Klasifikacija makrolida mehanizam djelovanja. Makrolidi. Opće karakteristike skupine makrolida

U teškoj upali pluća također se koriste makrolidi, čiji je popis lijekova naveden u standardnim protokolima liječenja. Međutim, oni sadrže informaciju o potrebi kombiniranja s drugima.Najčešće se koriste zajedno s cefalosporinima. Ova kombinacija omogućuje međusobno povećanje učinkovitosti oba lijeka bez povećanja njihove toksičnosti.

Klasifikacija makrolida

Najkompetentnija i najprikladnija klasifikacija ove skupine lijekova je kemijska. Odražava razlike u strukturi i podrijetlu s nazivom "makrolidi". Popis lijekova bit će dan u nastavku, a same tvari se razlikuju po:

1. 14-merni makrolidi:

• prirodno podrijetlo - eritromicin i oleandomicin;
• polusintetski - klaritromicin i roksitromicin, diritromicin i fluritromicin, telitromicin.

2. Azalidni (15-merni) makrolidi: azitromicin.

3. 16-merni makrolidi:

• prirodno podrijetlo - midekamicin, spiramicin i josamicin;
• polusintetski - midekamicin acetat.

Ova klasifikacija odražava samo strukturne značajke lijekova klase. Dolje je prikazan popis trgovačkih naziva.

Popis lijekova

Makrolidi su lijekovi, čiji je popis vrlo širok. Ukupno, od 2015. godine, postoji 12 ljekovitih tvari ove klase. I broj lijekova koji sadrže te aktivne tvari mnogo je veći. Mnogi od njih mogu se pronaći u mreži ljekarni i uzimaju se za liječenje niza bolesti. Štoviše, neki lijekovi nisu dostupni u CIS-u jer nisu registrirani u farmakopeji. Primjeri trgovačkih naziva za pripravke koji sadrže makrolide su sljedeći:

• Eritromicin se često proizvodi u pripravcima s istim imenom, a također je uključen u složene lijekove "Zinerit" i "Isotrexin".
• Oleandomicin je ljekovita tvar lijeka Oletetrin.
• Klaritromicin: "Klabaks" i "Clarikar", "Clerimed" i "Klacid", "Cleron" i "Lekoklar", "Pylobact" i "Fromilid", "Ekozitrin" i "Erasid", "Zimbaktar" i "Arvitsin", "Kispar" i "Clarbakt", "Claritrosin" i "Claricin", "Klasine" i "Coater", "Clerimed" i "Romiclar", "Seidon" i "SR-Claren".
• Roxithromycin se često nalazi u obliku generičkog trgovačkog naziva, a uključen je i u sljedeće lijekove: Xitrocin i Romic, Elrox i Rulicin, Esparoxy.
• Azitromicin: Azivok i Azidrop, Azimycin i Azitral, Azitrox i Azitrus, Zetamax i Zi-Factor, Zitnob i Zitrolid, Zitracin i Sumaklid", "Sumamed" i "Sumamoks", "Sumatrolid" i "Tremax-Sanovel", "Hemomycin" i "Ecomed", "Safocid".
• Midekamicin je dostupan u obliku lijeka "Macropen".
• Spiramicin je dostupan kao Rovamycin i Spiramycin-Vero.
• Diritromicin, fluritromicin, kao ni telitromicin i josamicin nisu dostupni u CIS-u.

Mehanizam djelovanja makrolida

Ova specifična farmakološka skupina - makrolidi - ima bakteriostatski učinak na osjetljivu stanicu uzročnika zaraznih bolesti. Samo u visokim koncentracijama moguće je osigurati baktericidni učinak, iako je to dokazano samo u laboratorijskim studijama. Jedini mehanizam djelovanja makrolida je inhibicija sinteze proteina mikrobnih stanica. To remeti sve vitalne procese virulentnog mikroorganizma, zbog čega on nakon nekog vremena umire.

Mehanizam inhibicije sinteze proteina povezan je s vezanjem bakterijskih ribosoma na 50S podjedinicu. Oni su odgovorni za izgradnju polipeptidnog lanca tijekom sinteze DNA. Dakle, sinteza strukturnih proteina i čimbenika virulencije bakterije je poremećena. Istodobno, visoka specifičnost za bakterijski ribosom određuje relativnu sigurnost makrolida za ljudsko tijelo.

Usporedba makrolida i antibiotika drugih klasa

Makrolidi su po svojstvima slični tetraciklinima, ali su sigurniji. Ne remete razvoj kostura u djetinjstvu. Poput tetraciklina s fluorokinolonima, makrolidi (popis lijekova prikazan je gore) mogu prodrijeti u stanicu i stvoriti terapeutske koncentracije u tri odjeljka tijela. To je važno u liječenju mikoplazmalne pneumonije, legioneloze, kampilobakterioze, a istovremeno su makrolidi sigurniji od fluorokinolona, ​​iako su manje učinkoviti.

Svi makrolidi su toksičniji od penicilina, ali najsigurniji u smislu vjerojatnosti razvoja alergija. U isto vrijeme, oni su prvaci u sigurnosti, ali imaju tendenciju da uzrokuju alergije. Stoga, imajući sličan spektar antimikrobnog djelovanja, makrolidi mogu zamijeniti aminopeniciline u infekcijama dišnog sustava. Štoviše, laboratorijske studije pokazuju da makrolidi smanjuju učinkovitost penicilina kada se uzimaju zajedno, iako moderni protokoli liječenja dopuštaju njihovu kombinaciju.

Makrolidi u trudnoći iu pedijatrijskoj terapiji

Makrolidi su sigurni lijekovi zajedno s cefalosporinima i penicilinima. To im omogućuje da se koriste tijekom trudnoće i u liječenju djece. Ne ometaju razvoj kostura kostiju i hrskavice, nemaju teratogena svojstva. Samo azitromicin treba ograničiti u primjeni u trećem tromjesečju trudnoće. U pedijatrijskoj terapiji mogu se koristiti i penicilini, cefalosporini i makrolidi, čiji je popis naveden u standardnim protokolima za liječenje bolesti, bez opasnosti od toksičnog oštećenja tijela.

Opis nekih makrolida

Makrolidi (gore navedeni pripravci) naširoko se koriste u kliničkoj praksi, uključujući i CIS. Najčešće se koriste 4 njihova predstavnika: klaritromicin i azitromicin, midekamicin i eritromicin. Spiramicin se koristi mnogo rjeđe. Učinkovitost makrolida je približno ista, iako se postiže na različite načine. Konkretno, klaritromicin i midekamicin moraju se uzimati dva puta dnevno kako bi se postigao klinički učinak, dok azitromicin djeluje 24 sata. Jedna doza dnevno dovoljna je za liječenje zaraznih bolesti.

Eritromicin je najkraći od svih makrolida. Treba ga uzimati 4-6 puta dnevno. Stoga se najčešće koristi u obliku topikalnih oblika za liječenje akni i kožnih infekcija. Važno je napomenuti da su makrolidi za djecu sigurni, iako mogu izazvati proljev.

Kraj tablice 6

* Klatritromicin SR(clacid SR) dostupan je u matričnim tabletama s odgođenim otpuštanjem antibiotika, propisuje se 1 puta dnevno.

Makrolidi, ovisno o vrsti mikroorganizama i dozi, djeluju bakteriostatski ili baktericidno. Suzbijaju gram-pozitivne bakterije koje proizvode β-laktamazu, kao i mikroorganizme lokalizirane intracelularno - listeriju, kampilobakter, atipične mikobakterije, legionele, spirohete, mikoplazme, ureaplazme. Klaritromicin je superiorniji od drugih makrolida u djelovanju protiv Helicobacter pylori i atipične mikobakterije, azitromicin jače djeluje na Haemophilus influenzae. Roksitromicin, azitromicin i spiromicin suzbijaju protozoe - toksoplazmu i kriptosporidijum.

Antimikrobni spektar makrolida: Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin), hemolitički streptokok, pneumokok, viridescentni streptokok, meningokok, gonokok, moraxella, corynebacterium diphtheria, listeria, clostridium gas gangrena, Haemophilus influenzae, uzročnik mekog šankra, Helicobacter pylori, uzročnik velikog kašlja, atipične mikrobakterije (osim Mycobacterium fortuitum), bakteroidi ( Bacteroides melaninogenicus, B. oralis), legionela, mikoplazma, ureaplazma, klamidija, spiroheta.

Prirodna rezistencija na makrolide karakteristična je za enterokoke, crijevnu mikrofloru, Pseudomonas aeruginosa, niz anaerobnih patogena koji uzrokuju teške pioupalne procese. Makrolidi, bez ometanja kolonizacijske aktivnosti crijevnih bakterija, ne dovode do razvoja disbakterioze.

Sekundarna rezistencija mikroorganizama na makrolide razvija se brzo, pa tijek liječenja treba biti kratak (do 7 dana), inače se moraju kombinirati s drugim antibioticima. Treba naglasiti da se u slučaju sekundarne rezistencije na neki od makrolida to odnosi i na sve ostale antibiotike ove skupine, pa čak i na lijekove iz drugih skupina: linkomicin i peniciline.

Farmakokinetika. Neki makrolidi mogu se primijeniti intravenozno (eritromicin fosfat, spiramicin). Supkutani i intramuskularni putovi se ne koriste jer su injekcije bolne i primjećuje se lokalno oštećenje tkiva.

Svi makrolidi mogu se davati oralno. Otporniji na kiseline su oleandomicin i antibiotici II i III generacije, pa se mogu uzimati neovisno o obroku.

Bez obzira na antimikrobno djelovanje, makrolidi imaju sljedeće učinke:

Oni sprječavaju hipersekreciju bronhijalne sluzi, vršeći mukoregulatorni učinak (sa suhim neproduktivnim kašljem preporuča se dodatno uzimanje mukolitičkih sredstava);

Oslabiti upalni odgovor kao rezultat antioksidativnog učinka i inhibicije sinteze prostaglandina, leukotriena i interleukina (koristi se za liječenje panbronhitisa i bronhijalne astme ovisne o steroidima);

Pokažite imunomodulirajuća svojstva.

Jedinstvena značajka klaritromicina je njegovo antitumorsko djelovanje.

Makrolidi se apsorbiraju u krv iz duodenuma. Bazu eritromicina u velikoj mjeri uništava želučani sok, pa se koristi u obliku estera, kao i enteričkih tableta i kapsula. Novi makrolidi otporni su na kiseline, brzo se i potpuno apsorbiraju, iako se mnogi lijekovi podvrgavaju predsustavnoj eliminaciji. Hrana smanjuje bioraspoloživost makrolida za 40-50% (osim josamicina i spiramicina).

Odnos makrolida s proteinima krvi varira od 7 do 95%. Slabo prodiru kroz krvno-moždanu i krvno-oftalmološku barijeru, akumuliraju se u sekretu prostate (40% koncentracije u krvi), eksudatu srednjeg uha (50%), krajnicima, plućima, slezeni, jetri, bubrezi, kosti, prevladavaju placentarnu barijeru (5 - 20 %), prelaze u majčino mlijeko (50 %). Sadržaj antibiotika mnogo je veći unutar stanica nego u krvi. Neutrofili obogaćeni makrolidima dostavljaju te antibiotike na mjesta infekcije.

