COX inhibiitorid 2 toimemehhanism. Uue põlvkonna mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAID): ülevaade. Glükokortikoidide annustamisvormid

Reumatoidartriidiga patsiendi ravimiseks kasutatakse ravimeid, füsioteraapiat ja dieeti. Esialgu kasutatakse põletikulise protsessi peatamiseks, valu leevendamiseks mittesteroidseid põletikuvastaseid elemente (MSPVA-d).

Selle rühma ravimid ei suuda ravida reumatoidartriiti, parandada elukvaliteeti, ei lase haigusel levida kogu kehas, mõjutades uusi liigeseid. Keha ettevalmistamine baasteraapiaks.

Põletikuvastased ravimid jagunevad kahte tüüpi: tsüklooksügenaasi inhibiitorid, COX-1, COX-2. COX-1 rühma preparaatidel on üldine mõju organismile, põletikele ja suur kõrvaltoimete loetelu. COX-2 rühma ravimid esindavad uut põlvkonda ravimeid, mis võivad toimida lokaalselt ja põhjustada manustamise negatiivseid tagajärgi.

COX-1 inhibiitorid

Selle rühma põletikuvastased ravimid avaldavad negatiivset mõju kõhrekoele. Toimuda reumatoidartriidi sümptomite kõrvaldamisega. Nende ravimite hulka kuuluvad:

COX-2 inhibiitorid

Rühm koosneb põletikuvastastest mittesteroidsetest ravimitest, mille sümptomite kõrvaldamise kvaliteet ületab COX-1 inhibiitoreid. Sellesse rühma kuuluvad ravimid võivad põhjustada probleeme patsiendi südame-veresoonkonna süsteemi töös. Inhibiitorite rühma kuuluvad ravimid:

Sulfazaliini peetakse heaks põletikuvastaseks aineks. Selle MSPVA võtmise mõju ilmneb pärast 1,5 kuud pärast regulaarset kasutamist. Annuse määrab arst, lähtudes haiguse kliinilisest pildist.

Ravimi väljakirjutamise põhimõtted

Peamine põhimõte, mida arst juhib MSPVA-de määramisel patsiendi haiguse kliinilise pildi põhjal, on toimeaine toksilisuse aste. Toksilisuse sagedased ilmingud on seedetrakti häired, sealhulgas ärritus-, põletus- ja röhitsemistunne. Süstemaatilised ärritused põhjustavad erosioonide, maohaavandite, maoverejooksu ilmnemist. Esialgu valitakse mittesteroidsed elemendid, mille täielikuks assimilatsiooniks on lühim aeg, toimeaine eemaldamine kehast. Selle põhjal on esimene arsti poolt määratud aine seeriast: diklofenak, ibuprofeen, movalis, ketoprofeen.

Järgmistel ravimitel on reas pikroksikaam, ketorolak, indometatsiin pikema täieliku organismist väljutamise perioodi tõttu. Indometatsiin on võimeline provotseerima vaimsete häirete ilmnemist keskmise ja kõrge vanusega inimestel. Need mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on ette nähtud noortele patsientidele, kellel pole terviseprobleeme maksas, neerudes, seedetraktis ja südame-veresoonkonna süsteemis. Sel juhul vähendatakse nende MSPVA-de võtmise kõrvaltoimete tõenäosust nullini.

Järgmine põhimõte, mille alusel ravim määratakse, on tõhusus konkreetse patsiendi jaoks. Katse-eksituse meetodil tehakse kindlaks, millised mittesteroidsed ravimid on tõhusad. Kõik ravimid on ette nähtud patsiendile võtma 7 päevaks, mille jooksul patsient hindab pärast võtmist vastavalt oma tunnetele paranemise astet.

Selektiivsete põletikuvastaste ravimite kasutamine

Selektiivset tüüpi mittesteroidsed ained erinevad omaduste poolest teistest MSPVA-dest. Peamine erinevus on aine suurepärane taluvus, kõrvaltoimete haruldane ilming kombinatsioonis tõhusa valu leevendamisega, põletikulise protsessi kõrvaldamine. Erinevalt teistest mittesteroidsetest põletikuvastastest ravimitest, mis on manustamise ajal selektiivne, ei põhjusta mao ja soolte ärritust.

Vajadusel võib arsti järelevalve all võtta mitu aastat selektiivseid mittesteroidseid elemente - Movalis, Celebrex.

Õigesti valitud meditsiinilised elemendid annavad kiire efekti võtmise protsessis, kasutamist tuleb raviperioodi jooksul jätkata kursuste kaupa kuni täieliku remissiooni seisundini.

On palju ravimeid, mille eesmärk on parandada patsiendi seisundit, kõrvaldada valu, peatada reumatoidartriidi põletikuline protsess. Igal patsiendil on keha erilised omadused, sümptomite jaoks on võimatu koostada raviskeemi, mis näitab MSPVA-de täpseid elemente raviks. Ravimi koostisainete valiku teeb arst.

EL. Nasonov
Reumatoloogia osakond MMA neid. NEED. Sechenov.

Kokkuvõte

Esitatakse selektiivsete COX-2 inhibiitorite kaasaegne teooria.

Kirjeldatakse meloksikaami farmakodünaamilisi omadusi ja selle COX-2 selektiivsust. Movalise kasutamise ohutus ja kõhrele negatiivse mõju puudumine on tõestatud. Märksõnad: selektiivsed COX-2 inhibiitorid, movalis.

Kirjeldatakse tänapäevaseid seisukohti COX-2 inhibiitorite selektiivsuse ja meloksikaami farmakodünaamiliste omaduste, selle COX-2 selektiivsuse kohta. Movalise kasutamise ohutus ja selle mõju kõhrele on kinnitatud.

Märksõnad: selektiivsed inhibiitorid, COX-2. Movalis.

Mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-d) kasutatakse kliinilises praktikas äärmiselt laialdaselt. Pole liialdus öelda, et need kuuluvad kõige olulisemate "sümptomaatiliste" vahendite hulka mitte ainult reumaatiliste, vaid ka paljude teiste siseorganite haiguste puhul. Tõepoolest, valu ja palavik, mis on väga paljude inimeste haiguste, nii põletikuliste kui ka mittepõletikuliste haiguste peamised sümptomid, kontrollivad kõige tõhusamalt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. Ilmselgelt ei ole mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine kaugeltki ammendunud valu ja põletiku farmakoteraapia kõik aspektid. Need ravimid, olles "sümptomaatilised" ravimid, ei mõjuta paljudel juhtudel nende patofüsioloogiliste protsesside aluseks olevaid põhilisi patogeenseid mehhanisme. Sellest hoolimata on viimastel aastatel keskendutud mitte niivõrd tõhusamate, vaid ohutumate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite loomisele. Tõepoolest, 34–46% mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid kasutavatest patsientidest tekivad ainult seedetrakti kõrvaltoimed ja 15% võib põhjustada raskeid, potentsiaalselt surmaga lõppevaid tüsistusi (perforatsioonid, haavandid ja verejooks).

MSPVA-de toimemehhanismide uurimise ja selle põhjal ohutute ravimite loomise osas on viimased 10 aastat olnud eriti viljakad. See on suuresti tingitud tsüklooksügenaasi (COX) kahe isovormi avastamisest – ensüümist, mis reguleerib prostaglandiinide (PT) moodustumist arahhidoonhappest. Varem on näidatud, et COX on MSPVA-de peamine molekulaarne sihtmärk! COX-1 omab struktuurse (“majapidamis-”) ensüümi funktsionaalset aktiivsust, ekspresseerub enamikus rakkudes, reguleerib COX 9 rakkude normaalse (füsioloogilise) funktsionaalse aktiivsuse tagamisega seotud PG tootmist, kuid enamikus kudedes puudub. , selle ekspressioon on märkimisväärne "kuid suureneb põletiku taustal, peamiselt "põletikku soodustavate" tsütokiinide mõjul ja seda pärsivad "põletikuvastased" vahendajad (kortisool) ja tsütokiinid (interleukiin-4). nende võimet inhibeerida COX-2, samas kui kõige sagedasemad kõrvaltoimed (seedetrakti, neerude kahjustused, trombotsüütide agregatsiooni häired) - koos COX-1 aktiivsuse pärssimisega... Tõepoolest, "standardsete" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite hulgas on ravimid COX-i suhtes selektiivsemad. 2 kui COX-1, põhjustab seedetrakti tüsistusi 3-4 korda vähem kui vähem selektiivsed.

Eriti veenvad tulemused saadi meloksikaami (Movalis, Boehringer Ingelheim) uurimisel. Sellel ravimil on samad farmakodünaamilised omadused kui klassikalistel NSAID-i klassi liikmetel, kuid sellel on suurem selektiivsus COX-2 suhtes in vitro ja in vivo. Andmed meloksikaami efektiivsuse ja ohutuse kohta on üksikasjalikult esitatud varasemates väljaannetes. Seetõttu võetakse selles artiklis kokku ainult hiljutiste uuringute tulemused meloksikaami uurimisel, võttes arvesse praegust õpetust MSPVA-de COX-sõltuva toime kohta.

COX-i selektiivsus

MSPVA-de COX-selektiivsuse uurimiseks töötati 90ndate keskel välja erinevaid meetodeid, mis põhinesid puhastatud või rekombinantsete ensüümide kasutamisel, kultiveeritud rakkudel, mis ekspresseerivad üht või teist COX-isoensüümi põhitingimustes (COX-1) ja stimuleerimisel LPS-ga. või IL-1 (COX-2) ja lõpuks mitmesugused meetodite modifikatsioonid, mis kasutavad fraktsioneerimata rakke (nn täisvere meetod). Viimast peetakse üheks kõige adekvaatsemaks meetodiks mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite COX-selektiivsuse hindamiseks. Peagi selgus aga, et olenevalt katsetingimustest (inkubatsiooniaeg, induktiivpoolid, PG määramise meetodid jne) erineb mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite selektiivsus COX isovormide suhtes oluliselt (tabel 1). See raskendab erinevate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite selektiivsust COX-1 ja COX-2 suhtes. Siiski on meloksikaami kõrget COX-2 selektiivsust võrreldes "standardsete" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega tõestatud peaaegu kõigi olemasolevate meetodite abil, sealhulgas hiljuti välja töötatud meetoditega, mis põhinevad täisvere kasutamisel in vitro ja in vivo. Oluline on see, et täisvere meetodi järgi on meloksikaam COX-2 suhtes sama selektiivne kui spetsiifiliste COX-2 inhibiitorite rühma kuuluv Celebrex.

