Vrste kliničkih ispitivanja lijekova. Liječenje akutne respiratorne infekcije u odraslih: rezultati multicentričnog, randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog randomiziranog ispitivanja

Akutne respiratorne infekcije (ARI) virusne etiologije, uključujući i gripu, raširene su diljem svijeta i uzrokuju značajnu ekonomsku štetu kako zdravstvenom sustavu tako i gospodarstvu u cjelini, uključujući i zbog povećanja broja dana nesposobnosti za rad. Razvoj novih metoda za prevenciju, kontrolu i liječenje ARI i gripe hitan je medicinski problem.

Potraga za novim antivirusnim agensima provodi se u dva smjera: u prvom slučaju, "meta" je patogen, u drugom, ljudsko tijelo u koje se virus unosi. Djelovanje izravnih antivirusnih lijekova usmjereno je na blokiranje virusnih enzima koji imaju ključnu ulogu u fazama replikacije, transkripcije i oslobađanja virusa. Drugu skupinu lijekova karakterizira patogenetski učinak usmjeren na ispravljanje procesa koji prate upalu izazvanu virusom u respiratornom traktu. U tom kontekstu, vrijedno je napomenuti da trenutna strategija Svjetske zdravstvene organizacije za gripu skreće pozornost na potrebu detaljnijeg proučavanja imunomodulatora. Očito je to zanimanje zbog osobitosti antivirusnog imunološkog odgovora povezanog s interferonskim sustavom. Poznato je da odgovarajuća indukcija gena za interferon u prva 4 dana bolesti doprinosi blagom tijeku gripe, dok se teži tijek infekcije bilježi s nedovoljnom aktivacijom interferona.

Jedan od lijekova koji utječu na regulaciju antivirusnih reakcija zbog ciljanog djelovanja na glavne molekule uključene u imunološki odgovor je Ergoferon. Lijek sadrži afinitetno pročišćena protutijela na interferon gama, CD4+ receptor i histamin, podvrgnuta tehnološkoj obradi (ultravisoka razrjeđenja), čime aktivne komponente stječu sposobnost modificiranja aktivnosti svojih meta utječući na njihove konformacijske parametre. . Kao rezultat, Ergoferon mijenja interakciju endogenih molekula s odgovarajućim receptorima, pružajući složeno antivirusno, imunomodulatorno, protuupalno i antihistaminsko djelovanje.

Terapijska učinkovitost i sigurnost primjene složenog antivirusnog lijeka Ergoferon kod odraslih i djece s ARI i gripom prikazana je u randomiziranim kliničkim ispitivanjima. Lijek značajno smanjuje trajanje groznice, intoksikacije i katarhalnih simptoma, a također je učinkovit u uklanjanju postojećih komplikacija SARS-a i gripe. Svrha ovog istraživanja bila je ispitati sigurnost i učinkovitost novog tekućeg oblika lijeka u odraslih osoba s ARI gornjeg dišnog sustava.

Materijal i metode istraživanja

Studirati dizajn

Provedeno dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano kliničko ispitivanje u paralelnim skupinama s omjerom 1:1 (faza III).

Kriterij prihvatljivosti

Studija je uključivala ambulantne bolesnike oba spola u dobi od 18 do 60 godina s manifestacijama ARI gornjeg dišnog trakta (tjelesna temperatura> 37,8 ° C, prisutnost dva ili više simptoma umjerene težine (2 boda) ili tri ili više simptoma blage ozbiljnosti (1 rezultat) na CCQ ljestvici (upitnik za prehladu) unutar ≤ 24 sata od početka bolesti). Bolesnik je uključen u studiju nakon potpisivanja obrasca informiranog pristanka za sudjelovanje u skladu s kriterijima uključivanja/neuključivanja na temelju rezultata probira (anamneza, termometrija i podaci fizikalnog pregleda). Za procjenu tjelesne temperature korištena je timpanijska termometrija individualnim elektronskim infracrvenim termometrom, što je validna metoda usporediva s mjerenjima na drugim dijelovima tijela. Studija nije uključivala bolesnike sa sumnjom na invazivnu bakterijsku infekciju ili tešku bolest koja zahtijeva antibiotike (uključujući sulfonamide); sumnja na početne manifestacije bolesti koje imaju simptome slične ARI. Dodatno, kriteriji za isključenje bili su egzacerbacije ili dekompenzacija kroničnih bolesti; mentalne bolesti, poremećena tolerancija glukoze, dijabetes tipa 1 i tipa 2; onkološke bolesti; pogoršana alergijska povijest, nasljedna intolerancija na fruktozu (zbog prisutnosti maltitola u ispitivanom lijeku), kao i alergija/netolerancija na bilo koju od komponenti odobrenih lijekova, trudnoća, dojenje, zlouporaba alkohola, uporaba droga; sudjelovanje u drugim kliničkim ispitivanjima unutar prethodna 3 mjeseca. Sve sudionice istraživanja koristile su kontracepcijske metode tijekom istraživanja i 30 dana nakon završetka istraživanja.

Randomizacija

Nakon postupka probira, pacijenti uključeni u studiju randomizirani su posebnim Interactive Voice System (IGS) temeljenim na generatoru slučajnih brojeva u omjeru 1:1 u 2 skupine: skupina 1 (Ergoferon) i skupina 2 (placebo). Korištena je randomizacija blokova s ​​veličinom bloka od najmanje 4 sudionika. Korišteni HCI osiguravao je ujednačenu uključenost bolesnika različitih dobnih skupina u studiju, njihovu raspodjelu u skupine i pravilno propisivanje ispitivane terapije.

Opis intervencije

Bolesnici iz 1. skupine primali su ispitivani lijek prema sljedećoj shemi: prvog dana liječenja 8 doza (u prva 2 sata 1 mjerica svakih 30 minuta, zatim u preostalom vremenu još 3 puta u pravilnim razmacima ), od 2 do 5. dan - 1 mjerica 3 puta dnevno. Bolesnici iz 2. skupine primali su placebo prema režimu Ergoferona. Svi su sudionici istraživanja prema potrebi primali simptomatsku terapiju ARI: lijekove protiv kašlja, vazokonstrikcijske kapi za nos, detoksikacijsku terapiju i antipiretike (paracetamol 500 mg ili Nurofen® 200 mg, osiguran od strane sponzora). Mjesec dana prije i tijekom ispitivanja zabranjeno je uzimanje antivirusnih (osim Ergoferona u okviru ovog istraživanja), antibakterijskih, antihistaminika, antitumorskih lijekova, imunotropnih lijekova, cjepiva, imunoglobulina, seruma itd.

Svaki je pacijent promatran do 7 dana (probir i randomizacija - 1. dan, liječenje - 1-5 dana, praćenje na kraju liječenja - do 2 dana). Ukupno su obavljena 3 posjeta tijekom liječenja i promatranja (1. posjeta, 2. posjeta, 3. posjeta 1., 3. i 7. dana promatranja). Prilikom posjeta 1 i 3 uzeti su uzorci za laboratorijsko ispitivanje. Prilikom posjeta 2 i 3, istraživač je obavio objektivni pregled, uključujući termometriju i procjenu težine simptoma ARI pomoću CCQ ljestvice. Opći simptomi (groznica, zimica, bolovi u mišićima), simptomi povezani s nosom (iscjedak iz nosa, kihanje, suzenje očiju), grlom (grlobolja) i prsima (kašalj, bol u prsima) ocjenjivani su bodovima od 0 do 3. Također je praćena propisana i prateća terapija, procijenjena sigurnost liječenja, provjeravan dnevnik bolesnika (u koji je pacijent svakodnevno ujutro i navečer od prvog dana liječenja bilježio vrijednosti temperature bubnjića i Simptomi ARI prema WURSS-21 upitniku (The Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey - 21) Ovaj upitnik vam omogućuje da procijenite ozbiljnost tijeka ARI u bodovima od 0 do 7 za svaku stavku: opću dobrobit pacijenta, ozbiljnost simptoma ARI (domena "Simptomi"), utjecaj bolesti na sposobnost bolesnika da se nosi s različitim vrstama dnevnih aktivnosti (domena "sposobnost").

Sljepoća

Dvostruko slijepi dizajn studije uključivao je identičan izgled i organoleptička svojstva ispitivanog lijeka i placeba, kao i nedostatak informacija o primljenoj terapiji (Ergoferon ili placebo) kod pacijenata, istraživača, osoblja istraživačkih centara i sponzora. tima do završetka studije i zatvaranja baze podataka.

Krajnje točke studije

Primarna krajnja točka učinkovitosti bilo je srednje trajanje vrućice (tjelesna temperatura iznad 37,0°C) mjereno u pacijentovom dnevniku. Njegovim završetkom smatra se odsutnost temperature > 37,0 °C tijekom 24 sata ili više. Osim toga, procijenili smo dinamiku kliničkih manifestacija ARI prema podacima objektivnog pregleda liječnika (zbroj CCQ rezultata 1., 3. i 7. dana liječenja), dinamiku simptoma ARI prema dnevnom pregledu bolesnika. subjektivna procjena (ukupni skor i bodovi domene WURSS upitnika -21 prema dnevniku bolesnika), broj antipiretika (1., 2., 3., 4. i 5. dan liječenja), udio bolesnika s pogoršanjem tijek bolesti (pojava simptoma ARI donjeg respiratornog trakta razvoj komplikacija koje zahtijevaju antibiotike ili hospitalizaciju). Sigurnost terapije procijenjena je uzimajući u obzir broj i prirodu nuspojava (AE), njihov odnos s lijekom; odstupanja laboratorijskih pokazatelja u tijeku liječenja.

