Od čega imenovati depakine chrono. Depakine chrono: što je propisano, doziranje, analozi. Primjena u djetinjstvu

GOSTIONICA: Valproična kiselina

Proizvođač: Sanofi Winthrop industrija

Anatomsko-terapeutsko-kemijska klasifikacija: Valproična kiselina

Registracijski broj u Republici Kazahstan: br. RK-LS-5 br. 021135

Razdoblje registracije: 12.01.2015 - 12.01.2020

ALO (uvršten na popis besplatnih lijekova za izvanbolničke pacijente)

ED (Uključeno u Popis lijekova u okviru zajamčenog opsega medicinske skrbi, podložno kupnji od jednog distributera)

Uputa

Trgovački naziv

Depakine Chrono

Međunarodni nezaštićeni naziv

Valproična kiselina

Oblik doziranja

Filmom obložene tablete s produljenim oslobađanjem, podijeljene u 300 mg

Spoj

Jedna tableta sadrži

aktivne tvari: natrijev valproat 199,8 mg,

valproična kiselina 87,0 mg,

(što odgovara 300 mg natrijevog valproata)

Pomoćne tvari: hipromeloza 4000, etilceluloza, natrij saharin, koloidni silicijev dioksid,

sastav školjke: hipromeloza, makrogol 6000, talk, titanijev dioksid (E171), poliakrilatna disperzija 30%.

Opis

Tablete duguljaste, polukuglastih rubova, gotovo bijele, bikonveksne površine, s razdjelnom crtom s obje strane, obložene filmom.

Farmakoterapijska skupina

Antiepileptički lijekovi. Derivati ​​masnih kiselina. Valproična kiselina.

ATX kod N03AG01

Farmakološka svojstva

Farmakokinetika

Usisavanje

Bioraspoloživost lijeka Depakin Chrono u plazmi kada se uzima oralno je blizu 100%.

Depakin Chrono cirkulira u plazmi u obliku valproične kiseline. Apsorpcija Depakine® Timed Release Chrono tableta u probavnom traktu počinje odmah, redovita je i dugotrajna. To rezultira odsutnošću vršnih vrijednosti valproinske kiseline u plazmi i pridonosi održavanju terapijskih koncentracija valproinske kiseline kroz dulje vrijeme.

Distribucija

Valproična kiselina se uglavnom distribuira u krv i izvanstaničnu tekućinu.

Vezanje za proteine ​​ograničeno je uglavnom na albumine, ovisi o dozi i može se zasititi. Uz ukupnu koncentraciju valproične kiseline u plazmi od 40-100 mg / l, nevezani udio u pravilu iznosi 6-15%.

Koncentracija valproinske kiseline u cerebrospinalnoj tekućini slična je koncentraciji nevezane frakcije u krvnoj plazmi (oko 10%).

Valproična kiselina se podvrgava dijalizi, ali je sadržaj dijalizirane frakcije značajno smanjen zbog vezanja na albumin (oko 10%).

Natrijev valproat prolazi placentu. Valproična kiselina pronađena je u mlijeku (1-10% ukupne koncentracije u serumu) tijekom dojenja u žena liječenih Depakine® Chrono.

Na početku dugotrajne terapije s uzimanjem (oralnog oblika) lijeka Depakine® Chrono, za postizanje ravnotežne koncentracije valproične kiseline u serumu potrebno je približno 3-4 dana, au nekim slučajevima i duže.

Terapijska koncentracija u plazmi obično se smatra koncentracijom od 40-100 mg/l valproinske kiseline (278-694 mmol/l). Ako ukupna koncentracija valproinske kiseline u krvnoj plazmi ostane iznad 150 mg/l (1040 mmol/l), dnevnu dozu treba smanjiti.

Metabolizam

Depakine Chrono se uglavnom metabolizira u jetri. Glavni metabolički putovi uključuju glukuronidaciju i beta-oksidaciju. Za razliku od većine drugih antiepileptika, natrijev valproat ne ubrzava vlastitu razgradnju, niti razgradnju drugih tvari poput estrogena i progesterona. Ovo se svojstvo ogleda u odsutnosti inducirajućeg učinka na enzime, uključujući enzime sustava citokroma P450.

rasplod

Uz dugotrajnu primjenu lijeka, prosječno poluvrijeme valproične kiseline u odraslih je 10,6 sati (iako može varirati od 5 do 20 sati), što zahtijeva uzimanje lijeka dva puta dnevno. Poluživot u donošene djece je 20-30 sati i postupno se približava vrijednostima u odraslih, ovisno o razvoju djeteta.

Izlučivanje valproinske kiseline uglavnom se odvija putem bubrega, dok se manji dio izlučuje nepromijenjen, a većina se izlučuje u obliku metabolita.

Kinetika u odabranim skupinama bolesnika

Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom: vezanje albumina je smanjeno. Treba imati na umu povećanje serumske koncentracije nevezane frakcije valproatne kiseline, te sukladno tome smanjiti dozu lijeka.

Stariji pacijenti: primijećene su promjene u farmakokinetičkim vrijednostima, ali nisu bile osobito značajne; stoga dozu treba odrediti prema kliničkom odgovoru (postizanje kontrole napadaja).

Farmakodinamika

Pretkliničke farmakološke studije pokazale su da Depakine® pokazuje antikonvulzivna svojstva u različitim eksperimentalnim modelima epilepsije (generalizirani i fokalni napadaji).

Slično, u kliničkim studijama, Depakine® je pokazao antiepileptičko djelovanje u različitim oblicima epilepsije. Čini se da mehanizam djelovanja uključuje povećanu GABAergičku aktivnost, sprječavanje ili ograničavanje širenja pražnjenja.

U nekoliko studija in vitro pokazalo se da natrijev valproat stimulira replikaciju HIV-1, ali taj je učinak malen i ne može se ponoviti u većini studija. Klinički značaj ovih opažanja za pacijente zaražene HIV-om nije poznat. Kada se propisuje natrijev valproat pacijentima zaraženim HIV-1, te podatke treba uzeti u obzir pri tumačenju rezultata praćenja virusnog opterećenja.

Indikacije za upotrebu

Kao monoterapija:

Primarna generalizirana epilepsija: petit mal napadaj/apsans, masivni bilateralni mioklonus, grand mal napadaj sa ili bez mioklonusa, fotosenzitivni oblici.

Kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima:

Sekundarna generalizirana epilepsija, osobito Westov sindrom (infantilni spazmi) i Lennox-Gastautov sindrom

Parcijalna epilepsija s elementarnim ili složenim simptomima (psihosenzorni oblici, psihomotorni oblici)

Mješoviti oblici (generalizirana i parcijalna epilepsija)

Liječenje maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem

Prevencija relapsa epizoda poremećaja raspoloženja u odraslih bolesnika s bipolarnim poremećajem koji su iskusili terapijski odgovor na manične epizode tijekom liječenja valproatom.

Doziranje i način primjene

Epilepsija

Uobičajena doza

Dnevnu dozu treba propisati ovisno o dobi i težini bolesnika. Međutim, treba imati na umu da individualna osjetljivost na valproat uvelike varira.

Optimalnu dozu treba odrediti ovisno o postignutom kliničkom odgovoru; u slučajevima kada se ne postigne zadovoljavajuća kontrola napadaja ili kada se sumnja na razvoj nuspojava uzimanja lijeka, osim kliničkih promatranja, može biti potrebno odrediti koncentraciju djelatne tvari lijeka u krvnoj plazmi.

NAkao prva linija monoterapije, kada se uzima oralno

Formula produljenog djelovanja (Chrono) omogućuje uzimanje lijeka u obliku jedne dnevne doze. Preporučljivo je uzimati lijek na početku obroka. Standardna dnevna doza je: 25 mg/kg za novorođenčad i djecu; 20-25 mg/kg za adolescente; 20 mg/kg za odrasle, a 15-20 mg/kg za starije osobe.

Ako je moguće, Depakine® Chrono treba primjenjivati ​​postupno, počevši s dnevnom dozom od 10-15 mg/kg, te postupno povećavati dozu svaka 2-3 dana, postižući optimalnu dozu unutar otprilike tjedan dana. U slučaju uzimanja lijeka kao monoterapije kada se postigne određena doza, tj. Može se pratiti doza od 15 mg/kg/dan za starije osobe, 20 mg/kg/dan za odrasle i adolescente, 25 mg/kg/dan za djecu i dojenčad. Ako se u ovoj fazi primijeti zadovoljavajuća klinička učinkovitost, treba nastaviti s primjenom lijeka u ovoj dozi.

Potreba za prekoračenjem dnevne doze od 25 mg/kg za starije osobe, 30 mg/kg za odrasle i adolescente ili 35 mg/kg za djecu i dojenčad javlja se samo u rijetkim slučajevima, osobito kod monoterapije lijekom.

Međutim, ako se uzimanjem lijeka u takvim dozama ne postigne kontrola napadaja, možete nastaviti povećavati dozu; ako je doza veća od 50 mg/kg, preporučuje se dnevna doza podijeliti u 3 doze, te pojačati kliničku i biokemijsku kontrolu (vidi "Posebne upute").

Kombinacija lijeka Depakines drugim antiepileptičkim lijekovima

Natrijev valproat treba uzimati na isti način kao i prvu liniju monoterapije. Prosječna dnevna doza obično je slična dozi koja se koristi u monoterapiji. Međutim, u nekim slučajevima ova se doza može povećati za 5-10 mg/kg.

Također treba imati na umu učinak lijeka Depakine® na druge antiepileptike. (vidi "Interakcije s lijekovima").

Zamjena antiepileptika Depakinom

Ako imenovanje Depakina uključuje postupnu i potpunu zamjenu prethodnog lijeka, treba ga primijeniti na isti način kao i kod monoterapije prve linije. Dozu nekih prijašnjih lijekova, posebice barbiturata, treba odmah smanjiti, nakon čega slijedi postupno postupno ukidanje lijeka. Otkazivanje lijeka treba biti 2-8 tjedana.

Manične epizode u bolesnika s bipolarnim poremećajem

Željeni klinički učinak obično se postiže pri koncentraciji valproata u plazmi u rasponu između 45 i 125 µg/ml.

Preporučena doza održavanja za liječenje bipolarnog poremećaja je 1000-2000 mg/dan. U rijetkim slučajevima doza se može povećati do najviše 3000 mg/dan. Prilagodbu doze treba temeljiti na individualnom kliničkom odgovoru.

Prevencija recidiva maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem

Doza koja se koristi za prevenciju relapsa odgovara minimalnoj učinkovitoj dozi koja osigurava odgovarajuću kontrolu simptoma akutnog maničnog sindroma u ovog bolesnika. Nemojte prekoračiti maksimalnu dnevnu dozu od 3000 mg.

Posebna uputstva za doziranje

Depakine® Chrono u obliku tableta s razdjelnom crtom treba uzeti s pola čaše čiste vode, mlijeka ili drugog bezalkoholnog pića.

Nuspojave

Kongenitalni, obiteljski i genetski poremećaji ( vidi "Trudnoća")

Inhibicija hematopoeze koštane srži, uključujući pravu aplaziju eritrocita

Agranulocitoza. U literaturi su prijavljeni poremećaji koagulacije koji su u skladu s von Willebrandovom bolešću tipa I. Ako je pacijentu zakazan kirurški zahvat ili u slučaju spontanog krvarenja ili hematoma, potrebna je krvna pretraga (KKS, uključujući trombocite, vrijeme krvarenja i testove koagulacije, uključujući određivanje faktora VIII).

Quinckeov edem, osip od lijekova s ​​eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom), alergijske reakcije

Sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SNASAG)

Zbunjenost

Probavne smetnje (mučnina, bol u gornjem dijelu trbuha, proljev) mogu se javiti kod nekih ispitanika na početku liječenja, ali obično nestaju nakon nekoliko dana bez prekida liječenja. Učestalost pojavljivanja ovakvih poremećaja može se značajno smanjiti ako se Depakine® primjenjuje vrlo postupno, uz uzimanje obloženih tableta (Chrono), a uzima se na početku obroka. U tim slučajevima može se propisati simptomatsko liječenje.

Bilo je nekoliko slučajeva hiperaktivnosti ili razdražljivosti koji su se javili na početku liječenja, osobito u djece. U nekim slučajevima (≥0,1%-<1%) наблюдался мелкоамплитудный постуральный тремор, преимущественно на руках; такое явление могло быть временным. Может потребоваться снижение дозы.

Zabilježeno je nekoliko slučajeva stupora i letargije, koji su ponekad dovodili do prolazne kome/encefalopatije, bilo sami ili povezani s povećanom incidencijom napadaja tijekom terapije. Događaji su se smanjili s prekidom terapije ili smanjenjem doze. Ti su se slučajevi uglavnom javljali tijekom uzimanja kombinirane terapije (osobito kombinacije s fenobarbitalom ili topiramatom) ili nakon naglog povećanja doze valproata.

Prolazna i/ili doza povezana alopecija

Uočene su amenoreja i dismenoreja

Fenomeni hipotermije

Često

Trombocitopenija (≥ 1-<10%). Прием препарата Депакин Хроно может привести к падению числа тромбоцитов от 10000 до 30 000/мм³, часто это падение зависит от дозы и является временным. Оценка числа тромбоцитов рекомендуется перед началом приема препарата, а затем через 3-6 месяцев лечения, а также перед любой хирургической операцией, особенно если принимаемая доза препарата превышает 30 мг/кг/сут.

Povećan apetit i debljanje (u 10,5% slučajeva), osobito u adolescenata i mladih žena. Budući da povećanje tjelesne težine može pogoršati kliničke simptome PCOS-a, tjelesnu težinu treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.4). "Mjere opreza").

Prolazna i/ili o dozi ovisna pospanost (≥ 1% -<10%)

Ponekad

Vaskulitis

ataksija

Rijetko

Anemija, hematološki štetni učinci leukopenije i pancitopenije

Gluhoća, reverzibilna i ireverzibilna

Jako rijetko

Hiponatrijemija

Izolirana hiperamonijemija, bez značajnog oštećenja jetre, prema procjeni uobičajenim testovima. U nedostatku kliničkih manifestacija, nema obvezne potrebe za prekidom liječenja. Međutim, ako je hiperamonijemija popraćena neurološkim simptomima, potrebna su daljnja ispitivanja ( pogledajte Mjere opreza).

Neurološki učinci, poput zamagljenja svijesti, u pravilu su lako reverzibilni, primijećeni su u bolesnika koji su uzimali natrijev valproat u kombinaciji s drugim antiepilepticima, osobito fenobarbitalom, i kod kojih uvođenje lijeka u terapijski režim nije dovelo do javljaju postupno

Reverzibilna demencija povezana s reverzibilnom cerebralnom atrofijom (<0,01%)

pankreatitis (<0,01%), иногда с летальным исходом (pogledajte Mjere opreza). Svi bolesnici koji osjete akutnu bol u abdomenu tijekom uzimanja natrijevog valproata / valproične kiseline zahtijevaju hitan liječnički pregled (određivanje aktivnosti enzima gušterače, druge odgovarajuće pretrage).

Teška oštećenja jetre<0,01%), иногда со смертельным исходом.

Dojenčad i mala djeca mlađa od 3 godine s teškom epilepsijom, posebice epilepsijom povezanom s oštećenjem mozga, mentalnom retardacijom i/ili metaboličkom ili degenerativnom bolešću genetskog podrijetla, posebno su pod visokim rizikom. Učestalost poremećaja funkcije jetre značajno se smanjuje nakon dobi od 3 godine i postupno se smanjuje s dobi.

U većini prijavljenih slučajeva oštećenje jetre nastupilo je tijekom prvih 6 mjeseci terapije, najčešće između drugog i dvanaestog tjedna, a obično pri uzimanju nekoliko antiepileptika.

Znakovi upozorenja i otkrivanje

Rana dijagnoza uglavnom se temelji na kliničkim znakovima.

Konkretno, dvije vrste kliničkih manifestacija koje mogu prethoditi razvoju žutice zaslužuju posebnu pozornost, osobito u pacijenata s rizikom (vidi "Uvjeti razvoja"):

Opći, nespecifični znakovi, obično s iznenadnim početkom, kao što su slabost, anoreksija, depresija i pospanost, ponekad praćeni opetovanim povraćanjem i bolovima u trbuhu

Gubitak kontrole nad epileptičkim napadajima

Bolesnike (ili članove njihovih obitelji, ako su u pitanju djeca) treba upozoriti da se u slučaju pojave simptoma trebaju odmah obratiti liječniku. Uz klinički pregled u takvim slučajevima potrebno je odmah napraviti test funkcije jetre.

Najvažniji standardni testovi uključuju ispitivanje sinteze proteina, posebice određivanje protrombinskog indeksa. Ako se protrombinski indeks pokaže abnormalno niskim, osobito ako je to popraćeno drugim abnormalnim laboratorijskim vrijednostima (značajno smanjenje koncentracije fibrinogena i faktora zgrušavanja krvi, povećanje koncentracije bilirubina, povećanje razina transaminaza - vidi. "Mjere opreza"), uzimanje lijeka Depakin Chrono treba prekinuti.

Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem.

Blagi periferni edem

Urinarna inkontinencija

izolirani slučajevi

reverzibilni parkinsonizam

Reverzibilni Fanconijev sindrom, ali je patofiziološki mehanizam ove pojave još uvijek nejasan.

Smanjenje razine fibrinogena u krvi i povećanje protrombinskog indeksa, osobito pri uzimanju visokih doza lijeka, ali u pravilu bez ikakvih kliničkih posljedica. Natrijev valproat inhibira drugu fazu agregacije trombocita.

Kontraindikacije

Akutni i kronični hepatitis

Imati obiteljsku povijest teškog hepatitisa, posebno hepatitisa izazvanog lijekovima

Poznata preosjetljivost na natrijev valproat

Hepatična porfirija

Kombinirani prijem s meflokinom i gospinom travom

Dob djece do 6 godina

Interakcije lijekova

Učinci valproata na druge lijekove

Valproična kiselina je inhibitor izoenzima citokroma P450 CYP2C9 i CYP3A. Zaključak o očekivanim metaboličkim učincima može se donijeti na temelju odgovarajuće sheme. Posebno su važne sljedeće interakcije:

- Antipsihotici, inhibitori monoaminooksidaze (MAOI), antidepresivi i benzodiazepini

Depakine Chrono može pojačati učinak drugih neuropsihotropnih lijekova kao što su neuroleptici, inhibitori monoaminooksidaze, antidepresivi i benzodiazepini; Na temelju toga potrebno je provoditi kliničko praćenje i eventualnu korekciju terapije.

-Fenobarbital

Depakin Chrono povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi zbog inhibicijskog učinka na jetreni metabolizam, što dovodi do pospanosti, osobito u djece. Stoga je bolesnike potrebno klinički pratiti tijekom prvih 15 dana uzimanja kombinirane terapije uz trenutno smanjenje doze fenobarbitala u slučaju pospanosti, a po potrebi se preporučuje i određivanje koncentracije fenobarbitala u plazmi.

- Primidon

Depakine® Chrono povećava koncentraciju primidona u plazmi i pojačava njegove nuspojave (kao što je pospanost). Ova interakcija prestaje dugotrajnim liječenjem. Preporuča se provoditi kliničko praćenje, osobito na početku kombinirane terapije, te po potrebi prilagoditi dozu primidona.

-fenitoin

Depakin Chrono smanjuje ukupnu koncentraciju fenitoina u plazmi. Konkretno, dovodi do povećanja slobodne frakcije fenitoina, s mogućim znakovima predoziranja (valproična kiselina istiskuje fenitoin s veznih mjesta za proteine ​​plazme i smanjuje njegov jetreni katabolizam). Stoga se preporučuje kliničko praćenje. Pri određivanju koncentracije fenitoina u plazmi potrebno je mjeriti koncentraciju nevezanog oblika.

- karbamazepin

U bolesnika koji su uzimali natrijev valproat/valproičnu kiselinu s karbamazepinom, uočena je klinička toksičnost, koja je povezana s mogućim povećanjem toksičnosti karbamazepina pod utjecajem natrijevog valproata/valproične kiseline. Stoga se preporučuje kliničko praćenje, osobito na početku kombinirane terapije, kao i prilagodba doze, ako je potrebno.

- Lamotrigin

Rizik od osipa može biti povećan kada se lamotrigin primjenjuje istodobno s valproatnom kiselinom ako se lamotrigin dodaje valproatnoj kiselini.

Natrijev valproat može smanjiti metabolizam lamotrigina i povećati njegov srednji poluvijek. Ako je potrebno, dozu lamotrigina treba smanjiti.

- Zidovudin

Natrijev valproat/valproična kiselina mogu uzrokovati značajno povećanje koncentracije zidovudina u plazmi, s povećanim rizikom od toksičnosti zidovudina.

Učinak drugih lijekova na valproičnu kiselinu

Antiepileptički lijekovi s djelovanjem na indukciju enzima (osobito fenitoin, fenobarbital i karbamazepin) smanjuju serumske koncentracije valproične kiseline. U slučaju kombinirane terapije, doze lijekova treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru i koncentraciji valproične kiseline u krvi.

Kada se felbamat kombinira s natrijevim valproatom, može se primijetiti povećanje koncentracije valproinske kiseline u serumu. Potrebno je pratiti koncentracije u plazmi.

Meflokin pospješuje metabolizam valproinske kiseline; osim toga, ima konvulzivni učinak, što dovodi do rizika od epileptičkih napadaja pri istodobnom uzimanju dva lijeka.

Istodobna primjena lijeka Depakine® Chrono s lijekovima koji imaju visoku sposobnost vezanja na proteine ​​(na primjer, acetilsalicilna kiselina) može dovesti do povećanja koncentracije nevezanog oblika valproične kiseline u plazmi.

Istodobna primjena cimetidina ili eritromicina vjerojatno će dovesti do povećanja koncentracije valproinske kiseline (zbog smanjenja metabolizma valproinske kiseline u jetri).

Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi, u kombinaciji s konvulzijama, ponekad je primijećeno u bolesnika koji su uzimali valproat istodobno s antibioticima iz skupine karbapenema (panipenem / meropenem / imipenem, itd.). Ako su ovi antibiotici potrebni, potrebno je pomnije pratiti koncentracije valproične kiseline u plazmi.

Rifampicin može smanjiti razinu valproata u krvi, što rezultira izostankom terapijskog učinka. Uz istovremenu primjenu valproata s rifampicinom, može biti potrebna prilagodba doze valproata.

Ostale interakcije

Budući da valproična kiselina obično nema učinak indukcije enzima, ona ne smanjuje ukupne koncentracije estrogena i progesterona u plazmi u žena koje koriste hormonsku kontracepciju. Iz istog razloga valproat ne smanjuje ukupne koncentracije antagonista vitamina K u plazmi.

Međutim, Depakine® Chrono može povećati razinu slobodne frakcije varfarina zbog kompetitivnog vezanja na albumin. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje protrombinskog indeksa u bolesnika koji primaju antagoniste vitamina K.

