Inhibitori renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS). Novi i obećavajući lijekovi koji blokiraju sustav renin-angiotenzin-aldosteron Koji je lijek izravni inhibitor renina

U ovom članku saznat ćete koji lijekovi za hipertenziju pripadaju najnovijoj generaciji i jesu li doista bolji od ranijih antihipertenziva.

Datum objave članka: 14.07.2017

Članak zadnje ažuriranje: 02.06.2019

Pojam "najnovije generacije" antihipertenzivnih lijekova nema preciznu definiciju niti godine izdavanja. Najčešće se ovaj izraz koristi u reklamne svrhe, promovirajući određeni lijek - ne nužno najučinkovitiji ili najnoviji - na farmaceutskom tržištu. Ali medicinska znanost ne stoji mirno. Novi lijekovi za hipertenziju stalno se testiraju, ali njihovo uvođenje u kliničku praksu nije stvar jedne godine. Ne pokazuje svaki novi lijek veću učinkovitost i sigurnost u usporedbi sa starijim, ali bolje ispitanim lijekovima. Gotovo svake godine na farmakološko tržište izlaze nove tablete za hipertenziju koje sadrže već odavno poznate djelatne tvari ili njihovu kombinaciju.

Ipak, valja napomenuti da neki antihipertenzivi imaju generacije, u takvim slučajevima možemo govoriti o posljednjoj generaciji lijekova za visoki krvni tlak.

Većina predstavnika s popisa lijekova za hipertenziju nove generacije dostupna je u obliku tableta za oralnu primjenu. Iznimka je labetalol, beta-blokator dostupan kao intravenska otopina. Postoje i drugi lijekovi za parenteralnu primjenu (npr. nitrati, benzoheksonij, natrijev nitroprusid), ali ih je teško svrstati u nove lijekove. Gotovo uvijek se za liječenje koristi intravenska primjena antihipertenziva.

U svakom slučaju, prije korištenja noviteta u liječenju hipertenzije, potrebno je konzultirati kardiologa. Također možete samostalno tražiti informacije o provedenim znanstvenim studijama o učinkovitosti i sigurnosti ovog lijeka u usporedbi s već dobro proučenim sredstvima.

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (skraćeno ACE inhibitori) su farmaceutski lijekovi koji se prvenstveno koriste za liječenje visokog krvnog tlaka i zatajenja srca. Ova skupina lijekova inhibira aktivnost angiotenzin-konvertirajućeg enzima, koji pretvara neaktivni angiotenzin 1 u aktivni angiotenzin 2, čime se šire krvne žile i smanjuje opterećenje srca.

Prvi ACE inhibitor (kaptopril) otkriven je prije više od 40 godina, a od tada je u kliničku praksu uvedeno 12 lijekova iz ove skupine.

Trenutno se najčešće koriste ACE inhibitori, koji su izumljeni još 1990-ih. Njihov popis:

1. Ramipril.
2. Perindopril.
3. Zofenopril.
4. kvinapril
5. fosinopril.

Unatoč prilično dugom uvođenju u kliničku praksu, ovi lijekovi i dalje pouzdano vode među svim ACE inhibitorima, dokazujući njihovu visoku učinkovitost i sigurnost u mnogim studijama. Štoviše, mnogi znanstveni dokazi upućuju na to da gotovo da nema značajnih razlika u učinkovitosti i sigurnosti različitih predstavnika ACE inhibitora. I lizinopril i fosinopril mogu učinkovito sniziti krvni tlak, iako cijena ovih lijekova u ljekarni može značajno varirati.

Osim za liječenje arterijske hipertenzije, ACE inhibitori se koriste za:

• Zatajenje srca - ovi lijekovi smanjuju opterećenje srca.
• Dijabetička nefropatija - ACE inhibitori pomažu u održavanju funkcionalnog stanja bubrega.
• Kronična bolest bubrega – ACE inhibitori mogu pomoći u usporavanju napredovanja ovih bolesti.
• Infarkt miokarda.

Osobe koje ne smiju uzimati ACE inhibitore:

• Trudnice i dojilje.
• Bolesnici s preosjetljivošću na ove lijekove.
• Bolesnici s određenim bolestima bubrega, poput stenoze bubrežne arterije.

Najčešća nuspojava svih - čak i najnovijih - ACE inhibitora je suhi kašalj, koji se razvije u oko 10% osoba koje uzimaju ove lijekove. Rjeđe su otekline na usnama, jeziku ili oko očiju, kao i pogoršanje funkcije bubrega.

Blokatori kalcijevih kanala

(skraćeno CCB), ponekad zvani antagonisti kalcija, skupina je lijekova koji utječu na ulazak iona kalcija u određene mišićne stanice. Koriste se za liječenje raznih stanja, uključujući hipertenziju, anginu pektoris, Raynaudov sindrom i poremećaje srčanog ritma, kao i za zaustavljanje prijevremenih trudova tijekom trudnoće.

Popis tri glavne grupe BKK:

1. Skupina nifedipina (dihidropiridini).
2. Skupina diltiazema (benzotiazepini).
3. skupina verapamila (fenilalkilamini).

Dihidropiridini, koji su razvijeni 1960-ih, najčešće se koriste za snižavanje krvnog tlaka.

Postoje 4 generacije lijekova iz skupine nifedipina:

• 1. generacija - nifedipin;
• 2. generacija - nikardipin, felodipin;
• 3. generacija - amlodipin;
• 4. generacija - cilnidipin.

U kliničkoj praksi najčešće se koriste lijekovi prve tri generacije, liječnici vrlo rijetko propisuju cilnidipin.

Amlodipin je možda najčešće propisivan lijek za CCB. Počeo se koristiti 1990. godine. Amlodipin je pokazao visoku učinkovitost u liječenju arterijske hipertenzije, kao i sigurnost.

Cilnidipin je novi lijek 4. generacije CCB koji ima određene prednosti u odnosu na druge antagoniste kalcija. U usporedbi s predstavnicima prve tri generacije, koji utječu samo na L-tip kalcijevih kanala, cilnidipin također može blokirati njihov N-tip. Ovo svojstvo može imati korisnu kliničku vrijednost, očituje se supresijom refleksne tahikardije i smanjenjem edema, koji se ponekad opažaju pri uporabi amlodipina i drugih starijih CCB. Cilnidipin ima visoku lipofilnost, zbog čega ima produljeno djelovanje. Cilnidipin se proizvodi pod trgovačkim nazivima "Duocard", "Cilakar", "Atelek".

Kontraindikacije za imenovanje dihidropiridina uključuju alergijske reakcije na određeni lijek.

Također, antagoniste kalcija treba koristiti s oprezom u sljedećim situacijama	Moguće nuspojave CCB-a iz skupine dihidropiridina uključuju
Infarkt miokarda i nestabilna angina	Edem na nogama
Arterijska hipotenzija	Umor
stenoza aorte Kliknite na fotografiju za povećanje	Mučnina
Trudnoća i dojenje	Vrtoglavica
Zatajenje bubrega i jetre	Cardiopalmus
ozbiljno zatajenje srca	Naleti vrućine (osjećaj topline koja se širi cijelim tijelom, posebno u licu i vratu)

Beta blokatori

Beta-blokatori (BB) su skupina lijekova koji blokiraju endogene kateholaminske receptore (norepinefrin i epinefrin), zbog čega se koriste za snižavanje krvnog tlaka, liječenje poremećaja srčanog ritma i sekundarnog miokarda.

Prvi BB (propranolol) sintetiziran je 1964. godine. Mnogi liječnici i znanstvenici slažu se da je otkriće ove skupine lijekova jedan od najvažnijih događaja u kliničkoj medicini i farmakologiji 20. stoljeća.

Od tog vremena razvijeno je dosta BB-ova. Neki od njih djeluju na sve vrste beta-adrenergičkih receptora, drugi - samo na jedan od njih. Na temelju ovih svojstava razlikuju se tri generacije BB-a:

1. 1. generacija - propranolol, timolol, sotalol (neselektivni, blokiraju beta-1 i beta-2 adrenergičke receptore)
2. 2. generacija - metoprolol, bisoprolol, esmolol (selektivni, blokiraju samo beta-1 adrenergičke receptore)
3. 3. generacija - karvedilol, nebivolol, labetalol (imaju dodatna vazodilatacijska svojstva).

Carvedilol je jedan od BB treće generacije koji ima dodatno svojstvo vazodilatacije. Djeluje na beta-1 i beta-2 adrenergičke receptore, a također blokira alfa adrenergičke receptore u krvnim žilama. Zbog ovih učinaka karvedilol jače snižava krvni tlak, manje utječe na otkucaje srca i ne povećava razinu lipida i glukoze u krvi. Nedostatak lijeka je njegov učinak na beta-2-adrenergičke receptore, što povećava rizik od razvoja bronhospazma. Potrebno je uzimati karvedilol dva puta dnevno, što nije baš pogodno za pacijenta.

Nebivolol je lijek koji selektivno djeluje na beta-1-adrenergičke receptore, koji dodatno ima vazodilatacijska svojstva zbog povećane sinteze dušikovog oksida (NO) u vaskularnom endotelu. Zbog ovih učinaka nebivolol bolje snižava krvni tlak, manje utječe na rad srca, ne povećava razinu lipida i glukoze u krvi te ne uzrokuje erektilnu disfunkciju. Negativno svojstvo ovog lijeka je prilično slab učinak na beta-blokatore, pa se najčešće koristi kod starijih osoba sa zatajenjem srca.

Labetalol je lijek s neselektivnim svojstvima beta-blokatora i djelovanjem na alfa receptore. Labetalol se prvenstveno koristi kao intravenski put, gdje ima vrlo kratko djelovanje, što omogućuje dobru kontrolu učinaka lijeka. Najučinkovitiji je beta-blokator za liječenje hipertenzivnih kriza. Često se koristi za feokromocitom (tumor nadbubrežne žlijezde) i preeklampsiju (kasna toksikoza u trudnica).

Popis uobičajenih nuspojava beta-blokatora:

Blokatori angiotenzin 2 receptora

Blokatori receptora angiotenzina 2 (ARB), ili sartani, najnovija su skupina lijekova koji se široko koriste za liječenje hipertenzije. Prvi sartan (losartan) uveden je u praksu 1986. godine.

Djelovanje sartana temelji se na blokadi zadnje razine renin-angiotenzinskog sustava, odnosno na sprječavanju vezanja angiotenzina 2 na njegove receptore. Zbog ovih učinaka ARB izazivaju vazodilataciju, smanjuju izlučivanje vazopresina i aldosterona (hormoni koji pomažu u zadržavanju tekućine i natrija u tijelu), što dovodi do sniženja krvnog tlaka.

Najnoviji ARB-ovi odobreni za kliničku upotrebu su olmesartan (Cardosal), fimasartan (Canarb) i azilsartan (Edarbi).

Indikacije za uporabu sartana, uključujući najnovije lijekove:

• Arterijska hipertenzija.
• Zastoj srca.
• Patologija bubrega kod dijabetes melitusa.
• Kronična bolest bubrega.

Kao što se vidi, indikacije za primjenu sartana praktički su iste kao i za primjenu druge skupine lijekova koji utječu na renin-angiotenzin sustav - ACE inhibitora. U većini slučajeva, ARB se propisuju u situacijama kada je uporaba ACE inhibitora dovela do nuspojave (suhi kašalj). Treba uzeti u obzir da stariji ACE inhibitori imaju gotovo jednaku učinkovitost u snižavanju krvnog tlaka, jeftiniji su i imaju određene prednosti u odnosu na sartane u liječenju bolesnika sa šećernom bolešću.

Sartane većina pacijenata općenito dobro podnosi.

Izravni inhibitori renina (aliskiren)

Aliskiren je nova generacija lijekova za hipertenziju koji još nije u širokoj upotrebi. Jedini lijek u ovoj klasi je aliskiren, koji je odobren za kliničku uporabu 2007. godine.

Aliskiren se veže za renin, inhibirajući njegovu interakciju s angiotenzinogenom, čime se sprječava stvaranje angiotenzina 1 i angiotenzina 2.

Aliskiren se koristi samo za liječenje arterijske hipertenzije, a ni kod ove bolesti ne preporuča ga se koristiti kao prvu liniju terapije.

Kandidat kemijskih znanosti O. BELOKONEVA.

Možda danas nema češće kronične bolesti od hipertenzije (visokog krvnog tlaka). Čak i njegov spor i naizgled neprimjetan tijek na kraju dovodi do kobnih posljedica - srčanog udara, moždanog udara, zatajenja srca, oštećenja bubrega. Još u pretprošlom stoljeću znanstvenici su otkrili da bubrezi proizvode protein - renin, koji uzrokuje povećanje krvnog tlaka u krvnim žilama. Ali samo 110 godina kasnije, zajedničkim naporima biokemičara i farmakologa, bilo je moguće pronaći učinkovit lijek koji bi mogao izdržati opasno djelovanje davno poznate tvari.

Znanost i život // Ilustracije

Riža. 1. Stanice jetre stalno otpuštaju dugi peptid angiotenzinogen u krvotok.

Riža. 2. Kardiovaskularni kontinuum: put od hipertenzije do oštećenja srca, krvnih žila, bubrega i drugih organa.

Riža. 3. Izravni inhibitor renina (DRI) ugrađen je u aktivno središte renina i sprječava njegovu cijepanje angiotenzinogena.

Početkom 1990-ih u Rusiji je počeo rasti broj kardiovaskularnih bolesnika. I zasad u našoj zemlji stopa smrtnosti radno aktivnog stanovništva premašuje europske pokazatelje. Pokazalo se da su predstavnici muške polovice stanovništva posebno nestabilni na društvene kataklizme. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije, očekivani životni vijek muškaraca u našoj zemlji je samo 59 godina. Žene su se pokazale otpornijima - u prosjeku žive 72 godine. Svaki drugi građanin naše zemlje umire od kardiovaskularnih bolesti i njihovih posljedica - srčanog, moždanog udara, zatajenja srca itd.

Jedan od glavnih uzroka kardiovaskularnih bolesti je aterosklerotska vaskularna bolest. S aterosklerozom, unutarnja ljuska posude se zgušnjava, formiraju se takozvani plakovi koji sužavaju ili potpuno začepljuju lumen arterije, što narušava opskrbu krvlju vitalnih organa. Glavni uzrok aterosklerotskih vaskularnih lezija je kršenje metabolizma masti, uglavnom povećanje kolesterola.

Drugi jednako važan i najčešći uzrok bolesti srca i krvnih žila je hipertenzija, koja se očituje stalnim porastom krvnog tlaka. Povećanje krvnog tlaka također dovodi do oštećenja krvnih žila. Naime, lumen posude se sužava, njegova stijenka se zgušnjava (razvija se hipertrofija mišićnog sloja), narušava se integritet unutarnje obloge posude, endotel. Takve se promjene nazivaju vaskularna remodelacija. Sve to dovodi do činjenice da posuda zahvaćena aterosklerozom gubi elastičnost, prestaje pulsirati pod utjecajem protoka krvi. Ako se zdrave žile mogu usporediti s fleksibilnim gumenim cijevima koje prenose pulsni val i prigušuju turbulencije protoka krvi, onda su patološke žile slične metalnom cjevovodu. Vaskularna remodelacija pridonosi progresiji ateroskleroze.

