मस्तिष्क के हिस्टोहेमेटिक और रक्त-मस्तिष्क अवरोध। बीबीबी या रक्त-मस्तिष्क बाधा: इसकी संरचना और महत्व जीईबी के माध्यम से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश करता है

रक्त-मस्तिष्क बाधा सभी कशेरुकियों में मौजूद होती है। यह केंद्रीय तंत्रिका और संचार प्रणालियों के बीच से गुजरता है। अगला, हम "रक्त-मस्तिष्क बाधा" जैसे शब्द पर अधिक विस्तार से विचार करेंगे: यह क्या है, यह कौन से कार्य करता है।

ऐतिहासिक जानकारी

1885 में पॉल एर्लिच द्वारा रक्त-मस्तिष्क बाधा मौजूद होने का पहला प्रमाण प्राप्त किया गया था। उन्होंने पाया कि चूहे के रक्तप्रवाह में डाला गया डाई मस्तिष्क को छोड़कर सभी ऊतकों और अंगों में मिल गया। एर्लिच ने सुझाव दिया कि अंतःशिरा प्रशासन के दौरान पदार्थ मस्तिष्क के ऊतकों में नहीं फैलता था क्योंकि इसका उनके साथ कोई संबंध नहीं था। यह निष्कर्ष गलत निकला। 1909 में, एर्लिच के छात्र, गोल्डमैन ने यह निर्धारित किया कि ट्रिपैन ब्लू जब अंतःशिरा में इंजेक्ट किया जाता है, तो मस्तिष्क में प्रवेश नहीं करता है, लेकिन वेंट्रिकुलर वैस्कुलर प्लेक्सस को दाग देता है। 1913 में, उन्होंने प्रदर्शित किया कि घोड़े या कुत्ते के मस्तिष्कमेरु द्रव में इंजेक्ट किया गया कंट्रास्ट एजेंट रीढ़ की हड्डी और मस्तिष्क के ऊतकों में वितरित किया जाता है, लेकिन परिधीय अंगों और प्रणालियों को प्रभावित नहीं करता है। प्रयोगों के परिणामों के आधार पर, गोल्डमैन ने सुझाव दिया कि रक्त और मस्तिष्क के बीच एक बाधा है जो न्यूरोटॉक्सिक यौगिकों के प्रवेश को रोकती है।

मानव मनोविज्ञान

मस्तिष्क का भार शरीर के कुल भार के लगभग 2% के बराबर होता है। सीएनएस की ऑक्सीजन खपत शरीर में प्रवेश करने वाली कुल मात्रा के 20% के भीतर है। पोषण यौगिकों की सबसे छोटी आपूर्ति में मस्तिष्क अन्य अंगों से भिन्न होता है। केवल एनारोबिक ग्लाइकोलाइसिस की मदद से, तंत्रिका कोशिकाएं अपनी ऊर्जा जरूरतों को पूरा करने में सक्षम नहीं होती हैं। जब मस्तिष्क में रक्त का प्रवाह रुक जाता है, तो कुछ सेकंड के बाद चेतना का नुकसान होता है, और 10 मिनट के बाद, न्यूरॉन्स मर जाते हैं। मानव शरीर क्रिया विज्ञान को इस तरह से व्यवस्थित किया जाता है कि बीबीबी के माध्यम से पोषक तत्वों और ऑक्सीजन के सक्रिय परिवहन के कारण मस्तिष्क संरचनाओं की ऊर्जा आवश्यकताओं को प्रदान किया जाता है। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की रक्त वाहिकाओं में कुछ संरचनात्मक और कार्यात्मक विशेषताएं होती हैं। यह उन्हें अन्य प्रणालियों और अंगों के संचार नेटवर्क से अलग करता है। ये विशिष्ट विशेषताएं पोषण, होमियोस्टेसिस के रखरखाव और अपशिष्ट उत्पादों का उत्सर्जन प्रदान करती हैं।

ब्लड ब्रेन बैरियर: फिजियोलॉजी

मस्तिष्क की सामान्य गतिविधि केवल जैव रासायनिक और इलेक्ट्रोलाइट होमोस्टेसिस की स्थितियों में ही संभव है। रक्त, पीएच और अन्य संकेतकों में कैल्शियम सामग्री में उतार-चढ़ाव तंत्रिका ऊतक की स्थिति को प्रभावित नहीं करना चाहिए। इसे न्यूरोट्रांसमीटर के प्रवेश से भी बचाया जाना चाहिए जो रक्त में फैलते हैं और न्यूरॉन्स की गतिविधि को बदल सकते हैं। विदेशी एजेंटों को मस्तिष्क में प्रवेश नहीं करना चाहिए: रोगजनक सूक्ष्मजीव और ज़ेनोबायोटिक्स। बीबीबी की संरचनात्मक विशेषताएं इस तथ्य में योगदान करती हैं कि यह एक प्रतिरक्षाविज्ञानी बाधा भी है, क्योंकि यह बड़ी संख्या में एंटीबॉडी, सूक्ष्मजीवों और ल्यूकोसाइट्स के लिए अभेद्य है। रक्त-मस्तिष्क बाधा में गड़बड़ी सीएनएस घावों को भड़का सकती है। कई स्नायविक विकृतियाँ परोक्ष या प्रत्यक्ष रूप से बीबीबी को नुकसान से संबंधित हैं।

संरचना

रक्त-मस्तिष्क बाधा की संरचना क्या है? एंडोथेलियल कोशिकाएं मुख्य तत्व के रूप में कार्य करती हैं। रक्त-मस्तिष्क बाधा में एस्ट्रोसाइट्स और पेरिसाइट्स भी शामिल हैं। मस्तिष्क वाहिकाओं में एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शन होते हैं। बीबीबी के तत्वों के बीच का अंतराल शरीर के अन्य ऊतकों की तुलना में छोटा होता है। एंडोथेलियल कोशिकाएं, एस्ट्रोसाइट्स और पेरिसाइट्स न केवल मनुष्यों में, बल्कि अधिकांश कशेरुकियों में भी रक्त-मस्तिष्क बाधा के संरचनात्मक आधार के रूप में कार्य करते हैं।

गठन

20वीं सदी के अंत तक, यह माना जाता था कि नवजात शिशुओं और भ्रूणों में रक्त-मस्तिष्क की बाधा और उसके कार्य पूरी तरह से विकसित नहीं हुए थे। यह बल्कि व्यापक राय कई असफल प्रयोगों के कारण थी। प्रयोगों के दौरान, प्रोटीन-युक्त रंजक या अन्य मार्करों को भ्रूण और वयस्क जानवरों में अंतःक्षिप्त किया गया था। इस तरह के पहले प्रयोग 1920 में किए गए थे। भ्रूण में इंजेक्ट किए गए मार्कर मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी के तरल पदार्थ के पूरे ऊतक में फैल गए। यह वयस्क जानवरों में नहीं देखा गया था। प्रयोगों के दौरान कुछ गलतियाँ की गईं। विशेष रूप से, कुछ प्रयोगों में, बहुत अधिक डाई का उपयोग किया गया था, अन्य में, आसमाटिक दबाव बढ़ा दिया गया था। इसके परिणामस्वरूप, संवहनी दीवार में आंशिक क्षति हुई, जिसके परिणामस्वरूप मार्कर पूरे मस्तिष्क के ऊतकों में फैल गया। प्रयोग की सही सेटिंग के साथ, रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से पारित होने का उल्लेख नहीं किया गया था। भ्रूण के रक्त में, ट्रांसफ़रिन, अल्फा 1-भ्रूणप्रोटीन और एल्ब्यूमिन जैसे यौगिकों के अणु बड़ी मात्रा में मौजूद होते हैं। इन पदार्थों का पता नहीं चला है, हालांकि, मस्तिष्क के ऊतकों के अंतरकोशिकीय स्थान में, भ्रूण के एंडोथेलियम में, पी-ग्लाइकोप्रोटीन ट्रांसपोर्टर पाया गया था। यह, बदले में, प्रसवपूर्व अवधि में रक्त-मस्तिष्क बाधा की उपस्थिति को इंगित करता है।

भेद्यता

जीव के विकास की प्रक्रिया में, बीबीबी का सुधार नोट किया जाता है। सुक्रोज और इनुलिन जैसे ध्रुवीकृत छोटे अणुओं के लिए, नवजात शिशु और भ्रूण में रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता वयस्कों की तुलना में काफी अधिक होती है। ऐसा ही असर आयनों पर भी देखने को मिला। रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से इंसुलिन और अमीनो एसिड का मार्ग बहुत तेज हो जाता है। यह शायद बढ़ते मस्तिष्क की अत्यधिक आवश्यकता के कारण है। उसी समय, भ्रूण में ऊतक और मस्तिष्कमेरु द्रव के बीच एक अवरोध होता है - एपेंडीमा के तत्वों के बीच "बेल्ट संपर्क"।

BBB . के माध्यम से पारित होने के तंत्र

बाधा को दूर करने के दो मुख्य तरीके हैं:

रक्त-मस्तिष्क की बाधा के माध्यम से घुसने का सबसे आसान तरीका छोटे अणु (उदाहरण के लिए ऑक्सीजन) या ऐसे तत्व हैं जो ग्लियाल कोशिकाओं (उदाहरण के लिए इथेनॉल) में स्थित लिपिड झिल्ली घटकों में आसानी से घुलनशील होते हैं। रक्त-मस्तिष्क की बाधा को दूर करने के लिए अत्यधिक विशिष्ट तंत्रों के उपयोग के कारण, कवक, बैक्टीरिया और वायरस इसके माध्यम से प्रवेश करते हैं। उदाहरण के लिए, दाद के रोगजनक एक कमजोर जीव की तंत्रिका कोशिकाओं से गुजरते हैं और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश करते हैं।

औषध विज्ञान में बीबीबी गुणों का उपयोग

रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता को ध्यान में रखते हुए आधुनिक प्रभावी दवाएं विकसित की जाती हैं। उदाहरण के लिए, फार्मास्युटिकल उद्योग मॉर्फिन पर आधारित सिंथेटिक एनाल्जेसिक का उत्पादन करता है। लेकिन उसके विपरीत, दवाएं बीबीबी से नहीं गुजरती हैं। इसके कारण, रोगी को मॉर्फिन पर निर्भर किए बिना दवाएं प्रभावी रूप से दर्द से राहत देती हैं। विभिन्न एंटीबायोटिक्स हैं जो रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार करते हैं। उनमें से कई को कुछ संक्रामक विकृति के उपचार में अपरिहार्य माना जाता है। यह याद रखना चाहिए कि दवाओं की अधिकता गंभीर जटिलताओं को भड़का सकती है - पक्षाघात और तंत्रिकाओं की मृत्यु। इस संबंध में, विशेषज्ञ एंटीबायोटिक दवाओं के साथ स्व-उपचार की दृढ़ता से अनुशंसा नहीं करते हैं।

बीबीबी से गुजरने वाली दवाएं

रक्त-मस्तिष्क बाधा चुनिंदा पारगम्य है। तो, जैविक रूप से सक्रिय यौगिकों में से कुछ - कैटेकोलामाइन, उदाहरण के लिए - बीबीबी पास नहीं करते हैं। हालांकि, पिट्यूटरी ग्रंथि, पीनियल ग्रंथि और हाइपोथैलेमस के कई क्षेत्रों के पास छोटे क्षेत्र हैं जहां ये पदार्थ रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार कर सकते हैं। उपचार निर्धारित करते समय, डॉक्टर बीबीबी की विशेषताओं को ध्यान में रखता है। उदाहरण के लिए, व्यावहारिक गैस्ट्रोएंटरोलॉजी में, पाचन अंगों पर कुछ दवाओं के दुष्प्रभावों की तीव्रता का आकलन करने की प्रक्रिया में बाधा की पारगम्यता को ध्यान में रखा जाता है। इस मामले में, वे उन दवाओं को वरीयता देने की कोशिश करते हैं जो बीबीबी से बदतर होकर गुजरती हैं। एंटीबायोटिक दवाओं के लिए, जो बाधा के माध्यम से अच्छी तरह से प्रवेश करते हैं, दवा "निफुरटेल" पर ध्यान दिया जाना चाहिए। इसे "मैकमिरर" नाम से भी जाना जाता है। पहली पीढ़ी के बीबीबी प्रोकेनेटिक्स को अच्छी तरह से दूर करें। इनमें, विशेष रूप से, बिमारल, मेटोक्लोप्रमाइड जैसे साधन शामिल हैं। उनमें सक्रिय पदार्थ ब्रोमोप्राइड है।