Istodobna primjena valproata i topiramata povezana je s encefalopatijom i/ili hiperamonijemijom. Bolesnike koji primaju ova dva lijeka treba pomno pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonijemijske encefalopatije.

posebne upute

Iako natrijev valproat rijetko uzrokuje simptome imunološkog sustava, mora se pažljivo odvagnuti omjer koristi i rizika prije propisivanja lijeka bolesnicima sa sistemskim eritemskim lupusom.

Prije početka liječenja potrebno je napraviti pregled funkcije jetre ( vidi "Nuspojave"), nakon čega je potrebno provoditi povremeno praćenje tijekom 6 mjeseci, posebno za rizične bolesnike (vidjeti "Nuspojave"). Treba naglasiti da često postoji izolirano i prolazno povećanje aktivnosti transaminaza, bez kliničkih manifestacija, osobito na početku liječenja. U tom slučaju potrebno je provesti cjelovitiji skup laboratorijskih testova (osobito određivanje protrombinskog indeksa). Možda će biti potrebno promijeniti dozu, a ovisno o promjeni vrijednosti bit će potrebno ponovno pratiti funkciju jetre.

Zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi teškog pankreatitisa, ponekad sa smrtnim ishodom. Rizik je posebno visok za malu djecu i smanjuje se s godinama. Čimbenici rizika uključuju teške napadaje, neurološke poremećaje i terapiju antikonvulzivima s više lijekova. Rizik od smrti povećava se ako, istodobno s razvojem pankreatitisa, pacijent ima smanjenje funkcije jetre.

Bolesnike koji osjete akutnu bol u trbuhu treba što prije posjetiti liječnik. U prisutnosti pankreatitisa, natrijev valproat treba prekinuti.

Djeci mlađoj od 3 godine Depakin® treba propisivati ​​samo kao monoterapiju, a terapija se ne smije započeti dok se klinička korist uzimanja lijeka ne usporedi s rizikom od razvoja bolesti jetre ili pankreatitisa u bolesnika ove dobne skupine.

Kao mjera opreza zbog rizika od hepatotoksičnosti, bolesnici ne bi trebali uzimati derivate salicilne kiseline istodobno s Depakineom®.

U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom mogu se povećati serumske koncentracije nevezane valproatne kiseline; u tom slučaju dozu treba smanjiti.

Prije nego što se pacijent podvrgne kirurškom zahvatu ili ako dođe do spontanog krvarenja ili hematoma, potrebno je napraviti krvnu pretragu (kompletna krvna slika, uključujući broj trombocita, vrijeme krvarenja i vrijeme zgrušavanja) prije početka liječenja ( vidi "Nuspojave").

Ako postoji sumnja na nedostatak enzima uključenih u ciklus ureje, prije početka liječenja potrebno je analizirati metaboličke funkcije zbog opasnosti od hiperamonijemije pod djelovanjem valproata.

Bolesnika treba obavijestiti o riziku od povećanja tjelesne težine na početku liječenja i potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za smanjenje tog rizika (vidjeti "Nuspojave").

Žene u generativnoj dobi

Odluku o primjeni lijeka Depakine® Chrono kod žena u reproduktivnoj dobi treba donijeti tek nakon vrlo pažljive analize, ako su koristi od uzimanja ovog lijeka veće od rizika od kongenitalnih anomalija u fetusu. Takvu odluku treba donijeti prije prvog imenovanja lijeka Depakine® Chrono, kao i ako žena koja već uzima lijek planira trudnoću.

Suicidalne misli i ponašanje

Suicidalne misli i ponašanje zabilježeni su u bolesnika koji su primali antiepileptike za nekoliko indikacija. Meta-analiza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala blagi porast rizika od suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam ovog učinka nije poznat.

Stoga je potrebno pratiti bolesnike na prisutnost suicidalnih misli i ponašanja, te je potrebno propisati odgovarajuće liječenje. Bolesnike (i njihove skrbnike) treba obavijestiti da im se savjetuje da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojave suicidalne misli ili ponašanje.

Trudnoća

Tijekom trudnoće, toničko-klonički napadaji i majčin epileptični status s hipoksijom nose izuzetno visok rizik smrti za majku i nerođeno dijete.

Rizik povezan s primjenom valproata

Teratogeni učinak lijeka dokazan je pretkliničkim studijama.

U ljudi: Dostupni dokazi upućuju na veću učestalost manjih ili većih malformacija, osobito defekata neuralne cijevi, kraniofacijalnih defekata, malformacija udova, kardiovaskularnih malformacija i višestrukih anomalija koje uključuju različite tjelesne sustave u djece, rođene od majki s epilepsijom koje su uzimale valproat, u usporedbi s učestalost razvojnih mana koje se javljaju nakon što je majka uzimala neke druge antiepileptike.

Ovi podaci sugeriraju da primjena politerapije s antiepilepticima, uključujući valproat, uzrokuje veći rizik od teratogenosti nego primjena monoterapije samo valproatom.

Postoje neki dokazi o povezanosti između intrauterine izloženosti valproatu i rizika od kašnjenja u razvoju, osobito u pogledu verbalnih sposobnosti. Kašnjenje u razvoju često je povezano s malformacijama i/ili znakovima dismorfizma. Međutim, teško je utvrditi uzročnu vezu zbog prisutnosti mogućih zbunjujućih čimbenika, kao što su niska majčina ili očeva inteligencija, genetski, društveni i okolišni čimbenici te loša kontrola majčinih napadaja tijekom trudnoće.

Poremećaji autističnog spektra također su prijavljeni u djece koja su bila izložena valproatu in utero.

S obzirom na navedene podatke

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju biti informirane o rizicima i koristima primjene valproata tijekom trudnoće.

Prije prvog propisivanja Depakin® Chrono, a također, ako žena koja već uzima Depakin® Chrono planira trudnoću, potrebna je specijalistička konzultacija. Međutim, liječnici se snažno potiču da sa svojim pacijentima razgovaraju o reproduktivnim problemima.

Ako žena planira trudnoću, potrebna je ponovna procjena potrebe za terapijom lijekom Depakin® Chrono, bez obzira na indikacije za primjenu. Kod uzimanja lijeka za liječenje bipolarnih poremećaja potrebno je razmotriti mogućnost prekida profilaktičke primjene lijeka Depakine® Chrono. Ako se nakon temeljite procjene rizika i koristi od propisivanja lijeka za bilo koju od indikacija za primjenu, Depakin® Chrono nastavi uzimati tijekom trudnoće, preporuča se uzimati Depakin® Chrono u minimalnoj učinkovitoj dozi u nekoliko doza tijekom dan. Korištenje formule s produljenim otpuštanjem može biti poželjnije u odnosu na bilo koji drugi oblik liječenja.

Osim toga, preporuča se započeti s odgovarajućim dozama folne kiseline (npr. 5 mg dnevno) prije trudnoće, ako je potrebno, kako bi se smanjio rizik od razvoja defekata neuralne cijevi.

Preporuča se specijalizirano prenatalno praćenje kako bi se otkrila moguća pojava defekata neuralne cijevi ili drugih malformacija.

Rizik kod novorođenčadi

Zabilježeni su iznimni slučajevi hemoragičnog sindroma u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale natrijev valproat/valproičnu kiselinu. Ovi slučajevi hemoragičnog sindroma povezani su s hipofibrinogenemijom. Bilo je i slučajeva afibrinogenemije, ponekad smrtonosnih. Međutim, ovaj sindrom treba razlikovati od smanjenja razine čimbenika ovisnih o vitaminu K koje se javlja pod utjecajem fenobarbitala i induktora enzima.

Stoga novorođenčad treba provesti studiju broja trombocita, razine fibrinogena u krvnoj plazmi, kao i testove za faktore koagulacije i zgrušavanja.

Dojenje

Izlučivanje natrijevog valproata u majčino mlijeko iznosi oko 1-10% koncentracije u serumu. Lijek može pokazivati ​​farmakološke učinke u novorođenčadi. Dojenje treba prekinuti.

Značajke utjecaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilom ili potencijalno opasnim mehanizmima Depakine® Chrono utječe na sposobnost upravljanja automobilom i strojevima zbog mogućih nuspojava.

Bolesnike također treba upozoriti na rizik od pospanosti, osobito ako uzimaju više antikonvulziva ili istodobno benzodiazepine (vidjeti Interakcije s lijekovima).

Predozirati

Simptomi: znakovi akutnog masivnog predoziranja obično uključuju blagu do duboku komu, hipotenziju mišića, hiporefleksiju, miozu, zatajenje disanja i metaboličku acidozu.

Masivno predoziranje može dovesti do smrti, međutim, obično je prognoza za predoziranje povoljna.

Međutim, simptomi mogu varirati, a konvulzije su prijavljene u prisutnosti vrlo visokih koncentracija valproata u plazmi.

Opisani su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezane s cerebralnim edemom.

Liječenje: bolničko liječenje predoziranja treba uključivati ​​ispiranje želuca, koje je učinkovito 10-12 sati nakon uzimanja lijeka, kao i praćenje stanja kardiovaskularnog i respiratornog sustava.

Nalokson je uspješno korišten u izoliranim slučajevima. U slučaju masivnog predoziranja uspješno se koriste hemodijaliza i hemoperfuzija.

Oblik ispuštanja i pakiranje

50 tableta u polipropilenskom spremniku s polietilenskim čepom sa sredstvom za sušenje. 2 spremnika, zajedno s uputama za medicinsku uporabu na državnom i ruskom jeziku, stavljaju se u kartonsku kutiju.

Uvjeti skladištenja

Pažljivo. S bolestima jetre i gušterače u povijesti. Tijekom trudnoće. S kongenitalnom fermentopatijom. S ugnjetavanjem hematopoeze koštane srži (leukopenija, trombocitopenija, anemija). Uz zatajenje bubrega (potrebna je prilagodba doze). S hipoproteinemijom. U bolesnika koji primaju više antikonvulziva zbog povećanog rizika od oštećenja jetre. Istodobna primjena lijekova koji izazivaju napadaje ili snižavaju prag napadaja, kao što su triciklički antidepresivi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, derivati ​​fenotiazina, derivati ​​buterofenona, klorokin, bupropion, tramadol (rizik od izazivanja napadaja). Uz istovremenu primjenu antipsihotika, inhibitora monoaminooksidaze (MAOI), antidepresiva, benzodiazepina (mogućnost pojačanja njihovih učinaka). Uz istodobnu primjenu fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamata, acetilsalicilne kiseline, neizravnih antikoagulansa, cimetidina, eritromicina, karbapenema, rifampicina, nimodipina (zbog farmakokinetičkih interakcija na razini metabolizma ili vezanja na proteine ​​plazme, promjene u koncentracije u plazmi ili ovih lijekova i/ili valproinske kiseline, za više pojedinosti vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima"). Uz istovremenu primjenu karbamazepina, rizik od pojačavanja toksičnih učinaka karbamazepina i smanjenja koncentracije valproinske kiseline u plazmi). Uz istovremenu primjenu topiramata (rizik od razvoja encefalopatije). Trudnoća i razdoblje dojenja. Trudnoća. Rizik povezan s razvojem epileptičkih napadaja tijekom trudnoće. U trudnoći razvoj generaliziranih toničko-kloničkih epileptičkih napadaja, epileptičnog statusa s razvojem hipoksije može predstavljati poseban rizik za majku i plod zbog mogućnosti smrti. Rizik povezan s upotrebom lijeka tijekom trudnoće. Eksperimentalna ispitivanja reproduktivne toksičnosti na miševima, štakorima i kunićima pokazala su da je valproična kiselina teratogena. Dostupni klinički podaci potvrđuju da djeca rođena od majki s epilepsijom liječenih valproinskom kiselinom imaju povećanu incidenciju intrauterinih razvojnih poremećaja različite težine (malformacije neuralne cijevi; kraniofacijalne deformacije; malformacije ekstremiteta, kardiovaskularnog sustava; također višestruke intrauterine malformacije koje zahvaćaju različite organe sustava) u usporedbi s učestalošću njihove pojave kada trudnice uzimaju neke druge antiepileptike. Dostupni podaci upućuju na povezanost između intrauterine izloženosti valproatnoj kiselini i rizika od kašnjenja u razvoju (osobito razvoja govora) u djece majki s epilepsijom koje su uzimale valproatnu kiselinu. Zastoj u razvoju često je u kombinaciji s malformacijama i dismorfnim fenomenima. Međutim, u slučajevima zaostajanja u razvoju takve djece teško je točno utvrditi uzročnu vezu s primjenom valproične kiseline zbog mogućnosti istodobnog utjecaja drugih čimbenika, poput niske razine inteligencije majke ili oba roditelja ; genetski, društveni čimbenici, čimbenici okoliša; nedovoljna učinkovitost liječenja usmjerenog na sprječavanje epileptičkih napadaja kod majke tijekom trudnoće. Zabilježeni su i različiti autistični poremećaji kod djece izložene valproičnoj kiselini u maternici. I monoterapija valproinskom kiselinom i kombinirana terapija s uključivanjem valproitne kiseline povezane su s lošim ishodima trudnoće, no zabilježeno je da je kombinirana antiepileptička terapija s valproinskom kiselinom povezana s većim rizikom nepovoljnih ishoda trudnoće u usporedbi s monoterapijom valproinskom kiselinom. U vezi s navedenim, lijek se ne smije primjenjivati ​​u trudnoći i u žena generativne dobi osim ako to nije prijeko potrebno. Njegova je primjena moguća, primjerice, u situacijama kada su drugi antiepileptički lijekovi neučinkoviti ili ih bolesnik ne podnosi. Pitanje potrebe za uporabom lijeka ili mogućnosti odbijanja njegove uporabe treba odlučiti prije početka primjene lijeka ili ponovno razmotriti ako žena koja prima lijek planira trudnoću. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju biti informirane o rizicima i koristima primjene valproinske kiseline tijekom trudnoće. Ako žena planira trudnoću ili joj je dijagnosticirana trudnoća, potrebno je ponovno procijeniti potrebu za liječenjem valproinskom kiselinom ovisno o indikaciji. Kada je indiciran bipolarni poremećaj, treba razmotriti prekid liječenja valproičnom kiselinom. Kada je epilepsija indicirana, pitanje nastavka liječenja valproinskom kiselinom ili njezinog prekida odlučuje se nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika. Ako se, nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika, liječenje lijekom ipak treba nastaviti tijekom trudnoće, tada se preporučuje primjena minimalne učinkovite dnevne doze, podijeljene u nekoliko doza. Treba napomenuti da je tijekom trudnoće poželjna uporaba oblika doziranja lijeka sa sporim otpuštanjem. Mjesec dana prije začeća i unutar 2 mjeseca nakon njega, antiepileptičkom liječenju treba dodati folnu kiselinu (u dozi od 5 mg na dan), jer to može minimizirati rizik od oštećenja neuralne cijevi. Potrebno je provoditi kontinuirano posebno prenatalno praćenje kako bi se utvrdile moguće malformacije neuralne cijevi ili druge malformacije fetusa. rizik za novorođenčad. Prijavljeno je o razvoju izoliranih slučajeva hemoragičnog sindroma u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale valproičnu kiselinu. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s hipofibrinogenemijom i vjerojatno je posljedica smanjenja sadržaja čimbenika zgrušavanja krvi. Također je prijavljena fatalna afibrinogenemija. Ovaj hemoragijski sindrom treba razlikovati od nedostatka vitamina K uzrokovanog fenobarbitalom i drugim induktorima mikrosomalnih jetrenih enzima. Stoga je u novorođenčadi majki liječenih valproatnom kiselinom nužno potrebno odrediti broj trombocita u krvi, koncentraciju fibrinogena u plazmi, faktore zgrušavanja krvi i koagulogram. Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije u novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tijekom trećeg tromjesečja trudnoće. razdoblje dojenja. Izlučivanje valproinske kiseline u majčino mlijeko je slabo, njezina koncentracija u mlijeku iznosi 1-10% njezine koncentracije u krvnom serumu. Na temelju literaturnih podataka i malog kliničkog iskustva, majke mogu planirati dojiti tijekom monoterapije lijekom, ali treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka, posebice hematološke poremećaje uzrokovane njime. Teška oštećenja jetre. predisponirajući faktori. Kliničko iskustvo pokazuje da su rizični pacijenti pacijenti koji istodobno primaju nekoliko antiepileptika, djeca mlađa od tri godine s teškim napadajima, osobito u pozadini oštećenja mozga, mentalne retardacije i/ili urođenih metaboličkih ili degenerativnih bolesti. Nakon treće godine života rizik od oštećenja jetre značajno se smanjuje i progresivno se smanjuje kako dob bolesnika raste. U većini slučajeva, oštećenje jetre nastupilo je unutar prvih 6 mjeseci liječenja. Simptomi koji upućuju na oštećenje jetre. Za ranu dijagnozu oštećenja jetre obvezno je kliničko promatranje bolesnika. Osobito treba obratiti pozornost na pojavu sljedećih simptoma, koji mogu prethoditi pojavi žutice, osobito u rizičnih bolesnika: nespecifični simptomi, osobito oni koji naglo nastupaju, kao što su astenija, anoreksija, letargija, pospanost, koji su ponekad popraćeni rekurentnim povraćanjem i bolovima u trbuhu; ponavljanje napadaja u bolesnika s epilepsijom. Bolesnike ili članove njihovih obitelji (kod primjene lijeka kod djece) treba upozoriti da odmah prijave liječniku pojavu bilo kojeg od simptoma. U slučaju njihove pojave bolesnici trebaju odmah obaviti klinički pregled i laboratorijske pretrage jetrenih testova. Identifikacija. Određivanje jetrenih testova potrebno je provesti prije početka liječenja, a zatim povremeno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Među konvencionalnim studijama, najinformativnije studije odražavaju stanje proteinsko-sintetičke funkcije jetre, osobito protrombinskog indeksa. Potvrda odstupanja od norme protrombinskog indeksa, osobito u kombinaciji s odstupanjima od norme drugih laboratorijskih parametara (značajno smanjenje sadržaja fibrinogena i faktora zgrušavanja krvi, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnost transaminaza) zahtijeva prekid uzimanja lijeka. Kao mjera opreza, ako su bolesnici istodobno primali salicilate, njihov unos također treba prekinuti, budući da se metaboliziraju istim metaboličkim putem kao i valproična kiselina. pankreatitis. Djeca su pod povećanim rizikom od razvoja pankreatitisa, s povećanjem dobi djeteta rizik se smanjuje. Teški napadaji, neurološki poremećaji ili antikonvulzivna terapija mogu biti čimbenici rizika za razvoj pankreatitisa. Zatajenje jetre povezano s pankreatitisom povećava rizik od smrti. Bolesnike koji razviju jaku bol u trbuhu, mučninu, povraćanje i/ili anoreksiju treba odmah pregledati. Ako se dijagnoza pankreatitisa potvrdi, osobito uz povećanu aktivnost enzima gušterače u krvi, treba prekinuti primjenu valproične kiseline i započeti odgovarajuće liječenje. Suicidalne misli i pokušaji. Suicidalne misli ili pokušaji prijavljeni su u bolesnika koji su primali antiepileptike za neke indikacije. Meta-analiza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala mali porast rizika od suicidalnih misli i pokušaja. Mehanizam ovog učinka nije poznat. Stoga bolesnike koji primaju lijek treba stalno nadzirati zbog suicidalnih misli ili pokušaja, a ako se pojave, potrebno je provesti odgovarajuće liječenje. Savjetuje se pacijentima i njihovim skrbnicima ako pacijent ima suicidalne misli ili pokušava da odmah potraže liječničku pomoć. karbapenemi. Ne preporučuje se istovremena primjena karbapenema. Žene u generativnoj dobi. Kod primjene lijeka u žena reproduktivne dobi potrebno je isključiti trudnoću i osigurati da žena koristi pouzdanu metodu kontracepcije. Metode praćenja sigurnosti liječenja lijekovima. Prije početka primjene lijeka i povremeno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, osobito u bolesnika s rizikom od razvoja oštećenja jetre, potrebno je provesti ispitivanje funkcije jetre. Kao i kod većine antiepileptika, moguće je lagano povećanje aktivnosti "jetrenih" enzima, osobito na početku liječenja, koje prolazi bez kliničkih manifestacija i prolazno je. U ovih je bolesnika potrebno detaljnije ispitivanje laboratorijskih parametara, uključujući protrombinski indeks, te može biti potrebna prilagodba doze lijeka, a po potrebi i ponovne kliničke i laboratorijske pretrage. Prije početka terapije ili ako je nužan kirurški zahvat, u slučaju spontane pojave potkožnih hematoma ili krvarenja, preporuča se napraviti hematološku pretragu krvi (odrediti broj leukocita, uključujući i broj trombocita; vrijeme krvarenja i koagulogram). Djeca (podaci se odnose na oblike doziranja lijeka Depakine, koje mogu uzimati djeca mlađa od tri godine). U djece mlađe od tri godine, ako je potrebno, preporuča se primjena lijeka za njegovu primjenu u monoterapiji iu obliku doziranja preporučenom za djecu. Istodobno, prije početka liječenja potrebno je odvagnuti omjer potencijalne koristi od primjene valproinske kiseline i rizika od oštećenja jetre i razvoja pankreatitisa. U djece mlađe od 3 godine treba izbjegavati istodobnu primjenu salicilata zbog opasnosti od hepatotoksičnosti i krvarenja. Zatajenje bubrega. Možda će biti potrebno smanjiti dozu valproične kiseline zbog povećanja koncentracije njezine slobodne frakcije u krvnom serumu. Ako nije moguće pratiti koncentracije valproične kiseline u plazmi, dozu lijeka treba prilagoditi na temelju kliničkog promatranja bolesnika. Nedostatak enzima karbamidnog ciklusa. Ako se sumnja na nedostatak enzima ciklusa ureje, ne preporučuje se primjena valproične kiseline. U ovih je bolesnika opisano nekoliko slučajeva hiperamonijemije sa stuporom ili komom. U tim slučajevima prije liječenja valproatnom kiselinom potrebno je provesti metaboličke studije. U djece s neobjašnjivim gastrointestinalnim simptomima (anoreksija, povraćanje, epizode citolize), anamnezom letargije ili kome, mentalnom retardacijom ili obiteljskom anamnezom neonatalne smrti ili smrti dojenčadi, potrebno je provesti metaboličke studije prije početka liječenja valproinskom kiselinom, u posebno određivanje amonemije (prisutnost amonijaka i njegovih spojeva u krvi) natašte i nakon jela. Bolesnici sa sistemskim eritemskim lupusom. Iako je pokazano da su tijekom liječenja lijekom poremećaji imunološkog sustava izuzetno rijetki, potrebno je odvagnuti potencijalnu korist njegove primjene u odnosu na mogući rizik pri propisivanju lijeka bolesnicima sa sistemskim eritemskim lupusom. Povećanje tjelesne težine. Bolesnike treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine na početku liječenja te poduzeti mjere, uglavnom dijetetske, kako bi se ta pojava svela na minimum. Etanol. Tijekom liječenja valproatnom kiselinom ne preporučuje se primjena etanola. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili drugih potencijalno opasnih aktivnosti. Bolesnike treba upozoriti na rizik od pospanosti, osobito u slučaju kombinirane terapije antikonvulzivima ili kada se valproična kiselina kombinira s benzodiazepinima. Tijekom razdoblja liječenja potrebno je biti oprezan i razgovarati s liječnikom o mogućnosti upravljanja vozilima i drugih potencijalno opasnih aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija.