Izračun veličine uzorka

Veličina uzorka temeljila se na statističkoj snazi ​​od 80%, stopi pogreške tipa I manjoj od 5 i očekivanom učinku ispitivanog lijeka u smanjenju srednjeg trajanja vrućice u usporedbi s placebom. Uzimajući u obzir stopu odustajanja od 1,1 u studiji, minimalna potrebna veličina uzorka bila je 342 osobe.

Značajke statističke analize

U sklopu studije planirano je provesti privremenu analizu (kako bi se prilagodila veličina uzorka ili rano zaustavila studija) u 2 faze - uključivanje najmanje 60 i najmanje 105 pacijenata u svakoj skupini koji su primali terapiju i obavio sve posjete u potpunosti u skladu s protokolom. S tim u vezi, kritična vrijednost pogreške prve vrste za konačnu analizu postavljena je prema pravilima Pocockovog kriterija (Pocockova granica) na razini α = 0,0221; svi su rezultati smatrani značajnima samo ako je p-vrijednost bila jednaka ili manja od te vrijednosti. Za obradu podataka korišten je χ 2 test, a za višestruke usporedbe χ 2 test modificiran po Cochran-Mantel-Haenszel (CMH). Analiza kontinuiranih varijabli provedena je pomoću neparametrijskog Kruskal-Wallisovog testa i jednosmjerne medijanske analize (χ 2 Median One-Way Analysis). Multivarijantna analiza kontinuiranih i polinomnih varijabli provedena je pomoću analize varijance za ponovljena mjerenja (Repeated Measures Analysis Of Variance, ANOVA, The MIXED Procedure). Numerički podaci prikazani su kao srednja vrijednost, standardna devijacija, kao i srednje, maksimalne i minimalne vrijednosti. Za usporedbu težine tijeka bolesti u skupinama korištena je površina ispod modela krivulje (Area Under Curve, AUC, proizvoljne jedinice, c.u.) za ukupni rezultat CCQ ljestvice i WURSS-21 upitnika. Ovaj pokazatelj izračunat je kao umnožak ukupnog CCQ/WURSS-21 rezultata s brojem posjeta/danima (n = 3/7) tijekom kojih su zabilježeni simptomi.

Dopuštenje Ministarstva zdravstva Ruske Federacije broj 835 za provođenje studije primljeno je 30. ožujka 2012., odobrena su 22 istraživačka centra - ambulantne baze medicinskih ustanova u Moskvi, Sankt Peterburgu, Jaroslavlju, Kazanu, Čeljabinsku i Voronježu. . Istraživanje je provedeno tijekom epidemiološke sezone 2012.-2015. uz podršku LLC NPF Materia Medica Holding. Dizajn studije predstavljen je u globalnoj bazi kliničkih ispitivanja - ClinicalTrials.gov, ST id: NCT01765920.

Rezultati istraživanja

Karakteristike bolesnika

Bolesnici su randomizirani za ispitivani lijek (skupina 1; n = 169) i placebo (skupina 2; n = 173). Ovaj je uzorak korišten za procjenu sigurnosti terapije (svi su uključivali pacijente koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka/placeba (populacija za sigurnost, n = 342). Osam pacijenata je ispalo tijekom ispitivanja (7 pacijenata uključeno je pogrešno, u 1 pacijentu kod je otkriven i podaci su nedostajali nakon uključivanja), dodatnih 12 sudionika isključeno je tijekom obrade podataka zbog velikih odstupanja od protokola (slika 1).

Tako je analiza namjere liječenja (ITT) uključivala podatke od 167 bolesnika 1. skupine i 167 bolesnika 2. skupine; 160 bolesnika 1. skupine i 162 bolesnika 2. skupine završilo je svoje sudjelovanje u studiji u skladu s postupcima Per protokola (PP-analiza).

Prosječna dob svih uključenih i randomiziranih bolesnika (n = 342) bila je 36,3 ± 10,6 godina u skupini 1 i 35,1 ± 10,9 godina u skupini 2 (χ 2 = 0,867, p = 0, 35). Skupine se nisu razlikovale u omjeru spolova: 71 (42,0%) muškarac i 98 (58,0%) žena naspram 58 (33,5%) muškaraca i 115 (66,5%) žena u 1. odnosno 2. skupini (p = 0,119) ( podaci su prikazani kao srednja vrijednost i njezina standardna devijacija).

Klinička slika bolesti u bolesnika očituje se groznicom u kombinaciji sa simptomima intoksikacije i kataralnim manifestacijama. Srednja tjelesna temperatura pri posjeti 1 iznosila je 38,1 ± 0,3 °C u skupini 1 i 38,1 ± 0,3 °C u skupini 2, p = 0,40 (u daljnjem tekstu podaci su prikazani u obliku ITT [PP] uzoraka). Kada je procijenio liječnik, početni ukupni rezultat za težinu simptoma ARI na CCQ ljestvici iznosio je 10,4 ± 3,6 bodova u skupini koja je primala Ergoferon i 10,7 ± 3,9 bodova u skupini koja je primala placebo (p = 0,72 [p = 0,59]). Prema procjeni pacijenta, početni ukupni rezultat WURSS-21 bio je 68,7 ± 25,3 boda u skupini koja je primala Ergoferon i 73,4 ± 27,4 boda u skupini koja je primala placebo (p = 0,11 [p = 0,07]). Prosječne vrijednosti domene "Simptomi" zabilježene su na razini od 28,3 ± 11,2 i 30,3 ± 11,4 boda, domene "Sposobnosti" - 30,0 ± 15,8 i 32,7 ± 17,2 boda u dvije skupine, bez značajnih razlika između skupine. Na početku su demografske, antropometrijske karakteristike i ozbiljnost kliničkih simptoma ARI kod sudionika isključenih iz analize bili unutar raspona pacijenata čiji su podaci bili uključeni u ITT analizu [PP analiza] i nisu se razlikovali između skupina.

Većina sudionika u skupini 1 (92,3%) i skupini 2 (94,1%) istodobno je primala lijekove (p = 0,502 [p = 0,798]). Najčešće su u obje skupine korištene vazokonstriktorske kapi i sprejevi za nos, antitusici, kompleksi vitamina i minerala, dentalni lijekovi, nesteroidni protuupalni lijekovi, lijekovi za liječenje bolesti grla, antiseptici i dezinficijensi, analgetici. Pojedinačni bolesnici uzimali su lijekove drugih farmakoloških skupina, uključujući inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), antagoniste angiotenzin II receptora, beta-blokatore, antagoniste kalcijevih kanala, diuretike, hemostatike, kombinirane oralne kontraceptive. Nije bilo statistički značajnih razlika među skupinama, kao ni između bolesnika isključenih iz analize učinkovitosti, u učestalosti popratnih bolesti u njih i primjeni lijekova za konkomitantnu terapiju.

Procjena sigurnosti terapije

Procjena sigurnosti uključivala je analizu pritužbi pacijenata, podatke o fizičkom pregledu i laboratorijske podatke svih pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka/placeba (n = 342).

Ispitivani lijek nije negativno utjecao na vitalne znakove, uključujući broj otkucaja srca (HR), sistolički (SBP) i dijastolički (DBP) krvni tlak. Glavni pokazatelji dišnih i cirkulacijskih organa kod svih sudionika studije bili su unutar normalnog raspona.

U 13 bolesnika otkriveno je ukupno 15 štetnih događaja, uključujući 8 štetnih događaja u 7 bolesnika 1. skupine i 7 nuspojava u 6 bolesnika 2. skupine, bez značajnih razlika u broju bolesnika s nuspojavama u usporednim skupinama (Fisherov egzaktni test ; p = 0,784) i učestalost nuspojava povezanih s određenim kodom Medicinskog rječnika za regulatorne aktivnosti (MedDRA). U 1. skupini zabilježena su 3 AE umjerene težine u obliku akutnog bronhitisa (n = 1), sinusitisa (n = 1) i akutnog gnojnog rinosinuitisa (n = 1), što je zahtijevalo imenovanje sustavne antibiotske terapije; 5 AE blage težine u obliku različitih laboratorijskih abnormalnosti (uraturija (n = 1), neutropenija (n = 1) i limfocitoza (n = 1), povišene razine alanin aminotransferaze (ALAT) i aspartat aminotransferaze (AST) (n = 1)) i akutna analna fisura (n = 1). Svi nuspojave nisu bile povezane ili nije vjerojatno da su bile povezane s ispitivanom terapijom. U 2 bolesnika 2. skupine tijekom sudjelovanja u studiji otkriveno je pogoršanje tijeka ARI u obliku generalizacije infekcije s razvojem izvanbolničke desne pneumonije donjeg režnja (n = 1) i akutnog bronhitisa. (n = 1), što je zahtijevalo antibiotsku terapiju. Ostalih 5 nuspojava u skupini koja je primala placebo predstavljeno je abnormalnostima u laboratorijskim pretragama - povećanjem broja eritrocita u urinu (n = 1) i prisutnošću sluzi u njemu (n = 1), povećanjem razine ALT i AST (n = 1), akutna alergijska reakcija u obliku urtikarije (n = 1), crvenilo lica (n = 1).

