Kortikosteroidid - ravimite nimetused, näidustused ja vastunäidustused, kasutamise tunnused lastel ja täiskasvanutel, kõrvaltoimed. Inhaleeritavad glükokortikosteroidid on kõige tõhusamad ja ohutumad põletikuvastased ravimid astma raviks.

Inhaleeritavad glükokortikosteroidid (IGCS)

Need on peamine ravimite rühm astmahoogude ennetamiseks.

Peamine eelis on võimas lokaalne põletikuvastane toime ilma väljendunud süsteemse toimeta. Nagu iga GCS, toimivad nad põletiku varases staadiumis, häirides selle vahendajate (arahhidoonhape, interleukiinid, T- ja B-lümfotsüütide koostöö) tootmist. Ravimid stabiliseerivad nuumrakkude membraane, inhibeerivad vahendajate vabanemist leukotsüütidest, omavad tugevat põletikuvastast, tursevastast toimet, parandavad mukotsiliaarset kliirensit, taastavad β-adrenergiliste retseptorite tundlikkuse katehhoolamiinide suhtes. Vähendab bronhide hüperaktiivsust, pärsib eosinofiiliat. Neid saab kasutada haiguse üsna varases staadiumis. Neid saab kasutada süsteemsete kortikosteroidide ärajätusündroomi peatamiseks.

Esimene ravim oli beklometasoondipropionaat ( bekotiid, beklomet, aldetsiin jne). Tavaline beklometasooni annus on 400-800 mcg päevas 4, harvem 2 annusena (1 hingetõmme - 50 mcg). Arvatakse, et see on efektiivsuselt võrdne ligikaudu 15 mg prednisolooniga. Lastel - 100-600 mcg. Kerge BA-kuuri korral on võimalik kas pikaajaline suhteliselt väikeste annuste manustamine (see võib põhjustada remissiooni 5 või enama aasta jooksul) või lühiajalised suured annused. Suurte annuste pikaajaline manustamine toimub raskema kuluga. Sel juhul võite ravimit kasutada beclocort beklometasooni suurendatud annusega (200 mikrogrammi 1 hingetõmbega). ICS-i väga suurte annuste kasutamisel ei täheldata proportsionaalset toime suurenemist.

Kõrvaltoimed on haruldased (tavaliselt kui ööpäevane annus ületab 1200 mcg) ja on enamasti lokaalse iseloomuga: orofarüngeaalne kandidoos, sagedamini eakatel (sel juhul määratakse keelealune nüstatiin 4 korda päevas, loputamine selliste ravimitega nagu kloorheksidiin võimalik), düsfoonia, ilmselt kõri steroidse müopaatia tõttu (vähendage annust, vähendage kõnekoormust), köha ja hingamisteede limaskesta ärritus.

Beklometasoonil on mitmeid uuemaid analooge:

Budesoniid ( pulmicort, benacort) - umbes 2-3 korda aktiivsem kui beklometasoon, tungib hästi rakkudesse; See on pika toimeajaga ravim. Budesoniid on kõige lipofiilsem ICS, mis suurendab selle peetust bronhide limaskestas. Nebulisaatoriga manustatuna võib ravim parandada laste ägeda larüngotrahheobronhiidi (vale laudjas) olukorda, millega kaasnevad ka lämbumisnähud.

Märgitakse minimaalset süsteemset imendumist flutikasoonpropionaat ( fliksotiid). Võimas ravim. Suhtelise ohutuse tõttu võib määrata kuni 2000 mcg päevas, see võib olla efektiivne raskema BA korral.

Esialgu määratakse keskmised annused, mida saab seejärel vähendada või suurendada, kuid praegune suund on esmaseks raviks suurte (efektiivsete) ICS-i annustega, millele järgneb vähendamine säilitusravile. Pärast kolmekuulist patsiendi stabiilset seisundit vähendage annuseid 25-50%.

Inhaleeritavad kortikosteroidid ei leevenda astmahoogu, need ei ole astmaatilise seisundi korral tõhusad. Kui toime puudub, ravitakse patsienti süsteemsete kortikosteroididega vastavalt üldreeglitele.

