaza o blagotvornom učinku blokatora AT1-angiotenzinskih receptora na smrtnost i (ili) potrebu za hospitalizacijom (u usporedbi s ACE inhibitorima) u bolesnika s CHF-om. Stoga se blokatori AT1-angiotenzinskih receptora preporučuju za liječenje CHF-a samo u onih nekoliko slučajeva kada se ACE inhibitori ne mogu koristiti zbog razvoja angioedema ili bolnog kašlja.

antagonisti kalcija

Antagonisti kalcija, kao snažni arterijski vazodilatatori, mogu biti korisni u smanjenju naknadnog opterećenja lijeve klijetke u bolesnika sa CHF. Nažalost, svi antagonisti kalcija imaju negativan inotropni učinak, što je najizraženije kod takvih kardioselektivnih lijekova kao što su verapamil i dilgiazem. Iz tog razloga verapamil i dilgiazem nisu prikladni za dugotrajnu terapiju u bolesnika sa sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke.

Teoretski, u CHF-u najsigurniji su vazoselektivni antagonisti kalcija L-tipa iz skupine derivata dihidropiridina, kao i antagonist kalcija T-tipa mibefradil. Nade da će nifedipin biti koristan u liječenju CHF-a nisu se ostvarile. Dodatak nifedipina standardnoj terapiji CHF povećao je vjerojatnost dekompenzacije. Više je obećavalo korištenje u liječenju bolesnika sa CHF dihidropiridinskih antagonista kalcija s većom vazoselektivnošću od nifedipina - amlodipina i felodipina, kao i mibefradila.

Učinkovitost i sigurnost amlodipina procijenjene su u multicentričnoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji PRAISE, koja je uključivala 1153 bolesnika sa CHF III-IV FC i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke manje od 30%. Ukupni mortalitet nije bio značajno niži (u prosjeku za 16%) u skupini bolesnika liječenih amlodipinom nego u kontrolnoj skupini. Pri analizi učinkovitosti amlodipina ovisno o etiologiji CHF, utvrđeno je da u bolesnika s dilatacijskom kardiomiopatijom dodatak amlodipina dovodi do smanjenja mortaliteta za prosječno 46% (95% interval pouzdanosti od 21 do 63%; str<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Dugoročni učinci felodipina u 450 bolesnika sa CHF II-III FC i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke manje od 45% proučavani su u multicentričnoj placebom kontroliranoj studiji V-HeFT III. Nije pronađen značajan učinak felodipina na mortalitet ili hospitalizaciju, iako je spriječio pogoršanje tolerancije pacijenata na tjelovježbu i kvalitete života bolesnika.

U randomiziranoj placebom kontroliranoj studiji MACH-I, smrtnost u bolesnika sa HF II-IV FC i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke manjom od 35%, liječenih antagonistom kalcija T-tipa mibefradilom, bila je 12% viša nego u kontrolnoj skupini , ali nije bilo razlika.postigla statistički značajnu vrijednost. Međutim, došlo je do značajnog povećanja mortaliteta pri propisivanju mibefradila ženama, bolesnicima s fibrilacijom atrija i pacijentima koji primaju antiaritmike koji mogu uzrokovati razvoj ventrikularne tahikardije tipa "pirueta" (torsades de pointes).

Stoga je do danas amlodipin jedini antagonist kalcija za koji se zna da poboljšava preživljenje u bolesnika s dilatacijskom kardiomiopatijom s FC III-IV FC koji primaju "trostruku" kombiniranu terapiju. Ni felodipin ni mibefradil ne poboljšavaju preživljenje pacijenata sa CHF.

Ostali vazodilatatori

Uz ACE inhibitore, blokatore AT1-angiotenzinskih receptora i antagoniste kalcija, drugi lijekovi s vazodilatacijskim učinkom pokušavaju smanjiti naknadno opterećenje lijeve klijetke u bolesnika sa CHF.

Godine 1991. objavljeni su rezultati randomiziranog ispitivanja V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, u kojem je ispitivana učinkovitost ACE inhibitora enalaprila i kombinacije hidralazina i izosorbid dinitrata u 804 bolesnika sa CHF liječenih digoksinom i diureticima. uspoređen je na dvostruko slijepi način.

Praćenje bolesnika trajalo je od 6 mjeseci do 5,7 godina (prosječno 2,5 godine). Tijekom praćenja, ukupna smrtnost bila je nešto niža među pacijentima liječenim enalaprilom u usporedbi s pacijentima liječenim kombinacijom hidralazina i izosorbid dinitrata (32,8% naspram 38,2%; p = 0,08).

Analiza učinkovitosti enalaprila u različitim podskupinama pokazala je da značajno poboljšava preživljenje u usporedbi s kombiniranom terapijom u bolesnika s CHF I-II FC, s normalnom veličinom srca (kardiotorakalni indeks manji od 0,50) i s visokim razinama renina i norepinefrina u krvi plazma. S druge strane, kombinacija hidralazina (do 300 mg / dan) i izosorbid dinitrata (do 160 mg / dan) nije bila inferiorna enalaprilu u pogledu učinkovitosti u bolesnika s CHF III-IV FC i s blagom aktivacijom simpatičko-adrenalni ili renin-angiotenzinski sustav.

Podaci studije V-HeFT II o povoljnom učinku kombinacije hidralazina i izosorbid dinitrata na preživljenje bolesnika sa CHF podudaraju se s rezultatima placebom kontrolirane studije V-HeFT I (1986.), koja je za prvi Vrijeme je pokazalo da u prve tri godine nakon početka terapije ova kombinacija smanjuje smrtnost u bolesnika sa CHF u prosjeku za 36% (p<0,05).

Stoga se u nekih bolesnika s CHF kombinacija hidralazina i izosorbiddinitrata može koristiti kao alternativa ACE inhibitorima, osobito u slučajevima kada su ACE inhibitori kontraindicirani ili uzrokuju ozbiljne nuspojave.

Neglikozidni inotropni lijekovi

Neglikozidni inotropni lijekovi imaju izraženiji kardiotonični učinak od srčanih glikozida, pa su se jedno vrijeme smatrali perspektivnijima za poboljšanje poremećene kontraktilne funkcije lijeve klijetke u bolesnika sa CHF. Osim toga, mogu smanjiti naknadno opterećenje lijeve klijetke zbog svog vazodilatacijskog učinka. Otuda, usput, drugi naziv za neglikozidne inotropne lijekove su inodilatatori.

Neglikozidni inotropni lijekovi za oralnu primjenu dijele se prema mehanizmu djelovanja u sljedeće skupine:

1. Agonisti beta-adrenergičkih receptora (xamoterol, pirbuterol, prenalterol, itd.);

2. Inhibitori fosfodiesteraze III (amrinon, milrinon, enoksimon itd.)

3. agonisti DA-dopaminergičkih receptora (ibopamin, fenoldopam itd.); i

4. Lijekovi sa složenim ili nepoznatim mehanizmom pozitivnog inotropnog djelovanja (vesnarinon, levosimendan, pimobendan, flosekvinan, forskolin i dr.).

U 80-90-ima je provedeno nekoliko desetaka randomiziranih placebom kontroliranih studija u kojima je proučavana učinkovitost i sigurnost dugotrajne terapije neglikozidnim inotropnim lijekovima s različitim mehanizmima djelovanja u bolesnika s CHF III-IV FC. U svim je studijama mortalitet u skupinama bolesnika liječenih ovim lijekovima bio veći nego u kontrolnim skupinama. Neka su istraživanja zbog toga prerano obustavljena.

S obzirom da neglikozidni inotropni lijekovi mogu povećati mortalitet, nisu prikladni za dugotrajnu terapiju u bolesnika s CHF. U uvodniku u Lancetu, J. Niebauer i A. Coats čak preporučuju moratorij na ispitivanja inotropnih lijekova koji nisu gaikozidi na ljudima dok se ne dobiju uvjerljivi dokazi iz eksperimentalnih studija o sposobnosti ovih lijekova da produže životni vijek. Trenutačno se ne preporučuje dugotrajno korištenje neglikozidnih inotropnih lijekova, čak ni u liječenju bolesnika s teškim CHF-om. Samo u bolesnika s refraktornim simptomima CHF dopušteno je propisivati neglikozidne inotropne lijekove u obliku kontinuirane intravenske infuzije tijekom nekoliko dana.

Stoga se na temelju rezultata randomiziranih kontroliranih studija preporučuje korištenje četiri skupine lijekova za dugotrajnu terapiju bolesnika s CHF: ACE inhibitori, tiazidni diuretici ili diuretici Henleove petlje, srčani glikozidi i beta-blokatori. Klinička učinkovitost i sigurnost ovih lijekova sada je izvan sumnje. ACE inhibitori i beta-blokatori, uz simptomatsko poboljšanje, mogu smanjiti potrebu za hospitalizacijom i poboljšati preživljenje. Tiazidni diuretici ili diuretici petlje jedina su skupina lijekova koja može eliminirati zadržavanje tekućine u bolesnika s CHF-om. Srčani glikozidi ne poboljšavaju preživljenje, ali smanjuju potrebu za hospitalizacijom zbog dekompenzacije CHF i kontroliraju ventrikularnu frekvenciju u tahisistoličkoj fibrilaciji atrija.

Druge skupine lijekova također mogu biti korisne u određenim situacijama, ali ih treba koristiti samo uz "osnovne" lijekove ili u slučajevima kada je neki od "osnovnih" lijekova kontraindiciran ili uzrokuje ozbiljne nuspojave.

KNJIŽEVNOST

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Liječenje i prevencija kroničnog zatajenja srca. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patološka hipertrofija i srčani intersticij: fibroza i renin-angiotenzin-aldosteronski sustav. // Naklada, 1991.; 83:1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Patološka hipertrofija s fibrozom: strukturna osnova zatajenja miokarda. // Krvni tlak, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Zatajenje srca: poremećaj osjetljiv na sol. // Columbia Missuri (SAD), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Ažuriranje nedavnih kliničkih ispitivanja zatajenja srca i infarkta miokarda. // Europ. J. Zatajenje srca, 1999.; 1(1):109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (ur.) Konsenzusne preporuke za liječenje kroničnog zatajenja srca. //Amer. J. Cardiol., 1999.; 83(2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Randomizirano ispitivanje niske doze aittiodarona u teškom kongestivnom zatajenju srca. // Lancet, 1994.; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaron u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca i asimptomatskom ventrikularnom aritmijom. // Novi engl. J. Med., 1995.; 333 (2): 77-82.
9. Istraživači meta-analize ispitivanja amiodarona. Učinak profilaktičkog amiodarona na smrtnost nakon infarkta miokarda i kod kongestivnog zatajenja srca: Meta-analiza pojedinačnih podataka od 6500 pacijenata u randomiziranoj studiji. //Lancet, 1997.; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The DIAMOND Study Group. Kliničko ispitivanje dofetilida u bolesnika s akutnim infarktom miokarda i disfunkcijom lijeve klijetke: studija DIAMOND MI. // Europ. Srce J., 1998.; 19 (suppl.): 90 (sažetak br. P639).
11. Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fiziologija i farmakologija renin-angiotenzinskog sustava. // Kardiologija, 1997.; 11:91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Losartan - blokator AT1-angiotenzin receptora: novi smjer u liječenju kroničnog zatajenja srca. // Kardiologija, 1997.; 11:84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomizirano ispitivanje losartana u odnosu na kaptopril u pacijenata starijih od 65 godina sa zatajenjem srca (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997.; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Blokatori AT1-receptora u hipertenziji i zatajenju srca: kliničko iskustvo i budući smjerovi. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Učinak amlodipina na morbiditet i mortalitet kod teškog kroničnog zatajenja srca. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Učinak antagonista kalcija felodipina kao dopunske vazodilatacijske terapije u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca liječenih enalaprilom V-He-FT III. // Naklada, 1997.; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al. Usporedba enalaprila s hidralazin-izosorbid dinitratom u liječenju kroničnog kongestivnog zatajenja srca. // Novi engl. J. Med., 1991.; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats i A.J.S. Liječenje kroničnog zatajenja srca: vrijeme je za pregled. // Lancet, 1997.; 349 (9057): 966-967.