अगली पीढ़ी के प्रोकेनेटिक्स की बीबीबी और दवाएं अच्छी तरह से गुजरती हैं। उनमें से "मोतीलक", "मोतीलियम" जैसी दवाएं हैं। उनमें सक्रिय पदार्थ डोमपरिडोन है। इससे भी बदतर, इटोमेड और गैनाटन जैसी दवाएं रक्त-मस्तिष्क की बाधा को भेदती हैं। उनमें सक्रिय संघटक इटोप्राइड है। बीबीबी के माध्यम से मार्ग की सबसे अच्छी डिग्री एम्पीसिलीन और सेफ़ाज़ोलिन जैसी दवाओं में देखी जाती है। यह भी कहा जाना चाहिए कि वसा में घुलनशील यौगिकों में रक्त-मस्तिष्क की बाधा को भेदने की क्षमता पानी में घुलनशील यौगिकों की तुलना में अधिक होती है।

वैज्ञानिकों द्वारा रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) के कार्यों के उल्लंघन के रूप में बीमारियों की बढ़ती संख्या को समझाया गया है। इसकी पैथोलॉजिकल पारगम्यता लगभग सभी प्रकार के सीएनएस पैथोलॉजी में विकसित होती है। दूसरी ओर, मस्तिष्क में कुछ दवाओं के प्रवेश को सुनिश्चित करने के लिए, बीबीबी पर काबू पाना प्राथमिकता बन जाता है। ऐसी तकनीकें जो रक्तप्रवाह और मस्तिष्क संरचनाओं के बीच सुरक्षात्मक अवरोध को उद्देश्यपूर्ण ढंग से दूर करना संभव बनाती हैं, कई बीमारियों के उपचार को एक महत्वपूर्ण प्रोत्साहन दे सकती हैं।

रंगों के साथ अपने प्रसिद्ध प्रयोगों में से एक में, अब प्रसिद्ध वैज्ञानिक पॉल एर्लिच ने 19 वीं शताब्दी के अंत में एक दिलचस्प घटना की खोज की जो आज तक वैज्ञानिकों के दिमाग में है: एक प्रयोगात्मक माउस के रक्त में एक कार्बनिक डाई को पेश करने के बाद , एक माइक्रोस्कोप के तहत विभिन्न अंगों की कोशिकाओं का अवलोकन करते हुए, जिसमें केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के अंगों से संबंधित कोशिकाएं शामिल हैं, एर्लिच ने उल्लेख किया कि डाई मस्तिष्क के अपवाद के साथ सभी ऊतकों में प्रवेश करती है। वैज्ञानिक के सहायक द्वारा डाई को सीधे मस्तिष्क में इंजेक्ट करने के बाद, माइक्रोस्कोप के तहत देखी गई तस्वीर बिल्कुल विपरीत थी: मस्तिष्क के पदार्थ को गहरे बैंगनी-नीले रंग में डाई के साथ दाग दिया गया था, जबकि कोशिकाओं में कोई डाई नहीं मिली थी अन्य अंग। अपनी टिप्पणियों से, एर्लिच ने निष्कर्ष निकाला कि मस्तिष्क और प्रणालीगत परिसंचरण के बीच किसी प्रकार का अवरोध होना चाहिए।

पॉल एर्लिच की खोज के आधी सदी बाद, अधिक शक्तिशाली सूक्ष्मदर्शी के आगमन के साथ, जो एर्लिच के माइक्रोस्कोप के 5,000 गुना आवर्धन पर वस्तुओं को देखने में सक्षम थे, वास्तव में रक्त-मस्तिष्क बाधा की पहचान की गई थी। यह रक्त वाहिकाओं के एक बहु-किलोमीटर नेटवर्क की दीवारों में स्थित है जो मानव मस्तिष्क में सैकड़ों अरबों तंत्रिका कोशिकाओं में से प्रत्येक की आपूर्ति करता है। सभी रक्त वाहिकाओं की तरह, सेरेब्रल वाहिकाओं को एंडोथेलियल कोशिकाओं के साथ आंतरिक रूप से पंक्तिबद्ध किया जाता है। हालांकि, एंडोथेलियोसाइट्स, जो मस्तिष्क की न्यूरोवास्कुलर इकाई का हिस्सा हैं, एक दूसरे से अधिक संवहनी बिस्तर की तुलना में अधिक घनी होती हैं। उनके बीच के अंतरकोशिकीय संपर्कों को "तंग जंक्शन" (तंग जंक्शन) कहा जाता है। एक कॉम्पैक्ट अनफेनस्ट्रेटेड मोनोलेयर बनाने की क्षमता, अत्यधिक विशिष्ट परिवहन अणुओं और सेल आसंजन प्रोटीन की अभिव्यक्ति एंडोथेलियोसाइट्स को ट्रांसकाइटोसिस के निम्न स्तर को बनाए रखने की अनुमति देती है। इसके अलावा, एंडोथेलियम पेरीसाइट्स, एस्ट्रोसाइट्स, न्यूरॉन्स और बाह्य मैट्रिक्स अणुओं द्वारा विनियमन के प्रभाव में है, जो यह स्पष्ट करता है कि बीबीबी केवल एंडोथेलियोसाइट्स की एक परत नहीं है, बल्कि एक सक्रिय अंग है जिसमें विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं शामिल हैं। कोशिकाओं की इस तरह की बातचीत, जो एक बाधा कार्य प्रदान करती है, तरल पदार्थ, मैक्रोमोलेक्यूल्स, आयनों के मुक्त आंदोलन को रोकती है, बताती है कि न तो पॉल एर्लिच की डाई और न ही कुछ दवाएं रक्त से मस्तिष्क के ऊतकों में प्रवेश कर सकती हैं।

बीबीबी की उपस्थिति स्पष्ट होने से पहले ही, डॉक्टर और वैज्ञानिक इसके महत्व से अवगत थे। और इस बाधा के कामकाज में हस्तक्षेप करना एक बुरा विचार माना जाता था। समय के साथ, यह विचार बदल गया, क्योंकि बीबीबी एक अत्यधिक सक्रिय संरचना बन गई। बैरियर के दोनों ओर की कोशिकाएँ लगातार संपर्क में रहती हैं, परस्पर एक दूसरे को प्रभावित करती हैं। विभिन्न प्रकार के इंट्रासेल्युलर आणविक सिग्नलिंग मार्ग विभिन्न प्रकार के अणुओं के संबंध में बीबीबी की क्षमता निर्धारित करते हैं (यहां मैं Wnt सिग्नलिंग मार्ग को याद करना चाहूंगा, जो सेल भेदभाव से जुड़ी कई प्रक्रियाओं का समन्वय करता है और इसकी अखंडता को बनाए रखने में भी शामिल है। बीबीबी)। ल्यूकोसाइट्स, उदाहरण के लिए, लंबे समय से बीबीबी को पार करने के लिए बहुत बड़ा माना जाता है, वास्तव में "इम्यूनोलॉजिकल निगरानी" करके इसे प्राप्त करते हैं। सूक्ष्म उपकरण और सूक्ष्मदर्शी स्वयं अभी भी विकास में नहीं रुकते हैं, वे लगातार अधिक जटिल होते जा रहे हैं और एक जीवित जीव की सूक्ष्म रूप से व्यवस्थित संरचनाओं को देखने के अधिक से अधिक अवसर खोल रहे हैं। उदाहरण के लिए, दो-फोटॉन माइक्रोस्कोप के उपयोग से लगभग 300 माइक्रोन की गहराई पर सेरेब्रल कॉर्टेक्स के जीवित ऊतक का निरीक्षण करना संभव हो जाता है, जिसे रोचेस्टर विश्वविद्यालय से मैकेन नेडरगार्ड, एमडी द्वारा किया गया था। उसने निम्नलिखित जोड़तोड़ किए: माउस खोपड़ी का एक हिस्सा हटा दिया गया, फिर एक डाई को रक्तप्रवाह में इंजेक्ट किया गया, जिससे वास्तविक समय में बीबीबी को कार्रवाई में देखना संभव हो गया। शोधकर्ता यह ट्रैक करने में सक्षम था कि केशिका दीवार के माध्यम से रक्त प्रवाह से व्यक्तिगत कोशिकाएं कैसे चली गईं - एंडोथेलियल कोशिकाओं की बहुत परत के माध्यम से जिन्हें केवल 20 साल पहले उनके लिए अभेद्य माना जाता था।

दो-फोटॉन माइक्रोस्कोप के निर्माण से पहले, शोधकर्ताओं ने शास्त्रीय तरीकों का इस्तेमाल किया: उदाहरण के लिए, उन्होंने माइक्रोस्कोप के माध्यम से मृत ऊतक कोशिकाओं को देखा, जो बीबीबी के कामकाज के बारे में ज्यादा स्पष्टीकरण नहीं देते थे। गतिकी में BBB के कार्य का निरीक्षण करना महत्वपूर्ण है। प्रयोगों की एक श्रृंखला में, नेडरगार्ड और उनके सहयोगियों ने तंत्रिका कोशिकाओं के एक विशिष्ट समूह को उत्तेजित किया, जिससे बीबीबी की अविश्वसनीय गतिशीलता का पता चला: तंत्रिका कोशिकाओं के उत्तेजित होने पर न्यूरॉन्स के आसपास की रक्त वाहिकाएं फैल गईं, जिससे रक्त प्रवाह में वृद्धि हुई, क्योंकि उत्तेजित न्यूरॉन्स ने प्रचार करना शुरू किया। एक क्रिया क्षमता; चिड़चिड़े आवेगों में कमी के साथ, वाहिकाएँ तुरंत फिर से संकुचित हो जाती हैं। इसके अलावा, बीबीबी के कार्यों का आकलन करते समय, न केवल एंडोथेलियोसाइट्स पर ध्यान देना महत्वपूर्ण है, बल्कि पहले से ही उल्लेख किए गए एस्ट्रोसाइट्स और पेरीसाइट्स पर भी ध्यान देना है, जो जहाजों को घेरते हैं और रक्त, एंडोथेलियम और न्यूरॉन्स के बीच बातचीत की सुविधा प्रदान करते हैं। कोशिका के चारों ओर घूमने वाली माइक्रोग्लियल कोशिकाओं को कम करके नहीं आंका जाना चाहिए, क्योंकि उनके कार्यों में दोष न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की घटना में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं, क्योंकि इस मामले में, बीबीबी की प्रतिरक्षा रक्षा कमजोर हो जाती है। जब एंडोथेलियल कोशिकाएं मर जाती हैं, या तो स्वाभाविक रूप से या क्षति के परिणामस्वरूप, रक्त-मस्तिष्क की बाधा में "अंतराल" बनते हैं, और एंडोथेलियल कोशिकाएं इस क्षेत्र को तुरंत बंद करने में सक्षम नहीं होती हैं, क्योंकि तंग जंक्शनों के गठन में समय लगता है। इसका मतलब यह है कि इस क्षेत्र में एंडोथेलियोसाइट्स को अस्थायी रूप से किसी अन्य प्रकार के सेल द्वारा प्रतिस्थापित किया जाना चाहिए। और यह माइक्रोग्लियल कोशिकाएं हैं जो बचाव के लिए आती हैं, जब तक एंडोथेलियल कोशिकाएं पूरी तरह से बहाल नहीं हो जाती हैं, तब तक बाधा को बहाल करती हैं। यह डॉ. नेडरगार्ड की टीम द्वारा किए गए एक प्रयोग में दिखाया गया था, जब लेजर बीम द्वारा माउस मस्तिष्क केशिका को नुकसान पहुंचाने के 10-20 मिनट बाद, माइक्रोग्लियल कोशिकाओं ने क्षति को भर दिया। इस कारण से, जिन परिकल्पनाओं के साथ वैज्ञानिक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की घटना को समझाने की कोशिश कर रहे हैं, उनमें से एक माइक्रोग्लियल कोशिकाओं की खराबी है। उदाहरण के लिए, मल्टीपल स्केलेरोसिस हमलों के विकास में बीबीबी विकारों की भूमिका की पुष्टि की जाती है: प्रतिरक्षा कोशिकाएं बड़ी संख्या में मस्तिष्क के ऊतकों की ओर पलायन करती हैं, जिससे माइलिन पर हमला करने वाले एंटीबॉडी के संश्लेषण को ट्रिगर किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप अक्षतंतु का माइलिन म्यान नष्ट हो जाता है।