Tabel 1
MSPVA-de ja meloksikaami (Movalis) COX-2/COX-1 inhibeerimise kõikumised erinevatel meetoditel.

Eriti huvitavad on andmed selle kohta, et meloksikaami selektiivsus COX-2 suhtes on suurem mitte ainult standardsetes katsesüsteemides, vaid ka siis, kui kasutatakse elundispetsiifilisi rakulisi sihtmärke, nagu mao limaskesta rakud ja vereliistakud (COX-1), kondrotsüüdid ja sünoviotsüüdid. (COX-2) (tabel 2).

tabel 2
Uued meetodid meloksikaami (Movalis) COX-selektiivsuse uurimiseks.

Ohutus

Peamiste kontrollitud uuringute andmed, mis näitavad meloksikaami sarnast efektiivsust, kuid suuremat ohutust võrreldes diklofenaki, piroksikaami ja naprokseeniga, on osaliselt kokku võetud tabelis 3.

Tabel 3
Meloksikaami (Movalis) taluvus seedetrakti kõrvaltoimete suhtes võrreldes platseebo ja "standardsete MSPVA-dega" RA, OA ja AS 13, 20] puhul.

* p > 0,05 võrreldes platseeboga;
** R<0,02 по сравнению с мелоксикамом;
#R<0,01 по сравнению с плацебо.

Teadaolevalt kutsutakse esile mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, kõrvaltoimed jagunevad 3 põhitüüpi: sümptomaatilised (kõhuvalu, iiveldus, düspepsia jne); endoskoopiliste või röntgenuuringutega tuvastatud seedetrakti limaskesta kahjustused ja rasked tüsistused (perforeeritud haavandid ja maoverejooks). Samas on sageli raske võrrelda kliiniliste ja endoskoopiliste uuringute tulemusi. Nii näiteks avastatakse MSPVA-ravi ajal endoskoopilise uurimise käigus haavandeid väga sageli (umbes 80% patsientidest), kuid haavandilised defektid on reeglina väiksemad kui need, mis põhjustavad tüsistusi ja enamikul juhtudel spontaanselt arm . Veelgi enam, MSPVA-de ravi ajal endoskoopilisel uurimisel tuvastatud seedetrakti haavandilise kahjustuse olemuse prognostiline väärtus seoses raskete tüsistuste tekkega vajab täiendavat uurimist. Seetõttu on MSPVA-de gastroenteroloogilise ohutuse õigeks hindamiseks kõigepealt vaja andmeid raskete tüsistuste tegeliku esinemissageduse kohta.

Seetõttu on 10 meloksikaami randomiseeritud kontrollitud uuringu metaanalüüsi tulemused, mis hõlmasid rohkem kui 20 000 patsienti, üliolulised. On kindlaks tehtud, et meloksikaami ravi taustal (võrreldes "standardsete" MSPVA-dega) on kõigi ülaltoodud gastroenteroloogiliste kõrvaltoimete, sealhulgas raskete tüsistuste esinemissagedus väiksem (tabel 4). Farmakoepidemioloogiliste andmete esialgne analüüs näitas ka, et meloksikaami kasutamine võib oluliselt vähendada raskete tüsistuste esinemissagedust patsientidel, kellel on MSPVA-de põhjustatud kõrvaltoimete riskifaktorid (tabel 5).

Selle probleemi teine ​​oluline aspekt on seotud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ohutu kasutamisega kirurgias. Hiljuti on näidatud, et meloksikaami (15 mg/päevas) kasutamine võib ortopeediliste operatsioonide ajal vähendada verekaotust (keskmiselt 17,1%). Seega oli patsientidel, keda raviti meloksikaamiga enne puusaoperatsiooni (n=104), verekaotus operatsiooni ajal keskmiselt 354±166 ml ja oli oluliselt väiksem kui ravi ajal diklofenakiga annuses 50 mg/päevas (n=134, 427±224). ml) ja nabumetooni annuses 2000 mg/päevas (n=156, 4061209 ml) (p<0,05).

Tabel6face4
Kontrollitud uuringute metaanalüüsi tulemused gastroenteroloogiliste kõrvaltoimete (GAS) esinemissageduse kohta võrreldes "standardsete" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (diklofenak, piroksikaam, naprokseen)

Tabel 5
Meloksikaami farmakoepidemioloogiliste uuringute tulemused kõrge seedetrakti tüsistuste riskiga patsientidel

*R<0,01;
**R<0,001

Mõju kõhrele

On teada, et mõned MSPVA-d avaldavad osteoartriidiga patsientide kõhrele negatiivset mõju, stimuleerides põletikueelsete tsütokiinide sünteesi või pärssides proteoglükaani sünteesi kondrotsüütide poolt. Hiljuti on saadud tõendeid selle kohta, et erinevalt indometatsiinist ei suurenda meloksikaam terapeutilistes kontsentratsioonides kondrotsüütide kultuuris põletikueelse tsütokiini interleukiini (IL)-1 sünteesi ega inhibeeri proteoglükaani moodustumist. . Seega võib meloksikaami, erinevalt paljudest teistest mittesteroidsetest põletikuvastastest ravimitest, pidada "kondroneutraalseks" ravimiks. See omadus ei pruugi olla väikese tähtsusega selle kasutamise väljavaadete seisukohast osteoartriidiga patsientidel.

Kokkuvõtteks tuleb rõhutada, et meloksikaami peetakse praegu õigustatult "üheks edukaimaks" uueks MSPVA-ks. See on registreeritud peaaegu kõigis maailma arenenud riikides, seda võtab üle 30 miljoni patsiendi. Selle määrab ära efektiivsus ja suurem ohutus võrreldes "standardsete" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, mitte ainult seedetrakti kõrvaltoimete, vaid ka neerufunktsiooni kahjustuse, trombotsüütide agregatsiooni ja kõhrele avalduva negatiivse mõju osas.

KIRJANDUS
1. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Tsüklooksügenaas-2 selektiivsed inhibiitorid: uued väljavaated inimeste haiguste raviks. Ter. arhiiv, 1998, 5 8-14.
2. Nasonov E.L. Tsüklooksügenaasi (COX)-2 spetsiifilised inhibiitorid, lahendatud ja lahendamata probleemid. Klin, farmakool. i terap., 2000, 1, 57-64.
3. Nasonov E.L. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (Kasutamise perspektiivid meditsiinis). M., 2000, 262.
4. Blanco F.J., Guitian R., Moreno J. et al. Põletikuvastaste ravimite mõju COX-1 ja COX-2 aktiivsusele inimese liigese kondrotsüütides. J. RheumatoL, 1999, 26, 1366-1373.
5. Brooks P., Emery P., Evans J. E. jt. Tsüklooksügenaas-1 ja tsüklooksügenaas-2 erineva inhibeerimise kliinilise tähtsuse tõlgendamine. RheumatoL, 1999, 38, 779-788.
6. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L. et al. Tsüklooksügenaas bioloogias ja meditsiinis. FASEB J., 1998, 12, 1063-1073.
7. Feldman M., McMachon A.T. Kas tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid pakuvad traditsiooniliste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega sarnaseid eeliseid, millel on väiksem seedetrakti toksilisus? Ann. Intern. Med., 2000, 132, 134-143.
8. Hawkey C.J. COX-2 inhibiitorid. Lancet, 1999, 353, 307-314.
9. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B.S. Tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid: ohutus ja efektiivsus. Ann. Pharmacotherapy, 1999, 33, 979-988.
10. Knijff-Dulmer E.A. Koerts J., Olthuis F.M.F.G., van de Laar M.A.F.J. Meloksikaani ja naprokseeni mõju trombotsüütide funktsioonile ja tromboksaanile reumatoidartriidiga patsientidel. Ann. Reum. Dis., 2000, 5, suppl.l, 156 (POS-385).
11. Meijer de A., Vollaard H., de Metz M. jt. Meloksikaam, 15 mg/päevas, säästab tervetel vabatahtlikel trombotsüütide funktsiooni. Clin. Pharm. Ther., 1999, 66, 425-430.
12. Panara M.R., Renda G., Sciulli M.G. jt. Trombotsüütide tsüklooksogenaas-1 ja monotsüütide tsüklooksügenaas-2 annusest sõltuv inhibeerimine meloksikaami poolt tervetel isikutel. J.PharmacoI.Exp. Ther.7 1999, 290, 276-280.
13. Rainsford K.D., Ying C, Smith F.C. Meloksikaami toime võrreldes teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega kõhre proteoglükaanide metabolismile, sünoviaalsele prostaglandiinile E2 ja inter-leukiinide 1, 6, 8 tootmisele inimese ja potsine eksplantaatides elundikultuuris. J Pharm. Pharmacol., 1997, 49, 991-998.
14. Rainsford K.D., Skerry T.M., Chindemi P. et al. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite meloksikaami ja indometakmi mõju kõhre proteoglükaanide sünteesile ja liigeste reaktsioonidele kaltsiumpürofosfaadi kristallidele koertel. Veter. Reseach Comm., 1999, 23, 101-113.
15. Schoenfeld P. Meloksikaami seedetrakti ohutusprofiil: randomiseerivate kontrollitud uuringute metaanalüüs ja süstemaatiline ülevaade. Olen. J. Med., 1999, 107(6A), 48S-54S.
16. Stappendell R., Dirksen R., Weber E.W.G., Bugter M.L.T. COX-i selektiivse MSPVA kõrvaltoimed "S pärast ortopeedilist operatsiooni. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59, suppl.l, 60 (OP-104).
17. Tavares l.A. Meloksikaami, indometatsiini või NS-398 mõju eikosunoidide sünteesile inimese värske mao limaskestas. Aliment, Rharmacoi. Ther., 2000, 14, 783-799.
18 Van Hecken A., Schwartz J.I., Depre M. et al. Rol-e-koksiibi, meloksikaami, diklofenaki, ibuprofeeni ja naprokseeni võrdlev inhibeeriv toime COX-2-le versus COX-1 tervetel vabatahtlikel. J. Clin. Pharmacol., 2000, 40, 1109-1120.
)9. Warner T., Giulianpo F., Voinovic I. jt. Mittesteroidsete ravimite selektiivsed tsüklooksügenaas-1, mitte tsüklooksügenaas-2 on seotud inimese seedetrakti toksilisusega: täielik in vitro analüüs. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1999, 96, 7563-7568.
20. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P. jt. Meloksikaami ohutus ja efektiivsus osteoarmiidi ravis. Arch. Intern. Med., 2000, 160, 2947-2954.