Za citat: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora u liječenju arterijske hipertenzije: fokus na valsartanu // BC. 2009. br. 8. S. 552

Izbor lijeka za liječenje arterijske hipertenzije (AH) ostaje izazov. Trenutno liječnici raspolažu s najmanje 7 skupina antihipertenzivnih lijekova, od kojih su 5, prema suvremenim međunarodnim i domaćim preporukama, lijekovi prve linije. S jedne strane, prisutnost mnogih lijekova pruža liječniku široke mogućnosti za individualni odabir potrebnog liječenja u svakom pojedinom slučaju, as druge strane, stvara problem odabira određenog lijeka. Ovaj izbor mora biti napravljen uzimajući u obzir mnoge čimbenike, uključujući i karakteristike pacijenta i tijek njegove bolesti, kao i svojstva lijeka.
Posljednjih godina značajno su se promijenili zahtjevi za lijekovima za liječenje hipertenzije. Iako sniženje krvnog tlaka (KT) samo po sebi ostaje najvažniji zadatak antihipertenzivne terapije, prisutnost samog lijeka u antihipertenzivnom učinku danas se ne može smatrati dovoljnom. Suvremeni lijek za liječenje hipertenzije mora zadovoljiti niz zahtjeva. Prvo, to je antihipertenzivna učinkovitost. Danas se pod njim ne podrazumijeva samo smanjenje krvnog tlaka kao takvog, već i sposobnost lijeka da ima stabilan antihipertenzivni učinak, odnosno mogućnost dugotrajnog zadržavanja ciljanih vrijednosti krvnog tlaka tijekom liječenja. Pritom je poželjno da lijek povoljno djeluje na dnevni profil krvnog tlaka i da je učinkovit u posebnim skupinama bolesnika: u starijih osoba, u bolesnika sa šećernom bolešću (DM), s izoliranom sistoličkom AH (ISAH) , itd. Drugo, to je sposobnost lijeka da ima pozitivan učinak na stanje ciljnih organa (srce, bubrezi, krvne žile), odnosno organoprotektivna svojstva. Ta se svojstva uglavnom procjenjuju sposobnošću lijekova da utječu na markere kao što su masa miokarda lijeve klijetke (LVMM), mikroalbuminurija (MAU), debljina kompleksa intime/medija, itd. Treće, moderni antihipertenzivni lijek trebao bi pokazati učinak na krajnje točke. randomizirana klinička ispitivanja (RCT). Po mogućnosti, to bi trebale biti "tvrde" krajnje točke, kao što je kardiovaskularna, a idealno, ukupna smrtnost. Četvrto, moderni antihipertenzivni lijek mora biti siguran. Pri tome ne mislimo samo na povoljan profil neželjenih nuspojava i opću podnošljivost liječenja, već i na dugoročno nepostojanje negativnog učinka na različite organe i tjelesne sustave. Danas je posebno važno da antihipertenziv ne pridonosi razvoju de novo DM, odnosno da nema tzv. „prodijabetogeno“ djelovanje, da je metabolički neutralan, da ne pridonosi progresiji ateroskleroze. , i ne šteti spolnoj funkciji. I, konačno, moderni antihipertenzivni lijek trebao bi biti prikladan za upotrebu, po mogućnosti jednom dnevno, što pomaže u povećanju pridržavanja pacijenta liječenju.
Od 5 glavnih klasa dostupnih antihipertenzivnih lijekova, blokatori angiotenzin II AT1 receptora (ARB) su najnoviji. No, pritom su u svojoj kratkoj povijesti dokazali da ispunjavaju sve zahtjeve, za razliku od nekih klasa o kojima se ne prestaje raspravljati.
Farmakodinamski učinci ARB-a povezani su s njihovom sposobnošću da blokiraju sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) na razini angiotenzinskog receptora tipa 1 (AT1). Aktivacijom ovih receptora, prema suvremenim shvaćanjima, ostvaruje se patološki učinak visokih koncentracija glavnog efektora RAAS angiotenzina II u kardiovaskularnim bolestima (slika 1).
Prva klasa lijekova koji blokiraju RAAS, uvedena u kliničku praksu, bila je klasa inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori). Ovi lijekovi dokazali su se u liječenju hipertenzije, koronarne bolesti srca (CHD), kroničnog zatajenja srca (CHF) i kronične bolesti bubrega. Međutim, kao što je poznato, uz klasične ACE-ovisne putove za stvaranje angiotenzina II, postoje alternativni oni povezani s učinkom kimaza, katepsina G i enzima sličnih kalikreinu na angiotenzinogen i angiotenzin I. Stoga inhibicija ACE ne može potpuno blokirati stvaranje angiotenzina II, osobito u tkivima gdje su alternativni putovi njegovog stvaranja najaktivniji. Ovo je od velike važnosti, jer upravo aktivnost tkivnog RAAS-a ima vodeću ulogu u razvoju oštećenja ciljnih organa kod AH. S druge strane, smanjenje stvaranja angiotenzina II pod djelovanjem ACE inhibitora dovodi do smanjenja stimulacije AT2 receptora, koji vjerojatno imaju određeni kontraregulacijski učinak na učinke AT1 receptora (slika 1). Naprotiv, izravna blokada AT1 receptora s ARB-ima osigurava stimulaciju AT2 receptora s konstantnom koncentracijom angiotenzina II i, štoviše, ne utječe na procese razgradnje bradikinina. Kao rezultat toga, učestalost kašlja, glavne nuspojave ACE inhibitora, naglo je smanjena.
Prvi sintetski ARB, stvoren još 1971. (usput, prije prvog ACE inhibitora), bio je peptid saralazin. Međutim, imao je svojstva djelomičnog agonista i mogao se koristiti samo za parenteralnu primjenu. Po prvi put, nepeptidni ARB-i sintetizirani su na temelju derivata imidazolina sredinom 1980-ih i bili su prototipovi za modernu generaciju ovih lijekova. Ove tvari imale su prednosti dovoljne apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, bioraspoloživosti, nedostatka djelomičnog agonističkog djelovanja i selektivnosti u blokadi receptora angiotenzina tipa 1. ARB-i su uvedeni u kliničku praksu 1994. godine, kada je registriran prvi lijek iz ove skupine, losartan, za liječenje hipertenzije. Kasnije su nastali valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i eprosartan. Glavna farmakokinetička svojstva modernih ARB prikazana su u tablici 1.
U trenutnim smjernicama za liječenje hipertenzije, ARB se smatraju lijekovima prve linije prikladnim za početno liječenje nekomplicirane hipertenzije. Osim toga, dodatni učinci ARB-a identificirani tijekom kliničkih ispitivanja omogućili su formiranje niza dodatnih indikacija za uporabu ovih lijekova u hipertenzivnih bolesnika s oštećenjem ciljnih organa, u različitim kliničkim situacijama i u prisutnosti popratnih stanja. (Tablica 2), što se odrazilo i na nacionalne smjernice za liječenje hipertenzije.
Najvažnija značajka ARB-a je njihov jedinstveni profil podnošljivosti. Rezultati mnogih RCT-ova dosljedno pokazuju da je učestalost nuspojava kod primjene lijekova iz ove skupine, čak i pri visokim dozama, iznimno niska i usporediva s placebom. Dugo vremena to je služilo kao osnova za razmatranje ARB-a kao vrste zamjene za ACE inhibitore u slučaju netolerancije na potonje. Međutim, posljednjih godina prikupljena je velika baza dokaza koji pokazuju da i glavni farmakodinamski učinci i učinak na krajnje točke ARB-a nisu inferiorni u odnosu na druge klase antihipertenzivnih lijekova.
Velika meta-analiza objavljena je 2008. uspoređujući učinkovitost ARB-a i ACE inhibitora u hipertenziji. Analizirani su rezultati 61 studije izravne usporedbe ARB-a i ACE inhibitora, uključujući 47 RCT-ova. Kao rezultat toga, pokazala se gotovo ista sposobnost ARB-a i ACE inhibitora da snize krvni tlak u hipertenzivnih bolesnika. Trideset i sedam RCT-ova nije pokazalo razliku u antihipertenzivnoj učinkovitosti između ARB-a i ACE inhibitora, 8 RCT-a pokazalo je veću učinkovitost ARB-a, a 2 studije su pokazale veću učinkovitost ACE inhibitora. Istodobno je primijećeno da je učestalost prekida terapije znatno veća kod primjene ACE inhibitora, dok su ARB bolje podnosili bolesnici te su stoga osigurali veću adherenciju na liječenje. ARB i ACE inhibitori nisu se značajno razlikovali u učestalosti nuspojava poput glavobolje i vrtoglavice, no kašalj je uočen 3 puta rjeđe s ARB-ima, au kohortnim studijama njegova ukupna učestalost nije prelazila 0,6%. U ovoj meta-analizi nije bilo značajnih razlika između ACE inhibitora i ARB-a u pogledu učinka na glavne krajnje točke (infarkt miokarda, moždani udar, CHF), kao ni na kvalitetu života, razine lipida, LVH itd.
Još jedna nedavna meta-analiza 46 RCT-ova koji su uključivali 13 451 bolesnika s hipertenzijom procijenila je antihipertenzivnu učinkovitost 9 različitih ARB-ova. Pokazalo se da svi ARB imaju sličnu sposobnost snižavanja krvnog tlaka, usporedivu s onom ACE inhibitora. Istovremeno, od 60 do 70% maksimalnog antihipertenzivnog učinka postignuto je korištenjem 1/8-1/4 maksimalne preporučene doze ARB-a, a korištenjem 1/2 maksimalne doze osigurano je 80% učinka. .
Jedan često korišteni ARB je valsartan. Brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, maksimalna koncentracija u plazmi postiže se 2-4 sata nakon ingestije; istodobno se očituje antihipertenzivni učinak lijeka. Dugi poluživot (oko 9 sati), kao i snažna veza s AT1 receptorima, osigurava 24-satno održavanje učinka, što vam omogućuje uzimanje lijeka jednom dnevno. Ove godine na ruskom farmaceutskom tržištu pojavio se Valsacor (farmaceutska tvrtka Krka), tablete valsartana od 40 mg, 80 mg i 160 mg.
Antihipertenzivna učinkovitost valsartana potvrđena je u nizu RCT studija, uključujući usporedbu s drugim antihipertenzivima. Konkretno, u dvije studije, valsartan u dozi od 80 mg / dan. nije inferioran u učinkovitosti od 20 mg enalaprila.Istodobno, učestalost kašlja na pozadini valsartana bila je gotovo 6 puta manja nego na pozadini enalaprila.
Veći podaci dobiveni su tijekom otvorenog, multicentričnog, randomiziranog Val-MARC ispitivanja za procjenu učinka snižavanja krvnog tlaka na koncentraciju C-reaktivnog proteina u 1668 pacijenata sa stadijem 2 AH. . Primjena valsartana u dozi od 160-320 mg omogućila je smanjenje sistoličkog krvnog tlaka (SBP) i dijastoličkog krvnog tlaka (DBT) za 18 i 9 mm Hg. odnosno. Zanimljivo je da se antihipertenzivni učinak valsartana pojavljuje počevši od vrlo niskih doza (20-40 mg/dan) i povećava se kako se doza povećava. Istodobno, smanjenje krvnog tlaka tijekom uzimanja valsartana u dozi od 80-320 mg događa se uz održavanje normalnog dnevnog ritma. Kasnije su ti podaci potvrđeni objedinjenom analizom rezultata 9 studija, uključujući 803 bolesnika sa stadijem 1 hipertenzije, koji su pokazali povećanje antihipertenzivnog učinka i učestalosti postizanja ciljanog krvnog tlaka s povećanjem doze valsartana. od 80 do 160 mg/dan. . Pokazana učinkovitost u širokom rasponu doza čini valsartan pogodnim za primjenu u hipertenzivnih bolesnika s različitim stupnjevima povišenog krvnog tlaka iu kombiniranoj terapiji, kada niske doze lijeka mogu biti korisne.
Zanimljivi podaci došli su iz malog ispitivanja valsartana korištenjem ambulantnog 24-satnog praćenja krvnog tlaka. U 90 bolesnika s hipertenzijom 1-2 žlice. jednako smanjenje prosječnih dnevnih vrijednosti SBP-a i DBP-a zabilježeno je i uz jutarnju i večernju pojedinačnu dozu od 160 mg lijeka. Dakle, vrijeme uzimanja valsartana ne utječe na stabilnost njegovog antihipertenzivnog učinka. Ti su podaci bitni jer liječniku omogućuju fleksibilniju primjenu lijeka, uzimaju u obzir individualne karakteristike bolesnika u uvjetima polimorbiditeta i neizbježne polifarmacije. U konačnici, ovo može povećati pridržavanje terapije, što je sine qua non za učinkovito liječenje hipertenzije.
Uspoređujući antihipertenzivnu učinkovitost valsartana i enalaprila u starijih bolesnika, stupanj sniženja krvnog tlaka bio je isti. Učinkovitost valsartana u ISAH proučavana je u studiji Val-Syst u usporedbi s amlodipinom. Pokazalo se da su oba lijeka učinkovito smanjila SBP, međutim, u odnosu na valsartan, učestalost nuspojava bila je jedan i pol puta niža. Stoga uzimanje valsartana u nekim slučajevima može biti alternativa konvencionalnom liječenju hipertenzije u starijih bolesnika.
Važno je napomenuti da ARB imaju izražena organoprotektivna svojstva. Stoga je meta-analiza koja je uključila 3767 pacijenata iz 146 terapijske skupine i 346 bolesnika iz 17 placebo skupina, standardizirana za trajanje liječenja i DBP, pokazala da ARB-ovi osiguravaju najveće smanjenje indeksa mase lijeve klijetke (LVMM) (-13%). , superiorniji od antagonista kalcija (-11%), ACE inhibitora (-10%), diuretika (-8%) i β -adrenergički blokatori (-6%).
Sposobnost valsartana da smanji težinu LVH-a u hipertenzivnih bolesnika dokazana je u nekoliko studija. Konkretno, u usporednoj studiji s amlodipinom, primijećeno je da se s istim smanjenjem krvnog tlaka indeks LVML u skupini s valsartanom značajno smanjio za 16%, au skupini s amlodipinom - samo za 1,2%, a ne značajno.
Važni rezultati dobiveni su u studijama Val-PREST i VALVACE. Dokazano je da terapija valsartanom smanjuje rizik od restenoze i ponovnih operacija u bolesnika podvrgnutih transluminalnoj balon angioplastici koronarnih arterija. O kardioprotektivnim svojstvima svjedoči i sposobnost valsartana, dokazana u studijama VALUE i Val-HeFT, da smanji rizik od razvoja novih slučajeva fibrilacije atrija u bolesnika s hipertenzijom i CHF.
Prednosti ARB-a su njihov dokazani nefroprotektivni učinak, čija je najvažnija komponenta antiproteinurijski učinak. Nedavno objavljena meta-analiza procijenila je učinak ARB-a u odnosu na placebo ili druge antihipertenzivne lijekove, te kombinaciju ARB-a i ACE inhibitora na proteinuriju u kroničnoj bubrežnoj bolesti. Analizirali smo podatke iz 49 studija (ukupno 6181 bolesnika), uključujući 72 usporedbe s razdobljem praćenja od 1 do 4 mjeseca. i 38 usporedbi s periodom praćenja od 5 do 12 mjeseci. Rezultati meta-analize pokazali su da su ARB-ovi učinkovitiji od placeba i antagonista kalcija u smanjenju proteinurije i za 1-4 mjeseca i za 5-12 mjeseci. Zanimljivo je da je kombinacija ARB-a i ACE inhibitora bila učinkovitija u smanjenju proteinurije od same skupine lijekova.
Nefroprotektivna svojstva valsartana u bolesnika s hipertenzijom u pozadini dijabetesa tipa 2 proučavana su u multicentričnoj randomiziranoj komparativnoj studiji MARVAL. Kao rezultat toga, s istim smanjenjem krvnog tlaka u obje skupine, razina izlučivanja albumina (AE) u skupini s valsartanom smanjila se za 44%, au skupini s amlodipinom - samo za 8%, razlika između skupina bila je značajna. . Udio bolesnika koji su dosegnuli razinu normoalbuminurije uzimajući valsartan (29,9%) bio je značajno veći od onog tijekom uzimanja amlodipina (14,5%). Istodobno, smanjenje UEA u skupini s valsartanom počelo je već od prvih tjedana liječenja i pri niskim dozama (80 mg/dan). Naprotiv, u skupini s amlodipinom UEA se povećao u prvih 8 tjedana, a njegovo smanjenje počelo je tek nakon udvostručenja doze lijeka (do 10 mg / dan), odnosno u pozadini povećanja antihipertenziva posljedica. Osim toga, valsartan je imao učinak na UEA ne samo kod hipertenzivnih pacijenata, već i kod pacijenata s početnim normalnim krvnim tlakom. Ovi podaci upućuju na to da valsartan može smanjiti stupanj albuminurije, bez obzira na sposobnost snižavanja krvnog tlaka.
Kasnije je antiproteinurička učinkovitost valsartana u hipertenziji i dijabetesu tipa 2 potvrđena u japanskoj otvorenoj jednocentričnoj komparativnoj studiji SMART. Pokazalo se da se uz istu antihipertenzivnu učinkovitost omjer albumin/kreatinin (UAC) u urinu u skupini liječenoj valsartanom značajno smanjio za 32%, au skupini liječenoj amlodipinom povećao se za 18%. Udio bolesnika s MAU remisijom ili regresijom bio je značajno viši u skupini koja je primala valsartan u usporedbi s amlodipinom. I u ovoj studiji, tijekom uzimanja valsartana, došlo je do kontinuiranog progresivnog smanjenja ukupnog volumena krvi. U skupini liječenoj amlodipinom, smanjenje krvnog tlaka otkriveno je samo u bolesnika koji su dosegli ciljne vrijednosti krvnog tlaka. Ako ciljni krvni tlak nije postignut u skupini koja je primala amlodipin, ukupni krvni tlak se povećao za 40%. Time je ponovno potvrđena pretpostavka da valsartan smanjuje MAU, bez obzira na sniženje krvnog tlaka.
U studiji DROP dobiveni su zanimljivi podaci o učinku različitih doza valsartana na razinu proteinurije u bolesnika s hipertenzijom i dijabetesom tipa 2. Bolesnici su randomizirani u 3 skupine, u kojima je valsartan propisan u jednoj od doza - 160, 320 ili 640 mg na dan. Kao rezultat toga, zabilježeno je značajno smanjenje UEA pri primjeni lijeka u dozi od 160 mg za 36%, au dozama od 320 i 640 mg - za 44 odnosno 48%. Udio pacijenata koji su postigli normalne vrijednosti AER (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Učinak valsartana na krajnje točke uvjerljivo je demonstriran u studiji Jikei Heart pod vodstvom istraživača. Ovaj RCT uključio je 3081 bolesnika s hipertenzijom i/ili CAD i/ili CHF. Randomizirani u 2 skupine, primali su valsartan (40-160 mg/dan) ili konvencionalno liječenje (ne uključujući ARB) uz standardnu terapiju. Studija je prerano prekinuta iz etičkih razloga, budući da su nakon 3,1 godine praćenja primijećene značajne dobrobiti valsartana. Tijekom terapije valsartanom došlo je do značajnog smanjenja rizika od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta za 39%. Uz to, došlo je do smanjenja rizika od primarnog ili ponovljenog moždanog udara za 40%, rizika od hospitalizacije zbog angine pektoris za 65%, rizika od hospitalizacije zbog zatajenja srca za 47% i rizika od hospitalizacije zbog zatajenja srca za 81%. rizik od disecirajuće aneurizme aorte.
Važno pozitivno svojstvo ARB-a je njihova sposobnost da smanje rizik od razvoja novih slučajeva dijabetesa kod hipertenzivnih pacijenata, nadmašujući druge klase antihipertenzivnih lijekova u tom pogledu. Taj je učinak dokazan u odabranim RCT-ovima, posebno za valsartan u studiji VALUE i u kliničkoj praksi. Velika meta-analiza 22 RCT-a koja su uključivala 143 153 bolesnika s hipertenzijom koji nisu imali DM u trenutku ulaska u studije pokazala je da su ARB-i smanjili rizik od de novo DM-a za gotovo 2 puta, nadmašujući sve druge klase antihipertenzivnih lijekova, uključujući ACE inhibitori. Čini se da je ovo svojstvo ARB-a vrlo značajno, budući da stalni porast broja pacijenata s dijabetesom tipa 2 u cijelom svijetu predstavlja veliki medicinski i društveni problem.
ARB imaju povoljan metabolički profil. Pokazalo se, primjerice, da valsartan poboljšava osjetljivost perifernih tkiva na glukozu u bolesnika s hipertenzijom. Stoga se ARB-ovi preporučuju za uporabu u hipertenzivnih bolesnika s metaboličkim sindromom.
Među prednostima ARB-a potrebno je istaknuti pozitivan učinak na tako važan aspekt kvalitete života kao što je seksualna funkcija kod muškaraca i žena s hipertenzijom. To je uvjerljivo dokazano za valsartan. Ovo bi mogao biti jedan od najznačajnijih čimbenika koji objašnjava najduže pridržavanje pacijenta propisanom liječenju ARB-om.
Dakle, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora imaju izražen antihipertenzivni učinak, kompleks organoprotektivnih svojstava i dokazani učinak na najvažnije krajnje točke. Izvrsna podnošljivost i sigurnosni profil u bolesnika s metaboličkim sindromom i šećernom bolešću, kao i visoka stopa pridržavanja liječenja ARB-om, omogućuju nam da preporučimo širu primjenu ove skupine lijekova, posebice valsartana, u liječenju arterijske hipertenzije.