Makrolidi se koriste za infekcije dišnog sustava, kože i mekih tkiva, usne šupljine, genitourinarnog sustava uzrokovane intracelularnim patogenima i gram-pozitivnim bakterijama otpornim na peniciline i cefalosporine. Glavne indikacije za njihovo imenovanje su sljedeće:

Infekcije gornjeg dišnog trakta - streptokokni tonzilofaringitis, akutni sinusitis;

Infekcije donjeg dišnog trakta - pogoršanje kroničnog bronhitisa, izvanbolnička upala pluća, uključujući atipičnu upalu pluća (u 20-25% bolesnika upala pluća uzrokovana je infekcijom mikoplazmom ili klamidijom);

Difterija (eritromicin u kombinaciji sa serumom protiv difterije);

Infekcije kože i mekih tkiva;

Oralne infekcije - parodontitis, periostitis;

Gastroenteritis uzrokovan kampilobakterom (eritromicin);

iskorjenjivanje Helicobacter pylori s peptičkim ulkusom (klaritromicin, azitromicin);

Trahom (azitromicin);

Spolno prenosive infekcije - klamidija, venerični limfogranulom, sifilis bez lezija živčanog sustava, meki šankr;

Lajmska bolest (azitromicin);

Infekcije uzrokovane atipičnim mikrobakterijama u bolesnika s AIDS-om (klaritromicin, azitromicin);

Prevencija hripavca kod osoba koje su bile u kontaktu s bolesnicima (eritromicin);

Sanacija nositelja meningokoka (spiramicin);

Cjelogodišnja prevencija reumatizma u slučaju alergije na benzilpenicilin (eritromicin);

Prevencija endokarditisa u stomatologiji (klaritromicin, azitromicin).

Makrolidi će u budućnosti naći primjenu u liječenju ateroskleroze, budući da je etiološki faktor ove bolesti u 55% slučajeva Chlamydia pneumoniae.

Makrolidi se ocjenjuju kao niskotoksični antimikrobni agensi. Povremeno uzrokuju alergijske reakcije u obliku groznice, kodnog osipa, urtikarije, eozinofilije.

Eritromicin i, u manjoj mjeri, josamicin i spiramicin uzrokuju dispeptičke smetnje. Nakon 10-20 dana liječenja eritromicinom i klaritromicinom može se razviti kolestatski hepatitis s mučninom, povraćanjem, spastičnom boli u trbuhu, vrućicom, žuticom i povećanjem aktivnosti aminotransferaza u krvi. Biopsija jetre pokazuje kolestazu, nekrozu parenhima i infiltraciju periportalnih stanica. Kod intravenske infuzije makrolida može doći do tromboflebitisa, reverzibilnog gubitka sluha, produljenja intervala. Q-T i drugi oblici aritmija.

Eritromicin i klaritromicin, inhibicijom citokroma R-450 jetre, produžuju i pojačavaju učinak lijekova s ​​metaboličkim klirensom (trankvilizatori, karbamazepin, valproati, teofilin, dizopiramid, ergometrin, kortikosteroidi, astemizol, terfenadin, ciklosporin). Novi makrolidi samo neznatno mijenjaju metabolizam ksenobiotika.

Makrolidi su kontraindicirani kod preosjetljivosti, trudnoće i dojenja. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom doza klaritromicina smanjuje se u skladu s klirensom kreatinina. Kod teške bolesti jetre potrebno je prilagoditi dozu svih makrolida. U vrijeme terapije antibioticima treba prestati piti alkoholna pića.

AMINOGLIKOZIDI

Aminoglikozidni antibiotici su amino šećeri povezani glikozidnom vezom na heksozu (aminociklitolni prsten). Koriste se samo parenteralno, slabo prodiru u stanice i cerebrospinalnu tekućinu, izlučuju se nepromijenjeni putem bubrega. Aminoglikozidi se smatraju lijekovima izbora za infekcije uzrokovane anaerobnim gram-negativnim bakterijama (tuberkuloza, nozokomijalne infekcije, septički endokarditis). Njihovu široku primjenu otežava izražena oto-, vestibulo- i nefrotoksičnost.

Povijest kliničke uporabe aminoglikozida seže oko 60 godina u prošlost. Početkom 1940-ih američki mikrobiolog, budući dobitnik Nobelove nagrade Zelman Waxman, impresioniran otkrićem benzilpenicilina koji suzbija piogenu mikrofloru, krenuo je u stvaranje antibiotika učinkovitog protiv tuberkuloze. Da bi to učinio, istražio je antimikrobni učinak velikog broja gljiva tla. Godine 1943. iz tekućine kulture Streptomyces griseus izoliran je streptomicin koji djeluje štetno na bakterije tuberkuloze, mnoge anaerobne gram-pozitivne i gram-negativne bakterije. Od 1946. godine streptomicin se široko koristi u kliničkoj praksi.

Godine 1949. Z. Waksman i njegovi suradnici dobili su neomicin iz kulture Streptomyces fradie. Godine 1957. znanstvenici Japanskog nacionalnog zdravstvenog centra izolirali su kanamicin iz Streptomyces kanamyceticus.

Gentamicin (opisan 1963.) i netilmicin proizvode aktinomicete Mikrospora.

Tobramicin i amikacin poznati su od ranih 1970-ih. Tobramicin je dio aminoglikozida nebramicina, koji se proizvodi Streptomyces tenebrarius. Amikacin je polusintetski acilirani derivat kanamicina. Potraga za novim aminoglikozidnim antibioticima obustavljena je zbog pojave manje toksičnih β-laktama i fluorokinolona s istim antimikrobnim djelovanjem kao aminoglikozidi.

Postoje 3 generacije aminoglikozidnih antibiotika:

I generacija - streptomicin, kanamicin, neomicin (koristi se samo u svrhu lokalnog djelovanja);

II generacija - gentamicin, tobramicin, amikacin;

III generacija - netilmicin (ima manju oto- i vestibulotoksičnost).

Streptomicin i kanamicin suzbijaju mycobacterium tuberculosis, streptomicin je aktivan protiv uzročnika brucele, kuge i tularemije. E. coli, Klebsiella, Enterococcus vrste, Proteus i Enterobacter su najosjetljiviji na neomicin. Antibiotici II - III generacije toksični su za Escherichia coli, Klebsiella, Serrations, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vrste, Enterobacter i Acinetobacter. Svi aminoglikozidi inhibiraju 90% sojeva Staphylococcus aureus. Otpornost na aminoglikozide karakteristična je za anaerobne bakterije, hemolitičke streptokoke i pneumokoke.

Baktericidno djelovanje aminoglikozida nastaje zbog stvaranja abnormalnih proteina i detergentnog učinka na lipoproteinsku citoplazmatsku membranu mikroorganizama.

Antibiotici β-laktamske skupine, inhibirajući sintezu stanične stijenke, pojačavaju antimikrobni učinak aminoglikozida. Naprotiv, kloramfenikol, blokirajući transportne sustave u citoplazmatskoj membrani, slabi njihovo djelovanje.

Mehanizmi stečene rezistencije mikroorganizama na aminoglikozide su sljedeći:

Sintetizirani enzimi koji inaktiviraju antibiotike;

Smanjuje se propusnost porinskih kanala stanične stijenke gram-negativnih bakterija;

Vezanje aminoglikozida na ribosome je poremećeno;

Ubrzano je otpuštanje aminoglikozida iz bakterijske stanice.

Streptomicin i gentamicin gube svoju aktivnost pod utjecajem raznih enzima, pa sojevi mikroorganizama rezistentni na streptomicin mogu reagirati na gentamicin. Polifunkcionalni enzimi inaktiviraju kanamicin, gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin, što dovodi do njihove unakrsne rezistencije.

1% doze aminoglikozida apsorbira se iz crijeva, ostatak se izlučuje nepromijenjen fecesom. Apsorpcija gentamicina je povećana kod peptičkog ulkusa i ulceroznog kolitisa. Aminoglikozidi mogu stvoriti toksične koncentracije u krvi ako se uzimaju oralno dulje vrijeme u pozadini zatajenja bubrega, unose se u tjelesne šupljine, nanose se na opsežne opekotine i rane. Kada se ubrizgavaju u mišiće, imaju visoku bioraspoloživost, stvarajući maksimalnu razinu u krvi nakon 60-90 minuta.

Aminoglikozidi se raspoređuju u izvanstaničnoj tekućini, malo se vežu za albumine u krvi (10%), slabo prodiru u stanice, cerebrospinalnu tekućinu, očne medije, respiratornu sluznicu, polako ulaze u pleuralnu i sinovijalnu tekućinu, nakupljaju se u kortikalnom sloju bubrega, endolimfe i perilimfe unutarnjeg uha. S meningitisom i novorođenčadi, razina aminoglikozida u mozgu doseže 25% sadržaja u krvi (normalno 10%). Njihova koncentracija u žuči iznosi 30% koncentracije u krvi. To je zbog aktivnog izlučivanja antibiotika u žučnim kanalima jetre.

Uzimanje aminoglikozida kod žena u kasnoj trudnoći praćeno je intenzivnim unosom lijeka u krv fetusa, što može uzrokovati senzorineuralni gubitak sluha kod djeteta. Aminoglikozidi prelaze u majčino mlijeko.

Aminoglikozidi se izlučuju nepromijenjeni filtracijom u glomerulima bubrega, stvarajući visoku koncentraciju u urinu (kod hiperosmotskog urina gubi se antimikrobno djelovanje).

Farmakokinetika aminoglikozida se mijenja u patološkim stanjima. Kod bubrežne insuficijencije, poluživot se produljuje 20 do 40 puta. Nasuprot tome, kod fibroze mokraćnog mjehura eliminacija je ubrzana. Aminoglikozidi se dobro uklanjaju iz organizma hemodijalizom.

Trenutačno se aminoglikozidne antibiotike preporuča davati jednom dnevno u dozi izračunatoj po kilogramu tjelesne težine. Imenovanje lijekova jednom dnevno, bez utjecaja na terapijsku učinkovitost, može značajno smanjiti nefrotoksičnost. Uz meningitis, sepsu, upalu pluća i druge teške infekcije propisane su maksimalne doze, s bolestima mokraćnog sustava - srednje ili minimalne. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom smanjiti dozu aminoglikozida i produžiti intervale između njihove primjene.

Glavni načini primjene: intramuskularno, ako pacijent nema ozbiljne hemodinamske poremećaje; intravenozno polako ili kap po kap; lokalno (u obliku masti i linimenata); endotrahealne instilacije i unutra.

Lijekovi ne prodiru unutar stanica. Lako prolaze kroz placentu, ulaze u tkiva unutarnjeg uha i kortikalni sloj bubrega.

Aminoglikozidi se ne biotransformiraju, gotovo se potpuno izlučuju putem bubrega nepromijenjeni. Učinkovito u alkalnom okruženju.

Glavni nedostatak ove skupine je prilično visoka toksičnost, posebno je izražen njihov neurotoksični, prvenstveno ototoksični učinak, koji se očituje u razvoju neuritisa slušnog živca, kao iu poremećaju ravnoteže. Teški poremećaji sluha i ravnoteže često dovode do potpunog invaliditeta, a mala djeca nakon gubitka sluha često zaboravljaju govor i postaju gluhonijema. Aminoglikozidni antibiotici također mogu imati nefrotoksični učinak. Istodobno se razvija nekroza u epitelu bubrežnih tubula, koja završava smrću bolesnika.

Prilikom uzimanja ovih antibiotika unutar, dispeptički poremećaji nisu neuobičajeni. Anafilaktički šok uglavnom uzrokuje streptomicin sulfat, koji je u tom pogledu na drugom mjestu nakon penicilinskih pripravaka.

Aminoglikozidi mogu poremetiti sluh, ravnotežu (u 10-25% bolesnika), funkciju bubrega i izazvati neuromuskularnu blokadu. Na početku terapije aminoglikozidima javlja se tinitus, pogoršava se percepcija visokih zvukova izvan frekvencija kolokvijalnog govora, kako lezija napreduje od bazalne zavojnice pužnice, gdje se percipiraju visokofrekventni zvukovi, do apikalnog dijela koji reagira na na niske zvukove. Aminoglikozidi se u većoj mjeri nakupljaju u dobro prokrvljenoj bazi pužnice. U težim slučajevima dolazi do poremećaja razumljivosti govora, osobito visokofrekventnog šapta.