Sastav i oblik otpuštanja

Depakine® chrono, 300 mg

• aktivne tvari: natrijev valproat - 199,8 mg; valproična kiselina - 87 mg;
• pomoćne tvari: metilhidroksipropilceluloza 4000 mPa s (hipromeloza) - 105,6 mg; etil celuloza (20 mPa s) - 7,2 mg; natrijev saharinat - 6 mg; koloidni hidratirani silicijev dioksid - 32,4 mg; metilhidroksipropilceluloza 6 mPa s (hipromeloza) - 4,8 mg; 30% disperzija poliakrilata - 16 mg; makrogol 6000 - 4,8 mg; talk - 4,8 mg; titanijev dioksid - 0,8 mg.

Depakine® chrono, 500 mg

Obložene tablete produljenog djelovanja - 1 tab.:

• aktivne tvari: natrijev valproat - 333 mg; valproična kiselina - 145 mg;
• pomoćne tvari: bezvodni koloidni silicijev dioksid - 4 mg; metilhidroksipropilceluloza 4000 mPa s (hipromeloza) - 176 mg; etil celuloza (20 mPa s) - 12 mg; natrijev saharin - 10 mg; koloidni hidratirani silicijev dioksid - 50 mg; metilhidroksipropilceluloza 6 mPa s (hipromeloza) - 7,2 mg; 30% disperzija poliakrilata - 24 mg; makrogol 6000 - 7,2 mg; talk - 7,2 mg; titanijev dioksid - 1,2 mg.

Dugodjelujuće filmom obložene tablete, 300 mg. 50 tab. u polipropilenskoj boci, zatvorenoj PE čepom, sa sredstvom za sušenje. 2 bočice smještena u kartonsku kutiju.

Dugodjelujuće filmom obložene tablete, 500 mg. 30 tab. u polipropilenskoj boci, zatvorenoj PE čepom, sa sredstvom za sušenje. 1 bočica smještena u kartonsku kutiju.

Opis oblika doziranja

Duguljaste filmom obložene tablete, gotovo bijele boje, s razdjelnom crtom s obje strane.

farmakološki učinak

Antiepileptik, antikonvulziv, normotimik.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Bioraspoloživost natrijevog valproata i valproične kiseline kada se uzimaju oralno je blizu 100%.

Prilikom uzimanja lijeka Depakin® chrono 500 mg u dozi od 1000 mg / dan, Cmin u plazmi je (44,7 ± 9,8) μg / ml, a Cmax u plazmi je (81,6 ± 15,8) μg / ml. Tmax je 6,58 ± 2,23 sata Css se postiže unutar 3-4 dana redovite primjene lijeka.

Prosječni terapeutski raspon serumskih koncentracija valproične kiseline je 50-100 mg/l. Uz razumnu potrebu za postizanjem viših koncentracija u plazmi, treba pažljivo odvagnuti omjer očekivane koristi i rizika od nuspojava, osobito onih o dozi. u koncentracijama iznad 100 mg/l očekuje se povećanje nuspojava sve do razvoja intoksikacije. Kod koncentracija u plazmi iznad 150 mg/l potrebno je smanjenje doze.

Distribucija

Vd ovisi o dobi i obično je 0,13-0,23 l / kg, ili kod mladih ljudi - 0,13-0,19 l / kg.

Komunikacija s proteinima krvne plazme (uglavnom s albuminom) je visoka (90-95%), ovisna o dozi i može se zasititi. U starijih bolesnika, bolesnika s bubrežnom i jetrenom insuficijencijom, odnos s proteinima krvne plazme se smanjuje. U teškom zatajenju bubrega, koncentracija slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline može porasti na 8,5-20%.

Uz hipoproteinemiju, ukupna koncentracija valproinske kiseline (slobodna + frakcija vezana na proteine ​​plazme) možda se neće promijeniti, ali se također može smanjiti zbog povećanja metabolizma slobodne (nevezane na proteine ​​plazme) frakcije valproinske kiseline.

Valproična kiselina prodire u cerebrospinalnu tekućinu i mozak. Koncentracija valproinske kiseline u likvoru iznosi 10% odgovarajuće koncentracije u krvnom serumu.

Valproična kiselina prelazi u majčino mlijeko dojilja. U stanju dostizanja Css valproinske kiseline u krvnom serumu, njezina koncentracija u majčinom mlijeku iznosi od 1 do 10% njezine koncentracije u krvnom serumu.

Metabolizam

Metabolizam se odvija u jetri glukuronidacijom, te beta, omega i omega1 oksidacijom. Identificirano je više od 20 metabolita, metaboliti nakon omega-oksidacije imaju hepatotoksični učinak.

Valproična kiselina nema indukcijski učinak na enzime koji su dio metaboličkog sustava citokroma P450: za razliku od većine drugih antiepileptika, valproična kiselina ne utječe na stupanj vlastitog metabolizma i metabolizma drugih tvari, poput estrogena, gestagena i neizravni antikoagulansi.

rasplod

Valproična kiselina se pretežno izlučuje putem bubrega nakon konjugacije s glukuronskom kiselinom i beta-oksidacije. Manje od 5% valproinske kiseline izlučuje se putem bubrega nepromijenjeno.

Plazmatski klirens valproinske kiseline u bolesnika s epilepsijom iznosi 12,7 ml/min.

T1 / 2 je 15-17 sati.U kombinaciji s antiepileptičkim lijekovima koji induciraju mikrosomalne jetrene enzime, klirens valproične kiseline u plazmi se povećava, a T1 / 2 smanjuje, stupanj njihove promjene ovisi o stupnju indukcije mikrosomalnih jetrenih enzima drugi antiepileptički lijekovi. Vrijednosti T1/2 kod djece starije od 2 mjeseca bliske su onima kod odraslih.

U bolesnika s bolešću jetre povećava se T1/2 valproinske kiseline. U slučaju predoziranja, uočeno je povećanje T1 / 2 do 30 sati.Samo slobodna frakcija valproinske kiseline u krvi (10%) podvrgava se hemodijalizi.

Značajke farmakokinetike tijekom trudnoće

S porastom Vd valproinske kiseline u trećem tromjesečju trudnoće povećava se njezin bubrežni i jetreni klirens. Istodobno, unatoč uzimanju lijeka u stalnoj dozi, moguće je smanjenje koncentracije valproične kiseline u serumu. Osim toga, tijekom trudnoće može se promijeniti odnos valproinske kiseline s proteinima plazme, što može dovesti do povećanja sadržaja slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline u krvnom serumu.

U usporedbi s enteričkim oblikom, oblik s produljenim oslobađanjem u ekvivalentnim dozama karakterizira sljedeće:

• nema vremena odgode apsorpcije nakon ingestije;
• produljena apsorpcija;
• identična bioraspoloživost;
• niži Cmax (smanjenje Cmax za oko 25%), ali sa stabilnijom fazom platoa od 4 do 14 sati nakon primjene;
• linearnija korelacija između doze i koncentracije lijeka u plazmi.

Farmakodinamika

Antiepileptik koji ima centralni miorelaksantni i sedativni učinak.

Pokazuje antiepileptičko djelovanje kod raznih vrsta epilepsije. Čini se da je glavni mehanizam njegovog djelovanja povezan s učinkom valproinske kiseline na GABAergički sustav: povećanje sadržaja GABA u CNS-u i aktivacija GABAergičkog prijenosa.

Indikacije za upotrebu

odrasle osobe

• liječenje parcijalnih epileptičkih napadaja: parcijalni napadaji sa ili bez sekundarne generalizacije (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima);
• liječenje i prevencija bipolarnih afektivnih poremećaja.

• liječenje generaliziranih epileptičkih napadaja: kloničkih, toničkih, toničko-kloničkih, apsansa, miokloničkih, atoničnih; Lennox-Gastautov sindrom (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima);
• liječenje parcijalnih epileptičkih napadaja: parcijalni napadaji sa ili bez sekundarne generalizacije (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima).

Kontraindikacije za uporabu

• preosjetljivost na natrijev valproat, valproičnu kiselinu, seminatrijev valproat, valpromid ili bilo koju od komponenti lijeka;
• akutni hepatitis;
• kronični hepatitis;
• teška bolest jetre (osobito hepatitis izazvan lijekovima) u povijesti pacijenta i njegovih bliskih krvnih srodnika;
• teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom pri primjeni valproinske kiseline u bliskih krvnih srodnika pacijenta;
• teške povrede jetre ili gušterače;
• jetrena porfirija;
• utvrđene mitohondrijske bolesti uzrokovane mutacijama u nuklearnom genu koji kodira mitohondrijski enzim γ-polimerazu (POLG), kao što je Alpers-Huttenlocherov sindrom i sumnja na defektne bolesti (POLG), u djece mlađe od 2 godine (odnosi se na primjenu oblika doziranja lijeka Depakine ® namijenjenog djeci);
• kombinacija s meflokinom;
• kombinacija s gospinom travom;
• djeca mlađa od 6 godina (rizik od ulaska tablete u respiratorni trakt prilikom gutanja).

S oprezom: povijest bolesti jetre i gušterače; trudnoća; kongenitalna fermentopatija; ugnjetavanje hematopoeze koštane srži (leukopenija, trombocitopenija, anemija); zatajenje bubrega (potrebna je prilagodba doze); hipoproteinemija; bolesnici koji uzimaju više antikonvulziva (zbog povećanog rizika od oštećenja jetre); istodobna primjena lijekova koji izazivaju napadaje ili snižavaju prag napadaja, kao što su triciklički antidepresivi, SSRI, derivati ​​fenotiazina, derivati ​​butirofenona, klorokin, bupropion, tramadol (rizik od izazivanja napadaja); istodobna primjena antipsihotika, MAO inhibitora, antidepresiva, benzodiazepina (mogućnost pojačanja njihovih učinaka); istodobna primjena fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamata, olanzapina, propofola, aztreonama, acetilsalicilne kiseline, neizravnih antikoagulansa, cimetidina, eritromicina, karbapenema, rifampicina, nimodipina, rufinamida (osobito u djece), inhibitora proteaze (ritonavir, ritonavir). ), kolestiramin (zbog farmakokinetičkih interakcija na razini metabolizma ili povezanosti s proteinima plazme, koncentracije ovih lijekova i/ili valproične kiseline u plazmi mogu se promijeniti); istodobna primjena karbamazepina (rizik od pojačavanja toksičnih učinaka karbamazepina i smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi), topiramata ili acetazolamida (rizik od razvoja encefalopatije); postojeća insuficijencija karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II (veći rizik od razvoja rabdomiolize pri uzimanju valproične kiseline).

Primjena u trudnoći i djeci

Lijek Depakine® chrono ne smije se primjenjivati ​​kod ženske djece i adolescenata, žena u generativnoj dobi i trudnica, osim ako su druge metode liječenja neučinkovite ili ih bolesnik ne podnosi. Treba učiniti sve što je moguće kako bi se bolesnica koja planira trudnoću prije začeća prebacila na odgovarajuće alternativno liječenje, ako je moguće.

Rizik povezan s razvojem epileptičkih napadaja tijekom trudnoće. U trudnoći razvoj generaliziranih toničko-kloničkih napadaja, epileptičnog statusa s razvojem hipoksije može predstavljati poseban rizik za majku i plod zbog mogućnosti smrti.

Rizik povezan s primjenom lijeka Depakine® chrono tijekom trudnoće. Eksperimentalna ispitivanja reproduktivne toksičnosti na miševima, štakorima i kunićima pokazala su da je valproična kiselina teratogena.

Kongenitalne malformacije. Dostupni klinički podaci pokazali su veću incidenciju manjih i teških malformacija, posebice defekata neuralne cijevi, kraniofacijalnih deformiteta, malformacija udova i CVS-a, hipospadije i višestrukih malformacija koje zahvaćaju različite organske sustave, u djece majki koje su uzimale valproičnu kiselinu tijekom trudnoće u usporedbi s s njihovom učestalošću kada se tijekom trudnoće uzimaju s nizom drugih antiepileptika. Stoga je rizik od kongenitalnih malformacija u djece majki s epilepsijom koje su primale monoterapiju valproinskom kiselinom tijekom trudnoće bio približno 1,5; 2.3; 2,3 odnosno 3,7 puta više u usporedbi s monoterapijom s fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i lamotriginom.

Podaci iz meta-analize koja je uključivala registre i kohortne studije pokazali su da je incidencija kongenitalnih malformacija u djece majki s epilepsijom koje su tijekom trudnoće primale monoterapiju valproinskom kiselinom bila 10,73% (95% CI: 8,16-13, 29). Taj je rizik veći od rizika od teških kongenitalnih malformacija u općoj populaciji, koji je iznosio 2–3%. Ovaj rizik ovisi o dozi, ali nije moguće utvrditi graničnu dozu ispod koje ne postoji takav rizik.

Poremećaji psihičkog i tjelesnog razvoja. Dokazano je da intrauterina izloženost valproatnoj kiselini može imati neželjene učinke na psihički i fizički razvoj djece izložene takvoj izloženosti. Čini se da je ovaj rizik ovisan o dozi, ali nije moguće utvrditi graničnu dozu ispod koje ne postoji takav rizik. Točno gestacijsko razdoblje za rizik od razvoja ovih učinaka nije utvrđeno, a rizik se ne može isključiti tijekom cijele trudnoće. Istraživanja predškolske djece izložene intrauterinoj izloženosti valproinskoj kiselini pokazala su da je do 30-40% te djece imalo zastoj u ranom razvoju (uključujući zaostatak u svladavanju vještina hodanja i razvoja govora), kao i niže intelektualne sposobnosti , slabe govorne vještine (vlastiti govor i razumijevanje govora) i problemi s pamćenjem.

Kvocijent inteligencije (IQ indeks), mjeren u djece u dobi od 6 godina s poviješću intrauterine izloženosti valproatu, bio je u prosjeku 7-10 bodova niži nego u djece izložene intrauterinoj izloženosti drugim antiepilepticima. Iako se ne može isključiti uloga drugih čimbenika koji mogu nepovoljno utjecati na intelektualni razvoj djece izložene valproatnoj kiselini in utero, jasno je da u takve djece rizik od intelektualnog oštećenja može biti neovisan o majčinom IQ indeksu. Podaci o dugoročnim ishodima su ograničeni. Postoje dokazi da djeca izložena valproatnoj kiselini u maternici imaju povećani rizik od razvoja spektra autističnih poremećaja (približno 3 puta veći rizik), uključujući dječji autizam (približno 5 puta veći rizik). Ograničeni dokazi upućuju na to da djeca izložena valproatnoj kiselini u maternici imaju veću vjerojatnost da će razviti poremećaj pažnje/hiperaktivnost.

Monoterapija valproatnom kiselinom i kombinirana terapija valproatnom kiselinom povezane su s lošim ishodima trudnoće, no zabilježeno je da je kombinirana antiepileptička terapija koja uključuje valproatnu kiselinu povezana s većim rizikom od neželjenog ishoda trudnoće u usporedbi s monoterapijom valproatnom kiselinom (tj. rizik od razvoja poremećaja u fetus je manji uz primjenu valproinske kiseline u monoterapiji).

Čimbenici rizika za malformacije fetusa su doza veća od 1000 mg / dan (međutim, niža doza ne eliminira ovaj rizik) i kombinacija valproične kiseline s drugim antikonvulzivima.

S tim u vezi, lijek Depakine® chrono ne smije se primjenjivati ​​u trudnoći i kod žena reproduktivne dobi osim ako je prijeko potrebno, tj. njegova primjena je moguća samo u situacijama kada su drugi antiepileptički lijekovi neučinkoviti ili ih bolesnik ne podnosi.

Pitanje potrebe za primjenom lijeka Depakin® chrono ili mogućnost odbijanja njegove primjene treba odlučiti prije početka primjene lijeka ili ponovno razmotriti ako žena koja uzima Depakin® chrono planira trudnoću.

Žene treba informirati o potrebi planiranja i praćenja trudnoće.

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja Depakine Chrono.

Žene reproduktivne dobi trebaju biti informirane o rizicima i koristima primjene valproinske kiseline tijekom trudnoće.

Ako žena planira trudnoću ili joj je dijagnosticirana trudnoća, potrebno je ponovno procijeniti potrebu za liječenjem valproinskom kiselinom ovisno o indikaciji (vidi dolje):

• ako je indiciran bipolarni poremećaj, treba razmotriti prekid liječenja valproičnom kiselinom;
• kada je epilepsija indicirana, pitanje nastavka liječenja valproinskom kiselinom ili njezinog prekida odlučuje se nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika. Ako, nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika, liječenje lijekom Depakine® chrono ipak treba nastaviti tijekom trudnoće, tada se preporučuje primjena minimalne učinkovite dnevne doze, podijeljene u nekoliko doza. Treba napomenuti da je tijekom trudnoće poželjnija upotreba oblika doziranja s produljenim otpuštanjem.

Ako je moguće, čak i prije trudnoće, trebali biste dodatno početi uzimati folnu kiselinu (u dozi od 5 mg / dan), jer. folna kiselina može smanjiti rizik od oštećenja neuralne cijevi. Međutim, trenutno dostupni podaci ne podupiru njegov preventivni učinak na kongenitalne malformacije koje nastaju pod utjecajem valproične kiseline. Potrebno je provoditi stalnu (uključujući iu trećem tromjesečju trudnoće) posebnu prenatalnu dijagnostiku kako bi se identificirale moguće malformacije neuralne cijevi ili druge malformacije fetusa, uključujući detaljan ultrazvuk.

Prije poroda. Prije porođaja majka treba biti podvrgnuta koagulacijskim testovima, posebice određivanju broja trombocita, koncentracije fibrinogena i vremena zgrušavanja (APTT).

rizik za novorođenčad. Prijavljeno je o razvoju izoliranih slučajeva hemoragičnog sindroma u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale valproičnu kiselinu. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i/ili smanjenjem drugih čimbenika zgrušavanja krvi. Također je prijavljena afibrinogenemija, koja bi mogla biti fatalna. Ovaj hemoragijski sindrom treba razlikovati od nedostatka vitamina K uzrokovanog fenobarbitalom i drugim induktorima mikrosomalnih jetrenih enzima.

Stoga je u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće primale valproatnu kiselinu potrebno napraviti koagulacijske testove (odrediti broj trombocita u perifernoj krvi, koncentraciju fibrinogena u plazmi, faktore zgrušavanja krvi i koagulogram).

Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije u novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tijekom trećeg tromjesečja trudnoće.

Zabilježeni su slučajevi hipotireoze u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale valproičnu kiselinu.

Novorođenčad čije su majke uzimale valproičnu kiselinu u zadnjem tromjesečju trudnoće može doživjeti sindrom ustezanja (osobito pojavu agitacije, razdražljivosti, hiperrefleksije, drhtanja, hiperkinezije, poremećaja mišićnog tonusa, tremora, konvulzija i poteškoća s hranjenjem).

Plodnost

U vezi s mogućnošću razvoja dismenoreje, amenoreje, policističnih jajnika, povećanja koncentracije testosterona u krvi, moguće je smanjenje plodnosti kod žena. U muškaraca, valproična kiselina može smanjiti pokretljivost spermija i narušiti plodnost.

Utvrđeno je da su ovi poremećaji plodnosti reverzibilni nakon prekida liječenja.

razdoblje dojenja. Izlučivanje valproinske kiseline u majčino mlijeko je nisko, koncentracija u mlijeku iznosi 1-10% njezine koncentracije u krvnom serumu.

Postoje ograničeni klinički podaci o primjeni valproatne kiseline tijekom dojenja, pa se stoga ne preporučuje primjena lijeka tijekom tog razdoblja.

Na temelju literaturnih podataka i malog kliničkog iskustva, dojenje uz monoterapiju Depakine chronom može doći u obzir, ali treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka, posebice hematološke poremećaje koje uzrokuje.

Nuspojave

Za označavanje učestalosti razvoja nuspojava (HP) koristi se klasifikacija SZO: vrlo često ≥10%; često ≥1 i

Kongenitalni, nasljedni i genetski poremećaji: teratogeni rizik.

Iz krvi i limfnog sustava: često - anemija, trombocitopenija; rijetko - pancitopenija, leukopenija, neutropenija. Leukopenija i pancitopenija mogu biti sa ili bez depresije koštane srži. Nakon prestanka uzimanja lijeka krvna slika se vraća u normalu; rijetko - poremećaji hematopoeze koštane srži, uključujući izoliranu aplaziju / hipoplaziju eritrocita, agranulocitozu, makrocitnu anemiju, makrocitozu; smanjenje sadržaja faktora koagulacije krvi (barem jedan), odstupanja od norme pokazatelja koagulabilnosti krvi (kao što je povećanje PT, APTT, trombinskog vremena, INR). Pojava spontane ekhimoze i krvarenja ukazuje na potrebu prekida uzimanja lijeka i provođenja pregleda.

Laboratorijski i instrumentalni podaci: rijetko - nedostatak biotina / nedostatak biotinidaze.

Iz živčanog sustava: vrlo često - tremor; često - ekstrapiramidalni poremećaji, stupor *, pospanost, konvulzije *, oštećenje pamćenja, glavobolja, nistagmus; vrtoglavica (kod intravenske primjene, omaglica se može pojaviti unutar nekoliko minuta i nestati spontano unutar nekoliko minuta); rijetko - koma *, encefalopatija *, letargija *, reverzibilni parkinsonizam, ataksija, parestezija, pogoršanje napadaja; rijetko - reverzibilna demencija, u kombinaciji s reverzibilnom atrofijom mozga, kognitivni poremećaji; učestalost nepoznata - sedacija.

Od strane organa sluha i poremećaja labirinta: često - reverzibilna i nepovratna gluhoća.

Od strane organa vida: učestalost nepoznata - diplopija.

Na dijelu dišnog sustava, prsnog koša i medijastinuma: rijetko - pleuralni izljev.

Iz probavnog sustava: vrlo često - mučnina; često - povraćanje, promjene na zubnom mesu (uglavnom gingivalna hiperplazija), stomatitis, epigastrična bol, proljev, koji se često javljaju u nekih bolesnika na početku liječenja, ali obično nestaju nakon nekoliko dana i ne zahtijevaju prekid terapije (česte reakcije iz probavnog sustava može se sniziti uzimanjem lijeka tijekom ili nakon obroka); rijetko - pankreatitis, ponekad sa smrtnim ishodom (razvoj pankreatitisa moguć je tijekom prvih 6 mjeseci liječenja; u slučaju akutne boli u trbuhu potrebno je kontrolirati aktivnost serumske amilaze; učestalost nije poznata - grčevi u trbuhu, anoreksija, povećan apetit.