Književnost
1. 2003 Europsko društvo za hipertenziju - Smjernice Europskog kardiološkog društva za liječenje arterijske hipertenzije. Odbor za smjernice. J Hypertens 2003;21(6):1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Smjernice za liječenje arterijske hipertenzije: Radna skupina za liječenje arterijske hipertenzije Europskog društva za hipertenziju (ESH) i Europskog kardiološkog društva (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-87.
3. Prevencija, dijagnostika i liječenje arterijske hipertenzije. Preporuke Ruskog medicinskog društva za arterijsku hipertenziju i Sveruskog znanstvenog kardiološkog društva. 2008. godine
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Specifični kompetitivni antagonist vaskularnog djelovanja angiotenzina II. Cirs Res. 1971; 29:664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisti receptora angiotenzina II: novi pristup blokadi renin-angiotenzinskog sustava. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Sustavni pregled: usporedna učinkovitost inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima i blokatora receptora angiotenzina II u liječenju esencijalne hipertenzije. Ann Intern Med. 2008. 1. siječnja; 148 (1): 16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM Učinkovitost snižavanja krvnog tlaka blokatora angiotenzinskih receptora za primarnu hipertenziju. Cochrane Database Syst Rev. 8. listopada 2008.; (4): CD003822.
8 Holwerda et al. J Hypertens 1996;14(9):1147-1151.
9 Mallion i sur. Blood Press Monit 1997;2(4):179-184.
10 Ridker i sur. Hipertenzija 2006;48(1):73-79.
11 Neutel i sur. Clin Ther 1997;19(3):447-458.
12 Weir i sur. J Clin Hypertens 2006;8(5;dodatak A):A102 (P-232).
13. Hermida i sur. Hipertenzija 2003;42:283-290.
14 Fogari i sur. Eur J Clin Pharmacol 2004 Feb;59(12):863-8.
15. Malacco i sur. Clin Ther 2003;25:2765-2780.
16. Malacco E i sur. Am J Hypertens. 2003;16:126A.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. Meta-analiza učinaka liječenja na masu lijeve klijetke kod esencijalne hipertenzije. Am J Med. 2003. srpanj;115(1):41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. Učinkovitost valsartana u esencijalnoj hipertenziji i njegovi učinci na hipertrofiju lijeve klijetke. Krvni tlak 2002; 11:53-5.
19. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Utjecaj antagonista angiotenzina II valsartana na hipertrofiju lijeve klijetke u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom. Naklada 1998.; 98: 2037-42.
20 Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Valsartan za prevenciju restenoze nakon stentiranja lezija tipa B2/C: ispitivanje VAL-PREST. J Invasive Cardiol 2001; 13:93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyners W et al. Valsartan u odnosu na inhibiciju ACE nakon implantacije golog metalnog stenta - rezultati ispitivanja VALVACE. Int J Cardiol 2005; 98:331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Smanjena učestalost novonastale fibrilacije atrija s blokadom receptora angiotenzina II: ispitivanje VALUE. J Hypertens 2006; 24 (Dodatak): S3.
24 Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartan smanjuje učestalost fibrilacije atrija u bolesnika sa zatajenjem srca: rezultati ispitivanja Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF Meta-analiza: učinak monoterapije i kombinirane terapije s inhibitorima renin angiotenzinskog sustava na proteinuriju kod bubrežne bolesti. Ann Intern Med. 2008. 1. siječnja; 148 (1): 30-48.
26. Viberti G i sur. Cirkulacija. 2002;106:672-678.
27. Grupa za ispitivanje smanjenja mikroalbuminurije Shiga (SMART). Smanjenje mikroalbuminurije u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Skrb za dijabetes; 2007:30.6:1581-1583.
28 Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (sažetak).
29 Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan u japanskoj populaciji s hipertenzijom i drugim kardiovaskularnim bolestima (Jikei Heart Study): randomizirana, otvorena, slijepa studija morbiditeta i mortaliteta krajnje točke. Lancet 2007.; 369:1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Učinci valsartana u usporedbi s amlodipinom na prevenciju dijabetesa tipa 2 u visokorizičnih hipertenzivnih bolesnika: ispitivanje VALUE. J Hypertens 2006; 24:1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Rizik od dijabetesa u stvarnom okruženju kod pacijenata koji započinju antihipertenzivnu terapiju valsartanom ili amlodipinom. J Hum Hypertens 2007; 21:374-80.
32. W. J. Elliott, P. M. Meyer. Incidentni dijabetes u kliničkim ispitivanjima antihipertenzivnih lijekova: mrežna meta-analiza. Lancet 2007;369:201-07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci H et al. Učinci valsartana na inzulinsku osjetljivost u bolesnika s primarnom hipertenzijom. J Int Med Res 2002; 30:15-20.
34. Dijagnostika i liječenje metaboličkog sindroma. Ruske preporuke. Moskva, 2007. Kardiovaskularna terapija i prevencija 2007; prilog 2: 3-26.
35 Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Učinak antihipertenzivnog liječenja valsartanom ili atenololom na seksualnu aktivnost i testosteron u plazmi kod hipertenzivnih muškaraca. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:177-80.
36 Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Seksualna aktivnost u hipertenzivnih muškaraca liječenih valsartanom ili karvedilolom: unakrsna studija. Am J Hypertens 2001; 14:27-31.
37 Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Učinak valsartana i atenolola na seksualno ponašanje u hipertenzivnih žena u postmenopauzi. Am J Hypertens 2004; 17:77-81.
38. Bloom BS. Nastavak početne antihipertenzivne terapije nakon 1 godine terapije. Clin Ther 1998; 20:671-81.