Professor A.N. Choi
MMA nime saanud I.M. Sechenov

Bronhiaalastmat (BA) peetakse olenemata käigu raskusastmest eosinofiilse iseloomuga hingamisteede krooniliseks põletikuliseks haiguseks. Seetõttu on üks suuremaid muudatusi astma ravis, mis on riiklikesse ja rahvusvahelistesse juhistesse sisse viidud, olnud kasutuselevõtt inhaleeritavad glükokortikosteroidid (IGCS) esmavaliku ainetena ja soovitavad nende pikaajalist kasutamist. Inhaleeritavad kortikosteroidid on tunnistatud kõige tõhusamateks põletikuvastasteks ravimiteks, neid saab kasutada astma kulgu kontrolli all hoidmiseks. Sellegipoolest on esialgse põletikuvastase ravi jaoks arsenalis ka teisi põletikuvastase toimega ravimite rühmi: nedokromiilnaatrium, naatriumkromoglükaat, teofülliini preparaadid, pika toimeajaga b2-antagonistid (formoterool, salmeterool), leukotrieeni antagonistid. . See annab arstile võimaluse valida astmavastaseid ravimeid individuaalseks farmakoteraapiaks, mis sõltub haiguse käigu iseloomust, vanusest, ajaloost, konkreetse patsiendi haiguse kestusest, kliiniliste sümptomite raskusastmest, kopsuhaiguse näitajatest. funktsionaalsed testid, eelneva ravi efektiivsus ning teadmised ravimite endi füüsikalis-keemilistest, farmakokineetilistest ja muudest omadustest.

Pärast GINA avaldamist hakkas ilmuma teavet, mis oli olemuselt vastuoluline ja nõudis mõne dokumendi sätte läbivaatamist. Selle tulemusena koostas ja avaldas USA riikliku südame-, kopsu- ja vereinstituudi (USA) ekspertide rühm aruande "Astma diagnoosimise ja ravi soovitused" (EPR-2). Aruandes muudeti mõiste "põletikuvastased ained" terminiks "pikaajalised kontrollained, mida kasutatakse püsiva astma kontrolli saavutamiseks ja säilitamiseks". Selle üheks põhjuseks näib olevat see, et FDA-s puudub selge märge selle kohta, mis tegelikult tähendab astma põletikuvastase ravi "kuldstandardit". Mis puudutab bronhodilataatoreid ehk lühitoimelisi b2-agoniste, siis neid nimetatakse "kiirabivahenditeks ägedate sümptomite ja ägenemiste leevendamiseks".

Seega jagatakse astma raviks kasutatavad ravimid 2 rühma: ravimid pikaajaliseks kontrolliks ja ravimid bronhide ahenemise ägedate sümptomite leevendamiseks. Astma ravi esmane eesmärk peaks olema haiguse ägenemiste vältimine ja patsientide elukvaliteedi säilitamine, mis saavutatakse haiguse sümptomite piisava kontrolliga pikaajalise ICS-ravi abil.

Inhaleeritavaid kortikosteroide soovitatakse kasutada alates 2. staadiumist (astma raskusaste alates kergest püsivast ja üle selle) ning erinevalt GINA soovitusest peaks inhaleeritavate kortikosteroidide algannus olema kõrge ja ületama 800 mikrogrammi päevas, kui seisund on stabiliseerunud. annust tuleb järk-järgult vähendada madalaima efektiivse madala annuseni (tabel

Mõõdukalt raske astma kulgu või ägenemisega patsientidel võib ICS-i ööpäevast annust vajadusel suurendada ja ületada 2 mg päevas või täiendada ravi pikatoimeliste b2-agonistidega - salmeterool, formoterool või pikaajaliselt teofülliiniga. ettevalmistused. Näiteks budesoniidi (FACET) mitmekeskuselise uuringu tulemused, mis näitasid, et ägenemise korral ICS-i väikeste annuste võtmise taustal mõõduka püsiva astmaga patsientidel on tõhus kasu, sealhulgas sageduse vähenemine. ägenemiste korral täheldati budesoniidi annuse suurendamise tõttu, säilitades samal ajal astmasümptomid ja suboptimaalsed kopsufunktsiooni väärtused, oli efektiivsem suurendada budesoniidi annust (kuni 800 mikrogrammi päevas) kombinatsioonis formoterooliga.

Võrdleval hinnangul varajase IGCSi määramise tulemused patsientidel, kes alustasid ravi hiljemalt 2 aastat pärast haiguse algust või kellel on olnud lühike haiguslugu, leiti pärast 1-aastast budesoniidiravi eelist hingamisfunktsiooni (RF) paranemises ja astma sümptomite kontrolli all hoidmises. , võrreldes rühmaga, kes alustas ravi 5 aastat pärast haiguse algust või pika astmaga patsientidega. Leukotrieeni antagonistide puhul soovitatakse neid ICS-i alternatiivina kerge püsiva astmaga patsientidele.