Sa strane bubrega i urinarnog trakta: rijetko - zatajenje bubrega; rijetko - enureza, tubulointersticijski nefritis, reverzibilni Fanconijev sindrom (kompleks biokemijskih i kliničkih manifestacija oštećenja proksimalnih bubrežnih tubula s oštećenom tubularnom reapsorpcijom fosfata, glukoze, aminokiselina i bikarbonata), čiji je mehanizam razvoja još uvijek nejasan.

Od kože i potkožnog tkiva: često - reakcije preosjetljivosti, kao što su urtikarija, svrbež; prolazni (reverzibilni) i / ili patološki gubitak kose ovisan o dozi (alopecija), uključujući androgensku alopeciju na pozadini razvijenog hiperandrogenizma, policističnih jajnika (vidi dolje Iz genitalnih organa i mliječnih žlijezda i Iz endokrinog sustava), kao i alopecije na pozadini razvijenog hipotireoze (vidi dolje Sa strane endokrinog sustava, Sa strane noktiju i kreveta nokta); rijetko - angioedem, osip, poremećaji kose (kao što je povreda normalne strukture kose, promjena boje kose, abnormalni rast kose (nestanak valovitosti i kovrčave kose, ili obrnuto - pojava kovrčave kose) kod osoba s početno ravnom kosom); rijetko - toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, sindrom osipa od lijekova s ​​eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom).

Od strane mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: rijetko - smanjenje BMD-a, osteopenija, osteoporoza i prijelomi u bolesnika koji dugo uzimaju Depakine. Mehanizam utjecaja preparata Depakin® na metabolizam koštanog tkiva nije utvrđen; rijetko - sistemski eritematozni lupus, rabdomioliza.

Iz endokrinog sustava: rijetko - sindrom neadekvatnog izlučivanja ADH, hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizacija, akne, alopecija muškog tipa i / ili povećanje koncentracije androgena u krvi); rijetko - hipotireoza.

Na dijelu metabolizma i prehrane: često - hiponatrijemija, povećanje tjelesne težine (dobitak tjelesne težine treba pažljivo pratiti, budući da je povećanje tjelesne težine čimbenik koji doprinosi razvoju sindroma policističnih jajnika); rijetko - hiperamonijemija (mogu postojati slučajevi izolirane i umjerene hiperamonijemije bez promjena u pokazateljima funkcije jetre koji ne zahtijevaju prekid liječenja. Također je prijavljena hiperamonijemija praćena pojavom neuroloških simptoma (na primjer, razvoj encefalopatije, povraćanje , ataksija i drugi neurološki simptomi), što je zahtijevalo prekid uzimanja valproinske kiseline i provođenje dodatnog pregleda, pretilost.

Benigni, maligni i neodređeni tumori (uključujući ciste i polipe): rijetko - mijelodisplastični sindromi.

Sa strane krvnih žila: često - krvarenje i krvarenje; rijetko - vaskulitis.

Opći poremećaji i promjene na mjestu ubrizgavanja: rijetko - hipotermija, blagi periferni edem.

Na dijelu jetre i bilijarnog trakta: često - oštećenje jetre: abnormalni pokazatelji funkcionalnog stanja jetre, kao što je smanjenje protrombinskog indeksa, osobito u kombinaciji sa značajnim smanjenjem sadržaja fibrinogena i faktora koagulacije krvi , povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza u krvi; zatajenje jetre, u iznimnim slučajevima - smrtonosno; potrebno je praćenje bolesnika zbog mogućih poremećaja funkcije jetre.

Od genitalnih organa i mliječnih žlijezda: često - dismenoreja; rijetko - amenoreja; rijetko - muška neplodnost, policistični jajnici; učestalost nepoznata - neredovite menstruacije, povećanje grudi, galaktoreja.

Mentalni poremećaji: često - stanje zbunjenosti, halucinacije, agresivnost **, uznemirenost **, oslabljena pozornost **; depresija (kada se kombinira valproična kiselina s drugim antikonvulzivima); rijetko - poremećaji ponašanja**, psihomotorna hiperaktivnost**, poteškoće u učenju**; depresija (s monoterapijom valproinskom kiselinom).

*Stupor i letargija ponekad su doveli do prolazne kome/encefalopatije i bili su ili izolirani ili povezani s povećanjem napadaja tijekom liječenja, a također su se poboljšali kada je lijek prekinut ili kada je doza smanjena. Većina ovih slučajeva opisana je u pozadini kombinirane terapije, osobito uz istovremenu primjenu fenobarbitala ili topiramata, ili nakon naglog povećanja doze valproične kiseline.

** Nuspojave, uglavnom uočene u pedijatrijskih bolesnika.

interakcija lijekova

Učinak valproične kiseline na druge lijekove

Antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi, benzodiazepini. Valproična kiselina može pojačati djelovanje drugih psihotropnih lijekova kao što su antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini; stoga se pri njihovoj istodobnoj primjeni s valproatnom kiselinom preporučuje pažljiv liječnički nadzor i, ako je potrebno, prilagodba doze.

pripravci litija. Valproična kiselina ne utječe na koncentraciju litija u serumu.

Fenobarbital. Valproična kiselina povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi (smanjivanjem njegovog metabolizma u jetri), pa je stoga moguć razvoj sedativnog učinka potonjeg, osobito u djece. Stoga se preporučuje pažljivo medicinsko praćenje bolesnika tijekom prvih 15 dana kombinirane terapije uz trenutno smanjenje doze fenobarbitala u slučaju sedativnog učinka i, ako je potrebno, određivanje koncentracije fenobarbitala u plazmi.

Primidon. Valproična kiselina povećava koncentraciju primidona u plazmi s povećanjem njegovih nuspojava (uključujući sedaciju); s produljenim liječenjem ti simptomi nestaju. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje bolesnika, osobito na početku kombinirane terapije uz prilagodbu doze primidona ako je potrebno.

fenitoin. Valproična kiselina smanjuje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi. Osim toga, valproinska kiselina povećava koncentraciju slobodne frakcije fenitoina s mogućnošću razvoja simptoma predoziranja (valproitna kiselina istiskuje fenitoin iz njegove povezanosti s proteinima plazme i usporava njegov metabolizam u jetri). Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje bolesnika i određivanje koncentracije fenitoina i njegove slobodne frakcije u krvi.

karbamazepin. Uz istovremenu primjenu valproične kiseline i karbamazepina, moguće je povećanje koncentracije aktivnog metabolita karbamazepina u plazmi sa znakovima predoziranja. Prijavljeno je o pojavi kliničkih manifestacija toksičnosti karbamazepina, tk. valproična kiselina može pojačati toksične učinke karbamazepina. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje takvih bolesnika, osobito na početku kombinirane terapije uz odgovarajuću prilagodbu doze karbamazepina ako je potrebno.

Lamotrigin. Valproična kiselina usporava metabolizam lamotrigina u jetri i povećava T1/2 lamotrigina za gotovo 2 puta. Ova interakcija može dovesti do povećane toksičnosti lamotrigina, posebice do razvoja teških kožnih reakcija, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu. Stoga se preporučuje pažljivo kliničko promatranje i, ako je potrebno, korekcija (smanjenje) doze lamotrigina.

Zidovudin. Valproitna kiselina može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi, što dovodi do povećanja toksičnosti zidovudina, osobito hematoloških učinaka, usporavanjem njegovog metabolizma valproatnom kiselinom. Neophodno je stalno kliničko promatranje i praćenje laboratorijskih parametara. Potrebno je napraviti krvni test kako bi se isključio razvoj anemije tijekom prva 2 mjeseca kombinirane terapije.

Felbamat. Valproična kiselina može smanjiti srednji klirens felbamata za 16%.

Olanzapin. Valproična kiselina može smanjiti koncentraciju olanzapina u plazmi.

Rufinamid. Valproična kiselina može dovesti do povećanja koncentracije rufinamida u plazmi. To povećanje ovisi o koncentraciji valproinske kiseline u krvi. Potreban je oprez, osobito kod djece, jer je ovaj učinak izraženiji u ovoj populaciji.

Propofol. Valproična kiselina može dovesti do povećanja koncentracije propofola u plazmi. Treba razmotriti smanjenje doze propofola kada se primjenjuje istodobno s valproatnom kiselinom.

Nimodipin (za oralnu primjenu i (ekstrapolacijom) otopina za parenteralnu primjenu). Jačanje hipotenzivnog učinka nimodipina zbog činjenice da istovremena primjena nimodipina s valproinskom kiselinom može povećati koncentraciju nimodipina u plazmi za 50% (zbog inhibicije metabolizma nimodipina valproinskom kiselinom).

Temozolomid. Istodobna primjena temozolomida s valproatnom kiselinom dovodi do blagog, ali statistički značajnog smanjenja klirensa temozolomida.

Učinak drugih lijekova na valproičnu kiselinu

Antiepileptički lijekovi koji mogu inducirati mikrosomalne jetrene enzime (uključujući fenitoin, primidon, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi. U slučaju kombinirane terapije, doze valproatne kiseline treba prilagoditi ovisno o kliničkom odgovoru i koncentraciji valproatne kiseline u krvi.

Koncentracija metabolita valproinske kiseline u krvnom serumu može se povećati ako se primjenjuje istodobno s fenitoinom ili fenobarbitalom. Stoga bolesnike liječene ova dva lijeka treba pomno pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonijemije, jer neki metaboliti valproinske kiseline mogu inhibirati enzime ciklusa uree (ciklus uree).

Aztreonam. Rizik od razvoja napadaja zbog smanjenja koncentracije valproinske kiseline u krvnoj plazmi. Potrebno je kliničko promatranje, određivanje koncentracije valproinske kiseline u plazmi i moguća prilagodba doze antikonvulzivnog lijeka tijekom liječenja ovim antibakterijskim lijekom i nakon njegovog završetka.

Felbamat. Uz kombinaciju felbamata i valproinske kiseline, klirens valproitne kiseline se smanjuje za 22-50% i, sukladno tome, povećavaju se koncentracije valproitne kiseline u plazmi. Potrebno je pratiti koncentracije valproinske kiseline u plazmi. Nužno je kliničko praćenje i praćenje laboratorijskih parametara, a prilagodba doze valproata moguća je tijekom liječenja i nakon prekida uzimanja felbamata.

karbamazepin. Moguće je smanjiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi zbog ubrzanja njezinog metabolizma u jetri karbamazepinom. Nužno je kliničko promatranje, određivanje koncentracije u plazmi, a moguća je i prilagodba doze oba antikonvulziva.

Lamotrigin. Moguće je povećanje koncentracije lamotrigina u plazmi (zbog usporavanja metabolizma lamotrigina u jetri valproatom). Ako je istovremena primjena ovih lijekova nužna, potrebno je kliničko praćenje.

meflokin. Meflokin ubrzava metabolizam valproinske kiseline i sam je sposoban izazvati konvulzije, stoga je uz njihovu istodobnu upotrebu moguć razvoj epileptičkog napadaja.

Pripravci od gospine trave. Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i pripravaka gospine trave, moguće je smanjenje antikonvulzivne učinkovitosti valproične kiseline.

Lijekovi koji imaju visoku i jaku vezu s proteinima plazme (acetilsalicilna kiselina). U slučaju istodobne primjene valproične kiseline i lijekova koji imaju visoku i jaku vezu s proteinima plazme (acetilsalicilna kiselina), moguće je povećati koncentraciju slobodne frakcije valproične kiseline.

Neizravni antikoagulansi, uključujući varfarin i druge derivate kumarina. Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i neizravnih antikoagulansa potrebno je pažljivo praćenje INR i protrombinskog indeksa.

Cimetidin, eritromicin. Serumske koncentracije valproinske kiseline mogu se povećati u slučaju istodobne primjene cimetidina ili eritromicina (kao rezultat usporavanja metabolizma u jetri).

Karbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem). Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi uz njezinu istodobnu primjenu s karbapenemima: tijekom 2 dana koterapije uočeno je smanjenje koncentracije valproitne kiseline u krvi za 60-100%, što je ponekad bilo u kombinaciji s pojavom od napadaja. Istodobnu primjenu karbapenema u bolesnika s odabranom dozom valproinske kiseline treba izbjegavati zbog njihove sposobnosti brzog i intenzivnog smanjenja koncentracije valproatne kiseline u krvi. Ako se liječenje karbapenemima ne može izbjeći, tijekom i nakon liječenja karbapenemima potrebno je pažljivo pratiti razine valproične kiseline u krvi.

Rifampicin. Rifampicin može smanjiti koncentraciju valproične kiseline u krvi, što dovodi do gubitka terapeutskog učinka valproične kiseline. Stoga može biti potrebno povećati dozu valproinske kiseline tijekom primjene rifampicina i nakon njegovog prekida.

inhibitori proteaze. Inhibitori proteaze, kao što su lopinavir, ritonavir, smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi kada se koriste istodobno.

Kolestiramin. Kolestiramin može dovesti do smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi kada se koristi istodobno s njim.

Ostale interakcije

S topiramatom ili acetazolamidom. Istodobna primjena valproične kiseline i topiramata ili acetazolamida povezana je s encefalopatijom i/ili hiperamonijemijom. Bolesnici koji uzimaju ove lijekove istodobno s valproatnom kiselinom trebaju biti pod strogim liječničkim nadzorom zbog razvoja simptoma hiperamonijemijske encefalopatije.

s kvetiapinom. Istovremena primjena valproične kiseline i kvetiapina može povećati rizik od razvoja neutropenije/leukopenije.

S estrogensko-progestagenskim lijekovima. Valproična kiselina nema sposobnost induciranja jetrenih enzima i, kao rezultat toga, ne smanjuje učinkovitost estrogensko-progestagenih lijekova kod žena koje koriste hormonske metode kontracepcije.

S etanolom i drugim potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Kada se koriste istodobno s valproinskom kiselinom, moguće je pojačati hepatotoksični učinak valproatne kiseline.

s klonazepamom. Istodobna primjena klonazepama s valproinskom kiselinom može u izoliranim slučajevima dovesti do povećanja ozbiljnosti statusa odsutnosti.

S mijelotoksičnim lijekovima. Njihovom istodobnom primjenom s valproinskom kiselinom povećava se rizik od inhibicije hematopoeze koštane srži.

Doziranje

Ovaj lijek namijenjen je samo odraslima i djeci starijoj od 6 godina tjelesne težine veće od 17 kg.

Depakine® chrono je oblik s produljenim oslobađanjem djelatne tvari. Produljenim oslobađanjem izbjegava se nagli porast koncentracije valproatne kiseline u krvi nakon uzimanja lijeka i održava konstantnu koncentraciju valproatne kiseline u krvi dulje vrijeme.

Depakine® Chrono 300/500 mg tablete s produljenim oslobađanjem mogu se podijeliti kako bi se olakšala primjena individualno prilagođene doze.

Tablete se uzimaju bez drobljenja ili žvakanja.

Režim doziranja za epilepsiju

Dnevnu dozu odabire liječnik pojedinačno.

Treba odabrati minimalnu učinkovitu dozu za sprječavanje razvoja epileptičkih napadaja (osobito tijekom trudnoće). Dnevnu dozu treba prilagoditi dobi i tjelesnoj težini. Preporučuje se postupno (postupno) povećanje doze dok se ne postigne minimalna učinkovita doza. Nije utvrđen jasan odnos između dnevne doze, koncentracije u plazmi i terapijskog učinka. Stoga se optimalna doza prvenstveno treba odrediti kliničkim odgovorom. Određivanje razine valproinske kiseline u plazmi može poslužiti kao dodatak kliničkom promatranju ako epilepsija nije kontrolirana ili postoji sumnja na razvoj nuspojava. Raspon terapijske koncentracije u krvi obično je 40-100 mg/L (300-700 µmol/L).

Kod monoterapije, početna doza je obično 5-10 mg/kg, koja se zatim postupno povećava svakih 4-7 dana brzinom od 5 mg valproične kiseline/kg do doze potrebne za postizanje kontrole nad epileptičkim napadajima.

Prosječne dnevne doze (uz produljenu upotrebu):

• za djecu od 6-14 godina (tjelesna težina 20-30 kg) - 30 mg valproične kiseline / kg (600-1200 mg);
• za adolescente (tjelesna težina 40-60 kg) - 25 mg valproične kiseline / kg (1000-1500 mg);
• za odrasle i starije bolesnike (tjelesne težine od 60 kg i više) - prosječno 20 mg valproične kiseline / kg (1200-2100 mg).

Iako se dnevna doza određuje ovisno o dobi i tjelesnoj težini bolesnika, potrebno je uzeti u obzir širok raspon individualne osjetljivosti na valproat.

Ako se epilepsija ne kontrolira takvim dozama, one se mogu povećati pod kontrolom stanja bolesnika i koncentracije valproične kiseline u krvi.

U nekim slučajevima, puni terapeutski učinak valproinske kiseline ne pojavljuje se odmah, već se razvija unutar 4-6 tjedana. Stoga ne smijete povećati dnevnu dozu iznad preporučene prosječne dnevne doze prije tog vremena.

Dnevna doza može se podijeliti u 1-2 doze, po mogućnosti uz obroke.

Jednokratna primjena je moguća uz dobro kontroliranu epilepsiju.

Većina pacijenata koji već uzimaju oblik doziranja Depakina bez produljenog oslobađanja mogu se odmah ili unutar nekoliko dana prebaciti na oblik doziranja ovog lijeka produljenog djelovanja, dok pacijenti trebaju nastaviti uzimati prethodno odabranu dnevnu dozu.

Za bolesnike koji su prethodno uzimali antiepileptike, prijelaz na lijek Depakine® chrono treba provoditi postupno, postižući optimalnu dozu unutar otprilike 2 tjedna. Istodobno se odmah smanjuje doza prethodno uzetog antiepileptika, osobito fenobarbitala. Ako se takav lijek otkaže, njegovo otkazivanje treba provoditi postupno.

Budući da drugi antiepileptički lijekovi mogu reverzibilno inducirati mikrosomalne jetrene enzime, potrebno je pratiti koncentraciju valproinske kiseline u krvi unutar 4-6 tjedana nakon uzimanja posljednje doze ovih antiepileptika i, ako je potrebno (kao učinak induciranja metabolizma ovih lijekova smanjuje), smanjite dnevnu dozu valproinske kiseline. Ako je potrebno, kombinaciju valproinske kiseline s drugim antiepilepticima treba postupno uvesti u liječenje.

Režim doziranja za manične epizode u bipolarnim poremećajima

Odrasle osobe. Dnevnu dozu odabire liječnik pojedinačno.

Formulacije s produljenim oslobađanjem mogu se uzimati jednom ili dva puta dnevno. Dozu treba povećavati što je brže moguće dok se ne postigne minimalna terapijska doza koja proizvodi željeni klinički učinak. Prosječna vrijednost dnevne doze je u rasponu od 1000-2000 mg natrijevog valproata. Bolesnici koji primaju dnevnu dozu veću od 45 mg/kg/dan trebaju biti pod strogim liječničkim nadzorom.

Nastavak liječenja maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju treba provoditi uzimanjem individualno prilagođene minimalne učinkovite doze.

Djeca i tinejdžeri. Učinkovitost i sigurnost lijeka u liječenju maničnih epizoda kod bipolarnih poremećaja u bolesnika mlađih od 18 godina nisu procijenjene.

Primjena lijeka u posebnim skupinama bolesnika

Ženska djeca i adolescenti, žene u reproduktivnoj dobi i trudnice. Liječenje lijekom Depakine chrono treba započeti pod nadzorom stručnjaka s iskustvom u liječenju epilepsije i bipolarnih poremećaja. Liječenje treba započeti samo ako su drugi tretmani neučinkoviti ili se ne toleriraju, a omjer koristi i rizika treba pažljivo ponovno procijeniti kada se liječenje redovito revidira. Poželjno je koristiti Depakine® pripravke u monoterapiji iu najnižim učinkovitim dozama te, ako je moguće, u oblicima s produljenim oslobađanjem. Tijekom trudnoće dnevnu dozu treba podijeliti u najmanje 2 pojedinačne doze.

Stariji pacijenti. Iako postoje promjene u farmakokinetici valproatne kiseline u starijih bolesnika, one su ograničenog kliničkog značaja, pa dozu valproatne kiseline u starijih bolesnika treba odabrati u skladu s postizanjem kontrole nad epileptičkim napadajima.

Zatajenje bubrega i/ili hipoproteinemija. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom i/ili hipoproteinemijom treba razmotriti mogućnost povećanja koncentracije slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline u krvnom serumu i, ako je potrebno, smanjiti dozu valproitne kiseline, usredotočujući se na odabir doze. uglavnom na kliničku sliku, a ne na ukupni sadržaj valproične kiseline u serumu (slobodna frakcija i frakcija vezana na proteine ​​plazme zajedno) kako bi se izbjegle moguće pogreške u odabiru doze.

Predozirati

Simptomi: Kliničke manifestacije akutnog masivnog predoziranja obično se javljaju u obliku kome s mišićnom hipotenzijom, hiporefleksijom, miozom, respiratornom depresijom, metaboličkom acidozom, pretjeranim sniženjem krvnog tlaka i vaskularnim kolapsom/šokom.

Opisani su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezane s cerebralnim edemom.

Prisutnost natrija u sastavu pripravaka valproinske kiseline u slučaju njihovog predoziranja može dovesti do razvoja hipernatrijemije.

S masivnim predoziranjem moguć je smrtni ishod, ali prognoza za predoziranje je obično povoljna.

Simptomi predoziranja mogu varirati; napadaji su prijavljeni pri vrlo visokim koncentracijama valproične kiseline u plazmi.

Liječenje: hitna pomoć za predoziranje u bolnici trebala bi biti sljedeća: ispiranje želuca, koje je učinkovito unutar 10-12 sati nakon uzimanja lijeka. Kako bi se smanjila apsorpcija valproinske kiseline, može biti učinkovito uzimanje aktivnog ugljena, uklj. njegovo uvođenje kroz nazogastričnu sondu. Potrebno je pratiti stanje kardiovaskularnog i dišnog sustava te održavati učinkovitu diurezu. Potrebno je kontrolirati funkcije jetre i gušterače. Depresija disanja može zahtijevati mehaničku ventilaciju. Nalokson je uspješno korišten u nekim slučajevima. U vrlo teškim slučajevima masivnog predoziranja, hemodijaliza i hemoperfuzija bile su učinkovite.

Mjere opreza

Prije početka primjene lijeka Depakin® chrono i povremeno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, osobito u bolesnika s rizikom od razvoja oštećenja jetre, potrebno je provesti ispitivanje funkcije jetre.