1998. obilježena je 100. obljetnica otkrića renina od strane švedskog fiziologa R. Tigerstedta. Gotovo 50 godina kasnije, 1934. godine, Goldblatt i sur., koristeći model hipertenzije ovisne o reninu, po prvi su put dokazali ključnu ulogu ovog hormona u regulaciji krvnog tlaka. Sinteza angiotenzina II od strane Brown-Menendeza (1939.) i Pagea (1940.) bila je još jedan korak prema procjeni fiziološke uloge renin-angiotenzin sustava. Razvojem prvih inhibitora renin-angiotenzinskog sustava 70-ih godina (teprotid, saralazin, a zatim kaptopril, enalapril i dr.) prvi je put omogućen utjecaj na funkcije ovog sustava. Sljedeći razvoj bio je stvaranje spojeva koji selektivno blokiraju receptore angiotenzina II. Njihova selektivna blokada temeljno je novi pristup uklanjanju negativnih učinaka aktivacije renin-angiotenzinskog sustava. Stvaranje ovih lijekova otvorilo je nove mogućnosti u liječenju hipertenzije, zatajenja srca i dijabetičke nefropatije.

U skladu s klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzinskog sustava, angiotenzin II, nastaje u sistemskoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biokemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i grupa stručnjaka iz Clevelanda otkrili su da je angiotenzin prisutan u cirkulirajućoj krvi u dva oblika: u obliku dekapeptida i oktapeptida, kasnije nazvanog angiotenzin I i angiotenzin II.

Angiotenzin I nastaje kao rezultat njegovog cijepanja od angiotenzinogena koji proizvode stanice jetre. Reakcija se odvija pod djelovanjem renina. Potom se taj neaktivni dekaptid izlaže ACE-u te se u procesu kemijske transformacije pretvara u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je snažan vazokonstriktorni čimbenik.

Osim angiotenzina II, fiziološke učinke renin-angiotenzinskog sustava provodi još nekoliko biološki aktivnih tvari. Najvažniji od njih je angiotenzin (1-7), koji nastaje uglavnom iz angiotenzina I, a također (u manjoj mjeri) iz angiotenzina II. Heptapeptid(1-7) ima vazodilatacijski i antiproliferativni učinak. On, za razliku od angiotenzina II, ne utječe na lučenje aldosterona.

Pod utjecajem proteinaza iz angiotenzina II nastaje nekoliko aktivnijih metabolita - angiotenzin III, ili angiotenzin (2-8) i angiotenzin IV, odnosno angiotenzin (3-8). Angiotenzin III je povezan s procesima koji povećavaju krvni tlak – stimulacija angiotenzinskih receptora i stvaranje aldosterona.

Istraživanja posljednja dva desetljeća pokazala su da se angiotenzin II ne stvara samo u sistemskoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, gdje se nalaze sve komponente renin-angiotenzinskog sustava (angiotenzinogen, renin, ACE, angiotenzinski receptori), a također je otkrivena ekspresija gena za renin i angiotenzin II. Značenje tkivnog sustava je zbog njegove vodeće uloge u patogenetskim mehanizmima nastanka bolesti kardiovaskularnog sustava na razini organa.

U skladu s konceptom dvokomponentnog renin-angiotenzinskog sustava, poveznici sustava pripisuje se vodeća uloga u njegovim kratkoročnim fiziološkim učincima. Tkivna veza renin-angiotenzinskog sustava osigurava dugoročni učinak na funkciju i strukturu organa. Vazokonstrikcija i otpuštanje aldosterona kao odgovor na stimulaciju angiotenzinom trenutni su odgovori koji se javljaju unutar nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom, a to je potpora cirkulaciji nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena. Ostali učinci - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tijekom dugog razdoblja. Za patogenezu kroničnih bolesti kardiovaskularnog sustava važniji su spori odgovori koji se provode na tkivnoj razini od brzih odgovora ostvarenih sistemskom vezom renin-angiotenzinskog sustava.

Uz ACE-ovisnu pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II, utvrđeni su alternativni putovi njegovog stvaranja. Utvrđeno je da se nakupljanje angiotenzina II nastavlja unatoč gotovo potpunoj blokadi ACE njegovim inhibitorom, enalaprilom. Naknadno je utvrđeno da se na razini tkivne veze sustava renin-angiotenzin formiranje angiotenzina II odvija bez sudjelovanja ACE. Pretvorba angiotenzina I u angiotenzin II provodi se uz sudjelovanje drugih enzima - tonina, kimaza i katepsina. Ove specifične proteinaze sposobne su ne samo pretvoriti angiotenzin I u angiotenzin II, već i odcijepiti angiotenzin II izravno od angiotenzinogena bez sudjelovanja renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju ACE-neovisni putovi za stvaranje angiotenzina II. Dakle, u ljudskom miokardu oko 80% se formira bez sudjelovanja ACE.

Receptori angiotenzina II

Glavni učinci angiotenzina II ostvaruju se njegovom interakcijom sa specifičnim staničnim receptorima. Trenutno je identificirano nekoliko tipova i podtipova angiotenzinskih receptora: AT1, AT2, AT3 i AT4. Kod ljudi su pronađeni samo AT1 i AT2 receptori. Prva vrsta receptora dijeli se na dvije podvrste – AT1A i AT1B. Ranije se smatralo da podtipovi AT1A i AT2B postoje samo kod životinja, no sada su identificirani i kod ljudi. Funkcije ovih izoformi nisu posve jasne. AT1A receptori prevladavaju u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama, srcu, plućima, jajnicima i hipotalamusu. Dominacija AT1A receptora u glatkim mišićima krvnih žila ukazuje na njihovu ulogu u procesima vazokonstrikcije. Zbog činjenice da AT1B receptori prevladavaju u nadbubrežnim žlijezdama, maternici, prednjoj hipofizi, može se pretpostaviti da su uključeni u procese hormonalne regulacije. Pretpostavlja se prisutnost AT1C, podvrste receptora kod glodavaca, ali njihova točna lokalizacija nije utvrđena.

Poznato je da su svi kardiovaskularni i ekstrakardijalni učinci angiotenzina II pretežno posredovani preko AT1 receptora.

Nalaze se u tkivima srca, jetre, mozga, bubrega, nadbubrežnih žlijezda, maternice, endotelnih i glatkih mišićnih stanica, fibroblasta, makrofaga, perifernih simpatičkih živaca, u provodnom sustavu srca.

Mnogo se manje zna o AT2 receptorima nego o AT1 receptorima. AT2 receptor je prvi put kloniran 1993. godine, te je utvrđena njegova lokalizacija na X kromosomu. U tijelu odrasle osobe, AT2 receptori prisutni su u visokim koncentracijama u srži nadbubrežne žlijezde, u maternici i jajnicima, također se nalaze u vaskularnom endotelu, srcu i raznim područjima mozga. U embrionalnim tkivima AT2 receptori su mnogo više zastupljeni nego u odraslih i u njima prevladavaju. Ubrzo nakon rođenja, AT2 receptor se "isključuje" i aktivira u određenim patološkim stanjima, kao što su ishemija miokarda, zatajenje srca i vaskularna oštećenja. Činjenica da su AT2 receptori najzastupljeniji u tkivima fetusa i da njihova koncentracija naglo opada u prvim tjednima nakon rođenja ukazuje na njihovu ulogu u procesima povezanim s rastom, diferencijacijom i razvojem stanica.

Smatra se da AT2 receptori posreduju u apoptozi - programiranoj staničnoj smrti, što je prirodna posljedica procesa njezine diferencijacije i razvoja. Zbog toga stimulacija AT2 receptora ima antiproliferativni učinak.

AT2 receptori se smatraju fiziološkom protutežom AT1 receptorima. Čini se da kontroliraju prekomjerni rast posredovan preko AT1 receptora ili drugih čimbenika rasta i također uravnotežuju vazokonstriktorni učinak stimulacije AT1 receptora.

Vjeruje se da je glavni mehanizam vazodilatacije nakon stimulacije AT2 receptora stvaranje dušikovog oksida (NO) od strane vaskularnog endotela.

Učinci angiotenzina II

Srce

Učinak angiotenzina II na srce provodi se izravno i neizravno - povećanjem simpatičke aktivnosti i koncentracije aldosterona u krvi, povećanjem naknadnog opterećenja zbog vazokonstrikcije. Izravni učinak angiotenzina II na srce je inotropni učinak, kao i povećanje rasta kardiomiocita i fibroblasta, što pridonosi hipertrofiji miokarda.

Angiotenzin II je uključen u napredovanje zatajenja srca, uzrokujući štetne učinke kao što je povećanje prije i naknadnog opterećenja miokarda kao rezultat venokonstrikcije i sužavanja arteriola, nakon čega slijedi povećanje venskog povratka krvi u srce i povećanje sustavnog vaskularnog otpora; zadržavanje tekućine u tijelu ovisno o aldosteronu, što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi; aktivacija simpato-adrenalnog sustava i stimulacija procesa proliferacije i fibroelastoze u miokardu.

Plovila

U interakciji s AT, vaskularnim receptorima, angiotenzin II ima vazokonstriktorski učinak, što dovodi do povećanja krvnog tlaka.

Hipertrofija i hiperplazija glatkih mišićnih stanica izazvana angiotenzinom II, hiperprodukcija kolagena u zidu krvnih žila, stimulacija sinteze endotelina i inaktivacija vaskularne relaksacije izazvane NO također doprinose povećanju OPSS-a.

Vazokonstriktorni učinci angiotenzina II u različitim dijelovima vaskularnog korita nisu isti. Najizraženija vazokonstrikcija zbog učinka na AT receptore opažena je u peritonealnim žilama, bubrezima i koži. Manje značajan vazokonstriktorski učinak očituje se u krvnim žilama mozga, pluća, srca i skeletnih mišića.

bubrega

Bubrežni učinci angiotenzina II igraju značajnu ulogu u regulaciji razine krvnog tlaka. Aktivacija AT1 receptora u bubrezima doprinosi zadržavanju natrija, a time i tekućine u tijelu. Taj se proces ostvaruje povećanjem sinteze aldosterona i izravnim djelovanjem angiotenzina II na proksimalni dio silaznog tubula nefrona.

Bubrežne žile, osobito eferentne arteriole, iznimno su osjetljive na angiotenzin II. Povećanjem otpora aferentnih bubrežnih žila angiotenzin II uzrokuje smanjenje renalnog plazmotoka i smanjenje glomerularne filtracije, a sužavanje eferentnih arteriola pridonosi porastu glomerularnog tlaka i pojavi proteinurije.

Lokalno stvaranje angiotenzina II ima presudan utjecaj na regulaciju funkcije bubrega. Djeluje izravno na bubrežne tubule kako bi povećao reapsorpciju Na+, pospješio kontrakciju mezangijalnih stanica, što smanjuje ukupnu površinu glomerula.

Živčani sustav

Učinci izazvani utjecajem angiotenzina II na središnji živčani sustav očituju se središnjim i perifernim reakcijama. Učinak angiotenzina na središnje strukture uzrokuje povećanje krvnog tlaka, potiče oslobađanje vazopresina i adrenokortikotropnog hormona. Aktivacija angiotenzinskih receptora u perifernim dijelovima živčanog sustava dovodi do pojačane simpatičke neurotransmisije i inhibicije ponovne pohrane norepinefrina u živčanim završecima.

Drugi vitalni učinci angiotenzina II su stimulacija sinteze i oslobađanja aldosterona u glomerularnoj zoni nadbubrežnih žlijezda, sudjelovanje u procesima upale, aterogeneze i regeneracije. Sve ove reakcije igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti kardiovaskularnog sustava.

Blokatori receptora angiotenzina II

Dugo se pokušava postići blokada renin-angiotenzinskog sustava na razini receptora. Godine 1972. sintetiziran je peptidni antagonist angiotenzina II saralazin, ali nije našao terapijsku primjenu zbog kratkog poluživota, djelomičnog agonističkog djelovanja i potrebe za intravenskom primjenom. Osnova za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila su istraživanja japanskih znanstvenika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. skupina istraživača pod vodstvom R. Timmermansa sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartan, koji je postao prototip nove skupine antihipertenziva. U klinici se koristi od 1994. godine.

Nakon toga je sintetiziran niz blokatora AT1 receptora, ali samo je nekoliko lijekova trenutno našlo kliničku primjenu. Razlikuju se po bioraspoloživosti, brzini apsorpcije, distribuciji u tkivima, brzini eliminacije, prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita.