Hipertenzija kao uzrok srčanog i moždanog udara

Hipertenzija često prolazi nezapaženo. Bolesnici ne znaju da su bolesni, ne mijenjaju način života, ne odlaze liječniku i ne uzimaju lijekove. U međuvremenu, zbog svog destruktivnog učinka na tijelo, hipertenzija se može nazvati "tihim ubojicom". Ako se bolest brzo razvije, onda to dovodi do progresije ateroskleroze i, u konačnici, do srčanog udara, moždanog udara, gangrene donjih ekstremiteta. Ako bolest traje dugo i tijelo se ima vremena prilagoditi začepljenju krvnih žila, dolazi do oštećenja srčanog mišića (prvo hipertrofija, a zatim atrofija miokarda, što dovodi do kroničnog zatajenja srca), bubrega (albuminurija - gubitak bjelančevine u mokraći, oslabljena funkcija bubrega i, kao rezultat, - zatajenje bubrega) i metabolički poremećaji (netolerancija na glukozu, a zatim dijabetes melitus).

Uzroci hipertenzije nisu u potpunosti razjašnjeni, iako istraživanja u tom smjeru traju više od jednog stoljeća. Kako nastaje hipertenzija i zašto uzrokuje tako smrtonosne komplikacije? Odgovor na ova pitanja daje biokemija.

Molekule koje povećavaju krvni tlak

Uloga biokemijskih poremećaja u razvoju hipertenzije poznata je odavno. Godine 1897. Robert Tigerstedt, profesor fiziologije na Sveučilištu Karolinska u Stockholmu, rođeni Finac, objavio je svoje otkriće na međunarodnoj konferenciji u Moskvi. Zajedno sa svojim pomoćnikom, Perom Gustavom Bergmanom, otkrio je da intravenozno davanje ekstrakta bubrega uzrokuje povećanje krvnog tlaka kod kunića. Tvar koja povećava krvni tlak zove se renin. Tigerstedtovo izvješće nije izazvalo senzaciju, štoviše, studija je ocijenjena malom, beznačajnom, napravljenom radi druge objave. Razočarani profesor prekinuo je svoje istraživanje i vratio se u Helsinki 1900. godine. Bergman se prihvatio medicinske prakse, a znanstveni svijet je 40 godina zaboravio na pionirski rad skandinavskih fiziologa.

Godine 1934. kanadski znanstvenik koji radi u Kaliforniji, Harry Goldblatt, izazvao je simptome arterijske hipertenzije kod pasa stezanjem bubrežne arterije i otpuštanjem proteinske tvari - renina iz bubrežnog tkiva. To je bio početak otkrića na području mehanizma regulacije krvnog tlaka. Istina, Goldblatt je tek nakon 30 godina uspio dobiti pripravak čistog renina.

Doslovno godinu dana nakon prve objave Goldblatta, 1935., dvije istraživačke grupe odjednom - iz Buenos Airesa pod vodstvom Eduarda Mendeza i američke pod vodstvom Irvinga Pagea - neovisno jedna o drugoj, također koristeći tehniku ​​stezanja bubrežne arterije, izolirao drugu tvar koja povećava arterijski tlak. Za razliku od velike proteinske molekule renina, to je bio mali peptid koji se sastojao od samo osam aminokiselina. Američki su ga istraživači nazvali hipertenzin, a argentinski angiotonin. Godine 1958., tijekom neformalnog sastanka uz čašu martinija, znanstvenici su usporedili rezultate svojih istraživanja, shvatili da se radi o istom spoju i došli do kompromisnog dogovora o himernom nazivu peptida koji su otkrili - angiotenzin.

Dakle, otkriveni su glavni spojevi koji povećavaju tlak, nedostajale su samo spojne karike u mehanizmu razvoja hipertenzije. I pojavili su se. Krajem 50-ih godina prošlog stoljeća formiran je koncept funkcioniranja renin-angiotenzinskog sustava (RAS).

Klasična ideja o tome kako RAS funkcionira prikazana je na sl. jedan.

Upravo angiotenzin II, djelujući na određene receptore, dovodi do porasta krvnog tlaka, a uz produljenu aktivaciju RAS-a i do dramatičnih posljedica u vidu oštećenja srca, krvnih žila, bubrega te u konačnici do smrti (Sl. 2).

Pronađeno je nekoliko vrsta receptora angiotenzina II, od kojih su najviše proučavani receptori tipa 1 i tipa 2. Kada angiotenzin II stupi u interakciju s receptorima tipa 1, tijelo reagira vazospazmom i povećanom proizvodnjom aldosterona. Aldosteron je hormon kore nadbubrežne žlijezde koji je odgovoran za zadržavanje tekućine u tijelu, što također pridonosi povećanju krvnog tlaka. Dakle, receptori tipa 1 odgovorni su za "štetno" djelovanje angiotenzina II, odnosno za porast krvnog tlaka. Interakcija angiotenzina II s receptorima tipa 2, naprotiv, dovodi do blagotvornog učinka u obliku vazodilatacije.

Kako se pokazalo, destruktivni učinak angiotenzina II nije ograničen na povećanje tlaka. Nedavna istraživanja pokazuju da vezanje angiotenzina II na receptore tipa 1 doprinosi razvoju ateroskleroze. Pokazalo se da angiotenzin II uzrokuje upalne procese u stjenkama krvnih žila, pospješuje stvaranje reaktivnih kisikovih spojeva i posljedično remeti strukturu i funkciju endotela - stanica koje oblažu stijenke krvnih žila. Disfunkcija endotela dovodi do razvoja ateroskleroze i remodeliranja stijenki krvnih žila.

Dakle, renin-angiotenzinski sustav (RAS) ima ključnu ulogu kako u povećanju tlaka tako i u razvoju ateroskleroze. Znanstvenici su otkrili da geni odgovorni za funkcioniranje proteina uključenih u ASD određuju predispoziciju osobe za hipertenziju i kardiovaskularne bolesti. Ako su određeni geni aktivni, tada je i RAS hiperaktiviran, pa se vjerojatnost razvoja hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti višestruko povećava.

Potražite lijekove za hipertenziju. Tri mete u molekularnom lancu

Čim je formiran koncept renin-angiotenzinskog sustava (RAS), u njemu su odmah identificirane tri molekularne mete uz pomoć kojih je bilo moguće spriječiti razvoj hipertenzije. Stoga se strategija potrage za novim lijekovima razvila u tri glavne smjernice (vidi sliku 1): potraga za inhibitorima renina; traženje inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE); traženje blokatora receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB).

Enzim renin bio je i ostao najatraktivnija meta farmakologa, budući da je ključna molekula RAS-a. Ako nema renina, ne stvara se ni angiotenzin II. Međutim, prvi inhibitori (tvari koje blokiraju aktivnost) renina, razvijeni još 60-ih godina prošlog stoljeća, nisu se mogli primijeniti u praksi zbog nezadovoljavajućih farmakoloških svojstava i visoke cijene sinteze. Slabo su se apsorbirali iz gastrointestinalnog trakta i morali su se davati intravenozno.

Nakon neuspjeha renina, farmakolozi su počeli tražiti drugu molekularnu metu. Znanstvenicima je u pronalaženju pomogla otrovna zmija Bothrops gararaca, čiji ugriz dovodi do dugotrajnog i ponekad smrtonosnog pada krvnog tlaka. Godine 1960. Brazilac Sergio Ferreiro počeo je tražiti tvar koja se nalazi u otrovu i uzrokuje "vaskularnu paralizu". Godine 1968. otkrili su da je supstanca inhibitor enzima koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II. Tako je otkriven angiotenzin-konvertirajući enzim (ACE). Godine 1975. pojavio se kaptopril - prvi sintetski ACE inhibitor koji se mogao uzimati u obliku tableta i čiju učinkovitost drugi ACE inhibitori nisu mogli nadmašiti. Bio je to pomak i pravi uspjeh u liječenju hipertenzije. Sada je broj ACE inhibitora vrlo velik, ima ih više od 30.

Uz uspjehe pojavili su se i podaci o nuspojavama kaptoprila i drugih ACE inhibitora, posebice o pojavi osipa, svrbeža i bolnog suhog kašlja. Osim toga, čak ni u maksimalnim dozama, ACE inhibitori ne mogu potpuno neutralizirati štetne učinke angiotenzina II. Osim toga, stvaranje angiotenzina II tijekom liječenja ACE inhibitorima vrlo se brzo obnavlja zahvaljujući alternativnim mehanizmima. Riječ je o takozvanom efektu bijega, zbog kojeg liječnici povećavaju dozu ili mijenjaju lijek.

U Europi i Sjedinjenim Državama, tijekom posljednjih 10 godina, ACE inhibitori su ustupili mjesto novoj klasi lijekova - blokatorima angiotenzinskih receptora (ARB). Moderni ARB potpuno isključuju "loše" receptore tipa 1 bez utjecaja na "korisne" receptore tipa 2. Ovi lijekovi, od kojih je prvi bio losartan, praktički nemaju nuspojave karakteristične za ACE inhibitore, osobito ne uzrokuju suhi kašalj. ARB-ovi su jednako dobri kao i ACE inhibitori u snižavanju krvnog tlaka i više. Nedavna istraživanja pokazuju da ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) sprječavaju oštećenje srca i krvnih žila te čak poboljšavaju stanje krvnih žila i miokarda zahvaćenih hipertenzijom.

Zanimljivo, ako je kaptopril još uvijek učinkovit kao noviji ACE inhibitori, ARB-i se stalno poboljšavaju. Noviji ARB su specifičniji za receptore tipa 1 i dulje ostaju aktivni u tijelu.

Posljednji napad

Unatoč uspjehu ACE inhibitora i ARB-a, farmakolozi nisu izgubili nadu da će "pobjediti" tvar koja ima ključnu ulogu u hipertenziji, renin. Cilj je vrlo atraktivan - isključiti molekulu koja "pokreće" biokemijsku kaskadu RAS-a.

Od inhibitora renina očekivala se potpunija blokada sustava sinteze angiotenzina II. Enzim renin katalizira proces pretvorbe angiotenzinogena, odnosno stupa u interakciju samo s jednom molekulom u biokemijskoj kaskadi (slika 3). To znači da inhibitori renina ne bi trebali imati značajne nuspojave, za razliku od ACE inhibitora, koji utječu ne samo na ACE, već i na druge regulacijske sustave.

Dugotrajna potraga za inhibitorima renina rezultirala je sintezom nekoliko molekula od kojih se jedna, aliskiren, već pojavila u arsenalu američkih liječnika 2007. godine. Izravni inhibitori renina (RDI) imaju mnoge prednosti. Pacijenti ih lako podnose, polako se izlučuju iz tijela, dobro (bolje od ACE inhibitora) smanjuju tlak, ne uzrokuju učinak povlačenja nakon prekida.

Dakle, s reninom je počela naša priča, s njim će i završiti. Razvoj znanosti znanstvenicima je konačno pružio priliku da se proteinu, otkrivenom prije 110 godina, "približe" na potpuno novoj molekularnoj razini. Ali možda je novi lijek tek početak. Ispostavilo se da renin nije samo enzim, već i hormon koji je u interakciji s posebnim receptorima otkrivenim 2002. godine. Vjerojatno je da inhibitori renina mogu ne samo blokirati njegovu enzimsku aktivnost, već i spriječiti vezanje renina na reninske receptore. Ova se mogućnost aktivno istražuje. Sljedeći korak u potrazi za novim lijekovima za liječenje hipertenzije mogla bi biti sinteza blokatora reninskih receptora ili čak terapija na genskoj razini. Perspektivan je i razvoj inhibitora enzima za sintezu aldosterona i drugih enzima – endopeptidaza. Ali to je tema za drugi članak.

U svakom slučaju, pacijentima će u skoroj budućnosti biti dostupni lijekovi koji su daleko superiorniji od svih danas poznatih i koji mogu preokrenuti stravičnu statistiku smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti. Sve je to zbog znanstvenih istraživanja i uvođenja razvoja znanstvenika u medicinsku praksu.

Po nekomercijalnom nazivu lijeka za hipertenziju može se zaključiti o mehanizmu njegova djelovanja. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) imaju završetak -pril u svom nazivu (enalapril, lizinopril, ramipril). Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) - završetak sartana (valsartan, irbesartan, telmisartan). Izravni inhibitori renina (DRI) mogu se razlikovati po završnom kirenu (aliskiren, remikiren, enalkiren).

Nekomercijalni naziv ne treba brkati sa zaštitnim znakom. Obično nema pravila i šablona u nazivima robnih marki originalnih lijekova.

Rječnik za članak

Blokatori su tvari koje blokiraju interakciju fiziološki aktivnih tvari s receptorima.

Inhibitori su tvari koje blokiraju aktivnost enzima.

Receptori su proteinske molekule na površini stanične membrane. Interakcija drugih molekula s njima dovodi do pokretanja lanca reakcija unutar stanice.

Enzimi su proteinske molekule koje kataliziraju procese u živoj stanici.

03.07.2012

386 pregleda

Kod arterijske hipertenzije (hipertenzije) povećava se količina enzima Renin u krvi. To dovodi do postojanog i dugotrajnog povećanja količine proteina Angiotenzin 2 u krvi i tjelesnim tkivima.Angiotenzin 2 ima vazokonstrikcijski učinak, potiče zadržavanje natrija i vode u tijelu, što dovodi do povećanja krvnog tlaka. Dugotrajna visoka razina angiotenzina 2 u krvi i tkivima uzrokuje trajno povišenje krvnog tlaka, odnosno arterijsku hipertenziju. Inhibitor renina - lijek koji se kombinira s reninom, zbog čega se renin neutralizira i gubi enzimsku aktivnost. To međusobno povezano dovodi do sniženja razine angiotenzina 2 u krvi i tkivima – do sniženja krvnog tlaka.

AT2 ima vazokonstrikcijski učinak, potiče zadržavanje natrija i vode u tijelu. To dovodi do povećanja i povećanja volumena cirkulirajuće krvi. Sekundarno, dolazi do povećanja snage srčanih kontrakcija. Sve to ukupno uzrokuje povećanje (BP) i sistoličkog (gornjeg) i dijastoličkog (donjeg). Što je viša razina renina u krvi, što je viša razina AT2 u krvi, to je viši krvni tlak.

Slijed enzimskih transformacija: renin + angiotenzinogen = angiotenzin 1 + ACE = angiotenzin 2, naziva se Renin-angiotenzinski sustav (RAS) ili Renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS). Pod aktivacijom (povećanom aktivnošću) RAS-a podrazumijeva se povećanje razine renina, AT2 u krvi.

Visoka razina renina u krvi dovodi do povećanja razine AT2 u krvi i tkivima. Dugotrajna visoka razina AT2 u krvi i tkivima uzrokuje trajno povećanje krvnog tlaka, odnosno -.

Smanjenje razine renina u krvi dovodi do smanjenja razine AT2 u krvi i tkivima - do smanjenja krvnog tlaka.

Inhibitor renina- ljekovita tvar koja ulazi u spoj s reninom, pri čemu se renin neutralizira, gubi enzimsku aktivnost, a enzimska aktivnost renina u krvi opada. Renin vezan za inhibitor renina gubi sposobnost cijepanja angiotenzinogena na AT1. Istodobno postoji međusobno povezano smanjenje razine AT2 u krvi i tkivima - smanjenje krvnog tlaka, smanjenje aktivnosti RAS-a, poboljšanje protoka krvi, prokrvljenost organa i tkiva tijelo.

Aliskiren je trenutno prvi i jedini inhibitor renina s kojim su provedene sve faze kliničkih ispitivanja i koji se od 2007. godine preporučuje za liječenje arterijske hipertenzije.

ljekovita tvar Aliskiren proizvodi farmaceutska industrija pod trgovačkim (komercijalnim) nazivima:

1. Rasilez u obliku jednostavnog lijeka koji sadrži samo jednu ljekovitu tvar - Aliskiren;
2. Ko Rasilez u obliku kombiniranog (složenog) lijeka koji sadrži dva lijeka: inhibitor renina Aliskiren i diuretik hidroklorotiazid (saluretik, tiazidni diuretik).