Prosječne vrijednosti laboratorijskih parametara, kako na početku tako i na kraju liječenja, nisu prelazile referentne vrijednosti. Prema statističkoj analizi, broj klinički značajnih odstupanja u nalazima krvi i urina u 1. i 2. skupini nije se razlikovao (p = 1000).

Tijekom istraživanja nisu dobiveni podaci o interakciji ispitivanog lijeka s lijekovima koji se koriste kao popratna terapija, nisu registrirana egzacerbacije kroničnih ili alergijskih bolesti kod sudionika istraživanja. Pacijenti su dobro podnosili liječenje, što je pridonijelo njihovoj visokoj suradljivosti.

Procjena učinkovitosti terapije

Trajanje febrilnog razdoblja ARI u skupini 1 iznosilo je 3,1 ± 1,2 dana, što je značajno manje nego u skupini 2 — 3,6 ± 1,4 dana (p = 0,0174 [p = 0, 0136]) (tablica). Liječenje Ergoferonom pridonijelo je smanjenju febrilnog razdoblja u prosjeku za 0,43 ± 1,30 dana, 95% CI 0,15-0,71 (ili 10,3 sata).

U skupini ispitivanog lijeka dominirali su pacijenti kojima je vrućica prestala u prvim danima terapije. Njegovo trajanje ne dulje od 1 dana zabilježeno je u 11 (6,6%) bolesnika 1. skupine u odnosu na 3 (1,8%) bolesnika 2. skupine. Trajanje febrilnog razdoblja do uključivo 2 dana zabilježeno je u 42 (25,1%) bolesnika iz 1. skupine protiv 36 (21,7%) iz 2. skupine. Osim toga, u skupini koja je primala Ergoferon nije bilo bolesnika s vrućicom duljom od 6 dana. U skupini 1 samo su 3 (0,9%) bolesnika imala povišenu tjelesnu temperaturu 6. dan ispitivanja, dok je u skupini 2 20 (12,0%) bolesnika imalo povišenu temperaturu 6 ili više dana.

Prema objektivnom pregledu liječnika trećeg dana liječenja Ergoferonom, prosječna vrijednost ukupnog CCQ rezultata s početnih 10,4 ± 3,6 bodova smanjila se za više od 50%, što iznosi 4,7 ± 2,9 bodova u odnosu na 5,3 ± 3, 1 bod u placebo skupini (p = 0,06 [p = 0,03]). Do 3. posjete, kliničke manifestacije ARI bile su praktički odsutne u bolesnika obje skupine i iznosile su 0,6 ± 1,1 bodova u 1. skupini i 1,0 ± 1,6 bodova u drugoj. Uspoređujući težinu tijeka bolesti u skupinama prema AUC za ukupni CCQ rezultat, pokazala se tendencija blažeg tijeka za 1. skupinu - 25,7 ± 12,0 u. e. u odnosu na 28,5 ± 13,9 cu. e. u 2. skupini (p = 0,0719).

Prema dnevnoj subjektivnoj procjeni pacijenta, težina tijeka ARI (AUC za ukupni rezultat WURSS-21) u skupini ispitivanog lijeka bila je niža - 201,6 ± 106,1 cu. e. naspram 236,2 ± 127,9 c.u. e. u skupini koja je primala placebo; p = 0,02 [p = 0,015] (slika 2).

Rezultati analize područja ispod krivulje za točke domene "Simptomi" upitnika WURSS-21 pokazali su manju težinu simptoma ARI u ispitivanoj skupini lijekova - 85,2 ± 47,6 cu. e. u odnosu na 100,4 ± 54,0 c.u. e. placebo, p = 0,0099 [p = 0,0063] (Slika 3).

Smanjenje pokazatelja domene "Sposobnost" do kraja liječenja odražavalo je vraćanje sposobnosti pacijenta za dnevne aktivnosti. Rezultati analize površine ispod krivulje za ovaj pokazatelj ilustrirali su trend izraženije dinamike u 1. skupini (p = 0,037 [p = 0,029]). Parna usporedba srednjih vrijednosti ukupnog rezultata upitnika WURSS-21 i njegovih pojedinačnih domena pokazala je manju težinu simptoma ARI u ispitivanoj skupini lijekova, uglavnom 2-5 dana liječenja.

Pri procjeni potrebe za primjenom antipiretika, primijećeno je da u velikoj većini pacijenata broj doza antipiretika nije prelazio 1 put dnevno (uglavnom 1-2 dana bolesti). S tim u vezi, analiza prema ovom kriteriju provedena je usporedbom udjela pacijenata koji su uzimali antipiretike. Prvog dana promatranja antipiretike je koristilo 36,5% bolesnika u skupini 1 i 43,4% bolesnika u skupini 2. Drugoga dana udio bolesnika smanjio se u obje skupine na 16,2% odnosno 20,5% (1. i 2.). Unatoč činjenici da nije bilo međugrupnih razlika u korištenju antipiretika, normalizacija tjelesne temperature u bolesnika 1. skupine dogodila se brže, kao što je gore opisano. Dobiveni rezultati potvrđuju učinkovit učinak ispitivanog lijeka na tijek infektivnog i upalnog procesa u respiratornom traktu kod ARI.

Uspoređujući udjele bolesnika s pogoršanim tijekom bolesti, nije bilo razlika između skupina (p = 0,68 [p = 1,00]). Pojava simptoma ARI donjeg dišnog trakta i paranazalnih sinusa, koji su zahtijevali antibiotsku terapiju, zabilježena u 5 sudionika istraživanja (n = 3 u skupini 1 i n = 2 u skupini 2), gore je opisana kao AE. Pacijenti koji su završili cijeli tijek liječenja ispitivanim lijekom nisu iskusili pogoršanje bolesti, komplikacije ili hospitalizacije tijekom liječenja i praćenja.

Rasprava

Dvostruko slijepa placebom kontrolirana studija pokazala je učinkovitost tekućeg oblika doziranja kompleksnog antivirusnog lijeka u liječenju ARI gornjeg dišnog trakta kod odraslih.

Poznato je da je glavni kriterij za rješavanje infektivno-upalnog procesa u dišnom traktu normalizacija temperature. Utvrđeno je da primjena Ergoferona dovodi do smanjenja trajanja vrućice u prosjeku za 10 sati. Prosječno trajanje febrilnog sindroma pri uzimanju bilo je 3 dana. Bilo je više slučajeva s abortivnim febrilnim razdobljem (1-2 dana) u usporedbi s placebom. U skupini koja je primala placebo, više od 10% pacijenata imalo je vrućicu 6-8 dana. A u skupini koja je primala Ergoferon nije bilo slučajeva trajanja vrućice duže od 6 dana.

Studija je pokazala da je primjena Ergoferona pridonijela smanjenju težine akutnog infektivnog i upalnog procesa i dovela do bržeg i učinkovitijeg oporavka od ARI. Učinkovit učinak ispitivanog lijeka na tijek bolesti očitovao se pozitivnim učinkom ne samo na vrućicu, već i na druge simptome ARI iz nosa/grla/prsnog koša. Prema liječničkom pregledu s ocjenom na ljestvici CCQ, 3. dana terapije, težina simptoma ARI u bolesnika iz skupine Ergoferon smanjila se za više od 50%. Dobiveni objektivni podaci podudarali su se sa subjektivnom procjenom bolesnika u WURSS-21 upitniku. Pacijenti koji su primili antivirusnu terapiju primijetili su značajno poboljšanje dobrobiti, smanjenje simptoma ARI i obnovu dnevne aktivnosti na samom početku i vrhuncu bolesti (za 2-5 dana). Dobiveni rezultati su od posebnog interesa zbog činjenice da u tom razdoblju, u pravilu, postoji maksimalna težina bolesti u nedostatku odgovarajućeg liječenja. Valja napomenuti da se primjena simptomatske terapije, uključujući antipiretike, nije razlikovala između dviju skupina bolesnika. Sudionici koji su završili cijeli ciklus terapije Ergoferonom i završili sudjelovanje u studiji u skladu sa svim procedurama protokola nisu doživjeli pogoršanje tijeka bolesti niti pojavu komplikacija koje su zahtijevale antibiotsku terapiju.

Učinkovitost lijeka objašnjava se njegovim složenim sastavom koji ima ciljani učinak na "ciljane" molekule: interferon gama, CD4+ receptor i histaminske receptore. Modulacijski učinak jedne od komponenti lijeka na interferon gama je promjena konformacije molekule i povećanje njegove funkcionalne aktivnosti, što pomaže u poboljšanju interakcije ligand-receptor interferona gama s receptorom, povećava ekspresiju interferona gama. / alfa / beta i njima pridruženi interleukini, vraćaju status citokina; normalizacija koncentracije i funkcionalne aktivnosti prirodnih protutijela na interferon gama; stimulacija bioloških procesa ovisnih o interferonu. Druga komponenta lijeka, djelujući na citoplazmatsku domenu CD4+ receptora, uzrokuje aktivaciju T-limfocita povećanjem aktivnosti limfocitkinaze i potiče prepoznavanje antigena od strane T-pomagača zajedno s molekulama glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC) klase II, što zauzvrat pokreće stanični i humoralni imunološki odgovor. Treća komponenta lijeka modificira aktivaciju perifernih i središnjih histaminskih receptora ovisnu o histaminu, što dovodi do smanjenja propusnosti kapilara, smanjenja edema respiratorne sluznice i supresije oslobađanja histamina iz mastocita i bazofila.