Glavni učinci blokatora AT1 receptora

Učinci antagonista angiotenzina II posljedica su njihove sposobnosti da se vežu na specifične receptore potonjeg. Uz visoku specifičnost i sprječavanje djelovanja angiotenzina II na tkivnoj razini, ovi lijekovi omogućuju potpuniju blokadu renin-angiotenzinskog sustava u usporedbi s ACE inhibitorima. Prednost blokatora AT1 receptora u odnosu na ACE inhibitore također je nepostojanje povećanja razine kinina tijekom njihove primjene. Time se izbjegavaju takve neželjene nuspojave uzrokovane nakupljanjem bradikinina, kao što su kašalj i angioedem.

Blokada AT1 receptora antagonistima angiotenzina II dovodi do supresije njegovih glavnih fizioloških učinaka:

vazokonstrikcija
sinteza aldosterona
otpuštanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
oslobađanje vazopresina
usporavanje procesa hipertrofije i proliferacije u vaskularnom zidu i miokardu

Hemodinamski učinci

Glavni hemodinamski učinak blokatora AT1 receptora je vazodilatacija i, posljedično, sniženje krvnog tlaka.

Antihipertenzivna učinkovitost lijekova ovisi o početnoj aktivnosti renin-angiotenzinskog sustava: u bolesnika s visokom aktivnošću renina oni djeluju jače.

Mehanizmi kojima antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularni otpor su sljedeći:

suzbijanje vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularne stijenke uzrokovane angiotenzinom II
smanjena reapsorpcija Na+ zbog izravnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i kroz smanjeno oslobađanje aldosterona
eliminacija simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
regulacija baroreceptorskih refleksa inhibicijom struktura renin-angiotenzinskog sustava u moždanom tkivu
povećanje sadržaja angiotenzina koji stimulira sintezu vazodilatatora prostaglandina
smanjeno oslobađanje vazopresina
modulirajući učinak na vaskularni endotel
povećano stvaranje dušikovog oksida u endotelu zbog aktivacije AT2 receptora i bradikininskih receptora povećanom razinom cirkulirajućeg angiotenzina II

Svi blokatori AT1 receptora imaju dugotrajan antihipertenzivni učinak koji traje 24 sata, manifestira se nakon 2-4 tjedna terapije i doseže maksimum do 6-8 tjedna liječenja. Većina lijekova snižava krvni tlak ovisno o dozi. Ne remete njegov normalan dnevni ritam. Dostupna klinička opažanja pokazuju da se s dugotrajnom primjenom blokatora angiotenzinskih receptora (2 godine ili više) ne razvija otpornost na njihovo djelovanje. Otkazivanje liječenja ne dovodi do "povratnog" povećanja krvnog tlaka. Blokatori AT1 receptora ne smanjuju krvni tlak ako je u granicama normale.

U usporedbi s antihipertenzivnim lijekovima drugih klasa, uočeno je da blokatori AT1 receptora, koji imaju sličan antihipertenzivni učinak, uzrokuju manje nuspojava i bolesnici ih bolje podnose.

Djelovanje na miokard

Smanjenje razine krvnog tlaka uz upotrebu blokatora AT1 receptora nije popraćeno povećanjem brzine otkucaja srca. To može biti posljedica i smanjenja periferne simpatičke aktivnosti i središnjeg učinka lijekova zbog inhibicije aktivnosti tkivne veze renin-angiotenzinskog sustava na razini moždanih struktura.

Od posebne je važnosti blokada aktivnosti ovog sustava izravno u miokardu i vaskularnoj stijenci, što doprinosi regresiji hipertrofije miokarda i vaskularne stijenke. Blokatori AT1 receptora ne samo da inhibiraju faktore rasta, čije je djelovanje posredovano aktivacijom AT1 receptora, već djeluju i na AT2 receptore. Supresija AT1 receptora pridonosi pojačanoj stimulaciji AT2 receptora zbog povećanja sadržaja angiotenzina II u krvnoj plazmi. Stimulacija AT2 receptora usporava rast i hiperplaziju vaskularnih glatkih mišića i endotelnih stanica, a također inhibira sintezu kolagena od strane fibroblasta.

Učinak blokatora AT1 receptora na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda od terapijske je važnosti u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze u bolesnika s koronarnom bolešću. Eksperimentalne studije su pokazale da lijekovi ove klase povećavaju koronarnu rezervu. To je zbog činjenice da fluktuacije u koronarnom protoku krvi ovise o tonusu koronarnih žila, dijastoličkom perfuzijskom tlaku, krajnjem dijastoličkom tlaku u LV faktorima moduliranim antagonistima angiotenzina II. Blokatori AT1 receptora također neutraliziraju sudjelovanje angiotenzina II u procesima aterogeneze, smanjujući aterosklerotske lezije srčanih žila.

Djelovanje na bubrege

Bubrezi su ciljni organ kod hipertenzije na čiju funkciju blokatori AT1 receptora značajno utječu. Blokada AT1 receptora u bubrezima pridonosi smanjenju tonusa eferentnih arteriola i povećanju bubrežnog protoka plazme. U tom se slučaju brzina glomerularne filtracije ne mijenja ili povećava.

Blokatori AT1 receptora, doprinoseći dilataciji eferentnih bubrežnih arteriola i smanjenju intraglomerularnog tlaka, kao i potiskivanju bubrežnih učinaka angiotenzina II (povećana reapsorpcija natrija, disfunkcija mezangijskih stanica, aktivacija glomerularne skleroze), sprječavaju napredovanje zatajenje bubrega. Selektivno smanjujući tonus eferentnih arteriola i posljedično smanjujući intraglomerularni tlak, lijekovi smanjuju proteinuriju u bolesnika s hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom.

Međutim, treba imati na umu da u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije blokatori AT1 receptora mogu uzrokovati povećanje razine kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.

Blokada AT receptora ima umjeren natriuretski učinak kroz izravnu supresiju reapsorpcije natrija u proksimalnom tubulu, kao i zbog inhibicije sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje aldosteronom izazvane reapsorpcije natrija u distalnom tubulu pridonosi određenom diuretskom učinku.

Losartan, jedini blokator AT1 receptora, ima urikozurički učinak ovisan o dozi. Taj učinak ne ovisi o aktivnosti renin-angiotenzinskog sustava i uporabi kuhinjske soli. Njegov mehanizam još nije potpuno jasan.

Živčani sustav

Blokatori AT, receptora usporavaju neurotransmisiju inhibicijom periferne simpatičke aktivnosti kroz blokadu presinaptičkih adrenergičkih receptora. S eksperimentalnom intracerebralnom primjenom lijekova, centralni simpatički odgovori su potisnuti na razini paraventrikularnih jezgri. Kao rezultat djelovanja na središnji živčani sustav, smanjuje se otpuštanje vazopresina, smanjuje se osjećaj žeđi.

Indikacije za primjenu blokatora AT1 receptora i nuspojave

Trenutno je jedina indikacija za primjenu blokatora AT1 receptora hipertenzija. Izvedivost njihove primjene u bolesnika s LVH, kroničnim zatajenjem srca, dijabetičkom nefropatijom razjašnjava se tijekom kliničkih ispitivanja.

Posebnost nove klase antihipertenziva je dobra podnošljivost usporediva s placebom. Nuspojave s njihovom upotrebom opažene su mnogo rjeđe nego kada se koriste. Za razliku od potonjih, primjena antagonista angiotenzina II nije popraćena nakupljanjem bradikinina i pojavom posljedičnog kašlja. Angioedem je također puno rjeđi.

Poput ACE inhibitora, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo smanjenje krvnog tlaka u oblicima hipertenzije ovisnim o reninu. U bolesnika s bilateralnim suženjem renalnih arterija bubrega moguće je pogoršanje bubrežne funkcije. U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega postoji rizik od razvoja hiperkalijemije zbog inhibicije otpuštanja aldosterona tijekom liječenja.

Primjena blokatora AT1 receptora tijekom trudnoće kontraindicirana je zbog mogućnosti poremećaja razvoja fetusa i smrti.

Unatoč gore navedenim nuspojavama, blokatori AT1 receptora su najpodnošljivija skupina antihipertenziva s najmanjom incidencijom nuspojava.

Antagonisti AT1 receptora dobro se kombiniraju s gotovo svim skupinama antihipertenziva. Posebno je učinkovita njihova kombinacija s.

Losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. To je derivat benzimidazola, nema agonističku aktivnost za AT1 receptore, koji blokira 30 000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluvrijeme eliminacije losartana je kratko - 1,5-2,5 sata.Prilikom prvog prolaska kroz jetru losartan se metabolizira u aktivni metabolit EPX3174 koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima dulje poluvrijeme - od 6 do 9 sati.biološki učinci losartana su zbog ovog metabolita. Kao i losartan, karakterizira ga visoka selektivnost za AT1 receptore i odsutnost agonističkog djelovanja.

Oralna bioraspoloživost losartana je samo 33%. Izlučuje se žuči (65%) i urinom (35%). Oštećena bubrežna funkcija neznatno utječe na farmakokinetiku lijeka, dok s disfunkcijom jetre smanjuje se klirens oba djelatna sastojka, a njihova koncentracija u krvi raste.

Neki autori vjeruju da povećanje doze lijeka na više od 50 mg dnevno ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka kada se doza poveća na 100 mg dnevno. Daljnje povećanje doze ne povećava učinkovitost lijeka.

Velike su se nade povezivale s primjenom losartana u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Osnova su bili podaci studije ELITE (1997.), u kojoj je terapija losartanom (50 mg/dan) tijekom 48 tjedana doprinijela 46% smanjenju rizika od smrti u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca u usporedbi s kaptoprilom, primijenjenim u dozi od 50 mg. 3 puta dnevno. Budući da je ova studija provedena na relativno maloj kohorti (722) pacijenata, poduzeta je veća studija ELITE II (1992), koja je uključila 3152 pacijenata. Cilj je bio ispitati učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Međutim, rezultati ovog istraživanja nisu potvrdili optimističnu prognozu – smrtnost bolesnika liječenih kaptoprilom i losartanom bila je gotovo jednaka.

Irbesartan

Irbesartan je visoko specifičan blokator AT1 receptora. Po kemijskoj strukturi spada u derivate imidazola. Ima visok afinitet za AT1 receptore, 10 puta je selektivniji od losartana.

Uspoređujući antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg/dan i losartana u dozi od 50-100 mg/dan, primijećeno je da je 24 sata nakon primjene irbesartan značajnije smanjio DBP nego losartan. Nakon 4 tjedna terapije povećati dozu kako bi se postigla ciljna razina DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Brojnim studijama utvrđeno je da blokada aktivnosti renin-angiotenzinskog sustava ima zaštitni učinak na bubrege u bolesnika s hipertenzijom, dijabetičkom nefropatijom i proteinurijom. Taj se učinak temelji na inaktivirajućem učinku lijekova na intrarenalne i sistemske učinke angiotenzina II. Uz sustavno sniženje krvnog tlaka, koje samo po sebi ima zaštitni učinak, neutralizacija učinaka angiotenzina II na razini organa pomaže smanjenju otpora eferentnih arteriola. To dovodi do smanjenja intraglomerularnog tlaka s naknadnim smanjenjem proteinurije. Može se očekivati da bi renoprotektivni učinak blokatora AT1 receptora mogao biti značajniji od učinka ACE inhibitora. Blokatori AT1 receptora selektivno djeluju na razini AT1 receptora, potpunije blokiraju sustav renin-angiotenzin u tkivu bubrega, jer sprječavaju učinke angiotenzina II bilo kojeg porijekla.

Nekoliko je studija ispitivalo renoprotektivni učinak irbesartana u bolesnika s hipertenzijom i dijabetes melitusom tipa II s proteinurijom. Lijek je smanjio proteinuriju i usporio procese glomeruloskleroze.

Trenutno su u tijeku kliničke studije za proučavanje renoprotektivnog učinka irbesartana u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Jedan od njih, IDNT, ispituje usporednu učinkovitost irbesartana i amlodipina u hipertenzivnih bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Telmisartan

Telmisartan ima inhibicijski učinak na AT1 receptore, 6 puta veći od onog losartana. To je lipofilni lijek, zbog čega dobro prodire u tkiva.

Usporedba antihipertenzivne učinkovitosti telmisartana s drugim modernim lijekovima pokazuje da nije inferioran niti jednom od njih.

Učinak telmisartana ovisi o dozi. Povećanje dnevne doze s 20 mg na 80 mg prati dvostruko povećanje učinka na SBP, kao i značajnije smanjenje DBP-a. Povećanje doze na više od 80 mg na dan ne dovodi do dodatnog sniženja krvnog tlaka.

Valsartan

Trajno smanjenje SBP i DBP javlja se nakon 2-4 tjedna redovnog uzimanja, kao i drugih blokatora AT1 receptora. Jačanje učinka opaženo je nakon 8 tjedana. Dnevno praćenje krvnog tlaka pokazuje da valsartan ne remeti normalan cirkadijalni ritam, a T/R indeks iznosi, prema različitim izvorima, 60-68%. Učinkovitost ne ovisi o spolu, dobi i rasi. Valsartan nije inferioran u antihipertenzivnoj učinkovitosti od amlodipina, hidroklorotiazida i lizinoprila, nadmašujući ih u podnošljivosti.