Svoje povratne informacije i komentare o primjeni inhibitora renina Aliskirena u liječenju arterijske hipertenzije možete ostaviti u nastavku.

PREDAVANJE 2 KLINIČKA FARMAKOLOGIJA LIJEČENJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE

Arterijska hipertenzija je patološko stanje karakterizirano dugotrajnim stalnim porastom krvnog tlaka. Uzrok trajnog povećanja krvnog tlaka u oko 90% bolesnika ostaje nejasan. U tom slučaju govorimo o esencijalnoj hipertenziji ili hipertenziji. Stručnjaci Europskog društva za arterijsku hipertenziju (EOAH) i Europskog kardiološkog društva (ESC) 2003. godine predložili su klasifikaciju razine krvnog tlaka u odraslih (starijih od 18 godina) koja do danas nije pretrpjela temeljne promjene (tablica 2.1).

Tablica 2.1.Definicija i klasifikacija razina krvnog tlaka (Preporuke EOAS-ESC 2003. i 2007., Nacionalne smjernice za prevenciju, dijagnostiku i liječenje arterijske hipertenzije, druga revizija, 2004.)

Iz klasifikacije krvnog tlaka proizlazi da ne postoji diskretan “prag” krvnog tlaka koji odvaja hipertenziju od normotenzije, a indikacije za liječenje i stupanj planiranog sniženja krvnog tlaka određeni su ukupnim rizikom od kardiovaskularnih bolesti i komplikacija u konkretnog pacijenta. Stoga odluku o farmakoterapiji u bolesnika s hipertenzijom treba donositi ne samo na temelju razine krvnog tlaka, već i uzimajući u obzir identificirane čimbenike rizika, patološka stanja ili popratne bolesti (tablica 2.2).

2.1. GLAVNI ČIMBENICI KOJI UTJEČU NA PROGNOZU BOLESNIKA S ARTERIJSKOM HIPERTENZIJOM (PREPORUKE EOAS-ESC, 2007.)

jaFaktori rizika

Razine sistoličkog krvnog tlaka (BP) i dijastoličkog krvnog tlaka (ADd) I-III stupnja.

Razina pulsnog krvnog tlaka (u starijih osoba).

Dob: muškarci >55 godina; žene starije od 65 godina.

Pušenje.

Dislipidemija:

Ukupni kolesterol >5,0 mmol/l, odn

LDL kolesterol >3,0 mmol/l, odn

HDL kolesterol: kod muškaraca<1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л, или

Trigliceridi >1,7 mmol/L.

Glukoza u plazmi na prazan želudac - 5,6-6,9 mmol / l.

Abdominalna pretilost: opseg struka u muškaraca > 102 cm; kod žena > 88 cm.

Slučajevi ranih manifestacija kardiovaskularne patologije u obiteljskoj anamnezi (moždani udar ili srčani udar kod muškaraca - mlađi od 55 godina, kod žena - do 65 godina).

II.Subklinička oštećenja organa

Znakovi hipertrofije LV.

EKG (Sokolov-Lyonov kriterij > 38 mm; Cornellov kriterij > 2440 mm-ms) ili EchoCG (LVMI u muškaraca > 125 g/m 2; u žena > 110 g/m 2).*

Zadebljanje medija-intimalnog sloja > 0,9 mm ili aterosklerotični plak u karotidnoj arteriji.

Brzina širenja pulsnog vala (karotidne arterije - femoralne arterije)> 12 m/s.

Gležanj-brahijalni BP indeks<0,9.

Blagi porast kreatinina u plazmi:

Muškarci - 115-133 µmol/l;

* - najveći rizik kod koncentrične hipertrofije lijeve klijetke (ako je omjer debljine stijenke LV i njezina radijusa u dijastoli >0,42);

Žene - 107-124 µmol / l.

Smanjena brzina glomerularne filtracije (<60 мл/мин на 1,73 м 2)** или клиренса креатинина (<60 мл/мин).***

Mikroalbuminurija (30–300 mg u 24 sata) ili omjer albumin/kreatinin: muškarci >22 mg/g; kod žena >31 mg/g kreatinina.

III.Dijabetes

Glukoza u plazmi natašte ≥7,0 mmol/l pri ponovljenim mjerenjima.

Glukoza u plazmi nakon vježbanja> 11 mmol/l.

IV.Bolesti kardiovaskularnog sustava ili bubrega

Cerebrovaskularne bolesti: ishemijski moždani udar, hemoragijski moždani udar, prolazni ishemijski napad.

Bolesti srca: infarkt miokarda, angina pektoris, koronarna revaskularizacija, zatajenje srca.

Bolesti bubrega: dijabetička nefropatija, zatajenje bubrega (kreatinin u plazmi kod muškaraca > 133 µmol/l; kod žena > 124 µmol/l).

Bolesti perifernih arterija.

Teška retinopatija: krvarenja ili eksudati, oticanje papile vidnog živca.

Kombinirani učinak višestrukih čimbenika rizika i stanja na prognozu može se procijeniti polukvantitativno stratifikacijom rizika u četiri kategorije (niski dodatni rizik, umjereni dodatni rizik, visoki i vrlo visoki dodatni rizik), pri čemu izraz "dodatni" znači rizik iznad prosjeka (vidi tablicu 2.2).

Stupanj rizika od kardiovaskularnih bolesti i komplikacija određuje prirodu i hitnost terapijskih mjera, među kojima središnje mjesto zauzima farmakoterapija (tablica 2.3). Dakle, definicija hipertenzije može varirati ovisno o težini ukupnog kardiovaskularnog rizika.

Važan postulat liječenja hipertenzije: ne ograničava se samo na terapiju lijekovima. Za mnoge bolesnike najvažniji uvjeti za učinkovito liječenje su: dijeta (ograničenje unosa soli, alkohola, zasićenih masti i kolesterola, povećanje konzumacije voća i povrća), izbjegavanje

** - prema formuli Cockroft-Gault; *** - prema formuli MDRD.

Tablica 2.2.Stratifikacija rizika od kardiovaskularnih bolesti i komplikacija (Preporuke EOAS-EOC, 2007.)

Bilješka:FR - faktori rizika; SPO - subkliničke lezije organa; MS - metabolički sindrom (prisutnost najmanje 3 od 5 mogućih čimbenika rizika: abdominalna pretilost, povišena glukoza natašte, krvni tlak ≥ 130/85 mm Hg; nizak HDL kolesterol, povišeni trigliceridi); DM - dijabetes melitus; CCC - kardiovaskularni sustav; BPs - sistolički krvni tlak; ADd - dijastolički krvni tlak.

Tablica 2.3.Početak i priroda antihipertenzivnog liječenja ovisno o stratifikaciji rizika (Preporuke EOAS-ESC, 2007.)

Bilješka:FR - faktori rizika; SPO - subkliničke lezije organa; MS - metabolički sindrom (prisutnost najmanje 3 od 5 mogućih čimbenika rizika: abdominalna pretilost, povišena glukoza natašte, krvni tlak ≥130/85 mm Hg; nizak HDL kolesterol, povišeni trigliceridi); DM - dijabetes melitus; CCC - kardiovaskularni sustav; BPs - sistolički krvni tlak; ADd - dijastolički krvni tlak; MOJ - promjena načina života.

pušenje, mršavljenje, redovita tjelovježba. Nefarmakološka intervencija treba biti dostupna bolesniku s hipertenzijom i provoditi se stalno, uz redovito praćenje i svaku vrstu poticaja liječnika.

2.2. OPĆA NAČELA LIJEČENJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE

Cilj liječenja je smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti i komplikacija, stoga su agresivnost liječenja hipertenzije i ciljne vrijednosti krvnog tlaka određeni težinom popratnih čimbenika rizika, težinom subkliničkog oštećenja organa i izraženim bolestima kardiovaskularnog sustava. .

Predmet farmakoterapije u bolesnika s hipertenzijom nije samo krvni tlak, već i drugi reverzibilni čimbenici rizika, kao i stanja koja određuju prognozu bolesnika unutar kardiovaskularnog kontinuuma.

Uz antihipertenzivnu farmakoterapiju, najvažnije mjesto u liječenju hipertenzivnih bolesnika zauzimaju intervencije u načinu života, čime započinje liječenje u bolesnika iz niskorizične skupine.

Zadatak antihipertenzivne terapije je postići stabilno smanjenje krvnog tlaka na razinu<140/90 мм рт. ст. и максимально близкого к оптимальному АД (см. классификацию АД) в зависимости от переноси- мости лечения.

Smanjenje krvnog tlaka treba biti postupno; kako bi se izbjegle neželjene nuspojave povezane s hipotenzijom i pogoršanjem regionalne cirkulacije, treba nastojati minimalno potrebnim sredstvima postići i održati ciljnu razinu krvnog tlaka, što podrazumijeva: a) racionalan izbor lijeka (lijekova) ; b) adekvatna kombinacija antihipertenzivnih lijekova; c) racionalno doziranje lijekova.

Preporuča se koristiti dugodjelujuće ili produljenodjelujuće antihipertenzivne lijekove koji daju 24-satni učinak u jednoj dozi. To omogućuje postizanje stabilnog hipotenzivnog učinka, 24-satnu zaštitu ciljnih organa i povećanje pridržavanja pacijenta propisanom liječenju.

Najbolji način liječenja hipertenzije u akutnim situacijama (cerebrovaskularni inzult, akutno zatajenje lijeve klijetke, arterijska embolija, akutna bol, hiperkateholaminemija raznih

porijeklo) - utjecaj na uzrok koji je u osnovi patološkog stanja.

Farmakološki lijekovi koji se koriste za liječenje hipertenzije trebaju utjecati na jednu ili više karika u patogenezi hipertenzije:

1) smanjiti ukupni periferni vaskularni otpor (OPVR);

2) smanjiti minutni volumen protoka krvi (MOV);

3) smanjiti volumen cirkulirajuće krvi (BCC);

4) spriječiti remodeliranje vaskularne stijenke i razvoj hipertrofije miokarda lijeve klijetke.

Osim toga, moraju imati sljedeća svojstva za "idealan" antihipertenzivni lijek (Muston A. L., 2006., s izmjenama i dopunama):

Posjeduju visoku učinkovitost kada se koriste kao monoterapija;

Dobro je kombinirati s drugim lijekovima;

Brzo postizanje ciljanih vrijednosti krvnog tlaka;

Propisuje se jednom (dnevno) kako bi se održala visoka privrženost bolesnika liječenju;

Imaju efektivno trajanje djelovanja preko 24 sata;

Daju izravan učinak ovisan o dozi;

Imaju optimalan profil podnošljivosti.

Iako niti jedan od trenutno korištenih lijekova ne posjeduje u potpunosti sva ta svojstva, brz napredak farmakološke znanosti daje nam nadu da će takav lijek biti pronađen u doglednoj budućnosti.

Za usporednu procjenu učinkovitosti antihipertenziva preporučuje se koristiti tzv. T/P omjer (tough/peak ratio ili dip/peak ratio), koji je omjer magnitude sniženja krvnog tlaka pri kraja međudoznog intervala (prije sljedeće doze lijeka) do veličine sniženja krvnog tlaka tijekom razdoblja maksimalne aktivnosti. Korištenje omjera T / P omogućuje vam da dobijete ideju o trajanju i ujednačenosti djelovanja antihipertenzivnog lijeka. Antihipertenzivi koji se propisuju jednom dnevno trebaju imati T/P od najmanje 50% s izraženim hipotenzivnim učinkom i najmanje 67% s blagim vršnim učinkom. Vrijednost T/P, blizu 100%, ukazuje na ravnomjerno sniženje krvnog tlaka tijekom dana i odsutnost negativnog učinka lijeka na varijacije.

stabilnost krvnog tlaka, potvrđujući valjanost doze i pojedinačne doze lijeka. Lijekovi s velikim T/P također imaju maksimalno naknadno djelovanje, tako da mogu kontrolirati krvni tlak kada se propusti doza. Vrijednost T/P manja od 50% ukazuje na nedovoljan hipotenzivni učinak na kraju međudoznog intervala ili na pretjeranu hipotenziju na vrhuncu lijeka, što zahtijeva korekciju učestalosti primjene i/ili doze lijeka. Uz to, nizak T/P može ukazivati ​​na visoku varijabilnost krvnog tlaka.

2.3. ANTIHIPERTENZIVNI LIJEKOVI

Sredstva koja smanjuju ton simpatičke inervacije u različitim vezama

1. Adrenoblockers.

1.1. β-blokatori.

1.2. α-blokatori.

1.3. Mješoviti blokeri.

2. Sredstva koja utječu na vazomotorni centar.

2.1. Agonisti α2-adrenergičkih receptora.

2.2. Agonisti imidazolinskih receptora.

Blokatori Ca 2+ kanala.

Lijekovi koji utječu na sustav renin-angiotenzin i endotelin.

1. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima.

2. Blokatori receptora angiotenzina II.

3. Inhibitori sinteze renina.

4. Blokatori endotelinskih receptora.

Diuretici.

1. Tiazidi i tiazidima slični diuretici.

2. Diuretici petlje.

3. Diuretici koji štede kalij.

Trenutno postoji pet glavnih skupina antihipertenzivnih lijekova - takozvanih lijekova prve linije. To uključuje:

1) tiazidni diuretici (TD);

2) blokatori kalcijevih kanala (CCB);

3) inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori);

4) blokatori receptora angiotenzina II (AR);

5) β-blokatori.

Ovisno o težini antihipertenzivnog učinka, monoterapija lijekovima prve linije daje približno isti učinak. Djelotvorni su u 55-45% slučajeva blage do umjerene hipertenzije.

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima

ACE inhibitori su podijeljeni u tri klase (Tablica 2.4). Klasa I uključuje lipofilne ACE inhibitore kao što je kaptopril; ACE inhibitori klase II su prolijekovi koji postaju aktivni nakon biotransformacije u jetri; Prototip ovih lijekova je enalapril. Lijekovi klase II podijeljeni su u tri potklase. Podklasa IIa uključuje lijekove čiji se aktivni metaboliti izlučuju uglavnom (više od 60%) putem bubrega. Aktivni metaboliti lijekova potklase IIb imaju dva glavna puta eliminacije (jetra i bubrezi), a metabolite potklase IIc karakterizira pretežno jetrena (više od 60%) eliminacija. ACE inhibitori klase III su hidrofilni lijekovi poput lizinoprila koji se ne metaboliziraju u tijelu, ne vežu se za proteine ​​i izlučuju se putem bubrega.

Tablica 2.4.Klasifikacija inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima

Angiotenzin-konvertirajući enzim uključen je u pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II (AT-II) i zbog dodatne aktivnosti kininaze inaktivira bradikinin. Fiziološki učinci AT-II ostvaruju se uglavnom preko dvije vrste angiotenzinskih receptora - AT 1 i AT 2. Kao rezultat aktivacije AT1 receptora dolazi do vazokonstrikcije, što dovodi do povećanja perifernog vaskularnog otpora i krvnog tlaka, stimulira sintezu i izlučivanje aldosterona, odnosno povećava reapsorpciju Na + i vode, povećava BCC i krvni tlak. , povećava hipertrofiju i proliferaciju kardiomiocita i glatkih mišićnih stanica vaskularne stijenke. Preko aktivacije AT 2 receptora posreduje se vazodilatacija, oslobađanje dušikovog oksida (endotelni relaksirajući faktor) i vazodilatacijskih prostaglandina (PG), posebice PGI 2 .