Kao i kod većine antiepileptika, pri primjeni valproatne kiseline moguće je lagano povećanje aktivnosti jetrenih enzima, osobito na početku liječenja, koje prolazi bez kliničkih manifestacija i prolazno je. U ovih bolesnika potrebno je detaljnije ispitivanje bioloških parametara, uključujući protrombinski indeks, te može biti potrebna prilagodba doze lijeka, a po potrebi i ponovna klinička i laboratorijska ispitivanja.

Prije početka terapije ili prije kirurškog zahvata, kao iu slučaju spontane pojave potkožnih hematoma ili krvarenja, preporučuje se odrediti vrijeme krvarenja, broj oblikovanih elemenata u perifernoj krvi, uključujući trombocite.

Teška oštećenja jetre

predisponirajući faktori. Bilo je izoliranih izvješća o razvoju teškog oštećenja jetre, ponekad sa smrtnim ishodom. Klinička iskustva pokazuju da su u rizičnu skupinu bolesnici koji istodobno uzimaju više antiepileptika; dojenčad i djeca mlađa od tri godine s teškim napadajima, osobito u pozadini oštećenja mozga, mentalne retardacije i / ili urođenih metaboličkih ili degenerativnih bolesti; bolesnika koji istodobno uzimaju salicilate (jer se salicilati metaboliziraju istim metaboličkim putem kao i valproična kiselina).

Nakon 3 godine života, rizik od oštećenja jetre je značajno smanjen i postupno se smanjuje kako dob bolesnika raste. U većini slučajeva takvo oštećenje jetre javilo se tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, najčešće između 2. i 12. tjedna liječenja, a obično uz primjenu valproatne kiseline u sklopu kombinirane antiepileptičke terapije.

Simptomi koji upućuju na oštećenje jetre. Za ranu dijagnozu oštećenja jetre obvezno je kliničko promatranje bolesnika. Osobito treba obratiti pozornost na sljedeće simptome koji mogu prethoditi pojavi žutice, osobito u rizičnih bolesnika (vidi gore):

• nespecifični simptomi, posebno oni koji se pojavljuju iznenada, kao što su astenija, anoreksija, letargija, pospanost, koji su ponekad popraćeni opetovanim povraćanjem i bolovima u trbuhu;
• ponavljanje napadaja u bolesnika s epilepsijom.

Bolesnike ili članove njihovih obitelji (prilikom primjene lijeka u djece) treba upozoriti da pojavu bilo kojeg od navedenih simptoma odmah prijave liječniku. Bolesnike treba odmah podvrgnuti kliničkom pregledu i laboratorijskim pretragama jetrenih funkcija.

Identifikacija. Određivanje jetrenih testova potrebno je provesti prije početka liječenja, a zatim povremeno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Među konvencionalnim studijama, najinformativnije studije odražavaju stanje proteinsko-sintetičke funkcije jetre, osobito određivanje protrombinskog indeksa. Potvrda odstupanja od norme protrombinskog indeksa u smjeru njegovog smanjenja, osobito u kombinaciji s odstupanjima od norme drugih laboratorijskih parametara (značajno smanjenje sadržaja fibrinogena i faktora koagulacije krvi, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza), kao i pojava drugih simptoma koji ukazuju na oštećenje jetre (vidi gore), zahtijeva prekid uzimanja lijeka Depakine chrono. Kao mjera opreza, ako su bolesnici istodobno uzimali salicilate, njihovo uzimanje također treba prekinuti.

pankreatitis. Postoje rijetki prijavljeni slučajevi teških oblika pankreatitisa u djece i odraslih, koji su se razvili neovisno o dobi i trajanju liječenja. Uočeno je nekoliko slučajeva hemoragičnog pankreatitisa s brzim napredovanjem bolesti od prvih simptoma do smrti. Djeca su pod povećanim rizikom od razvoja pankreatitisa, s povećanjem dobi djeteta taj rizik opada. Čimbenici rizika za razvoj pankreatitisa mogu uključivati ​​teške napadaje, neurološke poremećaje ili antikonvulzivnu terapiju. Zatajenje jetre povezano s pankreatitisom povećava rizik od smrti.

Bolesnike koji razviju jaku bol u trbuhu, mučninu, povraćanje i/ili anoreksiju treba odmah pregledati. Ako se dijagnoza pankreatitisa potvrdi, osobito uz povećanu aktivnost enzima gušterače u krvi, treba prekinuti primjenu valproične kiseline i započeti odgovarajuće liječenje.

Ženska djeca i adolescenti, žene u reproduktivnoj dobi i trudnice

Obavijest za pacijentice. Ako dođe do trudnoće, pripravci valproinske kiseline mogu ozbiljno naškoditi nerođenom djetetu. Tijekom liječenja uvijek je potrebno koristiti učinkovite metode kontracepcije. Ako žena planira trudnoću ili zatrudni, treba odmah obavijestiti svog liječnika.

Depakine Chrono se ne smije koristiti kod ženske djece i adolescenata, žena u reproduktivnoj dobi i trudnica, osim ako su alternativni tretmani neučinkoviti ili se ne toleriraju. Ovo ograničenje povezano je s visokim rizikom od teratogenosti i smanjenog mentalnog i tjelesnog razvoja u djece koja su bila izložena valproatnoj kiselini u maternici. Omjer koristi i rizika treba pažljivo ponovno procijeniti u sljedećim slučajevima: tijekom redovite revizije liječenja, kada djevojčica uđe u pubertet i hitno u slučaju planiranja ili trudnoće u žena koje uzimaju valproatnu kiselinu.

Tijekom liječenja valproatnom kiselinom, žene reproduktivne dobi trebaju koristiti pouzdane metode kontracepcije i biti informirane o rizicima povezanim s uzimanjem lijeka Depakine chrono tijekom trudnoće. Kako bi bolesnici pomogao razumjeti te rizike, liječnik koji joj propisuje valproatnu kiselinu trebao bi dati pacijentici sveobuhvatne informacije o rizicima povezanim s uzimanjem lijeka Depakine chrono tijekom trudnoće. Posebice, liječnik koji propisuje valproičnu kiselinu mora osigurati da pacijent razumije:

• prirodu i veličinu rizika pri uporabi valproinske kiseline tijekom trudnoće, posebno teratogenih učinaka, kao i poremećaja mentalnog i tjelesnog razvoja djeteta;
• potreba za korištenjem učinkovite kontracepcije;
• potreba za redovitim pregledom liječenja;
• potreba za hitnim savjetovanjem s liječnikom ako sumnja da je trudna ili sumnja na mogućnost trudnoće. Žena koja planira trudnoću svakako treba pokušati, ako je moguće, prijeći na alternativno liječenje prije nego što pokuša zatrudnjeti. Liječenje valproinskom kiselinom treba nastaviti tek nakon što liječnik s iskustvom u liječenju epilepsije i bipolarnog poremećaja ponovno procijeni omjer koristi i rizika liječenja za njih.

Suicidalne misli i pokušaji

Suicidalne misli i pokušaji prijavljeni su u bolesnika koji su uzimali antiepileptike za neke indikacije. Meta-analiza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala povećanje rizika od suicidalnih misli i pokušaja za 0,19% u svih pacijenata koji uzimaju antiepileptike (uključujući povećanje od 0,24% ovog rizika u bolesnika koji uzimaju antiepileptike prema o epilepsiji), u usporedbi s njihovom učestalošću u bolesnika koji su uzimali placebo. Mehanizam ovog učinka nije poznat. Stoga bolesnike koji uzimaju lijek Depakine chrono treba stalno pratiti zbog suicidalnih misli i pokušaja, a ako se pojave, potrebno je provesti odgovarajuće liječenje. Savjetuje se pacijentima i njihovim skrbnicima ako pacijent ima suicidalne misli ili pokušava da odmah potraže liječničku pomoć.

karbapenemi

Ne preporučuje se istovremena primjena karbapenema.

Bolesnici s utvrđenom ili sumnjom na mitohondrijske bolesti. Valproična kiselina može inicirati ili pogoršati manifestacije mitohondrijskih bolesti pacijenta uzrokovanih mutacijama u mitohondrijskoj DNA, kao i u nuklearnom genu koji kodira mitohondrijski enzim POLG. Konkretno, u bolesnika s kongenitalnim neurometaboličkim sindromom uzrokovanim mutacijama u genu koji kodira POLG; na primjer, u bolesnika s Alpers-Huttenlocherovim sindromom, valproinska kiselina povezana je s većom učestalošću akutnog zatajenja jetre i smrti povezanih s jetrom. Bolesti uzrokovane POLG defektima mogu se posumnjati u bolesnika s obiteljskom anamnezom takvih bolesti ili simptoma koji upućuju na njihovu prisutnost, uključujući neobjašnjivu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (žarišnu, miokloničku), epileptički status, mentalnu i fizičku retardaciju, psihomotornu regresiju, aksonalnu senzomotornu neuropatiju , miopatija, cerebelarna ataksija, oftalmoplegija ili komplicirana migrena s vizualnom (okcipitalnom) aurom. U skladu s trenutnom kliničkom praksom, za dijagnosticiranje takvih bolesti potrebno je provesti testiranje na mutacije u genu POLG.

Paradoksalno povećanje učestalosti i težine napadaja (uključujući razvoj epileptičkog statusa) ili pojava novih tipova napadaja

Kao i kod drugih antiepileptika, pri uzimanju valproinske kiseline u nekih bolesnika, umjesto poboljšanja, primijećeno je reverzibilno povećanje učestalosti i težine napadaja (uključujući razvoj epileptičkog statusa) ili pojava novih tipova napadaja. U slučaju pogoršanja napadaja, bolesnici se trebaju odmah obratiti svom liječniku.

Djeca (podaci se odnose na oblike lijeka Depakine® koje mogu uzimati djeca mlađa od 3 godine)

U djece mlađe od 3 godine, ako je potrebno koristiti lijek, preporučuje se monoterapija u obliku doziranja preporučenom za djecu. Istodobno, prije početka liječenja potrebno je odvagnuti omjer potencijalne koristi od primjene valproinske kiseline i rizika od oštećenja jetre i razvoja pankreatitisa. U djece mlađe od 3 godine treba izbjegavati istodobnu primjenu valproične kiseline i salicilata zbog opasnosti od toksičnih učinaka na jetru.

zatajenja bubrega

Možda će biti potrebno smanjiti dozu valproične kiseline zbog povećanja koncentracije njezine slobodne frakcije u krvnom serumu. Ako nije moguće pratiti koncentracije valproične kiseline u plazmi, dozu lijeka treba prilagoditi na temelju kliničkog promatranja bolesnika.

Nedostatak enzima karbamidnog ciklusa (ciklus uree)

Ako se sumnja na nedostatak enzima karbamidnog ciklusa, primjena valproične kiseline je kontraindicirana. U ovih je bolesnika opisano nekoliko slučajeva hiperamonijemije sa stuporom ili komom. U tim slučajevima prije liječenja valproatnom kiselinom potrebno je provesti metaboličke studije. U djece s neobjašnjivim gastrointestinalnim simptomima (anoreksija, povraćanje, epizode citolize), poviješću letargije ili kome, mentalnom retardacijom ili obiteljskom poviješću smrti novorođenčeta ili djeteta, potrebno je provesti metaboličke studije, posebice određivanje amonemije provodi se prije liječenja valproinskom kiselinom (prisutnost amonijaka i njegovih spojeva u krvi) natašte i nakon jela.

Bolesnici sa sistemskim eritemskim lupusom

Iako je pokazano da su tijekom liječenja Depakine® chrono poremećaji imunološkog sustava iznimno rijetki, potencijalna korist njegove primjene mora se usporediti s mogućim rizikom pri primjeni lijeka u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom.

Dobitak na težini

Bolesnike treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine na početku liječenja i potrebu poduzimanja mjera, uglavnom imenovanja dijete kako bi se ovaj fenomen sveo na minimum.

Bolesnici s dijabetesom

S obzirom na mogućnost štetnih učinaka valproične kiseline na gušteraču, pri primjeni lijeka u bolesnika sa šećernom bolešću potrebno je pažljivo pratiti razinu glukoze u krvi. Prilikom ispitivanja urina na prisutnost ketonskih tijela u bolesnika s dijabetesom, moguće je dobiti lažno pozitivne rezultate, jer. Valproična kiselina se izlučuje putem bubrega, dijelom u obliku ketonskih tijela.

Pacijenti zaraženi virusom humane imunodeficijencije (HIV)

Studije in vitro pokazale su da valproična kiselina stimulira replikaciju HIV-a pod određenim eksperimentalnim uvjetima. Klinički značaj ove činjenice, ako postoji, nije poznat. Osim toga, značaj ovih podataka dobivenih in vitro studijama za bolesnike koji primaju maksimalnu supresivnu antiretrovirusnu terapiju nije utvrđen. Međutim, te podatke treba uzeti u obzir pri tumačenju rezultata kontinuiranog praćenja virusnog opterećenja u bolesnika zaraženih HIV-om koji uzimaju valproatnu kiselinu.

Bolesnici s postojećim nedostatkom CBT tipa II

Bolesnike s postojećim nedostatkom CBT tipa II treba upozoriti na veći rizik od razvoja rabdomiolize tijekom uzimanja valproične kiseline.

Tijekom liječenja valproatnom kiselinom ne preporučuje se primjena etanola.

Druge posebne upute

Inertna matrica lijeka Depakine® chrono (lijek s produljenim oslobađanjem), zbog prirode svojih pomoćnih tvari, ne apsorbira se u gastrointestinalnom traktu; nakon otpuštanja aktivnih tvari, inertna matrica se izlučuje s izmetom.

U 1 tab. lijek Depakine® chrono 300 mg sadrži 1,2 mmol (27,6 mg) natrija; lijek Depakine® chrono 500 mg - 2 mmol (46,1 mg) natrij. To treba uzeti u obzir kod bolesnika na strogoj dijeti s niskim udjelom natrija.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima ili drugih potencijalno opasnih aktivnosti. Bolesnike treba upozoriti na rizik od razvoja pospanosti, osobito u slučaju kombinirane terapije antikonvulzivima ili kada se Depakine chrono kombinira s benzodiazepinima.

GOSTIONICA: Valproična kiselina

Proizvođač: Sanofi Winthrop industrija

Anatomsko-terapeutsko-kemijska klasifikacija: Valproična kiselina

Registracijski broj u Republici Kazahstan: br. RK-LS-3 br. 021192

Razdoblje registracije: 19.02.2015 - 19.02.2018

ALO (uvršten na popis besplatnih lijekova za izvanbolničke pacijente)

Uputa

Trgovački naziv

Depakine Chrono

Međunarodni nezaštićeni naziv

Valproična kiselina

Oblik doziranja

Tablete, filmom obložene, s produljenim oslobađanjem, podijeljene, 500 mg

Spoj

Jedna tableta sadrži

aktivne tvari: natrijev valproat 333 mg

valproična kiselina 145 mg,

Pomoćne tvari: hipromeloza 4000, etilceluloza, natrijev saharin, koloidni silicijev dioksid.

sastav školjke: hipromeloza, makrogol 6000, talk, titanijev dioksid (E171), poliakrilatna disperzija 30%.

Opis

Duguljaste, gotovo bijele filmom obložene tablete s razdjelnom crtom.

Farmakoterapijska skupina

Antiepileptički lijekovi. Derivati ​​masnih kiselina. Valproična kiselina.

ATX kod N03AG01

Farmakološka svojstva

Farmakokinetika

Bioraspoloživost valproata u krvi kada se uzima oralno je blizu 100%. Lijek se najvećim dijelom distribuira u sistemsku cirkulaciju i izvanstaničnu tekućinu. Valproat prodire u cerebrospinalnu tekućinu i moždano tkivo. Poluživot je 15-17 sati.Za terapeutski učinak potrebna je minimalna koncentracija u krvnom serumu od 40-50 mg/l, u rasponu od 40-100 mg/l. Ako je potrebna viša koncentracija u plazmi, korist se mora odvagnuti u odnosu na rizik od nuspojava, osobito onih o dozi. Unatoč tome, kada koncentracije potraju na razinama iznad 150 mg/l, dozu treba smanjiti. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se za 3-4 dana. Vezanje za proteine ​​krvi ovisi o dozi i može se zasititi. Valproat se metabolizira konjugacijom glukurona i beta-oksidacijom, zatim se izlučuje, uglavnom urinom. Može se dijalizirati, ali hemodijaliza je učinkovita samo protiv slobodne frakcije valproata u krvi (oko 10%). Valproat ne inducira enzime uključene u metabolički sustav citokroma P450. Za razliku od većine drugih antiepileptika, ne ubrzava vlastitu razgradnju, niti razgradnju drugih tvari poput estrogena-progestagena i oralnih antikoagulansa.

U usporedbi s gastrorezistentnom formulacijom valproata, formulaciju s produljenim oslobađanjem pri istim dozama karakterizira nestanak apsorpcijskog lag perioda, produljena apsorpcija, identična bioraspoloživost, niža ukupna najveća koncentracija i koncentracija slobodne tvari u plazmi (Cmax niži za oko 25% s relativno stabilnim platoom 4-14 sati nakon injekcije); ovaj "učinak izravnavanja" osigurava konstantniju i ravnomjernije raspoređenu koncentraciju valproične kiseline tijekom razdoblja od 24 sata: nakon primjene iste doze dva puta dnevno, amplituda fluktuacija koncentracija u plazmi je prepolovljena, linearni odnos između doze i koncentracija u plazmi (ukupne i slobodne tvari) je izraženija.

Farmakodinamika

Depakin Chrono djeluje uglavnom na središnji živčani sustav. Antikonvulzivni učinak Depakin Chrono očituje se u odnosu na različite vrste konvulzivnih napadaja epilepsije kod ljudi.

Depakin Chrono ima dvije vrste antikonvulzivnog djelovanja: prva vrsta je izravan farmakološki učinak povezan s koncentracijama Depakin Chrono u plazmi i moždanom tkivu, druga vrsta djelovanja je neizravna i vjerojatno je povezana s metabolitima valproata koji se nalaze u mozgu. tkiva, ili s promjenama u neurotransmiterima ili izravnim učincima na membranu. Najšire prihvaćena hipoteza odnosi se na razinu gama-aminomaslačne kiseline (GABA) koja se povećava nakon primjene Depakine Chrono.

Depakin Chrono skraćuje trajanje srednje faze sna uz istodobno povećanje njezine sporovalne komponente.

Indikacije za upotrebu

Liječenje epilepsije u odraslih i djece kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima kod generaliziranih napadaja (klonički, tonički, tonoklonički, apsansi, mioklonički i atonični napadaji; Lennox-Gastautov sindrom) i žarišne epilepsije (žarišni napadaji sa sekundarnom generalizacijom) ili bez njega)

Liječenje maničnog sindroma u bipolarnih poremećaja kod odraslih i prevencija recidiva u kojima su manične epizode bile podložne liječenju lijekom Depakine Chrono.

Doziranje i način primjene

Depakine® Chrono je Depakine oblik doziranja s produljenim oslobađanjem koji rezultira smanjenjem vršnih koncentracija djelatne tvari u plazmi i osigurava ravnomjernije koncentracije tijekom dana.

S obzirom na dozu ovog lijeka, on je samo za odrasle i djecu preko 17 kg.

Ovaj oblik doziranja nije prikladan za djecu mlađu od 6 godina (opasnost od udisanja ako se proguta).

Za djecu mlađu od 11 godina prikladni oralni oblici doziranja su sirup, oralna otopina i granule s produljenim oslobađanjem.

Doziranje

Početna dnevna doza obično je 10-15 mg/kg, a zatim se povećava do optimalne doze (vidi dolje "Početak liječenja").

Prosječna dnevna doza je 20 - 30 mg/kg. Međutim, ako se napadi ne kontroliraju takvim dozama, one se mogu povećati, a bolesnike treba pažljivo pratiti.

Za dojenčad i djecu uobičajena doza je 30 mg/kg na dan. Za odrasle, uobičajena doza je 20-30 mg/kg dnevno. Za starije bolesnike dozu je potrebno prilagoditi uzimajući u obzir kontrolu epileptičkih napadaja.

Dnevna doza se određuje ovisno o dobi i tjelesnoj težini bolesnika; međutim, treba uzeti u obzir značajnu interindividualnu osjetljivost na valproat.

Nije utvrđen jasan odnos između dnevne doze, koncentracije lijeka u serumu i terapijskog učinka: doziranje se uglavnom određuje na temelju odgovora bolesnika na liječenje.

Određivanje razine valproične kiseline u plazmi može poslužiti kao dodatak kliničkom promatranju ako epileptični napadaji nisu kontrolirani ili se sumnja na nuspojave. Učinkoviti terapeutski raspon obično je 40-100 mg/L (300-700 µmol/L).

Način primjene

Za oralnu primjenu.

Ovaj lijek se uzima u 1 ili 2 podijeljene doze svaki dan, po mogućnosti uz obroke.

Kod dobro kontrolirane epilepsije može se koristiti kao jednokratna dnevna doza.

Tablete treba progutati cijele, bez drobljenja ili žvakanja.

Početak liječenja

Bolesnicima u kojih je odgovarajuća kontrola postignuta s Depakine® oblicima doziranja s brzim oslobađanjem preporučuje se održavanje dnevne doze pri prelasku na Depakine® Chrono.

Ako je bolesnik već na liječenju i uzima druge antiepileptike, liječenje Depakine Chronom treba uvoditi postupno do postizanja optimalne doze tijekom otprilike 2 tjedna, nakon čega se, ako je potrebno, istodobno liječenje smanjuje ovisno o učinkovitosti liječenja.

Za bolesnike koji ne uzimaju druge antiepileptike, dozu treba povećavati postupno tijekom 2-3 dana kako bi se postigla optimalna doza unutar otprilike jednog tjedna.

Ako je potrebno, trebate postupno započeti kombiniranu terapiju s drugim antiepilepticima (vidjeti "Interakcije s lijekovima").

Nuspojave

Često

Prolazne i/ili o dozi ovisne nuspojave: fini posturalni tremor

Mučnina na početku liječenja

Često

Glavobolja

Pospanost

Privremeni gubitak kose i/ili gubitak kose ovisan o dozi

Bilo je slučajeva debljanja. S obzirom na činjenicu da je povećanje tjelesne težine čimbenik rizika za razvoj sindroma policističnih jajnika, potrebno je pažljivo pratiti tjelesnu težinu pacijentice (vidi "Posebne upute")

Na početku liječenja bolovi u trbuhu, proljev koji obično nestaju nakon nekoliko dana nakon prestanka liječenja

Trombocitopenija ovisna o dozi, koja se općenito otkriva sustavno i bez ikakvih kliničkih posljedica. Kod bolesnika s asimptomatskom trombocitopenijom, na temelju broja trombocita i kontrole bolesti, ako je moguće, jednostavno smanjenje doze ovog lijeka obično će riješiti trombocitopeniju)

Izolirana i umjerena hiperamonijemija bez promjena u testovima jetrene funkcije, osobito tijekom kombinirane terapije. To obično nije razlog za prekid liječenja. Međutim, zabilježeni su i slučajevi hiperamonijemije s neurološkim simptomima (koji mogu napredovati do kome) pa su stoga potrebne dodatne pretrage (vidjeti „Posebne upute”).