Uzimajući u obzir učinkovitost imunotropnih lijekova u liječenju akutnih respiratornih virusnih infekcija i gripe, valja napomenuti da je pozitivan učinak Ergoferona na glavne kliničke manifestacije ARI - vrućicu, intoksikaciju i respiratorne simptome - posljedica kombinacije nespecifično antivirusno djelovanje i protuupalni, antihistaminski učinak.

zaključke

Studija je pokazala da uzimanje tekućeg oblika doziranja Ergoferona pomaže pacijentu da se brže oporavi od ARI i olakšava tijek bolesti, počevši od prvih dana liječenja. Na temelju rezultata studije mogu se izvući sljedeći zaključci:

  1. Terapeutska učinkovitost Ergoferona u liječenju ARI kod odraslih očituje se značajnim smanjenjem trajanja febrilnog razdoblja; vrijeme do potpune normalizacije tjelesne temperature (≤ 37,0 °C) u prosjeku je oko 3 dana.
  2. Trećeg dana liječenja Ergoferonom, težina simptoma akutne respiratorne infekcije u bolesnika smanjuje se za više od 50%.
  3. Primjena Ergoferona omogućuje učinkovitije zaustavljanje težine simptoma akutne respiratorne infekcije (rezultati analize za domenu „Simptomi”), a također dovodi do bržeg oporavka dnevne aktivnosti bolesnika ( rezultati analize za domenu “Sposobnosti” WURSS-21 upitnika).
  4. Sigurnost lijeka potvrđuje odsutnost registriranih nuspojava koje su značajno povezane s ispitivanom terapijom, odsutnost odstupanja od normalnih vrijednosti biokemijskih i općih kliničkih parametara krvi i urina.
  5. Nije bilo slučajeva negativne interakcije lijeka Ergoferon s lijekovima različitih klasa, uključujući antipiretike, dekongestive, antitusike, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II, beta-blokatore, antagoniste kalcijevih kanala, diuretike, hemostatike, kombinirane hormonske kontraceptive, vitamine. mineralni kompleksi, lokalni antiseptici.
  6. Značajna učinkovitost Ergoferona u liječenju akutnih respiratornih infekcija, u usporedbi s placebom, primjećuje se u nedostatku razlika u primjeni simptomatske terapije, uključujući antipiretike.
  7. Bolesnici dobro podnose lijek u tekućem obliku i pokazuju visoku razinu pridržavanja terapije.

Dakle, tekući oblik doziranja Ergoferona siguran je i učinkovit u liječenju akutnih respiratornih infekcija kod odraslih.

Književnost

  1. Ferkol T., Schraufnagel D. Globalni teret respiratornih bolesti // Ann. Am. Thorac. soc. 2014, 11, 404-406. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201311-405PS.
  2. Svjetska zdravstvena organizacija. Gripa (sezonska). Dostupno online na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) (pristupljeno 25. siječnja 2019.).
  3. Behzadi M. A., Leyva-Grado V. H. Pregled trenutne terapije i novih kandidata protiv gripe, respiratornog sincicijalnog virusa i infekcija respiratornim sindromom Bliskog istoka s koronavirusom // Front Microbiol. 2019.; 10: 1327. DOI: 10.3389/fmicb.2019.01327.
  4. Nikiforov V.V. i sur. Gripa i akutne respiratorne virusne infekcije: suvremena etiotropna i patogenetska terapija. Algoritmi za pružanje medicinske skrbi pacijentima. Smjernice. Moskva: Speckniga; 2019. 32 str.
  5. Kotey E., Lukosaityte D., Quaye O., Ampofo W., Awandare G., Iqbal M. Aktualni i novi pristupi u liječenju gripe // Vaccines (Basel). 2019.; 18. lipnja; 7(2). DOI: 10.3390/cjepiva7020053.
  6. Jin Y., Lei C., Hu D., Dimitrov D. S., Ying T. Ljudska monoklonska antitijela kao kandidati za terapiju protiv novonastalih virusa // Front. Med. 2017, 11, 462-470. DOI: 10.1007/s11684-017-0596-6.
  7. Nicholson E. G., Munoz F. M. Pregled terapije u kliničkom razvoju za respiratorni sincicijski virus i influencu u djece // Clin Ther. 2018, kolovoz; 40 (8): 1268-1281. DOI: 10.1016/j.clinthera.2018.06.014. Epub 2018., 2. kolovoza.
  8. Shaw M. L. Sljedeći val lijekova protiv gripe // ACS Infect. Dis. 2017, 3, 691-694.
  9. Ashraf U., Tengo L., Le Corre L. et al. Destabilizacija ljudskog kompleksa spajanja RED-SMU1 kao osnova za strategiju protiv gripe usmjerenu prema domaćinu // Proc Natl Acad Sci USA. 28. svibnja 2019.; 116 (22): 10968-10977. DOI: 10.1073/pnas.1901214116.
  10. Globalna strategija za gripu 2019.-2030. Ženeva: Svjetska zdravstvena organizacija; 2019. Dostupno na: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311184.
  11. Dunning J., Blankley S., Hoang L.T. et. Al. Progresija pune krvi transkripcijski potpisi od uzoraka induciranih interferonom do obrazaca povezanih s neutrofilima u bolesnika s teškom gripom // Nat Immunol. lipnja 2018.; 19 (6): 625-635. DOI: 10.1038/s41590-018-0111-5.
  12. Epstein O. Hipoteza prostorne homeostaze // Symmetry. 2018. sv. 10(4). 103. DOI: 10.3390/sym10040103.
  13. Upute za medicinsku uporabu lijeka Ergoferon.
  14. Rafalskiy V. V., Averyanov A. V., Bart B. Ya. et al. Učinkovitost i sigurnost Ergoferona u usporedbi s oseltamivirom u ambulantnom liječenju infekcije virusom sezonske influence kod odraslih bolesnika: multicentrična otvorena randomizirana klinička studija // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2016.; (6): 24-36.
  15. Verevshchikov V.K., Borzunov V.M., Shemyakina E.K. Optimizacija etiopatogenetske terapije gripe i SARS-a u odraslih s primjenom ergoferona // Antibiotici i kemoterapija. 2011.; 56 (9-10): 23-26.
  16. Selkova E. P., Kostinov M. P., Bart B. Ya., Averyanov A. V., Petrov D. V. Liječenje akutnih respiratornih virusnih infekcija kod odraslih: rezultati randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja // Pulmonologija. 2019.; 29(3):302-310. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-3-302-310 .
  17. Geppe N. A., Kondyurina E. G., Melnikova I. M. i dr. Antivirusni lijek Ergoferon s aktivnim oslobađanjem u liječenju akutnih respiratornih infekcija u djece. Učinkovitost tekućeg oblika doziranja Ergoferona: rezultati randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja Pedijatrija. 2019.; 98 (1): 87-94.
  18. Averyanov A. V., Babkin A. P., Bart B. Ya i dr. Ergoferon i oseltamivir u liječenju gripe - rezultati multicentričnog usporednog randomiziranog kliničkog ispitivanja // Antibiotici i kemoterapija. 2012.; 57 (7-8): 23-30.
  19. Spassky A. A., Popova E. N., Ploskireva A. A. Primjena Ergoferona u liječenju akutnih respiratornih virusnih infekcija i gripe kod odraslih bolesnika s različitim popratnim bolestima // Terapija. 2018.; 6 (24): 157-161.
  20. Shestakova N.V., Zagoskina N.V., Samoylenko E.V. i dr. Učinkovitost i sigurnost Ergoferona u kompleksnoj terapiji pneumonije stečene u zajednici // Doktor.ru. 2012.; 8(76):44-47.
  21. Radtsig E. Yu., Ermilova N. V., Malygina L. V. i dr. Etiotropna terapija upalnih bolesti gornjeg dišnog trakta — komplikacije akutne respiratorne infekcije // Pitanja moderne pedijatrije. 2014.; 13(6):113-116.
  22. Powell H., Smart J., Wood L. G. i sur. Valjanost upitnika o prehladi (CCQ) kod egzacerbacija astme // PLOS ONE. 2008, 3(3): e1802. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001802.
  23. Chue A. L., Moore R. L. i sur. Usporedivost bubnjića i oralnih živinih toplomjera pri visokim temperaturama okoline // BMC Research Notes. 2012, 5:356-361.
  24. Gasim G. I., Musa I. R., Abdien M. T., Adam I. Točnost mjerenja temperature bubnjića pomoću infracrvenog termometra bubnjića // BMC Research Notes 2013, 6: 194-198.
  25. Barrett B., Brown R. L., Mundt M. P., Safdar N., Dye L., Maberry R., Alt J. Wisconsin Upper Respiratory Simptom Survey je osjetljiv, pouzdan i valjan // Journal of Clinical Epidemiology. 2005; 58 (6): 609-617.
  26. Sherstoboev E. Yu., Masnaya N. V., Dugina Yu. L. i dr. Ultra-niske doze antitijela na gama interferon utječu na ravnotežu Th1/Th2. M.: 5. kongres "Suvremeni problemi alergologije, imunologije i imunofarmakologije", 2002. 281 str.
  27. Epstein OI, Belsky Yu P., Sherstoboev E. Yu., Agafonov VI, Martyushev AV Mehanizmi imunotropnih svojstava potenciranih protutijela na ljudski interferon-γ // Bull. stručnjak biol. 2001.; 1:34-36.
  28. Epshtein O. I., Dugina Yu. L., Kachanova M. V., Tarasov S. A., Kheifets I. A., Belopolskaya M. V. Antivirusna aktivnost ultra-niskih doza antitijela na gama-interferon // Bilten Međunarodne akademije znanosti (ruski odjel). 2008.; 2:20-23.
  29. Emelyanova A. G., Grechenko V. V., Petrova N. V., Shilovsky I. P., Gorbunov E. A., Tarasov S. A., Khaitov M. R., Morozov S. G., Epstein O I. Utjecaj oslobađajućih antitijela na CD4 receptor na razinu lck-kinaze u kulturi ljudi mononuklearne stanice periferne krvi // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2016.; 162 (9): 304-307.
  30. Zhavbert E. S., Dugina Yu. L., Epshtein O. I. Protuupalna i antialergijska svojstva antitijela na histamin u aktivnom obliku oslobađanja: pregled eksperimentalnih i kliničkih studija // Dječje infekcije. 2014, 1:40-43.
  31. Kostinov M. P. http://orcid.org/0000-0002-1382-9403
  32. Kostinov MP Novi lijek za liječenje gripe i akutnih respiratornih virusnih infekcija // Infektivne bolesti. 2011. 9(4): 29-34.
  33. Kostinov M.P. Imunokorekcija u pedijatriji / Praktični vodič za liječnike. M.: "Medicina za sve", 1997. 111 str.
  34. Afinogenova V.P., Lukachev I.V., Kostinov M.P. Imunoterapija: mehanizam djelovanja i klinička primjena imunokorektivnih lijekova // Liječnik. 2010. 4:9.
  35. Savezne smjernice za uporabu lijekova (sustav formulara, priručnik). Broj XVI. ur. A. G. Chuchalina (glavni urednik), V. V. Yasnetsova. M.: "Eho", 2015. 1016 str.
  36. Smjernice za kliničku imunologiju u respiratornoj medicini / Ed. M. P. Kostinova, A. G. Chuchalina. 1. izd. M.: ATMO, 2016. 128 str.
  37. Respiratorna medicina. Upravljanje. / Ed. A. G. Chuchalina, (2. izd., prerađeno i dopunjeno). Moskva: Litterra, 2017.; T. 2. 544 str.