ACE inhibitori, suprimirajući aktivnost ACE, istodobno utječu na sustave renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) i kalikrein-kinin (shema 2.1). Istovremeno, zbog smanjenja stvaranja AT-II slabe kardiovaskularni i bubrežni učinci aktivacije RAAS, a zbog nakupljanja bradikinina potencira se vazodilatacijski učinak ACE inhibitora. Osim toga, kvinapril je karakteriziran obnavljanjem funkcije ekstrasinaptičkih M1-kolinergičkih receptora koji se nalaze u vaskularnom endotelu i uključeni su u vazodilataciju.

Dakle, ACE inhibitori daju sljedeće hemodinamske učinke:

Proširenje arterija, smanjenje OPSS-a, smanjenje krvnog tlaka, smanjenje naknadnog opterećenja;

Proširenje vena, smanjenje predopterećenja;

Sekundarno smanjenje minutnog volumena srca smanjenjem pred- i naknadnog opterećenja;

Povećana natriureza, diureza, smanjen BCC;

Obrnuti razvoj hipertrofije lijeve klijetke;

Suzbijanje razvoja hipertrofije glatkih mišića i fibroznih promjena u stijenci arterija, što pridonosi vaskularnoj dilataciji.

ACE inhibitore karakterizira nelinearna farmakokinetika, u kojoj se učinkovitost lijeka i trajanje njegovog djelovanja mogu naglo povećati s povećanjem doze. Doze ACE inhibitora odabiru se empirijski, počevši od najniže preporučene, uz kontrolu krvnog tlaka. Potreban BP

Shema 2.1.Mehanizam djelovanja ACE inhibitora na staničnoj i sistemskoj razini

mjereno pri maksimalnom učinku lijeka i na kraju međudoznog intervala (obično 24 sata nakon uzimanja dugodjelujućeg ACE inhibitora). Stupanj sniženja krvnog tlaka na vrhuncu djelovanja ACE inhibitora ne smije premašiti stupanj sniženja krvnog tlaka na kraju međudoznog intervala za više od 1,5-2 puta.

Glavne indikacije za primjenu ACE inhibitora u hipertenziji

Zastoj srca.

Disfunkcija lijeve klijetke.

Prebačen MI.

dijabetička nefropatija.

Nefropatija.

Hipertrofija LV.

Fibrilacija atrija.

metabolični sindrom.

Apsolutne kontraindikacije za primjenu ACE inhibitora u hipertenziji

Trudnoća.

Angioedem.

Hiperkalijemija.

Podnošljivost ACE inhibitora može se procijeniti 3-5 dana, a klinička učinkovitost - ne ranije od 10-14 dana. Preporučene doze lijekova prikazane su u tablici. 2.5.

Nuspojave ACE inhibitora

1. Arterijska hipotenzija, koja se najčešće razvija nakon uzimanja prve doze u bolesnika s teškom disfunkcijom lijeve klijetke ili stenozom bubrežne arterije. Osim toga, smanjenje krvnog tlaka moguće je u starijih bolesnika, kao iu bolesnika koji primaju nitrate, diuretike ili druge lijekove koji snižavaju krvni tlak. Kako bi se smanjio rizik od razvoja hipotenzije u ovim kategorijama bolesnika, preporučuje se:

Započnite liječenje s malim dozama lijekova;

24-48 sati prije imenovanja ACE inhibitora, prestanite uzimati diuretike;

Nakon uzimanja prve doze, pacijent treba biti u krevetu nekoliko sati.

Kraj stola. 2.5

Bilješka:* - u starijih bolesnika doza se smanjuje 2 puta.

2. Proteinurija i povišen kreatinin u serumu. Poremećena bubrežna funkcija obično se javlja u bolesnika s poviješću bubrežne bolesti, kao i kod jednostrane ili obostrane stenoze bubrežnih arterija. Da biste spriječili ovu nuspojavu, morate:

Terapiju ACE inhibitorom započeti malim dozama;

Prilagodite dozu lijeka ovisno o glomerularnoj filtraciji;

Prednost dati lijekovima s dvostrukim putem eliminacije (skupine IIb i IIc);

Kontrolirajte razinu kreatinina u prvih 3-5 dana liječenja, a zatim jednom svakih 3-6 mjeseci.

3. Hiperkalijemija (>5,5 mmol/l). Vjerojatnost razvoja povećava se s istodobnim imenovanjem diuretika koji štede kalij, pripravaka kalija, NSAID-a, u bolesnika s dijabetes melitusom, opstrukcijom mokraćnog sustava, intersticijskim nefritisom.

4. Neutropenija. Ova komplikacija često se javlja u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, dok je imenovanje imunosupresiva, prokainamida (novokainamida), pirazolona.

5. Suhi bolni kašalj - posljedica intersticijalnog edema tkiva gornjeg dišnog trakta (zbog povećanja sadržaja bradikinina), često ograničava upotrebu ACE inhibitora u bolesnika s bronhopulmonalnom patologijom. Češći je kod žena, pripadnika negroidne i mongoloidne rase te kod pušača. Kašalj se obično javlja tijekom prvih dana liječenja ACE inhibitorom, ali ponekad - nekoliko mjeseci ili čak godina nakon početka uzimanja lijeka. Nestaje 1-2 tjedna nakon ukidanja ACE inhibitora.

6. Quinckeov edem. Javlja se uglavnom u žena u prvom tjednu liječenja i nestaje unutar nekoliko sati nakon prekida uzimanja lijeka. Vjerojatnost pojave ne ovisi o kemijskoj strukturi

ACE inhibitori.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) u bolesnika koji primaju ACE inhibitore, β-blokatore i diuretike, budući da potonji blokiraju sintezu prostaglandina i mogu uzrokovati zadržavanje tekućine u tijelu s pogoršanjem bolesti. (Shema 2.2). Najopasniji su indometacin i rofekoksib, najsigurnija je acetilsalicilna kiselina.

Blokatori receptora angiotenzina II

Losartan (Cozaar).

Valsartan (Diovan).

Olmesartan (Olmetek).

Irbesartan (Aprovel).

Kandesartan (Atakand).

Telmisartan (Pritor).

Eprosartan (Teveten).

Tasosartan.

Enzim koji pretvara angiotenzin daleko je od jedinog enzima koji osigurava stvaranje AT-II u tijelu (on ne čini više od 20% AT-II), dok se preostalih 80% sintetizira pod djelovanjem drugih enzima ( kimaza itd.). Stoga je jedan od učinkovitih pristupa inhibiciji prekomjerne aktivnosti RAAS-a blokada angiotenzinskih receptora. Trenutno postoji prilično velika skupina lijekova koji blokiraju receptore tipa 1 za angiotenzin II. Njihov mehanizam hipotenzivnog djelovanja povezan je sa slabljenjem učinaka angiotenzina II, koji se ostvaruju preko AT1 receptora (vidi shemu 2.1). Blokada AT1 receptora dovodi do širenja perifernih žila, smanjenja perifernog vaskularnog otpora i krvnog tlaka; uz to se smanjuje izlučivanje aldosterona, što rezultira smanjenjem reapsorpcije Na+ i vode, bcc i krvnog tlaka. Proliferativni učinci angiotenzina II u odnosu na kardiomiocite i glatke mišićne stanice vaskularne stijenke su oslabljeni.

Blokatori AT1 receptora (BAR) ometaju mehanizam negativne povratne sprege koji regulira sintezu i otpuštanje angiotenzinogena i renina u krv. Stoga, s dugotrajnom primjenom lijekova ove skupine, u krvi se povećava sadržaj angiotenzinogena, renina, angiotenzina I i II. U uvjetima blokade AT1 receptora lijekovima, formirani angiotenzin II ne može s njima djelovati, što uzrokuje dodatnu stimulaciju AT2 receptora, što dovodi do povećanja sinteze i otpuštanja endotelnog relaksirajućeg faktora (ERF), PGI 2 i povećanja arterijska vazodilatacija (vidi shemu 2.1).

Shema 2.2.Predloženi mehanizmi za slabljenje učinaka antihipertenzivnih lijekova pod utjecajem NSAIL (Preobrazhensky D.V. et al., 2002.)

Kraj stola

U smislu njihovog antihipertenzivnog djelovanja, BAR su usporedivi s drugim antihipertenzivnim lijekovima prve linije i bolje se podnose. Osim toga, u bolesnika s hipertenzijom koji primaju biološke lijekove (osobito valsartan), vjerojatnost razvoja novih slučajeva fibrilacije atrija je 17% niža, a rizik od perzistentne fibrilacije atrija je 32% manji nego u bolesnika koji primaju blokatore kalcijevih kanala (osobito amlodipin). .).

Maksimalni antihipertenzivni učinak BAP-a razvija se do 3.-4. tjedna liječenja, a prema nekim izvješćima i kasnije. Važno je napomenuti da BAR ne remete fiziološki tijek krivulje dnevnog (dan-noć) tlaka; nisu karakterizirani ni hipotenzijom prve doze niti oštrim porastom krvnog tlaka nakon naglog prekida uzimanja lijeka. Utvrđena je ista antihipertenzivna učinkovitost i podnošljivost BAD-a u bolesnika različite dobi (uključujući one starije od 65 godina), spola i rase.

Indikacije za primjenu BAR-a u hipertenziji

Zastoj srca.

dijabetička nefropatija.

Proteinurija/mikroalbuminurija.

Fibrilacija atrija.

metabolični sindrom.

intolerancija na ACE.

Apsolutne kontraindikacije za primjenu BAR-a kod hipertenzije

Trudnoća.

Bilateralna stenoza bubrežnih arterija.

Hiperkalijemija.

Broj nuspojava koje se mogu razviti primjenom BAR-a je mali - povremeno se može javiti glavobolja, vrtoglavica, opća slabost, mučnina. Po svojim organoprotektivnim svojstvima BAR vjerojatno nisu inferiorni u odnosu na ACE inhibitore, a danas su sredstva prve linije u liječenju arterijske hipertenzije, iako se konačno mjesto ovih sredstava u liječenju hipertenzije još može razjasniti.

Blokatori endotelinskih receptora

Darusentan.

Jedna od najjačih vazoaktivnih tvari su endotelni peptidi endotelin (ET). Tri predstavnika ovog se-

Meistva - ET-1, ET-2, ET-3 - proizvode različita tkiva u kojima su prisutni kao modulatori vaskularnog tonusa, stanične proliferacije i sinteze hormona. Kardiovaskularni učinci endotelina posredovani su specifičnim receptorima tipa A (vazokonstrikcija) i tipa B (vazodilatacija), pri čemu prvi prevladavaju. Jačina vazokonstriktorskog učinka ET je 30 puta veća od one AT-II.

Od blokatora endotelinskih receptora (bosentan, sitaksentan, tezosentan, ambrisentan, darusentan) za liječenje arterijske hipertenzije (primarno rezistentne) do sada je predložen samo darusentan, no konačan sud o njegovoj učinkovitosti i sigurnosti može se donijeti tek nakon opsežnih kliničkih ispitivanja. Ostali lijekovi iz ove skupine našli su primjenu u liječenju zatajenja srca i plućne hipertenzije.

blokatori sinteze renina

Aliskiren (Rasilez).

Jedan od pristupa blokadi RAAS-a je njegova inhibicija u najranijoj fazi aktivacije (stvaranje renina) uz pomoć specifičnih inhibitora sinteze renina. Lijekovi ove skupine imaju sposobnost selektivnog blokiranja pretvorbe angiotenzinogena u AG-I, što određuje njihovu specifičnost. Zbog toga dolazi do smanjenja razine angiotenzina I i angiotenzina II u krvi i popratnog sniženja krvnog tlaka. Maksimalno smanjenje aktivnosti renina u plazmi opaženo je već 1 sat nakon uzimanja lijeka (300 mg) i traje 24 sata.S primjenom tečaja, ozbiljnost ovog učinka se ne smanjuje.

Učinkovitost aliskirena u monoterapiji (prema preliminarnim podacima) usporediva je s učinkovitošću kombinacije dvaju tradicionalno propisanih antihipertenzivnih lijekova. Osim toga, može se kombinirati s diureticima, blokatorima kalcijevih kanala i ACE inhibitorima.

U pogledu učestalosti nuspojava (proljev, glavobolja, rinitis), aliskiren je usporediv s losartanom. Konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka može se donijeti na kraju velikih kliničkih ispitivanja.

β - adrenoblokatori i mješoviti adrenoblokatori

Druga skupina lijekova s ​​izraženim hipotenzivnim učinkom su β-blokatori. Podjela β-blokatora prikazana je u predavanju "Klinička farmakologija lijekova za liječenje koronarne bolesti srca".

Mehanizam hipotenzivnog djelovanja β-blokatora prvenstveno je povezan s blokadom β1-adrenergičkih receptora srca, što dovodi do smanjenja snage i učestalosti srčanih kontrakcija, a time i minutnog volumena. Blokirajući β 1 -adrenergičke receptore jukstaglomerularnog aparata bubrega, lijekovi smanjuju otpuštanje renina, a posljedično i stvaranje angiotenzina II i aldosterona. Osim toga, neselektivni BB, blokirajući presinaptičke β 2 -adrenergičke receptore, smanjuju otpuštanje kateholamina u sinaptičku pukotinu. Smanjenjem aktivnosti SAS-a, β-blokatori dovode do regresije hipertrofije miokarda. β 1 -adrenergički blokatori s dodatnim vazodilatacijskim svojstvima mogu smanjiti OPSS širenjem perifernih žila (vidi predavanje "Klinička farmakologija liječenja koronarne bolesti srca"). Osnovni podaci o primjeni β-blokatora u hipertenziji prikazani su u tablici. 2.7.

Više nuspojava β-blokatora prikazano je u predavanju "Klinička farmakologija lijekova za liječenje koronarne bolesti srca".

Lijekovi ove skupine su sredstva izbora:

Za liječenje hipertenzije s teškom aktivacijom SAS i RAAS;

S kombinacijom hipertenzije s koronarnom arterijskom bolešću, tahiaritmijama, zatajenjem srca;

U trudnica (selektivni BAB);

U slučaju netolerancije ili u prisutnosti kontraindikacija za imenovanje ACE inhibitora i BAR-a.

Indikacije za upotrebu β -adrenergički blokatori u hipertenziji

Angina.

Odgođeni infarkt miokarda.

Zatajenje srca (bisoprolol, metoprolol sukcinat, karvedilol, nebivolol - za bolesnike starije od 70 godina).

Tahiaritmije.

Trudnoća (u tromjesečjima je prihvatljiva primjena atenolola, propranolola, metoprololtartata, labetalola).

Glaukom.

Kraj tablice 2.7

Apsolutne kontraindikacije za upotrebu β -adrenergički blokatori u hipertenziji

Bronhijalna astma.

AV blok II-III stupnja (u nedostatku stalnog pacemakera).

β -adrenergički blokatori u hipertenziji

Periferna vaskularna bolest, Raynaudov sindrom.

metabolični sindrom.

Poremećena tolerancija glukoze.

Sportaši i tjelesno aktivni bolesnici.

Kronična opstruktivna plućna bolest.

Treba napomenuti da β-blokatori (prvenstveno atenolol) imaju najmanju učinkovitost u prevenciji moždanog udara u usporedbi s drugim skupinama antihipertenziva (ACE inhibitori, BAR, diuretici, blokatori kalcijevih kanala). Osim toga, postoje dokazi da se β-blokatori, osobito u kombinaciji s tiazidskim diureticima, ne smiju koristiti u bolesnika s metaboličkim sindromom ili s visokim rizikom od razvoja dijabetes melitusa. U međuvremenu, u bolesnika sa šećernom bolešću, β-blokatori su jednako učinkoviti u smanjenju rizika od kardiovaskularnih komplikacija kao i u bolesnika bez šećerne bolesti.