Zbunjenost ili konvulzije: nekoliko slučajeva stupora*

Bolest jetre (vidi "Posebne upute")

Amenoreja i neredovite menstruacije

Rijetko

Kožne reakcije kao što su egzentematozni osipi

ataksija

Letargija*

Angioedem

Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SIDAH)

Uz dugotrajno liječenje lijekom Depakine Chrono, postoje izvješća o smanjenju mineralne gustoće kostiju, osteopeniji, osteoporozi i prijelomima. Mehanizam djelovanja Depakine Chrono na metabolizam kostiju nije poznat.

Ponekad

Ireverzibilni ekstrapiramidni poremećaji, koji, međutim, mogu uključivati ​​sindrom reverzibilnog parkinsonizma

Rijetko

Anemija, makrocitoza, leukopenija

muška neplodnost

Snižene razine fibrinogena i produljeno vrijeme krvarenja, obično bez kliničkih posljedica, osobito kada se koriste visoke doze.

Valproat ima inhibicijski učinak na 2. fazu agregacije trombocita.

Aplazija koštane srži ili prava aplazija eritrocita

Agranulocitoza

DRESS sindrom (kožna reakcija na lijek praćena eozinofilijom i sistemskim manifestacijama) ili sindrom intolerancije na lijek

Jako rijetko

Kognitivno oštećenje s asimptomatskim i progresivnim manifestacijama (koje mogu napredovati do potpune demencije) i koje nestaju nekoliko tjedana nakon prestanka liječenja

Pankreatitis, koji zahtijeva pravovremeni prekid liječenja. U nekim slučajevima ishod može biti fatalan (vidi "Posebne upute").

Enureza i stresna inkontinencija

Hiponatrijemija

blagi periferni edem

U iznimnim slučajevima

Pancitopenija

Povratni ili nepovratni gubitak sluha

Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem

Oštećenje bubrega

Učestalost nepoznata

Rizik od teratogenih učinaka (vidi "Trudnoća i dojenje")

Postoje sugestije o učinku na spermatogenezu (osobito smanjenje pokretljivosti spermija) (vidi Plodnost)

* ponekad dovode do prolazne kome (encefalopatija), izolirane ili povezane s paradoksalnim povećanjem epileptičkih napadaja, s regresijom nakon prekida liječenja ili smanjenja doze. Takva se stanja često javljaju tijekom kombinirane terapije (osobito u kombinaciji s fenobarbitalom ili topiramatom) ili nakon naglog povećanja doze valproata.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na valproat, divalproat, valpromid ili bilo koju od komponenti lijeka u anamnezi

Akutni i kronični hepatitis

Slučajevi teškog hepatitisa u pacijentovoj osobnoj ili obiteljskoj povijesti, uključujući one uzrokovane lijekovima

Hepatična porfirija

Kombinacija s meflokinom

Kombinirani prijem s gospinom travom

Dob djece do 6 godina

Interakcije lijekova

Kontraindicirane kombinacije

U kombinaciji s meflokinom

Rizik od epileptičkih napadaja u bolesnika s epilepsijom zbog povećanog metabolizma valproične kiseline i konvulzivnog učinka meflokina.

U kombinaciji s gospinom travom

Rizik od smanjene koncentracije u plazmi i antikonvulzivne učinkovitosti.

U kombinaciji s lamotriginom

Veći rizik od povećane toksičnosti lamotrigina, osobito teških kožnih reakcija (toksična epidermalna nekroliza).

Osim toga, može doći do povećanja koncentracije lamotrigina u plazmi (smanjenje stupnja jetrenog metabolizma zbog natrijevog valproata).

U slučajevima kada je istodobna primjena potrebna, potrebno je pažljivo kliničko praćenje.

U kombinaciji s penemima

Rizik od epileptičkih napadaja u pozadini brzog pada koncentracije valproične kiseline u plazmi, koji može ostati neotkriven.

Kombinacije koje zahtijevaju posebne mjere opreza

U kombinaciji s aztreonamom

Rizik od napadaja kao rezultat smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi.

Preporučeno: kliničko promatranje, određivanje koncentracije lijekova u plazmi i eventualna prilagodba doze antikonvulziva tijekom liječenja antiinfektivnim sredstvom i nakon njegovog prekida.

U kombinaciji s karbamazepinom

Povećanje koncentracije aktivnog metabolita karbamazepina u plazmi sa znakovima predoziranja. Osim toga, smanjenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi povezano je s povećanjem metabolizma valproinske kiseline u jetri pod djelovanjem karbamazepina.

U kombinaciji s Felbamatom

Povećanje koncentracije valproinske kiseline u serumu sa smanjenjem klirensa valproinske kiseline na 22% - 50%, uz rizik od predoziranja.

Preporučeno: kliničko promatranje, praćenje laboratorijskih parametara i, eventualno, prilagodba doze valproinske kiseline tijekom liječenja felbamatom i nakon njegovog prekida. Dodatno, valproična kiselina može dovesti do smanjenja prosječnog klirensa Felbamata do 16%.

U kombinaciji s fenobarbitalom i, ekstrapolacijom, primidonom

Povećanje koncentracije fenobarbitala u plazmi sa znakovima predoziranja, zbog supresije jetrenog metabolizma, što se često opaža u djece. Osim toga, smanjenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi, povezano s povećanjem jetrenog metabolizma fenobarbitalom.

Kliničko praćenje tijekom prvih 15 dana kombiniranog liječenja s trenutnim smanjenjem doze fenobarbitala kada se pojave znakovi sedacije; posebno, praćenje koncentracije oba antikonvulziva u plazmi.

U kombinaciji s fenitoinom (i ekstrapolacijom s fosfenitoinom)

Promjene koncentracije fenitoina u plazmi. Osim toga, rizik od smanjenja koncentracije valproinske kiseline u plazmi povezan je s povećanim jetrenim metabolizmom potonjeg fenitoinom.

U kombinaciji s rifampicinom

Rizik od napadaja kao rezultat povećanog metabolizma valproata u jetri zbog rifampicina.

U kombinaciji s topiramatom

Rizik od hiperamonijemije ili encefalopatije koji se obično pripisuje valproatnoj kiselini kada se koristi istodobno s topiramatom.

U kombinaciji sa zidovudinom

Rizik od povećane učestalosti nuspojava zidovudina, osobito hematoloških učinaka, u pozadini smanjenja metabolizma zidovudina zbog valproične kiseline.

Kombinacije koje treba razmotriti

U kombinaciji s nimodipinom (oralno, a ekstrapolacijom, kao injekcija)

Rizik od pojačanog hipotenzivnog učinka nimodipina zbog povećanja njegove koncentracije u plazmi (smanjenje metabolizma valproinske kiseline).

Ostali oblici interakcije

U kombinaciji s oralnim kontraceptivima

Valproat nema učinak indukcije enzima, ne smanjuje učinkovitost estrogensko-progesteronske hormonske kontracepcije u žena.

posebne upute

Primjena antiepileptika može u rijetkim slučajevima biti popraćena povećanjem broja epileptičkih napadaja ili pojavom novog tipa epileptičkog napadaja u bolesnika, bez obzira na spontane fluktuacije zabilježene kod nekih vrsta epilepsije. S obzirom na valproat, to uglavnom uvodi promjene u istodobnom antiepileptičkom liječenju ili farmakokinetičkoj interakciji (vidi "Interakcije s lijekovima"), toksičnosti (bolest jetre ili encefalopatija - vidi "Posebne upute" i "Nuspojave") ili predoziranju.

Budući da se ovaj lijek metabolizira u valproičnu kiselinu, ne smije se kombinirati s drugim lijekovima koji prolaze kroz istu transformaciju kako bi se izbjeglo predoziranje valproinskom kiselinom (npr. divalproat, valpromid). bolest jetre Uvjeti izgleda U rijetkim slučajevima prijavljena je teška ili ponekad fatalna bolest jetre. Dojenčad i djeca mlađa od 3 godine s teškom epilepsijom, osobito epilepsijom povezanom s oštećenjem mozga, mentalnom retardacijom i/ili urođenim metaboličkim ili degenerativnim bolestima, izloženi su povećanom riziku. U dobi iznad 3 godine učestalost takvih komplikacija značajno opada i postupno se smanjuje s dobi. U većini slučajeva, disfunkcija jetre uočena je tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, obično između 2 i 12 tjedana, a najčešće kod kombiniranog antiepileptičkog liječenja. Znakovi upozorenja Rana dijagnoza uglavnom se temelji na rezultatima kliničkog pregleda. Osobito se moraju uzeti u obzir dvije vrste manifestacija bolesti, posebno u visokorizičnih pacijenata (vidi "Uvjeti za pojavu"), koje mogu prethoditi žutici: - prvo, nespecifični sustavni znakovi, koji se obično pojavljuju iznenada, kao što je astenija , anoreksija, iscrpljenost, pospanost, ponekad praćena ponovnim povraćanjem i bolovima u trbuhu. - drugo, ponavljanje epileptičkih napadaja, unatoč odgovarajućem liječenju. Preporuča se obavijestiti oboljele, a ako se radi o djeci i njihove obitelji, da se u slučaju pojave ovakvih kliničkih simptoma odmah jave liječniku. Uz klinički pregled potrebno je odmah napraviti testove jetrene funkcije. Otkrivanje Tijekom prvih 6 mjeseci liječenja potrebno je povremeno kontrolirati testove jetrene funkcije. Od klasičnih testova najprikladniji testovi odražavaju sintezu proteina u jetri, a posebno protrombinsko vrijeme (PT). Ako se potvrdi abnormalno niska razina protrombinskog vremena, osobito ako se uoče i druge abnormalne abnormalnosti u laboratorijskim pretragama (značajno smanjenje razine fibrinogena i čimbenika zgrušavanja, povećanje razine bilirubina i jetrenih transaminaza - vidjeti "Posebne upute “), liječenje Depakine Chronom treba obustaviti (kao mjeru opreza, liječenje derivatima salicilata također treba prekinuti pri kombiniranoj primjeni, budući da koriste iste metaboličke putove). pankreatitis U rijetkim slučajevima zabilježen je pankreatitis, ponekad sa smrtnim ishodom. Ti su slučajevi uočeni bez obzira na dob bolesnika i trajanje liječenja, dok su mlađa djeca bila u opasnosti. Pankreatitis s lošim ishodom obično se viđa kod male djece ili pacijenata s teškom epilepsijom, oštećenjem mozga ili onih koji se liječe s više antiepileptika. Ako se pankreatitis pojavi uz zatajenje jetre, povećava se rizik od smrti. U slučaju akutne boli u trbuhu ili gastrointestinalnih znakova kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija, treba razmotriti dijagnozu pankreatitisa i, u bolesnika s povišenim razinama enzima gušterače, treba prekinuti liječenje i poduzeti odgovarajuće alternativne mjere. Žene u generativnoj dobi Ovaj lijek se ne smije davati ženama u reproduktivnoj dobi osim ako je to apsolutno neophodno, tj. kada je alternativno liječenje neučinkovito ili ga bolesnici loše podnose. To treba procijeniti prije prve primjene lijeka Depakine Chrono ili kada žena u reproduktivnoj dobi koja je na liječenju lijekom Depakine Chrono planira trudnoću. Rizik od samoubojstva Suicidalne ideje ili ponašanje prijavljeno je kod pacijenata liječenih antiepileptičkim lijekovima za nekoliko indikacija. Meta-analiza podataka iz randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala blagi porast rizika od suicidalnih ideja i ponašanja. Razlozi za ovaj rizik nisu poznati, a dostupni podaci ne isključuju povećani rizik s valproatom. Stoga je potrebno pomno pratiti bolesnike zbog znakova suicidalnih ideja i ponašanja te razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnike (ili njihove skrbnike) treba obavijestiti da trebaju potražiti liječničku pomoć ako se pojave suicidalne ideje ili ponašanje. Interakcija s drugim lijekovima Ovaj lijek sadrži 47 mg natrija po tableti. To treba uzeti u obzir kod bolesnika koji su na strogoj dijeti s niskim udjelom natrija. Ne preporučuje se istodobna primjena ovog lijeka s lamotriginom i penemima (vidjeti Interakcije s lijekovima). Mjere opreza pri uporabi lijeka Prije početka liječenja potrebno je provjeriti testove jetrene funkcije (vidi "Kontraindikacije"), i to povremeno tijekom prvih šest mjeseci, osobito u rizičnih bolesnika (vidi "Posebne upute"). Treba naglasiti da može doći do izoliranog i prolaznog, umjerenog povećanja razine transaminaza, kao što se događa kod primjene većine antiepileptika, bez ikakvih kliničkih znakova, osobito na početku liječenja. Ako se to dogodi, preporuča se provesti potpunije laboratorijske studije (osobito protrombinsko vrijeme). Ako je potrebno, doze također treba ponovno procijeniti i ponovno provesti studije na temelju promjena u parametrima. Za djecu mlađu od tri godine, valproat se preporučuje samo kao monoterapija, nakon što se odvagne terapijska korist u odnosu na rizik od razvoja bolesti jetre i pankreatitisa u bolesnika u ovoj dobnoj skupini (vidjeti "Posebne upute"). Prije početka liječenja, kao i prije kirurškog zahvata te u slučaju pojave hematoma ili spontanog krvarenja, preporuča se napraviti krvne pretrage (kompletna krvna slika, uključujući određivanje broja trombocita, vremena krvarenja i parametara zgrušavanja) (vidjeti "Nuspojave" ). Što se tiče djece, treba izbjegavati istodobnu primjenu derivata salicilata zbog povećanog rizika od razvoja hepatotoksičnosti (vidi "Posebne upute") i rizika od krvarenja. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom potrebno je uzeti u obzir porast cirkulirajućih koncentracija valproinske kiseline u krvi, te stoga dozu treba smanjiti na odgovarajući način. Ovaj lijek se ne preporučuje pacijentima s nedostatkom enzima u ciklusu uree. Među tim pacijentima bilo je nekoliko slučajeva hiperamonijemije sa stuporom ili komom. Za djecu s poviješću neobjašnjivih jetrenih i gastrointestinalnih poremećaja (gubitak apetita, povraćanje, akutne epizode citolize), epizode letargije ili kome, mentalne retardacije ili s obiteljskom poviješću smrti u novorođenčadi ili dojenčadi, do Započinjanje liječenja s bilo kakvog valproata, potrebno je provesti metaboličke testove, osobito razine amonijaka u krvi natašte i nakon jela. Iako je utvrđeno da ovaj lijek uzrokuje samo imunološke poremećaje u iznimnim slučajevima, potrebno je odvagnuti omjer koristi i rizika u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom. Prije početka liječenja, bolesnika treba upoznati s rizikom od povećanja tjelesne težine i s odgovarajućim mjerama, uglavnom dijetetske prirode, koje treba poduzeti kako bi se taj učinak sveo na najmanju moguću mjeru. Tijekom cijelog liječenja Depakine Chronom ne preporuča se konzumiranje alkohola.

Trudnoća i dojenje

Plodnost

Postoje sugestije da valproična kiselina može utjecati na spermatogenezu (osobito u obliku smanjenja pokretljivosti spermija). Implikacije ovog opažanja ostaju nepoznate.

Trudnoća

Ovaj lijek se ne smije davati trudnicama ili ženama u reproduktivnoj dobi osim ako je to apsolutno neophodno (na primjer, ako alternativni tretmani nisu djelovali ili ih bolesnici ne podnose dobro).

Tijekom liječenja žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju.

Rizik od urođenih mana uzrokovanih natrijevim valproatom je 3 do 4 puta veći među ženama koje uzimaju ovaj lijek nego u općoj populaciji, na 3%. Najčešće uočene malformacije su defekti zatvaranja neuralne cijevi (otprilike 2 do 3%), abnormalnosti lica, rascjepi lica, kraniostenoze, srčane mane, hipospadija, bubrežne i genitourinarne malformacije i abnormalni razvoj udova.

Doze iznad 1000 mg/dan i primjena u kombinaciji s antikonvulzivima značajni su čimbenici rizika za ove malformacije. Primjena nižih doza ne uklanja ovaj rizik.

Trenutačni epidemiološki podaci pokazuju smanjenje ukupne inteligencije u djece koja su bila izložena natrijevom valproatu in utero. Ova djeca imaju blagi pad u verbalnim sposobnostima i/ili povećanje broja uputa defektologa ili medicinske podrške.

Uočena je povećana učestalost invazivnih razvojnih problema (iz spektra poremećaja autizma) kod djece koja su in utero bila izložena natrijevom valproatu. Primjena valproata, bilo kao monoterapije ili kao kombinirane terapije, povezana je s abnormalnim ishodima trudnoće.

Na temelju gore navedenih informacija, Depakine Chrono se ne smije propisivati ​​ženama u reproduktivnoj dobi osim ako je to apsolutno neophodno, tj. ako alternativni tretmani nisu učinkoviti ili ih bolesnici slabo podnose. To treba procijeniti prije prve primjene lijeka Depakine Chrono ili kada žene u reproduktivnoj dobi koje se liječe lijekom Depakine Chrono planiraju trudnoću.

Tijekom liječenja žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju.

Prilikom planiranja trudnoće

Ako se planira trudnoća, prvo biste trebali proći odgovarajuće konzultacije.

Prilikom planiranja trudnoće potrebno je proći sve faze razmatranja drugih načina liječenja.

Ako se primjena natrijeva valproata ne može isključiti (nema drugih alternativa):

Preporuča se primjena minimalne učinkovite dnevne doze. Do danas nema podataka koji bi poduprli učinkovitost nadomjestaka folne kiseline u žena koje su tijekom trudnoće bile izložene natrijevom valproatu. Međutim, s obzirom na ovaj povoljan učinak u drugim situacijama, takav dodatak može se ponuditi u dozi od 5 mg/dan, mjesec dana prije začeća i dva mjeseca kasnije. Probir na malformacije provodi se jednako, neovisno o tome uzima li pacijent folnu kiselinu ili ne.

Tijekom trudnoće

U slučajevima kada apsolutno nema mogućnosti, a postoji potreba za nastavkom liječenja natrijevim valproatom (nema drugih alternativa), preporuča se koristiti najnižu učinkovitu dozu, izbjegavajući doze veće od 1000 mg/dan ako je moguće. Potrebno je posebno prenatalno praćenje kako bi se otkrili mogući defekti neuralne cijevi ili druge malformacije.

Urođene mane se jednako kontroliraju, neovisno o tome uzima li pacijent folnu kiselinu ili ne.

Prije poroda

Majka bi prije poroda trebala napraviti testove koagulacije, uključujući broj trombocita, fibrinogen i vrijeme zgrušavanja (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme: APTT).

U novorođenčadi

Ovaj lijek može uzrokovati hemoragijski sindrom u novorođenčadi, što je povezano s nedostatkom vitamina K.

Hemoragijski sindrom povezan je s trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i/ili smanjenjem drugih faktora koagulacije.

Rutinska ispitivanja hemostaze u majke ne dopuštaju isključivanje abnormalnosti hemostaze u novorođenčadi. Nakon toga, novorođenče treba imati krvne pretrage koje se sastoje od najmanje broja trombocita, razine fibrinogena i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Osim toga, tijekom prvog tjedna nakon rođenja kod novorođenčadi čije su majke bile liječene valproatom do samog poroda, zabilježeni su slučajevi hipoglikemije. Zabilježeni su slučajevi hipotireoze u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale valproat.

razdoblje laktacije

Izlučivanje natrijevog valproata iz tijela s majčinim mlijekom je slabo. Međutim, s obzirom na pitanja o kojima se govori u dokazima u vezi s oštećenjem govora kod novorođenčadi, preporučljivo je savjetovati pacijentice da se suzdrže od dojenja.

Osobitost utjecaja na sposobnost upravljanja vozilom ili potencijalno opasnim mehanizmima

Bolesnika treba upozoriti na rizik od pospanosti, osobito u slučaju kombinirane terapije antikonvulzivima ili kombinacije Depakine Chrono s lijekovima koji mogu pojačati pospanost.

Predozirati

Simptomi: koma s mišićnom hipotenzijom, hiporefleksijom, miozom, poremećenom respiratornom funkcijom i metaboličkom acidozom. Opisani su rijetki slučajevi intrakranijalne hipertenzije koja je posljedica cerebralnog edema.

Liječenje: ispiranje želuca, održavanje učinkovite diureze, praćenje stanja kardiovaskularnog i respiratornog sustava. U vrlo teškim slučajevima, ako je potrebno, može se provesti ekstrarenalna dijaliza.

U pravilu, prognoza takvog trovanja je povoljna. Unatoč tome, zabilježeno je nekoliko smrtnih slučajeva.

Oblik ispuštanja i pakiranje

30 tableta stavlja se u polipropilenske spremnike zatvorene polietilenskim čepovima sa sredstvom za sušenje.

Depakine Chrono (valproična kiselina) je lijek za terapijsku korekciju različitih vrsta epilepsije. Valproična kiselina i njezini derivati ​​koriste se u psihijatriji i neurologiji već nekoliko desetljeća. Unatoč svojoj ne tako mladoj "dobi", Depakine Chrono ostaje lijek prvog izbora (ili, ako hoćete, "zlatni standard") u liječenju epileptičkih poremećaja. Valproična kiselina je laboratorijski dobivena 1882. godine, a njena antikonvulzivna svojstva otkrivena su 1962. godine. Pet godina kasnije, lijek se pojavio na farmaceutskom tržištu, a nekoliko godina kasnije stekao je svjetsku popularnost, "osvojivši" više od 100 zemalja. Depakine Chrono je lijek širokog spektra u smislu da se koristi u svim modelima konvulzivnih stanja promatranih u kliničkom okruženju. Valproična kiselina ima 100% bioraspoloživost. Poluživot lijeka je 15-17 sati. Stabilna razina djelatne tvari u krvi postiže se 3.-4. dana farmakoterapije. Valproična kiselina se uglavnom izlučuje putem bubrega. Depakine Chrono je oblik doziranja valproata koji omogućuje produljeno oslobađanje. Karakterizira ga nepostojanje apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta nakon oralne primjene, produljena apsorpcija, isti stupanj bioraspoloživosti kao enterički obloženi oblik doziranja. Depakine Chrono je kontraindiciran u slučaju individualne netolerancije na valproate, upale jetre u akutnoj ili kroničnoj fazi, poremećaja metabolizma pigmenata s povećanim sadržajem porfirina u krvi i tkivima i njihovim intenzivnim izlučivanjem putem bubrega i crijeva, kada se uzimaju zajedno. s meflokinom, gospinom travom i lamotriginom.