Vestibularnim smetnjama prethodi glavobolja u trajanju od 1 do 2 dana. U akutnom stadiju javljaju se mučnina, povraćanje, vrtoglavica, nistagmus, nestabilnost držanja. Nakon 1 - 2 tjedna. akutni stadij prelazi u kronični labirintitis (nesiguran hod, otežano obavljanje posla). Nakon još 2 mjeseca. dolazi faza kompenzacije. Funkcije oštećenog vestibularnog analizatora preuzimaju vid i duboka propriocepcijska osjetljivost. Poremećaji u motoričkoj sferi javljaju se samo sa zatvorenim očima.

Kao rezultat toga, aminoglikozidi uzrokuju degeneraciju slušnog živca, odumiranje dlačica u spiralnom (Cortijevom) organu pužnice i ampuli polukružnih kanala. Poremećaji sluha i vestibularnog aparata u kasnijim fazama su ireverzibilni, jer se osjetljive stanice unutarnjeg uha ne regeneriraju.

Toksični učinak aminoglikozida na unutarnje uho izraženiji je kod starijih osoba, potenciran diureticima – etakrinskom kiselinom i furosemidom. Streptomicin i gentamicin često uzrokuju vestibularne poremećaje, neomicin, kanamicin i amikacin pretežno oštećuju sluh (u 25% bolesnika). Tobramicin podjednako oštećuje slušni i vestibularni analizator. Manje je opasan netilmicin, koji uzrokuje ototoksične komplikacije samo u 10% bolesnika.

U 8-26% bolesnika aminoglikozidi uzrokuju blagu bubrežnu disfunkciju nakon nekoliko dana terapije. Kako se antibiotici akumuliraju u kortikalnom sloju bubrega, filtracija i reapsorpcija se pogoršavaju, javlja se proteinurija, au urinu se pojavljuju enzimi četkastog ruba. Povremeno se razvije akutna nekroza proksimalnih bubrežnih tubula. Oštećenje bubrega može biti reverzibilno jer su nefroni sposobni za regeneraciju.

Manje opasno je uvođenje antibiotika jednom dnevno u povremenom tijeku. Neomicin ima visoku nefrotoksičnost (koristi se isključivo lokalno), u silaznom redoslijedu patogenog djelovanja na bubrege slijede tobramicin, gentamicin i streptomicin. Nefrotoksičnost aminoglikozida pojačavaju amfotericin B, vankomicin, ciklosporin, cisplatin, jaki diuretici, oslabljeni ionima kalcija. U pozadini oštećenja bubrega, izlučivanje aminoglikozida se smanjuje, što pojačava njihovu oto- i vestibulotoksičnost.

U pozadini anestezije uz upotrebu antidepolarizirajućih mišićnih relaksansa, aminoglikozidi, neovisno uzrokujući neuromuskularnu blokadu, mogu produljiti paralizu respiratornih mišića. Najopasnije u tom pogledu su injekcije antibiotika u pleuralnu i peritonealnu šupljinu, iako se komplikacija razvija i kada se ubrizgava u venu i mišiće. Izraženu neuromuskularnu blokadu izazivaju neomicin, manje su toksični kanamicin, amikacin, gentamicin, tobramicin i streptomicin. Rizična skupina su bolesnici s miastenijom gravis i parkinsonizmom.

U neuromuskularnim sinapsama aminoglikozidi oslabljuju stimulirajući učinak kalcijevih iona na otpuštanje acetilkolina kroz presinaptičku membranu, smanjuju osjetljivost kolinergičkih receptora postsinaptičke membrane osjetljivih na nikotin. Kao antagonisti, kalcijev klorid i antikolinesterazni agensi daju se infuzijom u venu.

Streptomicin može oštetiti vidni živac i suziti vidna polja, kao i izazvati paresteziju i periferni neuritis. Aminoglikozidi imaju nisku alergenost, samo povremeno, kada se primjenjuju, razvijaju se groznica, eozinofilija, kožni osip, angioedem, eksfolijativni dermatitis, stomatitis i anafilaktički šok.

Aminoglikozidi su kontraindicirani kod preosjetljivosti, botulizma, miastenije gravis, Parkinsonove bolesti, medikamentoznog parkinsonizma, poremećaja sluha i ravnoteže, teške bolesti bubrega. Njihova uporaba tijekom trudnoće dopuštena je samo iz zdravstvenih razloga. U vrijeme liječenja prestanite dojiti.

Mnogi smatraju da se antibiotici trebaju koristiti samo u ekstremnim slučajevima. Međutim, ovo nije sasvim točno mišljenje, budući da se popis takvih lijekova nadopunjuje relativno sigurnim lijekovima - makrolidima. Takvi antibiotici, u osnovi, bez negativnog utjecaja na ljudsko tijelo, sposobni su prevladati infekciju "u tren oka". Siguran profil omogućuje propisivanje makrolida pacijentima koji su podvrgnuti ambulantnom i bolničkom liječenju, kao i djeci u dobi od 6 mjeseci i starijoj (pod liječničkim nadzorom).

Malo ljudi zna za svojstva, podrijetlo i učinak takvih "bezopasnih" lijekova. A ako se želite upoznati s takvim lijekovima i detaljnije saznati što je makrolidni antibiotik, predlažemo da pročitate naš članak.

Treba odmah napomenuti da makrolidi pripadaju skupini antibiotskih lijekova koji su najmanje toksični za ljudsko tijelo i pacijenti ih dobro podnose.

Antibiotici kao što su makrolidi, sa stajališta biokemije, složeni su spojevi prirodnog podrijetla, koji se sastoje od atoma ugljika, koji se u različitim količinama nalaze u makrocikličkom laktonskom prstenu.

Ako ovaj kriterij, koji je odgovoran za broj atoma ugljika, uzmemo kao osnovu za klasifikaciju lijekova, tada sve takve antimikrobne agense možemo podijeliti na:

Eritromicin, antibiotik iz skupine makrolida, bio je jedan od prvih koji je otkriven 1952. godine. Lijekovi nove generacije pojavili su se nešto kasnije, 70-ih godina prošlog stoljeća. Budući da su pokazali izvrsne rezultate u borbi protiv infekcija, istraživanja ove skupine lijekova su aktivno nastavljena, tako da danas imamo prilično opsežan popis lijekova koji se mogu koristiti za liječenje odraslih i djece.

http://youtu.be/-PB2xZd-qWE

Mehanizam djelovanja i opseg

Antimikrobni učinak postiže se djelovanjem na ribosome mikrobnih stanica, ometajući sintezu proteina. Naravno, pod takvim napadom makrolida infekcija slabi i “predaje se”. Osim toga, antibiotici ove skupine lijekova mogu regulirati imunitet, pružajući imunomodulatornu aktivnost. Također, ovi lijekovi imaju protuupalna svojstva, utječu i na tijelo odraslih i djece, prilično umjereno.

Sredstva iz skupine antibakterijskih sredstava nove generacije sposobna su se nositi s atipičnim mikrobakterijama, gram-pozitivnim kokama i sličnim nedaćama, koje često postaju uzročnici bolesti kao što su: bronhitis, hripavac, difterija, upala pluća itd.

Makrolidi nisu ništa manje popularni u situaciji koja se razvila u posljednjih nekoliko godina, zbog ovisnosti velikog broja mikroba o antibioticima (otpornost). To je zbog činjenice da lijekovi nove generacije koji pripadaju ovoj skupini mogu održati svoju aktivnost protiv različitih patogena.

Konkretno, makrolidni pripravci naširoko se koriste u liječenju i kao profilaktička sredstva za sljedeće bolesti:

• Kronični bronhitis;
• akutni sinusitis;
• periostitis;
• paradentoza;
• reumatizam;
• endokarditis;
• gastroenteritis;
• teški oblici toksoplazmoze, akne, mikobakterioza.

Popis bolesti koje se mogu prevladati antibioticima nove generacije, koji imaju zajedničko ime - makrolidi, može se nadopuniti spolno prenosivim infekcijama - sifilis, klamidija i infekcije koje zahvaćaju meka tkiva i kožu - furunculosis, folikulitis, paronihija.

Kontraindikacije za uporabu

Ako vam liječnik propisuje sličan antibiotik, odmah pročitajte njegove kontraindikacije navedene u uputama za lijek. Za razliku od većine konvencionalnih antibiotika, lijekovi nove generacije - makrolidi su sigurni, uključujući i za djecu, i manje toksični. Stoga popis nuspojava antibiotika u ovoj skupini nije tako velik kao kod sličnih lijekova.

Prije svega, ne preporučuje se korištenje makrolida za trudnice i majke tijekom dojenja. Korištenje takvih lijekova u djece mlađe od 6 mjeseci je kontraindicirano, budući da reakcija na lijek još nije proučavana. Ne biste trebali koristiti takve lijekove kao tretman za osobe koje imaju individualnu osjetljivost.

Liječnici trebaju propisati antibiotike makrolidne skupine s posebnom pažnjom pacijentima zrele dobi. To je zbog činjenice da većina starije generacije ima poremećaje u radu bubrega, jetre i srca.

Kod primjene makrolida u blagom obliku mogu se javiti i nuspojave - slabost i malaksalost koji se javljaju nakon uzimanja. Ali također može postojati:

• povraćanje;
• mučnina;
• glavobolja i bol u abdomenu;
• oslabljen vid, sluh;
• alergijska reakcija u obliku osipa, urtikarije (najčešće se javlja kod djece).

Kako bi se izbjegli problemi i neželjene posljedice nakon uporabe lijekova iz skupine makrolida, potrebno je strogo slijediti preporuke liječnika, strogo poštivati ​​dozu i suzdržati se od pijenja alkohola. Također je strogo zabranjeno kombinirati unos antibiotika nove generacije s antacidima. Također je važno ne preskakati termine.

U osnovi, antibiotike nove generacije treba uzimati 1 sat prije obroka, odnosno 2 sata nakon obroka. Uzmite tablete s punom čašom vode. Ako vam je liječnik propisao antibiotik iz skupine makrolida, čiji je oblik otpuštanja prašak za pripremu suspenzije, strogo slijedite upute za pripremu lijeka i strogo slijedite upute liječnika.

Primjena i termin za djecu

U borbi protiv bakterijskih i drugih bolesti koje su se pojavile kod djece, danas prvo mjesto zauzimaju antibiotici - makrolidi. Ovo je jedna od rijetkih skupina lijekova koji su stekli poštovanje stručnjaka i hrabro se koriste u pedijatriji. Prednost takvih lijekova, za razliku od drugih sličnih, je što praktički ne uzrokuju alergijske reakcije kod mladih pacijenata. Posebno se to odnosi na lijekove koji imaju imena - "Penicilin" i "Cefalosporin".

Unatoč činjenici da su makrolidi sigurni za djecu, imaju prilično učinkovit učinak. Njihov učinak u blagom obliku na djetetovo tijelo osiguravaju farmakokinetička svojstva svojstvena pripravcima. Neka od najpopularnijih sredstava koja predstavljaju skupinu makrolida su:

• Clarithromycin;
• Roxithromycin;
• Spiramicin itd.

Doziranje korištenja takvih lijekova za djecu ovisi o vrsti bolesti i težini djeteta. Stoga pokušajte slijediti preporuke liječnika. Općenito, proizvedeni oblici takvih sredstava vrlo su prikladni za korištenje. Neki od njih su u obliku masti za vanjsku upotrebu, a također su namijenjeni za parenteralnu primjenu oblika, što je, pak, relevantno za djecu u hitnim situacijama.

Ukratko, možemo sa sigurnošću reći da su makrolidi, poput antibiotika, "bijeli i pahuljasti". Praktično bez nuspojava i nepoželjnih posljedica, ovi lijekovi nove generacije su prihvaćeni među mnogim liječnicima i stručnjacima. Učinkoviti i sposobni nositi se čak i s teškim oblicima bolesti, takvi se antibiotici koriste čak iu liječenju djece.