M. P. Kostinov* , 1 ,
R. F. Khamitov**,doktor medicinskih znanosti, prof
A. P. Babkin***, doktor medicinskih znanosti, prof
E. S. Minina****, Kandidat medicinskih znanosti
B. Ya. Bart#, doktor medicinskih znanosti, prof
M. P. Mihailusova#, doktor medicinskih znanosti, prof
M. E. Yanovskaya ##,Kandidat medicinskih znanosti
A. O. Sherenkov###,Kandidat medicinskih znanosti
D.V. Petrov####, Kandidat medicinskih znanosti
D. N. Alpenidze, Kandidat medicinskih znanosti
Yu. S. Shapovalova&&, Kandidat medicinskih znanosti
M. V. Černogorova&&&,doktor medicinskih znanosti, prof
E. F. Pavlysh@, Kandidat medicinskih znanosti
R. T. Sardinov@@, Kandidat medicinskih znanosti

* FGBNU NIIVS im. I. I. Mečnikov RAS, Moskva
** Državno medicinsko sveučilište Kazan Ministarstva zdravstva Rusije, Kazan
*** BUZ VO VGKP br. 4, Voronjež
**** FGBU PK br. 3 UDP RF, Moskva
# FGBOU VO RNIMU im. N. I. Pirogov iz Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva
## GBUZ YaO Design Bureau, Jaroslavlj
### St. Petersburg GBUZ VFD Krasnogvardeisky okrug, St. Petersburg
#### FGBOU VO YAGMU Ministarstva zdravlja Rusije, Jaroslavlj
& St. Petersburg GBUZ GP br. 117, St. Petersburg
&& NUZ DKB na stanici Chelyabinsk JSC Ruske željeznice,Čeljabinsk
&&& BUZ MO Podolskaya Gradska bolnica br. 3, Podolsk
@ St. Petersburg GBUZ GP Nevsky okrug, St. Petersburg
@@ FGBUZ PC br. 1 RAS, Moskva

DOI: 10.26295/OS.2019.29.30.015

Liječenje akutne respiratorne infekcije u odraslih: rezultati multicentričnog, randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja / M. P. Kostinov, R. F. Khamitov, A. P. Babkin, E. S. Minina, B. Ya. Bart, M. P. Mikhailusova, M. E. Yanovskaya, A. O. Sherenkov, D. V. Petrov, D. N. Alpenidze, Yu. S. Shapovalova, M. V. Chernogorova, E. F. Pavlysh, R. T. sardine
Za citiranje: Ordinirajući liječnik br. 10/2019; Brojevi stranica u broju: 72-79
Oznake: gripa, virusna infekcija, antivirusno liječenje, imunološki odgovor.

Jedna od glavnih odredbi dizajna kliničkog ispitivanja je randomizacija, tj. proces nasumične distribucije doživljajnih opcija među objektima. Slučajna raspodjela opcija liječenja ne može se postići slučajnim odabirom. Ako je osoba uključena u proces selekcije, niti jedna shema odabira ne može se smatrati doista slučajnom. Iz prakse je poznato da ukoliko sudionici istraživanja imaju priliku utjecati na rezultate istraživanja, ta će mogućnost biti sigurno iskorištena. Zadaća randomizacije je upravo osigurati takav odabir pacijenata u kojem bi se kontrolna skupina razlikovala od eksperimentalne samo u načinu liječenja.

Riječ "šansa" u svom uobičajenom kolokvijalnom smislu primjenjuje se na bilo koju metodu selekcije koja nema određenu svrhu. Međutim, izbor koji osoba napravi nije slučajan u strogom smislu, budući da u praksi ne bira jednako često one događaje koje ima razloga smatrati jednako vjerojatnim.

Postoji samo jedan način da dobijete istinski slučajni odabir - koristiti neku metodu neovisnu o osobi, na primjer, koristiti generator (ili tablicu) slučajnih brojeva.

Tako, jednostavan randomizacija se temelji na izravnoj primjeni takve tablice. Brojevi u tablici slučajnih brojeva grupirani su na takav način da je vjerojatnost da se svaki od jednoznamenkastih brojeva nalazi bilo gdje u tablici ista (ujednačena distribucija). Krajnji lijevi stupac tablice predstavlja brojeve redaka, gornji redak - brojeve stupaca grupiranih po 5. Proizvoljno se bira početna točka (sjecište retka s nekim brojem i stupca (ili stupaca), ovisno o tome koliko znakova treba biti u ekstrahiranim slučajnim brojevima) i smjer kretanja. Broj pacijenata koji će se razvrstati u skupine određuje koji će brojevi biti odabrani: P< 10 samo jednoznamenkasto; s i = 10-99 - dvoznamenkasti, itd. Na primjer, za raspodjelu 99 pacijenata u tri skupine odabiremo početnu točku na sjecištu proizvoljnog retka i dva susjedna stupca, kao i smjer kretanja. Biramo dvoznamenkaste brojeve. Upoznavši brojeve 1-33, sljedećeg bolesnika ćemo smjestiti u prvu skupinu, brojeve 34-66 - u drugu skupinu, 67-99 - u treću skupinu. Za raspodjelu u dvije skupine možete djelovati na sljedeći način: nakon što ste sreli parne brojeve, sljedećeg pacijenta pošaljite u prvu skupinu, a neparne brojeve u drugu. Međutim, ova metoda može dovesti do formiranja skupina različitih veličina.

Metoda nema ovaj nedostatak. uzastopni brojevi. Svakom pacijentu se dodjeljuje broj koji je nasumičan broj iz tablice nasumičnih brojeva. Ti se brojevi zatim poredaju uzlaznim redoslijedom i tretmani se raspoređuju prema odabranom pravilu. Na primjer, za raspodjelu u dvije skupine: parni brojevi u rangiranom retku - prva skupina, neparni - druga. Međutim, broj pacijenata u skupinama uravnotežuje se tek pred kraj postupka randomizacije.

metoda adaptivna randomizacija održava jednak broj pacijenata u skupinama tijekom postupka randomizacije. Općenito, ovaj postupak pretpostavlja sljedeće: na početku liječenja pacijenti se raspoređuju jednako vjerojatno, zatim se, prije određivanja kojoj skupini pripisati sljedećeg bolesnika, procjenjuje se broj grupa koje su već stvorene u ovom trenutku. Ako je veličina skupina jednaka, tretman se raspoređuje jednako, ako je veličina jedne skupine veća od druge, smanjuje se vjerojatnost pada u tu skupinu.