बीबीबी की पैथोलॉजिकल पारगम्यता भी मिर्गी की शुरुआत और पाठ्यक्रम में एक भूमिका निभाती है। यह लंबे समय से ज्ञात है कि मिर्गी के दौरे बीबीबी की अखंडता के क्षणिक उल्लंघन से जुड़े होते हैं। सच है, कुछ समय पहले तक यह माना जाता था कि यह मिर्गी के दौरे का परिणाम है, न कि इसका कारण। लेकिन नए शोध के नतीजे मिलने के साथ ही यह नजरिया धीरे-धीरे बदल गया है। उदाहरण के लिए, एम्स्टर्डम विश्वविद्यालय की प्रयोगशाला के अनुसार, बीबीबी के खुलने के अनुसार चूहों में दौरे की आवृत्ति बढ़ गई। जितना अधिक स्पष्ट बाधा का उल्लंघन था, उतनी ही अधिक संभावना है कि जानवरों ने मिर्गी का अस्थायी रूप विकसित किया। ये आंकड़े क्लीवलैंड क्लिनिक (यूएसए) में प्राप्त परिणामों से संबंधित हैं, जब सूअरों पर परीक्षण करते हैं, साथ ही साथ मनुष्यों के उदाहरण पर: दोनों ही मामलों में, बीबीबी के उद्घाटन के बाद दौरे हुए, लेकिन पहले कभी नहीं।

वैज्ञानिक भी बीबीबी के कामकाज और अल्जाइमर रोग के बीच संबंधों में लगे हुए हैं। उदाहरण के लिए, दो बीबीबी प्रोटीन की पहचान करना संभव था जो शायद इस बीमारी के विकास में भूमिका निभाते हैं। इन प्रोटीनों में से एक, रेज, रक्त से बीटा-एमिलॉइड अणुओं के मस्तिष्क के ऊतकों में प्रवेश की मध्यस्थता करता है, और दूसरा, एलआरपी 1, उन्हें बाहर ले जाता है। यदि इन प्रोटीनों की गतिविधि में संतुलन गड़बड़ा जाता है, तो विशेषता अमाइलॉइड सजीले टुकड़े बनते हैं। यद्यपि चिकित्सा के लिए इस ज्ञान का अनुप्रयोग केवल भविष्य में है, इसके आशाजनक परिणाम हैं: एक माउस मॉडल में, एंडोथेलियल कोशिकाओं में रेज प्रोटीन के संश्लेषण के लिए जिम्मेदार जीन को अवरुद्ध करके बीटा-एमिलॉइड के जमाव को रोकना संभव है। यह संभव है कि रेज प्रोटीन को अवरुद्ध करने वाली दवाएं, जो पहले से ही विकसित की जा रही हैं, का मनुष्यों पर समान प्रभाव पड़ेगा।

बीबीबी की अखंडता को बहाल करने की समस्या के अलावा, इसके कामकाज से जुड़ी एक और समस्या है, जैसा कि पहले ही उल्लेख किया गया है, रक्तप्रवाह और मस्तिष्क के बीच बाधा के माध्यम से दवाओं का स्थानांतरण। बीबीबी के माध्यम से किया गया चयापचय कुछ नियमों के अधीन है। बाधा को पार करने के लिए, किसी पदार्थ का द्रव्यमान 500 kDa से अधिक नहीं होना चाहिए (अधिकांश एंटीडिप्रेसेंट्स, एंटीसाइकोटिक्स, और हिप्नोटिक्स इस पैरामीटर के अनुरूप हैं), या BBB संक्रमण के लिए प्राकृतिक तंत्र का उपयोग करें, उदाहरण के लिए, L-dopa करता है, जो है डोपामाइन का एक अग्रदूत और एक विशेष वाहक के साथ बीबीबी के माध्यम से ले जाया जाता है; या पदार्थ लिपोफिलिक होना चाहिए, क्योंकि वसा युक्त यौगिकों के लिए आत्मीयता तहखाने की झिल्ली से गुजरना सुनिश्चित करती है। 98% दवाएं इन तीन मानदंडों में से एक को भी पूरा नहीं करती हैं, जिसका अर्थ है कि वे मस्तिष्क में अपने औषधीय प्रभाव को महसूस नहीं कर सकती हैं। प्रौद्योगिकीविद खुराक रूपों के विकास के दौरान उपरोक्त मानदंडों को लागू करने का असफल प्रयास करते हैं। हालांकि वसा में घुलनशील रूप आसानी से बीबीबी में प्रवेश कर जाते हैं, उनमें से कुछ तुरंत रक्तप्रवाह में वापस आ जाते हैं, अन्य अंतिम लक्ष्य तक पहुंचे बिना झिल्ली की मोटाई में फंस जाते हैं। इसके अलावा, लिपोफिलिसिटी बीबीबी झिल्ली की एक चयनात्मक संपत्ति नहीं है, और इसलिए ऐसी दवाएं व्यावहारिक रूप से अंधाधुंध रूप से शरीर के किसी भी अंग की कोशिका झिल्ली से गुजर सकती हैं, जो कि निश्चित रूप से एक माइनस भी है।

रक्त-मस्तिष्क की बाधा को दूर करने के तरीके

वास्तविक सफलता बीबीबी पर काबू पाने के लिए एक शल्य चिकित्सा पद्धति का उपयोग थी, जिसे डलास में टेक्सास विश्वविद्यालय के एक न्यूरोसर्जन द्वारा विकसित किया गया था। विधि में मस्तिष्क की ओर जाने वाली धमनी में मैनिटोल के हाइपरोस्मोलर समाधान की शुरूआत शामिल है। ऑस्मोलर प्रभाव के कारण (मैनिटोल के हाइपरोस्मोलर घोल में घुले हुए पदार्थ की मात्रा एंडोथेलियल कोशिकाओं के अंदर से अधिक होती है, इसलिए ऑस्मोसिस के नियम के अनुसार, पानी एक घुलित पदार्थ की उच्च सांद्रता की ओर बढ़ता है), एंडोथेलियल कोशिकाएं पानी खो देती हैं, सिकुड़ते हैं, उनके बीच के कड़े संपर्क टूट जाते हैं, और बीबीबी में एक अस्थायी दोष बन जाता है, जो दवाओं को उसी धमनी में अंतःक्षेपित करके मस्तिष्क के ऊतकों में जाने की अनुमति देता है। बीबीबी का ऐसा अस्थायी उद्घाटन 40 मिनट से 2 घंटे तक रहता है, जिसके बाद एंडोथेलियोसाइट्स और उनके बीच संपर्कों की बहाली होती है। यह तकनीक ब्रेन ट्यूमर के निदान वाले रोगियों के लिए जीवन रक्षक है, जब ट्यूमर कीमोथेरेपी के लिए अच्छी तरह से प्रतिक्रिया करता है, लेकिन केवल तभी जब कीमोथेरेपी दवा मस्तिष्क के ऊतकों तक पहुंचती है और आवश्यक एकाग्रता में घातक कोशिकाओं के घुसपैठ के क्षेत्र में जमा हो जाती है।

यह बीबीबी पर काबू पाने का सिर्फ एक तरीका है। कोई कम दिलचस्प तरीके नहीं हैं, उनका अवलोकन नीचे दिए गए चित्र में किया गया है। मुझे आशा है कि उन्हें पढ़ने के बाद, कोई इस विषय में तल्लीन करना चाहेगा ताकि रक्त-मस्तिष्क की बाधा में हेरफेर करने की संभावनाओं को समझा जा सके और इसके कामकाज पर नियंत्रण कैसे विभिन्न बीमारियों के खिलाफ लड़ाई में मदद कर सकता है।

स्रोत:
मस्तिष्क बाधा जीव विज्ञान में अनुवाद संबंधी अनुसंधान को आगे बढ़ाने के लिए तंत्रिका विज्ञान को शामिल करना - लेख का पूरा पाठ, जिसके अंश पोस्ट में उपयोग किए गए थे, विभिन्न रोगों के विकास में बीबीबी की भागीदारी और इसे दूर करने के तरीकों के बारे में
जे. इंटरलैंडी वेगे डर्च डाई ब्लुट-हिरन-श्रैंके, स्पेक्ट्रम डेर विसेंसचाफ्ट, स्पेज़िएले औफ़्लेज, 2/2016
ब्लड-ब्रेन बैरियर ओपनिंग - बीबीबी खोलने के तरीकों का अवलोकन
सेरेब्रल एंडोथेलियम के विकास और बहाली में एंडोथेलियल पूर्वज कोशिकाएं - बीबीबी के गठन और मॉडलिंग पर

एम.आई. सेवलीवा, ई.ए. सोकोवा

4.1. दवा वितरण का अवलोकन और प्लाज्मा प्रोटीन के साथ संबंध

प्रशासन के मार्गों में से एक के माध्यम से प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुंच प्राप्त करने के बाद, ज़ेनोबायोटिक्स अंगों और ऊतकों में वितरित किए जाते हैं। एक साथ होने वाली शारीरिक और शारीरिक प्रक्रियाओं की एक श्रृंखला दवाओं के भौतिक-रासायनिक गुणों पर निर्भर करती है और इस प्रकार उन्हें शरीर में वितरित करने के विभिन्न तरीके बनाती है। शारीरिक प्रक्रियाओं के उदाहरण इंट्रासेल्युलर और बाह्य तरल पदार्थों में एक दवा का सरल कमजोर पड़ने या विघटन हैं। शारीरिक प्रक्रियाओं के उदाहरण प्लाज्मा प्रोटीन बंधन, ऊतक चैनलों की पहुंच, और विभिन्न शरीर बाधाओं के माध्यम से दवा प्रवेश हैं। निम्नलिखित कारक दवा वितरण को प्रभावित कर सकते हैं:

खून का दौरा;

प्लाज्मा प्रोटीन के लिए बंधन की डिग्री;

तैयारी की भौतिक-रासायनिक विशेषताएं;

शारीरिक बाधाओं के माध्यम से दवा प्रवेश की डिग्री (गहराई) और सीमा;

उन्मूलन की डिग्री, जिसके कारण शरीर से दवा को लगातार हटा दिया जाता है, और जो वितरण की घटना के साथ प्रतिस्पर्धा करता है।

खून का दौरा

खून का दौरा- शरीर में एक निश्चित क्षेत्र में प्रति यूनिट समय तक पहुंचने वाले रक्त की मात्रा। शरीर के विभिन्न क्षेत्रों में मात्रा / समय और रक्त प्रवाह की मात्रा का अनुपात भिन्न होता है। कुल रक्त प्रवाह 5000 मिली/मिनट है और आराम के समय हृदय की क्षमता के अनुरूप है। हृदय क्षमता(हृदय का मिनट आयतन) - एक मिनट में हृदय द्वारा पंप किए गए रक्त की मात्रा। कार्डियक आउटपुट के अलावा, प्रणालीगत परिसंचरण के विभिन्न भागों में रक्त की मात्रा के रूप में एक महत्वपूर्ण कारक है। औसतन, हृदय में कुल रक्त की मात्रा का 7%, फुफ्फुसीय प्रणाली - 9%, धमनियां - 13%, धमनी और केशिकाएं - 7%, और शिराएं, शिराएं और संपूर्ण शिरापरक प्रणाली - शेष 64% होती हैं। केशिकाओं की पारगम्य दीवारों के माध्यम से, अंगों / ऊतकों के अंतरालीय द्रव के साथ दवाओं, पोषक तत्वों और अन्य पदार्थों का आदान-प्रदान होता है, जिसके बाद केशिकाएं शिराओं में विलीन हो जाती हैं, जो धीरे-धीरे बड़ी नसों में परिवर्तित हो जाती हैं। ट्रांसकेपिलरी एक्सचेंज के परिणामस्वरूप, केशिका या एकाग्रता ढाल के आंतरिक और बाहरी हिस्सों के बीच दबाव (आसमाटिक और हाइड्रोस्टेटिक दबाव) में अंतर के कारण दवा को केशिका की दीवार के माध्यम से ऊतक में ले जाया जाता है। शरीर के कुछ क्षेत्रों में एक ज़ेनोबायोटिक की डिलीवरी रक्त प्रवाह की दर और दवा के प्रशासन की साइट पर निर्भर करती है।

मानव शरीर में दवाओं के वितरण में रक्त प्रवाह मुख्य कारक है, जबकि एकाग्रता प्रवणता अंगों और ऊतकों को दवा के बड़े पैमाने पर वितरण में एक महत्वहीन भूमिका निभाती है (या बिल्कुल भी भाग नहीं लेती है)। रक्त प्रवाह शरीर के एक निश्चित क्षेत्र में दवा वितरण की दर को महत्वपूर्ण रूप से निर्धारित करता है और ज़ेनोबायोटिक एकाग्रता की सापेक्ष वृद्धि दर को दर्शाता है, जिस पर अंग / ऊतक और रक्त के बीच एक संतुलन स्थापित होता है। ऊतक में संग्रहीत या वितरित दवाओं की मात्रा ऊतक के आकार और दवा की भौतिक रासायनिक विशेषताओं, अंग / ऊतक और रक्त के बीच पृथक्करण कारक पर निर्भर करती है।