U studiji VALUE, koja je započela 1999. godine i uključuje 14.400 bolesnika s hipertenzijom iz 31 zemlje, usporednom procjenom učinkovitosti učinka valsartana i amlodipina na krajnje točke utvrdit će se imaju li oni, poput relativno novih lijekova, prednost u riziku. razvoj komplikacija u bolesnika s hipertenzijom u usporedbi s diureticima i.

Podskupina lijekova isključen. Upaliti

Opis

Antagonisti angiotenzin II receptora ili blokatori AT 1 receptora jedna su od novih skupina antihipertenziva. Kombinira lijekove koji moduliraju funkcioniranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kroz interakciju s angiotenzinskim receptorima.

RAAS ima važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije i kroničnog zatajenja srca (CHF), kao i niza drugih bolesti. Angiotenzin (iz angio- vaskularni i tensio- napetost) - peptidi koji nastaju u tijelu iz angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa 2-globulin) krvne plazme, sintetiziran u jetri. Pod utjecajem renina (enzim koji nastaje u jukstaglomerularnom aparatu bubrega), polipeptid angiotenzinogena, koji nema presorsku aktivnost, hidrolizira se, stvarajući angiotenzin I, biološki neaktivan dekapeptid, koji se lako podvrgava daljnjim transformacijama. Pod djelovanjem angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), koji se stvara u plućima, angiotenzin I se pretvara u oktapeptid - angiotenzin II, koji je vrlo aktivan endogeni presorski spoj.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS. Ima snažan vazokonstriktorski učinak, povećava OPSS, uzrokuje brzi porast krvnog tlaka. Osim toga, potiče izlučivanje aldosterona, au visokim koncentracijama pojačava izlučivanje antidiuretskog hormona (povećana reapsorpcija natrija i vode, hipervolemija) te uzrokuje aktivaciju simpatikusa. Svi ti učinci doprinose razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se brzo metabolizira (vrijeme poluraspada - 12 minuta) uz sudjelovanje aminopeptidaze A uz stvaranje angiotenzina III, a zatim pod utjecajem aminopeptidaze N - angiotenzina IV, koji imaju biološku aktivnost. Angiotenzin III stimulira proizvodnju aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama, ima pozitivnu inotropnu aktivnost. Smatra se da je angiotenzin IV uključen u regulaciju hemostaze.

Poznato je da osim RAAS sistemske cirkulacije, čija aktivacija dovodi do kratkotrajnih učinaka (uključujući vazokonstrikciju, povišen krvni tlak, lučenje aldosterona), postoje lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkivima. , uklj. u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim sudovima. Povećana aktivnost tkivnog RAAS uzrokuje dugotrajne učinke angiotenzina II, koji se očituju strukturnim i funkcionalnim promjenama u ciljnim organima i dovode do razvoja patoloških procesa kao što su hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotsko oštećenje cerebralnih žila, oštećenje bubrega itd. .

Sada je pokazano da kod ljudi, uz ACE-ovisni put pretvorbe angiotenzina I u angiotenzin II, postoje alternativni putovi koji uključuju kimaze, katepsin G, tonin i druge serinske proteaze. Kimaze, ili proteaze slične kimotripsinu, glikoproteini su molekularne težine od oko 30 000. Himaze imaju visoku specifičnost za angiotenzin I. U različitim organima i tkivima prevladavaju ACE-ovisni ili alternativni putovi stvaranja angiotenzina II. Tako su srčana serin proteaza, njezina DNA i mRNA pronađene u tkivu ljudskog miokarda. Najveća količina ovog enzima nalazi se u miokardu lijeve klijetke, gdje na kimazni put otpada više od 80%. Stvaranje angiotenzina II ovisno o kimazi prevladava u intersticiju miokarda, adventiciji i vaskularnom mediju, dok se o ACE-u ovisno o stvaranju događa u krvnoj plazmi.

Angiotenzin II također može nastati izravno iz angiotenzinogena reakcijama kataliziranim tkivnim aktivatorom plazminogena, toninom, katepsin G itd.

Vjeruje se da aktivacija alternativnih putova za stvaranje angiotenzina II ima važnu ulogu u procesima kardiovaskularnog remodeliranja.

Fiziološki učinci angiotenzina II, kao i drugih biološki aktivnih angiotenzina, ostvaruju se na staničnoj razini preko specifičnih angiotenzinskih receptora.

Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova angiotenzinskih receptora: AT 1, AT 2, AT 3 i AT 4 itd.

Kod ljudi su identificirane i najtemeljitije istražene dvije podvrste receptora angiotenzina II povezanih s G-proteinom, podvrste AT 1 i AT 2.

AT 1 receptori su lokalizirani u različitim organima i tkivima, uglavnom u glatkim mišićima krvnih žila, srcu, jetri, kori nadbubrežne žlijezde, bubrezima, plućima iu nekim područjima mozga.

Većina fizioloških učinaka angiotenzina II, uključujući one štetne, posredovana je AT1 receptorima:

Arterijska vazokonstrikcija, uklj. vazokonstrikcija arteriola bubrežnih glomerula (osobito eferentnih), povišen hidraulički tlak u bubrežnim glomerulima,

Povećana reapsorpcija natrija u proksimalnim bubrežnim tubulima,

Izlučivanje aldosterona iz kore nadbubrežne žlijezde

Izlučivanje vazopresina, endotelina-1,

oslobađanje renina,

Povećano oslobađanje norepinefrina iz simpatičkih živčanih završetaka, aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sustava,

Proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija procesa vaskularne i srčane remodelacije.

U arterijskoj hipertenziji na pozadini prekomjerne aktivacije RAAS, učinci angiotenzina II posredovani AT1 receptorima izravno ili neizravno doprinose povećanju krvnog tlaka. Osim toga, stimulacija ovih receptora popraćena je štetnim učinkom angiotenzina II na kardiovaskularni sustav, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje stijenki arterija itd.

Učinci angiotenzina II posredovani AT 2 receptorima otkriveni su tek posljednjih godina.

Veliki broj AT 2 receptora nalazi se u tkivima fetusa (uključujući i u mozgu). U postnatalnom razdoblju smanjuje se broj AT 2 receptora u ljudskim tkivima. Eksperimentalne studije, posebice na miševima kod kojih je gen koji kodira AT 2 receptore uništen, sugeriraju njihovo sudjelovanje u procesima rasta i sazrijevanja, uključujući staničnu proliferaciju i diferencijaciju, razvoj embrionalnih tkiva i formiranje istraživačkog ponašanja.

AT 2 receptori nalaze se u srcu, krvnim žilama, nadbubrežnim žlijezdama, bubrezima, nekim područjima mozga, reproduktivnim organima, uklj. u maternici, atrezirovannyh folikula jajnika, kao iu kožnim ranama. Dokazano je da se broj AT 2 receptora može povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne žile), infarktom miokarda i zatajenjem srca. Pretpostavlja se da bi ti receptori mogli biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane stanične smrti (apoptoza).

Nedavna istraživanja pokazuju da su kardiovaskularni učinci angiotenzina II, posredovani AT 2 receptorima, suprotni onima uzrokovanim ekscitacijom AT 1 receptora i relativno su blagi. Stimulacija AT 2 receptora popraćena je vazodilatacijom, inhibicijom rasta stanica, uklj. supresija stanične proliferacije (endotelne i glatke mišićne stanice vaskularne stijenke, fibroblasti itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.

Fiziološka uloga receptora angiotenzina II tipa II (AT 2) kod ljudi i njihov odnos s kardiovaskularnom homeostazom trenutno nije u potpunosti shvaćen.

Sintetizirani su visoko selektivni antagonisti AT 2 receptora (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319) koji se koriste u eksperimentalnim studijama RAAS-a.

Ostali angiotenzinski receptori i njihova uloga kod ljudi i životinja malo su proučavani.

Podtipovi AT 1 receptora, AT 1a i AT 1b, koji se razlikuju po afinitetu za peptidne agoniste angiotenzina II, izolirani su iz kulture mezangijskih stanica štakora (ovi podtipovi nisu pronađeni kod ljudi). Podtip AT 1c receptora izoliran je iz placente štakora, čija fiziološka uloga još nije jasna.

AT 3 receptori s afinitetom za angiotenzin II nalaze se na neuronskim membranama, njihova je funkcija nepoznata. AT 4 receptori nalaze se na endotelnim stanicama. U interakciji s tim receptorima, angiotenzin IV stimulira otpuštanje inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 iz endotela. AT 4 receptori se također nalaze na membranama neurona, uklj. u hipotalamusu, vjerojatno u mozgu, posreduju kognitivne funkcije. Uz angiotenzin IV, angiotenzin III također ima tropizam za AT 4 receptore.

Dugogodišnja istraživanja RAAS-a ne samo da su otkrila važnost ovog sustava u regulaciji homeostaze, u razvoju kardiovaskularne patologije, utjecaju na funkcije ciljnih organa među kojima su najvažniji srce, krvne žile, bubrezi i mozga, ali i dovela do stvaranja lijekova, ciljano djelujući na pojedine dijelove RAAS-a.

Znanstvena osnova za stvaranje lijekova koji djeluju blokiranjem angiotenzinskih receptora bilo je proučavanje inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalne studije pokazuju da su antagonisti angiotenzina II koji mogu blokirati njegovo stvaranje ili djelovanje i tako smanjiti aktivnost RAAS inhibitori stvaranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori stvaranja ili aktivnosti ACE, antitijela, antagonisti angiotenzinskih receptora, uključujući sintetske nepeptidne spojeve, posebno blokiranje AT1 receptora itd.

Prvi blokator receptora angiotenzina II uveden u terapijsku praksu 1971. godine bio je saralazin, peptidni spoj po strukturi sličan angiotenzinu II. Saralazin blokira presorsko djelovanje angiotenzina II i snižava tonus perifernih žila, smanjuje sadržaj aldosterona u plazmi, snižava krvni tlak. Međutim, do sredine 70-ih, iskustvo s uporabom saralazina pokazalo je da on ima svojstva djelomičnog agonista iu nekim slučajevima daje loše predvidljiv učinak (u obliku prekomjerne hipotenzije ili hipertenzije). Istodobno, dobar hipotenzivni učinak očituje se u uvjetima povezanim s visokom razinom renina, dok se u pozadini niske razine angiotenzina II ili s brzim ubrizgavanjem krvnog tlaka povećava. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, saralazin nije dobio široku praktičnu primjenu.

Početkom 1990-ih sintetiziran je prvi nepeptidni selektivni antagonist AT1 receptora, učinkovit kada se uzima oralno, losartan, koji je dobio praktičnu primjenu kao antihipertenzivno sredstvo.

Trenutačno se u svjetskoj medicinskoj praksi koristi nekoliko sintetskih nepeptidnih selektivnih blokatora AT1 ili su podvrgnuti kliničkim ispitivanjima - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan nisu još registriran u Rusiji).

Postoji nekoliko klasifikacija antagonista receptora angiotenzina II: prema kemijskoj strukturi, farmakokinetičkim značajkama, mehanizmu vezanja na receptore itd.

Prema kemijskoj strukturi, nepeptidni blokatori AT 1 receptora mogu se podijeliti u 3 glavne skupine:

Bifenilni derivati tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Spojevi bifenil netetrazola - telmisartan;

Spojevi nebifenil netetrazola - eprosartan.

Prema prisutnosti farmakološke aktivnosti, blokatori AT1 receptora dijele se na aktivne oblike doziranja i prolijekove. Dakle, sami valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan imaju farmakološku aktivnost, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.

Osim toga, blokatori AT 1 razlikuju se ovisno o prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita u njima. Aktivni metaboliti nalaze se u losartanu i tazosartanu. Primjerice, aktivni metabolit losartana, EXP-3174, ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (po farmakološkom djelovanju EXP-3174 premašuje losartan 10-40 puta).

Prema mehanizmu vezanja na receptore, blokatori AT 1 receptora (kao i njihovi aktivni metaboliti) dijele se na kompetitivne i nekompetitivne antagoniste angiotenzina II. Stoga se losartan i eprosartan reverzibilno vežu za AT1 receptore i kompetitivni su antagonisti (tj. pod određenim uvjetima, na primjer, s povećanjem razine angiotenzina II kao odgovor na smanjenje BCC-a, mogu se pomaknuti s veznih mjesta) dok valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktivni metabolit losartana EXP-3174 djeluju kao nekompetitivni antagonisti i nepovratno se vežu za receptore.

Farmakološko djelovanje ove skupine lijekova je zbog uklanjanja kardiovaskularnih učinaka angiotenzina II, uklj. vazopresor.