Održava jednaku veličinu grupe tijekom cijelog procesa randomizacije i metode randomizacija blokova. Pacijenti koji bi trebali biti uključeni u studiju uvjetno su podijeljeni u jednake blokove. Unutar bloka tretmani su raspoređeni tako da se isti broj pacijenata liječi različitim metodama, ali bi redoslijed tretmana bio različit. Blokovi se zatim nasumično dodjeljuju, na primjer pomoću tablice nasumičnog broja.

U 6. godini na jednom od odsjeka profesorica je postavila pitanje našoj grupi: „ Na temelju čega se preporučuju lijekovi za liječenje određene bolesti?". Neki su studenti predložili da se lijekovi biraju na temelju njihovog mehanizma djelovanja, karakteristika bolesti i tako dalje. Ovo nisu posve točni odgovori. Danas se lijekovi biraju prvenstveno zbog njihove učinkovitost. I oni to rade sa rigorozne znanstvene metode. Danas ćete naučiti:

  • koja studija je jeftinija - uzdužna ili poprečna,
  • da dude nisu samo za djecu,
  • zašto se liječenje na slijepo smatra najvrjednijim.

Suvremene metode liječenja temelje se na položajima medicina utemeljena na dokazima (medicina utemeljena na dokazima). « medicina utemeljena na dokazima", također se naziva " klinička epidemiologija". Medicina utemeljena na dokazima omogućuje predviđanje tijeka bolesti kod određenog pacijenta na temelju tijeka mnogih sličnih slučajeva proučavanih rigoroznim znanstvenim metodama matematičke statistike.

Da biste izvukli zaključke o učinkovitosti ili neučinkovitosti lijeka, provedite istraživanje. Prije nego što lijek testiraju pravi pacijenti, on prolazi kroz niz pokusa na živim tkivima, životinjama i zdravim dobrovoljcima. Više ću govoriti o tim fazama zasebno u materijalu "Kako se razvijaju lijekovi". Na kraju se djelotvornost i sigurnost lijeka ispituje na skupini oboljelih ljudi, takvo ispitivanje tzv. klinički.

Prilikom pripreme kliničke studije znanstvenici određuju kontingent ispitanika, kriterije odabira i isključivanja, metodologiju analize fenomena koji se proučava i još mnogo toga. Sve ovo skupa tzv studirati dizajn.

Vrste kliničkih studija

postoji 3 vrste kliničkih ispitivanja sa svojim prednostima i nedostacima:

  • presječne (simultane) studije,
  • longitudinalne (prospektivne, longitudinalne, kohortne) studije,
  • retrospektivne studije ("slučaj - kontrola").

Sada više o svakoj vrsti.

1) Presječna (jednokratna) studija.

to pojedinačni pregled grupe pacijenata. Možete dobiti, na primjer, statistiku o učestalosti i trenutnom tijeku bolesti u ispitivanoj skupini. Podsjeća me na fotografiju snimljenu u određenom trenutku. Studija presjeka je jeftina, ali je iz nje nemoguće razumjeti dinamiku bolesti.

Primjer: preventivni pregled liječnika u poduzeću.

2) Longitudinalna (prospektivna, longitudinalna, kohortna) studija.

Terminologija: od lat. longitudinalis- uzdužni.

Longitudinalno istraživanje je promatranje skupine pacijenata dulje vrijeme. Do danas su takve studije same po sebi pouzdane (temeljene na dokazima) i stoga se najčešće provode. No, oni su skupi i najčešće se izvode u više zemalja istovremeno (tj. međunarodni su).

Zašto se longitudinalne studije nazivaju i kohortne studije? Kohorta -

  1. Taktička postrojba legije u starom Rimu (od 2. st. pr. Kr.). U legiji je bilo 10 kohorti, u kohorti - 360-600 ljudi.
  2. U prenesenom značenju, čvrsto povezana skupina ljudi.
  3. U kliničkoj epidemiologiji kohorta- to je skupina ljudi koja je prvobitno ujedinjena nekim zajedničkim obilježjem (na primjer: zdravi ljudi ili pacijenti u određenom stadiju bolesti) i promatrana tijekom određenog vremenskog razdoblja.

Shema modela istraživanja u jednoj skupini.

Među prospektivnim studijama postoje jednostavne i dvostruko slijepe, otvorene itd., o čemu više u nastavku.

3) Retrospektivne studije ("slučaj - kontrola").

Ove studije se provode kada je potrebno povezati čimbenike rizika iz prošlosti s trenutnim stanjem bolesnika. Najjednostavniji primjer: pacijent je imao infarkt miokarda, okružni liječnik prelistava njegovu knjižicu i misli: „ Doista, visok kolesterol nekoliko godina ne završava dobro. Bolesnicima treba propisati više statina».

Retrospektivne studije su jeftine, ali imaju malo dokaza. podaci iz prošlosti nisu pouzdani (na primjer, ambulantni karton mogao bi se ispuniti retroaktivno ili bez pregleda pacijenta).

Dvostruko slijepa, randomizirana, multicentrična, placebom kontrolirana studija

Kao što sam gore spomenuo najviše dokaza su prospektivne (longitudinalne) studije, zbog čega se najčešće provode. Najpouzdanija od svih prospektivnih studija do danas je dvostruko slijepo, randomizirano, multicentrično, placebom kontrolirano ispitivanje. Ime izgleda previše znanstveno, ali u tome nema ništa komplicirano. Dopustite mi da objasnim pojam riječ po riječ.

Što randomizirano ispitivanje? Riječ dolazi iz engl. randomizirati- poredati slučajnim redoslijedom; miješati. Budući da se učinkovitost testiranog lijeka mora s nečim usporediti, u svakoj studiji postoje iskusna grupa(u njemu se provjerava potreban lijek) i kontrolna skupina, ili usporedna grupa(pacijenti u kontrolnoj skupini ne dobivaju ispitivani lijek). Gledajući unaprijed, reći ću da se zove studija s kontrolnom skupinom upravljan.

Randomizacija je u ovom slučaju NASLUČAJNA raspodjela pacijenata u skupine. Izuzetno je važno da istraživači, iz vlastitih sebičnih razloga, nisu mogli prikupiti lakše bolesnike u eksperimentalnu, a teže bolesnike u kontrolnu skupinu. Postoje posebne metode randomizacije, tako da na kraju razlike između skupina postaju statistički nepouzdane. O konceptu autentičnost» u medicini utemeljenoj na dokazima, također ću reći dalje.

Što slijepa i dvostruko slijepa studija? Na samotni slijepac U studiji pacijent ne zna u koju je skupinu spadao tijekom randomizacije i koji lijek mu je dan, ali to zna zdravstveni radnik koji može nenamjerno ili slučajno odati tajnu. Na dvostruko slijepo studija, ni liječnik ni pacijent nisu svjesni što točno pojedini pacijent prima, pa je takva studija objektivnija.

Bilješka. Ako iz nekog razloga nije moguće koristiti placebo (npr. liječnik ili pacijent lako prepoznaju lijek po učinku, npr.: MgSO4 kada se daje intravenski daje kratkotrajni osjećaj jake topline iznutra), otvoreni studij(i liječnik i pacijent znaju koji je lijek propisan). Međutim, otvorena studija mnogo je manje pouzdana.

Zanimljivo, od ukupnog broja pacijenata u bolnici placebo(lažni lijek; placebo oponaša lijek, ali ne sadrži aktivni sastojak) pomaže 25-35% , u slučajevima duševnih bolesti - do 40%. Ako pacijent koji prima placebo ima izražen pozitivan učinak, takvi se pacijenti mogu isključiti iz studije.

Umjesto placeba može se koristiti lijek koji se želi usporediti s testom. S druge strane, testirani lijek može se uzimati u jednoj od 2 opcije:

  • u paralelnim grupama: tj. u jednoj skupini se uzima ispitivani lijek, a u drugoj (kontrolnoj) skupini uzima se placebo ili usporedni lijek.

Pregled modela paralelnog grupnog učenja.

  • u unakrsnoj studiji: svaki pacijent u određenom redoslijedu dobiva ispitivani i kontrolni lijek. Trebalo bi postojati slobodno razdoblje između uzimanja ovih lijekova, osmišljeno kako bi se "uklonile" posljedice uzimanja prethodnog lijeka. Takvo se razdoblje naziva likvidacija", ili " pranje rublja».

Shema "križnog" modela istraživanja.

Što kontrolirana studija? Kao što sam maloprije napomenuo, ovo je studija u kojoj postoje 2 skupine pacijenata: iskusna grupa(primanje novog lijeka ili novog tretmana) i kontrolna skupina(NE prima ga). Međutim, postoji mali problem. Ako se lijek ne daje pacijentima iz kontrolne skupine, oni će odlučiti da se ne liječe, a zatim će postati uvrijeđeni i depresivni. Rezultati liječenja sigurno će biti lošiji. Stoga istraživači kontrolnoj skupini daju placebo – lutku.

Vrste kontrole u medicini utemeljenoj na dokazima:

  1. Izgledom i okusom placebo, zahvaljujući posebnim pomoćnim tvarima bez djelatne tvari, podsjeća na lijek koji se ispituje. Ova vrsta kontrole naziva se placebo kontrola (negativna kontrola).
  2. Ako bi pacijent koji uzima placebo mogao biti značajno oštećen zbog nedostatka liječenja, tada se placebo zamjenjuje učinkovitim usporednim lijekom. Ova vrsta kontrole naziva se aktivan (pozitivan). Aktivne kontrole također se koriste u promotivne svrhe kako bi se pokazalo da je novi lijek bolji od postojećih.