Catad_tema Klinička farmakologija - članci

Makrolidi u suvremenoj terapiji bakterijskih infekcija. Značajke spektra djelovanja, farmakološka svojstva

S. V. Budanov, A. N. Vasiljev, L. B. Smirnova
Znanstveni centar za ekspertizu medicinskih proizvoda Ministarstva zdravstva Rusije, Državni znanstveni centar za antibiotike, Moskva

Makrolidi su velika skupina antibiotika (prirodnih i polusintetskih), čija se kemijska struktura temelji na makrocikličkom laktonskom prstenu s jednim ili više ugljikohidratnih ostataka. Ovisno o broju ugljikovih atoma u prstenu, makrolidi se dijele na 14-člane (eritromicin, klaritromicin, roksitromicin), 15-člane (azitromicin) i 16-člane (josamicin, midekamicin, spiramicin).

Prvi predstavnik ove skupine, eritromicin, otkriven je i uveden u kliniku ranih 50-ih godina prošlog stoljeća, a danas se naširoko koristi u liječenju infekcija dišnog sustava, bolesti kože i mekih tkiva, a posljednjih godina infekcije uzrokovane intracelularnim "atipičnim" bakterijama.

Prema spektru i stupnju antibakterijskog djelovanja, predstavnici ove skupine su bliski, s izuzetkom novih polusintetskih makrolida (azitromicin i klaritromicin), koji su vrlo aktivni protiv mnogih intracelularnih bakterija, nekih uzročnika opasnih infekcija (brucela, rikecija). ), gram-pozitivni i gram-negativni anaerobi koji ne stvaraju spore i dr. Prema mehanizmu djelovanja makrolidi su inhibitori sinteze proteina. Makrolidi u pravilu imaju bakteriostatski učinak, ali pod određenim uvjetima: promjenom pH podloge smanjuje se gustoća inokuluma, a visoke koncentracije u podlozi mogu djelovati baktericidno.

Većina klinički relevantnih predstavnika makrolida su 14- ili 16-člani makrolidi. Azitromicin je polusintetski derivat eritromicina A u kojem je metilna skupina zamijenjena atomom dušika, tvoreći novu 15-članu strukturu, odvojenu u novu podskupinu nazvanu azalidi. Azitromicin se razlikuje od svojih prethodnika nizom svojstava (velika aktivnost protiv nekih gram-negativnih bakterija, najveće produljenje djelovanja, stanična farmakokinetika i dr.).

Na ruskom farmaceutskom tržištu azitromicin je široko zastupljen lijekom Pliva, koji se proizvodi pod trgovačkim nazivom Sumamed.

Spektar antimikrobnog djelovanja

Spektar djelovanja osnovnog antibiotika makrolidne skupine eritromicina uvelike odgovara spektru ostalih predstavnika ove skupine. Eritromicin ima pretežno djelovanje protiv gram-pozitivnih koka: aktivan je protiv streptokoka skupina A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae. Sojevi potonjeg, otporni na benzilpenicilin, također su otporni na makrolide. Sojevi Staphylococcus aureus obično su osjetljivi na makrolide, međutim njihova povećana otpornost na beta-laktame ne dopušta preporučivanje makrolida za stafilokokne infekcije kao alternativnu skupinu antibiotika bez laboratorijskih podataka. Eritromicin je aktivan protiv korinebakterija, antraksa, klostridija, listerije, intracelularnih bakterija (klamidija, mikoplazma, legionela) i atipičnih mikobakterija tuberkuloze. Na njega su osjetljivi neki gram-pozitivni i gram-negativni anaerobi koji ne stvaraju spore (Tablica 1).

Kemijska transformacija jezgre molekule eritromicina, koja je završila proizvodnjom azitromicina, dovela je do značajnih promjena u svojstvima u usporedbi s eritromicinom: povećana aktivnost protiv H. influenzae, visoka aktivnost protiv Moraxella catarrhalis, Borrelia (IPC - 0,015 mg / l ) i spirohete. Među polusintetskim makrolidima najpoznatiji su azitromicin i klaritromicin; registrirani u Rusiji, koriste se za širok raspon indikacija, posebice za prvu. Oba lijeka su aktivna protiv Mycobacteriumfortuitum, M.avium complex, M.chelonae. Dugotrajna i učinkovita primjena za prevenciju i liječenje mikobakterioze, česte komplikacije u bolesnika zaraženih HIV-om, u kombinaciji s drugim antibioticima i kemoterapeuticima.

Stol 1.
Antimikrobni spektar eritromicina

Tablica 2.
Usporedna učinkovitost makrolida i drugih antibiotika u EAP uzrokovanoj tipičnim i "atipičnim" uzročnicima (modificirano)

Bilješka. * Među makrolidima, azitromicin je najučinkovitiji protiv uobičajenih uzročnika respiratornih infekcija, kao što su H.influenzae, M.catarrhalis, C.pneumoniae, M.pneumoniae.

Posebnost azitromicina je njegova aktivnost protiv mnogih enterobakterija (Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli). Vrijednost IPC azitromicina za njih kreće se od 2-16 mg / l.

Azitromicin i klaritromicin djeluju protiv gotovo svih uzročnika respiratornih infekcija, čime je ova skupina antibiotika došla do izražaja u liječenju infekcija gornjih i donjih dišnih puteva. Osobito se često koriste u empirijskom liječenju upale srednjeg uha, faringitisa, akutnog i pogoršanja kroničnog bronhitisa, izvanbolničke pneumonije (CAP). U slučaju potonjih, ti su makrolidi vrlo učinkoviti i kod tipičnih GDP-a i kod onih uzrokovanih "atipičnim" patogenima (klamidija, mikoplazma, legionela itd.) (tablica 2). Učinkovitu primjenu makrolida u empirijskom liječenju infekcija dišnog sustava, a posebno EAP-a, moguće je jamčiti samo uz stalno praćenje rezistencije uzročnika na antibiotike na regionalnoj i lokalnoj razini, budući da te uzročnike često karakterizira multirezistentnost, koja uključuje većinu skupina antibiotika koji se koriste u bronhopulmonalnoj patologiji.

Moderni makrolidi (osobito polusintetski) su superiorniji od antibiotika drugih skupina u pogledu širine i značajki spektra djelovanja. U terapijskim koncentracijama djeluju protiv gotovo svih skupina uzročnika izvanbolničkih infekcija dišnog sustava (po potrebi u kombinaciji s antibioticima širokog spektra). Vrlo su učinkoviti kod nozokomijalnih infekcija uzrokovanih mnogim Gram-negativnim bakterijama (Tablica 3). Njihov spektar djelovanja uključuje mnoge intracelularne patogene tako teških infekcija kao što su borelioza, rikecioza; kao i mikobakterioze uzrokovane atipičnim mikobakterijama. Azitromicin je aktivan protiv enterobakterija in vitro iu klinici za bolesti uzrokovane njima; zajedno s klaritromicinom, učinkovito se koristi u liječenju helikobakterioze, kampilobakterioze. Azitromicin je učinkovit kod akutnih i kroničnih spolno prenosivih infekcija (C. trachomatis, Ureaplasma urealyticum); s gonokoknim uretritisom i cervicitisom u kombinaciji s fluorokinolonima. Azitromicin i klaritromicin imaju široku primjenu i glavna su sredstva za prevenciju i liječenje (u kombinaciji s drugim kemoterapijskim sredstvima) mikobakterioza kod HIV infekcije.

Tablica 3
Djelovanje novih makrolida protiv glavnih respiratornih patogena

U prevenciji reumatske groznice u slučajevima alergije na beta-laktame, azitromicin je lijek izbora, zbog baktericidnog djelovanja i učinkovitosti kratkih ciklusa primjene (1 puta dnevno tijekom 5 dana).

Problem rezistencije i mogućnosti makrolida

Prakticirana, uz makrolide, uporaba antibiotika širokog spektra, uključujući suvremene (betalaktami, karbapenemi, aminoglikozidi, fluorokinoloni i dr.), u liječenju teških oblika gram-pozitivnih infekcija, pridonijela je povećanju njihove potrošnje i , sukladno tome, selekcija i širenje višestruke rezistencije na antibiotike među različitim skupinama mikroorganizama. Tijekom posljednjih 10-15 godina u mnogim regijama Europe, Sjeverne Amerike, Kanade, pneumokoki otporni na benzilpenicilin (PRSP) postali su široko rasprostranjeni. Dijagnostika i terapija GDP-a uzrokovanog "atipičnim" uzročnicima (C.pneumoniae, M.pneumoniae, Legionella spp.) postala je ozbiljan problem. Karakteristično je da su pneumokoki izolirani tijekom GDP-a bili otporni ne samo na benzilpenicilin, već i na antibiotike drugih skupina, uključujući makrolide.

Unatoč tome, znanstvene zajednice mnogih zemalja (SAD, Kanada, Njemačka, Francuska i dr.) razvile su preporuke za empirijsku terapiju GDP-a koje su se temeljile na makrolidima u monoterapiji, u kombinaciji s beta-laktamima, tetraciklinima, fluorokinolonima, ovisno o obliku i težini bolesti (Tablica 4). Sve preporuke uključuju makrolide kao prvi izbor za liječenje CAP-a u bolesnika s< 60 лет без сопутствующих заболеваний.

Posljednjih godina polusintetski makrolidi (azitromicin, klaritromicin, roksitromicin) čvrsto su ušli u praksu liječenja respiratornih infekcija i drugih zaraznih i upalnih bolesti. Oni su superiorniji od prirodnih makrolida u pogledu spektra i stupnja antibakterijskog djelovanja, farmakokinetičkih svojstava i drugih parametara. Ipak, postoje publikacije o izolaciji pneumokoka koji su također rezistentni na nove makrolide. Međutim, ova izvješća treba promatrati kritički jer se temelje na podacima o osjetljivosti na eritromicin. Opisane epidemije infekcija uzrokovanih multirezistentnim sojevima S.pneumoniae (DRSP), koje zahvaćaju velike medicinske centre ili bolničke odjele, najčešće se odnose na sredinu 90-ih godina prošlog stoljeća (zabilježene su u zemljama zapadne i srednje Europe). , gdje je prosječna učestalost izolacije DRSA bila 20-25 %) . U Rusiji se rijetko izoliraju sojevi S.pneumoniae otporni na nove makrolide, razina otpornosti općenito ne prelazi 3-7%.

Trenutačno, u većini regija svijeta, otpornost na makrolide ostaje na niskoj razini (obično ne prelazi 25%). Treba napomenuti da je u većini slučajeva širenje rezistencije pneumokoka na makrolide bilo povezano s njihovim neopravdano čestim propisivanjem, bez dovoljno dokaza. Ograničenje uporabe eritromicina na samo stroge indikacije popraćeno je smanjenjem razine rezistencije na korišteni lijek i na nove makrolide. Treba napomenuti da se u pogledu spektra djelovanja i stupnja aktivnosti protiv većine vrsta mikroorganizama in vitro, makrolidi - prirodni i polusintetski - malo razlikuju. Razlike u kemoterapijskoj učinkovitosti novih makrolida in vivo iu klinici uglavnom su posljedica značajki farmakokinetike i povezanih farmakodinamičkih parametara.

Farmakokinetika i farmakodinamika makrolida

Ako se optimizacija režima liječenja eritromicinom temelji na procjeni vremena (T) tijekom kojeg razina koncentracije antibiotika u krvi premašuje vrijednost svoje MIK za izoliranog patogena (tj. T > MIC), tada je ovaj pristup neprihvatljivo za azitromicin. To je zbog činjenice da je klinička učinkovitost azitromicina određena uglavnom omjerom površine ispod farmakokinetičke krivulje AUC i osjetljivosti patogena na nju u vrijednostima MIC antibiotika (tj., AUC / MIC). Zbog niske koncentracije azitromicina u krvi (Stax 0,4-0,7 mg/l, ovisno o dozi), pokazatelj T> MIK ne može poslužiti kao mjera njegove učinkovitosti in vivo (tj. biti prediktor učinkovitosti). Za klaritromicin, procijenjeni pokazatelj, kao iu slučaju eritromicina, ostaje T > MIC. Vrijednosti Cmax klaritromicina, ovisno o uzetoj dozi - 250 i 500 mg, kretale su se od 0,6-1 mg / l do 2-3 mg / l, premašujući vrijednosti MIC90 za glavne patogene BDP-a (S.pneumoniae, H.infleuenzae, M .catarrhalis) pod uvjetom da se lijek primjenjuje dva puta dnevno (svakih 12 sati).