एक घटना जो रक्त प्रवाह को प्रतिबंधित करती है(छिड़काव-सीमित वितरण; संचरण-सीमित घटना; पारगम्यता-सीमित वितरण) - ट्रांसकेपिलरी एक्सचेंज की निर्भरता

और दवा की भौतिक-रासायनिक विशेषताओं से ऊतक में दवा का भंडारण।

छिड़काव-सीमित ट्रांसकेपिलरी ड्रग एक्सचेंज

दो प्रकार के वितरण के बीच अंतर करने के लिए, मान लीजिए कि केशिका लंबाई के साथ एक खोखला सिलेंडर है लीऔर त्रिज्या r , जिसमें रक्त गति से बहता है सकारात्मक दिशा में एक्स।केशिका के आसपास के ऊतकों में दवा की सांद्रता - सी कपड़ा, और रक्त में एकाग्रता सी रक्त. दवा गुजरती है

रक्त और ऊतक के बीच सांद्रता प्रवणता के कारण केशिका झिल्ली। के बीच की दिशा के एक खंड या खंड पर विचार करें एक्सतथा एक्स + डीएक्स,खंड की शुरुआत और अंत के बीच दवा प्रवाह द्रव्यमान में अंतर कहां है डीएक्सकेशिका दीवार के माध्यम से द्रव्यमान प्रवाह के बराबर। हम समानता को निम्नलिखित रूप (4-1) में लिखते हैं:

तब समीकरण (4-4) रूप लेगा:

ऊतक में केशिका दीवार के माध्यम से द्रव्यमान प्रवाह होता है जे फैब्रिकअभिव्यक्ति में

एक निश्चित लंबाई पर केशिका छोड़ने वाले प्रवाह का शुद्ध द्रव्यमान ली(4-6):

समीकरण (4-5) का उपयोग करके समीकरण (4-6) का परिवर्तन करने के बाद, हम प्राप्त करते हैं:

आइए केशिका निकासी का पता लगाएं:

केशिका निकासी रक्त की मात्रा है जिसमें से एक xenobiotic प्रति यूनिट समय ऊतक में फैलता है। निष्कर्षण अनुपात (निष्कर्षण अनुपात) वितरण:

समीकरण (4-9) को परिवर्तित किया जा सकता है:

समीकरण (4-10) से पता चलता है कि रिकवरी अनुपात केशिकाओं के शिरापरक पक्ष पर ऊतक, धमनी केशिकाओं में दवा की एकाग्रता के बीच संतुलन अंश को व्यक्त करता है। समीकरणों (4-5) और (4-10) की तुलना करने पर हम पाते हैं कि केशिका निकासी रक्त प्रवाह के समय वसूली अनुपात के बराबर है।

एक प्रसार-सीमित वितरण (या एक पारगम्यता-सीमित वितरण) पर विचार करें। पर प्रश्न> पीएसया सी धमनीसी नस

दवा थोड़ा लिपोफिलिक है और रिकवरी अनुपात एक से कम है, और दवा का वितरण केशिका झिल्ली के माध्यम से बहुत तेजी से प्रसार द्वारा सीमित है। आइए हम ऊतक में दवा के बड़े पैमाने पर स्थानांतरण का निर्धारण करें:

ऊतक के लिए xenobiotic के हस्तांतरण के लिए प्रेरक शक्ति एकाग्रता ढाल है। एक छिड़काव-सीमित वितरण (या रक्त-प्रवाह-सीमित वितरण) पर विचार करें। पर क्यू या सी नसऊतक में C ऊतक औषध सांद्रता संतुलन में है

केशिकाओं के शिरापरक पक्ष पर दवा की एकाग्रता के साथ, और दवा बहुत लिपोफिलिक है। पुनर्प्राप्ति अनुपात एकता के बराबर या उसके करीब है, और इसलिए ऊतक द्वारा दवा का अवशोषण रक्त में इसकी उपस्थिति की तुलना में थर्मोडायनामिक रूप से बहुत अधिक अनुकूल है, और वितरण केवल ऊतक को दवा के वितरण की दर से सीमित है। . एक बार जब दवा ऊतक तक पहुंच जाती है, तो यह तुरंत अवशोषित हो जाती है। आइए हम ऊतक में दवा के बड़े पैमाने पर स्थानांतरण का निर्धारण करें:

दवाओं को प्रोटीन से बांधना

प्लाज्मा प्रोटीन के लिए दवाओं का बंधन शरीर में उनके वितरण को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करता है। प्रोटीन से जुड़े छोटे ड्रग अणु आसानी से बाधाओं को भेद सकते हैं। इस संबंध में, प्रोटीन-बाध्य ज़ेनोबायोटिक का वितरण अनबाउंड दवा के वितरण से भिन्न होगा। झिल्ली या इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर्स के साथ दवा कार्यात्मक समूहों की बातचीत कम हो सकती है। प्रोटीन बाइंडिंग न केवल शरीर में दवा के वितरण को प्रभावित करता है, बल्कि चिकित्सीय परिणाम को भी प्रभावित करता है। इसलिए, फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण, खुराक के नियमन के नियमन और इष्टतम चिकित्सीय प्रभाव के लिए प्लाज्मा में मुफ्त दवा की एकाग्रता का उपयोग करना आवश्यक है।

अन्य दवाओं के साथ उपयोग की जाने वाली दवाओं का प्रोटीन बंधन अकेले ली जाने वाली दवाओं से भिन्न हो सकता है। प्रोटीन बंधन में परिवर्तन प्लाज्मा प्रोटीन के संयोजन में एक दवा के दूसरे के लिए प्रतिस्थापन का परिणाम है। इसी तरह का प्रतिस्थापन सेलुलर स्तर पर अन्य प्रोटीन और ऊतक एंजाइमों के साथ भी हो सकता है। प्रतिस्थापन से प्लाज्मा में दवा के मुक्त अंश में वृद्धि होती है और दवा की एकाग्रता के अनुपात में रिसेप्टर साइटों पर इसका संचय होता है। सह-प्रशासित होने पर दवाओं के खुराक आहार को समायोजित करना महत्वपूर्ण है। दवाओं के प्रोटीन बंधन को बदलना एक महत्वपूर्ण मुद्दा है, खासकर एक संकीर्ण चिकित्सीय खिड़की वाली दवाओं के लिए।

प्लाज्मा प्रोटीन जो प्रोटीन और दवा के बीच बातचीत में शामिल होते हैं

अंडे की सफ़ेदी- दवाओं के बंधन के लिए जिम्मेदार प्लाज्मा और ऊतकों का मुख्य प्रोटीन, जिसे विशेष रूप से यकृत के हेपेटोसाइट्स द्वारा संश्लेषित किया जाता है। एल्ब्यूमिन का आणविक भार 69,000 दा है; आधा जीवन लगभग 17-18 दिन है। प्रोटीन मुख्य रूप से संवहनी प्रणाली में वितरित किया जाता है और बड़े आणविक आकार के बावजूद, अतिरिक्त रूप से अतिरिक्त क्षेत्र में वितरित किया जा सकता है। एल्बुमिन में ऋणात्मक और धनात्मक आवेश वाले क्षेत्र होते हैं। दवा हाइड्रोजन बांड (हाइड्रोफोबिक बाइंडिंग) और वैन डेर वाल्स बलों के कारण एल्ब्यूमिन के साथ परस्पर क्रिया करती है। कुछ कारक जिनका शरीर पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है, जैसे कि गर्भावस्था, सर्जरी, उम्र, जातीय और नस्लीय अंतर, एल्ब्यूमिन के साथ दवाओं की बातचीत को प्रभावित कर सकते हैं। गुर्दे एल्ब्यूमिन को फ़िल्टर नहीं करते हैं, और इसलिए एल्ब्यूमिन से बंधी दवाएं भी फ़िल्टर नहीं की जाती हैं। बंधन की डिग्री न केवल दवा के वितरण को प्रभावित करती है, बल्कि गुर्दे के उन्मूलन और दवा के चयापचय को भी प्रभावित करती है। लीवर हेपेटोसाइट्स द्वारा केवल मुफ्त दवा ली जा सकती है। इसलिए, प्रोटीन-बाध्य दवा का प्रतिशत जितना अधिक होगा, यकृत अवशोषण और दवा चयापचय की दर उतनी ही कम होगी। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, प्लाज्मा एल्ब्यूमिन के लिए दवा के बंधन की डिग्री को अन्य दवाओं के प्रशासन द्वारा भी महत्वपूर्ण रूप से बदला जा सकता है जो मुख्य दवा की जगह लेते हैं, जिसके परिणामस्वरूप प्लाज्मा में मुफ्त दवा की एकाग्रता में वृद्धि होती है।

अन्य प्लाज्मा प्रोटीन फाइब्रिनोजेन, ग्लोब्युलिन (γ- और β 1-ग्लोब्युलिन - ट्रांसफ़रिन), सेरुलोप्लास्मिन और α- और β-लिपोप्रोटीन हैं। फाइब्रिनोजेन और इसके पोलीमराइज्ड फॉर्म फाइब्रिन रक्त के थक्कों के निर्माण में शामिल होते हैं। ग्लोब्युलिन, अर्थात्, -ग्लोब्युलिन, एंटीबॉडी हैं जो कुछ एंटीजन के साथ बातचीत करते हैं। ट्रांसफरिन लोहे के परिवहन में शामिल है, सेरुलोप्लास्मिन तांबे के हस्तांतरण में शामिल है, और α- और β-लिपोप्रोटीन वसा में घुलनशील घटकों के संदेशवाहक हैं।

प्रोटीन बाध्यकारी मापदंडों का अनुमान

प्लाज्मा प्रोटीन के लिए दवाओं का बंधन आमतौर पर पीएच और शरीर के तापमान की शारीरिक स्थितियों के तहत इन विट्रो में निर्धारित किया जाता है। निर्धारण के तरीके - संतुलन डायलिसिस, गतिशील डायलिसिस, अल्ट्राफिल्ट्रेशन, जेल निस्पंदन क्रोमैटोग्राफी, अल्ट्रासेंट्री-

फ्यूजन, माइक्रोडायलिसिस, और उच्च थ्रूपुट प्रयोगों के लिए कई नई और तेजी से विकसित होने वाली पद्धतियां। लक्ष्य प्रोटीन-दवा परिसर के साथ संतुलन में मुक्त दवा की एकाग्रता का मूल्यांकन करना है। चुनी गई कार्यप्रणाली और प्रायोगिक स्थितियां ऐसी होनी चाहिए कि जटिल स्थिरता और संतुलन बना रहे और माप के दौरान परिसर के बहुत तेजी से क्षरण के कारण मुक्त दवा एकाग्रता को कम करके आंका न जाए। उसके बाद, अधिकांश दवा-प्रोटीन परिसरों को कमजोर रासायनिक अंतःक्रिया, इलेक्ट्रोस्टैटिक प्रकार (वैन डेर वाल्स बल) द्वारा एक साथ रखा जाता है, और हाइड्रोजन बॉन्डिंग ऊंचे तापमान, आसमाटिक दबाव और गैर-शारीरिक पीएच पर अलग हो जाती है।

प्लाज्मा के डायलिसिस की सामान्य विधि, या 7.2-7.4 के पीएच के साथ एक प्रोटीन समाधान, दवा के विभिन्न सांद्रता में प्रभावी नहीं है। डायलिसिस के बाद मिश्रण NaCl के साथ आइसोटोनिक हो जाता है [37 डिग्री सेल्सियस पर डायलिसिस झिल्ली के माध्यम से फॉस्फेट बफर (≈67, पीएच 7.2-7.4) के बराबर मात्रा के खिलाफ लगभग 12,000-14,000 दा के आणविक संकुचन के साथ]। डायलिसिस झिल्ली प्रोटीन और दवा युक्त बैग के रूप में एक बफर समाधान में रखा जाता है। बैग के पूर्वनिर्मित संशोधित संस्करण में दो डिब्बे होते हैं जिन्हें डायलिसिस झिल्ली द्वारा अलग किया जाता है। झिल्ली से गुजरने वाली मुक्त दवा का संतुलन आमतौर पर लगभग 2-3 घंटों में पहुंच जाता है। मुक्त दवा की एकाग्रता को बफर के किनारे पर मापा जाता है, i. बैग या डिब्बे के बाहर, एक झिल्ली द्वारा अलग किया गया, जो बैग या डिब्बे के अंदर मुफ्त दवा की एकाग्रता के बराबर होना चाहिए; बैग में मुक्त दवा की सांद्रता प्रोटीन से जुड़ी दवा के साथ संतुलन में होनी चाहिए। डायलिसिस में एल्ब्यूमिन घोल या एल्ब्यूमिन युक्त शुद्ध प्लाज्मा नमूना का उपयोग किया जाता है। ड्रग बाइंडिंग पैरामीटर मुक्त अंश या संबद्ध स्थिरांक हैं, जिन्हें सामूहिक क्रिया के नियम का उपयोग करके निर्धारित किया जा सकता है:

कहाँ पे कश्मीर- एसोसिएशन निरंतर; सी डी- अणुओं में मुक्त दवा की एकाग्रता; सी पि आर- मुक्त लगाव साइटों के साथ प्रोटीन की एकाग्रता; सीडीपी- दवा-प्रोटीन परिसर की एकाग्रता; कश्मीर 1और k 2 - प्रत्यक्ष और विपरीत प्रतिक्रियाओं के स्तर स्थिरांक,

क्रमश। पारस्परिक बंधन स्थायी होते हैं और इन्हें पृथक्करण स्थिरांक (4-14) के रूप में जाना जाता है:

संबद्ध स्थिरांक का मान कश्मीरदवा के प्रोटीन बंधन की डिग्री का प्रतिनिधित्व करता है। ड्रग्स जो बड़े पैमाने पर प्लाज्मा प्रोटीन से बंधते हैं, उनमें आमतौर पर एक बड़ा जुड़ाव होता है। समीकरण (4-14) के आधार पर, दवा-प्रोटीन परिसर की एकाग्रता निर्धारित की जा सकती है:

यदि ट्यूब में प्रयोग की शुरुआत में कुल प्रोटीन (सी) की एकाग्रता ज्ञात है, और दवा-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स (सी) की एकाग्रता का अनुमान प्रयोगात्मक रूप से लगाया जाता है, तो मुक्त प्रोटीन की एकाग्रता निर्धारित की जा सकती है। (सी पि आर),परिसर के साथ संतुलन में:

के लिए समीकरण (4-15) को समीकरण (4-16) से बदलना सी पि आरलीड:

आइए समीकरण को रूपांतरित करें (4-18):

स्थापित करते समय सीडीपी/ पीटी . के साथ(संतुलन के लिए प्रोटीन के प्रति मोल संलग्न दवा के मोल की संख्या) r के बराबर है, अर्थात। आर = सीडीपी/ सी पीटी , तो समीकरण (4-19) बदल जाएगा:

समीकरण (4-20) को से गुणा करने पर एन (एनप्रोटीन के प्रति मोल अटैचमेंट साइटों की संख्या है), हम लैंगमुइर समीकरण प्राप्त करते हैं:

लैंगमुइर समीकरण (4-21) और ग्राफ आरके खिलाफ सी डीएक अतिपरवलयिक समतापी में परिणाम होता है (चित्र 4-1)। समीकरण को सरल कीजिए (4-21)। आइए लैंगमूर समीकरण (4-21) को उल्टे रूप में लें। दोहरे पारस्परिक समीकरण (4-22) से पता चलता है कि 1/r बनाम 1/C D का प्लॉट रैखिक है जिसका ढलान बराबर है 1/एनके एऔर y-अक्ष के अनुदिश प्रतिच्छेदन बिंदु 1/ एन(चित्र 4-2):

चावल। 4-1.लैंगमूर इज़ोटेर्म। Y-अक्ष पर - प्रति मोल प्रोटीन से जुड़ी दवा के मोल की संख्या; एब्सिस्सा अक्ष पर - मुक्त दवा की एकाग्रता

समीकरण (4-21) को बदलकर, रैखिक समीकरण के दो संस्करण प्राप्त किए जा सकते हैं:

स्कैचर्ड प्लॉट के बीच संबंध का वर्णन करता है आर/सी डीतथा आरसाहचर्य स्थिरांक के बराबर ढलान वाली एक सीधी रेखा के रूप में कश्मीर(चित्र। 4-3)। अक्ष के साथ प्रतिच्छेदन बिंदु एक्सजुड़े हुए वर्गों की संख्या के बराबर है n, अक्ष के साथ प्रतिच्छेदन बिंदु परके बराबर है पीके ए ..

इसके अलावा, मुक्त और बाध्य दवा सांद्रता के संदर्भ में एक सीधी रेखा संबंध प्रदान करने के लिए समीकरण (4-21) को पुनर्व्यवस्थित किया जा सकता है:

चावल। 4-2.दोहरी पारस्परिक क्लॉट्ज़ प्लॉट

समीकरण (4-21) पारस्परिक के बीच संबंध को दर्शाता है आर(प्रति मोल प्रोटीन के लिए बाध्य दवा के मोल) और सी डी

चावल। 4-3.सीडीपी/सीडी का लाइन प्लॉट (बाध्य साइट से मुक्त दवा का अनुपात) बनाम सीडीपी (बाध्य दवा की एकाग्रता)

(मुफ्त दवा की एकाग्रता)। अक्ष के साथ प्रतिच्छेदन बिंदु परप्रति मोल प्रोटीन के बाध्य स्थलों की संख्या का व्युत्क्रम है, और ढलान के प्रतिच्छेदन के अनुपात का अनुपात है पर- साहचर्य संतुलन स्थिरांक।

अनुसूची सी डीपी / सी डीके खिलाफ सी डीपी -

-K a के बराबर ढलान वाली रेखा और y-अक्ष के साथ एक प्रतिच्छेदन बिंदु एनकेसी पीटी।इस समीकरण का उपयोग तब किया जाता है जब प्रोटीन सांद्रता अज्ञात होती है। K एक अनुमान बफर डिब्बे में मापी गई दवा की सांद्रता पर आधारित है। प्रोटीन-बाध्य दवा का निर्धारण मुक्त अंश के आकलन पर आधारित है

स्कैचर्ड प्लॉट (चित्र 4-4) एक सीधी रेखा है (एक प्रकार के जुड़े हुए पार्सल के लिए)।

कई प्रकार के जुड़े हुए पार्सल के लिए लैंगमूर का समीकरण:

जहाँ n 1 और K a1 - समान प्रकार के समान रूप से जुड़े वर्गों के पैरामीटर; n 2 और K a2 - दूसरे प्रकार के समान रूप से जुड़े वर्गों के पैरामीटर, और इसी तरह। उदाहरण के लिए, एक एसपारटिक या ग्लूटामिक एसिड अवशेष, -सीओओ -, एक प्रकार की अटैचमेंट साइट हो सकती है, और -एस - एक सिस्टीन अवशेष या -एनएच 2± - हिस्टिडीन अवशेष - दूसरे प्रकार की अटैचमेंट साइट। जब किसी औषध का दो प्रकार के बंधन स्थलों से संबंध होता है, तो प्लॉट

चावल। 4-4.स्कैचर्ड प्लॉट

स्कैचर्ड आर/डीके खिलाफ आरएक सीधी रेखा नहीं, बल्कि एक वक्र दर्शाता है (चित्र 4-5)। वक्र के प्रारंभ और अंत रेखा खंडों को निकालने से समीकरणों को फिट करने वाली सीधी रेखाएँ प्राप्त होती हैं:

चावल। 4-5.स्कैचर्ड प्लॉट

स्कैचर्ड प्लॉट दो अलग-अलग वर्गों के क्षेत्रों के प्रोटीन बंधन का प्रतिनिधित्व करता है। वक्र पहले दो तत्वों का प्रतिनिधित्व करता है

समीकरण (4-26), जिन्हें सीधी रेखाओं के रूप में परिभाषित किया गया है - वक्र के प्रारंभिक और अंतिम भागों के रैखिक खंडों की निरंतरता। लाइन 1 उच्च आत्मीयता (आत्मीयता) और बाध्यकारी साइटों की कम क्षमता का प्रतिनिधित्व करती है, और पंक्ति 2 - कम आत्मीयता और बाध्यकारी साइटों की उच्च क्षमता।

जब दो बंधन स्थलों की आत्मीयता और क्षमता भिन्न होती है, तो बड़े प्रतिच्छेदन बिंदु वाली रेखा परऔर छोटा चौराहा बिंदु एक्सएक उच्च आत्मीयता और कम साइट क्षमता को परिभाषित करता है, जबकि एक छोटे चौराहे बिंदु के साथ एक रेखा परऔर चौराहे का बड़ा बिंदु एक्सबाध्यकारी साइटों की कम आत्मीयता और उच्च क्षमता निर्धारित करता है।

4.2. हिस्टोहेमेटिक बाधाओं के माध्यम से दवाओं का प्रवेश

अवशोषण और रक्त में प्रवेश करने के बाद अधिकांश दवाएं विभिन्न अंगों और ऊतकों में असमान रूप से वितरित की जाती हैं और लक्ष्य अंग में दवा की वांछित एकाग्रता को प्राप्त करना हमेशा संभव नहीं होता है। दवाओं के वितरण की प्रकृति पर महत्वपूर्ण प्रभाव उनके वितरण के रास्ते में होने वाली हिस्टोहेमेटिक बाधाएं हैं। 1929 में शिक्षाविद एल.एस. बोस्टन में इंटरनेशनल कांग्रेस ऑफ फिजियोलॉजी में पहली बार स्टर्न ने के अस्तित्व पर रिपोर्ट दी

शारीरिक सुरक्षात्मक और विनियमन हिस्टोहेमेटिक बाधाओं (एचजीबी) का शरीर। यह सिद्ध हो चुका है कि शारीरिक हिस्टोहेमेटिक बाधा रक्त और ऊतक द्रव के बीच होने वाली सबसे जटिल शारीरिक प्रक्रियाओं का एक जटिल है। जीजीबी रक्त से अंगों और ऊतकों में उनकी गतिविधि के लिए आवश्यक पदार्थों के प्रवाह को नियंत्रित करता है और सेलुलर चयापचय के अंतिम उत्पादों का समय पर उत्सर्जन, ऊतक (बाह्यकोशिकीय) द्रव की इष्टतम संरचना की स्थिरता सुनिश्चित करता है। साथ ही, एचजीबी रक्त से विदेशी पदार्थों के अंगों और ऊतकों में प्रवेश को रोकता है। GGB की एक विशेषता इसकी चयनात्मक पारगम्यता है, अर्थात। कुछ पदार्थों को पारित करने और दूसरों को बनाए रखने की क्षमता। अधिकांश शोधकर्ता विशिष्ट शारीरिक एचजीबी के अस्तित्व को पहचानते हैं, जो व्यक्तिगत अंगों और शारीरिक संरचनाओं के सामान्य कामकाज के लिए महत्वपूर्ण हैं। इनमें शामिल हैं: हेमटोएन्सेफेलिक (रक्त और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के बीच), हेमटोफथाल्मिक (रक्त और अंतःस्रावी द्रव के बीच), हेमटोलैबिरिंथिक (रक्त और भूलभुलैया एंडोलिम्फ के बीच), रक्त और सेक्स ग्रंथियों के बीच बाधा (हेमटोवेरियन, हेमटोटेस्टिकुलर)। प्लेसेंटा में "अवरोध" गुण भी होते हैं जो विकासशील भ्रूण की रक्षा करते हैं। हिस्टोहेमेटिक बाधाओं के मुख्य संरचनात्मक तत्व रक्त वाहिकाओं के एंडोथेलियम, तहखाने की झिल्ली हैं, जिसमें बड़ी संख्या में तटस्थ म्यूकोपॉलीसेकेराइड, मुख्य अनाकार पदार्थ, फाइबर आदि शामिल हैं। एचजीबी की संरचना काफी हद तक अंग की संरचनात्मक विशेषताओं से निर्धारित होती है और अंग और ऊतक की रूपात्मक और शारीरिक विशेषताओं के आधार पर भिन्न होती है।

रक्त-मस्तिष्क बाधा के पार दवाओं का प्रवेश

सीएनएस और परिधीय परिसंचरण के बीच मुख्य इंटरफेस रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) और हेमेटोलिकोर बाधाएं हैं। बीबीबी का सतह क्षेत्र लगभग 20 मीटर 2 है, और हेमेटोलिकोर बाधा के क्षेत्र से हजारों गुना अधिक है, इसलिए बीबीबी सीएनएस और प्रणालीगत परिसंचरण के बीच मुख्य बाधा है। बीबीबी की मस्तिष्क संरचनाओं में उपस्थिति, जो परिसंचरण को अंतरालीय स्थान से अलग करती है और कई ध्रुवीय यौगिकों के सीधे मस्तिष्क पैरेन्काइमा में प्रवेश को रोकती है, ड्रग थेरेपी की विशेषताओं को निर्धारित करती है।