Smatra se da se antihipertenzivni učinak i drugi farmakološki učinci antagonista angiotenzin II receptora ostvaruju na više načina (jedan izravni i nekoliko neizravnih).

Glavni mehanizam djelovanja lijekova ove skupine povezan je s blokadom AT1 receptora. Svi oni su visoko selektivni antagonisti AT1 receptora. Pokazalo se da njihov afinitet za AT 1 - premašuje afinitet za AT 2 receptore tisućama puta: za losartan i eprosartan više od tisuću puta, za telmisartan - više od 3 tisuće, za irbesartan - 8,5 tisuća, za aktivni metabolit losartan EXP-3174 i kandesartan - 10 tisuća puta, olmesartan - 12,5 tisuća puta, valsartan - 20 tisuća puta.

Blokada AT1 receptora sprječava razvoj učinaka angiotenzina II posredovanih ovim receptorima, čime se sprječava nepovoljan učinak angiotenzina II na vaskularni tonus i prati smanjenje povišenog krvnog tlaka. Dugotrajna primjena ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnih učinaka angiotenzina II u odnosu na vaskularne glatke mišićne stanice, mezangijske stanice, fibroblaste, smanjenje hipertrofije kardiomiocita itd.

Poznato je da AT1 receptori u stanicama jukstaglomerularnog aparata bubrega sudjeluju u regulaciji oslobađanja renina (po principu negativne povratne sprege). Blokada AT1 receptora uzrokuje kompenzacijsko povećanje aktivnosti renina, povećanje proizvodnje angiotenzina I, angiotenzina II itd.

U uvjetima povećanog sadržaja angiotenzina II na pozadini blokade AT1 receptora, očituju se zaštitna svojstva ovog peptida, koja se ostvaruju stimulacijom AT2 receptora i izražavaju se u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa itd. .

Osim toga, u pozadini povećane razine angiotenzina I i II, formira se angiotenzin-(1-7). Angiotenzin-(1-7) nastaje iz angiotenzina I pod djelovanjem neutralne endopeptidaze i iz angiotenzina II pod djelovanjem prolil endopeptidaze i još je jedan RAAS efektorski peptid koji ima vazodilatacijski i natriuretski učinak. Učinci angiotenzina-(1-7) posredovani su takozvanim, još neidentificiranim, AT x receptorima.

Nedavna istraživanja endotelne disfunkcije u hipertenziji sugeriraju da kardiovaskularni učinci blokatora angiotenzinskih receptora također mogu biti povezani s endotelnom modulacijom i učincima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobiveni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinih kliničkih studija prilično su kontradiktorni. Možda se u pozadini blokade AT1 receptora povećava sinteza ovisna o endotelu i oslobađanje dušikovog oksida, što doprinosi vazodilataciji, smanjenju agregacije trombocita i smanjenju proliferacije stanica.

Dakle, specifična blokada AT1 receptora omogućuje izražen antihipertenzivni i organoprotektivni učinak. U pozadini blokade AT 1 receptora, inhibiran je negativan učinak angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za angiotenzin II receptore) na kardiovaskularni sustav i, vjerojatno, manifestira se njegov zaštitni učinak (stimulacijom AT 2 receptore), a djelovanje se također razvija.angiotenzin-(1-7) stimulacijom AT x receptora. Svi ti učinci pridonose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog djelovanja angiotenzina II u odnosu na vaskularne i srčane stanice.

Antagonisti AT1 receptora mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatorskih procesa u simpatičkom živčanom sustavu. Blokirajući presinaptičke AT 1 receptore simpatičkih neurona u CNS-u, oni inhibiraju oslobađanje norepinefrina i smanjuju stimulaciju adrenoreceptora vaskularnih glatkih mišića, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalne studije pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatacijskog djelovanja karakterističniji za eprosartan. Podaci o učinku losartana, irbesartana, valsartana itd. na simpatički živčani sustav (koji se manifestirao pri dozama većim od terapijskih) vrlo su kontradiktorni.

Svi blokatori receptora AT 1 djeluju postupno, antihipertenzivni učinak se razvija glatko, unutar nekoliko sati nakon uzimanja pojedinačne doze, i traje do 24 sata. Redovitom primjenom izraženi terapijski učinak obično se postiže nakon 2-4 tjedna (do 6 tjedana) liječenja.

Farmakokinetičke značajke ove skupine lijekova olakšavaju ih pacijentima. Ovi lijekovi se mogu uzimati sa ili bez hrane. Dovoljna je jedna doza za dobar hipotenzivni učinak tijekom dana. Jednako su učinkoviti u bolesnika različitog spola i dobi, uključujući i bolesnike starije od 65 godina.

Kliničke studije pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visok antihipertenzivni i izražen organoprotektivni učinak, dobru podnošljivost. To im omogućuje da se zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima koriste za liječenje bolesnika s kardiovaskularnom patologijom.

Glavna indikacija za kliničku primjenu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje arterijske hipertenzije različite težine. Moguća monoterapija (za blagu arterijsku hipertenziju) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima (za srednje teške i teške oblike).

Trenutno, prema preporukama WHO / IOH (International Society for Hypertension), prednost se daje kombiniranoj terapiji. Najracionalnija za antagoniste angiotenzin II receptora je njihova kombinacija s tiazidnim diureticima. Dodatak niske doze diuretika (npr. 12,5 mg hidroklorotiazida) može poboljšati učinkovitost terapije, što je dokazano rezultatima randomiziranih multicentričnih ispitivanja. Kreirani su preparati koji uključuju ovu kombinaciju - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hidroklorotiazid) itd. .

Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, itd.) pokazale su učinkovitost nekih antagonista AT 1 receptora u CHF. Rezultati ovih studija su mješoviti, ali općenito govore o visokoj učinkovitosti i boljoj (u usporedbi s ACE inhibitorima) podnošljivosti.

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija pokazuju da blokatori receptora AT1 podtipa ne samo da sprječavaju procese kardiovaskularnog remodeliranja, već također uzrokuju regresiju hipertrofije lijeve klijetke (LVH). Konkretno, pokazalo se da su tijekom dugotrajne terapije losartanom pacijenti pokazali tendenciju smanjenja veličine lijeve klijetke u sistoli i dijastoli, povećanje kontraktilnosti miokarda. Pri dugotrajnoj primjeni valsartana i eprosartana u bolesnika s arterijskom hipertenzijom zabilježena je regresija LVH. Utvrđeno je da neki blokatori receptora podtipa AT 1 poboljšavaju funkciju bubrega, uklj. s dijabetičkom nefropatijom, kao i pokazatelji središnje hemodinamike u CHF. Do sada je malo kliničkih opažanja o učinku ovih lijekova na ciljne organe, ali istraživanja u ovom području su u tijeku.

Kontraindikacije za primjenu blokatora receptora angiotenzina AT 1 su individualna preosjetljivost, trudnoća, dojenje.

Podaci dobiveni na životinjama sugeriraju da tvari koje djeluju izravno na RAAS mogu uzrokovati ozljede fetusa, fetalnu i neonatalnu smrt. Posebno je opasno djelovanje na fetus u II i III tromjesečju trudnoće, jer. mogući razvoj hipotenzije, hipoplazije lubanje, anurije, zatajenja bubrega i smrti fetusa. Ne postoje izravni pokazatelji razvoja takvih defekata pri uzimanju blokatora AT1 receptora, međutim, lijekovi ove skupine ne smiju se koristiti tijekom trudnoće, a ako se trudnoća otkrije tijekom razdoblja liječenja, treba ih prekinuti.

Nema podataka o sposobnosti blokatora AT1 receptora da prodre u majčino mlijeko žena. Međutim, u pokusima na životinjama utvrđeno je da prodiru u mlijeko štakora u laktaciji (u mlijeku štakora nalaze se značajne koncentracije ne samo samih tvari, već i njihovih aktivnih metabolita). S tim u vezi, blokatori AT 1 receptora se ne koriste u dojilja, a ako je terapija potrebna majci, dojenje se zaustavlja.

Treba izbjegavati pedijatrijsku primjenu ovih lijekova jer njihova sigurnost i djelotvornost u djece nije utvrđena.

Za terapiju antagonistima angiotenzinskih receptora AT1 postoje brojna ograničenja. Potreban je oprez u bolesnika sa smanjenim BCC i / ili hiponatremijom (tijekom liječenja diureticima, ograničavanje unosa soli s dijetom, proljev, povraćanje), kao i u bolesnika na hemodijalizi, tk. mogući razvoj simptomatske hipotenzije. Procjena omjera rizika i koristi neophodna je u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom zbog bilateralne stenoze renalne arterije ili stenoze renalne arterije jednog bubrega, jer. pretjerana inhibicija RAAS-a u tim slučajevima povećava rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. Potreban je oprez kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U pozadini oslabljene funkcije bubrega, potrebno je pratiti razine kalija i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se pacijentima s primarnim hiperaldosteronizmom, tk. u ovom slučaju lijekovi koji inhibiraju RAAS su neučinkoviti. Nema dovoljno podataka o primjeni u bolesnika s teškom bolešću jetre (npr. ciroza).

Do sada prijavljene nuspojave s antagonistima receptora angiotenzina II obično su blage, prolazne i rijetko zahtijevaju prekid terapije. Ukupna učestalost nuspojava usporediva je s placebom, što dokazuju rezultati placebom kontroliranih studija. Najčešće nuspojave su glavobolja, vrtoglavica, opća slabost i dr. Antagonisti angiotenzinskih receptora ne utječu izravno na metabolizam bradikinina, supstance P i drugih peptida te zbog toga ne uzrokuju suhi kašalj koji se često javlja tijekom liječenja s ACE inhibitorima.

Kod uzimanja lijekova u ovoj skupini nema učinka hipotenzije prve doze, koja se javlja kod uzimanja ACE inhibitora, a naglo povlačenje nije popraćeno razvojem povratne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih placebom kontroliranih studija pokazuju visoku učinkovitost i dobru podnošljivost antagonista angiotenzin II AT1 receptora. Međutim, zasad je njihova uporaba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim učincima uporabe. Prema stručnjacima WHO / MOH, njihova uporaba za liječenje arterijske hipertenzije preporučljiva je u slučaju netolerancije na ACE inhibitore, osobito u slučaju povijesti kašlja uzrokovanog ACE inhibitorima.

Trenutno su u tijeku brojne kliničke studije, uklj. i multicentrični, posvećen proučavanju učinkovitosti i sigurnosti antagonista receptora angiotenzina II, njihovom utjecaju na mortalitet, trajanje i kvalitetu života bolesnika te usporedbi s antihipertenzivima i drugim lijekovima u liječenju arterijske hipertenzije, kroničnog zatajenja srca, ateroskleroze, itd.

Pripreme

Pripreme - 4133 ; Trgovačka imena - 84 ; Aktivni sastojci - 9

Djelatna tvar	Trgovačka imena
Informacije su odsutne

Početkom 90-ih godina prošlog stoljeća sintetizirani su lijekovi koji imaju selektivniji i specifičniji učinak na učinke aktivacije RAS-a. To su blokatori AT 1 -angiotenzin receptora koji djeluju kao antagonisti angiotenzina II za AT 1 receptore, koji posreduju u glavnim kardiovaskularnim i bubrežnim učincima aktivacije RAAS.

Poznato je da s produljenom primjenom ACE inhibitora (kao i drugih antihipertenzivnih lijekova) postoji učinak "bježanja", koji se izražava u smanjenju njegovog učinka na neurohormone (obnavljanje sinteze aldosterona i angiotenzina), budući da ne-ACE-put stvaranja AT II postupno se počinje aktivirati.

Drugi način smanjenja djelovanja AT II je selektivna blokada AT I receptora, koja također stimulira AT 2 receptore, dok nema učinka na kalikrein-kininski sustav (čije potenciranje određuje neke od pozitivnih učinaka ACE inhibitora Dakle, ako ACE inhibitori vrše neselektivnu blokadu negativnih djelovanja AT II, tada blokatori AT II receptora provode selektivnu (potpunu) blokadu djelovanja AT II na AT 1 - receptore.

Trenutno su najbolje proučene dvije vrste AT II receptora koji obavljaju različite funkcije AT 1 i AT 2.

§ vazokonstrikcija;

§ stimulacija sinteze i lučenja aldosterona;

§ tubularna reapsorpcija Na +;

§ smanjenje bubrežnog protoka krvi;

§ proliferacija glatkih mišićnih stanica;

§ hipertrofija srčanog mišića;

§ povećano oslobađanje norepinefrina;

§ stimulacija oslobađanja vazopresina;

§ inhibicija stvaranja renina;

§ poticanje žeđi.

§ vazodilatacija;

§ natrijuretsko djelovanje;

§ oslobađanje NO i prostaciklina;

§ antiproliferativno djelovanje;

§ stimulacija apoptoze;

§ diferencijacija i razvoj embrionalnih tkiva.

AT 1 receptori su lokalizirani u vaskularnom zidu, nadbubrežnim žlijezdama i jetri. Preko AT 1 receptora ostvaruju se neželjeni učinci AT II. AT 2 receptori su također široko zastupljeni u tijelu: CNS, vaskularni endotel, nadbubrežne žlijezde, reproduktivni organi.