Pikaajaline ravi ICS-iga parandab või normaliseerib kopsufunktsiooni, vähendab igapäevaseid kõikumisi väljahingamise tippvoolus ja vajadust süsteemsete glükokortikosteroidide (GCS) järele kuni nende täieliku kaotamiseni. Veelgi enam, ravimite pikaajaline kasutamine hoiab ära antigeenist põhjustatud bronhospasmi ja pöördumatu hingamisteede obstruktsiooni teket, samuti vähendab ägenemiste, haiglaravi ja patsientide suremust.

Kliinilises praktikas ICS-i efektiivsuse ja ohutuse määrab terapeutilise indeksi väärtus , mis on kliiniliste (soovitavate) mõjude ja süsteemsete (soovitavate) mõjude (NE) raskusastme suhe või nende selektiivsus hingamisteede suhtes . ICS-i soovitud toime saavutatakse ravimite lokaalse toimega glükokortikoidi retseptoritele (GCR) hingamisteedes ning soovimatud kõrvaltoimed tulenevad ravimite süsteemsest toimest kogu organismi GCR-ile. Seetõttu eeldatakse kõrge terapeutilise indeksi korral paremat kasu/riski suhet.

ICS-i põletikuvastane toime

Põletikuvastast toimet seostatakse ICS-i inhibeeriva toimega põletikulistele rakkudele ja nende vahendajatele, sealhulgas tsütokiinide (interleukiinide), põletikueelsete vahendajate tootmisele ja nende koostoimele sihtrakkudega.

Inhaleeritavad kortikosteroidid mõjutavad põletiku kõiki faase, olenemata selle olemusest, samal ajal kui hingamisteede epiteelirakud võivad olla võtmetähtsusega rakulised sihtmärgid. IGCS reguleerib otseselt või kaudselt sihtrakkude geenide transkriptsiooni. Nad suurendavad põletikuvastaste valkude (lipokortiin-1) sünteesi või vähendavad põletikueelsete tsütokiinide – interleukiinide (IL-1, IL-6 ja IL-8), tuumori nekroosifaktori (TNF-a), granulotsüütide- makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor (GM / CSF) jne.

Inhaleeritavad kortikosteroidid muudavad oluliselt rakulist immuunsust, vähendades T-rakkude arvu, ja on võimelised pärssima viivitatud tüüpi ülitundlikkusreaktsioone, muutmata B-rakkude antikehade tootmist. ICS suurendab apoptoosi ja vähendab eosinofiilide arvu, inhibeerides IL-5. BA-ga patsientide pikaajalise ravi korral vähendab IGCS märkimisväärselt nuumrakkude arvu hingamisteede limaskestadel. IGCS vähendavad põletikuliste valgu geenide, sealhulgas indutseeritava tsüklooksügenaas-2 ja prostaglandiin A2, samuti endoteliini transkriptsiooni, viivad rakumembraanide, lüsosoomimembraanide stabiliseerumiseni ja veresoonte läbilaskvuse vähenemiseni.

GCS pärsib indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS) ekspressiooni. ICS vähendab bronhide hüperaktiivsust. Inhaleeritavad kortikosteroidid parandavad b2-adrenergiliste retseptorite (b2-AR) funktsiooni nii uute b2-AR-ide sünteesimise kui ka nende tundlikkuse suurendamise kaudu. Seetõttu võimendavad ICS b2-agonistide toimet: bronhodilatatsioon, nuumrakkude vahendajate ja kolinergilise närvisüsteemi vahendajate pärssimine, epiteelirakkude stimuleerimine koos mukotsiliaarse kliirensi suurenemisega.

IGCS sisaldab flunisoliid , triamtsinoloonatsetoniid (TAA), beklometasoondipropionaat (BDP) ja kaasaegse põlvkonna ravimid: budesoniid ja flutikasoonpropionaat (FP). Need on saadaval mõõdetud annusega aerosoolinhalaatoritena; kuivpulber koos nende kasutamiseks sobivate inhalaatoritega: turbuhaler, tsüklohaler jne, samuti lahused või suspensioonid kasutamiseks koos nebulisaatoritega.