Usporedba rezultata kliničke učinkovitosti azitromicina s podacima in vivo (s eksperimentalnim infekcijama) pokazuje da su oni značajniji od onih dobivenih određivanjem osjetljivosti izoliranog uzročnika in vitro. Najvažniju ulogu u predviđanju učinkovitosti azitromicina (u manjoj mjeri klaritromicina, roksitromicina) igra trajanje izloženosti patogena s visokim unutarstaničnim koncentracijama antibiotika u žarištu infekcije, u neutrofilima i monocitima periferne krvi. Štoviše, koncentracija antibiotika u tkivima značajno premašuje vrijednost njegovog MIC90 za gotovo sve patogene GDP-a tijekom 8 dana ili više nakon jednog oralnog uzimanja dnevno u standardnom režimu doziranja.

Visoka razina prodiranja u tkiva novih makrolida, posebice azitromicina, i njihov dugi boravak u žarištu infekcije omogućuju optimiziranje režima njihove primjene na temelju farmakodinamičkih pokazatelja.

Tkivna i stanična kinetika makrolida

Moderni polusintetski makrolidi (azitromicin, klaritromicin, roksitromicin) imaju temeljne prednosti u odnosu na prirodne makrolide: prošireni spektar i djelovanje protiv većine "plućnih" patogena, djelovanje ne samo na gram-pozitivne, već i na mnoge gram-negativne bakterije (H. influenzae , M. catarrhalis, "atipični" patogeni), antianaerobno djelovanje, kao i visoka penetracija u stanice i tkiva. To je temelj njihove široke primjene kod infekcija gornjih i donjih dišnih putova te drugih zaraznih i upalnih bolesti. Uočeno brzo povećanje otpornosti pneumokoka na makrolide in vitro nije uvijek popraćeno smanjenjem učinkovitosti lijekova u klinici. To je zbog činjenice da su u provedbi kliničkog učinka azitromicina, au manjoj mjeri i drugih makrolida, njihova farmakokinetička (P/K) i farmakodinamička (P/D) svojstva, koja se značajno razlikuju od onih karakterističnih za druge skupine. antibiotika, od veće su važnosti.

Tablica 5
Osobine azalida i makrolida

Riža. jedan.
Koncentracija makrolida u serumu.

Ovdje i na sl. 2, 3: - azitromicin (Az), - klaritromicin (Clar).

Riža. 2. Koncentracija makrolida u granulocitima.

Riža. 3.
Koncentracija makrolida u monocitima.

Za razliku od klaritromicina, koncentracija azitromicina u krvi rijetko je prelazila prosječne vrijednosti njegovog MIC-a, čak i u odnosu na sojeve S.pneumoniae osjetljive na antibiotike, što je dovelo do zaključka o njegovoj nedovoljnoj kliničkoj učinkovitosti kod pneumokokne infekcije. Međutim, zbog odlučujuće uloge visokih staničnih koncentracija novih makrolida u provedbi kliničkog učinka, postaje jasno da ne postoji korelacija između otkrivene rezistencije S.pneumoniae na makrolide in vitro i manifestacije njihove kliničke učinkovitosti. Unatoč niskim koncentracijama azitromicina u krvi, pronađenim nakon završetka uvođenja, otpornost patogena na njega se ne razvija. Bolesnik je klinički i bakteriološki potpuno izliječen s potpunom eradikacijom uzročnika zahvaljujući baktericidnom djelovanju visokih intracelularnih koncentracija antibiotika (slika 1-3).

Za razliku od niskih razina azitromicina i umjerenih klaritromicina u serumu, njihov sadržaj u granulocitima, monocitima, limfocitima i fibroblastima nalazi se u koncentracijama višestruko većim od MIC vrijednosti antibiotika za mnoge mikroorganizme.

Makrolidi prodiru i koncentriraju se u kiselim organelama fagocita, s azitromicinom u najvišim koncentracijama. Više razine azitromicina u stanicama posljedica su osobitosti njegove kemijske strukture - prisutnosti u njegovom 15-članom prstenu, uz kisik i ugljik, atoma dušika, koji je odsutan u 14- i 16-članim makrolidima (Sl. 4). Kao rezultat modifikacije molekule, azitromicin se ponaša kao dvobazični spoj, za razliku od monobazičnih makrolida (tablica 5). Karakterizira ga dugo zadržavanje u stanicama pri visokim koncentracijama 7-10 dana ili više nakon završetka liječenja i produženi T1 / 2 (68 sati). Više intracelularne koncentracije azitromicina u usporedbi s 14- i 16-članim makrolidima posljedica su njegove jake veze s kiselim staničnim organelama. U ovom slučaju stanična kinetika oponaša porast i pad koncentracije u krvi prije svake ponovljene primjene, kao što je slučaj kod liječenja klaritromicinom.

Riža. četiri.
Struktura makrolida.

Niske koncentracije modernih azalida pronađene u krvnom serumu razlog su straha od neuspjeha u liječenju bakterijemije. Međutim, svi makrolidi, posebice azitromicin, prisutni su u visokim koncentracijama na mjestu infekcije, u cirkulirajućem PMNL-u, koji fagocitiraju i oslobađaju tijelo od patogena kada dođe u kontakt s visokim baktericidnim koncentracijama antibiotika u stanici. Visoke koncentracije azitromicina u PMNL-u osiguravaju njegovu prisutnost u visokim koncentracijama nekoliko dana nakon završetka liječenja. S gledišta aktivnosti azitromicina u žarištu infekcije važni su podaci o ovisnosti njegove akumulacije o prisutnosti upale u tkivima. Usporedna studija intersticijske tekućine upalnog žarišta na modelu inficiranih ili intaktnih mjehurića u dobrovoljaca pokazala je da je koncentracija azitromicina u inficiranom mjehuriću značajno viša nego u neinficiranom (slika 5). Također je dokazano da je koncentracija azitromicina u plućnom tkivu tijekom upale 5-10 puta veća od one koja se nalazi u biopsiji zdravog plućnog tkiva u dijagnostičke svrhe.

Riža. 5.
AUC vrijednosti 0-24 azitromicina u serumu i mjehurićima s upalom i njezinim odsustvom.

U nedostatku upale - I, s upalom - II.

Dugotrajno očuvanje intracelularnog azitromicina u visokim koncentracijama u upaljenim tkivima važno je s kliničke točke gledišta, jer omogućuje optimizaciju njegove aktivnosti u žarištu infekcije zbog maksimalnih AUC/MIC i T > MIC.

PMNL, druge stanice krvi i tkiva sudjeluju u uklanjanju bakterija iz žarišta infekcije ili krvi. Lizosomi s u njima nakupljenim antibiotikom i fagosomi s fagocitiranim bakterijama tvore fagolizosome u stanici, gdje patogen dolazi u kontakt s vrlo visokim koncentracijama lijeka (vidi sl. 2, 3). Ovdje je aktivnost azitromicina maksimalna ne samo protiv osjetljivih patogena, već i protiv umjereno osjetljivih, za koje je MIC antibiotika 32 mg / l. Visoka vršna razina azitromicina u PMNL (> 80 mg/l), u monocitima (100 mg/l) i njegovo dugotrajno održavanje (> 12 dana) na razini od 16-32 mg/l osiguravaju brzo oslobađanje stanica od patogena. Unutar ovih koncentracija moguće je optimizirati režime antibiotika prema farmakodinamičkim kriterijima AUC/MIC i T > MIC.

Maksimalne intracelularne koncentracije klaritromicina značajno su niže od onih utvrđenih pri uzimanju azitromicina, njegove vršne koncentracije su 20-25 mg / l, smanjujući se na 5 mg / l prije ponovljene primjene (nakon 8-12 sati). Uz vrijednosti MIC-a ovog antibiotika do 4-8 mg/l protiv S.pneumoniae, farmakodinamski pokazatelji mogu biti nepovoljni i praćeni kliničkim neuspjesima.

Analiza farmakodinamičkih kriterija rezistencije na makrolide i azitromicin ukazuje na najveću važnost u provedbi kliničkog učinka koncentracija ovih antibiotika u PMNL i drugim stanicama. Pogreške i pogrešne procjene u liječenju makrolida uočene su pri niskim intracelularnim koncentracijama lijekova poput eritromicina i drugih prirodnih makrolida, a uporaba prvog od njih najčešće je popraćena razvojem rezistencije. Najpovoljnije P/K i P/D pokazatelje karakterizira azitromicin koji ima najbolju intracelularnu penetraciju, najduže vrijeme zadržavanja u stanici pri visokim koncentracijama, što dovodi do brzog uklanjanja uzročnika iz organizma bolesnika i sprječava razvoj otpora. Odnosno, tkivna i stanična orijentacija farmakokinetike makrolida i azalida bitna je razlika između njih i drugih skupina antibiotika. Ako je za beta-laktame glavni parametar koji određuje njihovu kliničku učinkovitost stupanj osjetljivosti bakterija na njihovo djelovanje (izražen u vrijednostima MIK), onda su za nove makrolide prediktor učinkovitosti P/D pokazatelji: vrijeme (T) i područje ispod farmakokinetičke krivulje (AUC), iznad vrijednosti MIC antibiotika za izolirane patogene (T> MIC i AUC / MIC). Jednostavno određivanje stupnja viška MIK u odnosu na uzročnika i usporedba njegove vrijednosti s koncentracijom antibiotika u krvi, kao što je slučaj s beta-laktamima i aminoglikozidima, nije dostatno u slučaju makrolida. Za njih je potrebno izračunati F/D kriterije uzimajući u obzir koncentracije lijekova u imunokompetentnim stanicama otkrivene u standardnim režimima primjene, koji omogućuju jamstvo kliničke učinkovitosti ili pozitivne kliničke dinamike bolesti i iskorjenjivanja patogena.

Analizom literature za 10 godina primjene azitromicina i prethodnih 40 godina iskustva u liječenju prirodnim makrolidima, nije bilo izvješća o pojavi slučajeva bakterijemije povezane s makrolidima i riziku od sepse.Porast rezistencije je opći biološki problem koji pogađa sve skupine antibakterijskih lijekova i sve vrste patogena, no još se nije izbliza dotaknuo azitromicina, što je zbog osobitosti njegove kemijske strukture, jake veze sa staničnim organelama i stvaranja visokih koncentracija antibiotik u PMNL i drugim imunokompetentnim stanicama. Brzo ubijanje i uklanjanje patogena iz žarišta upale, visoke stanične koncentracije azitromicina u standardnim režimima liječenja sprječavaju stvaranje i širenje rezistencije na njegovo djelovanje, što dokazuje niska učestalost izolacije rezistentne S.pneumoniae u usporedbi s rezistencijom na peniciline. . Zapažanja o povećanju rezistencije na makrolide najčešće se odnose na stare prirodne antibiotike ove skupine, karakterizirane niskom vrijednošću T1 / 2 i brzim izlučivanjem iz tijela. Zabrinutost zbog neučinkovitosti starih makrolida i rizika od razvoja komplikacija, uključujući bakterijemiju, s produljenom uporabom ove skupine antibiotika, nije neutemeljena, što ograničava indikacije za njihovo imenovanje na umjereno teške infekcije i kratke tečajeve.

zaključke

1. Moderni polusintetski makrolidi (azitromicin, klaritromicin, roksitromicin, registrirani u Rusiji) karakteriziraju ultraširok spektar djelovanja: aktivni su protiv većine gram-pozitivnih mikroorganizama, mnogih gram-negativnih bakterija, "atipičnih" intracelularnih patogena. respiratornih infekcija; njihov spektar djelovanja uključuje i atipične mikobakterije, uzročnike niza opasnih zaraznih bolesti (rikecije, brucele, borelije i dr.) te neke protozoe. Oni su superiorniji od prirodnih makrolida ne samo u širini spektra i stupnju antibakterijskog djelovanja, već iu baktericidnom djelovanju na mnoge patogene.