Tsiteerimiseks: Nasonov E.L. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja tsüklooksügenaas-2 inhibiitorite kasutamine XXI sajandi alguses // RMJ. 2003. nr 7. S. 375

Reumatoloogia Instituut RAMS, Moskva

P On möödunud rohkem kui 30 aastat sellest, kui Jone Vane’i juhitud teadlaste rühm avastas mittesteroidsete põletikuvastaste ("aspiriinitaoliste") ravimite (MSPVA-de) põhilise toimemehhanismi. Seda seostatakse tsüklooksügenaasi (COX) ensüümi aktiivsuse pöörduva pärssimisega, mis reguleerib prostaglandiinide (PG) sünteesi – põletiku, valu ja palaviku olulised vahendajad. See võimaldas alustada uute mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite sihipärast sünteesi. Praegu kuuluvad need ravimid õigustatult kõige populaarsemate kliinilises praktikas kasutatavate ravimite hulka. 20 aasta pärast astuti uus suur samm põletikuvastase ravi parandamise suunas: avastati kaks COX-i isovormi – COX-1 ja COX-2. Nende isoensüümide sünteesi reguleerivad erinevad geenid, need erinevad molekulaarstruktuuri poolest ja neil on erinev (kuigi osaliselt kattuv) funktsionaalne aktiivsus, mis peegeldab nende erinevat rolli PG “füsioloogilise” ja “patoloogilise” toime rakendamisel. COX-i isovormide avastamine ei olnud mitte ainult suure teoreetilise, vaid ka suure praktilise tähtsusega. Esiteks võimaldas see selgitada "standardsete" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite efektiivsuse ja toksilisuse (peamiselt gastroenteroloogilise) põhjuseid, mis on peamiselt seotud mõlema COX isovormi aktiivsuse pärssimisega. Teiseks andis see eksperimentaalse põhjenduse "uute" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, nn COX-2 inhibiitorite (selektiivsete või spetsiifiliste) väljatöötamiseks, millel on madalam gastroenteroloogiline toksilisus kui "standardsetel" MSPVA-del. Nende uuringute käigus dešifreeriti osaliselt "lihtsa" valuvaigisti paratsetamooli toimemehhanism, mille rakenduspunktiks oli teine ​​COX isovorm (COX-3), mis paiknes valdavalt ajukoore rakkudes. See võimaldas klassifitseerida mittenarkootilisi analgeetikume mitte nende keemiliste omaduste, vaid farmakoloogiliste (COX-sõltuvate) toimemehhanismide järgi (tabel 1). Tuleb märkida, et mõned COX-2 suhtes suurema selektiivsusega mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (meloksikaam) töötati välja 80ndate keskel, enne COX isovormide avastamist. Uuemate ravimite (nn koksiibid) süntees põhineb andmetel COX struktuurse ja funktsionaalse heterogeensuse kohta.

Arvukate suuremahuliste kontrollitud uuringute tulemused (mis vastavad A-kategooria "tõenduspõhise meditsiini" kriteeriumidele), samuti ulatuslikud kogemused COX-2 inhibiitorite kasutamisel kliinilises praktikas näitavad, et peamine ülesanne, mis püstitati COX-2 inhibiitorite väljatöötamise eesmärk on vähendada gastroenteroloogilist toksilisust, mis on väga edukalt lahendatud:

• enamikul juhtudel ei jää COX-2 inhibiitorid efektiivsuselt alla "standardsetele" MSPVA-dele nii ägeda (primaarne düsmenorröa, "kirurgiline" valu jne) kui ka kroonilise (osteoartriit, reumatoidartriit) valu korral;
• COX-2 inhibiitorid põhjustavad väiksema tõenäosusega tõsiseid (haiglaravi vajavaid) seedetrakti kõrvaltoimeid (verejooks, perforatsioon, obstruktsioon) kui "standardsed" MSPVA-d.

Meie varasemates väljaannetes ja teiste autorite materjalides käsitletakse NSAID-ravi kaasaegseid standardeid üksikasjalikult. MSPVA-de ja eriti COX-2 inhibiitorite kliinilise kasutamise kogemused aga laienevad ja paranevad kiiresti. Väljaande eesmärk on juhtida arstide tähelepanu mõningatele uutele suundumustele ja soovitustele MSPVA-de ratsionaalse kasutamise kohta meditsiinis.

MSPVA-ravi üldpõhimõtted hästi tuntud. NSAID-i valimisel peaksite arvestama:

• kõrvaltoimete riskitegurite olemasolu (ja olemus);
• kaasuvate haiguste esinemine;
• MSPVA-de kokkusobivus teiste ravimitega.

Ravi ajal on vajalik kõrvaltoimete hoolikas kliiniline ja laboratoorne jälgimine:

Baasuuring –

Täielik vereanalüüs, kreatiniin, aspartaataminotransferaas, alaniinaminotransferaas.

Riskitegurite olemasolul - H. pylori infektsiooni esinemise uuring, gastroskoopia.

Kliiniline läbivaatus -

"Must" väljaheide, düspepsia, iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, turse, hingamisraskused.

Laboratoorsed uuringud -

Täielik vereanalüüs kord aastas. Maksaanalüüsid, kreatiniin (vastavalt vajadusele).

Märkus: diklofenaki ravis tuleb aspartaataminotransferaasi ja alaniinaminotransferaasi sisaldus määrata 8 nädala pärast. pärast ravi algust. Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite kombineeritud kasutamisel tuleb seerumi kreatiniinisisaldust määrata iga 3 nädala järel.

Ravi tuleb alustada kõige vähem "toksiliste" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (diklofenak, atseklofenak, ketoprofeen ja eriti ibuprofeen).<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

• vajadusel "standardsete" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite pikaajaline kasutamine maksimaalsetes soovitatavates annustes;
• üle 65-aastaste patsientide vanus;
• haavandiliste komplikatsioonide esinemine ajaloos;
• tüsistuste riski suurendavate ravimite võtmine (glükokortikoidid, antikoagulandid);
• raskete kaasuvate haiguste esinemine.

Ilmselt aja jooksul COX-2 inhibiitorite määramise näidustused ainult laienevad.

Seedetrakti haavandiliste kahjustuste tekkega tuleks ideaaljuhul MSPVA-de kasutamine katkestada, mis suurendab haavandivastase ravi efektiivsust ja vähendab haavandilise erosiooniprotsessi kordumise ohtu. Kerge valuga patsientidel võite proovida üle minna paratsetamoolile. Kuid efektiivses annuses (umbes 4 g / päevas) on paratsetamool ohtlik ka seedetrakti ja muude organite tüsistuste tekkeks. Mõõduka/tugeva valuga patsientidel, kelle puhul paratsetamool ei ole teadaolevalt efektiivne, tuleb kasutada diklofenaki ja misoprostooli kombinatsiooni ning eriti COX-2 inhibiitoreid, mis, nagu juba märgitud, ei ole oma efektiivsuselt halvemad kui "standard" MSPVA-d, on rohkem õigustatud. Haavandivastase ravi optimaalse taktika valimise küsimust uuritakse laialdaselt. Praegu pole kahtlust, et valitud ravimid on prootonpumba inhibiitorid , mis asendas peaaegu täielikult H2-histamiini retseptori blokaatorid (madala efektiivsuse tõttu) ja misoprostooli (halva taluvuse tõttu) (tabel 3). Lisaks, vastavalt praegustele soovitustele patsientidele, kes alustasid esmakordselt MSPVA-de võtmist, likvideerimine H. pylori aitab edasise ravi ajal vähendada haavandilise verejooksu riski. Lahendamata on väga suure haavandilise verejooksu kordumise riskiga patsientide ravi küsimus. Hiljuti on nendel patsientidel ravi tselekoksiibiga osutunud sama tõhusaks korduva maoverejooksu ärahoidmisel kui ravi omeprasooliga diklofenaki kasutamise ajal. Siiski püsis neil patsientidel 6 kuu jooksul pärast ravi üsna kõrge risk uuesti verejooksu tekkeks (vastavalt 4,9% ja 6,4%). See võimaldab meil teha kaks põhimõtteliselt olulist järeldust. Esiteks, COX-2 inhibiitorite suuremast ohutusest võrreldes "standardsete" MSPVA-dega, isegi patsientidel, kellel on oht seedetrakti tõsiste kõrvaltoimete tekkeks. Teiseks, COX-2 inhibiitorite võimetuse kohta teatud patsientide kategooria puhul tõsiste tüsistuste riski täielikult kõrvaldada. Võib eeldada, et nende patsientide kõige optimaalsem ravi on COX-2 inhibiitorite ja prootonpumba inhibiitorite kombineeritud kasutamine, kuid pole teada, kas see strateegia välistab täielikult raskete gastroenteroloogiliste tüsistuste riski.

MSPVA-de kardiovaskulaarse ohutuse probleem on eriti aktuaalne reumaatiliste haiguste puhul, mille puhul süsteemne põletikuline protsess on seotud suurenenud vaskulaarsete õnnetuste (müokardiinfarkt ja insult) riskiga, olenemata "klassikalistest" aterotromboosi riskifaktoritest. Seoses uuringu tulemustega on tähelepanu sellele probleemile suurenenud VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), mille analüüs näitas müokardiinfarkti suuremat esinemissagedust reumatoidartriidiga patsientidel, keda raviti COX-2 inhibiitori rofekoksiibiga (0,5%), võrreldes "standardse" MSPVA-ga (naprokseen) (0,1%) ( lk<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Selle probleemi teine ​​aspekt, mis pole praktilisest seisukohast vähem oluline, on seotud MSPVA-de ja atsetüülsalitsüülhappe kombineeritud kasutamine . Ilmselgelt võib vajadus sellise ravi järele olla väga suur, arvestades patsientide eakat vanust, kes on peamised MSPVA-de "tarbijad", ja kõrget kardiovaskulaarsete õnnetuste riski põletikuliste reumaatiliste haigustega patsientidel. Kuna atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste võtmine võib iseenesest põhjustada raskete seedetrakti tüsistuste teket, tekib loomulik küsimus, millised on COX-2 inhibiitorite tegelikud eelised võrreldes "standardsete" MSPVA-dega patsientidel, kes on sunnitud võtma väikeseid atsetüülsalitsüülhappe annuseid. hape. Tõepoolest, vastavalt uuringutele KLASS raskete gastroenteroloogiliste kõrvaltoimete esinemissageduse märkimisväärne vähenemine tselekoksiibravi ajal (võrreldes "mitteselektiivsete" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega) leiti ainult patsientidel, kes ei saanud atsetüülsalitsüülhappe väikeseid annuseid. Hiljutine tselekoksiibi uuringute metaanalüüs näitab aga selget suundumust nii sümptomaatiliste kõrvaltoimete kui ka raskete seedetrakti tüsistuste vähenemise suunas COX-2 inhibiitoritega võrreldes "standardsete" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega. Raskete seedetrakti tüsistuste esinemissagedus atsetüülsalitsüülhappe väikeste annustega ravitud patsientidel oli tselekoksiibi puhul 51% väiksem kui MSPVA-de puhul.