Inhaleeritavad kortikosteroidid erinevad süsteemsetest kortikosteroididest peamiselt oma farmakokineetiliste omaduste poolest: lipofiilsus, kiire inaktiveerumine, lühike poolväärtusaeg (T1/2) vereplasmast. Sissehingamine tekitab hingamisteedes ravimite kõrge kontsentratsiooni, mis annab kõige tugevama lokaalse (soovitava) põletikuvastase toime ja minimaalse süsteemse (soovimatu) toime avaldumise.

ICS-i põletikuvastase (kohaliku) aktiivsuse määravad järgmised omadused: lipofiilsus, ravimi võime kudedes püsida; mittespetsiifiline (mitte-retseptori) koeafiinsus ja afiinsus HCR-i suhtes, primaarse inaktivatsiooni tase maksas ja sihtrakkudega seotuse kestus.

Farmakokineetika

Hingamisteedesse aerosoolide või kuivpulbri kujul manustatud ICS-i kogus ei sõltu mitte ainult GCS-i nimiannusest, vaid ka inhalaatori omadustest: vesilahuste manustamiseks mõeldud inhalaatori tüüp, kuivpulber ( vaata tabelit.

1), klorofluorosüsiniku (Freoon) olemasolu propellendina või selle puudumine (CFC-vabad inhalaatorid), kasutatud vahetüki maht, samuti patsientide poolt sissehingamise tehnika. 30% täiskasvanutest ja 70–90% lastest kogevad doseeritud aerosoolinhalaatorite kasutamisel raskusi, mis on tingitud kanistri vajutamise ja hingamismanöövri sünkroniseerimisest. Kehv tehnika mõjutab annuse manustamist hingamisteedesse ja terapeutilise indeksi väärtust, vähendades kopsude biosaadavust ja vastavalt ka ravimi selektiivsust. Lisaks põhjustab halb tehnika ebarahuldava ravivastuse. Patsiendid, kellel on raskusi inhalaatorite kasutamisega, tunnevad, et ravim ei parane ja lõpetavad selle kasutamise. Seetõttu on IGCS-i ravis vaja pidevalt jälgida sissehingamise tehnikat ja patsiente koolitada.

IGCS-d imenduvad kiiresti seedetrakti ja hingamisteede rakumembraanidest. Vaid 10-20% sissehingatud doosist ladestub orofarüngeaalsesse piirkonda, neelatakse alla ja pärast imendumist satub maksa vereringesse, kus suurem osa (~80%) inaktiveeritakse, s.t. ICS-i esmane toime avaldub maksa kaudu. Nad sisenevad süsteemsesse vereringesse inaktiivsete metaboliitide kujul (välja arvatud beklometasoon-17-monopropionaat (17-BMP) - BDP aktiivne metaboliit) ja väikese koguse (alates 23% TAA-st kuni vähem kui 1% FP-ni) muutumatu ravimi kujul). Seega süsteem suukaudne biosaadavus(Suuliselt) IGCS on väga madal, AF-is kuni 0.

Teisest küljest imendub ligikaudu 20% hingamisteedesse sisenevast nominaalselt aktsepteeritud annusest kiiresti ja siseneb kopsudesse, s.o. süsteemsesse vereringesse ja on sissehingamine, kopsu biosaadavus(kopsu), mis võib põhjustada ekstrapulmonaalseid süsteemseid kõrvaltoimeid, eriti ICS-i suurte annuste korral. Sel juhul on kasutatava inhalaatori tüübil suur tähtsus, kuna budesoniidi kuiva pulbri turbuhalaatori kaudu sissehingamisel suurenes ravimi sadestumine kopsudesse 2 korda või enam võrreldes mõõdetud annusega aerosoolide sissehingamisega, mis võeti sisse. võttes arvesse erinevate ICS-i võrdlusdooside määramisel (tabel 1).

Veelgi enam, BDP mõõdetud annusega aerosoolide biosaadavuse võrdlevas uuringus, mis sisaldab freoon(F-BDP) või ilma selleta (BF-BDP) oli ravimi ilma freoonita kasutamisel märkimisväärne lokaalse kopsu imendumise eelis süsteemse suukaudse manustamise ees: "kopsu / suukaudse fraktsiooni" biosaadavuse suhe oli 0,92 (BF-BDP). vs 0,27 (F-BDP).

Need tulemused viitavad sellele, et samaväärse vastuse saamiseks tuleks kasutada väiksemaid BF-BDP annuseid kui P-BDP.