Iz skupine mješovitih blokatora za liječenje hipertenzije najčešće se koristi karvedilol. Lijek blokira β 1 ​​- i α 1 -adrenergičke receptore, dodatno ima antioksidativno i antiproliferativno djelovanje (u odnosu na glatke mišićne stanice). Započnite liječenje s dozom od 12,5 mg, prosječna terapijska doza je 25-50 mg / dan jednom. Drugi mješoviti blokator - labetalol - može se koristiti za arterijsku hipertenziju u trudnica.

Blokatori kalcijevih kanala

U predavanju “Klinička farmakologija lijekova za liječenje koronarne bolesti srca” prikazana je klasifikacija blokatora kalcijevih kanala.

Ovisno o pripadnosti kemijskoj klasi, blokatori kalcijevih kanala mogu utjecati na vodeće patofiziološke

logični mehanizmi hipertenzije su porast TPVR (npr. dihidropiridini) ili porast IOC (uglavnom fenilalkilamini). Osim toga, ovi lijekovi proširuju bubrežne žile, poboljšavaju bubrežni protok krvi i imaju antitrombocitni učinak. CCB ne utječu negativno na metabolizam ugljikohidrata i lipida, ne uzrokuju bronhospazam i ortostatsku hipotenziju.

CCB su jedan od lijekova izbora za liječenje hipertenzije u kombinaciji s paroksizmalnom tahikardijom (derivati ​​fenilalkilamina), bronhijalne astme.

Mehanizmi hipotenzivnog djelovanja blokatora kalcijevih kanala

Blokada sporih kalcijevih kanala miokarda i provodnog sustava dovodi do smanjenja snage i učestalosti srčanih kontrakcija, što je popraćeno smanjenjem minutnog volumena (smanjenje udarnog volumena i IOC). Ovaj mehanizam djelovanja karakterističniji je za derivate fenilalkilamina.

Blokada kalcijevih kanala u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama uzrokuje širenje arteriola, smanjenje perifernog vaskularnog otpora i krvnog tlaka. Ovaj mehanizam djelovanja je u osnovi hipotenzivnog učinka derivata dihidropiridina.

Uz stvarni antihipertenzivni učinak, CCB usporavaju razvoj hipertrofije lijeve klijetke i, što je vrlo važno, progresiju ateroskleroze karotidnih i koronarnih arterija.

Indikacije za primjenu CCB u hipertenziji

Dihidropiridinski CCB (dugodjelujući i dugodjelujući dihidropiridini: nifedipin, amlodipin, lacidipin itd.)

Angina.

Hipertrofija lijeve klijetke.

Ateroskleroza karotidnih, koronarnih arterija.

Trudnoća.

AH u crncima.

Ne-dihidropiridinski CCB (verapamil, diltiazem)

Angina.

Ateroskleroza karotidnih arterija.

Supraventrikularne tahiaritmije.

Apsolutne kontraindikacije za primjenu CCB u hipertenziji

AV blok II-III stupnja (ne-dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala).

Zatajenje srca (ne-dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala).

Relativne kontraindikacije za primjenu CCB u hipertenziji

Tahiaritmije (dugodjelujući i dugodjelujući dihidropiridini).

Zatajenje srca (dugodjelujući i dugodjelujući dihidropiridini).

CCB-ovi imaju neke osobitosti utjecaja na različite "krajnje točke". Dakle, u pozadini terapije lijekovima ove skupine, rizik od razvoja zatajenja srca i infarkta miokarda nešto je veći nego u pozadini terapije drugim antihipertenzivnim lijekovima. Istodobno, CCB u nešto većoj mjeri od ostalih antihipertenziva smanjuju rizik od moždanog udara.

Dodatne indikacije za imenovanje dihidropiridinskih CCB su: starija dob bolesnika, izolirana sistolička arterijska hipertenzija, prisutnost popratne angine pri naporu, periferna arterijska bolest, znakovi aterosklerotskih promjena u karotidnim arterijama, trudnoća. Za nedihidropiridinske blokatore kalcijevih kanala dodatne indikacije za propisivanje su popratna angina pri naporu, znakovi aterosklerotskih promjena na karotidnim arterijama i supraventrikularne aritmije.

Neke informacije o upotrebi blokatora kalcijevih kanala u hipertenziji dane su u tablici. 2.8.

Kratkodjelujući nifedipin (za razliku od dugodjelujućih oblika) s dugotrajnom primjenom pogoršava prognozu bolesnika s hipertenzijom, koronarnom bolešću srca, stoga se ne koristi za sustavno liječenje hipertenzije.

Nuspojave CCB

Blokada kalcijevih kanala u srcu može dovesti do bradikardije, atrioventrikularne blokade, kardiodepresije. Ove nuspojave tipične su za fenilalkilamine.

Rezultat blokade kalcijevih kanala perifernih žila je ortostatska hipotenzija, refleksna tahikardija. Osim toga, pacijenti mogu osjetiti: crvenilo lica, oticanje gležnjeva nesrčanog podrijetla zbog vazodilatacije, gingivitis, zatvor.

Diuretici

Raširena primjena diuretika u antihipertenzivnoj terapiji posljedica je činjenice da je njihovo liječenje isplativo i ne uzrokuje pretjerano sniženje krvnog tlaka, te stoga nema potrebe za čestim liječničkim nadzorom; osim toga, lijekovi ne uzrokuju fenomen povratnog udarca. Diuretici su lijekovi izbora u liječenju hipertenzije u starijih osoba, uključujući i one sa zatajenjem srca.

Podjela diuretika

1. Djelovanje na debeli uzlazni dio Henleove petlje (diuretici petlje):

Furosemid (Lasix).

Bumetanid (Bufenox).

Piretanid (Arelix).

Etakrinska kiselina (Uregit).

Torasemid (Diuver).

2. Djelovanje na početni dio distalnog tubula:

2.1. Tiazidni diuretici (derivati ​​benzotiadiazina):

Diklotiazid (Hipotiazid).

Metolazon (Zaroksolin).

Ciklometiazid (ciklopentiazid).

Politiazid (Renese).

2.2. Netiazidni (tiazidima slični) diuretici:

Klopamid (Brinaldix).

Klortalidon (Oksodolin).

Indapamid (Arifon).

Xipamid (Aquaphor).

3. Djelovanje na završni dio distalnog tubula i sabirnih kanalića (diuretici koji štede kalij):

3.1. Kompetitivni antagonisti aldosterona:

Spironolakton (Veroshpiron).

Eplerenon (Inspra).

Kraj tablice 2.8

Bilješka:* - za oblike produljenog djelovanja.

3.2. Blokatori natrijevih kanala:

Triamteren (Dyteq).

Amilorid (Modamid).

4. Djelovanje na proksimalni tubul (inhibitori karboanhidraze):

Acetazolamid (Diacarb).

5. Kombinirani lijekovi:

Triampur (triamteren + diklotiazid).

Moduretik (amilorid + diklotiazid).

Furesis (furosemid + triamteren).

Spiro-D (furosemid + spironolakton).

Najčešće se za liječenje hipertenzije koriste tiazidni i tiazidima slični diuretici. U mehanizmu njihovog hipotenzivnog djelovanja mogu se uvjetno razlikovati dvije komponente. Prvi je povezan sa stvarnim diuretičkim djelovanjem i ostvaruje se na staničnoj razini potiskivanjem električno neutralnog transporta Na+ i Cl- kroz luminalnu membranu distalnih zavojitih tubula, što dovodi do povećanja izlučivanja natrija i, posljedično, vodu. To je popraćeno smanjenjem BCC i, sukladno tome, smanjenjem povrata krvi u srce i minutnog volumena srca. Ovaj mehanizam je u osnovi pozitivnog učinka tiazidskih diuretika u prvim tjednima liječenja AH i ovisan je o dozi (manifestira se u dozama diuretika).

Druga se komponenta očituje čak i kada se propisuje u nediuretičkim dozama i posljedica je smanjenja OPSS-a zbog:

Jačanje izlučivanja Na + i vode iz vaskularnog zida, što dovodi do smanjenja njegove debljine i odgovora na učinke pritiska;

Smanjena osjetljivost adrenergičkih receptora na kateholamine;

Stimulacija sinteze vazodilatacijskih prostaglandina;

Poremećaji metabolizma Ca 2+ i Na + u glatkim mišićnim stanicama krvnih žila.

Usporedne studije su pokazale da nema značajne razlike u antihipertenzivnom djelovanju niskih (manje od 25 mg hidroklorotiazida na dan ili ekvivalentne doze drugih lijekova) i visokih doza (više od 25 mg) tiazidskih diuretika. Istodobno, niske doze diuretika bolesnici puno bolje podnose i nisu popraćene značajnim poremećajima elektrolita i metabolizma.

Za razliku od β-blokatora, diuretici su podjednako učinkoviti u prevenciji kardiovaskularnih komplikacija i kod bolesnika srednje i starije dobi s hipertenzijom te mogu poboljšati dugoročnu prognozu u ovih bolesnika s arterijskom hipertenzijom. Diuretici su učinkovitiji od β-blokatora u sprječavanju razvoja koronarne arterijske bolesti i smrti, što ih čini jednim od lijekova prve linije u početnom liječenju hipertenzije.

Indikacije za primjenu diuretika u hipertenziji

Tiazidi i diuretici slični tiazidima (male doze):

Izolirana sistolička hipertenzija u starijih osoba.

Zastoj srca.

AH u crncima. Antagonisti aldosterona:

Zastoj srca.

Odgođeni infarkt miokarda. Diuretici petlje:

Zastoj srca.

Završne faze bolesti bubrega.

Apsolutne kontraindikacije za korištenje diuretika u hipertenziji

Giht (tiazidni diuretici).

Zatajenje bubrega (antagonisti aldosterona).

Hiperkalijemija (antagonisti aldosterona).

Relativne kontraindikacije za primjenu diuretika u hipertenziji

Trudnoća.

Metabolički sindrom (visoke doze i kombinacija s β-blokatorima).

Nuspojave tiazidnih diuretika

1. Bubrežne (hipokalijemija, hiponatrijemija, hipomagnezijemija, hiperkalcemija, metabolička alkaloza).

2. Ekstrarenalna (hiperglikemija povezana s inhibicijom izlučivanja inzulina β-stanicama Langerhansovih otočića; hiperurikemija s pojavom sindroma gihta; povišene razine kolesterola i triglicerida u krvi; sekundarni hiperaldosteronizam s produljenom primjenom).

Za razliku od tiazidskih diuretika, natriuretski učinak diuretika Henle je izraženiji, ali je antihipertenzivni učinak slabiji.

Bilješka:* - moguće dugotrajno liječenje nediuretičkim dozama tiazida u sklopu kombinirane antihipertenzivne terapije.

Mehanizam djelovanja diuretika petlje povezan je s blokadom u debelom dijelu uzlaznog koljena petlje nefrona (Henleova petlja) Na +, K + i dva C1 - iona. Rezultat je povećanje diureze, smanjenje BCC-a, povrat krvi u srce i minutni volumen srca. Osim toga, zbog povećanja sinteze vazodilatacijskih prostaglandina u vaskularnoj stijenci dolazi do širenja arteriola i vena, što na razini sustava dovodi do smanjenja perifernog vaskularnog otpora, smanjenja post- i predopterećenja, minutnog volumena srca i bubrega do povećanja bubrežnog protoka krvi i, posljedično, filtracije i natriureze.

Nuspojave diuretika Henleove petlje slične su onima tiazidskih diuretika (osim utjecaja na razinu kalcija (hipokalcemija). Dodatno, može doći do gastrointestinalne disfunkcije koja se očituje mučninom, gubitkom apetita, bolovima u trbuhu i dispepsijom.

Osim toga, dugotrajnom terapijom diureticima može se smanjiti njihov diuretski učinak zbog razvoja sekundarnog hiperaldosteronizma.

Mehanizam djelovanja antagonista aldosterona temelji se na blokadi aldosteronskih receptora, nakon čega slijedi kršenje provedbe glavnih učinaka mineralokortikoida. U nuklearnom aparatu bubrežnih epitelnih stanica to dovodi do kršenja ekspresije određenih gena, što rezultira smanjenjem sinteze permeaza i, kao rezultat toga, povećanjem natriureze i diureze te smanjenjem kalija. izlučivanje u mokraću. Na sistemskoj razini to se očituje smanjenjem aktivnosti RAAS, blagim povećanjem diureze (do 200 ml / dan) i smanjenjem BCC. Antihipertenzivni učinak spironolaktona posebno je izražen u stanjima primarnog i sekundarnog hiperaldosteronizma.

Najčešće se antagonisti aldosterona koriste u kombinaciji s tiazidima ili diureticima Henleove petlje (ako je potrebno za njihovu dugotrajnu primjenu) kako bi se spriječio sekundarni hiperaldosteronizam i hipokalijemija. Učinak pri korištenju lijekova razvija se nakon otprilike 3 dana, a može potrajati i do 3-4 tjedna za postizanje detaljnog kliničkog učinka. Nuspojave su hiperkalemija, hormonalni poremećaji (ginekomastija, smanjeni libido, impotencija kod muškaraca, menstrualne nepravilnosti, produbljivanje glasa kod žena).

Selektivniji blokator aldosteronskih receptora od spironolaktona je novi lijek eplerenon (Inspra). Njegova visoka selektivnost izbjegava većinu endokrinih nuspojava. Stvarni diuretski učinak lijeka je zanemariv.

Mehanizam djelovanja drugog diuretika koji štedi kalij, triamterena, povezan je s blokadom natrijevih kanala u luminalnoj membrani epitela sabirnog kanala. Kao rezultat toga, smanjuje se oslobađanje Na + iz lumena tubula u stanice. To dovodi do smanjenja protoka K+ kroz bazalnu membranu i smanjenja njegovog izlučivanja u mokraću. Antihipertenzivni učinak triamterena povezan je sa smanjenjem volumena cirkulirajuće krvi i minutnog volumena srca. Nuspojave: kristalurija, cilindrurija, urolitijaza.

Agonistiα 2-adrenergički receptori

Klonidin (Klonidin).

Guanfacine (Estulik).

Metildopa (Dopegyt).

Posljednjih godina povećana je učestalost upotrebe za liječenje hipertenzije agonista α 2 -adrenoreceptora - klonidina i guanfacina, čiji je mehanizam hipotenzivnog djelovanja povezan s aktivacijom inhibitornih α 2 -adreno- i imidazolin I 1 receptora u CNS, značajno je smanjen. Klonidin se trenutno ne preporučuje za sustavno liječenje hipertenzije i koristi se uglavnom za ublažavanje hipertenzivnih kriza. Nuspojave lijeka su posljedica aktivacije α 2 -adrenergičkih receptora i uključuju suha usta, letargiju, depresiju, bradikardiju, sindrom trzanja, razvoj tolerancije.

Metildopa (Dopegyt) u procesu metabolizma prelazi u metilnorepinefrin, koji aktivira inhibitorne α 2 -adrenergičke receptore vazomotornog centra, što dovodi do smanjenja simpatičkih impulsa i krvnog tlaka. Osim toga, on je "lažni" medijator koji remeti sinaptički prijenos zbog kompeticije s norepinefrinom u sinaptičkoj pukotini. Započnite liječenje s 250 mg 2-3 puta dnevno, a zatim se dnevna doza može povećati na 1 g u 2-3 doze. Metildopa je tradicionalni lijek za liječenje arterijske hipertenzije u trudnica.

Nuspojave uključuju letargiju, pospanost, noćne strahove, depresiju i parkinsonizam. Kod produljene primjene može doći do autoimunog miokarditisa, hemolitičke anemije i hepatitisa.

Agonisti imidazolinskih receptora

Moksonidin (Physiotens).