MSPVA-de valimisel tuleb arvestada, et mõned neist (näiteks ibuprofeen ja indometatsiin) suudavad tühistada atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste "trombootilist" toimet, teised aga (ketoprofeen, diklofenak) "selektiivsed" COX-2 inhibiitorid seda toimet ei näita. Hiljuti on leitud, et ibuprofeeni võtmise ajal suureneb kardiovaskulaarsete õnnetuste risk võrreldes teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite võtmisega. Seega tuleb MSPVA-de võtmise ajal kardiovaskulaarsete riskifaktoritega patsientidele (olenemata nende COX-selektiivsusest) manustada atsetüülsalitsüülhapet väikestes annustes. Atsetüülsalitsüülhappe väikseid annuseid kasutavatel patsientidel on kõige optimaalsemad ravimid tõenäoliselt COX-2 inhibiitorid.

Kopsu patoloogia

Ligikaudu 10–20% bronhiaalastma põdevatest patsientidest on ülitundlikkus atsetüülsalitsüülhappe ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite suhtes, mis väljendub astma tõsises ägenemises. Seda patoloogiat nimetati varem "aspiriinitundlikuks bronhiaalastmaks" ja nüüd on see "aspiriinist põhjustatud hingamisteede haigus" (aspiriiniga ägenenud hingamisteede haigus). On kindlaks tehtud, et COX-2 inhibiitoritel (nimesuliid, meloksikaam, tselekoksiib, rofekoksiib) ei ole astma ägenemise esilekutsumisel ristreaktsiooni atsetüülsalitsüülhappe ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ning need on selle patsientide kategooria valikravimid.

Murdude parandamine

Hiljutistes uuringutes leiti, et "standardsetel" mittesteroidsetel põletikuvastastel ravimitel ja COX-2 inhibiitoritel on sama negatiivne mõju luumurdude konsolideerumisele laboriloomadel. See juhtis tähelepanu ratsionaalse analgeesia ja luumurdude, sealhulgas osteoporoosiga patsientidele. Kliinilised andmed MSPVA-de mõju kohta luumurdude paranemisele on äärmiselt napid. Esialgsed tulemused näitavad "standardsete" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite negatiivset mõju lülisambamurdude paranemisele ja nende puudumist COX-2 inhibiitorites. Kuni täiendavate tõendite saamiseni tuleks siiski soovitada piirata MSPVA-de kasutamist valuvaigistamiseks nii palju kui võimalik luumurdudega patsientidel.

Kokkuvõtteks tuleb rõhutada, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ravi on jätkuvalt raske osa inimeste haiguste farmakoteraapiast. COX-2 inhibiitorite ilmumine muutis ühelt poolt ravi ohutumaks, teisalt juhtis see tähelepanu mitmetele uutele MSPVA-de põletikuvastase ja analgeetilise ravi aspektidele (tabel 4). Loodame, et esitatud andmed võimaldavad arstidel osutada kvalifitseeritumat abi erineva iseloomuga valudega patsientidele ning vältida vigu, mis võivad kaasa tuua soovimatuid tagajärgi patsientide tervisele ja isegi elule.

a) pöördumatud COX inhibiitorid

1. Pr-ny salitsüülhape – salitsülaadid:atsetüülsalitsüülhape (aspiriin), lüsiini atsetüülsalitsülaat

b) pöörduvad COX inhibiitorid

2. Pürasolidiinid:Fenüülbutasoon (Butadioon), analgin

3. Indometatsiin (Metindol), Sulindac (Clinoril), Etodolak (Elderin)

4. Diklofenaknaatrium (Voltaren, Ortofen), kaalium (Rapten-Rapid)

5. Oxycams:Piroksikaam (Felden), lornoksikaam (Xefocam), meloksikaam (Movalis)

II. selektiivsed COX-2 inhibiitorid

1. S-va, mis sisaldab sulfoonamiidrühma:nimesuliid, tselekoksiib

Tegevuse ja keemilise struktuuri järgi

Happe derivaadid:

väljendunud põletikuvastase toimega:

Salitsülaadid: Atsetüülsalitsüülhape, lüsiinmonoatsetüülsalitsülaat, diflunisaal (Dolobit), metüülsalitsülaat

Pürasolidiinid: Fenüülbutasoon (butadioon)

Indooläädikhappe derivaadid: Indometatsiin (Metindol), Sulindac (Clinoril), Etodolak (Elderin)

Fenüüläädikhappe derivaadid: Diklofenaknaatrium (Voltaren, Ortofen), kaalium (Rapten-Rapid)

Oxycams: Piroksikaam (Felden), lornoksikaam (Xefocam), meloksikaam (Movalis)

Mõõduka põletikuvastase toimega

Propioonhappe derivaadid: Ibuprofeen (Brufen, Nurofen), Naprokseen (Naprosyn), Ketoprofeen

Antraniilhappe derivaadid: Mefenaamhape, flufenaamhape

MSPVA-d, millel on väljendunud põletikuvastane toime Mittehappe derivaadid

Alkanoonid: Nabumeton (Relafen)

Sulfoonamiidi derivaadid: Nimesuliid (Nimesil, Nise), tselekoksiib (Celebrex), Rofekoksiib (Viox)

NSAID-id nõrga põletikuvastase toimega = valuvaigistid-palavikuvastased

Pürasoloonid: metamisool ( Analgin),aminofenasoon ( Amidopüriin)

Para-aminofenooli (aniliini) derivaadid: fenatsetiin, atsetaminofeen ( Paratsetamool, perfalgan, panadool, efferalgan, kalpol)

Heteroarüüläädikhappe derivaadid: Ketorolac (Ketorol), Tolmetiin

Toimemehhanism mittesteroidsed põletikuvastased ravimid(NSAID) on seotud COX-i konkureeriva inhibeerimisega. COX-i blokeerimine mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite poolt põhjustab prostaglandiinide E 2 ja 1 2 sünteesi häireid ning kolme peamise efekti väljakujunemist:

Põletikuvastane;

valuvaigisti;

Palavikuvastane.

Mehhanism d-I:

Põletikuvastane:

PgE tootmise pärssimine 2 ja PgI2, mis on seotud COX 2 inhibeerimisega (väikestes annustes);

Neutrofiilide pärssimine, mis on seotud toimega seotud G-valgule (suurte annuste korral)

Põletikuliste vahendajate moodustumise ja inaktiveerimise vähendamine;

Lipiidide peroksüdatsiooni pärssimine

Lüsosomaalsete membraanide stabiliseerimine (mis takistab lüsosomaalsete ensüümide vabanemist ja takistab rakustruktuuride kahjustamist);

· Makroergiliste ühendite moodustumise protsesside pärssimine oksüdatiivse fosforüülimise protsessides (põletikulise protsessi energiavarustuse rikkumine);

Kemokiini sekretsiooni pärssimine

Rakkude adhesioonimolekulide sünteesi ja ekspressiooni ning vastavalt leukotsüütide lokomotoorse funktsiooni pärssimine;

Neutrofiilide adhesiooni ja retseptoritega interaktsiooni pärssimine (põletikuliste vahendajate vabanemine neist on häiritud, sünteesi pärssimine);

Valuvaigistav toime (keskmiste annuste korral 20-40 minuti pärast)

Väliskomponent:

Vähendage retseptorite arvu, stabiliseerivad membraane

Retseptorite valutundlikkuse läve tõus;

Proteolüütiliste ensüümide aktiivsuse vähenemine

· Eksudatsiooni piiramine (5-7 päeva pärast) koos järgneva valulõpmete kokkusurumise vähenemisega eksudaadiga suletud õõnsustes (liigesed, lihased, periodontium, ajukelme).

Keskne

· Pg-E 2 moodustumise vähendamine seljaaju ja aju struktuurides, mis on seotud valu juhtimise ja tajumisega;

Inhibeerib COX-2 ja PGE sünteesi kesknärvisüsteemis, kus see osaleb valu juhtivuses ja tajumises

Hüperalgeesia vähendamine: PG ja prostatsükliini sünteesi blokeerimine, mis võimendavad ärritavat toimet. IL-1, TNF-α, histamiini, serotoniini, bradükiniini ja neurokiniinide mõju valuretseptoritele.

Rikkuda valuimpulsside juhtivust mööda seljaaju juhtivusradu, pärssida talamuse külgmisi tuumasid.

Stimuleerida endorfiinide vabanemist ja seega tugevdada periakveduktaalse halli aine pärssivat toimet notsitseptiivsete impulsside ülekandmisel

Palavikuvastane toime (20-40 minuti pärast)

1. Inhibeerida endogeensete pürogeenide sünteesi perifeerias (IL-1) Mon/Mf

2. Inhibeerides COX-i, vähendavad nad PG-E 1 ja PG-F 2, HA ja serotoniini sünteesi kesknärvisüsteemis

Taastada hüpotalamuse preoptilise piirkonna neuronites soojuse tootmise ja soojusülekande keskuste tasakaal.

Laiendage naha veresooni ja suurendage higistamist

Energiatootmise pärssimine põletikukoldes

Põletiku aluseks olevad biokeemilised reaktsioonid on väga energiakulukad: põletikumediaatorite süntees, kemotaksis, fagotsütoos, sidekoe proliferatsioon

MSPVA-d häirivad ATP sünteesi (pärsivad glükolüüsi ja aeroobset oksüdatsiooni, lahutavad OP)

MSPVA-de mõju proliferatsiooniprotsessidele

MSPVA-d pärsivad sidekoe moodustumist (kollageeni süntees):

1. Vähendage fibroblastide aktiivsust

2. Rikkuda proliferatiivsete protsesside energiavarustust

Suurim antiproliferatiivne toime on: indometatsiin, diklofenaknaatrium, atseklofenak, piroksikaam, lornoksikaam, meloksikaam

TxA 2 /PgI 2 agregatsioonivastane toime

· Inhibeerides trombotsüütides COX 1, pärsivad nad endogeense proagregandi tromboksaani sünteesi.