Ravimi perifeersetesse hingamisteedesse jõudmise protsent suureneb mõõdetud annusega aerosoolide sissehingamisel. läbi vahetüki suure mahuga (0,75 l). ICS-i imendumist kopsudest mõjutab sissehingatavate osakeste suurus, alla 0,3 mikroni suurused osakesed ladestuvad alveoolidesse ja imenduvad kopsuvereringesse. Ravimite kõrge sadestumise protsent intrapulmonaarsetes hingamisteedes annab parema terapeutilise indeksi selektiivsemate ICS-de puhul, millel on madal süsteemne suukaudne biosaadavus (nt flutikasoon ja budesoniid, mille süsteemne biosaadavus on peamiselt tingitud kopsude imendumisest, erinevalt BDP-st, mis omab süsteemset biosaadavust soolestikust imendumise tõttu). imendumine).

Null suukaudse biosaadavusega ICS-i (flutikasoon) puhul määravad seadme olemus ja patsiendi sissehingamise tehnika ainult ravi efektiivsuse ega mõjuta terapeutilist indeksit.

Teisest küljest võib neeldunud kopsufraktsiooni (L) arvutamine kogu süsteemse biosaadavuse (C) suhtes olla viis, kuidas võrrelda inhaleeritava seadme efektiivsust sama ICS-i puhul. Ideaalne suhe on L / C = 1,0, mis tähendab, et kogu ravim on kopsudest imendunud.

Jaotamise maht(Vd) ICS näitab ravimi ekstrapulmonaalse koe jaotumise astet, seega suur Vd näitab, et suurem osa ravimist jaotub perifeersetes kudedes, kuid see ei saa olla ICS-i kõrge süsteemse farmakoloogilise aktiivsuse näitaja, kuna viimane sõltub ravimi vaba fraktsiooni kogusest, mis suudab suhelda GKR-ga. Suurim Vd leiti EP-s (12,1 l/kg) (tabel 2), mis võib viidata EP kõrgele lipofiilsusele.

Lipofiilsus on võtmekomponent selektiivsuse ja ravimi retentsiooniaja avaldumisel kudedes, kuna see aitab kaasa ICS-i akumuleerumisele hingamisteedes, aeglustab nende vabanemist kudedest, suurendab afiinsust ja pikendab seost GCR-ga. Kõrge lipofiilsed glükokortikosteroidid (FP, budesoniid ja BDP) haaratakse kiiremini ja paremini hingamisteede luumenist ning püsivad hingamisteede kudedes kauem kui mitteinhaleeritavad glükokortikosteroidid – hüdrokortisoon ja deksametasoon, mida manustatakse inhalatsiooni teel, mis võib seletada viimaste halba astmavastast toimet ja selektiivsust.

Samal ajal on näidatud, et vähem lipofiilne budesoniid püsib kopsukoes kauem kui AF ja BDP.

Selle põhjuseks on budesoniidi esterdamine ja budesoniidi konjugaatide moodustumine rasvhapetega, mis toimub rakusiseselt kopsude, hingamisteede ja maksa mikrosoomide kudedes. Konjugaatide lipofiilsus on mitukümmend korda kõrgem kui terve budesoniidi lipofiilsus (vt tabel 2), mis selgitab selle viibimise kestust hingamisteede kudedes. Budesoniidi konjugatsiooniprotsess hingamisteedes ja kopsudes on kiire. Budesoniidi konjugaatidel on väga madal afiinsus GCR suhtes ja neil puudub farmakoloogiline toime. Konjugeeritud budesoniid hüdrolüüsitakse intratsellulaarsete lipaaside poolt, vabastades järk-järgult vaba farmakoloogiliselt aktiivse budesoniidi, mis võib pikendada ravimi glükokortikoidset aktiivsust. Kõige enam avaldub lipofiilsus FP-s, seejärel BDP-s, budesoniid ning TAA ja flunisoliid on vees lahustuvad ravimid.

GCS-i seos retseptoriga ja GCS + GCR kompleksi moodustumine toob kaasa ICS-i pikaajalise farmakoloogilise ja terapeutilise toime avaldumise. Budesoniidi seos HCR-ga on aeglasem kui AF, kuid kiirem kui deksametasoonil. Kuid 4 tunni pärast ei olnud budesoniidi ja AF-i HCR-ga seondumise üldkogus erinevust, samas kui deksametasooni puhul oli see ainult 1/3 AF-i ja budesoniidi seotud fraktsioonist.