Rilmenidin (Albarel).

Nova klasa antihipertenziva su agonisti imidazolinskih receptora, čije se mjesto u liječenju hipertenzije trenutno precizira. Mehanizam djelovanja lijekova povezan je prvenstveno s aktivacijom središnjih imidazolin I 1 receptora, što dovodi do supresije aktivnosti simpatičkog živčanog sustava i smanjenja krvnog tlaka. Osim toga, oni stupaju u interakciju s imidazolinskim receptorima u epitelu bubrežnih tubula, povećavajući natriurezu. Oni također mogu aktivirati inhibitorne a2-adrenergičke receptore, ali je afinitet lijekova za njih mnogo manji nego za imidazolinske receptore. U usporedbi s klonidinom, lijekovi imaju manje nuspojava, tolerancija se razvija nešto rjeđe i praktički ne izazivaju sindrom trzaja.

Indikacije za primjenu agonista imidazolinskih receptora u hipertenziji

metabolični sindrom

Apsolutne kontraindikacije za primjenu agonista imidazolinskih receptora u hipertenziji

AV blok.

Teško zatajenje srca.

Teška depresija.

Moksonidin se propisuje 0,1 mg oralno jednom dnevno. Nakon 5-7 dana doza se može povećati na 0,2 mg / dan jednom (pod kontrolom krvnog tlaka), nakon 2-3 tjedna doza se povećava na 0,4 mg / dan jednom (ili 0,2 mg 2 puta na dan) . Maksimalna dnevna doza je 0,6-0,8 mg.

Rilmenidin se propisuje 1 mg 1 puta dnevno. Uz nedovoljan učinak nakon mjesec dana liječenja, doza se može povećati na 2 mg / dan u dvije podijeljene doze.

Simpatolitici

Središnji simpatolitici (alkaloidi rauwolfije) trenutno se ne preporučuju za sustavno liječenje hipertenzije, zbog niske učinkovitosti i velikog broja nuspojava. Rezerpin u sinaptičkim završecima selektivno i postojano ometa aktivni transport kateholamina iz citosola u granule, zbog čega se neurotransmiteri uništavaju monoaminooksidazom. To dovodi do iscrpljivanja zaliha kateholamina, poremećaja sinaptičkog prijenosa i pada krvnog tlaka. Rezerpin karakterizira polagano razvijanje umjerenog hipotenzivnog učinka i izražen psihosedativni učinak.

Nuspojave: depresija, pojačano suicidalno ponašanje, strah, pospanost, noćne more. Osim toga, zbog aktivacije parasimpatičkog odjela autonomnog živčanog sustava, moguća je bradikardija, atrioventrikularna blokada, povećanje funkcije želučane kiseline, bronhospazam i nazalna kongestija.

a - adrenoblokatori

Prazosin (Adverzuten).

Terazosin (Haytrin).

Doksazosin (Tonocardin).

Za liječenje hipertenzije ponekad se koriste α 1 -blokatori - prazosin, doksazosin, terazosin. Ovi lijekovi blokiraju α1-adrenergičke receptore perifernih žila, što dovodi do širenja arteriola, smanjenja perifernog vaskularnog otpora i krvnog tlaka. Osim toga, naknadno opterećenje se smanjuje, a minutni volumen sekundarno smanjuje.

Indikacije za upotrebu a -adrenergički blokatori u hipertenziji

Benigna hiperplazija prostate.

Poremećena tolerancija glukoze.

Dislipidemija.

Relativne kontraindikacije za uporabu α -adrenergički blokatori u hipertenziji

ortostatska hipotenzija.

Zastoj srca.

Liječenje α1-adrenergičkim blokatorima započinje minimalnom dozom koju bolesnik mora uzeti prije spavanja, prije

mijenjanje diuretika (kako bi se izbjegao fenomen "prve doze" koji se očituje ortostatskom hipotenzijom). Glavna prednost ove skupine lijekova je njihov povoljan učinak na metaboličke parametre (za razliku od β-blokatora i diuretika). Međutim, to je kompenzirano njihovim nuspojavama: ortostatskom hipotenzijom, nekardijalnim edemom, tahikardijom i brzim razvojem tolerancije. Osim toga, pri niskim dozama, koje bolesnici relativno dobro podnose, hipotenzivni učinak α1-blokatora obično je nedostatan, a pri visokim dozama broj nuspojava naglo raste. Preporučene doze lijekova prikazane su u tablici. 2.10.

Tablica 2.10.Preporučene doze i individualni farmakokinetički parametri α 1 -blokatora za liječenje arterijske hipertenzije

2.4. FARMAKOTERAPIJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE

Ciljne vrijednosti krvnog tlaka

Potrebno je nastojati smanjiti krvni tlak na razinu< 140/90 мм рт. ст. и ниже (при хорошей переносимости) у всех больных АГ. У больных сахарным диабетом и у пациентов с высоким и очень

visoki kardiovaskularni rizik (komorbiditeti kardiovaskularnog sustava i bubrega - moždani udar, infarkt miokarda, bubrežna disfunkcija, proteinurija) ciljna razina krvnog tlaka treba biti<130/80 мм рт. ст. К сожалению, достичь этого уровня АД непросто, даже при комбинированной антигипертензивной терапии, особенно у пожилых пациентов, у больных сахарным диабетом и в целом у пациентов с сопутствующими повреждениями сердечнососудистой системы. Таким образом, для скорейшего и простейшего достижения целевого АД следует начинать антигипертензивную терапию еще до появления значимых кардиоваскулярных повреждений.

Antihipertenzivna terapija

Prethodno se naširoko koristila postupna shema liječenja hipertenzije, koja je uključivala početno propisivanje jednog antihipertenzivnog lijeka u niskim ili srednjim dozama, nakon čega je slijedilo povećanje doze i (ili) kombinacija s drugim lijekom (lijekovima) s nedovoljnom učinkovitošću u prethodnom faza liječenja. Trenutno se pretpostavlja potreba za početnom kombiniranom terapijom u značajnog broja bolesnika s hipertenzijom.

Izbor antihipertenziva

Glavne prednosti antihipertenzivnog liječenja posljedica su sniženja krvnog tlaka per se. Prema Europskim smjernicama za hipertenziju (2007.), članovi pet glavnih klasa antihipertenziva (tiazidni diuretici, blokatori kalcijevih kanala, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzinskih receptora i β-blokatori) prikladni su i za početnu i za održavanje antihipertenzivne terapije u monoterapiji. ili u međusobnoj kombinaciji. Istodobno, β-blokatori, osobito u kombinaciji s tiazidskim diureticima, ne smiju se koristiti u bolesnika s metaboličkim sindromom ili visokim rizikom od razvoja dijabetes melitusa. Budući da je mnogim bolesnicima potrebna kombinacija antihipertenziva, prevelika pažnja pri odabiru prvog lijeka često nije opravdana. Unatoč tome, postoje mnoga patološka stanja u kojima je dokazana prednost jednih lijekova nad drugima.

Lijekovi izbora pri propisivanju antihipertenzivne terapije ovisno o popratnim bolestima ili stanjima (Preporuke EOAS-ESC, 2007.)

Bilješka:ACE inhibitori - inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima; CCB - blokatori kalcijevih kanala; BAR - blokatori receptora angiotenzina II; BAB - β - adrenoblokatori; AA su antagonisti aldosterona.

* - nedihidropiridinski CCB.

U konačnici, izbor određenog lijeka ili kombinacije lijekova ovisi o sljedećim čimbenicima:

Prethodno iskustvo s lijekom (klasa lijekova) kod pojedinog bolesnika;

Prevladavajuća učinkovitost i sigurnost lijeka u određenom profilu kardiovaskularnog rizika;

Prisutnost i priroda popratne (ne-srčane) patologije, koja može ograničiti upotrebu određenih klasa antihipertenzivnih lijekova (Tablica 2.11);

Mogućnosti interakcije s drugim antihipertenzivima i lijekovima koji se propisuju za druga stanja;

Dob i rasa pacijenta;

Značajke hemodinamike;

Troškovi liječenja.

Tablica 2.11.Glavne kontraindikacije za imenovanje antihipertenzivnih lijekova, ovisno o popratnim bolestima i stanjima

Bilješka:PEKS - ugrađeni pacemaker; AAB -α- blokatori; CCB dgp - dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala; CCB n / dgp - ne-dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala; AIR su agonisti imidazolinskih receptora.

Kriteriji za izbor monoterapije ili kombinacije antihipertenziva

Kliničko iskustvo sugerira da monoterapija hipertenzije postiže ciljani krvni tlak samo u manjine bolesnika, dok je velikoj većini bolesnika potrebna kombinacija dva ili više antihipertenziva.

Liječenje hipertenzije može se započeti monoterapijom ili kombinacijom dva antihipertenziva u niskim dozama. U budućnosti, ako je potrebno, možete povećati dozu ili količinu korištenih lijekova.

Monoterapijom je preporučljivo započeti liječenje bolesnika s AH prvog stupnja s niskim ili umjerenim kardiovaskularnim rizikom (Shema 2.3). U početku se propisuje jedan lijek u niskoj dozi; ako nije dovoljno učinkovit, doza se povećava do pune; ako je neučinkovit ili se slabo podnosi, propisuje se lijek druge klase u niskoj, a zatim u punoj dozi. Kriterij za "pozitivan odgovor" na liječenje: smanjenje krvnog tlaka ≥20 mm Hg. Umjetnost. za sistolički i ≥10 mmHg. Umjetnost. za dijastolički krvni tlak. Ova se taktika naziva sekvencijalna monoterapija. Njegovi nedostaci su da se ciljne vrijednosti krvnog tlaka u pozadini monoterapije mogu postići samo u 20-30% pacijenata, a česte promjene lijekova i doza povećavaju složenost liječenja, smanjuju stupanj povjerenja u liječnika. i pacijentovo pridržavanje liječenja te nepotrebno odgađanje potrebno za normalizaciju krvnog tlaka. Uz neučinkovitost monoterapije, prelaze na kombinirano liječenje.

Kombinacija antihipertenziva u početku je potrebna u bolesnika s hipertenzijom II-III stupnja ili s visokim i vrlo visokim kardiovaskularnim rizikom (vidi sliku 2.3). Liječenje se može započeti kombinacijom "male doze" koja uzrokuje manje nuspojava i komplikacija nego monoterapija punom dozom. Ako je kombinacija niske doze djelomično učinkovita, doza jedne ili obje komponente može se povećati ili se može propisati treći lijek u niskoj dozi. Nekim pacijentima mogu biti potrebne tri ili više pune doze lijeka za postizanje ciljnog krvnog tlaka. Najčešće, bolesnici s dijabetes melitusom, patologijom bubrega i teškim popratnim bolestima kardiovaskularnog sustava zahtijevaju kombiniranu terapiju. Treba uzeti u obzir nedostatke taktike početne (početne) kombinirane antihipertenzivne terapije: rizik od nerazumnog propisivanja "dodatnog" lijeka, poteškoće u određivanju

Shema 2.3.Taktika liječenja arterijske hipertenzije: izbor između monoterapije i kombinirane terapije (Preporuke EOAS-ESC, 2007.)

podjela lijeka koji je krivac alergije ili loše tolerancije na liječenje. Prednosti kombiniranog liječenja:

Brže nego kod učinkovite monoterapije, postizanje ciljanog krvnog tlaka;

Veća učinkovitost u kontroli hipertenzije općenito;

Bolja podnošljivost s manje izraženim nuspojavama;

Smanjenje vremena i broja pokušaja odabira učinkovite terapije, čime se povećava povjerenje liječnika i pacijenta u njega;

Mogućnost propisivanja fiksnih kombinacija lijekova u jednoj tableti, što pojednostavljuje liječenje i povećava adherenciju bolesnika na terapiju.

U međuvremenu, ne mogu se svi antihipertenzivi učinkovito i sigurno kombinirati. Racionalna kombinacija lijekova trebala bi imati sljedeća svojstva:

Sumacija ili potenciranje hipotenzivnih učinaka kombinacije lijekova;

Kompenzacija kontraregulacijskih mehanizama koji se pokreću primjenom svakog od lijekova koji čine kombinaciju;

Odsutnost nuspojava uzrokovanih interakcijom kombiniranih lijekova;

Sposobnost učinkovite prevencije subkliničkog oštećenja ciljnih organa i smanjenja rizika od kardiovaskularnih komplikacija prema kontroliranim studijama.

Učinkovitost različitih kombinacija iz većine klasa antihipertenziva prikazana je u tablici. 2.12.

Tablica 2.12.Razne kombinacije antihipertenzivnih lijekova (Chazova I. E., Ratova L. G., 2006., s izmjenama)

Godine 2007. europski stručnjaci preporučili su samo šest racionalnih kombinacija pet glavnih klasa antihipertenzivnih lijekova za liječenje hipertenzije:

1) tiazidni diuretik + ACE inhibitor (TD + ACE inhibitor);

2) tiazidni diuretik + blokator receptora angiotenzina II (TD +

BAR);

3) blokator kalcijevih kanala + ACE inhibitor (CCB + ACE inhibitor);

4) blokator kalcijevih kanala + blokator angiotenzin II receptora (CCB + BAR);

5) blokator kalcijevih kanala + tiazidni diuretik (CCB + TD);

6) β-blokator + blokator kalcijevih kanala (dihidropi-

ridin) (BAB + BPC).

Kombinacija tiazidnih diuretika i lijekova koji štede kalij (triamteren, amilorid, spironolakton) također je prepoznata kao svrsishodna, proučava se racionalnost kombinacije ACE inhibitora i BAR, blokatora renina i tiazidnih diuretika. Nedvojbeno učinkovita kombinacija tiazidnih diuretika s β-blokatorima, koja se prije preporučivala i uspješno koristila, danas je prepoznata kao nepoželjna zbog pojačanih negativnih metaboličkih učinaka. Ne smije se koristiti u bolesnika s rizikom od dijabetes melitusa i metaboličkog sindroma.

Najučinkovitije kombinacije lijekova

1. Trenutno je kombinacija ACE inhibitora i diuretika jedna od najčešće propisivanih. Njegova uporaba omogućuje postizanje ciljne razine krvnog tlaka u više od 80% pacijenata. U ovom slučaju:

Postoji potenciranje antihipertenzivnih učinaka lijekova;

ACE inhibitori smanjuju aktivnost RAAS, koja se povećava dugotrajnom primjenom diuretika;

Diuretik povećava učinkovitost ACE inhibitora u bolesnika s normo- i hiporenin oblicima hipertenzije;

ACE inhibitori sprječavaju razvoj hipokalijemije na pozadini diuretika;

ACE inhibitori ne utječu na metabolizam lipida i smanjuju hiperurikemiju i hiperglikemiju koja se javlja tijekom uzimanja diuretika.

Ova kombinacija se prvenstveno preporučuje za bolesnike sa zatajenjem srca, hipertrofijom lijeve klijetke, dijabetičkom nefropatijom. Djelotvoran je i kod bolesnika s teškom hipertenzijom, kod starijih bolesnika s neuspješnom monoterapijom.

ACE inhibitori.

2. Po antihipertenzivnom učinku BAR su slični ACE inhibitorima, pa njihova kombinacija s diureticima ima gotovo iste prednosti kao kombinacija ACE inhibitora s diureticima.

Kombinirana primjena BAR-a i diuretika dovodi do značajnog sniženja krvnog tlaka u bolesnika s visokom i niskom aktivnošću renina.