U pedijatriji se lijek može koristiti od dobi od 6 godina i pod uvjetom da pacijent teži najmanje 17 kg. Pri određivanju dnevne doze lijeka uzimaju se u obzir dob, tjelesna težina i osjetljivost organizma bolesnika na valproičnu kiselinu. Učestalost uzimanja lijeka - 1-2 puta dnevno. Najbolje vrijeme za uzimanje je uz obroke. Tablete se ne smiju žvakati ili drobiti. Uvođenjem Depakine Chromo u tečaj lijekova umjesto drugih antiepileptika, promjena lijeka provodi se postupno tijekom dva tjedna. Tijekom primjene Depakine Chrono treba biti oprezan pri aktivnostima koje zahtijevaju povećanu pozornost i koncentraciju. Depakine Chrono može se koristiti u psihijatriji za liječenje manično-depresivne psihoze. Pokazuje izražen učinak u liječenju akutnih maničnih stanja, disforične manije. Brojni izvori zabilježili su uspjeh lijeka u liječenju akutne depresije. Početne nuspojave Depakine Chrono uključuju dispeptičke poremećaje. U 30-40% bolesnika dolazi do povećanja tjelesne težine. U nekim slučajevima može doći do privremene alopecije.

Farmakologija

Antikonvulzivni lijek, ima središnji mišićni relaksant i sedativni učinak. Pokazuje antiepileptičko djelovanje kod svih vrsta epilepsije.

Čini se da je glavni mehanizam djelovanja povezan s učinkom valproinske kiseline na GABA-ergički sustav: lijek povećava sadržaj GABA-e u CNS-u i aktivira GABA-ergički prijenos.

Farmakokinetika

Usisavanje

Bioraspoloživost natrijevog valproata i valproične kiseline kada se uzimaju oralno je blizu 100%.

Pri uzimanju Depakine ® Chrono 500 mg tableta u dozi od 1000 mg / dan, C min u plazmi je 44,7 ± 9,8 μg / ml, a C max u plazmi je 81,6 ± 15,8 μg / ml. T max u plazmi iznosi 6,58 ± 2,23 sata C ss u plazmi se postiže unutar 3-4 dana redovite primjene lijeka.

Prosječni terapeutski raspon serumskih koncentracija valproinske kiseline je 50-100 mg/l. Uz razumnu potrebu za postizanjem viših koncentracija valproatne kiseline u plazmi, potrebno je pažljivo odvagnuti omjer očekivane koristi i rizika od nuspojava, osobito onih o dozi. pri koncentraciji valproinske kiseline veće od 100 mg / l, očekuje se povećanje nuspojava do razvoja intoksikacije. S koncentracijom valproinske kiseline u plazmi većom od 150 mg / l, potrebno je smanjenje doze.

U usporedbi s enterički obloženim oblikom doziranja, formulaciju tablete s produljenim oslobađanjem u ekvivalentnim dozama karakterizira nepostojanje latentnog vremena apsorpcije, produljena apsorpcija, identična bioraspoloživost, niži Cmax (približno 25% smanjenje Cmax), ali sa stabilnijom fazom platoa od 4 do 14 sati nakon primjene, više linearna korelacija između doze i koncentracije lijeka u plazmi.

Distribucija

Vezanje za proteine ​​plazme (uglavnom albumin) je visoko (90-95%), ovisno o dozi i može se zasititi.

V d ovisi o dobi i obično iznosi 0,13-0,23 l/kg tjelesne težine, odnosno u mladih 0,13-0,19 l/kg tjelesne težine.

Valproična kiselina prodire u cerebrospinalnu tekućinu iu mozak. Koncentracija valproične kiseline u likvoru iznosi 10% odgovarajuće koncentracije u plazmi.

Valproična kiselina prelazi u majčino mlijeko majki koje doje. U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracija valproične kiseline u majčinom mlijeku iznosi 1-10% njezine koncentracije u plazmi.

Metabolizam

Metabolizira se beta-, omega- i omega-1-oksidacijom i konjugacijom s glukuronskom kiselinom. Izolirano je više od 20 metabolita, metaboliti nakon omega-oksidacije imaju hepatotoksični učinak.

Valproitna kiselina nema inducirajuće djelovanje na izoenzime sustava citokroma P450: za razliku od većine drugih antiepileptika, valproitna kiselina ne utječe na stupanj vlastitog metabolizma i stupanj metabolizma drugih lijekova, poput estrogena, gestagena i neizravni antikoagulansi.

rasplod

Izlučuje se uglavnom urinom nakon beta-oksidacije i konjugacije. T1 / 2 je 15-17 sati Klirens valproinske kiseline iz plazme u bolesnika s epilepsijom je 12,7 ml / min.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

U starijih bolesnika, bolesnika s bubrežnom i jetrenom insuficijencijom, smanjuje se vezanje na proteine ​​plazme. U teškom zatajenju bubrega, koncentracija slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline može porasti na 8,5-20%.

Uz hipoproteinemiju, ukupna koncentracija valproinske kiseline (slobodna + frakcija vezana na proteine ​​plazme) možda se neće promijeniti, ali se također može smanjiti zbog povećanja metabolizma slobodne (nevezane na proteine ​​plazme) frakcije valproinske kiseline.

U kombinaciji s antiepileptičkim lijekovima koji induciraju mikrosomalne jetrene enzime, klirens valproinske kiseline u plazmi se povećava, a T 1/2 smanjuje, stupanj njihove promjene ovisi o stupnju indukcije mikrosomalnih jetrenih enzima drugim antiepileptičkim lijekovima.

Vrijednosti T 1/2 u djece starije od 2 mjeseca bliske su onima u odraslih.

U bolesnika s bolešću jetre povećava se T 1/2 valproinske kiseline.

Uz predoziranje, uočeno je povećanje T 1/2 do 30 sati.

Hemodijalizi se podvrgava samo slobodna frakcija valproinske kiseline u krvi (10%).

Značajke farmakokinetike tijekom trudnoće

S porastom Vd valproinske kiseline u trećem tromjesečju trudnoće povećava se njezin bubrežni i jetreni klirens. U ovom slučaju, unatoč uzimanju lijeka u stalnoj dozi, moguće je smanjenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi. Osim toga, tijekom trudnoće moguća je promjena u stupnju vezanja valproinske kiseline na proteine ​​plazme, što može dovesti do povećanja sadržaja slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline u krvnom serumu.

Obrazac za otpuštanje

Tablete dugog djelovanja, filmom obložene, gotovo bijele, duguljaste, bikonveksne, s obje strane urezane.

Pomoćne tvari: metilhidroksipropilceluloza 4000 mPa.s (hipromeloza) - 105,6 mg, etilceluloza (20 mPa.s) - 7,2 mg, natrij saharin - 6 mg, koloidni hidratirani silicijev dioksid - 32,4 mg, metilhidroksipropilceluloza 6 mPa.s (hipromeloza) - 4,8 mg , 30% poliakrilatna disperzija - 16 mg, makrogol 6000 - 4,8 mg, talk - 4,8 mg, titanov dioksid - 0,8 mg.

50 kom. - polipropilenske boce (2) - kartonska pakiranja.

* odgovara 300 mg valproinske kiseline u 1 tab.

Doziranje

Depakine ® chrono namijenjen je samo odraslima i djeci starijoj od 6 godina tjelesne težine veće od 17 kg!

Depakine ® chrono je oblik lijeka s produljenim oslobađanjem, koji izbjegava nagli porast koncentracije valproične kiseline u krvi nakon uzimanja lijeka i održava konstantnu koncentraciju valproične kiseline u krvi dulje vrijeme.

Depakine ® Chrono 300 mg ili 500 mg tablete s produljenim oslobađanjem mogu se podijeliti kako bi se olakšala primjena individualno prilagođene doze.

Tablete se uzimaju bez drobljenja ili žvakanja.

Epilepsija

Liječnik odabire dnevnu dozu pojedinačno.

Kako bi se spriječio razvoj epileptičkih napadaja, lijek treba koristiti u minimalnoj učinkovitoj dozi (osobito tijekom trudnoće).

Dnevna doza određuje se u skladu s dobi i tjelesnom težinom bolesnika. Preporučuje se postupno (postupno) povećanje doze dok se ne postigne minimalna učinkovita doza.

Nije pronađen jasan odnos između dnevne doze, koncentracije u plazmi i terapijskog učinka. Stoga se optimalna doza treba odrediti uglavnom kliničkim odgovorom. Određivanje razine valproinske kiseline u plazmi može poslužiti kao dodatak kliničkom promatranju ako epilepsija nije kontrolirana ili postoji sumnja na razvoj nuspojava. Raspon terapijske koncentracije u krvi obično je 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Kod monoterapije, početna doza je obično 5-10 mg valproinske kiseline po kg tjelesne težine, zatim se ta doza postupno povećava svakih 4-7 dana brzinom od 5 mg valproatne kiseline po kg tjelesne težine do potrebne doze. kako bi se postigla kontrola epileptičkih napadaja.

Prosječne dnevne doze (uz produljenu upotrebu):

za djecu od 6-14 godina (tjelesna težina 20-30 kg) - 30 mg valproične kiseline / kg tjelesne težine (600-1200 mg);

za adolescente (tjelesna težina 40-60 kg) - 25 mg valproične kiseline / kg tjelesne težine (1000-1500 mg);

za odrasle i starije bolesnike (tjelesne težine od 60 kg i više) - prosječno 20 mg valproične kiseline / kg tjelesne težine (1200-2100 mg).

Iako se dnevna doza određuje ovisno o dobi i tjelesnoj težini bolesnika, potrebno je uzeti u obzir širok raspon individualne osjetljivosti na valproat.

Ako se epilepsija ne kontrolira takvim dozama, one se mogu povećati pod kontrolom stanja bolesnika i koncentracije valproične kiseline u krvi. U nekim slučajevima, puni terapeutski učinak valproinske kiseline ne pojavljuje se odmah, već se razvija unutar 4-6 tjedana. Stoga ne povećavajte dnevnu dozu iznad preporučene prosječne dnevne doze prije tog vremena.

Dnevna doza može se podijeliti u 1-2 doze, po mogućnosti uz obroke.

Jednokratna primjena je moguća uz dobro kontroliranu epilepsiju.

Većina pacijenata koji već uzimaju Depakine ® u obliku lijeka s neproduljenim oslobađanjem može odmah ili unutar nekoliko dana prijeći na Depakine ® chrono, dok pacijenti trebaju nastaviti uzimati prethodno odabranu dnevnu dozu.

Za bolesnike koji su prethodno uzimali antiepileptike, prijelaz na lijek Depakine ® chrono treba provoditi postupno, postižući optimalnu dozu lijeka unutar otprilike 2 tjedna. U tom slučaju treba odmah smanjiti dozu antiepileptika koji je bolesnik prethodno uzimao, osobito ako se radi o fenobarbitalu. Otkazivanje antiepileptika koje je bolesnik prethodno uzimao treba provoditi postupno.

Jer drugi antiepileptički lijekovi mogu reverzibilno inducirati mikrosomalne jetrene enzime, potrebno je pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi unutar 4-6 tjedana nakon uzimanja zadnje doze tih antiepileptika i, ako je potrebno (kako se učinak tih lijekova na indukciju metabolizma smanjuje ), smanjiti dnevnu dozu valproinske kiseline.

Ako je potrebno, kombinaciju valproinske kiseline s drugim antiepilepticima treba postupno uvesti u liječenje.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju

odrasle osobe

Dnevnu dozu treba odabrati pojedinačno.

Depakine ® chrono se može uzimati 1 ili 2 puta dnevno. Dozu treba povećavati što je brže moguće dok se ne postigne minimalna učinkovita terapijska doza.

Prosječna vrijednost dnevne doze je u rasponu od 1000-2000 mg natrijevog valproata.

Bolesnici koji primaju dnevnu dozu veću od 45 mg/kg/dan moraju biti pod strogim liječničkim nadzorom.

Uz nastavak liječenja maničnih epizoda u bipolarnim poremećajima, lijek se koristi u pojedinačno odabranoj minimalnoj učinkovitoj dozi.

Djeca i tinejdžeri

Učinkovitost i sigurnost lijeka u liječenju maničnih epizoda kod bipolarnih poremećaja u bolesnika mlađih od 18 godina nisu procijenjene.

Posebne skupine bolesnika

U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom i/ili hipoproteinemijom treba razmotriti mogućnost povećanja koncentracije slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline u krvnom serumu i, ako je potrebno, smanjiti dozu valproitne kiseline, usredotočujući se na izbor doze. , uglavnom na kliničku sliku, a ne na ukupni sadržaj valproinske kiseline u serumu (slobodna frakcija i frakcija povezana s proteinima plazme) kako bi se izbjegle moguće pogreške u odabiru doze.

Predozirati

Simptomi: koma s mišićnom hipotenzijom, hiporefleksija, mioza, respiratorna depresija, metabolička acidoza, pretjerano sniženje krvnog tlaka, vaskularni kolaps/šok. Opisani su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezane s cerebralnim edemom. Prisutnost natrija u sastavu pripravaka valproinske kiseline u slučaju njihovog predoziranja može dovesti do razvoja hipernatrijemije. Simptomi mogu varirati, a napadaji su prijavljeni s vrlo visokim koncentracijama valproične kiseline u plazmi. Uz značajno predoziranje, smrtni ishod je moguć, ali prognoza je obično povoljna.

Liječenje: u bolnici - ispiranje želuca, koje je učinkovito 10-12 sati nakon gutanja sadržaja bočice s liofilizatom ili otopinom za intravensku primjenu. Kako bi se smanjila apsorpcija valproinske kiseline, može biti učinkovito uzimanje aktivnog ugljena, uklj. njegovo uvođenje kroz nazogastričnu sondu. Zahtijeva praćenje i korekciju funkcionalnog stanja kardiovaskularnog i respiratornog sustava, održavanje učinkovite diureze i simptomatsku terapiju.

Potrebno je kontrolirati funkcije jetre i gušterače. Depresija disanja može zahtijevati mehaničku ventilaciju.

Nalokson je uspješno korišten u nekim slučajevima. U vrlo teškim slučajevima značajnog predoziranja, hemodijaliza i hemoperfuzija bile su učinkovite.

Interakcija

Učinak valproične kiseline na druge lijekove

Valproična kiselina može pojačati djelovanje drugih psihotropnih lijekova, kao što su antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi, benzodiazepini (preporuča se pažljiv liječnički nadzor i, ako je potrebno, prilagodba doze).

Valproična kiselina ne utječe na koncentraciju litija u serumu.

Valproična kiselina povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi (zbog smanjenja njegovog metabolizma u jetri), pa je stoga moguć razvoj sedativnog učinka potonjeg, osobito u djece. Stoga se preporučuje pažljivo medicinsko praćenje bolesnika tijekom prvih 15 dana kombinirane terapije, uz trenutno smanjenje doze fenobarbitala u slučaju sedativnog učinka i, ako je potrebno, određivanje koncentracije fenobarbitala u plazmi.

Valproična kiselina povećava koncentraciju primidona u plazmi, što dovodi do povećanja njegovih nuspojava (kao što je sedacija); s produljenim liječenjem ti simptomi nestaju. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje bolesnika, osobito na početku kombinirane terapije uz prilagodbu doze primidona ako je potrebno.

Valproična kiselina smanjuje ukupnu koncentraciju fenitoina u plazmi. Osim toga, valproinska kiselina povećava koncentraciju slobodne frakcije fenitoina s mogućnošću razvoja simptoma predoziranja (valproitna kiselina istiskuje fenitoin iz njegove povezanosti s proteinima krvne plazme i usporava njegov metabolizam u jetri). Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje bolesnika i određivanje koncentracije fenitoina i njegove slobodne frakcije u krvi.

Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i karbamazepina, zabilježena je pojava kliničkih manifestacija toksičnosti karbamazepina, tk. valproična kiselina može pojačati toksične učinke karbamazepina. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje takvih bolesnika, osobito na početku kombinirane terapije uz korekciju, ako je potrebno, doze karbamazepina.

Valproična kiselina usporava metabolizam lamotrigina u jetri i povećava T1/2 lamotrigina gotovo 2 puta. Ova interakcija može dovesti do povećane toksičnosti lamotrigina, posebice do razvoja teških kožnih reakcija, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu. Stoga se preporučuje pažljivo kliničko promatranje i, ako je potrebno, prilagodba (smanjenje) doze lamotrigina.

Valproična kiselina može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi, što dovodi do povećane toksičnosti zidovudina.

Valproična kiselina može smanjiti srednji klirens felbamata za 16%.

Jačanje hipotenzivnog učinka nimodipina (za oralnu primjenu i, ekstrapolacijom, za parenteralnu primjenu) zbog povećanja njegove koncentracije u plazmi (inhibicija metabolizma nimodipina valproinskom kiselinom).

Učinak drugih lijekova na valproičnu kiselinu

Antiepileptički lijekovi koji mogu inducirati mikrosomalne jetrene enzime (uključujući fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi. U slučaju kombinirane terapije, dozu valproatne kiseline potrebno je prilagoditi ovisno o kliničkom odgovoru i koncentraciji valproatne kiseline u krvi.

Uz kombinaciju felbamata i valproinske kiseline, klirens valproitne kiseline se smanjuje za 22-50%, a sukladno tome se povećava koncentracija valproitne kiseline u plazmi. Potrebno je pratiti koncentraciju valproinske kiseline u plazmi.

Meflokin ubrzava metabolizam valproinske kiseline i sam je sposoban izazvati konvulzije, stoga je uz njihovu istodobnu upotrebu moguć razvoj epileptičkog napadaja.

Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i pripravaka gospine trave, moguće je smanjenje antikonvulzivne učinkovitosti valproične kiseline.

U slučaju istodobne primjene valproične kiseline i lijekova koji imaju visoku i jaku vezu s proteinima krvne plazme (acetilsalicilna kiselina), moguće je povećati koncentraciju slobodne frakcije valproične kiseline.

Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i neizravnih antikoagulansa potrebno je pažljivo praćenje protrombinskog indeksa.

Koncentracija valproinske kiseline u krvnoj plazmi može se povećati pri istodobnoj primjeni cimetidina ili eritromicina (kao rezultat usporavanja metabolizma u jetri).

Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi kada se koristi istodobno s karbapenemima (panipenem, meropenem, imipenem): za 2 dana zajedničke terapije uočeno je smanjenje koncentracije valproične kiseline u krvnoj plazmi za 60-100%. , što je ponekad bilo u kombinaciji s pojavom napadaja. Istodobnu primjenu karbapenema u bolesnika s odabranom dozom valproinske kiseline treba izbjegavati zbog njihove sposobnosti brzog i intenzivnog smanjenja koncentracije valproatne kiseline u plazmi. Ako se liječenje karbapenemima ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti razine valproične kiseline u krvi.

Rifampicin može smanjiti koncentraciju valproične kiseline u krvi, što dovodi do gubitka terapijskog učinka lijeka Depakine ® chrono. Stoga može biti potrebno povećati dozu lijeka Depakine ® chrono tijekom primjene rifampicina.

Druga interakcija

Istodobna primjena valproinske kiseline i topiramata bila je popraćena encefalopatijom i/ili hiperamonijemijom. Bolesnike koji primaju ovu kombinaciju potrebno je pažljivo pratiti zbog razvoja simptoma hiperamonijemijske encefalopatije.

Istovremena primjena valproične kiseline i kvetiapina može povećati rizik od razvoja neutropenije/leukopenije.

Valproična kiselina nema sposobnost induciranja jetrenih enzima i, kao rezultat toga, valproična kiselina ne smanjuje učinkovitost estrogensko-progestagenskih lijekova u žena koje koriste hormonsku kontracepciju.

Uzimajući etanol i druge potencijalno hepatotoksične lijekove istodobno s valproinskom kiselinom, moguće je pojačati hepatotoksični učinak valproatne kiseline.

Istodobna primjena klonazepama s valproinskom kiselinom može u izoliranim slučajevima dovesti do povećanja ozbiljnosti statusa odsutnosti.

Uz istovremenu primjenu lijekova s ​​mijelotoksičnim učinkom, s valproinskom kiselinom, povećava se rizik od inhibicije hematopoeze koštane srži.

Nuspojave

Određivanje učestalosti nuspojava (WHO): vrlo često (≥10%), često (≥1% i<10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Iz hematopoetskog sustava: često - anemija, trombocitopenija; rijetko - pancitopenija, leukopenija, neutropenija. Leukopenija i pancitopenija mogu biti i s depresijom hematopoeze koštane srži i bez nje. Nakon prekida uzimanja lijeka krvna slika se vraća u normalu. Rijetko - poremećaji hematopoeze koštane srži, uključujući izoliranu aplaziju / hipoplaziju eritrocita, agranulocitozu, makrocitnu anemiju, makrocitozu.

Iz sustava koagulacije krvi: često - krvarenje i krvarenje; rijetko - smanjenje sadržaja čimbenika zgrušavanja krvi (barem jednog), odstupanje od norme pokazatelja zgrušavanja krvi (kao što je povećanje protrombinskog vremena, povećanje APTT, povećanje trombinskog vremena, povećanje MHO ). Pojava spontanih modrica i krvarenja zahtijeva prekid uzimanja lijeka i kliničku i laboratorijsku pretragu.

Iz živčanog sustava: vrlo često - tremor; često - ekstrapiramidalni poremećaji, stupor *, pospanost, konvulzije *, oštećenje pamćenja, glavobolja, nistagmus, vrtoglavica (može se pojaviti nekoliko minuta nakon IV injekcije i nestati spontano unutar nekoliko minuta); rijetko - koma *, encefalopatija *, letargija *, reverzibilni parkinsonizam, ataksija, parestezija; rijetko - reverzibilna demencija, u kombinaciji s reverzibilnom atrofijom mozga, kognitivni poremećaji; učestalost nepoznata - sedacija.

* Stupor i letargija ponekad su doveli do prolazne kome/encefalopatije i bili su izolirani ili povezani s povećanjem napadaja tijekom liječenja, a također su se smanjili kada je lijek prekinut ili kada je doza smanjena. Većina ovih slučajeva opisana je u pozadini kombinirane terapije, osobito uz istovremenu primjenu fenobarbitala ili topiramata, ili nakon naglog povećanja doze valproične kiseline.

Na dijelu psihe: rijetko - stanje zbunjenosti, agresivnost **, uznemirenost **, oslabljena pažnja **, depresija (s kombinacijom valproinske kiseline s drugim antikonvulzivima); rijetko - poremećaji ponašanja **, psihomotorna hiperaktivnost **, poteškoće u učenju **, depresija (s monoterapijom valproinskom kiselinom).

**nuspojave, uglavnom uočene u pedijatrijskih bolesnika.

Od osjetila: često - reverzibilna i nepovratna gluhoća; učestalost nepoznata - diplopija.