2. Novi makrolidi (posebno azitromicin) imaju poboljšana farmakokinetička svojstva: produljena farmakokinetika (T1/2 azitromicina, ovisno o dozi, je 48-60 sati), sposobnost akumulacije i dugog zadržavanja u imunokompetentnim stanicama tijekom 8- 12 dana nakon završetka 3-5-dnevnih tečajeva oralne primjene u standardnoj dozi.

3. Tkivna i stanična orijentacija kinetike, produljeno djelovanje novih makrolida, mogućnost njihove učinkovite primjene u kratkim ciklusima bez rizika od razvoja ozbiljnih nuspojava određuju nizak rizik od razvoja i širenja rezistencije na antibiotike.

4. Polusintetske makrolide karakterizira visoka suradljivost, poboljšana ekonomičnost (niža cijena krevet-dana, niži troškovi za lijekove i laboratorijsku podršku, za plaće osoblja, itd.)

Za citat: Strachunsky L.S., Kozlov S.N. KLINIČKA FARMAKOLOGIJA MAKROLIDA // BC. 1997. br. 21. S. 4

Članak je posvećen makrolidnim antibioticima. Prošlo je više od 40 godina od primitka prvog marolida - eritromicina, koji unatoč tome ima široku primjenu u kliničkoj praksi za liječenje infekcija dišnog sustava, kože i mekih tkiva. Porast interesa za makrolide dogodio se 70-89-ih godina nakon mikoplazme, klamidije, kampilobaktera i legionele. To je poslužilo kao snažan poticaj za razvoj novih makrolida s poboljšanim mikrobiološkim i farmakokinetičkim parametrima u usporedbi s eritromicinom.

Članak je posvećen makrolidnim antibioticima. Prošlo je više od 40 godina od primitka prvog marolida - eritromicina, koji unatoč tome ima široku primjenu u kliničkoj praksi za liječenje infekcija dišnog sustava, kože i mekih tkiva. Porast interesa za makrolide dogodio se 70-89-ih godina nakon mikoplazme, klamidije, kampilobaktera i legionele. To je poslužilo kao snažan poticaj za razvoj novih makrolida s poboljšanim mikrobiološkim i farmakokinetičkim parametrima u usporedbi s eritromicinom.
U članku je detaljno opisana farmakokinetika i klinička primjena suvremenih antibiotika – makrolida.

U radu se govori o makrolidnim antibioticima. Unatoč činjenici da je od izrade prvog makrolida eritromicina prošlo više od 40 godina, on je u širokoj kliničkoj primjeni za liječenje infekcija dišnih putova, kože i mekih tkiva. Zanimanje za makrolide poraslo je 1970.-1989. kada su otkrivene Mycoplasma, Chlamydia, Campylobacter i Legionnella. To je dalo snažan poticaj razvoju novih makrolida koji imaju bolja mikrobiološka i farmakokinetička svojstva od eritromicina.
U radu je detaljno prikazana farmakokinetika i klinička primjena trenutno dostupnih makrolidnih antibiotika.

prof. L.S. Strachunsky, izv. prof. S N. Kozlov
Odjel za kliničku farmakologiju, Smolenska medicinska akademija
prof. L.S. Strachunsky, izvanredni profesor
S N. Kozlov, Odjel za kliničku farmakologiju, Smolenska medicinska akademija

M akrolidi su antibiotici čija se kemijska struktura temelji na makrocikličkom laktonskom prstenu. Prvi od makrolida, eritromicin, dobiven 1952. godine, i danas se široko koristi u kliničkoj praksi, najčešće za liječenje infekcija dišnog sustava, kože i mekih tkiva. Porast interesa za makrolide i, sukladno tome, proširenje njihovog opsega dogodio se 70-ih - 80-ih godina nakon otkrića patogena kao što su mikoplazme, klamidija, kampilobakter i legionela. Bio je to jedan od poticaja za razvoj novih makrolidnih antibiotika s poboljšanim farmakokinetičkim i mikrobiološkim parametrima u odnosu na eritromicin, kao i povoljnijim profilom podnošljivosti.

Klasifikacija

Trenutno klasa makrolida uključuje više od deset različitih lijekova, koji su, ovisno o broju ugljikovih atoma u laktonskom prstenu, podijeljeni u 3 skupine:
1) 14-člani makrolidi: eritromicin, oleandomicin, roksitromicin, diritromicin, klaritromicin, fluritromicin;
2) 15-člani: azitromicin (azalid je, jer se u prstenu nalazi atom dušika);
3) 16-člani: spiramicin, josamicin, midekamicin, miokamicin, rokitamicin.
Prema podrijetlu makrolidi se dijele na prirodne, polusintetske i prolijekove (Tablica 1). Potonji, koji predstavljaju estere, soli i soli estera prirodnih makrolida, odlikuju se poboljšanim okusom, većom otpornošću na kiselinu te većom i stabilnijom bioraspoloživošću kada se uzimaju oralno u usporedbi s originalnim proizvodima proizvedenim u obliku baza.
Strukturne značajke unaprijed određuju, prije svega, razlike u farmakokinetici lijekova. Osim toga, oni određuju neke od nijansi njihove antibakterijske aktivnosti, tolerancije i interakcija lijekova. Istovremeno, svi makrolidi imaju isti mehanizam djelovanja i općenito imaju sličan antimikrobni spektar. Mehanizmi razvoja otpornosti mikroflore na njih također su slični.

Mehanizam djelovanja

Makrolidi inhibiraju sintezu proteina u stanicama osjetljivih mikroorganizama tako što se vežu za katalitički centar peptidil transferaze 50S ribosomske podjedinice. Istodobno se inhibiraju reakcije translokacije i transpeptidacije, zbog čega je poremećen proces stvaranja i produljenja peptidnog lanca. Vezanje na 50S podjedinice ribosoma također je karakteristično za takve antibiotike kao što su linkozamidi, streptogramini i kloramfenikol; stoga, kada se makrolidi kombiniraju s ovim lijekovima, moguća je konkurencija između njih i slabljenje antimikrobnog učinka.
Makrolidi su slabe baze, njihova se aktivnost povećava u alkalnoj sredini (pH 5,5 - 8,5), budući da su manje ionizirani i bolje prodiru u mikrobnu stanicu, a naglo se smanjuje u kiseloj sredini. Priroda antimikrobnog djelovanja makrolida obično je bakteriostatska. No, u visokim koncentracijama, pri relativno niskoj mikrobnoj gustoći, a posebice protiv onih mikroorganizama koji su u fazi rasta, mogu djelovati baktericidno. Makrolidi pokazuju takav učinak, u pravilu, protiv b- hemolitički streptokok grupe A i pneumokok.

Antibakterijsko djelovanje

Eritromicin, koji je "zlatni standard" makrolida, ima visoku aktivnost protiv gram-pozitivnih koka kao što su b- hemolitički streptokok skupine A (S. pyogenes), pneumokok (S. pneumoniae), zlatni stafilokok (S. aureus), isključujući meticilin-rezistentne sojeve potonjeg. Dobro djeluje na uzročnika velikog kašlja (Bordetella pertussis), bacila difterije (Corynebacte). r ium diphtheriae), uzročnik eritrazme (Corynebacterium minutissimum), moraksela (Moraxella catarrhalis), legionela (Legionella spp.), kampilobakter (Campylobacter spp.), listerija (Listeria monocytogenes), klamidija (Chlamydia trachomatis), mikoplazma(Mycoplasma pneumoniae), ureaplazma (Ureaplasma urealyticum).
Eritromicin je umjereno aktivan protiv Hemophilus influenzae (Haemophilus influenzae), borelije (Borrelia burgdorferi), uzročnika infekcije rana kod ugriza životinja (Pasteurella multocida, Ei. k enella corrodens) i neki bakteroidi, uključujući Bacteroides fragilis. Praktički nema učinka na gram-negativne bakterije iz obitelji Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. i Acinetobacter spp., budući da ne prodire kroz staničnu stijenku ovih mikroorganizama.
Ostali makrolidi, koji imaju opću sličnost u spektru i težini antimikrobnog djelovanja s eritromicinom, imaju neke značajke.

Djelovanje protiv piogenih koka

Makrolidi nemaju temeljnih razlika u svom učinku na brzo razmnožavajuće piogene koke (Tablica 2). Azitromicin ima određenu superiornost nad drugim lijekovima u djelovanju protiv N. gonorrhoeae. Protiv S. aureusa najbolji učinak pokazuje klaritromicin. Treba naglasiti da niti jedan od makrolida praktički nema učinka na sojeve Staphylococcus aureus otporne na eritromicin. Sojevi S. aureus otporni na meticilin otporni su na sve makrolide.
Klaritromicin nadmašuje druge makrolide kod S. pyog enes i S. agalactiae, eritromicin je drugi najučinkovitiji. Svi lijekovi imaju približno jednaku aktivnost protiv pneumokoka. Prema nekim podacima, 16-merni makrolidi - spiramicin i josamicin - mogu djelovati na sojeve pneumokoka otporne na penicilin. Klaritromicin, azitromicin, josamicin i spiramicin su najaktivniji protiv anaerobnih koka.

Djelovanje protiv Gram-negativnih bakterija

Azitromicin je bolji od drugih lijekova za H. influenzae, M. catarrhalis, C. jejuni i P. multocida. Klaritromicin je najaktivniji protiv L. pneumophila i Helicobacter pylori. Svi makrolidi, osim diritromicina, imaju umjeren učinak na Bacteroides spp. i B. fragilis. Mikroflora obitelji Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp . i Acinetobacter spp. su prirodno otporni na makrolide.

Djeluje protiv klamidije i mikoplazme

Makrolidi imaju prilično visoku aktivnost protiv većine klamidija, mikoplazme i ureaplazme (tablica 3). U odnosu na genitalne mikoplazme (M. hominis), midekamicin ima najizrazitiju mikrobiološku aktivnost. Klaritromicin je superioran u odnosu na druge lijekove u svom djelovanju na C. trachomatis.

Djelovanje protiv toksoplazme i drugih protozoa

Gotovo svi makrolidi imaju inhibitorni učinak na T. gondii, ali ne uzrokuju njihovu potpunu smrt. Najveću aktivnost imaju spiramicin, azitromicin, klaritromicin i roksitromicin. Spiramicin, azitromicin i roksitromicin djeluju protiv kriptosporidije (Cryptosporidium parvum).

Djelovanje protiv atipičnih mikobakterija

Klaritromicin, azitromicin i roksitromicin su superiorniji od eritromicina u djelovanju na intracelularni kompleks M. avium, koji je čest uzročnik oportunističkih infekcija u bolesnika s AIDS-om. Najaktivniji je klaritromicin, koji je in vitro 4 puta veći od azitromicina. Osim toga, klaritromicin je bolji od eritromicina i azitromicina za M. leprae.

Djelovanje protiv druge mikroflore

Azitromicin, klaritromicin, roksitromicin i diritromicin su superiorniji od eritromicina u djelovanju protiv B. burgdorferi. Midekamicin je nešto jači od eritromicina za C. diphtheriae.