Retseptori dissotsiatsioon budesoniid+HCR kompleksist on AF-ga võrreldes kiirem. Budesoniidi + HCR kompleksi olemasolu kestus in vitro on vaid 5-6 tundi, võrreldes AF-i 10 tunniga ja 17-BMP-ga 8 tunniga, kuid see on stabiilsem kui deksametasoon. Sellest järeldub, et erinevusi budesoniidi, FP ja BDP vahel lokaalses koesuhtluses ei määra mitte interaktsioonid retseptoritega, vaid peamiselt erinevused GCS-i mittespetsiifilise kommunikatsiooni astmes raku- ja subtsellulaarsete membraanidega, st. korreleeruvad otseselt lipofiilsusega.

IGCS-il on kiire kliirens(CL), on selle väärtus ligikaudu sama kui maksa verevoolu väärtus ja see on üks süsteemse NE minimaalsete ilmingute põhjusi. Teisest küljest tagab kiire kliirens ICS-i kõrge terapeutilise indeksi. Kiireim kliirens, mis ületas maksa verevoolu kiirust, leiti BDP-s (3,8 l/min või 230 l/h) (vt tabel 2), mis viitab BDP ekstrahepaatilise metabolismi olemasolule (aktiivne metaboliit 17-BMP on moodustuvad kopsudes).

Poolväärtusaeg (T1/2) jaotusruumalast ja süsteemsest kliirensist ning näitab ravimi kontsentratsiooni muutumist aja jooksul.

T1 / 2 IGCS on üsna lühike - 1,5 kuni 2,8 tundi (TAA, flunisoliid ja budesoniid) ja pikem - 6,5 tundi 17-BMP puhul. T1 / 2 AF erineb sõltuvalt ravimi manustamisviisist: pärast intravenoosset manustamist on see 7-8 tundi ja pärast sissehingamist T1 / 2 perifeersest kambrist on 10 tundi. On ka muid andmeid, näiteks kui T1 / 2 vereplasmast pärast intravenoosset manustamist oli 2,7 tundi, siis perifeerse kambri T1 / 2, arvutatuna kolmefaasilise mudeli järgi, oli keskmiselt 14,4 tundi, mis on seotud ravimi suhteliselt kiire imendumine kopsudest (T1/2 2,0 h) võrreldes ravimi aeglase süsteemse eliminatsiooniga. Viimane võib pikaajalisel kasutamisel põhjustada ravimi kuhjumist. Pärast ravimi 7-päevast manustamist läbi diskhaleri annuses 1000 mcg 2 korda päevas suurenes AF kontsentratsioon plasmas 1,7 korda võrreldes kontsentratsiooniga pärast ühekordset 1000 mikrogrammi annust. Kogunemisega kaasnes endogeense kortisooli sekretsiooni järkjärguline pärssimine (95% versus 47%).

Tõhususe ja ohutuse hindamine

Arvukad randomiseeritud, platseebokontrolliga ja võrdlevad annusest sõltuvad uuringud inhaleeritavate kortikosteroidide kohta astmahaigetel on näidanud, et inhaleeritavate kortikosteroidide kõigi annuste ja platseebo efektiivsuses on olulisi ja statistiliselt olulisi erinevusi. Enamikul juhtudel ilmnes toime oluline sõltuvus annusest. Siiski ei ole olulisi erinevusi valitud annuste kliinilise toime avaldumise ja annuse-vastuse kõvera vahel. ICS-i efektiivsuse uuringu tulemused astma korral paljastasid nähtuse, mida sageli ei tuvastata: annuse-vastuse kõver on erinevate parameetrite puhul erinev. Inhaleeritavate kortikosteroidide annused, millel on märkimisväärne mõju sümptomite raskusele ja hingamisfunktsioonile, erinevad nendest, mis on vajalikud lämmastikoksiidi taseme normaliseerimiseks väljahingatavas õhus. Astma ägenemise vältimiseks vajalik ICS-i annus võib erineda stabiilse astma sümptomite kontrollimiseks vajalikust. Kõik see viitab vajadusele muuta annust või ICS-i ennast, olenevalt astmahaige seisundist ja võttes arvesse ICS-i farmakokineetilist profiili.

Teave selle kohta ICS-i süsteemsed kõrvaltoimed on kõige vastuolulisema iseloomuga, alates nende puudumisest kuni selgelt väljendunud, mis kujutab endast ohtu patsientidele, eriti lastele. Sellised toimed hõlmavad neerupealiste koore funktsiooni pärssimist, mõju luu ainevahetusele, verevalumeid ja naha õhenemist ning katarakti teket.