Iz probavnog sustava: vrlo često - mučnina; često - povraćanje, promjene desni (uglavnom hiperplazija desni), stomatitis, epigastrična bol, proljev (koji se često javljaju u nekih bolesnika na početku liječenja, ali obično nestaju nakon nekoliko dana i ne zahtijevaju prekid terapije); rijetko - pankreatitis, ponekad fatalan (razvoj pankreatitisa je moguć tijekom prvih 6 mjeseci liječenja; u slučaju akutne boli u trbuhu potrebno je kontrolirati aktivnost serumske amilaze); učestalost nepoznata - grčevi u trbuhu, anoreksija, povećan apetit. Učestale reakcije probavnog sustava mogu se smanjiti uzimanjem lijeka tijekom ili nakon obroka.

Sa strane jetre i bilijarnog trakta: često - oštećenje jetre, koje je popraćeno odstupanjem od norme pokazatelja funkcionalnog stanja jetre, kao što je smanjenje protrombinskog indeksa, osobito u kombinaciji sa značajnim smanjenjem u sadržaju fibrinogena i faktora koagulacije krvi, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza u krvi; zatajenje jetre, u iznimnim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Iz dišnog sustava: rijetko - pleuralni izljev.

Iz urinarnog sustava: rijetko - zatajenje bubrega; rijetko - enureza, tubulointersticijski nefritis, reverzibilni Fanconijev sindrom (kompleks biokemijskih i kliničkih manifestacija oštećenja bubrežnih tubula s oštećenom tubularnom reapsorpcijom fosfata, glukoze, aminokiselina i bikarbonata), čiji je mehanizam razvoja još uvijek nejasan.

Iz imunološkog sustava: često - reakcije preosjetljivosti, na primjer, urtikarija; rijetko - angioedem; rijetko - sindrom osipa od lijeka s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom), sistemski eritematozni lupus.

Na dijelu kože i potkožnog tkiva: često - prolazna ili ovisna o dozi alopecija (uključujući androgensku alopeciju na pozadini razvijenog hiperandrogenizma, policističnih jajnika, kao i alopeciju na pozadini razvijenog hipotireoze); rijetko - osip, poremećaji kose (kao što je kršenje normalne strukture kose, promjena boje kose, abnormalni rast kose [nestanak valovite i kovrčave kose ili, obrnuto, pojava kovrčave kose kod osoba s početnim ravna kosa]), hirzutizam, akne; rijetko - toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem).

Iz mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: rijetko - smanjenje mineralne gustoće kostiju, osteopenija, osteoporoza i prijelomi u bolesnika koji dugo uzimaju valproičnu kiselinu (mehanizam učinka valproinske kiseline na metabolizam kostiju nije utvrđen).

Iz endokrinog sustava: rijetko - sindrom neadekvatnog izlučivanja ADH, hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizacija, akne, alopecija muškog tipa i / ili povećane koncentracije androgena u krvi); rijetko - hipotireoza.

Sa strane metabolizma: često - hiponatrijemija, povećanje tjelesne težine (jer je povećanje tjelesne težine faktor koji doprinosi razvoju sindroma policističnih jajnika); rijetko - nedostatak biotina / nedostatak biotinidaze, - hiperamonijemija (slučajevi izolirane i umjerene hiperamonijemije bez promjena u funkciji jetre i potrebe za prekidom liječenja; slučajevi hiperamonijemije praćene pojavom neuroloških simptoma, uključujući razvoj encefalopatije, povraćanje, ataksiju ), što je zahtijevalo prekid uzimanja valproinske kiseline i dodatni pregled.

Sa strane krvnih žila: rijetko - vaskulitis.

Iz reproduktivnog sustava: često - dismenoreja; rijetko - amenoreja; rijetko - muška neplodnost, policistični jajnici; učestalost nepoznata - dismenoreja, povećanje dojki, galaktoreja.

Benigni, maligni i neodređeni tumori (uključujući ciste i polipe): rijetko - mijelodisplastični sindrom.

Opći poremećaji: rijetko - hipotermija, blagi periferni edem.

Indikacije

odrasle osobe

Kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima:

• Lennox-Gastautov sindrom;

Liječenje i prevencija bipolarnih afektivnih poremećaja.

Kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima:

• liječenje generaliziranih epileptičkih napadaja (kloničkih, toničkih, toničko-kloničkih, apsansa, miokloničkih, atoničnih);
• Lennox-Gastautov sindrom;
• liječenje parcijalnih epileptičkih napadaja (parcijalni napadaji sa ili bez sekundarne generalizacije).

Kontraindikacije

• preosjetljivost na natrijev valproat, valproičnu kiselinu, seminatrijev valproat, valpromid ili neku od pomoćnih komponenti lijeka;
• akutni hepatitis;
• kronični hepatitis;
• teška bolest jetre (osobito hepatitis izazvan lijekovima) u povijesti pacijenta i njegovih bliskih krvnih srodnika;
• teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom pri primjeni valproinske kiseline u bliskih krvnih srodnika pacijenta;
• teške povrede jetre ili gušterače;
• teška disfunkcija gušterače;
• jetrena porfirija;
• kombinacija s meflokinom;
• kombinacija s gospinom travom;
• djeca mlađa od 6 godina (rizik od ulaska tablete u respiratorni trakt prilikom gutanja).

Pažljivo

• bolesti jetre i gušterače u povijesti;
• trudnoća;
• kongenitalna fermentopatija;
• ugnjetavanje hematopoeze koštane srži (leukopenija, trombocitopenija, anemija);
• zatajenje bubrega (potrebna je prilagodba doze);
• hipoproteinemija;
• bolesnici koji primaju više antikonvulziva (zbog povećanog rizika od oštećenja jetre);
• istodobna primjena lijekova koji izazivaju napadaje ili snižavaju prag napadaja, kao što su triciklički antidepresivi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina; derivati ​​fenotiazina, derivati ​​butirofenona, klorokin, bupropion, tramadol (rizik od izazivanja napadaja);
• istodobna primjena antipsihotika, MAO inhibitora, antidepresiva, benzodiazepina (mogućnost pojačanja njihovih učinaka);
• istodobna primjena fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamata, acetilsalicilne kiseline, neizravnih antikoagulansa, cimetidina, eritromicina, karbapenema, rifampicina, nimodipina (zbog farmakokinetičke interakcije na razini metabolizma ili vezanja na proteine ​​plazme, promjene koncentracije u plazmi ili ovi lijekovi i/ili valproična kiselina);
• istodobna primjena s karbamazepinom (rizik od jačanja toksičnih učinaka karbamazepina i smanjenja koncentracije valproinske kiseline u plazmi);
• istovremeni prijem s topiramatom (rizik od razvoja encefalopatije);
• u bolesnika s postojećim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II (veći rizik od razvoja rabdomiolize pri uzimanju valproične kiseline).

Značajke aplikacije

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Tijekom trudnoće razvoj generaliziranih toničko-kloničkih epileptičkih napadaja, epileptičnog statusa s razvojem hipoksije može biti faktor rizika za smrt i za majku i za fetus.

U eksperimentalnim studijama reproduktivne toksičnosti provedenim na miševima, štakorima i kunićima, valproična kiselina pokazala se teratogenom.

Dostupni klinički podaci potvrđuju da su defekti neuralne cijevi uočeni u djece majki s epilepsijom koje su tijekom trudnoće primale valproičnu kiselinu; kraniofacijalne deformacije; malformacije udova, kardiovaskularni sustav; hipospadija, kao i višestruke intrauterine malformacije koje zahvaćaju različite organske sustave.

Podaci iz meta-analize koja je uključivala registre i kohortne studije pokazali su da je incidencija kongenitalnih malformacija u djece majki koje su primale valproatnu kiselinu kao monoterapiju tijekom trudnoće iznosila 10,73% (95% interval pouzdanosti 8,16-13,29%). Dostupni podaci ukazuju na prirodu ove nuspojave koja ovisi o dozi.

Rizik od kongenitalnih malformacija u djece majki s epilepsijom koje su uzimale valproatnu kiselinu kao monoterapiju bio je približno 1,5 puta veći u usporedbi s monoterapijom fenitoinom, približno 2,3 puta veći nego s monoterapijom karbamazepinom ili fenobarbitalom i približno 3,7 puta veći u usporedbi s monoterapijom lamotriginom.

Dostupni dokazi upućuju na uzročno-posljedičnu vezu između intrauterine izloženosti valproatnoj kiselini i rizika od kašnjenja u razvoju, posebice smanjenja verbalnog IQ-a, u djece majki s epilepsijom koje su tijekom trudnoće uzimale valproatnu kiselinu. Zastoj u razvoju često je u kombinaciji s malformacijama i dismorfnim fenomenima. Međutim, u slučajevima zaostajanja u razvoju takve djece teško je točno utvrditi uzročnu vezu s primjenom valproične kiseline zbog mogućnosti istodobnog utjecaja drugih čimbenika, poput niske razine inteligencije majke ili oba roditelja ; genetski, društveni čimbenici, čimbenici okoliša; nedovoljna učinkovitost liječenja usmjerenog na sprječavanje epileptičkih napadaja kod majke tijekom trudnoće.

Zabilježeni su i različiti autistični poremećaji kod djece izložene valproičnoj kiselini u maternici.

I monoterapija valproatnom kiselinom i kombinirana terapija s valproatnom kiselinom povezane su s lošim ishodom trudnoće, no zabilježeno je da je kombinirana antiepileptička terapija s valproatnom kiselinom povezana s većim rizikom od nepovoljnog ishoda trudnoće u usporedbi s monoterapijom valproatnom kiselinom (tj. rizik od razvoja poremećaji u fetusu su manji uz primjenu valproinske kiseline kao monoterapije).

Čimbenici rizika za malformacije fetusa su: doza veća od 1000 mg/dan (ali manja doza ne eliminira ovaj rizik) i kombinacija valproične kiseline s drugim antikonvulzivima.

S tim u vezi, Depakine ® chrono se ne smije primjenjivati ​​u trudnoći i kod žena generativne dobi osim ako to nije prijeko potrebno. Njegova je primjena moguća, primjerice, u situacijama kada su drugi antiepileptički lijekovi neučinkoviti ili ih bolesnik ne podnosi.

Pitanje potrebe za primjenom lijeka Depakine ® chrono ili mogućnosti odbijanja njegove primjene treba odlučiti prije početka uzimanja lijeka ili ponovno razmotriti ako žena koja prima Depakine ® chrono planira trudnoću.

Žene u generativnoj dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja Depakine ® chrono. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju biti informirane o rizicima i koristima primjene valproinske kiseline tijekom trudnoće.

Prije propisivanja lijeka treba isključiti trudnoću.

Ako žena planira trudnoću ili joj je dijagnosticirana trudnoća, potrebno je ponovno procijeniti potrebu za liječenjem valproinskom kiselinom. Pitanje nastavka liječenja valproinskom kiselinom ili njezinog otkazivanja odlučuje se nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika, ovisno o indikacijama:

Ako se nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika donese odluka o nastavku liječenja lijekom Depakine ® chrono tijekom trudnoće, tada se preporučuje primjena minimalne učinkovite dnevne doze, podijeljene u nekoliko doza. Treba napomenuti da je tijekom trudnoće poželjna uporaba formulacija lijeka s produljenim otpuštanjem;

Kada je indiciran bipolarni poremećaj, treba razmotriti prekid liječenja valproičnom kiselinom.

Prije trudnoće antiepileptičkom liječenju treba dodati folnu kiselinu (u dozi od 5 mg/dan) kako bi se smanjio rizik od oštećenja neuralne cijevi.

Potrebno je provoditi stalnu (uključujući iu trećem tromjesečju trudnoće) posebnu prenatalnu dijagnostiku kako bi se identificirale moguće malformacije neuralne cijevi ili druge malformacije fetusa, uključujući detaljan ultrazvuk.

Prijavljeno je o razvoju izoliranih slučajeva hemoragičnog sindroma u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale valproičnu kiselinu. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i/ili smanjenjem sadržaja faktora zgrušavanja krvi. Također je prijavljena fatalna afibrinogenemija. Ovaj hemoragijski sindrom treba razlikovati od nedostatka vitamina K uzrokovanog fenobarbitalom i drugim induktorima mikrosomalnih jetrenih enzima.

Stoga je u novorođenčadi majki koje su tijekom trudnoće primale valproatnu kiselinu nužno potrebno napraviti koagulacijske testove (odrediti broj trombocita u krvi, koncentraciju fibrinogena u plazmi, faktore zgrušavanja krvi i koagulogram).

Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije u novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu u trećem tromjesečju trudnoće.

Zabilježeni su slučajevi hipotireoze u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale valproatnu kiselinu.

U novorođenčadi čije su majke uzimale valproatnu kiselinu u trećem tromjesečju trudnoće može se pojaviti sindrom ustezanja (osobito pojava agitacije, razdražljivosti, hiperrefleksije, drhtanja, hiperkinezije, poremećaja mišićnog tonusa, tremora, konvulzija i otežanog hranjenja).

Izlučivanje valproinske kiseline u majčino mlijeko je nisko, njezina koncentracija u majčinom mlijeku iznosi 1-10% koncentracije u plazmi.

Postoje ograničeni klinički podaci o primjeni valproatne kiseline tijekom dojenja, pa se stoga ne preporučuje primjena lijeka tijekom tog razdoblja.

Na temelju literaturnih podataka i malog kliničkog iskustva, dojenje se može planirati uz monoterapiju Depakineom ® chrono, ali treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka, posebice njime uzrokovane hematološke poremećaje.

Plodnost

U muškaraca, valproična kiselina može smanjiti pokretljivost spermija i uzrokovati mušku neplodnost. Osim toga, zbog mogućnosti razvoja nuspojava od strane endokrinog sustava i genitalnih organa u žena (kao što su dismenoreja, amenoreja, policistični jajnici, hiperandrogenizam), moguće je smanjenje plodnosti u žena.

Primjena za kršenja funkcije jetre

Lijek je kontraindiciran kod poremećaja funkcije jetre.

Zahtjev za povrede funkcije bubrega

Primjena kod djece

Primjena u starijih bolesnika

posebne upute

Prije početka primjene lijeka Depakin ® chrono i povremeno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, posebno u bolesnika s rizikom od razvoja oštećenja jetre, potrebno je provesti ispitivanje funkcije jetre.

Kao i kod većine antiepileptika, pri primjeni valproatne kiseline moguće je lagano povećanje aktivnosti jetrenih enzima, osobito na početku liječenja, koje prolazi bez kliničkih manifestacija i prolazno je. U ovih bolesnika potrebno je detaljnije ispitivanje bioloških parametara, uključujući protrombinski indeks, te može biti potrebna prilagodba doze lijeka, a po potrebi i ponovna klinička i laboratorijska ispitivanja.

Prije početka terapije ili kirurškog zahvata, u slučaju spontane pojave potkožnih hematoma ili krvarenja, preporuča se odrediti vrijeme krvarenja, broj oblikovanih elemenata u perifernoj krvi, uključujući i broj trombocita).

Teška oštećenja jetre

Kliničko iskustvo pokazuje da su rizični pacijenti pacijenti koji istodobno primaju nekoliko antiepileptika, djeca mlađa od 3 godine s teškim konvulzivnim napadajima, osobito u pozadini oštećenja mozga, mentalne retardacije i/ili prirođenih metaboličkih ili degenerativnih bolesti; bolesnika koji istodobno uzimaju salicilate (jer se salicilati metaboliziraju istim metaboličkim putem kao i valproična kiselina).

U djece starije od 3 godine rizik od oštećenja jetre značajno je smanjen i progresivno se smanjuje kako dob bolesnika raste. U većini slučajeva oštećenje jetre javlja se tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, najčešće između 2 i 12 tjedana liječenja i obično uz primjenu valproične kiseline kao dijela kombinirane antiepileptičke terapije.

Za ranu dijagnozu oštećenja jetre obvezno je kliničko promatranje bolesnika. Osobito treba obratiti pozornost na pojavu sljedećih simptoma koji mogu prethoditi pojavi žutice, osobito u rizičnih bolesnika:

Nespecifični simptomi, osobito oni koji se pojavljuju iznenada, kao što su astenija, anoreksija, letargija, pospanost, koji su ponekad praćeni ponovnim povraćanjem i bolovima u trbuhu;

Ponavljanje napadaja u bolesnika s epilepsijom.

Bolesnike ili članove njihovih obitelji (prilikom primjene lijeka u djece) treba upozoriti da pojavu bilo kojeg od navedenih simptoma odmah prijave liječniku. Ako se ovi simptomi pojave, bolesnika je potrebno odmah podvrgnuti kliničkom pregledu i laboratorijskim pretragama jetrenih testova.

Određivanje jetrenih testova potrebno je provesti prije početka liječenja, a zatim povremeno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Među konvencionalnim studijama, najinformativnije studije odražavaju stanje proteinsko-sintetičke funkcije jetre, osobito protrombinskog indeksa. Potvrda abnormalnog protrombinskog indeksa, osobito u kombinaciji s abnormalnostima drugih laboratorijskih parametara (značajno smanjenje fibrinogena i faktora zgrušavanja krvi, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti transaminaza), kao i pojava drugih simptoma ukazuje na oštećenje jetre, zahtijeva prekid primjene lijeka Depakine ® chrono. Kao mjera opreza, ako su bolesnici istodobno uzimali salicilate, njihovo uzimanje također treba prekinuti.

pankreatitis

Zabilježeni su rijetki slučajevi teških oblika pankreatitisa u djece i odraslih, koji su se razvili neovisno o dobi i trajanju liječenja. Uočeno je nekoliko slučajeva hemoragičnog pankreatitisa s brzim napredovanjem bolesti od prvih simptoma do smrti.

Djeca su pod povećanim rizikom od razvoja pankreatitisa, s povećanjem dobi djeteta taj rizik opada. Teški napadaji, neurološki poremećaji ili antikonvulzivna terapija mogu biti čimbenici rizika za razvoj pankreatitisa. Zatajenje jetre povezano s pankreatitisom povećava rizik od smrti.

Bolesnike koji razviju jaku bol u trbuhu, mučninu, povraćanje i/ili anoreksiju treba odmah pregledati. U slučaju potvrde pankreatitisa, osobito kod povećane aktivnosti enzima gušterače u krvi, treba prekinuti primjenu valproične kiseline i započeti odgovarajuće liječenje.

Suicidalne misli i pokušaji

Suicidalne misli ili pokušaji prijavljeni su u bolesnika koji su primali antiepileptike za neke indikacije. Meta-analiza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala mali porast rizika od suicidalnih misli i pokušaja za 0,19% u svih pacijenata koji uzimaju antiepileptike (uključujući povećanje od 0,24% ovog rizika u bolesnika koji uzimaju antiepileptike za epilepsije), u usporedbi s njihovom učestalošću u bolesnika koji su uzimali placebo. Mehanizam ovog učinka nije poznat. Stoga bolesnike koji primaju Depakine ® chrono treba stalno pratiti zbog suicidalnih misli ili pokušaja, a ako se pojave, potrebno je provesti odgovarajuće liječenje. Savjetuje se pacijentima i njihovim skrbnicima ako pacijent ima suicidalne misli ili pokušava da odmah potraže liječničku pomoć.

zatajenja bubrega

Možda će biti potrebno smanjiti dozu valproične kiseline zbog povećanja koncentracije njezine slobodne frakcije u krvnom serumu. Ako nije moguće pratiti koncentracije valproične kiseline u plazmi, dozu lijeka treba prilagoditi na temelju kliničkog promatranja bolesnika.

Nedostatak enzima ciklusa uree

Ako se sumnja na nedostatak enzima ciklusa ureje, ne preporučuje se primjena valproične kiseline. U ovih je bolesnika opisano nekoliko slučajeva hiperamonijemije sa stuporom ili komom. U tim slučajevima prije liječenja valproatnom kiselinom potrebno je provesti metaboličke studije.

U djece s neobjašnjivim gastrointestinalnim simptomima (anoreksija, povraćanje, epizode citolize), anamnezom letargije ili kome, mentalnom retardacijom ili obiteljskom anamnezom neonatalne smrti ili smrti dojenčadi, potrebno je provesti metaboličke studije prije početka liječenja valproinskom kiselinom, u posebno određivanje amonemije (prisutnost amonijaka i njegovih spojeva u krvi) natašte i nakon jela.

Bolesnici sa sistemskim eritemskim lupusom

Iako je pokazano da su tijekom liječenja Depakine ® chrono poremećaji imunološkog sustava izuzetno rijetki, potencijalnu korist njegove primjene potrebno je usporediti s mogućim rizikom pri propisivanju lijeka bolesnicima sa sistemskim eritemskim lupusom.

Dobitak na težini

Bolesnike treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine na početku liječenja i poduzeti mjere, uglavnom prilagodbe prehrane, kako bi se ta pojava svela na minimum.

Bolesnici s dijabetesom

S obzirom na mogućnost štetnih učinaka valproične kiseline na gušteraču, pri primjeni lijeka u bolesnika sa šećernom bolešću potrebno je pažljivo pratiti razinu glukoze u krvi. Prilikom ispitivanja urina na prisutnost ketonskih tijela u bolesnika s dijabetesom, moguće je dobiti lažno pozitivne rezultate, jer. Valproična kiselina se izlučuje putem bubrega, dijelom u obliku ketonskih tijela.

Pacijenti zaraženi HIV-om

Studije in vitro pokazale su da valproična kiselina u određenim slučajevima stimulira replikaciju HIV-a
eksperimentalni uvjeti. Klinički značaj ove činjenice, ako postoji, nije poznat. Osim toga, značaj ovih podataka dobivenih in vitro studijama za bolesnike koji primaju maksimalnu supresivnu antiretrovirusnu terapiju nije utvrđen. Međutim, te podatke treba uzeti u obzir pri tumačenju rezultata kontinuiranog praćenja virusnog opterećenja u bolesnika zaraženih HIV-om koji uzimaju valproatnu kiselinu.

Bolesnici s već postojećim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II

Bolesnike s već postojećim nedostatkom CBT tipa II treba upozoriti na veći rizik od razvoja
rabdomioliza tijekom uzimanja valproinske kiseline.

Pedijatrijska uporaba

U djece mlađe od 3 godine, ako je potrebno koristiti valproičnu kiselinu, preporuča se koristiti lijek kao monoterapiju iu obliku doziranja preporučenom za djecu. U tom slučaju, prije početka liječenja, potrebno je procijeniti omjer potencijalne koristi od primjene valproinske kiseline i rizika od oštećenja jetre i razvoja pankreatitisa pri njezinoj primjeni.

U djece mlađe od 3 godine treba izbjegavati istovremenu primjenu valproične kiseline i salicilata zbog rizika od hepatotoksičnosti.

Tijekom liječenja valproatnom kiselinom ne preporučuje se konzumiranje alkohola.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mehanizmima

Bolesnike treba upozoriti na rizik od pospanosti, osobito u slučaju kombinirane terapije antikonvulzivima ili kada se Depakine® Chrono kombinira s benzodiazepinima.