Mehanizmi otpornosti mikroflore

Stečena rezistencija na makrolide može biti posljedica tri čimbenika.
1. Modifikacija mete na razini bakterijske stanice, koja je posljedica metilacije adenina u 23S-RNA 50S ribosomske podjedinice. Taj proces kataliziraju posebni enzimi – metilaze. Kao rezultat toga, sposobnost makrolida da se vežu na ribosome je smanjena i njihovo antibakterijsko djelovanje je blokirano. Ovaj tip rezistencije nazvan je "MLS-tip" jer može biti u osnovi rezistencije mikroflore ne samo na makrolide, već i na linkozamide i streptogramine. Rezistencija tipa MLS može biti prirodna (konstitutivna) i stečena (inducibilna), a njezini induktori su 14-člani makrolidi, posebice eritromicin i oleandomicin, koji pospješuju sintezu metilaza. Karakterističan je za neke sojeve streptokoka grupe A, Staphylococcus aureus, mikoplazme, listeriju, kampilobakter i druge mikroorganizme. Rezistencija tipa MLS nije razvijena na 16-člane makrolide, jer oni nisu induktori metilaze.
2. Aktivno uklanjanje makrolida iz mikrobne stanice. Tu sposobnost ima, na primjer, epidermalni staphylococcus aureus.
3. Inaktivacija makrolida enzimskim cijepanjem laktonskog prstena esterazama ili fosfotransferazama bakterija iz obitelji Enterobacteriaceae.

Farmakokinetika

Usisavanje

Nakon oralne primjene makrolidi se djelomično uništavaju djelovanjem želučane klorovodične kiseline. U najvećoj mjeri to se odnosi na eritromicin i oleandomicin. Povećanu otpornost na kiselinu imaju enterički oblici doziranja i neki esteri, poput eritromicin stearata. Noviji makrolidi, posebice klaritromicin, također se odlikuju većom stabilnošću na kiseline.
Hrana može imati značajan utjecaj na bioraspoloživost makrolida. Apsorpcija eritromicina u prisutnosti hrane naglo je smanjena, nešto manje promjene u apsorpciji karakteristične su za spiramicin, diritromicin i klaritromicin. Hrana usporava brzinu apsorpcije roksitromicina i azitromicina bez utjecaja na njihov volumen.

Koncentracija krvi

Vršne koncentracije makrolida u serumu pri oralnoj primjeni i vrijednosti koje odražavaju površinu ispod farmakokinetičke krivulje ovise o vrsti lijeka i dozi (Tablica 4). S povećanjem doze antibiotika, njegova bioraspoloživost se u pravilu povećava. Najveće koncentracije u serumu zabilježene su pri uzimanju roksitromicina, što se može povezati s njegovim relativno niskim afinitetom prema tkivima. Najniže koncentracije u krvi karakteristične su za azitromicin, koji teoretski može stvarati probleme kod infekcija praćenih bakterijemijom.
Važan element farmakokinetike makrolida, koji se često primjećuje, je prisutnost dva vrha koncentracije u krvi. Fenomen drugog vrha je posljedica činjenice da značajan dio lijeka, prvobitno deponiran u žučnom mjehuru, kasnije ulazi u crijeva i apsorbira se. Kod eritromicina, veličina drugog vrha u serumu može premašiti razinu prvog. Pri primjeni azitromicina, paralelno s drugim vrhom u serumu, dolazi do opetovanog porasta koncentracije u drugim biološkim tekućinama, posebice u limfi.
Kod intravenske primjene vrlo brzo se stvaraju visoke koncentracije makrolida u krvi. One premašuju razine koje se postižu oralnom primjenom lijekova, budući da u tom slučaju nema gubitka tijekom apsorpcije i primarnog prolaska antibiotika kroz tkiva. Kao što svjedoče naši podaci, kod intravenske primjene eritromicina u novorođenčadi, visoke koncentracije u krvi održavaju se dulje nego u starije djece.
Makrolidi se u različitim stupnjevima vežu za proteine ​​plazme, uglavnom za a1-glikoproteine. Najveće vezanje karakterizira roksitromicin (92 - 96%), najmanje - spiramicin(10 - 18%).

Distribucija

Svi makrolidni antibiotici dobro se raspoređuju u tijelu, prodiru u mnoge organe, tkiva i okoliš. Po sposobnosti prolaska kroz različite histohematske barijere (s izuzetkom krvno-moždane barijere) makrolidi su superiorniji od b- laktami i aminoglikozidi. Prednost makrolida je sposobnost stvaranja vrlo visokih i stabilnih koncentracija u tkivima, koje prelaze razinu lijekova u krvnom serumu. Stoga su koncentracije eritromicina u tkivima 5 do 10 puta veće od razina u serumu. Najviše razine u tkivima, 10 do 100 puta veće od koncentracija u krvi, karakteristične su za azitromicin. Izuzetak je roksitromicin, čija je koncentracija u tkivima manja nego u krvi, što je, očito, posljedica visokog stupnja vezanja lijeka na proteine ​​plazme.
Tablica 1. Klasifikacija makrolida

Makrolidi se nakupljaju u krajnicima, srednjem uhu, paranazalnim sinusima, plućima, bronhopulmonalnom sekretu, pleuralnoj i peritonealnoj tekućini, limfnim čvorovima, zdjeličnim organima (uključujući prostatu), a s upalom se povećava propusnost lijekova za odgovarajuće žarište. Koncentracije makrolidnih antibiotika stvorene u tim organima i okolišima premašuju njihove MIK za glavne patogene.
Za razliku od mnogih drugih antibiotika, makrolidi dobro prodiru u stanice i stvaraju visoke intracelularne koncentracije, što je važno u liječenju infekcija uzrokovanih intracelularnim patogenima (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. i dr.). Također je značajno da makrolidi (najviše azitromicin i klaritromicin) mogu prodrijeti u fagocitne stanice, kao što su makrofagi, fibroblasti, polimorfonuklearni granulociti, te se s njima transportirati do upalnog žarišta.

Metabolizam i izlučivanje

Makrolidi se metaboliziraju u jetri uz sudjelovanje citokroma P-450 (izoforma CYP3A4) uz stvaranje neaktivnih metabolita i spojeva s antibakterijskim svojstvima (na primjer, 14-hidroksiklaritromicin). Metaboliti se uglavnom izlučuju žučju, a potom fecesom. Bubrežno izlučivanje je 5 - 10%. Poluvrijeme eliminacije varira od 1,5 (eritromicin, josamicin) do 65 (diritromicin) sati.U slučaju poremećaja bubrežne funkcije, poluvrijeme eliminacije većine makrolida (osim klaritromicina i roksitromicina) se ne mijenja, pa je potrebna korekcija doze. režimi nisu potrebni. S cirozom jetre, poluživot eritromicina i josamicina može se značajno povećati.

Nuspojave

Makrolidi se smatraju jednom od najsigurnijih skupina antibiotika, koji rijetko izazivaju ozbiljne nuspojave. Za makrolide su najtipičnije reakcije gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta u obliku boli, mučnine i povraćanja, koje se često javljaju kod oralne primjene visokih doza lijekova, ali se mogu javiti i kod intravenske primjene. Razvoj dispeptičkih poremećaja najkarakterističniji je za eritromicin i oleandomicin, što je povezano s njihovim stimulirajućim učinkom na motilitet gastrointestinalnog trakta. Utvrđeno je da su ti lijekovi agonisti receptora osjetljivih na endogeni stimulator motiliteta motilin. Manje je vjerojatno da će drugi 14-merni makrolidi (roksitromicin, klaritromicin), azalidi (azitromicin) i 16-merni lijekovi (spiramicin, josamicin) uzrokovati dispepsiju. Neželjene reakcije iz donjeg crijeva su rijetke, iako su opisani slučajevi proljeva.
Tablica 2. Djelovanje makrolida protiv koka (MIC50, mg/l)

S produljenom primjenom eritromicina i troleandomicina može se razviti kolestatski hepatitis, praćen žuticom, paroksizmalnom boli u trbuhu, eozinofilijom i visokom razinom jetrenih transaminaza u krvnom serumu. U rijetkim slučajevima, pri propisivanju visokih doza eritromicina i klaritromicina, osobito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, opažaju se reverzibilne ototoksične reakcije koje se očituju gubitkom sluha i tinitusom.
Kod intravenske primjene makrolida može doći do tromboflebitisa, čiji su čimbenici rizika brza primjena i visoka koncentracija otopina. Možda razvoj superinfekcije (Candida, gram-negativne bakterije) u gastrointestinalnom traktu ili vagini. Preosjetljivost na makrolidne antibiotike vrlo je rijetka.

Interakcije lijekova

U procesu biotransformacije 14-merni makrolidni antibiotici mogu se transformirati u nitrozoalkanske oblike koji se vežu na citokrom P-450 i s njim tvore neaktivne komplekse. Stoga makrolidi mogu inhibirati metabolizam u jetri drugih lijekova: 2: (s: 4: "TEKST"; s: 72666: "tih lijekova, povećavajući njihovu koncentraciju u krvi i povećavajući ne samo terapijske učinke, već i rizik od toksičnosti Najjači inhibitor klaritromicin > eritromicin > roksitromicin > azitromicin > spiramicin Većina izvješća o klinički značajnim interakcijama makrolidnih lijekova uključuje eritromicin i klaritromicin (tablica 5). u kombinaciji s varfarinom, karbamazepinom ili teofilinom prepuna je razvoja nuspojava karakterističan za potonje.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu eritromicina (i eventualno drugih makrolida) i ciklosporina. Kada se eritromicin kombinira s lovastatinom, zabilježeni su slučajevi teške miopatije i rabdomiolize. Antihistaminici terfenadin i astemizol, kao i prokinetik cisaprid, kontraindicirani su u bolesnika koji uzimaju eritromicin ili klaritromicin zbog visokog rizika od razvoja fatalnih srčanih aritmija.
Tablica 3. Djelovanje makrolida na klamidije, mikoplazme i ureaplazme (MIC90, mg/l)

Makrolidi mogu povećati oralnu bioraspoloživost digoksina potiskivanjem mikroflore debelog crijeva (Eubacterium lentum), koja inaktivira digoksin.
Apsorpcija nekih makrolida, osobito azitromicina, iz gastrointestinalnog trakta može biti oslabljena antacidima.
Općenito, problem interakcije makrolida s drugim lijekovima je dinamički razvijajuće područje kliničke farmakologije. U njemu se stalno pojavljuju nove informacije, što je povezano s širenjem kontingenta pacijenata koji primaju ove antibiotike.

Klinička primjena

Glavne indikacije za uporabu makrolidnih antibiotika i doze za različite kategorije bolesnika sažete su u tablici. 6, 7.

Infekcije respiratornog trakta

Makrolidi se najčešće koriste za infekcije dišnog sustava. Učinkoviti su kod 80-70% bolesnika s bronhitisom, akutnom upalom srednjeg uha, sinusitisom, tonzilofaringitisom i vanbolničkom upalom pluća. Makrolidi češće od b- laktamski antibiotici, daju terapijski učinak u slučajevima kada nije moguće identificirati uzročnika infekcije. Usporedna kontrolirana klinička ispitivanja pokazala su da makrolidi nisu inferiorni, a ponekad čak i superiorni u djelotvornosti u odnosu na oralne antibiotike nekih drugih klasa (ampicilin, amoksicilin, amoksiklav, cefiksim, ciprofloksacin, doksiciklin) u bolesnika s vanbolničkom pneumonijom.
Tablica 4. Usporedna farmakokinetika makrolida

Visoka učinkovitost makrolida u infekcijama respiratornog trakta povezana je, prvo, s činjenicom da spektar njihovog antimikrobnog djelovanja uključuje većinu glavnih respiratornih patogena, kao što su S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, i drugo, s sposobnost stvaranja visokih koncentracija u odgovarajućim žarištima upale i, treće, s djelovanjem protiv atipičnih patogena. Za djelovanje makrolida nije važna proizvodnja b-laktamaza od strane nekih mikroorganizama (M. catarrhalis, H. influenzae), koje uzrokuju njihovu rezistenciju na aminopeniciline.