Selektiivsetel COX 2 inhibiitoritel ei ole agregatsioonivastast toimet.

MSPVA-de immunotroopne toime: pärsib transkriptsioonifaktori (NF-kB) aktivatsiooni T-lümfotsüütides

Inhibeerib tsütokiinide (IL-1,6,8, interferoon-β, TNF-α), reumatoidfaktori, komplemendi ja adhesioonimolekulide sünteesi

Vähendab üldist immunoloogilist reaktiivsust

Inhibeerib spetsiifilisi reaktsioone antigeenidele

MSPVA-de näidustused: äge reumaatiline. haigused- podagra, pseudo-fallagra, osteoartriidi ägenemine . Chron. reumaatiline haigused- reumatoidartriit, spondüloartropaatia, osteoartriit . Äge mittereumaatiline haigused- vigastused, seljavalud, operatsioonijärgsed valud, neerukoolikud, düsmenorröa, migreen jne. Muud haigused - pleuriit, perikardiit, nodoosne erüteem, käärsoole polüpoos; ennetamine - tromboos, käärsoolevähk.

Atsetüülsalitsüülhape- salitsüülhappe derivaat, blokeerib pöördumatult COX ensüümi aktiivse tsentri atsetüülimise tõttu. Sellel on oluliselt suurem afiinsus COX-1 kui COX-2 suhtes. AGA valuvaigistav, palavikuvastane, põletikuvastane, agregatsioonivastane.

1. Inhibeerib tsüklooksügenaasi (COX-1 ja COX-2) ning pärsib pöördumatult arahhidoonhappe metabolismi tsüklooksügenaasi rada, blokeerib PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alfa, PGE 1, PGE 2 jne) ja tromboksaani sünteesi . Vähendab hüpereemiat, eksudatsiooni, kapillaaride läbilaskvust, hüaluronidaasi aktiivsust, piirab põletikulise protsessi energiavarustust, pärssides ATP tootmist.

2. Mõjutab termoregulatsiooni ja valutundlikkuse subkortikaalseid keskusi. PG (peamiselt PGE 1) sisalduse vähenemine termoregulatsiooni keskmes viib kehatemperatuuri languseni, mis on tingitud naha veresoonte laienemisest ja suurenenud higistamisest.

3. Valuvaigistav toime on tingitud toimest valutundlikkuse keskustele, samuti perifeersest põletikuvastasest toimest ja salitsülaatide võimest vähendada bradükiniini algogeenset toimet.

4. Tromboksaan A 2 sisalduse vähenemine trombotsüütides põhjustab agregatsiooni pöördumatut allasurumist, laiendab mõnevõrra veresooni. Trombotsüütide vastane toime püsib 7 päeva pärast ühekordse annuse manustamist. Mitmed kliinilised uuringud on näidanud, et trombotsüütide adhesiooni oluline pärssimine saavutatakse annustes kuni 30 mg. Suurendab plasma fibrinolüütilist aktiivsust ja vähendab K-vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite (II, VII, IX, X) kontsentratsiooni. Stimuleerib kusihappe eritumist, kuna on häiritud selle tagasiimendumine neerutuubulites.

5. F/kineetika: T 1/2 atsetüülsalitsüülhappest ei ületa 15–20 minutit. See ringleb kehas (albumiini tõttu 75–90%) ja jaotub kudedes salitsüülhappe anioonina. Cmax saavutatakse umbes 2 tunni pärast. Atsetüülsalitsüülhape praktiliselt ei seondu vereplasma valkudega. Biotransformatsiooni käigus maksas tekivad metaboliidid, mida leidub paljudes kudedes ja uriinis. Salitsülaatide eritumine toimub peamiselt aktiivse sekretsiooni teel neerutuubulites muutumatul kujul ja metaboliitide kujul.

6. Rakendus: efektiivne trombotsüütide agregatsioonivastane aine annustes 100-150 mg päevas koronaartromboosi ennetamiseks südame isheemiatõve korral, isheemilise insuldi ennetamiseks. Ägedate ja krooniliste reumaatiliste haiguste ravi; neuralgia, müalgia, liigesevalu.

Vastunäidustused: Ülitundlikkus, sh. "aspiriini" triaad, "aspiriini" astma; hemorraagiline diatees (hemofiilia, von Willebrandi tõbi, telangiektaasia), dissekteeriv aordi aneurüsm, südamepuudulikkus, seedetrakti ägedad ja korduvad erosiivsed ja haavandilised haigused, seedetrakti verejooks, äge neeru- või maksapuudulikkus, esialgne hüpoprotrombineemia, K-vitamiini defitsiit, krombotsütop. trombotsütopeeniline purpur, glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus, rasedus (I ja III trimester), imetamine, alla 15-aastased lapsed ja noorukid, kui seda kasutatakse palavikualandajana (viirushaigustest tingitud palavikuga lastel Reye sündroomi oht).

8. Atsetüülsalitsüülhappe spetsiifilised kõrvaltoimed on mao limaskesta ärritus ja haavandid, bronhospasm - aspiriini astma. Bronhospasm on põhjustatud arahhidoonhappe metabolismi lipoksügenaasi raja aktiveerimisest.

9. Mürgistus: peavalu, kohin kõrvades, nägemishäired, vaimsed häired; iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, epigastimaalne valu; respiratoorne alkaloos või metaboolne atsidoos.

Diklofenaki naatrium - fenüüläädikhappe derivaat. Ravim on üks enim kasutatavaid põletikuvastaseid ravimeid, millel on väljendunud valuvaigistav ja palavikuvastane toime. Sellel on väljendunud valuvaigistavad omadused, palavikuvastane toime. Sellel on madal toksiline aktiivsus.

Lornoksikaam on mitteselektiivne COX-i inhibiitor. Sellel on tugev valuvaigistav ja põletikuvastane toime. Palavikuvastane toime ilmneb ainult suurte annuste võtmisel.

Inhibeerib valimatult tsüklooksügenaasi (COX-1 ja COX-2). Vähendab PG, leukotrieenide tootmist, mõjutab mao limaskesta, trombotsüütide funktsiooni ja neerude verevoolu. See pärsib reaktiivsete hapnikuliikide, kiniinisüsteemi, vabanemist.

See mõjutab peamiselt põletikulise vastuse eksudatiivset ja proliferatiivset faasi. Reumatoidartriidiga patsientidele manustamisel avaldab see tugevat valuvaigistavat toimet, vähendab hommikuse jäikuse kestust, Richie liigeseindeksit, põletikuliste ja valulike liigeste arvu; mõnedel patsientidel vähendab ESR.

Näidustused: valuvaigisti põletikuliste protsesside korral: osteoartriit, reumatoidartriit) + operatsioonijärgne periood + kasvajatega kaasnev valu. Sisestage 2-3 korda päevas. Suukaudsel manustamisel imendub see kiiresti ja täielikult, biosaadavus läheneb 100%. Cmax saavutamise aeg on umbes 2 tundi (i / m manustamisel - 15 minutit). Peaaegu kõik plasmas seondub valkudega. See hüdroksüleeritakse maksas ja muundatakse farmakoloogiliselt inaktiivseks metaboliidiks. T 1/2 - 4 tundi Umbes 30% annusest eritub uriiniga, peamiselt metaboliitide kujul, ülejäänud - sapiga Kõrvaltoimetest tuleb märkida seedetrakti sagedasi reaktsioone.

Ibuprofeen - fenüülpropioonhape, mida kasutatakse põletikust põhjustatud valu korral.

farmakoloogiline toime .

Inhibeerib mitteselektiivselt COX-1 ja COX-2, vähendab PG sünteesi. Põletikuvastane toime on seotud veresoonte läbilaskvuse vähenemisega, mikrotsirkulatsiooni paranemisega, põletikuliste vahendajate (PG, kiniinid, LT) vabanemise vähenemisega rakkudest ja põletikulise protsessi energiavarustuse pärssimisega.

Valuvaigistav toime on tingitud põletiku intensiivsuse vähenemisest, bradükiniini tootmise ja selle algogeensuse vähenemisest. Reumatoidartriidi korral mõjutab see peamiselt põletikulise vastuse eksudatiivseid ja osaliselt proliferatiivseid komponente, omab kiiret ja väljendunud valuvaigistavat toimet, vähendab liigeste turset, hommikust jäikust ja liikumispiiranguid.

Diencephaloni soojust reguleerivate keskuste erutatavuse vähenemine toob kaasa palavikuvastase toime. Palavikuvastase toime raskusaste sõltub esialgsest kehatemperatuurist ja annusest. Ühekordse annuse korral kestab toime kuni 8 tundi.Primaarse düsmenorröa korral vähendab emakasisest rõhku ja emaka kontraktsioonide sagedust. Pöörduvalt pärsib trombotsüütide agregatsiooni.

Kuna PG-d aeglustavad arterioosjuha sulgumist pärast sündi, arvatakse, et COX-i supressioon on ibuprofeeni peamine toimemehhanism IV kasutamine avatud arterioosjuhaga vastsündinutel.

Valuvaigistav toime võrreldes põletikuvastase toimega tekib väiksemate annuste määramisel. Valusündroomi korral märgitakse ravimi toime algust 0,5 tunni pärast, maksimaalne toime on 2-4 tunni pärast, toime kestus on 4-6 tundi.Suukaudsel manustamisel imendub ravim hästi ja kiiresti, tungib läbi hästi sünoviaalvedelikku, kus selle kontsentratsioon saavutab rohkem väärtusi kui vereplasmas. t on 2 tundi.

Ibuprofeeni iseloomustavad kõik mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite tüüpilised kõrvaltoimed, samas kui seda peetakse (eriti USA-s) ohutumaks kui diklofenak ja indometatsiin.

Ravim on vastunäidustatud angioödeemi riski korral koos bronhospastilise sündroomiga.

Tselekoksiib on selektiivne COX-2 inhibiitor. Peamiselt pärsib see ensüümi aktiivsust, mis moodustub põletikukoldes.

farmakoloogiline toime- põletikuvastane, valuvaigistav, palavikku alandav.