3. Kombinacija ACE inhibitora + CCB (kao i BAR + CCB) učinkovita je i kod oblika hipertenzije s visokim i s niskim reninom. Korištenje ovih lijekova omogućuje:

Pojačati hipotenzivni učinak;

Pojačati natriuretski učinak;

Povećati učinkovitost ACE inhibitora u bolesnika s normo- i hiporenin oblicima hipertenzije;

Povećajte učinkovitost dihidropiridinskih CCB-a potiskivanjem ACE inhibitora aktivnosti SAS;

Smanjite težinu edema nogu tijekom uzimanja CCB (najtipičnije za dihidropiridinski CCB);

Smanjite suhi kašalj tijekom uzimanja ACE inhibitora;

Ostvariti organoprotektivno djelovanje (uključujući nefroprotektivno zbog širenja aferentnih arteriola u bubrezima pod utjecajem ACE inhibitora i aferentnih i eferentnih arteriola pod utjecajem nedihidropiridinskih CCB);

Eliminirati mogućnost negativnog utjecaja na metabolizam lipida, ugljikohidrata i purina.

4. Kombinacija β-blokatora i CCB (derivati ​​dihidropiridina) omogućuje:

Postići aditivnost hipotenzivnog učinka;

Smanjite, uz pomoć β-blokatora, aktivaciju SAS-a, koja se razvija u početnoj fazi uporabe dihidropiridina.

BPC;

Smanjite težinu edema nogu na pozadini uzimanja

BKK.

Kombinacija je indicirana za bolesnike s hipertenzijom s koronarnom bolešću, kao i za bolesnike s teškom hipertenzijom refraktornom na monoterapiju.

5. Kombinacija CCB-a i diuretika ne čini se očitom, budući da omogućuje povećanje neželjenih ortostatskih reakcija i kompenzacijsko povećanje aktivnosti renin-angiotenzinskog sustava. U isto vrijeme:

Antihipertenzivni učinak oba lijeka izrazito je pojačan;

Povećava se učinkovitost liječenja izolirane sistoličke hipertenzije u starijih bolesnika;

Ozbiljnost organoprotektivnih učinaka se povećava.

6. Još uvijek se vrlo često koristi kombinacija β-blokatora i diuretika. U ovom slučaju:

Hipotenzivni učinci lijekova su potencirani;

- β-blokatori sprječavaju razvoj hipokalijemije na pozadini diuretika;

- β-blokatori sprječavaju aktivaciju SAS i RAAS u pozadini imenovanja diuretika.

Ova kombinacija nije samo vrlo učinkovita, već je i jeftina. Istodobno, uz istovremenu primjenu β-blokatora i diuretika, pojačava se njihov negativan učinak na metabolizam ugljikohidrata i lipida, smanjuje se snaga. Ova kombinacija se ne koristi u bolesnika s metaboličkim sindromom i visokim rizikom od dijabetesa, a za smanjenje štetnih učinaka na metabolizam lipida i glukoze koriste se male doze diuretika (ekvivalent ne više od 6,25-12,5 mg hidroklorotiazida).

7. Kombiniranom primjenom β-blokatora s α1-blokatorom dolazi do sljedećeg:

Pojačavanje hipotenzivnog učinka;

Smanjenje β-blokatorima aktivacije SAS, koja se razvija u početnoj fazi uporabe α1-blokatora;

Smanjenje 1-blokatora vazospazma uzrokovanog neselektivnim β-blokatorima;

Smanjenje nuspojava 1-blokatora β-blokatora na metabolizam lipida i ugljikohidrata.

U međuvremenu, dugoročni učinci takve kombinacije antihipertenziva malo su proučavani.

8. Suvremeni lijekovi središnjeg djelovanja (agonisti imidazolinskih receptora) dobro se kombiniraju sa svim drugim klasama antihipertenzivnih lijekova. Međutim, pri kombiniranju s β-blokatorima treba biti oprezan zbog rizika od razvoja bradikardije. Učinak ove kombinacije na dugoročnu prognozu nije proučavan.

Postoje kombinirani lijekovi s niskim i punim dozama s fiksnim sastavom glavnih antihipertenzivnih lijekova (Tablica 2.13). Prednosti fiksnih racionalnih kombinacija uključuju:

Jednostavnost propisivanja i procesa titracije doze, povećava se pridržavanje pacijenta liječenju;

Uzajamno povećanje antihipertenzivnog učinka lijekova uključenih u kombinirani oblik doziranja;

Povećanje broja pacijenata sa stabilnim sniženjem krvnog tlaka zbog višesmjernog antihipertenzivnog učinka njegovih sastavnih komponenti;

Smanjenje učestalosti nuspojava, kako zbog nižih doza kombiniranih antihipertenziva, tako i zbog međusobne neutralizacije tih učinaka;

Smanjenje troškova liječenja;

Isključenje mogućnosti korištenja iracionalnih kombinacija;

Najučinkovitija organozaštita i smanjenje rizika i broja kardiovaskularnih komplikacija.

Fiksne kombinacije imaju dva glavna nedostatka:

Fiksnost doza ograničava mogućnost variranja doza lijekova. Međutim, to se prevlada izdavanjem kombinacija koje sadrže različite doze istih komponenti;

Određene poteškoće u identificiranju i korelaciji nuspojava s utjecajem jedne ili druge komponente lijeka.

Manje učinkovite kombinacije lijekova

Trenutno nema uvjerljivih podataka u korist primjene kombinacija β-blokatora + ACE inhibitora i β-blokatora + BAR. Vjeruje se da oba lijeka djeluju u istom smjeru - smanjuju aktivnost RAAS-a, stoga ne dolazi do pojačanja antihipertenzivnog učinka kada se primjenjuju zajedno. Ipak, postoje neke značajke djelovanja lijekova koje mogu izazvati sinergizam njihovog antihipertenzivnog učinka. Stoga se pretpostavlja da se hiperreninemija koja je posljedica inhibicije ACE može značajno smanjiti uz pomoć β-blokatora, koji suzbijaju izlučivanje renina jukstaglomerularnim aparatom bubrega. S druge strane, vazokonstrikcija koja se javlja pri propisivanju BAB-a može se značajno smanjiti primjenom ACE inhibitora koji imaju vazodilatacijska svojstva. Ponekad se takva kombinacija može preporučiti kada teška tahikardija traje uz nisku aktivnost RAAS. U bolesnika s kroničnim zatajenjem srca potreba za ACE inhibitorom u kombinaciji s β-blokatorom je nedvojbena, ali u bolesnika s hipertenzijom ova se kombinacija ne može smatrati optimalnom.

Tablica 2.13. Sastav nekih kombiniranih antihipertenziva

Nastavak tablice 2.13

Kraj stola. 2.13

Kraj tablice 2.13

Bilješka:* - u obliku sukcinata.

Kombinacija ACE inhibitora i BAR-a iznimno se rijetko koristi u kliničkoj praksi, budući da se smatra da oba lijeka djeluju na različitim razinama istog sustava – RAAS-a, te ne dolazi do pojačanja antihipertenzivnog učinka kada se daju zajedno, jer BAR-ovi izazvati potpuno smanjenje aktivnosti RAAS-a. Istodobno, ACE inhibitori potiskuju reaktivno povećanje sinteze AT-II uzrokovano BAR-om, te stoga slabe neizravnu stimulaciju angiotenzinskih receptora tipa II, što se smatra jednim od važnih mehanizama antihipertenzivnog učinka BAR-a. određena kombinacija može biti korisna, pa čak i nezamjenjiva u liječenju visokoreninskih oblika hipertenzije i za nefroprotekciju u bolesnika s arterijskom hipertenzijom.

Neracionalne kombinacije lijekova

Iracionalne kombinacije uključuju takve kombinacije lijekova čija primjena ili ne potencira antihipertenzivni učinak, ili povećava nuspojave. To uključuje kombinacije: β-blokator + CCB serije fenilalkilamina, β-blokator + lijek sa središnjim djelovanjem, CCB serije dihidropiridina + α1-blokator.

Kako bi se osigurala maksimalna učinkovitost liječenja hipertenzije, liječnik treba slijediti nekoliko pravila:

Preporučljivo je propisati fiksnu kombinaciju lijekova (u jednoj tableti), što pojednostavljuje režim i poboljšava suradljivost bolesnika;

Potrebno je dati prednost lijekovima produljenog djelovanja kako bi se osigurao 24-satni učinak s jednom dozom. To omogućuje postizanje stabilnog hipotenzivnog učinka i trajnu zaštitu ciljnih organa, osim toga - povećanje privrženosti pacijenta liječenju;

Učinkovitost 24-satne kontrole krvnog tlaka može se procijeniti mjerenjem krvnog tlaka prije uzimanja sljedeće doze lijeka ili tijekom ambulantnog praćenja;

Povećnu pozornost treba posvetiti nuspojavama lijekova, jer su one najvažniji razlog odbijanja liječenja (nepridržavanje liječenja);

Kod nekomplicirane hipertenzije i starijih bolesnika volumen terapije se postupno povećava, dok se ne postigne ciljani krvni tlak;

Kod visokog KV rizika treba ciljati BP

postići što je prije moguće, metodom kombinirane terapije s relativno brzim povećanjem doze, uz samu antihipertenzivnu terapiju korigiraju se čimbenici rizika (hiperglikemija, hiperkolesterolemija itd.) prema općeprihvaćenim standardima; - briga o održavanju visoke adherencije pacijenta liječenju temeljno je važna komponenta terapije hipertenzije, a uključuje: planiranje redovitih posjeta bolesniku, medicinsku edukaciju bolesnika (uključujući i škole hipertenzije); objašnjenje suštine djelovanja lijekova i razgovor o mogućim nuspojavama; redovito ohrabrivanje u odnosu na postignute promjene načina života pacijenta; poticanje samokontrole krvnog tlaka; uključivanje rodbine u proces provedbe medicinskih preporuka, jednostavan i razumljiv režim uzimanja lijekova, vezan uz dnevnu rutinu.

Kriteriji učinkovitosti antihipertenzivne terapije

Rezultati terapije mogu se podijeliti na kratkoročne (neposredne), srednjeročne (srednje) i dugoročne (dugotrajne). Trenutni rezultati utvrđuju se nakon nekoliko tjedana ili mjeseci liječenja, a uključuju sniženje krvnog tlaka na prihvatljivu razinu, odsutnost nuspojava, poboljšanje laboratorijskih parametara, adekvatno pridržavanje liječničkih propisa te povoljan učinak na kvalitetu života. . Intermedijarni rezultati, koji se ponekad nazivaju surogat krajnjim točkama liječenja, pokazatelj su učinkovitosti antihipertenzivne i organoprotektivne terapije koja je u tijeku. Uključuju učinak na stanje funkcije srca i bubrega, hipertrofiju lijeve klijetke, progresiju ateroskleroze, anginu pektoris, učinak na stanje metabolizma ugljikohidrata i lipida. Dugoročni ishodi predstavljaju krajnje točke liječenja i uključuju mjere kao što su srčane, cerebrovaskularne i bubrežne komplikacije, bolest aorte i perifernih arterija te smrtnost (od srčanih i nekardijalnih uzroka).

Kratkoročni kriteriji učinkovitosti antihipertenzivne terapije (1-6 mjeseci od početka liječenja)

Smanjenje krvnog tlaka i/ili krvnog tlaka za 10% ili više ili postizanje ciljane razine krvnog tlaka.

Odsutnost hipertenzivnih kriza.

Održavanje ili poboljšanje kvalitete života.

Utjecaj na promjenjive čimbenike rizika.

Srednjoročni kriteriji učinkovitosti antihipertenzivne terapije (više od 6 mjeseci od početka liječenja)

Postizanje ciljnih vrijednosti krvnog tlaka.

Odsutnost oštećenja ciljnih organa ili reverzibilna dinamika postojećih komplikacija.

Uklanjanje faktora rizika koji se mogu mijenjati.

Dugoročni kriteriji učinkovitosti antihipertenzivne terapije

Stabilno održavanje krvnog tlaka na ciljnoj razini.

Nema progresije oštećenja ciljnih organa.

Kompenzacija postojećih kardiovaskularnih komplikacija.

2.5. LIJEČENJE HIPERTENZIJSKIH KRIZA

Pod hipertenzivnim krizama (HCr) obično se podrazumijevaju stanja s naglim porastom krvnog tlaka, koja su heterogena u kliničkim manifestacijama i prognozi te mogu predstavljati prijetnju životu ili zdravlju. HCr može zakomplicirati sve stadije hipertenzije, ali najčešće se javljaju u stadiju II-III. Naglo povećanje krvnog tlaka može biti izazvano neuropsihičkom traumom, konzumacijom alkohola, oštrim kolebanjima atmosferskog tlaka, ukidanjem antihipertenzivne terapije itd. U patogenezi HCR-a postoje:

Vaskularni mehanizam - povećanje ukupnog perifernog otpora kao rezultat povećanja vazomotornog (neurohumoralni utjecaji) i bazalnog (s retencijom natrija) arteriolarnog tonusa;

Srčani mehanizam - povećanje minutnog volumena srca, kontraktilnosti miokarda i ejekcijske frakcije kao odgovor na povećanje brzine otkucaja srca, volumen cirkulirajuće krvi.

MS Kushakovsky (2004) razlikuje tri vrste hipertenzivnih kriza.

Neurovegetativni. Ova vrsta hipertenzivne krize je najčešća. Krvni tlak raste noću ili tijekom buđenja, praćen uznemirenošću, jakim glavoboljama, tahikardijom. Krvni tlak brzo raste: sistolički na 230-250 mm Hg. Art., dijastolički do 120-125 mm Hg. Umjetnost.

Na edematozni oblik pacijent je inhibiran, debeo, letargičan, lice mu je podbuhlo, diureza je oštro smanjena.

Konvulzivni oblik je rijetka, opažena u najtežem tijeku hipertenzije i očituje se gubitkom svijesti, toničkim i kloničkim konvulzijama.

Među hipertenzivnim krizama razlikuju se hitna i hitna stanja. Hitne hipertenzivne krize (tip I HCR) su hipertenzivna stanja karakterizirana izraženim porastom krvnog tlaka (>180/120 mm Hg), komplicirana znakovima početka ili progresivnog poremećaja funkcije ciljnih organa (nestabilna angina pektoris, akutno zatajenje lijeve klijetke, aorta disekcija aneurizme, eklampsija, moždani udar, edem papile, itd.). Međutim, čak i ako porast krvnog tlaka ne prelazi 180/120 mm Hg. čl., ali dovodi do pojave ili pogoršanja simptoma oštećenja ciljnih organa, takvo stanje treba smatrati tipom I HCr.

Kako bi se u ovom slučaju spriječilo ili ograničilo oštećenje ciljnih organa, potrebno je trenutačno sniženje krvnog tlaka tijekom prvih minuta i sati (ne nužno na normalu) primjenom parenteralnih lijekova.

Hitna stanja u hipertenzivnim krizama

Hipertenzivna encefalopatija.

AH sa znakovima zatajenja lijeve klijetke.

hipertenzija kod infarkta miokarda.

hipertenzija u nestabilnoj angini.

AH kod disekcije aorte.

Teška hipertenzija povezana sa subarahnoidnim krvarenjem ili cerebrovaskularnim inzultom.

Kriza u feokromocitomu.

Hipertenzija kod trovanja amfetaminima, LSD-om, kokainom ili ecstasyjem.

AG tijekom operacije.

Teška preeklampsija ili eklampsija.

Početni cilj liječenja hitnih hipertenzivnih stanja je sniženje srednjeg krvnog tlaka za najviše 25% u rasponu od nekoliko minuta do jednog sata uz pomoć parenteralnih antihipertenziva. Nakon toga, ako je krvni tlak stabilan,

smanjiti tijekom sljedećih 2-6 sati na 160 mm Hg. (sistolički) i 100-110 mm Hg. Umjetnost. (dijastolički) (moguć je prijelaz na oralne oblike doziranja). Istodobno treba izbjegavati pretjerano sniženje krvnog tlaka koje može uzrokovati bubrežnu, cerebralnu ili koronarnu ishemiju. Ako se ova razina krvnog tlaka dobro podnosi i stanje bolesnika je klinički stabilno, tada se tijekom sljedećih 24-48 sati može provesti daljnje postupno snižavanje krvnog tlaka na normalnu razinu.