Tablica 5. Klinički značajne interakcije makrolida s lijekovima

Poznato je da izvanbolnički stečenu upalu pluća mogu uzrokovati ne samo tipični uzročnici, već i uzročnici kao što su M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psittaci, L. pneumophila i Coxiella burnetii, u vezi s čime se koristi izraz „atipični " pojavila se upala pluća. Bakteriološka identifikacija ovih mikroorganizama nije uvijek moguća, pa je stoga u mnogim slučajevima imenovanje antibiotika empirijski. Uzimajući u obzir osobitosti spektra antimikrobnog djelovanja i uspješan farmakokinetički profil, makrolidi se smatraju lijekovima izbora za "atipične" upale pluća i, prema rezultatima brojnih kontroliranih studija, vrlo su učinkoviti u bolesnika s ovom patologijom.

Nisu provedene kontrolirane kliničke studije novih makrolida u usporedbi s drugim, "ranim" makrolidom - spiramicinom.
Makrolidi su lijekovi izbora za liječenje klamidijske infekcije dišnog sustava u novorođenčadi i djece, budući da su tetraciklini za njih kontraindicirani. Treba imati na umu da postoje sojevi (osobito među C. psittaci) koji su otporni na makrolide.
Tablica 6. Indikacije za primjenu makrolida

Unatoč činjenici da je nekoliko klasa antibiotika aktivno in vitro protiv L. pneumophila, makrolidi daju najbolji učinak in vivo, očito zbog njihove akumulacije u fagocitima. Lijek izbora za legionelozu i dalje je eritromicin, koji se u početku primjenjuje intravenski u visokim dozama (do 4 g dnevno), a zatim se prelazi na oralnu primjenu. U najtežim slučajevima koristi se u kombinaciji s rifampicinom. Klaritromicin, azitromicin i roksitromicin također su učinkoviti.
Tablica 7. Doze makrolida za uobičajene infekcije

Makrolidi se tradicionalno smatraju alternativom penicilinima za S. pyogenes tonzilofaringitis. Kliničke i bakteriološke studije pokazale su da su jednako učinkoviti u eradikaciji streptokoka iz krajnika (više od 70%) kao fenoksimetilpenicilin, stoga pružaju prilično pouzdanu prevenciju ozbiljnih komplikacija tonzilofaringitisa - reumatizma i glomerulonefritisa. Međutim, u nekim regijama postoje sojevi streptokoka skupine A koji su otporni na eritromicin i imaju unakrsnu rezistentnost na druge makrolide. Prema našim podacima, učestalost takvih streptokoka (MIC > 0,5 µg/ml) je 13%.
Kod upale srednjeg uha, makrolidi se mogu koristiti kao alternativa aminopenicilinima i kotrimoksazolu. S obzirom da eritromicin ima relativno slab učinak na H. influenzae, preporuča se kombinirati ga sa sulfonamidima ili koristiti druge makrolide, koji također imaju prednost pred eritromicinom u bolesnika sa sinusitisom. Azitromicin je učinkovit u bolesnika s upalom srednjeg uha i sinusitisom kada se primjenjuje u kratkom trodnevnom ciklusu.
U djece s hripavcem, iako makrolidi ne utječu na trajanje bolesti, oni smanjuju težinu njezinih kliničkih manifestacija i uzrokuju brzo iskorjenjivanje Bordetella pertussis iz nazofarinksa. Lijek izbora je eritromicin, koji se može propisati ne samo u terapijske, već iu profilaktičke svrhe. Eritromicin se također koristi u liječenju difterije kao dodatak primjeni seruma protiv difterije.

Infekcije kože i mekih tkiva

Makrolidi se vrlo uspješno koriste za stafilokokne infekcije kože i mekih tkiva (impetigo, furunkuloza, folikulitis, celulitis, paronihija), ne manje od učinkovitosti antistafilokoknih penicilina - kloksacilina i dikloksacilina. Međutim, mora se imati na umu da postoje sojevi S. aureusa koji su rezistentni na eritromicin. Kod streptokoknih infekcija (erizipela, streptoderma), benzilpenicilin ostaje lijek izbora. Korištenje makrolida je alternativna terapijska opcija u takvim situacijama.
Potreba za sistemskim antibioticima može se pojaviti kod umjerenih/teških oblika kožnih lezija aknama (acne vulgaris). Peroralna primjena eritromicina je učinkovita i jeftina metoda liječenja akni, a dugotrajna primjena lijeka ne dovodi do selekcije rezistentnih sojeva Propionibacterium acne, koji ima važnu ulogu u etiologiji ove infekcije. U ovom slučaju, eritromicin se bolje podnosi od tetraciklina. Eritromicin se također koristi za liječenje eritrasme (patogen - C.minutissimum).

Spolno prenosive infekcije

Zbog svog jedinstvenog antimikrobnog spektra i karakteristika distribucije, makrolidi se smatraju antibioticima, gotovo idealnim za liječenje spolno prenosivih infekcija.
Makrolidi imaju visoku in vitro aktivnost protiv C. trachomatis i naširoko se koriste kod klamidije genitalnog trakta kod žena i muškaraca. Eritromicin i spiramicin smatraju se lijekovima izbora za liječenje klamidijskih infekcija u trudnica i djece. U kontroliranim studijama provedenim u bolesnika s negonokoknim uretritisom i cervicitisom (uzročnici - C. trachomatis, U. urealyticum) otkrivena je visoka učinkovitost eritromicina, spiramicina, klaritromicina, roksitromicina i azitromicina. Azitromicin u akutnoj klamidiji može se koristiti u dozi od 1 g jednokratno. Makrolidi su sposobni inducirati eradikaciju U.urealyticum iz genitourinarnog trakta muškaraca, uključujući 10% izolata otpornih na tetraciklin. Istodobno, oni ne dovode do iskorjenjivanja ovog mikroorganizma iz ženskog genitalnog trakta.
Eritromicin ostaje lijek izbora za liječenje primarnog i sekundarnog sifilisa u bolesnika koji iz nekog razloga ne mogu uzimati penicilin ili tetracikline. Zbog činjenice da je donekle inferioran u odnosu na potonji u pogledu učinkovitosti, potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata. Dobiveni su podaci o uspješnoj primjeni azitromicina kod primarnog sifilisa. Njegova primjena u dozi od 500 mg dnevno tijekom 1 0 dana ili 500 mg svaki drugi dan do ukupne doze od 3 g prati brža pozitivna klinička dinamika nego kod primjene benzilpenicilina i eritromicina. Što se tiče stope eradikacije treponema, azitromicin je bio bolji od eritromicina, ali je bio inferioran penicilinu.
Postoje dokazi o mogućnosti korištenja makrolida za šancroid (šancroid), koji je uzrokovan Haemophilus ducreyi. Mnogi sojevi ovog patogena otporni su na peniciline, tetracikline i sulfonamide.
Pitanje uporabe makrolida u gonoreji ostaje diskutabilno. Budući da su mnogi sojevi N. gonorrhoeae otporni na eritromicin, ovaj se lijek trenutno ne koristi za liječenje gonokoknih infekcija. Azitromicin, kao najaktivniji makrolid protiv gonokoka, može se koristiti u akutnom gonorejskom uretritisu i cervicitisu. U nekim kontroliranim studijama utvrđena je prilično visoka učinkovitost (90 - 95%) s jednom dozom od 1 g. Azitromicin je posebno indiciran za mješovitu etiologiju uretritisa (gonokoki, klamidija).

Infekcije gastrointestinalnog trakta

Bakterijski proljev možda češće uzrokuje Campylobacter (C. jejuni) nego Salmonella ili Shigella. Karakteristično svojstvo proljeva uzrokovanog kampilobakterom je da često prolazi sam od sebe i ne zahtijeva upotrebu antibiotika. Međutim, u slučajevima kada su simptomi trajni, s vrućicom ili krvlju u stolici, primjena makrolida najkasnije četvrtog dana od početka kliničkih manifestacija dovodi do smanjenja težine bolesti i prestanka izlučivanja C. jejuni. u izmetu.
Osobe s imunodeficijencijom, poput onih s AIDS-om, mogu imati crijevnu infekciju kriptosporidijom (Cryptosporidium spp.), praćenu dugotrajnim proljevom. Postoje pozitivna iskustva primjene spiramicina u takvim slučajevima, što značajno poboljšava stanje bolesnika. Učinkovitost spiramicina također je prikazana u placebo kontroliranoj studiji kod proljeva uzrokovanih kriptosporidijom u novorođenčadi bez imunodeficijencije u dojenčadi bez oslabljenog imuniteta.

Toksoplazmoza

Spiramicin je prvi makrolid koji je korišten za liječenje toksoplazmoze u trudnica. Njegova oralna primjena u dozi od 2-3 g dnevno u dva ciklusa od 3 tjedna s razmakom od 2 tjedna popraćena je značajnim smanjenjem rizika od intrauterine infekcije. Roksitromicin, klaritromicin i azitromicin smatraju se obećavajućim u liječenju toksoplazmoze.
S obzirom na to da je djelovanje makrolidnih antibiotika na T. gondii protozoastatsko, u najtežih oblika infekcije, posebice kod encefalitisa i bolesnika s AIDS-om, treba ih koristiti u kombinaciji s pirimetaminom i/ili sulfadiazinom.

Infekcije uzrokovane mikobakterijama

Klaritromicin i azitromicin učinkoviti su protiv oportunističkih infekcija uzrokovanih kompleksom M. avium u bolesnika s AIDS-om. Za liječenje diseminirane infekcije preporuča se primjena klaritromicina u dozi od 500 mg dva puta dnevno u kombinaciji s etambutolom i rifabutinom. Azitromicin se smatra alternativnim lijekom, ali optimalni režim doziranja još nije razvijen. Profilaktička primjena ovih makrolida kod AIDS-a smanjuje rizik od infekcije M. avium i smanjuje smrtnost bolesnika. Doza azitromicina je 1200 mg jednom tjedno.
Postoje izvješća o učinkovitoj primjeni makrolida kod gube (uzročnik - M. leprae) i kao monoterapija i u kombinaciji s minociklinom. Nedavno su se pojavili podaci koji ukazuju na mogućnost primjene makrolida kod infekcija uzrokovanih tzv. brzorastućim mikobakterijama - M. chelonae. Obično se pojavljuju kao apscesi nakon injekcija ili postoperativnih apscesa u bolesnika s teškom imunokompromitacijom, osobito onih s AIDS-om.
Još uvijek je otvoreno pitanje moguće uloge makrolidnih antibiotika u liječenju tuberkuloze, iako su se u tom smislu pojavili ohrabrujući podaci. Utvrđeno je da klaritrimicin djeluje sinergistički s izoniazidom i rifampicinom protiv M.tuberculosis.

Druge bolesti

Makrolidi se široko i s visokom učinkovitošću koriste za klamidijski konjunktivitis u novorođenčadi i djece.
Azitromicin i klaritromicin razmatraju se kao alternativni lijekovi za liječenje lajmske bolesti koju uzrokuje Borrelia burgdorferi. U kontroliranim studijama pokazalo se da ti makrolidi smanjuju težinu kliničkih simptoma bolesti i smanjuju učestalost recidiva.
Makrolidi se koriste za liječenje raznih odontogenih infekcija (parodontitis, periostitis, itd.). Najpoželjniji lijek je spiramicin, koji se nakuplja u visokim koncentracijama u slini, prodire duboko u desni i koštano tkivo.
Klaritromicin se koristi za eradikaciju H. pylori u bolesnika s peptičkim ulkusom (u kombinaciji s drugim antibioticima i antisekretornim lijekovima).

Preventivna uporaba

U profilaktičke svrhe, eritromicin se češće koristi. Kao već