Inhibeerib selektiivselt COX-2 ja blokeerib põletikueelsete PG-de moodustumist. Terapeutilistel kontsentratsioonidel ei inhibeeri see COX-1. Tervete vabatahtlikega läbiviidud kliinilistes uuringutes ei vähendanud tselekoksiib ühekordsetes annustes kuni 800 mg ja korduvates annustes 600 mg kaks korda päevas 7 päeva jooksul (üle soovitatud terapeutiliste annuste) trombotsüütide agregatsiooni ega pikendanud veritsusaega. PGE 2 sünteesi pärssimine võib põhjustada vedelikupeetust, mis on tingitud suurenenud reabsorptsioonist Henle ahela paksus tõusvas segmendis ja võib-olla ka teistes nefroni distaalsetes osades. PGE 2 pärsib vee tagasiimendumist kogumiskanalites, häirides antidiureetilise hormooni toimet.

Tc ei mõjuta liitmist, sest COX-2 ei moodustu trombotsüütides. Leitud tegevus, mis takistab käärsoole ja pärasoole kasvajate ja polüpoosi teket.

Allaneelamisel imendub kiiresti, C max saavutatakse umbes 3 tunni pärast.Eriti rasvarikka toidu söömine aeglustab imendumist. Plasmavalkudega seondumise määr on 97%. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 5. päevaks. See on kudedes ühtlaselt jaotunud, tungib läbi BBB. See biotransformeerub maksas peamiselt tsütokroom P450 isoensüümi CYP2C9 osalusel. T 1/2 - 8-12 tundi, kogukliirens - 500 ml / min. See eritub inaktiivsete metaboliitide kujul, peamiselt seedetrakti kaudu, uriiniga leitakse väike kogus (alla 1%) muutumatul kujul tselekoksiibi.

Näidustused: Reumatoidartriit, osteoartriit, anküloseeriv spondüliit, psoriaatiline artriit.

MSPVA-de kõrvaltoimed

Karateev A.E. (Riiklik Reumatoloogia Uurimisinstituut RAMS, Moskva)

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d)- ainulaadne ravimite klass, mis ühendab endas laia valikut ravitoimeid, kasutusmugavust ja suhteliselt madalat hinda. MSPVA-sid kasutatakse terapeutilistel ja profülaktilistel eesmärkidel väga paljude haiguste ja patoloogiliste seisundite puhul, olles kliinilises praktikas ja igapäevaelus kõige sagedamini kasutatav ravimite rühm. Kahjuks piiravad MSPVA-de kasutamist nende kõrvaltoimed, eelkõige nende ravimite kasutamisega seotud patoloogiliste muutuste tekkimine seedetraktis (GIT). Keskne koht selles probleemis on nn mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põhjustatud gastropaatiale - seedetrakti ülaosa kahjustustele, mida iseloomustab limaskesta kahjustuse (erosioon, haavandid ja nende tüsistused) tekkimine. MSPVA-de põhjustatud gastropaatia, mis on väga tõsine meditsiiniline ja sotsiaalne probleem, ennetamise võimaluste otsimine on viimastel aastatel muutunud üheks prioriteetseks teadusuuringute valdkonnaks.

Uue MSPVA-de klassi – tsüklooksügenaas 2 (COX-2) selektiivsed inhibiitorid – loomine on avanud uue suuna MSPVA-de põhjustatud gastropaatia ennetamisel. Praegu on tõestatud, et selektiivsete COX-2 inhibiitorite võtmisel esineb tõsiseid gastroduodenaalseid tüsistusi (seedetrakti ülaosa haavandid, seedetrakti verejooks (GI) ja haavandi perforatsioon) oluliselt harvemini kui "klassikaliste" MSPVA-de kasutamisel. Samal ajal oli nende ravimite põletikuvastane ja valuvaigistav toime rahuldav ja võrreldav "klassikaliste" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite omaga. , mis võimaldab soovitada selektiivseid COX-2 inhibiitoreid laialdaseks kasutamiseks kliinilises praktikas.

Selektiivsete COX-2 inhibiitorite kõige olulisem rakendusvaldkond võib olla nende kasutamine patsientidel, kellel on nn riskifaktorid NSAID-indutseeritud gastropaatia tekkeks, eelkõige patsientidel, kellel on anamneesis haavandiline haigus. On teada, et "klassikaliste" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine patsientidel, kellel on anamneesis seedetrakti ülaosa limaskesta haavandid või mitmed erosioonid (ME), suurendab oluliselt selle patoloogia ja selliste ohtlike tüsistuste, nagu perforatsioon ja seedetrakt, kordumise riski. trakti. See patsientide rühm, mis moodustab 15–20% patsientidest, kellel on näidustatud MSPVA-de pikaajaline kasutamine, on kõige keerulisem sobiva põletikuvastase ravi valimisel.

Samal ajal puuduvad veenvad tõendid selle kohta, et selektiivsete COX-2 inhibiitorite kasutamine haavanditega patsientidel oleks ohutum kui klassikaliste MSPVA-de kasutamine. Sellel teemal on ainult üks uuring, mis on läbi viidud tõenduspõhise meditsiini standardite kohaselt ja mis on pühendatud spetsiifiliste COX-2 inhibiitorite (tselekoksiib) gastroduodenaalse taluvuse uurimisele patsientidel, kellel on kõrge risk raskete gastroduodenaalsete tüsistuste tekkeks. See on F. Chani jt uurimus. (2002) , milles võrreldi seedetrakti verejooksu kordumise esinemissagedust reumaatiliste haigustega patsientidel, kellel oli see tüsistus anamneesis pärast 6-kuulist tselekoksiibi 400 mg päevas või 100 mg diklofenaki võtmist koos 20 mg omeprasooliga päevas. Retsidiivide sagedus oli põhirühmas 4,9% ja kontrollrühmas 6,4% (erinevus ei ole oluline).

Meie riigis on olukord MSPVA-de põhjustatud gastropaatia ennetamisega väga tõsine. Ravimite kõrvaltoimete jälgimise praktika ei ole välja töötatud, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ohutu ravi lähenemisviise ei ole süstematiseeritud ning puuduvad selged soovitused selektiivsete ja spetsiifiliste COX-2 inhibiitorite kasutamise kohta kliinilises praktikas. Seetõttu tundub selektiivsete COX-2 inhibiitorite gastroduodenaalse taluvuse uurimine haavanditega patsientidel huvitav ja õigeaegne.

Selle uuringu jaoks valisime nimesuliidi (Nimesil; Berlin Chemie). See ravim on tüüpiline selektiivsete COX-2 inhibiitorite rühma esindaja, seda kasutatakse laialdaselt Venemaal, sellel on stabiilne põletikuvastane ja valuvaigistav toime ning hea gastroduodenaalse taluvuse profiil. Nimesili (lahustuv) ravimvorm võib märkimisväärselt lühendada seedetrakti ülemise osa limaskestaga kokkupuute aega ja teatud määral vähendada kontaktkahjustuste tekkimise ohtu.

Sihtmärk Käesolev uuring hõlmas nimesuliidi ohutuse hindamist reumaatiliste haigustega patsientidel, kellel on anamneesis mao- ja/või kaksteistsõrmiksoole limaskesta haavandid või ME.

materjalid ja meetodid

Uurimisrühma kuulus 42 krooniliste reumaatiliste haigustega patsienti vanuses 22–73 aastat, kes võtsid MSPVA-sid pikka aega (vähemalt 6 kuud).

Kaasamise kriteeriumid olid: anamneesis (vastavalt endoskoopiale) mitte rohkem kui 6 kuu jooksul enne uuringu algust mao- või kaksteistsõrmiksoole haavandid või ME (n>10), mis on oluliselt tekkinud MSPVA-de võtmise ajal, ja vajadus jätkata MSPVA-de võtmist vähemalt 3 kuud.

Välistamiskriteeriumid olid: avatud haavand või rohkem kui 5 erosiooni ülemises seedetraktis uuringusse sisenemise ajal, raske funktsionaalne kahjustus, rasked kaasuvad haigused, anamneesis seedetrakti verejooks (viimase 12 kuu jooksul) või haavandi perforatsioon, anamneesis allergiline reaktsioon uuritavatele ravimitele ja praeguse kasutamise kaasamine prootonpumba inhibiitorite (PPI) või misoprostooli uuringusse.

Uuringusse kaasatud patsiendid jagati juhuslikult 2 rühma. Patsientide peamised demograafilised andmed on esitatud Tabel 1. Nende hulgas olid ülekaalus keskealised ja eakad naised, enamasti reumatoidartriidi (RA) ja osteoartriidi (OA) patsiendid. Valdav enamus mõlema rühma patsientidest võttis uuringusse kaasamise ajal diklofenaki, ligikaudu kolmandik sai glükokortikosteroide (GCS) annustes 5–15 mg päevas ja tsütotoksilisi ravimeid (peamiselt metotreksaati). Uuringurühmade patsientide demograafilistes näitajates ja põhihaiguse ravi olemuses statistiliselt olulisi erinevusi ei esinenud.

Seedetrakti esialgne patoloogia uuritud rühmades on esitatud tabelis 3. Domineerisid maos lokaliseeritud haavandid, mis üldiselt vastab MSPVA-de põhjustatud gastropaatia populatsiooni struktuurile. Vähem levinud olid kaksteistsõrmiksoole haavandid või mao limaskesta ME. Uuringurühmades ei esinenud patsientidel statistiliselt olulisi erinevusi haavandi ajaloos.

1. rühma patsientidele määrati nimesuliid annuses 200 mg päevas 2 annusena, 2. rühma patsientidele - diklofenak 100 mg päevas. Erinevates ravimvormides kasutatavate uuritavate ravimite adekvaatsemaks võrdlemiseks ja MSPVA-de kontaktefekti välistamiseks kontrollrühmas määrati diklofenak suposiitide kujul 50 mg 2 korda päevas. 1. ja 2. rühma patsiendid võtsid vajadusel (gastralgia ja düspepsia korral) antatsiide (kuni 4 korda päevas). Kõigile 2. rühma patsientidele määrati ranitidiini 150 mg päevas.

EGDS viidi läbi enne ja 12 nädalat pärast uuringu algust. Esimesel EGDS-il või ME juuresolekul viidi läbi standardne haavandivastane ravi (omeprasool 40 mg/päevas 2-4 nädala jooksul) ja pärast EGDS-iga kinnitatud haavandi armistumist kaasati patsiendid uuringuprogrammi.