Arvukad süsteemsete mõjude probleemile pühendatud publikatsioonid on seotud võimega kontrollida erinevate koespetsiifiliste markerite taset ja puudutavad peamiselt kolme erineva koe markereid: neerupealised, luukude ja veri. Kõige laialdasemalt kasutatavad ja tundlikumad markerid GCS süsteemse biosaadavuse määramiseks on neerupealise koore funktsiooni pärssimine ja eosinofiilide arv veres. Teiseks oluliseks probleemiks on luude ainevahetuses täheldatud muutused ja sellega seotud luumurdude risk osteoporoosi tekkest. Kortikosteroidide domineeriv mõju luu metabolismile on osteoblastide aktiivsuse vähenemine, mida saab määrata osteokaltsiini taseme mõõtmisega vereplasmas.

Seega säilivad ICS-i lokaalsel manustamisel need pikemat aega hingamisteede kudedes, tagatakse kõrge selektiivsus, eriti flutikasoonpropionaadi ja budesoniidi suhtes, parem kasu/riski suhe ning ravimite kõrge terapeutiline indeks. Kõiki neid andmeid tuleb arvesse võtta ICS-i valimisel, bronhiaalastmaga patsientide piisava annustamisskeemi ja ravi kestuse kehtestamisel.

Kirjandus:

1. Bronhiaalastma. Globaalne strateegia. Astma ravi ja ennetamise põhisuunad. Riikliku südame-, kopsu- ja vereinstituudi ning Maailma Terviseorganisatsiooni ühisaruanne. Venekeelne versioon akadeemik A.G. üldtoimetuse all. Chuchalina // Pulmonoloogia. 1996 (taotlused); 1-157.

2. Riiklik astma hariduse ja ennetamise programm. Ekspertrühma aruanne nr 2/ Astma diagnoosimise ja ravi juhised. USA osakond 7 – tervishoid ja inimteenused – NIH väljaanne nr. 97-4051/.

3. Buist S. Tõendite väljatöötamine inhaleeritavate terapeutiliste sekkumiste kohta astma korral. // Eur Respir Rev. 1998; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Inhaleeritava flutikasoonpropionaadi farmakokineetika ja süsteemne toime tervetel isikutel. // Brit. J. Clinic Pharmacol. 1997; 43:155-61.

17.00 Oh Byrne. Inhaleeritava formoterooli ja budesoniidi mõju astma ägenemiste vähendamisele // Eur Rspir Rev. 1998; 8(55):221-4.

6 Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. bussid. Inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsus ja ohutus. uued arengud. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) 2. osa (lisa): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Kaasaegsete inhaleeritavate glükokortikosteroidide farmakokineetilised parameetrid. // Pulmonoloogia. 1999; 2:73-9.

8 Harrison L.I. Beklometasoondipropionaadi (BDP) suurenenud lokaalne kopsusaadavus uuest CFC-vabast BDP MDI-st // Eur Respir J. 1998; 12 (lisa 28) 624. 79.–80.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg jt. Budesoniidi pöörduv rasvhapete konjugatsioon: uudne mehhanism paikselt manustatud steroidi pikaajaliseks säilitamiseks hingamisteede kudedes. ravimite metabolismi dispos. 1998; 26(7): 623-30.

Lisainformatsioon: Bronhide läbilaskvust mõjutavad ravimid

Bronhiaalastma raviks kasutatakse põhiteraapia ravimeid, mis mõjutavad haiguse mehhanismi, mille kaudu patsiendid kontrollivad astmat, ja sümptomaatilisi ravimeid, mis mõjutavad ainult bronhipuu silelihaseid ja leevendavad haigushoogu.

Narkootikumide juurde sümptomaatiline ravi hõlmavad bronhodilataatoreid:

β2-agonistid

ksantiinid

Narkootikumide juurde põhiteraapia viidata

• inhaleeritavad glükokortikosteroidid

  leukotrieeni retseptori antagonistid

  monoklonaalsed antikehad

Kui põhiravi ei võeta, suureneb aja jooksul vajadus inhaleeritavate bronhodilataatorite (sümptomaatilised ained) järele. Sel juhul ja põhiravimite ebapiisava annuse korral on bronhodilataatorite vajaduse suurenemine märk haiguse kontrollimatust kulgemisest.