Bolesnici s ishemijskim moždanim udarom za koje kliničke studije nisu pokazale korist od hitnog antihipertenzivnog liječenja;

Bolesnici s disekcijom aorte u kojih treba smanjiti sistolički tlak na< 100 мм рт. ст., если они это переносят.

Hipertenzivna hitna stanja (tip II HC) podrazumijevaju situacije povezane s naglim porastom krvnog tlaka bez progresivne disfunkcije ciljnih organa. Ovo također uključuje slučajeve asimptomatskog povećanja krvnog tlaka ≥220 mm Hg. Umjetnost. i/ili BPd ≥120 mm Hg. Umjetnost.

U tim situacijama potrebno je postupno snižavanje krvnog tlaka za 15-25% od izvornog ili ≤160/110 mm Hg. Umjetnost. unutar 12-24 sata (upotrebom oralnih antihipertenziva). Procjena učinkovitosti i korekcija hitne terapije provodi se nakon vremena potrebnog za početak početka hipotenzivnog učinka lijeka (15-30 minuta).

Za zaustavljanje konvulzivnog oblika hipertenzivne krize dodatno se propisuje diazepam (Seduxen, Relium, Sibazon) u dozi od 10-20 mg (2-4 ml 0,5% otopine). Lijek se primjenjuje intravenski polako dok se napadaji ne eliminiraju. Također možete propisati magnezijev sulfat 2,5 g intravenski bolus polagano (10 ml 25% otopine u 10 ml 0,9% otopine natrijevog klorida). U ovom slučaju, glavna opasnost je zaustavljanje disanja. Manje opasna je intravenska kapanja magnezijevog sulfata (10 ml 25% otopine u 250 ml 0,9% otopine natrijevog klorida). Uz respiratornu depresiju potrebna je intravenska primjena kalcijevog klorida.

Za liječenje hipertenzivnih kriza liječnik mora imati relativno mali, ali potpun, i što je najvažnije, dobro poznat skup antihipertenzivnih lijekova (tablica 2.14).

Stol 2.14. Glavni lijekovi koji se koriste za ublažavanje hipertenzivne krize

Nastavak tablice. 2.14

Nastavak tablice 2.14

Nastavak tablice. 2.14

Nastavak tablice 2.14

Kraj stola. 2.14

Kraj tablice 2.14

Bilješka:* - kod intravenske primjene klonidina moguće je kratkotrajno povećanje krvnog tlaka zbog aktivacije perifernih α 1 - i α 2 -adrenergičkih receptora krvnih žila; ** - uvođenje kroz poseban sustav; *** - možete ponoviti bolus nakon 5 minuta ili povećati infuziju na 300 mcg/min.

Zahtjevi za parenteralni lijek za liječenje hipertenzivnih kriza

Kratko vrijeme početka hipotenzivnog učinka i njegovo očuvanje je 3-4 sata nakon prestanka primjene.

Predvidljiv učinak ovisan o dozi.

Minimalni učinak na cerebralni i bubrežni protok krvi, kontraktilnost miokarda.

Učinkovitost kod većine pacijenata.

Nema kontraindikacija za primjenu u većine bolesnika.

Minimalni raspon nuspojava.

Zahtjevi za oralni pripravak za liječenje hipertenzivnih kriza

Brzi (20-30 min) početak hipotenzivnog djelovanja kada se uzima oralno, traje 4-6 sati.

Predvidljiv hipotenzivni učinak ovisan o dozi.

Može se koristiti kod većine pacijenata (bez nuspojava).

Dostupnost.

Nakon početka antihipertenzivne terapije poželjno je liječničko promatranje od najmanje 6 sati radi pravovremenog otkrivanja mogućih komplikacija HCC-a (prvenstveno cerebrovaskularnog inzulta i infarkta miokarda) i nuspojava medikamentozne terapije (primjerice ortostatske hipotenzije). S razvojem ortostatske hipotenzije preporučuje se mirovanje u krevetu uz praćenje krvnog tlaka. S prekomjernim sniženjem krvnog tlaka moguće je intravensko kapanje tekućine (na primjer, izotonična otopina natrijevog klorida), s trajnom hipotenzijom moguće je dodati vazopresore (na primjer, dopamin) terapiji.

KNJIŽEVNOST

Almazov V. A.Hipertenzija / V. A. Almazov, E. V. Shlyakhto. - M., 2000. - 118 str.

Belousov Yu. B.Klinička farmakologija i farmakoterapija. - 2. izd., stereotipno / Yu. B. Belousov, V. S. Moiseev, V. K. Lepakhin. - M.: Universum publishing, 2000. - 539 str.

Bondarenko B. B.Telmisartan - novi blokator receptora angiotenzina II / B. B. Bondarenko, Yu. B. Zima // Arterijska hipertenzija. - 2002. - T 8,? 3. - S. 82-84.

Vertkin A. L.Hipertenzivna kriza: od tradicionalnih koncepata do modernih kliničkih preporuka / A. L. Vertkin, M. I. Lukashov, O. B. Polosyants, N. I. Pentkovsky // Attending physician. - 2007. - ? 6. - http://old.osp.ru/doctore/2007/06/062.htm.

Gilyarevsky S. R. Blokatori a1-adrenergičkih receptora nakon ALLHAT dokaza i sumnji / S. R. Gilyarevsky // Srce: časopis za praktičare

liječnici. - 2003. - Vol. 2, ? 4. - S. 202-206.

Kobalava Zh. D.Hipertenzivne krize: postoje li stvarne kontroverze u klasifikaciji i liječenju? / Zh. D. Kobalava, K. M. Gudkov // Srce: časopis za liječnike koji rade. - 2003. - T 2,? 3. - S. 116-127.

Kobalava Zh. D.Osnovna načela liječenja arterijske hipertenzije: revidirana i nova / Zh. D. Kobalava, Yu. V. Kotovskaya // Srce: časopis za praktičare. - 2004. - Vol.3, ? 2. - S. 75-79.

Konradi A. O.Primjena lijekova centralnog djelovanja u liječenju arterijske hipertenzije: postignuća i perspektive / A. O. Konradi // Arterijska hipertenzija. - 2002. - Dodatni broj. - S. 7-9.

Makolkin V.I.Antagonisti kalcija u liječenju arterijske hipertenzije /

B. I. Makolkin // Ruski medicinski časopis. - 2003. - T. 11,? 9. -

C. 511-513.

Metelitsa V.I.Priručnik kliničke farmakologije kardiovaskularnih lijekova. - 3. izdanje, revidirano. i dodatni / V. I. Metelitsa. - M.: MIA, 2005. - 1528 str.

Moiseev S. V.Antagonisti kalcija u arterijskoj hipertenziji: praktični aspekti / SV Moiseev // Klinička farmakologija i terapija. - 2006. - T 15,? 3. - S. 32-36.

Preobraženski D.V. ACE inhibitori i AT1-blokatori u kliničkoj praksi / D. V. Preobrazhensky, B. A. Sidorenko, T. A. Batyraliev. - M.:

Savez-PRESID, 2002. - 224 str.

Preobraženski D.V. Dijagnostika i liječenje arterijske hipertenzije. - Dio 1. Izdanje. A / D. V. Preobraženski, B. A. Sidorenko. - M.: Alijansa-PRESID,

2002. - 99 str.

Preobraženski D.V. Dijagnostika i liječenje arterijske hipertenzije. - Dio 1. Izdanje. B / D. V. Preobraženski, B. A. Sidorenko. - M.: Alijansa-PRESID,

2002. - 254 str.

Prevencija, dijagnoza i liječenje arterijske hipertenzije. Ruske preporuke (druga revizija). - M., 2004. - 20 str.

Sidorenko B. A.Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora / B. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky. - M.: Informatik, 2001. - 200 str.

Terapeutski priručnik Sveučilišta u Washingtonu / ur. M. Woodley, A. Whelan. - M.: Praksa, 1995. - 831 str.

Fofanova T.V.ACE inhibitori + niske doze tiazidnih diuretika: idealna kombinacija za liječenje arterijske hipertenzije / T. V. Fofanova, F. T. Ageev // Srce: časopis za praktičare. - 2004. - Vol.3, ? 2.-

str. 99-103.

Chazova I. E.Algoritam za dijagnozu i liječenje arterijske hipertenzije / I. E. Chazova // Consilium-Medicum. - 2003. - T. 4,? 3. - S. 130-133.

Chazova I. E.Kombinirana terapija arterijske hipertenzije: jednostavno o kompleksu / I. E. Chazova, L. G. Ratova // Consilium-Medicum. - 2006. - T. 8,? 5. - http://www.polyclinic.spb.ru/articles. php?subaction = showfull&id = 118672 9987&archive = &start_from = &ucat = 10&action = 10.

2003 Europsko društvo za hipertenziju - Smjernice Europskog kardiološkog društva za liječenje arterijske hipertenzije // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - Str. 1011-1053.

Atlas S.A.Renin-angiotenzin aldosteronski sustav: patofiziološka uloga i farmakološka inhibicija / S. A. Atlas // About Manag. Care Pharm. - 2007. - Vol. 13, ? 8, Suppl. B.-P. 9-20.

Aulakh G.K.Ažuriranje nepeptidnih antagonista angiotenzinskih receptora i srodnih modulatora RAAS / Aulakh G. K., Sodhi R. K., Singh M. // Life Sci. - 2007. - Vol. 81,? 8. - Str. 615-639.

Bisognano J.D.Blokatori kalcijevih kanala, blokatori angiotenzinskih receptora i inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima: učinkovitost u kombinaciji s diureticima ili beta-blokatorima za liječenje hipertenzije / J. D. Bisognano, T McLaughlin, C. S. Roberts, S. S. Tang // Vasc. Upravljanje zdravstvenim rizicima. - 2007. - Vol. 3,? 5. - Str. 579-585.

Kardiovaskularni lijekovi // Lijekovi budućnosti. - 2002. - Vol. 27,? 1. - Str. 61-103.

Cayley W. E. Jr.Jesu li beta blokatori učinkoviti prvi izbor liječenja hipertenzije? / W. E. Jr. Cayley // Am. fam. Liječnik. - 2007. - Vol. 76,? 9. - Str. 1306-1308.

Chalmers J.WHO-ISH Odbor za smjernice za hipertenziju. 1999 Svjetska zdravstvena organizacija - smjernice Međunarodnog društva za hipertenziju za liječenje hipertenzije / J. Chalmers // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17. - Str. 151-185.

Chobanian A.V.Sedmo izvješće Zajedničkog nacionalnog povjerenstva za prevenciju, otkrivanje, procjenu i liječenje visokog krvnog tlaka / A. V. Chobanian, G. L. Barkis, H. R. Black i sur. // Srce: časopis za praktičare. - 2004. - Vol.3, ? 5. - S. 224-261.

Goodman & GilmanS.Farmakološke osnove terapije / Ed. J. G. Hardman Deveto izdanje. New York i dr.: McGraw-Hill, 1998. - 1905 str.

Gradman A. H., Kad R.Inhibicija renina kod hipertenzije // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol. 51,? 5. - Str. 519-528.

Odbor za smjernice. 2003 Europsko društvo za hipertenziju - Smjernice Europskog kardiološkog društva za liječenje arterijske hipertenzije // J. Hypertension. - 2003. - Vol. 21. - Str. 1011-1053.

Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., et al. Westerink, za studijsku grupu HOT. Učinci intenzivnog snižavanja krvnog tlaka i niske boze aspirina u bolesnika s hipertenzijom: glavni rezultati randomiziranog ispitivanja Optimalno liječenje hipertenzije (HOT) / I. Hanson, A. Zanchetti, S. Carruthers i sur. // Lancet. - 1998. - Vol. 351.-Str

1755-1762.

Istraživači studije o evaluaciji srčanih ishoda (HOPE). Učinci angiotenzin-konvertirajućeg enzima u inhibitoru, ramiprilu, na kardiovaskularne događaje u visokorizičnih bolesnika //

N. engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - Str. 145-153.

Katzung B.G.Osnovna i klinička farmakologija. - Osmo izdanje / B. G. Katzung. - New York et al.: McGraw-Hill, 2001. - 1217 str.

Mancia G.Smjernice za liječenje arterijske hipertenzije: radna skupina za liječenje arterijske hipertenzije Europskog društva za hipertenziju (ESH) i Europskog kardiološkog društva (ESC) / G. Mancia, G. De Backer,

A. Dominiczak i sur. // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25,? 6. - Str. 1105-1187.

Matchar D.B.Sustavni pregled: usporedna učinkovitost inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima i blokatora receptora angiotenzina II za liječenje esencijalne hipertenzije / D. B. Matchar, D. C. McCrory, L. A. Orlando i sur. // Ann Intern Med. - 2008. - Vol. 148, ? 1. - Str. 16-29.

Meier P.Budućnost inhibicije angiotenzina II u kardiovaskularnoj medicini / R. Meier, M. Maillard, M. Burnier // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. - 2005. - Vol. 5, ? 1. - Str. 15-30.

Mustone A.L.Poželjna terapijska svojstva optimalnog antihipertenzivnog sredstva / A. L. Mustone // Lijekovi. - 2006. - Vol. 66,? 9. - Str. 1239-1252.

Nesbitt S.D.Kombinirana antihipertenzivna terapija: optimizacija kontrole krvnog tlaka i smanjenje kardiovaskularnog rizika / S. D. Nesbitt // J. Clin. hipertenzije. - 2007. - Vol. 9, ? 11, Suppl. 4. - Str. 26-32.

Nussberger J.Podnošljivost, farmakokinetika i farmakodinamički učinci inhibitora renina SPP 100 nakon ponovljene oralne primjene u zdravih dobrovoljaca / J. Nussberger, H. Brunner, C. Jensen, J. Mann // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22.-

Apst. P2294.

Oh B.-H.Aliskiren, oralni inhibitor renina, osigurava djelotvornost ovisnu o dozi i održivu 24-satnu kontrolu krvnog tlaka u bolesnika s hipertenzijom / B.-H. Oh

J. Mitchell, J. R. Herron i sur. // J. Am. Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 49, ? 11. - Str. 1157-1163.

Remme W.J.Beta blokatori ili inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima/blokatori angiotenzinskih receptora: što bi trebalo biti prvo? / W. J. Remme // Cardiol Clin. - 2007. -

Vol. 25,? 4. - Str. 581-594.

Richard S.Vaskularni učinci antagonista kalcijevih kanala: novi dokazi / S. Richard // Lijekovi. - 2005. - Vol. 65, Suppl. 2. - Str. 1-10.

Schmieder R.E.Smanjena incidencija novonastale fibrilacije atrija s blokadom receptora angiotenzina II: ispitivanje VALUE / R. E. Schmieder, S. E. Kjeldsen, S. Julius

et al. // J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26,? 3. - Str. 403-411.

Šesto izvješće Zajedničkog nacionalnog odbora za otkrivanje, procjenu i liječenje visokog krvnog tlaka (JNC VII) // Arch Intern Med. - 1997. - Vol. 157.-

P. 2413-2446.

Triggle D.J.Antagonisti kalcijevih kanala: klinička upotreba - prošlost, sadašnjost i budućnost / D. J. Triggle // Biochem Pharmacol. - 2007. - Vol. 74, ? 1. - Str. 1-9.