    3. Radi potpunosti, spomenut ću još dvije rijetke metode kontrole:

  3. povijesna kontrola, ili kontrola arhivske statistike. Koristi se kada nema učinkovitih tretmana za bolest i jednostavno se nema s čime usporediti. U tom se slučaju rezultati liječenja uspoređuju s uobičajenim preživljenjem takvih bolesnika.

    Primjeri: neke vrste liječenja raka, operacije presađivanja organa u ranim fazama razvoja transplantologije.

  4. kontrola početnog stanja. Bolesnici se pregledaju, a rezultati liječenja uspoređuju s početnim stanjem prije eksperimentalnog liječenja.

multicentrični zove studija koja se izvodi odmah u nekoliko "centara" - klinika. Neke su bolesti prilično rijetke (primjerice, određene vrste karcinoma), au određenom trenutku u jednom centru teško je pronaći pravi broj pacijenata dobrovoljaca koji zadovoljavaju kriterije uključivanja u studiju. Obično su takve studije skupe i provode se u nekoliko zemalja, budući da su međunarodne. Na primjer, u njima su sudjelovale i mnoge bolnice u Minsku.

kontrolno razdoblje

Svaki studij bi trebao imati kontrolni (uvodni) period tijekom kojih bolesnik ne prima ispitivani lijek ili lijek sličnog djelovanja, osim onih koji spašavaju život (npr. nitroglicerin za anginu pektoris). U međunarodnim ispitivanjima obično se dodjeljuje ovo razdoblje placebo.

Studija bez kontrolnog razdoblja i randomizacije(slučajna raspodjela u skupine) ne može se smatrati kontroliranim pa su njegovi rezultati upitni.

Svaka studija treba jasno navesti kriteriji uključivanja i isključivanja pacijenata iz studije. Što su bolje osmišljeni, rezultati će biti pouzdaniji. Na primjer, kada proučavamo učinkovitost β-blokatora kao antiishemičnih lijekova, trebali bismo isključiti iz studije pacijente koji uzimaju druge lijekove sa sličnim učinkom: nitrate i (ili) trimetazidin.

Nedostaci kontroliranih randomiziranih ispitivanja

1) Nereprezentativnost odabrane skupine, tj. nemogućnost danog uzorka da ispravno odražava svojstva cjelokupne populacije. Drugim riječima, za ovu skupinu bolesnika nemoguće je izvući točne zaključke o svim bolesnicima s ovom patologijom.

Kao što sam maloprije istaknuo, postoje strogi kriteriji za uključivanje i isključivanje pacijenata iz studije. Ovo je potrebno za dobivanje homogenost skupine pacijenata koje je moguće usporediti. Obično to nisu najteži bolesnici, jer. u ozbiljno bolesnih pacijenata ne mogu se ispuniti strogi zahtjevi kontroliranih ispitivanja: prisutnost kontrolnog razdoblja, placebo, testovi opterećenja itd.

Na primjer, u studiju RITA(1993) uspoređivali su rezultate perkutana transluminalna koronarna angioplastika(proširenje sužene arterije napuhavanjem mini-balona u njezinom lumenu) s koronarna arterijska premosnica(stvarajući premosnicu za protok krvi pored suženog dijela arterije). Budući da je studija uključivala samo 3% pacijenata među onima podvrgnutima koronarografiji, rezultati se ne mogu proširiti na preostalih 97% pacijenata. Uzorak nije reprezentativan.

2) Sukob interesa.

Kada proizvođač ulaže mnogo novca u klinička ispitivanja svog lijeka (odnosno, zapravo plaća za rad istraživača), teško je vjerovati da se autor neće potruditi da dobije pozitivan rezultat.

Zbog ovih razloga rezultati pojedinačnih studija ne mogu se smatrati apsolutno pouzdanima.

nasumično kontrolirana proba pokus

Kliničko ispitivanje (CT) je prospektivna komparativna studija učinkovitosti dviju ili više intervencija (terapijskih, preventivnih ili dijagnostičkih) koja uspoređuje ishode u skupinama ispitanika koji se razlikuju po korištenoj intervenciji. Time se obično testira hipoteza o učinkovitosti metode ispitivanja (učinak intervencije na ishod), koja je nastala prije studije.

U prisustvu kontrolne skupine (usporedbe) govori se o kontroliranoj CI, a kada se grupe formiraju metodom randomizacije govori se o randomizirani kontrolirani test (RCP, randomizirano kontrolirano ispitivanje prema klasifikaciji vrsta studija u MEDLINE-u).

Prednosti - rezultati dobiveni u RCT-ovima bolje odražavaju razlike u ishodima koji su važni za pacijente; sustavne pogreške su najmanje uobičajene; najobjektivniji za ocjenu učinkovitosti i testiranje intervencija; rezultati RCP-a, izvedeni strogo u skladu s dizajnom studije, najpouzdaniji su.

Mane - Za završetak RCT-ova potrebno je mnogo vremena; oni su skupi; nije prikladno za slučajeve istraživanja rijetkih bolesti; ove studije imaju ograničenu mogućnost generalizacije (prenosivost rezultata na populaciju). Posljednje ograničenje ne treba pretjerivati, budući da su druge vrste studija još gore generalizirane.

Pacijenti se biraju za studiju među velikim brojem ljudi sa stanjem koje se proučava. Zatim se ti pacijenti nasumično dijele u dvije skupine, usporedive u smislu glavnih prognostičkih znakova. Jednoj skupini, koja se naziva eksperimentalna ili terapijska skupina, daje se intervencija (kao što je novi lijek) za koju se očekuje da će biti učinkovita. Druga skupina, nazvana kontrolna ili usporedna skupina, nalazi se u istim uvjetima kao i prva, osim što njezini sastavni pacijenti ne primaju intervenciju koja se proučava. Pouzdanost kliničkih ispitivanja ovisi o tome koliko su uspoređivane skupine uspjele osigurati jednaku distribuciju svih čimbenika koji određuju prognozu, osim ispitivane terapijske intervencije.

Formiranje uzorka. Među mnogim razlozima zašto pacijenti s ispitivanom bolešću nisu uključeni u studiju, glavna su sljedeća tri razloga:

  • 1) Bolesnici ne zadovoljavaju utvrđene kriterije uključivanja. Ovo je atipična priroda bolesti, prisutnost drugih bolesti, loša prognoza bolesti, velika vjerojatnost nepridržavanja propisanog liječenja od strane pacijenta. Ovo ograničenje povećava pouzdanost studije: smanjena je mogućnost ishoda koji nisu povezani sa samim liječenjem.
  • 2) U slučajevima kada pacijenti odbijaju sudjelovati u eksperimentima (kliničkim ispitivanjima).
  • 3) Isključeni su pacijenti koji su u ranim fazama ispitivanja pokazali nesposobnost striktno slijediti propisanu metodologiju liječenja. Time će se izbjeći uzalud financijski i medicinski napori i smanjiti pouzdanost studije.

Razlikuju se sljedeće mogućnosti strukture RCT-ova.

Paralelno- paralelna (istodobna) studija u aktivnoj intervencijskoj i kontrolnoj skupini provodi se neovisno jedna o drugoj. Ovo je najčešća struktura istraživanja.

križ- studija provedena u jednoj skupini pacijenata s uzastopnom promjenom metoda liječenja, odvojenih razdobljem "ispiranja" (za nestanak učinka prethodne intervencije). Slična istraživanja provode se u bolesnika sa stabilnim i obično kroničnim patološkim stanjima.


Sauna - metoda formiranja skupina u CI, u kojoj svaki sudionik u glavnoj skupini odgovara sudioniku u kontrolnoj skupini, obično odabranom prema nekim zajedničkim karakteristikama.

Sekvencijalno - način provođenja studije, kada se odluka o prekidu donosi kada se postignu razlike između skupina (obično se studija prekida u unaprijed određenom razdoblju).

Protokol faktora - studija se provodi u skupinama u kojima se primjenjuju kombinacije intervencija. Na primjer, faktorskim protokolom 2x2 (za dvije vrste tretmana) formiraju se četiri skupine, od kojih se u dvije koristi jedna vrsta tretmana, u trećoj - nijedna, u četvrtoj - obje. Faktorski model također se koristi za procjenu učinaka različitih doza jednog lijeka i kombinacija lijekova.


Prilagodljivo - upis u grupu koja prima najgore, prema akumuliranim procjenama, liječenje se smanjuje tijekom studije.

Zelena dizajn - sudionicima koji su dodijeljeni intervenciji koja se proučava daje se mogućnost da odustanu od intervencije i prijeđu u kontrolnu skupinu. Koristi se pri proučavanju intervencija za koje pacijenti imaju velike sklonosti.

U usporedbi s paralelnom strukturom CI-ja, druge opcije je relativno teško izvesti i razumjeti njihove rezultate i obično se primjenjuju kada se paralelna struktura čini neprikladnom ili nemogućom. Planiranje pokusa s ovakvim tipovima struktura, kao i analiza dobivenih podataka, zahtijevaju savjet statističara.

Test karakterizira praktična vrijednost, složenost i učinkovitost. Rezultati liječenja trebaju biti ponovljivi i primjenjivi u rutinskoj kliničkoj praksi. Potrebno je znati razlikuje li se intervencija koja se proučava dovoljno od alternativnih tretmana.