पीआईआई तंत्रिका संबंधी रोग। बीबीबी की पारगम्यता मस्तिष्क केशिकाओं की एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा निर्धारित की जाती है, जिसमें उपकला-जैसे, अत्यधिक प्रतिरोधी तंग जंक्शन होते हैं, जो बीबीबी के माध्यम से पदार्थों के उतार-चढ़ाव के लिए पैरासेलुलर मार्ग को बाहर करता है, और मस्तिष्क में दवाओं का प्रवेश ट्रांससेलुलर पर निर्भर करता है। यातायात। एंडोथेलियम की बाहरी सतह को लाइन करने वाले ग्लियल तत्व और जाहिर है, एक अतिरिक्त लिपिड झिल्ली की भूमिका निभाते हैं, कुछ महत्व के हैं। हाइड्रोफिलिक दवाओं के विपरीत लिपोफिलिक दवाएं ज्यादातर आसानी से बीबीबी के माध्यम से फैलती हैं, जिनमें से निष्क्रिय परिवहन एंडोथेलियल कोशिकाओं के अत्यधिक प्रतिरोधी तंग जंक्शनों द्वारा सीमित है। रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से प्रवेश में वसा में घुलनशीलता का गुणांक निर्णायक महत्व रखता है। एक विशिष्ट उदाहरण सामान्य एनेस्थेटिक्स है - उनके मादक प्रभाव की गति वसा में घुलनशीलता के गुणांक के सीधे आनुपातिक है। कार्बन डाइऑक्साइड, ऑक्सीजन और लिपोफिलिक पदार्थ (जिसमें अधिकांश एनेस्थेटिक्स शामिल हैं) आसानी से बीबीबी से गुजरते हैं, जबकि अधिकांश आयनों, प्रोटीन और बड़े अणुओं (उदाहरण के लिए, मैनिटोल) के लिए यह व्यावहारिक रूप से अभेद्य है। मस्तिष्क की केशिकाओं में व्यावहारिक रूप से कोई पिनोसाइटोसिस नहीं होता है। विशिष्ट वाहकों की भागीदारी के साथ, अप्रत्यक्ष रूप से रिसेप्टर के माध्यम से, बीबीबी के माध्यम से यौगिकों के प्रवेश के अन्य तरीके हैं। यह दिखाया गया है कि कुछ परिसंचारी प्लाज्मा पेप्टाइड्स और प्रोटीन के लिए विशिष्ट रिसेप्टर्स मस्तिष्क केशिका एंडोथेलियम में व्यक्त किए जाते हैं। बीबीबी के पेप्टाइड रिसेप्टर सिस्टम में इंसुलिन, ट्रांसफ़रिन, लिपोप्रोटीन आदि के लिए रिसेप्टर्स शामिल हैं। बड़े प्रोटीन अणुओं का परिवहन उनके सक्रिय कब्जा द्वारा सुनिश्चित किया जाता है। यह स्थापित किया गया है कि सक्रिय "पंपिंग" और "पंपिंग आउट" परिवहन प्रणालियों (चित्र। 4.6) की भागीदारी के साथ सक्रिय परिवहन द्वारा मस्तिष्क में दवाओं और यौगिकों का प्रवेश किया जा सकता है। यह बीबीबी के माध्यम से दवाओं के चयनात्मक परिवहन को नियंत्रित करना और उनके गैर-चयनात्मक वितरण को सीमित करना संभव बनाता है। "पंपिंग" ट्रांसपोर्टरों की खोज - ग्लाइकोप्रोटीन-पी (एमडीआर1), मल्टीपल ड्रग रेजिस्टेंस (एमआरपी), स्तन कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन (बीसीआरपी) से जुड़े प्रोटीन के परिवार के ट्रांसपोर्टर्स ने दवाओं के परिवहन को समझने में महत्वपूर्ण योगदान दिया है। बीबीबी। पी-ग्लाइकोप्रोटीन को मस्तिष्क में कई पदार्थों के परिवहन को सीमित करने के लिए दिखाया गया है। यह एंडोथेलियल कोशिकाओं के शीर्ष भाग पर स्थित होता है और मस्तिष्क से जहाजों के लुमेन में मुख्य रूप से हाइड्रोफिलिक उद्धरणों का उत्सर्जन करता है।

चावल। 4.6.बीबीबी के माध्यम से दवाओं के परिवहन में शामिल ट्रांसपोर्टर (हो आर.एच., किम आरबी, 2005)

नई दवाएं, उदाहरण के लिए, साइटोस्टैटिक्स, एंटीरेट्रोवायरल दवाएं, आदि। बीबीबी के माध्यम से दवाओं के परिवहन को सीमित करने में पी-ग्लाइकोप्रोटीन के महत्व को लोपरामाइड के उदाहरण का उपयोग करके प्रदर्शित किया जा सकता है, जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल पर कार्रवाई के तंत्र द्वारा एक संभावित ओपिओइड दवा है। पथ रिसेप्टर्स। हालांकि, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (उत्साह, श्वसन अवसाद) पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, क्योंकि लोपरामाइड, पी-ग्लाइकोप्रोटीन का एक सब्सट्रेट होने के कारण, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश नहीं करता है। एक अवरोधक की उपस्थिति में एमडीआरएलक्विनिडाइन, लोपरामाइड के केंद्रीय प्रभाव में वृद्धि। एमआरपी परिवार के ट्रांसपोर्टर एंडोथेलियल कोशिकाओं के बेसल या एपिकल भाग पर स्थित होते हैं। ये ट्रांसपोर्टर ग्लूकोरोनेटेड, सल्फेटेड या ग्लूटाथियोन ड्रग कॉन्जुगेट्स को हटाते हैं। प्रयोग में, यह पाया गया कि मल्टीड्रग रेजिस्टेंस प्रोटीन MRP2 BBB के कामकाज में शामिल है और एंटीपीलेप्टिक दवाओं की गतिविधि को सीमित करता है।

कार्बनिक आयनों ट्रांसपोर्टर (OAT3) परिवार के कुछ सदस्यों को मस्तिष्क केशिका एंडोथेलियोसाइट्स में व्यक्त किया जाता है, जो सीएनएस में कई दवाओं के वितरण में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इन ट्रांसपोर्टरों के ड्रग सबस्ट्रेट्स हैं, उदाहरण के लिए, फेक्सोफेनाडाइन, इंडोमेथेसिन। बीबीबी में कार्बनिक आयनों (OATP1A2) को ले जाने वाले पॉलीपेप्टाइड्स के आइसोफॉर्म की अभिव्यक्ति मस्तिष्क में दवाओं के प्रवेश के लिए महत्वपूर्ण है। हालांकि, यह माना जाता है कि "पंपिंग आउट" ट्रांसपोर्टर्स (एमडीआर 1, एमआरपी, बीसीआरपी) की अभिव्यक्ति मस्तिष्क और अन्य ऊतकों तक दवाओं की सीमित औषधीय पहुंच का कारण है, जब एकाग्रता प्राप्त करने के लिए आवश्यक से कम हो सकती है। इच्छित प्रभाव। महत्वपूर्ण

मस्तिष्क केशिकाओं के एंडोथेलियम में माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या बीबीबी के माध्यम से दवाओं के सक्रिय परिवहन के लिए उपलब्ध ऊर्जा-निर्भर और चयापचय प्रक्रियाओं को बनाए रखने की क्षमता को इंगित करती है। मस्तिष्क केशिकाओं की एंडोथेलियल कोशिकाओं में, एंजाइम पाए गए जो ऑक्सीकरण करने में सक्षम हैं, यौगिकों को स्वयं कोशिकाओं की रक्षा करने के लिए और, तदनुसार, मस्तिष्क को संभावित विषाक्त प्रभावों से बचाने के लिए। इस प्रकार, कम से कम दो कारण हैं जो सीएनएस में दवाओं के प्रवाह को सीमित करते हैं। सबसे पहले, ये बीबीबी की संरचनात्मक विशेषताएं हैं। दूसरे, बीबीबी में एंजाइमों की एक सक्रिय चयापचय प्रणाली और "पंपिंग आउट" ट्रांसपोर्टरों की एक प्रणाली शामिल है, जो अधिकांश ज़ेनोबायोटिक्स के लिए जैव रासायनिक अवरोध बनाती है। बीबीबी एंडोथेलियम के भौतिक और जैव रासायनिक गुणों का यह संयोजन 98% से अधिक संभावित न्यूरोट्रोपिक दवाओं को मस्तिष्क में प्रवेश करने से रोकता है।

मस्तिष्क में नशीली दवाओं के परिवहन को प्रभावित करने वाले कारक

अंतर्जात पदार्थों और रोगों के फार्माकोडायनामिक प्रभाव बीबीबी के कार्यों को प्रभावित करते हैं, जिससे मस्तिष्क में दवा परिवहन में परिवर्तन होता है। विभिन्न रोग स्थितियां रक्त-ऊतक बाधाओं की पारगम्यता को बाधित कर सकती हैं, उदाहरण के लिए, मेनिंगोएन्सेफलाइटिस के साथ, रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता तेजी से बढ़ जाती है, जो आसपास के ऊतकों की अखंडता के विभिन्न प्रकार के उल्लंघन का कारण बनती है। मल्टीपल स्केलेरोसिस, अल्जाइमर रोग, एचआईवी संक्रमित रोगियों में मनोभ्रंश, एन्सेफलाइटिस और मेनिन्जाइटिस, उच्च रक्तचाप, मानसिक विकारों में बीबीबी पारगम्यता में वृद्धि देखी गई है। न्यूरोट्रांसमीटर, साइटोकिन्स, केमोकाइन्स, परिधीय हार्मोन की एक महत्वपूर्ण संख्या, ओ 2 के सक्रिय रूपों के संपर्क में बीबीबी के कार्यों और पारगम्यता को बदल सकता है। उदाहरण के लिए, हिस्टामाइन, एंडोथेलियल कोशिकाओं के लुमेन का सामना करने वाले एच 2 रिसेप्टर्स पर कार्य करता है, कम आणविक भार वाले पदार्थों के लिए अवरोध की पारगम्यता को बढ़ाता है, जो उपकला कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शनों के उल्लंघन से जुड़ा होता है। हिस्टोहेमेटिक बाधाओं की पारगम्यता को प्रत्यक्ष रूप से बदला जा सकता है, जिसका उपयोग क्लिनिक में किया जाता है (उदाहरण के लिए, कीमोथेरेपी दवाओं की प्रभावशीलता को बढ़ाने के लिए)। तंग जंक्शनों की संरचना के उल्लंघन के कारण बीबीबी के बाधा कार्यों में कमी का उपयोग मस्तिष्क को दवाएं पहुंचाने के लिए किया जाता है, उदाहरण के लिए, मैनिटोल, यूरिया का उपयोग। बीबीबी के आसमाटिक "उद्घाटन" से रोगियों को प्राथमिक लिम्फोमा प्रदान करना संभव हो जाता है

मस्तिष्क और ग्लियोब्लास्टोमा ने साइटोस्टैटिक्स (जैसे, मेथोट्रेक्सेट, प्रोकार्बाज़िन) की सीमित अवधि के लिए मस्तिष्क में परिवहन में वृद्धि की। बीबीबी को प्रभावित करने का एक अधिक कोमल तरीका इसका "जैव रासायनिक" उद्घाटन है, जो मस्तिष्क वाहिकाओं की सरंध्रता को बढ़ाने के लिए प्रोस्टाग्लैंडीन, भड़काऊ मध्यस्थों की क्षमता पर आधारित है। मस्तिष्क में दवा वितरण को बढ़ाने की एक मौलिक रूप से अलग संभावना है, दवाओं का उपयोग। अपने जीवन-समर्थन घटकों (एमिनो एसिड, ग्लूकोज, एमाइन, पेप्टाइड्स) के वितरण के लिए विशिष्ट परिवहन प्रणालियों के मस्तिष्क में उपस्थिति उन्हें मस्तिष्क में हाइड्रोफिलिक दवाओं के निर्देशित परिवहन के उद्देश्य के लिए उपयोग करने की अनुमति देती है। बीबीबी के माध्यम से कम पारगम्यता की विशेषता वाले ध्रुवीय यौगिकों के परिवहन के साधनों की खोज लगातार बढ़ रही है। इस संबंध में वादा किया जा सकता है कि प्राकृतिक cationic प्रोटीन - हिस्टोन के आधार पर परिवहन प्रणालियों का निर्माण हो। यह माना जाता है कि नई प्रभावी दवाओं के निर्माण के क्षेत्र में प्रगति होनहार रासायनिक यौगिकों के चयन के तरीकों में सुधार और पेप्टाइड और प्रोटीन दवाओं के साथ-साथ आनुवंशिक सामग्री के वितरण मार्गों को अनुकूलित करके प्राप्त की जा सकती है। अध्ययनों से पता चला है कि कुछ नैनोपार्टिकल्स एक पेप्टाइड संरचना (डेलार्गिन), हाइड्रोफिलिक पदार्थ (ट्यूबोक्यूरिन), मस्तिष्क से पी-ग्लाइकोप्रोटीन (लोपरामाइड, डॉक्सोरूबिसिन) द्वारा मस्तिष्क से बाहर निकलने वाली दवाओं को ले जाने में सक्षम हैं। दवाओं के निर्माण में आशाजनक दिशाओं में से एक है जो हिस्टेजमैटिक बाधाओं को भेदती है, संशोधित सिलिकॉन डाइऑक्साइड पर आधारित नैनोस्फीयर का विकास है, जो लक्षित कोशिकाओं को आनुवंशिक सामग्री की प्रभावी डिलीवरी प्रदान करने में सक्षम है।