MSPVA-de ohutust hinnati korduva endoskoopia andmete põhjal (pärast 12 nädalat) vastavalt MSPVA-de põhjustatud gastropaatia retsidiivide sagedusele. MSPVA-de põhjustatud gastropaatia kordumiseks peeti mao- või kaksteistsõrmiksoole limaskesta haavandite (limaskesta lokaalne kahjustus, mille suurus on vähemalt 0,5 cm, selgelt nähtav sügavus) ja ME uuesti avastamist. .

Lisaks hinnati seedetrakti subjektiivsete aistingute (gastralgia ja düspepsia) dünaamikat. Mõnel patsiendil tehti raske gastralgia ja düspepsia korral EGDS enne tähtaega.

Saadud andmete matemaatiline töötlemine viidi läbi standardsete statistikaprogrammide abil. Rühmadevaheliste erinevuste statistilist olulisust hinnati Studenti t-testi, c2 ja Fisheri täpse testi abil.

Uurimistulemused

1. Korduv EGDS viidi läbi 18 1. rühma patsiendil, sh. 2 patsienti graafikust ees – vastavalt 6 ja 10 nädala pärast uuringu algusest. Kolmel patsiendil ei tehtud endoskoopiat Nimesili võtmise katkestamise tõttu varases staadiumis (vähem kui 2 nädalat testi algusest), 1 patsient langes vaatlusest välja (ei ilmunud uuringusse kontrollkuupäevadel) .
2. Korduv EGDS viidi läbi 18 patsiendil 2. rühmast, sh. 1 patsient graafikust ees, pärast 6 nädalat uuringu algusest. 2 patsienti langesid vaatlusest välja (ei ilmunud uuringusse kontrollperioodil).
3. Maohaavandi kordumist täheldati ühel 1. rühma patsiendil (5,6%). MSPVA-de põhjustatud haavandite ja erosioonide retsidiivid registreeriti 6 patsiendil 2. rühmast (33,3%): 4-l oli maohaavand, 1-l ME- ja 1-l kaksteistsõrmiksoole haavand (p = 0,0424; joonis).
4. Gastralgia ja düspepsia esinemist täheldati 7 patsiendil 19-st 1. rühma patsiendist (36,8%) ja 4-l 18-st 2. rühma patsiendist (22,2%; p = 0,0539) ning 1 2. rühma patsiendil põhjustas raske gastralgia varajast läbiviimist. EGDS.
5. Nimesili terapeutilist toimet hindas "heaks" 8 patsienti (38,1%), "rahuldavaks" - 9 (42,9%), "mitterahuldavaks" - 4 (19,0%) ja kahel patsiendil oli mitterahuldav toime põhjustada ravi katkestamist varases staadiumis. Hindamine viidi läbi 21 1. rühma patsiendil.
6. Diklofenaki terapeutilist toimet hindas "heaks" 7 patsienti (36,8%), "rahuldavaks" - 10 (52,6%), "mitterahuldavaks" - 2 patsienti (10,5%). Hindamine viidi läbi 19 2. rühma patsiendil.
7. 1. ja 2. rühma kuuluvatel patsientidel esinenud kõrvaltoimed (ei ole seotud erosiivsete ja haavandiliste muutuste ilmnemisega) on esitatud tabel 4. Kõige sagedamini ilmnesid düspeptilised sümptomid patsientidel ja 1. rühma patsientidel sagedamini (mitte statistiliselt olulised) kui 2. rühmal.

Tulemuste arutelu

Nimesil'i võtmisel annuses 200 mg/päevas 3 kuu jooksul tekkisid MSPVA-de põhjustatud haavandite ja ME ägenemised oluliselt ja oluliselt harvemini kui diklofenaki võtmisel suposiitide kujul 100 mg/päevas. Nii saadi (meile teadaolevalt) esimest korda kodumaise uuringu käigus usaldusväärseid andmeid COX-2 selektiivsete inhibiitorite kasutamise võimaluse kohta patsientidel, kellel on kõrge risk haigestuda mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põhjustatud gastropaatiasse. Loomulikult ei võimalda uuringurühmade väiksus, suhteliselt lühike vaatlusperiood ja uuringu avatud iseloom teha globaalseid järeldusi selektiivsete COX-2 inhibiitorite laialdase kasutamise väljavaadete kohta anamneesis patsientidel. haavanditest. Samal ajal võib meie uuring olla "lähtepunktiks" selle teema pikemaajaliste mitmekeskuseliste uuringute jaoks.

Maohaavandi kordumist täheldati ainult ühel nimesuliidi võtnud patsiendil. See fakt kinnitab veel kord, et selektiivsete ja spetsiifiliste COX-2 inhibiitorite kasutamine vähendab oluliselt, kuid ei välista täielikult gastroduodenaalsete tüsistuste tekke riski. Seega ühes suurimas uuringus (MELISSA) näidatud tõsiste gastroduodenaalsete tüsistuste sagedus meloksikaami ja diklofenaki võtmise ajal ei erinenud oluliselt (vastavalt 5 ja 7 juhtu). Oleme näidanud haavandite tekke võimalust meloksikaami kasutavatel patsientidel , tuleb märkida, et enamikul neist oli haavand. Tselekoksiibi ja aspiriini trombotsüütide agregatsiooni vastaste annuste kombinatsioon suurendab märkimisväärselt gastroduodenaalsete tüsistuste tekke riski, muutes selle võrdseks selle patoloogia tekke riskiga "klassikaliste" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (CLASS) võtmise ajal.

Tuleb märkida, et adekvaatse põletikuvastase ja valuvaigistava ravi osas tundub kõige raskem olevat patsientide rühm, kellel on gastropaatia tõsised riskifaktorid. Just sellele rühmale on keskendunud paljud NSAID-indutseeritud gastropaatia probleemiga tegelevad uurimisrühmad. .

Retsidiivide esinemine kolmandikul kontrollrühma patsientidest näib olevat üsna loomulik. Nii et Ameerika Ühendriikides läbi viidud suure eriuuringu kohaselt tekkisid mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite võtmisega seotud maohaavandi retsidiivid veelgi sagedamini - 49% juhtudest. . Kontrollrühm jäljendab Venemaal väga levinud taktikat reumaatiliste haigustega patsientide raviks, kellel on anamneesis MSPVA-de põhjustatud gastropaatia. Küünlajalgade vormide kasutamine, nagu oleme varem näidanud ja selles töös kinnitust leidnud, ei väldi ülemise seedetrakti haavandite ja ME kordumist. MSPVA-de põhjustatud gastropaatia patogeneesis on juhtpositsioonil mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite süsteemne negatiivne mõju limaskestale, samas kui kontakttoime on rohkem vastutav düspeptiliste nähtuste tekke eest. Vene arstid kasutavad ranitidiini suhteliselt madala hinna ja hea talutavuse tõttu siiani laialdaselt NSAID-raviga seotud seedetrakti ülaosa patoloogiate puhul. Siiski pole kahtlust, et seda ravimit ei saa praegu pidada tõhusaks profülaktikaks MSPVA-de põhjustatud haavandite ja mao erosioonide retsidiivide vastu. .

Spetsiaalne arutelu nõuab suhteliselt suurt kõrvaltoimete esinemissagedust, mis ei ole seotud haavandite ja erosioonide kordumisega, mis tekkisid Nimesil'i kasutavatel patsientidel võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esiteks on see tingitud asjaolust, et peaaegu kõik patsiendid võtsid diklofenaki pikka aega (vähemalt 6 kuud) enne uuringu algust. Seetõttu oli diklofenaki väljakirjutamisel suposiitides patsientidele, kes olid seda ravimit varem suukaudselt võtnud ja talusid seda piisavalt hästi, kõrvaltoimeid raske oodata. Lisaks võimaldas ravimi suposiidivormi kasutamine koos H2-blokaatoriga oluliselt vähendada düspepsia sagedust ja raskust kontrollrühma patsientidel. Tuleb märkida, et selektiivsete COX-2 inhibiitorite (nagu meloksikaam) ja "klassikaliste" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite taluvuse kõige tuntumad võrdlevad uuringud ei näidanud nende kasutamisel olulisi erinevusi düspepsia esinemissageduses. Seega oli gastralgia ja düspepsia esinemissagedus meloksikaami kasutavatel patsientidel 13% ja diklofenaki kasutavatel patsientidel 19% (MELISSA). . Tõsised düspeptilised sümptomid on ühed kõige sagedasemad tselekoksiibi võtmise ajal esinevad tüsistused. KLASSI uuringus gastrointestinaalsete sümptomite üldine esinemissagedus tselekoksiibi võtmise ajal oli 29,9% (kontrollrühmas - 35,6%). Subjektiivsed sümptomid olid ravimi kasutamise katkestamise põhjuseks 8,0% patsientidest (kontrollrühmas 10,1%). Ainult suur hulk nendesse uuringutesse kaasatud patsiente muutis nende ravimite subjektiivse taluvuse erinevused (võrreldes "klassikaliste" MSPVA-dega) statistiliselt oluliseks.

Püsiv vererõhu tõus kahel põhirühma patsiendil on üsna loomulik, kuna nad kannatasid pikka aega arteriaalse hüpertensiooni all ja said sobivat antihüpertensiivset ravi. Üldiselt on arteriaalne hüpertensioon MSPVA-de üsna tavaline ja tüüpiline kõrvaltoime, mis on tõenäoliselt tingitud negatiivsest mõjust neeruveresoontele. Niisiis, F. Chani et al. nefropaatia ilminguid (mis hõlmas arteriaalset hüpertensiooni, turset ja neerufunktsiooni kahjustust) esines tselekoksiibi võtmise ajal 24,3% patsientidest. Nimesuliidi määramisel arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele tuleb ilmselgelt arvestada selliste kõrvaltoimete tekkimise võimalusega.

Kaaluda tuleks nägemisteravuse vähenemise episoodi ühel patsiendil, võttes arvesse tema mitmeid kaasuvaid haigusi (arteriaalne hüpertensioon, suhkurtõbi, glaukoom, katarakt). Kahtlemata ei pruugi selline tüsistus olla seotud Nimesili võtmisega, kuid see langes kronoloogiliselt kokku uuringu ajaga ja seetõttu tuleks seda klassifitseerida kõrvaltoimeks. Tuleb märkida, et nägemisteravuse vähenemise episoodid kuuluvad ka võimalike, kuigi suhteliselt harva esinevate mittespetsiifiliste kõrvaltoimete hulka, mis ilmnevad MSPVA-de võtmise ajal.