O vrijednosti proučavane metode liječenja (lijeka) može se suditi samo usporedbom njenih rezultata s učinkom drugih terapijskih mjera, tj. usporediti između skupina koje primaju različite tretmane. Ili možete usporediti učinak metode liječenja s odsutnošću iste. Posljednja metoda omogućuje procjenu cjelokupnog učinka medicinske skrbi, kako u vezi s intervencijom koja se istražuje, tako iu nepovezanoj s njom.

placebo liječenje. Možete usporediti učinak ispitivanog liječenja (lijeka) s imenovanjem placeba. Placebo je oblik doziranja koji se ne razlikuje od ispitivanog lijeka po izgledu, boji, okusu i mirisu, ali nema specifičan učinak (primjerice, tablete glukoze ili injekcije izotonične otopine. Placebo učinak je promjena u stanju bolesnika ( primijetio sam ili liječnik) povezan s činjenicom liječenja, a ne s farmakodinamičkim učinkom lijeka Istraživači smatraju placebo učinak bazom za mjerenje specifičnih učinaka liječenja. Potrebno je razlikovati specifične i nespecifične učinke liječničke intervencije kako bi se objektivno ocijenila.

Placebo u kliničkim ispitivanjima lijekova koristan je u sljedeće svrhe:

  • 3) razlikovanje stvarnih farmakodinamičkih i psiholoških učinaka lijeka;
  • 4) razlika između učinaka lijeka od spontanih periodičnih remisija i utjecaja drugih vanjskih čimbenika;
  • 5) kako bi se izbjeglo dobivanje lažno negativnih zaključaka.

Moguće je usporediti ispitivano liječenje s konvencionalnim liječenjem - to je prihvatljivo u slučajevima kada se konvencionalno liječenje pokazalo učinkovitim.

slijepa metoda.

  • 6) istraživači koji raspoređuju pacijente u intervencijske skupine ne znaju koji će tretman biti dodijeljen svakom sljedećem pacijentu;
  • 7) pacijenti ne bi trebali znati kakvu vrstu liječenja primaju;
  • 8) nadzorni liječnici ne bi smjeli znati kakvo je liječenje (lijek) propisano pacijentu;

Za proučavanje specifičnog terapijskog učinka intervencije (lijeka) potrebno je nasumično raspodijeliti pacijente u skupine, tj. putem randomizacije. Randomizacija je optimalna metoda odabira liječenja, kojom se izbjegavaju pristranosti pri podjeli bolesnika u skupine. Provođenje randomizacije omogućuje raspodjelu pacijenata u skupine uglavnom s istim karakteristikama.

Ako sudionici u ispitivanju znaju tko prima koju vrstu liječenja, postoji mogućnost da će se njihovo ponašanje promijeniti, što bi moglo dovesti do pristranosti. Da biste smanjili ovaj učinak, primijenite slijepa metoda. Zasljepljivanje u kliničkim ispitivanjima može se provesti na sljedećim razinama:

  • 9) istraživači koji raspoređuju pacijente u intervencijske skupine ne znaju koji će tretman biti dodijeljen svakom sljedećem pacijentu;
  • 10) pacijenti ne bi trebali znati kakvu vrstu liječenja primaju;
  • 11) nadzorni liječnici ne bi trebali znati koje je liječenje (lijek) propisano pacijentu;

Koriste se "jednostruko slijepa" metoda (ne informira pacijenta) ili "dvostruko slijepa" metoda (ni pacijent ni istraživač nisu informirani). Dakle, "dvostruko slijepa metoda" služi kao vrsta kontrole za sprječavanje utjecaja pristranosti na rezultate studije.

Prednost treba dati rezultatima randomiziranih kontroliranih ispitivanja slijepom (maskiranom) metodom u odnosu na sve druge podatke o učincima liječenja. Međutim, takvi testovi imaju ograničenja: visoka cijena provođenja; možda nema dovoljno pacijenata s bolešću koja se proučava; trajanje pokusa; nerazumijevanje liječnika i pacijenata o potrebi kliničkih ispitivanja i drugo. Za mnoga klinička pitanja nije uvijek moguće i praktično oslanjati se na rezultate randomiziranih kliničkih ispitivanja, pa se koriste drugi dokazi.

Randomizacija je ključni koncept u analizi medicinskih podataka.

Pojam "randomizacija" ne odnosi se na uzorak, već na način na koji je generiran.

Kad kažemo da je skupina određene veličine jednostavan slučajni uzorak iz veće skupine, mislimo da su svi mogući uzorci te veličine izvučeni s jednakim vjerojatnostima.

Kad kažemo da se tretman dodjeljuje objektima nasumično, mislimo da je vjerojatnost dodjele svake vrste tretmana ista za sve objekte.

Na potrebu randomizacije prvi je ukazao R. Fisher.

Randomizacija ima tri cilja:

    osigurava da naše preferencije ne utječu na formiranje grupa s različitim vrstama obrade

    sprječava opasnost povezanu s izborom temeljenim na osobnim prosudbama

    konačno, s nasumičnim rasporedom tretmana, najoštriji kritičar ne bi mogao reći da su skupine pacijenata tretirane različito zbog naših preferencija.

Randomizacija u kliničkim ispitivanjima

Pretpostavimo da lijek treba ispitati u kliničkim ispitivanjima kako bi se utvrdila njegova učinkovitost.

Za to se, na primjer, 50 pacijenata propisuje lijek, a još 50 pacijenata neutralni lijek („lutka“),

Nadalje pretpostavimo da su pacijenti primljeni na ispitivanja u serijama, tijekom određenog vremenskog razdoblja, a ne istovremeno.

Razmotrimo dvije metode randomizacije.

U prvoj metodi potrebno je odabrati 50 različitih brojeva između 1 i 100, aktivni lijek mora biti propisan onima od 100 pacijenata čiji su brojevi uključeni u ovaj skup. Preostalih 50 pacijenata dobit će neutralni lijek.

Ova metoda ima dva nedostatka. Prvo, ako se studija mora prerano prekinuti, tada ukupni broj pacijenata koji uzimaju aktivni lijek najvjerojatnije neće biti jednak broju pacijenata koji uzimaju neutralni lijek.

U međuvremenu, metode statističke usporedbe gube osjetljivost ako se veličine uzorka razlikuju.

Drugo, ako se klinički status pacijenata uključenih u jednom vremenskom trenutku razlikuje od stanja pacijenata uključenih u drugom vremenskom trenutku, ili ako se režim liječenja promijeni, tada se unatoč randomizaciji dvije skupine mogu razlikovati u tipu bolesnika ili prema pravilima za uzimanje lijekova (vidi).

Druga moguća metoda randomizacije nema nedostataka prve.

Ova metoda nezavisno randomizira pacijente koji su primljeni u kratkim vremenskim intervalima sekvencijalno u skupine za liječenje.

Pretpostavimo da svaki mjesec u ispitivanje ulazi deset pacijenata.

Razumno je nasumično dodijeliti pet pacijenata jednu vrstu liječenja, a još pet pacijenata drugu, ponavljajući nasumično raspoređivanje svaki mjesec kako nove skupine pacijenata stižu.

Implementacija ovog postupka može se provesti, na primjer, pomoću tablice slučajnih brojeva generiranih u STATISTIKA.

Gledat ćemo po deset znamenki od 0 do 9, budući da se odabir vrši od 10 pacijenata. Desetog pacijenta označavamo s nulom.

Ako krenemo od petog stupca, tada će prvih pet različitih brojeva biti 2, 5, 4, 8, 6. Dakle, od deset pacijenata, drugom, petom, četvrtom, osmom i šestom pacijentu bit će dodijeljen aktivni lijek , a ostatak - neutralni lijek.

Nastavljajući promatrati tablicu, vidjet ćemo da će od sljedećih deset pacijenata prvi, treći, peti, osmi i deseti uzimati aktivni lijek, a ostali će uzimati neutralni lijek. Korištenjem prvih znamenki u stupcu, možete nastaviti pregledavati druge znamenke u tom stupcu.

Za svaku sljedeću skupinu pacijenata treba dobiti novi skup nasumičnih brojeva kako bi se izbjegle pristranosti koje se mogu pojaviti zbog skrivene periodičnosti vrste pacijenata ili zato što će vrsta lijeka uskoro biti jasna osoblju klinike (ne bi trebalo biti poznat osoblju u kontaktu s pacijentima).

Poseban slučaj ove metode je testiranje na parovima pacijenata, kada jedan od dva pacijenta prima aktivni lijek, a drugi neutralni lijek.

U ovom slučaju, randomizaciju je vrlo lako provesti.

Najprije se na neki način, primjerice, abecednim redom prezimena, jedan od dva bolesnika izdvaja kao prvi.

Ovaj izbor mora biti napravljen prije randomizacije. Zatim se, počevši od bilo kojeg prikladnog mjesta, traže jednoznamenkasti brojevi u tablici slučajnih brojeva.

Ako je broj neparan - 1, 3, 5, 7 ili 9, tada prvi pacijent uzima aktivni, a drugi - neutralni lijek. Ako je broj paran - 0, 2, 4, b ili 8, aktivni lijek se propisuje drugom pacijentu.

Slični postovi