हेमेटोप्लासेंटल बाधा के पार दवाओं का परिवहन

पहले की धारणा है कि अपरा बाधा दवाओं सहित बहिर्जात पदार्थों के प्रभाव से भ्रूण की प्राकृतिक सुरक्षा प्रदान करती है, केवल एक सीमित सीमा तक ही सही है। मानव प्लेसेंटा एक जटिल परिवहन प्रणाली है जो एक अर्ध-पारगम्य बाधा के रूप में कार्य करती है जो मां को भ्रूण से अलग करती है। गर्भावस्था के दौरान, नाल भ्रूण-मां परिसर में पदार्थों, गैसों, अंतर्जात और बहिर्जात अणुओं के आदान-प्रदान को नियंत्रित करता है, जिसमें ड्रग्स भी शामिल हैं। कई अध्ययनों से पता चला है कि प्लेसेंटा रूपात्मक और कार्यात्मक रूप से दवाओं के परिवहन के लिए जिम्मेदार अंग की भूमिका निभाता है।

मानव प्लेसेंटा में भ्रूण के ऊतक (कोरियोनिक प्लेट और कोरियोनिक विलस) और मातृ (डेसीडुआ) होते हैं। पर्णपाती सेप्टा अंग को 20-40 बीजपत्रों में विभाजित करता है, जो नाल की संरचनात्मक और कार्यात्मक संवहनी इकाइयों का प्रतिनिधित्व करते हैं। प्रत्येक बीजपत्र को एक खलनायक वृक्ष द्वारा दर्शाया जाता है, जिसमें भ्रूण केशिकाओं के एंडोथेलियम, विलस स्ट्रोमा और ट्रोफोब्लास्टिक परत होती है, जिसे मां के रक्त से धोया जाता है, जो अंतःस्रावी स्थान में स्थित होता है। प्रत्येक विलस ट्री की बाहरी परत एक बहुसंस्कृति वाले सिन्सीटियोट्रोफोबलास्ट द्वारा निर्मित होती है। ध्रुवीकृत सिन्सीटियोट्रोफोब्लास्टिक परत, जिसमें माँ के रक्त का सामना करने वाली एक माइक्रोविलस एपिकल झिल्ली होती है, और एक बेसल (भ्रूण) झिल्ली अधिकांश पदार्थों के ट्रांसप्लासेंटल परिवहन के लिए एक हेमोप्लासेंटल बाधा है। गर्भावस्था के दौरान, प्लेसेंटल बाधा की मोटाई कम हो जाती है, मुख्य रूप से साइटोट्रोफोब्लास्टिक परत के गायब होने के कारण।

प्लेसेंटा का परिवहन कार्य मुख्य रूप से प्लेसेंटल झिल्ली (हेमटोप्लासेंटल बैरियर) द्वारा निर्धारित किया जाता है, जिसकी मोटाई लगभग 0.025 मिमी होती है, जो मां की संचार प्रणाली और भ्रूण के संचार प्रणाली को अलग करती है।

शारीरिक और रोग स्थितियों के तहत, प्लेसेंटल चयापचय को प्लेसेंटल झिल्ली के सक्रिय कार्य के रूप में माना जाना चाहिए, जो इसके माध्यम से ज़ेनोबायोटिक्स के मार्ग को चुनिंदा रूप से नियंत्रित करता है। प्लेसेंटा में दवाओं के हस्तांतरण को उन्हीं तंत्रों के अध्ययन के आधार पर माना जा सकता है जो तब कार्य करते हैं जब पदार्थ अन्य जैविक झिल्लियों से गुजरते हैं।

यह सर्वविदित है कि प्लेसेंटा गैस विनिमय, पोषक तत्वों और अपशिष्ट उत्पादों के परिवहन, हार्मोन के उत्पादन, एक सफल गर्भावस्था के लिए महत्वपूर्ण एक सक्रिय अंतःस्रावी अंग के रूप में कार्य करने जैसे कई कार्य करता है। ग्लूकोज, अमीनो एसिड और विटामिन जैसे पोषक तत्व विशेष परिवहन तंत्र द्वारा प्लेसेंटा से गुजरते हैं जो मातृ एपिकल झिल्ली और सिन्सीटियोट्रोफोबलास्ट के भ्रूण के तहखाने की झिल्ली में होते हैं। इसी समय, भ्रूण के संचार प्रणाली से चयापचय उत्पादों को नाल के माध्यम से मां के संचार प्रणाली में निकालना भी विशेष परिवहन तंत्र के माध्यम से होता है। कुछ यौगिकों के लिए, प्लेसेंटा विकासशील भ्रूण के लिए एक सुरक्षात्मक बाधा के रूप में कार्य करता है, विनाशकारी के प्रवेश को रोकता है

मां से भ्रूण तक व्यक्तिगत ज़ेनोबायोटिक्स, जबकि अन्य के लिए यह भ्रूण और भ्रूण के डिब्बे से उनके मार्ग की सुविधा प्रदान करता है।

नाल में दवाओं का परिवहन

ट्रांसप्लासेंटल एक्सचेंज के पांच तंत्र ज्ञात हैं: निष्क्रिय प्रसार, सुगम प्रसार, सक्रिय परिवहन, फागोसाइटोसिस और पिनोसाइटोसिस। प्लेसेंटा में दवाओं के परिवहन में अंतिम दो तंत्र सापेक्ष महत्व के हैं, और अधिकांश दवाओं को सक्रिय परिवहन की विशेषता है।

निष्क्रिय प्रसार प्लेसेंटा में चयापचय का प्रमुख रूप है, जो अणु को एकाग्रता ढाल को नीचे ले जाने की अनुमति देता है। किसी भी समय में निष्क्रिय प्रसार द्वारा नाल के माध्यम से चलने वाली दवाओं की मात्रा मां के रक्त प्लाज्मा में इसकी एकाग्रता, इसके भौतिक-रासायनिक गुणों और प्लेसेंटा के गुणों पर निर्भर करती है, जो यह निर्धारित करती है कि यह कितनी जल्दी होता है।

इस प्रसार की प्रक्रिया फिक के नियम द्वारा नियंत्रित होती है।

हालांकि, निष्क्रिय प्रसार की दर इतनी कम है कि मां और भ्रूण के रक्त में संतुलन एकाग्रता स्थापित नहीं होती है।

प्लेसेंटा एक बाइलेयर लिपिड झिल्ली की तरह होता है और इस प्रकार दवाओं का केवल गैर-प्रोटीन बाध्य अंश ही इसके पार स्वतंत्र रूप से फैल सकता है।

निष्क्रिय प्रसार कम आणविक, वसा में घुलनशील, मुख्य रूप से गैर-आयनित दवाओं के रूपों की विशेषता है। गैर-आयनित रूप में लिपोफिलिक पदार्थ प्लेसेंटा के माध्यम से भ्रूण के रक्त (एंटीपायरिन, थियोपेंटल) में आसानी से फैल जाते हैं। प्लेसेंटा के माध्यम से स्थानांतरण की दर मुख्य रूप से किसी दिए गए रक्त पीएच, लिपिड घुलनशीलता और अणुओं के आकार पर एक विशेष दवा के गैर-आयनित रूप की एकाग्रता पर निर्भर करती है। आणविक भार वाली दवाएं> 500 Da अक्सर प्लेसेंटा को पूरी तरह से पार नहीं करती हैं, और आणविक भार वाली दवाएं> 1000 Da अधिक धीरे-धीरे प्लेसेंटल झिल्ली में प्रवेश करती हैं। उदाहरण के लिए, विभिन्न हेपरिन (3000-15000 Da) अपने अपेक्षाकृत उच्च आणविक भार के कारण नाल को पार नहीं करते हैं। अधिकांश दवाओं का आणविक भार> 500 Da होता है, इसलिए अणु का आकार शायद ही कभी नाल के माध्यम से उनके मार्ग को सीमित करता है।

मूल रूप से, दवाएं कमजोर एसिड या क्षार होती हैं और उनका पृथक्करण एक शारीरिक पीएच मान पर होता है। आयनित रूप में, दवाएं आमतौर पर लिपिड झिल्ली से नहीं गुजर सकती हैं।

नाल। भ्रूण और मातृ पीएच के बीच का अंतर मुक्त दवा अंश के लिए भ्रूण / मां एकाग्रता अनुपात को प्रभावित करता है। सामान्य परिस्थितियों में, भ्रूण का पीएच व्यावहारिक रूप से मातृ पीएच के समान होता है। हालांकि, कुछ शर्तों के तहत, भ्रूण का पीएच मान काफी कम हो सकता है, जिसके परिणामस्वरूप भ्रूण से मातृ डिब्बे तक आवश्यक दवाओं के परिवहन में कमी आती है। उदाहरण के लिए, एमईजीएक्स परीक्षण द्वारा लिडोकेन के प्लेसेंटल ट्रांसफर के एक अध्ययन से पता चला है कि भ्रूण में लिडोकेन की एकाग्रता बच्चे के जन्म के दौरान मां की तुलना में अधिक होती है, जो भ्रूण या नवजात शिशु में अवांछनीय प्रभाव पैदा कर सकती है।

सुविधा विसरण

यह परिवहन तंत्र कम संख्या में दवाओं के लिए विशिष्ट है। अक्सर यह तंत्र निष्क्रिय प्रसार को पूरक करता है, उदाहरण के लिए गैनिक्लोविर के मामले में। सुगम प्रसार के लिए ऊर्जा की आवश्यकता नहीं होती है, एक वाहक पदार्थ की आवश्यकता होती है। आमतौर पर, प्लेसेंटा के माध्यम से दवाओं के इस प्रकार के परिवहन का परिणाम मां और भ्रूण के रक्त प्लाज्मा में समान एकाग्रता है। यह परिवहन तंत्र मुख्य रूप से अंतर्जात सबस्ट्रेट्स (जैसे हार्मोन, न्यूक्लिक एसिड) के लिए विशिष्ट है।

सक्रिय दवा परिवहन

प्लेसेंटल झिल्ली में सक्रिय दवा परिवहन के आणविक तंत्र के अध्ययन ने हेमेटोप्लासेंटल बाधा के कामकाज में अपनी महत्वपूर्ण भूमिका दिखाई है। यह परिवहन तंत्र उन दवाओं के लिए विशिष्ट है जिनमें अंतर्जात पदार्थों के साथ संरचनात्मक समानता है। इस मामले में, पदार्थों के हस्तांतरण की प्रक्रिया न केवल अणु के आकार पर निर्भर करती है, बल्कि वाहक पदार्थ (ट्रांसपोर्टर) की उपस्थिति पर भी निर्भर करती है।

एक प्रोटीन पंप द्वारा प्लेसेंटल झिल्ली में दवाओं के सक्रिय परिवहन के लिए ऊर्जा व्यय की आवश्यकता होती है, आमतौर पर एटीपी हाइड्रोलिसिस या ना +, सीएल + या एच + केशन के ट्रांसमेम्ब्रेन इलेक्ट्रोकेमिकल ग्रेडिएंट की ऊर्जा के कारण। सभी सक्रिय ट्रांसपोर्टर एकाग्रता ढाल के खिलाफ काम कर सकते हैं, लेकिन तटस्थ भी हो सकते हैं।