ACE inhibitori, blokirajući stvaranje AT II, inhibiraju učinke stimulacije AT 1 i AT 2 receptora. U ovom slučaju, blokirani su ne samo neželjeni, već i fiziološki učinci AT II, posredovani AT 2 receptorima, posebno popravak, regeneracija, antiproliferativno djelovanje i dodatna vazodilatacija. Blokatori AT II receptora su selektivni samo za AT 1 receptore, čime blokiraju štetne učinke AT II.

Prema kemijskoj strukturi blokatori AT II receptora pripadaju 4 skupine:

§ bifenilni derivati tetrazola (losartan, kandesartan, irbersartan);

§ ne-bifenil tetrazoli (telmisartan);

§ ne-bifenil netetrazoli (eprosartan);

§ neheterociklički derivati (valsartan).

Neki blokatori AT II receptora su farmakološki aktivni (telmisartan, irbersartan, eprosartan); drugi su prolijekovi (losartan, kandesartan).

Farmakološki, blokatori AT 1 receptora razlikuju se po načinu na koji se vežu na receptore i prirodi veze. Losartan se odlikuje najnižom silom vezanja na AT1 receptore, njegov aktivni metabolit se veže 10 puta jače od losartana. Afinitet novih blokatora AT I receptora je 10 puta veći, što karakterizira izraženiji klinički učinak.

Antagonisti AT I receptora blokiraju učinke AT II posredovane AT I - receptorima krvnih žila i nadbubrežnih žlijezda, kao i spazam arteriola, zadržavanje natrija i vode, remodeliranje vaskularne stijenke miokarda. Osim toga, ovi lijekovi stupaju u interakciju s presinaptičkim receptorima noradrenergičkih neurona, čime se sprječava otpuštanje norepinefrina u simpatičku pukotinu, a time i vazokonstrikcijski učinak simpatičkog živčanog sustava. Kao rezultat blokade AT I receptora, oni uzrokuju sustavnu vazodilataciju i smanjenje OPS-a bez povećanja brzine otkucaja srca; natrijuretsko i diuretičko djelovanje. Osim toga, blokatori AT I receptora imaju antiproliferativni učinak, prvenstveno u kardiovaskularnom sustavu.

Mehanizam hipotenzivnog djelovanja blokatora AT I receptora je složen i sastoji se od uklanjanja vazokonstrikcije uzrokovane AT II, smanjenja tonusa CAS i natriuretskog učinka. Gotovo svi blokatori AT II receptora pokazuju hipotenzivni učinak kada se uzimaju 1 r / dan i osiguravaju kontrolu krvnog tlaka tijekom 24 sata.

Antiproliferativno djelovanje blokatora AT receptora uzrokuje organoprotektivne učinke: kardioprotektivno - zbog preokreta hipertrofije miokarda i hiperplazije mišića vaskularne stijenke; poboljšanje funkcije vaskularnog endotela.

Učinci blokatora AT receptora na bubrege slični su onima ACE inhibitora, ali postoje neke razlike. Blokatori AT I receptora, za razliku od ACE inhibitora, imaju manje izražen učinak na tonus eferentnih arteriola, povećavaju učinkovit bubrežni protok krvi i ne mijenjaju značajno brzinu glomerularne filtracije. Kao rezultat, dolazi do smanjenja intraglomerularnog tlaka i filtracijske frakcije, te se postiže renoprotektivni učinak. Usklađenost s dijetom s niskim udjelom natrijevog klorida potencira bubrežne i neurohumoralne učinke blokatora AT I.

U bolesnika s hipertenzijom i kroničnim zatajenjem bubrega, blokatori AT I receptora održavaju učinkovit bubrežni protok krvi i ne mijenjaju značajno smanjenu brzinu glomerularne filtracije. Renoprotektivni učinak blokatora AT I receptora očituje se i smanjenjem mikroalbuminurije u bolesnika s hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom.

Losartan se ističe među blokatorima AT I svojom jedinstvenom sposobnošću povećanja bubrežnog izlučivanja mokraćne kiseline inhibicijom transporta urata u proksimalnim bubrežnim tubulima, tj. ima urikozurički učinak.

Najvažnije razlike između farmakodinamičkih učinaka blokatora AT I receptora i onih ACE inhibitora su:

§ potpunije blokiranje štetnih učinaka AT II (tkivno djelovanje);

§ pojačan utjecaj AT II na AT 2 receptore, što nadopunjuje vazodilatacijske i antiproliferativne učinke;

§ blaži učinak na bubrežnu hemodinamiku;

§ odsutnost nuspojava povezanih s aktivacijom kininskog sustava.

Farmakokinetika

Farmakokinetika blokatora AT I receptora određena je lipofilnošću. Lipofilnost blokatora AT I receptora karakterizira ne samo stabilnu farmakokinetiku, već također određuje stupanj tkivne distribucije i učinak na tkivni RAPS. Losartan je najhidrofilniji lijek, telmisartan je najlipofilniji.

Usporedna farmakokinetika blokatora ATI receptora prikazana je u tablici 14.

Tablica 14

Usporedna farmakokinetika blokatora AT I receptora

LS	bioraspoloživost, %	T max. h.	T ½ h.	Metabolizam u jetri	% izlučivanja
Hepatična	bubrežni
Valsartan		2-4	6-7	20%
Irbersartan	60-80	1,5-2	11-15	20% s citokromom P i 50	> 75
Kandesartan				100% uz sudjelovanje citokroma P i 50
Losartan		1,2	6-7	uz sudjelovanje citokroma P i 50
Talmisartan	42-58	0,5-1		12%	> 98	< 1
Eprosartan		1,2	5-9	10%

Prve ATI blokatore karakterizira niska i promjenjiva bioraspoloživost (10-35%); nove lijekove odlikuje poboljšana stabilna bioraspoloživost (50-80%). Nakon oralne primjene, najveća koncentracija u plazmi T max. postignuto nakon 2 sata; kod produljene redovite primjene stacionarna koncentracija se uspostavlja nakon 5-7 dana. Volumen distribucije blokatora AT I receptora varira ovisno o njihovoj lipofilnosti: telmisartan ima najveći volumen distribucije, što karakterizira brzu propusnost membrane i visoku distribuciju u tkivima.

Svi blokatori AT I receptora karakterizirani su dugim poluživotom T ½ - od 9 do 24 sata. Njihov farmakodinamički T½ premašuje farmakokinetički T½, budući da priroda i snaga interakcije s receptorima također utječu na trajanje djelovanja. Zbog ovih značajki, učestalost uzimanja blokatora AT I receptora je 1 puta dnevno. U bolesnika s teškom insuficijencijom jetre može doći do povećanja bioraspoloživosti, maksimalne koncentracije losartana, valsartana i telmisartana, kao i do smanjenja njihovog izlučivanja putem žuči. Stoga su kontraindicirani u bolesnika s bilijarnom opstrukcijom ili teškom bubrežnom insuficijencijom.

U bolesnika s blagom ili umjerenom insuficijencijom bubrega nije potrebna korekcija režima doziranja blokatora AT I receptora. Kod starijih bolesnika može doći do povećanja bioraspoloživosti, udvostručenja maksimalne koncentracije u plazmi, povećanja T½. Doze u starijih osoba nisu smanjene, odabiru se pojedinačno.

U ključnoj studiji LIFE u bolesnika s hipertenzijom i hipertrofijom lijeve klijetke, antihipertenzivna terapija na bazi losartana, u usporedbi s terapijom na bazi atenolola, uz isti stupanj sniženja krvnog tlaka, smanjila je za 13% učestalost kombinirane krajnje točke moždanog udara, miokarda infarkt i kardiovaskularna smrt - vaskularni uzroci. Glavni doprinos ovom rezultatu bilo je smanjenje prvog moždanog udara od 25% u skupini koja je primala losartan u usporedbi sa grupom koja je primala atenolol.

Kontrolirane studije su pokazale da blokatori AT1 kao što su valsartan, irbersartan, kandesartan, losartan, telmisartan i eprosartan uzrokuju značajno smanjenje hipertrofije lijeve klijetke u hipertenzivnih pacijenata. U pogledu njihove sposobnosti da izazovu regresiju hipertrofije lijeve klijetke, blokatori AT1 receptora su usporedivi s ACE inhibitorima i dugodjelujućim antagonistima kalcija, a također su bolji od beta-blokatora (atenolol).

Podaci iz niza završenih CALM, JDNT, RENAAL i ABCD-2V studija sugeriraju da antagonisti AT1 receptora kao što su irbersartan, valsartan, candesartan i losartan mogu poslužiti kao alternativa ACE inhibitorima u liječenju dijabetičke nefropatije u bolesnika s tipom II. šećerna bolest.

Trenutačno se može smatrati dokazanim i odnos između hipertenzije i rizika od demencije, kao i potreba za stabilnim smanjenjem krvnog tlaka do ciljanih vrijednosti za uspješnu prevenciju. I očiti moždani udar i ponavljani manji cerebrovaskularni inzulti bez očitih žarišnih simptoma vodeći su uzroci vaskularne demencije. Meta-analiza je pokazala da su antagonisti AT1 receptora bili 24,4% bolji od drugih klasa antihipertenzivnih lijekova u prevenciji primarnog moždanog udara. Ispitivanje MOSES pokazalo je 25%-tnu prednost eprosartana nad antagonistom kalcija nitrendipinom u prevenciji ponovljenih moždanih udara. Ista studija pokazala je zaštitni učinak eprosartana protiv demencije.

Istodobno, postoji očit odnos između prisutnosti hipertenzije i stanja kognitivnih funkcija u bolesnika bez povijesti moždanog udara ili TIA-e, uključujući mlade odrasle osobe. Studija OSCAR pokazala je da liječenje eprosartanom (teveten) u bolesnika s arterijskom hipertenzijom starijih od 50 godina tijekom 6 mjeseci dovodi do poboljšanja kognitivne funkcije uz značajno smanjenje sistoličkog krvnog tlaka.

S obzirom na visoko antihipertenzivno djelovanje i dobru podnošljivost ovih lijekova, SZO je antagoniste AT1 receptora uvrstila u lijekove prve linije u liječenju bolesnika s hipertenzijom.

Dakle, s obzirom na jedinstveni spektar učinaka antagonista AT1 receptora i izvrsnu podnošljivost, kao i patogenetski opravdanu potrebu za farmakološkom korekcijom poremećaja u sustavu renin-angiotenzin, imenovanje antagonista angiotenzin II receptora je ključ uspješnog liječenja hipertenzije u različitih kategorija bolesnika, neovisno o spolu, dobi, rasi, komorbiditetu i kliničkim stanjima kao što su:

· dijabetes;

metabolični sindrom;

bolest bubrega;

mikroalbuminurija;

Zatajenje bubrega

povijest infarkta miokarda;

fibrilacija atrija (paroksizmalni oblik / prevencija);

povijest moždanog udara

sistolička disfunkcija lijeve klijetke;

opstruktivna bolest pluća.

Nuspojave

Treba reći da je vrlo niska učestalost nuspojava od primjene blokatora AT 1 receptora. Blokatori AT 1 receptora ne utječu na metabolizam kinina i stoga su mnogo rjeđi nego

ACE inhibitori uzrokuju kašalj (1-4,6%). Učestalost angioedema, pojava osipa ne prelazi 1%.

Učinak "prve doze" (posturalna hipotenzija) ne prelazi 1%. Lijekovi ne uzrokuju klinički značajnu hiperkalemiju (manje od 1,5%), ne utječu na metabolizam lipida i ugljikohidrata. Sindrom ustezanja kod blokatora AT1 receptora nije zabilježen.

Kontraindikacije:

§ preosjetljivost na blokatore AT 1 receptora;

§ arterijska hipotenzija;

§ hiperkalemija;

§ dehidracija;

§ stenoza bubrežnih arterija;

§ trudnoća i dojenje;

§ djetinjstvo.

Interakcije

Da bi se pojačao hipotenzivni učinak, proizvode se sljedeći kombinirani oblici blokatora AT1 receptora i hidroklorotiazida:

§ Losartan 50 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Gizaar).

§ Irbersartan 150/300 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Ko Aprovel).

§ Eprosartan 600 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Teveten plus).

§ Telmisartan 80 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Micardis plus).

Atacand plus).

§ Kandesartan 16 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( Blopress).

§ Valsartan 80 mg + hidroklorotiazid 12,5 mg ( ko-diovan).

Osim toga, kombinacija alkohola i losartana, valsartana, eprosartana dovodi do povećanja hipotenzivnog učinka. NSAID, estrogeni, simpatomimetici oslabljuju hipotenzivni učinak blokatora AT1-receptora. Primjena diuretika koji štede kalij dovodi do razvoja hiperkalijemije. Zajedničko imenovanje valsartana, telmisartana i varfarina pomaže smanjiti maksimalnu koncentraciju lijekova u krvi i povećati protrombinsko vrijeme.