Nimesili võtmise ajal esinenud kõrvaltoimete suhteliselt kõrge sageduse määravad uuringurühma omadused, mis hõlmasid raske kroonilise liigesepatoloogiaga patsiente, kes said reumavastaste ravimite kompleksi. Sellegipoolest näib uuringu põhieesmärk olevat saavutatud, kuna MSPVA-de kasutamise peamine probleem reumatoloogilises praktikas on just haavandite või ME-ga seotud tõsised gastroduodenaalsed tüsistused.

järeldused

Nimesili võib pidada ohutumaks ravimiks kui "klassikalised" MSPVA-d seoses tõsiste gastroduodenaalsete tüsistuste tekkega reumaatiliste haigustega patsientidel, kellel on anamneesis haavandid. Saadud andmed võimaldavad meil pidada Nimesili valitud ravimiks, kui on vaja jätkata MSPVA-de võtmist patsientidel, kellel on anamneesis MSPVA-de põhjustatud gastropaatia.

Näidustused selektiivsete COX-2 inhibiitorite (Nimesil) kasutamiseks

• Üldine näit

  vajadus põletikuvastase ja analgeetilise ravi järele.

• Täiendavad näidustused

  esimesel kohtumisel

  1. anamneesis mao- või kaksteistsõrmiksoole haavand;
  2. täiendavate riskitegurite olemasolu MSPVA-de põhjustatud gastropaatia tekkeks (vanus üle 65 aasta, raske kaasuv patoloogia - südame isheemiatõbi, suhkurtõbi jne, vajadus samaaegselt kasutada kortikosteroide suurtes annustes, antikoagulante, trombotsüütide agregatsiooni tõkestavaid annuseid). aspiriin);
  3. düspeptiliste nähtuste esinemine haavandi ajaloo puudumisel ("mittehaavandiline düspepsia") ja gastroösofageaalne refluks.

  teisesel vastuvõtul(patsientidel, kes on pikka aega võtnud mitteselektiivseid COX-2 inhibiitoreid):

  1. anamneesis MSPVA-de põhjustatud mao limaskesta või kaksteistsõrmiksoole haavand või haavand;
  2. areng düspeptilise sündroomi mitteselektiivsete COX-2 inhibiitorite võtmise taustal, kui limaskestal puuduvad erosioonilised ja haavandilised muutused ("NSAID-ga seotud düspepsia").

Märkus: küsimus, kas selektiivsete COX-2 inhibiitorite (Nimesil) võtmise ajal on vaja määrata haavandivastaste ravimite täiendav profülaktika, tuleks otsustada individuaalselt gastropaatia riskitegurite kombinatsiooni olemasolul.

Kirjandus

1. Nasonov E. L. Tsüklooksügenaas-2 ja põletiku spetsiifilised inhibiitorid: ravimi Celebrex kasutamise väljavaated // Ross. reumatool. - 1999. - nr 4. - S. 2-11.
2. Nasonov E. L., Karateev A. E. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisega seotud maokahjustused (1. osa) // Klin. kallis. - 2000. - nr 3. - S. 4-10; (2. osa) // Klin. kallis. - 2000. - nr 4. - S. 4-9.
3. Tsvetkova E. S. Movalis osteoartriidi korral // Ter. arhiiv. - 1999. - nr 11. - S. 48-50.
4. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K jt. Meloksikaami seedetrakti taluvus võrreldes diklofenakiga osteoartriidi patsientidel. Rahvusvaheline MELISSA õpperühm. Meloksikaami laiaulatuslik rahvusvahelise uuringu ohutuse hindamine. Br. J. Rheumatol 1998;37:1142.
5. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL jt. Seedetrakti toksilisus tselekoksiibiga võrreldes osteoartriidi ja reumatoidartriidi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega. Uuring CLASS: randomiseeritud kontrollitud uuring. JAMA 2000;284:1247-55.
6. Chan F, Hung L, Suen B. Tselekoksiib versus diklofenak ja omeprasool, vähendades artriidiga patsientidel korduvate haavandite verejooksu riski. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
7. Karateev A. E., Muravyov Yu. V., Aseeva E. M. Mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite esinemine meloksikaamiga ravitud patsientidel (juhtumi aruanne) // Vrach. - 2002. - nr 1. - S. 34-36.
8. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR. et al. Haavandite ennetamine mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite pikaajalistel kasutajatel: topeltpime, randomiseeritud, mitmekeskuselise aktiivse ja platseebokontrolliga misoprostooli ja lansoprasooli uuringu tulemused. Arch Intern Med 2002;162:169-75.
9. Steen KSS, Lems WF, Aertsen J jt. Kliiniliselt väljendunud haavandite ja nende tüsistuste esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel. Ann. Rheum Dis 2001;60:443-7.

• Valuvaigistite kasutamise põhimõtted ägeda ja kroonilise valu korral

  Osipova N.A., Petrova V.V., Abuzarova Guzel Rafailovna

• Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: kardiovaskulaarse ohutuse probleemid

  Yu. A. Karpov, T. Yu. Kulikova

• Sümptomaatiline valuvaigisti ja põletikuvastane ravi reumaatiliste haiguste korral

  A. E. Karatejev, NIIR RAMS, Moskva

• Kokkuvõte: etorikoksiibi ja diklofenaki terapeutilise efektiivsuse ja taluvuse võrdlev hindamine osteoartriidi ravis

  E. B. Grištšenko – Ph.D. Teadused, MGMSU

• Migreen ja selle ravi

  Kadõkov A.S., Shakhparonova N.V.

• Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid seljavalu raviks
• Tservikogeensed peavalud: diagnoosimine ja ravi

  O.V. Vorobjeva, närvihaiguste osakond, FPPOV GOU VPO MMA nimega I. M. Sechenov

• Diklofenaknaatrium (Voltaren): "kuldstandard" mitteselektiivsete põletikuvastaste ravimite hulgas

  V.A. Nasonova, Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi peareumatoloog, Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia akadeemik, professor

• NEUROGEENSED VALUSÜNDROOMID Ibuprofeen neurogeensete valusündroomide ravis

  G.R. Tabeeva, Moskva Meditsiiniakadeemia FPPOV närvihaiguste osakond. I. M. Sechenov

• Uued meetodid osteoartriidi vastu võitlemiseks

  Meditsiiniteaduste doktor, liigesepatoloogia teadus- ja praktilise keskuse direktor Vladimir Pimonov, Galina Labzina

• Meloksikaam on valitud ravim osteoartriidi ravis

  Balabanova R.M., Egorova O.N.

• MSPVA-de kasutamise võimalus seedetrakti ja kardiovaskulaarsete riskifaktoritega patsientidel

  Karateev A.E.

• Seljavalu

  Kudakova A.M., Levin Ya.I.

• Elu pärast Vioksi

  Daria Poljakova

• Käe tunneli sündroomid

  Golubev V.L., Merkulova D.M., Orlova O.R., Danilov A.B., närvihaiguste osakond, I.M. Sechenovi nimeline FPPOV MMA

• MSPVA-de põhjustatud mao-kaksteistsõrmiksoole haavandid, mida komplitseerib verejooks

  Evseev A.M.

• Valuravi. Kuidas tüsistusi vältida?

  Danilov A.B., Närvihaiguste osakond FPPOV MMA neid. I. M. Sechenov

• Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite efektiivsus kliinilises praktikas

  Chichasova N.V., MMA nimega I.M. Sechenov

• Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamise peamised probleemid, mis puudutavad praktikuid

  N.V. Chichasova

• Osteoartriidi ravi: erinevate põletikuvastaste ravimite mõju kõhrekoele

  N.V. Chichasova

• Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: raviohutuse küsimused

  E.L. Nasonov, Moskva Meditsiiniakadeemia FPPO reumatoloogia osakond. NEED. Sechenov

• Ägeda vertebrogeense valu sündroomi ravi

  JNE. Kamtšatnov, Venemaa Riikliku Meditsiiniülikooli neuroloogia ja neurokirurgia osakond, Moskva

• Seljavalu: ravi ja ennetamine
• Tselekoksiibi kasutamine reumatoloogias, kardioloogias, neuroloogias ja onkoloogias

  A.E. Karatejev, MD, Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia Reumatoloogia Instituut, Moskva

• Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite maksa- ja gastrotoksilisus: võimalikud ristumiskohad

  M.A. Evseev, MD, MMA nimega I.M. Sechenov

• Võimalus ravida mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega gastroduodenaalse tsooni erosiivsete ja haavandiliste kahjustustega patsientidel

  M.A. Evseev, GOU VPO Moskva Meditsiiniakadeemia. I. M. Sechenov; OLEN. Verenok, Moskva tervishoiuosakonna sõjaveteranide haigla nr 2

• Kuidas vältida valu ravis kardiovaskulaarsete tüsistuste teket?

  A.E. Karatejev, E.L. Nasonov, Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia Reumatoloogia Instituut

• Seljavalu diagnoosimine ja ravi menopausijärgses eas naistel

  T.T. Batõševa, G.Ya. Schwartz, Taastusravikliinik nr 7, Moskva

• Kaasaegne osteoartriidi ravi

  V.V. Badokin

• Tselekoksiib on esimene spetsiifiline tsüklooksügenaas-2 inhibiitor

  E.L. Nasonov

• MSPVA-de põhjustatud enteropaatia: epidemioloogia tunnused, patogenees ja kliiniline kulg

  Evseev M.A., Kruglyansky Yu.M., MMA nimega I.M. Sechenov

• Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine anestesioloogias ja elustamises

  Burov N.E.

• Narkootiliste analgeetikumide kasutamine kroonilise vähiga mitteseotud valu ravis

  Ananyeva L.P.

• Valuvaigistite kasutamine valu raviks lastel

  Elaster J. J. Wood, Charles Verde, Javille f. Setna, lastehaigla, Boston, Harvardi meditsiinikool, Boston, USA

• Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kohta

  V.S. Shukhov, meditsiiniteaduste doktor, professor

• Valu. Kliinilised juhised erinevate valusündroomidega patsientide raviks

  Shukhov V.S., Maailma Terviseorganisatsioon

• MSPVA-de mõistlik valik kaasuvate haiguste korral: liigesehaigused ja hüpertensioon

  NEED. Marusenko, meditsiiniteaduste kandidaat, N.N. Vezikova, meditsiiniteaduste kandidaat, dotsent, V.K. Ignatjev, meditsiiniteaduste doktor, Petrozavodski ülikooli haiglaravi osakonna professor