सक्रिय ड्रग ट्रांसपोर्टर या तो एपिकल मेम्ब्रेन के मातृ भाग पर या बेसमेंट मेम्ब्रेन के भ्रूण वाले हिस्से पर स्थित होते हैं, जहाँ वे दवाओं को सिन्सीटियोट्रोफोबलास्ट तक पहुँचाते हैं।

या उससे। प्लेसेंटा में ट्रांसपोर्टर होते हैं जो प्लेसेंटा से मातृ या भ्रूण परिसंचरण ("पंपिंग") में सब्सट्रेट की आवाजाही की सुविधा प्रदान करते हैं, साथ ही ट्रांसपोर्टर जो सबस्ट्रेट्स को प्लेसेंटा के अंदर और बाहर ले जाते हैं, इस प्रकार ज़ेनोबायोटिक्स के परिवहन को सुविधाजनक बनाते हैं। भ्रूण और मातृ डिब्बों ("पंपिंग इन"/"पंपिंग आउट")। ऐसे ट्रांसपोर्टर हैं जो केवल प्लेसेंटा ("पंपिंग") में सबस्ट्रेट्स की गति को नियंत्रित करते हैं।

पिछले दशक का शोध प्लेसेंटल "अवरोध" के "सक्रिय घटक" के रूप में "पंपिंग ट्रांसपोर्टर्स" के अध्ययन के लिए समर्पित है। यह पी-ग्लाइकोप्रोटीन (एमडीआर1) है, जो बहु-दवा प्रतिरोध से जुड़े प्रोटीन (एमआरपी) और स्तन कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन (बीसीआरपी) का एक परिवार है। इन ट्रांसपोर्टरों की खोज ने ट्रांसप्लासेंटल फार्माकोकाइनेटिक्स की समझ में महत्वपूर्ण योगदान दिया है।

पी-ग्लाइकोप्रोटीन, मानव बहुऔषध प्रतिरोध जीन एमडीआर1 द्वारा एन्कोड किया गया एक ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन, सिंकाइटियोट्रोफोब्लास्ट के प्लेसेंटल झिल्ली के मातृ पक्ष पर व्यक्त किया जाता है, जहां यह एटीपी हाइड्रोलिसिस की ऊर्जा के कारण भ्रूण के डिब्बे से लिपोफिलिक दवाओं को सक्रिय रूप से हटा देता है। ग्लाइकोप्रोटीन-पी एक "निकास" ट्रांसपोर्टर है, जो सक्रिय रूप से भ्रूण परिसंचरण से ज़ेनोबायोटिक्स को मां के परिसंचरण में हटा देता है। पी-ग्लाइकोप्रोटीन में एक विस्तृत सब्सट्रेट स्पेक्ट्रम होता है, जो लिपोफिलिक दवाओं, तटस्थ और चार्ज किए गए उद्धरणों का परिवहन करता है जो विभिन्न औषधीय समूहों से संबंधित होते हैं, जिनमें एंटीमाइक्रोबियल (जैसे, रिफैम्पिसिन), एंटीवायरल (जैसे, एचआईवी प्रोटीज इनहिबिटर), एंटीरियथमिक दवाएं (जैसे, वेरापामिल), एंटीनोप्लास्टिक शामिल हैं। (उदाहरण के लिए, विन्क्रिस्टाइन)।

सिन्सीटियोट्रोफोबलास्ट के शीर्ष झिल्ली में, एमआरपी परिवार (एमआरपी1-एमआरपी3) से तीन प्रकार के "पंपिंग" ट्रांसपोर्टरों की अभिव्यक्ति का पता चला था, जो कई ड्रग सबस्ट्रेट्स और उनके मेटाबोलाइट्स के परिवहन में शामिल हैं: मेटाट्रेक्सेट, विन्क्रिस्टाइन, विनब्लास्टाइन, सिस्प्लैटिन, एंटीवायरल ड्रग्स, पैरासिटामोल, एम्पीसिलीन, आदि।

प्लेसेंटा में एटीपी पर निर्भर स्तन कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन (बीसीआरपी) की उच्च गतिविधि पाई गई। बीसीआरपी कैंसर रोधी दवाओं - टोपोटेकेन, डॉक्सोरूबिसिन आदि के लिए ट्यूमर कोशिकाओं के प्रतिरोध को सक्रिय कर सकता है। यह दिखाया गया है कि

प्लेसेंटल बीसीआरपी गर्भवती चूहों में भ्रूण को टोपोटेकेन और माइटोक्सेंट्रोन के परिवहन को सीमित करता है।

ऑर्गेनिक कटियन ट्रांसपोर्टर

दो कार्बनिक धनायन ट्रांसपोर्टर (OCT2) सिंकाइटियोट्रोफोबलास्ट के तहखाने की झिल्ली में व्यक्त किए जाते हैं और मातृ परिसंचरण से भ्रूण के रक्त में प्लेसेंटा के पार कार्निटाइन को स्थानांतरित करते हैं। प्लेसेंटल OCT2 के लिए ड्रग सब्सट्रेट मेथामफेटामाइन, क्विनिडाइन, वेरापामिल और पाइरिलमाइन हैं, जो कार्निटाइन के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं, प्लेसेंटा के माध्यम से इसके मार्ग को सीमित करते हैं।

मोनोकारबॉक्साइलेट और डाइकारबॉक्साइलेट ट्रांसपोर्टर

मोनोकारबॉक्साइलेट्स (लैक्टेट) और डाइकारबॉक्साइलेट्स (सक्सिनेट) प्लेसेंटा में सक्रिय रूप से ले जाया जाता है। मोनोकारबॉक्साइलेट ट्रांसपोर्टर्स (एमसीटी) और डाइकारबॉक्साइलेट ट्रांसपोर्टर्स (एनएडीसी3) प्लेसेंटल एपिकल मेम्ब्रेन में व्यक्त किए जाते हैं, हालांकि एमसीटी बेसमेंट मेम्ब्रेन में भी मौजूद हो सकते हैं। ये ट्रांसपोर्टर एक इलेक्ट्रोकेमिकल ग्रेडिएंट द्वारा संचालित होते हैं; MCTs H + धनायनों की गति से जुड़े हैं, और NaDC3 - Na + के साथ। हालांकि, प्लेसेंटा के पार दवाओं की आवाजाही पर इन ट्रांसपोर्टरों के संभावित प्रभाव के बारे में जानकारी दुर्लभ है। इस प्रकार, वैल्प्रोइक एसिड, टेराटोजेनिसिटी सहित भ्रूण पर विषाक्त प्रभाव के स्पष्ट जोखिम के बावजूद, अक्सर गर्भावस्था के दौरान मिर्गी के इलाज के लिए उपयोग किया जाता है। शारीरिक पीएच पर, वैल्प्रोइक एसिड प्लेसेंटा को आसानी से पार कर जाता है और भ्रूण/माँ की एकाग्रता अनुपात 1.71 होता है। कई लेखकों के अध्ययनों से पता चला है कि वैल्प्रोइक एसिड के लिए एक सक्रिय परिवहन प्रणाली है। इस परिवहन प्रणाली में एच + केशन - बाध्य एमसीटी शामिल हैं, जो प्लेसेंटल बाधा के माध्यम से भ्रूण को वैल्प्रोइक एसिड की उच्च दर का कारण बनते हैं। हालांकि वैल्प्रोइक एसिड लैक्टेट के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, लेकिन यह पता चला कि यह अन्य ट्रांसपोर्टरों के लिए भी एक सब्सट्रेट है।

इस प्रकार, कुछ यौगिकों के लिए, प्लेसेंटा विकासशील भ्रूण के लिए एक सुरक्षात्मक बाधा के रूप में कार्य करता है, मां से भ्रूण में विभिन्न ज़ेनोबायोटिक्स के प्रवेश को रोकता है, जबकि अन्य के लिए यह भ्रूण और भ्रूण के डिब्बे से उनके मार्ग की सुविधा प्रदान करता है, आमतौर पर एक के रूप में कार्य करता है। ज़ेनोबायोटिक डिटॉक्सीफिकेशन सिस्टम... सक्रिय ट्रांस की प्रक्रिया में अग्रणी भूमिका-

प्लेसेंटा के माध्यम से दवा का बंदरगाह सब्सट्रेट विशिष्टता के साथ प्लेसेंटल ट्रांसपोर्टर्स द्वारा किया जाता है।

वर्तमान में, यह बिल्कुल स्पष्ट है कि भ्रूण पर दवाओं के संभावित प्रभावों का आकलन करने के साथ-साथ लाभ / जोखिम अनुपात का आकलन करने के लिए हेमटोप्लासेंटल बाधा के पार दवाओं की आवाजाही में विभिन्न ट्रांसपोर्टरों की भूमिका की समझ और ज्ञान आवश्यक है। गर्भावस्था के दौरान फार्माकोथेरेपी के दौरान मां और भ्रूण।

रक्त-नेत्र बाधा के पार दवा परिवहन

हेमेटोफथाल्मिक बैरियर (HOB) आंख के पारदर्शी मीडिया के संबंध में एक बाधा कार्य करता है, अंतर्गर्भाशयी द्रव की संरचना को नियंत्रित करता है, लेंस और कॉर्निया को आवश्यक पोषक तत्वों की चयनात्मक आपूर्ति सुनिश्चित करता है। नैदानिक ​​​​अध्ययनों ने हेमेटोफथाल्मिक बाधा की अवधारणा को स्पष्ट और विस्तारित करना संभव बना दिया है, जिसमें हिस्टेजमैटिकल सिस्टम भी शामिल है, साथ ही सामान्य और रोग स्थितियों में इसके तीन घटकों के अस्तित्व के बारे में बात करना संभव है: इरिडोसिलरी, कोरियोरेटिनल और पैपिलरी (तालिका 4.1)। )

तालिका 4.1।हेमेटोफथाल्मिक बाधा

आंख में रक्त केशिकाएं सीधे कोशिकाओं और ऊतकों के संपर्क में नहीं आती हैं। केशिकाओं और कोशिकाओं के बीच संपूर्ण जटिल विनिमय अवसंरचनात्मक स्तर पर अंतरालीय द्रव के माध्यम से होता है और इसे केशिका, सेलुलर और झिल्ली पारगम्यता के तंत्र के रूप में जाना जाता है।

रक्त-वृषण बाधा के पार दवा परिवहन

शुक्राणुजन्य कोशिकाओं का सामान्य कार्य केवल रक्त और वीर्य नलिकाओं की सामग्री के बीच एक विशेष, चुनिंदा पारगम्य हेमटोटेस्टिकुलर बाधा (एचटीबी) की उपस्थिति के कारण संभव है। जीटीबी का निर्माण केशिका एंडोथेलियोसाइट्स, बेसमेंट मेम्ब्रेन, सेमिनिफेरस ट्यूब्यूल उचित, सर्टोली कोशिकाओं के साइटोप्लाज्म, इंटरस्टिशियल टिश्यू और अंडकोष के एल्ब्यूजिना द्वारा किया जाता है। लिपोफिलिक दवाएं प्रसार द्वारा जीटीबी में प्रवेश करती हैं। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि अंडकोष में दवाओं और यौगिकों का प्रवेश ग्लाइकोप्रोटीन-पी (एमडीआर1) की भागीदारी के साथ सक्रिय परिवहन द्वारा किया जा सकता है, जो कई दवा प्रतिरोध (एमआरपी 1, एमआरपी 2), स्तन से जुड़े प्रोटीन के परिवार के ट्रांसपोर्टर हैं। कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन बीसीआरपी (एबीसीजी 2), जो अंडकोष में विषाक्त दवाओं (उदाहरण के लिए, साइक्लोस्पोरिन) सहित कई दवाओं के लिए एक प्रवाह भूमिका निभाते हैं।

डिम्बग्रंथि हेमटोफोलिक्युलर बाधा के माध्यम से दवाओं का प्रवेश

डिम्बग्रंथि हेमटोफोलिक्युलर बैरियर (एचएफबी) के मुख्य संरचनात्मक तत्व परिपक्व कूप की थीका कोशिकाएं, कूपिक उपकला और इसकी तहखाने झिल्ली हैं, जो हाइड्रोफिलिक यौगिकों के संबंध में इसकी पारगम्यता और चयनात्मक गुणों को निर्धारित करते हैं। वर्तमान में, पी-ग्लाइकोप्रोटीन (एमडीआर1) की भूमिका को एचएफबी के एक सक्रिय घटक के रूप में दिखाया गया है, जो एक सुरक्षात्मक भूमिका निभाता है, जो अंडाशय में ज़ेनोबायोटिक्स के प्रवेश को रोकता है।

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