Kroonid

Kromoonide hulka kuuluvad naatriumkromoglükaat (Intal) ja inedokromiilnaatrium (Thyled). Need ravimid on näidustatud vahelduva ja kerge bronhiaalastma põhiravina. Cromoonid on oma efektiivsuselt madalamad kui IGCS. Kuna näidustused ICS-i määramiseks on juba kerge bronhiaalastma korral, asendatakse kromoonid järk-järgult mugavamate ICS-idega. Samuti ei ole õigustatud üleminek inhaleeritavate kortikosteroididega kromoonidele, eeldusel, et sümptomid on täielikult kontrolli all inhaleeritavate kortikosteroidide minimaalsete annustega.

Glükokortikosteroidid

Astma korral kasutatakse inhaleeritavaid glükokortikosteroide, millel puudub enamik süsteemsete steroidide kõrvaltoimetest. Kui inhaleeritavad kortikosteroidid on ebaefektiivsed, lisatakse süsteemseks kasutamiseks mõeldud glükokortikosteroidid.

Inhaleeritavad glükokortikosteroidid (IGCS)

IGCS on peamine ravimite rühm bronhiaalastma raviks. Inhaleeritavate glükokortikosteroidide klassifikatsioon olenevalt keemilisest struktuurist on järgmine:

Halogeenimata

• budesoniid (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)

  tsiklesoniid (Alvesco)

Klooritud

• beklometasoondipropionaat (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

  mometasoonfuroaat (Asmanex)

Fluoritud

• flunisoliid (Ingacort)

  triamtsenoloonatsetoniid

  azmocort

  flutikasoonpropionaat (Flixotide)

ICS-i põletikuvastast toimet seostatakse põletikuliste rakkude aktiivsuse pärssimisega, tsütokiinide tootmise vähenemisega, arahhidoonhappe metabolismi ja prostaglandiinide ja leukotrieenide sünteesi häiretega, mikroveresoonkonna veresoonte läbilaskvuse vähenemisega, põletikurakkude otsese migratsiooni ja aktivatsiooni vältimine ning silelihaste b-retseptorite tundlikkuse suurenemine. Inhaleeritavad kortikosteroidid suurendavad ka põletikuvastase valgu lipokortiin-1 sünteesi, inhibeerides interleukiin-5, suurendavad nad eosinofiilide apoptoosi, vähendades seeläbi nende arvu ja viivad rakumembraanide stabiliseerumiseni. Erinevalt süsteemsetest glükokortikosteroididest on ICS-id lipofiilsed, neil on lühike poolväärtusaeg, need inaktiveeritakse kiiresti ja neil on lokaalne (paikne) toime, mille tõttu on neil minimaalsed süsteemsed ilmingud. Olulisim omadus on lipofiilsus, mille tõttu ICS-id kogunevad hingamisteedesse, nende vabanemine kudedest aeglustub ja afiinsus glükokortikoidi retseptori suhtes suureneb. ICS-i kopsude biosaadavus sõltub kopsudesse sattunud ravimi protsendist (mille määrab kasutatava inhalaatori tüüp ja õige inhalatsioonitehnika), kandja olemasolust või puudumisest (parimate näitajatega on inhalaatorid, mis ei sisalda freooni) ja ravimi imendumine hingamisteedes.

Kuni viimase ajani oli domineeriv inhaleeritavate kortikosteroidide kontseptsioon astmelise lähenemise kontseptsioon, mis tähendab, et haiguse raskemate vormide korral määratakse inhaleeritavate kortikosteroidide suuremad annused.

Põletikulise protsessi pikaajalise kontrolli teraapia aluseks on ICS, mida kasutatakse mis tahes raskusastmega püsiva bronhiaalastma korral ja mis on tänaseni bronhiaalastma esmavaliku ravi vahendiks. Vastavalt astmelise lähenemise kontseptsioonile: "Mida raskem on astma kulg, seda suuremaid inhaleeritavate steroidide annuseid tuleks kasutada." Mitmed uuringud on näidanud, et patsiendid, kes alustasid ICS-ravi 2 aasta jooksul pärast haiguse algust, näitasid astma sümptomite kontrolli paranemisel märkimisväärset kasu võrreldes patsientidega, kes alustasid sellist ravi 5 aasta pärast või kauem.

On olemas inhaleeritavate kortikosteroidide ja prolongeeritud β 2 -adrenomimeetikumide fikseeritud kombinatsioonid, mis ühendavad põhiravi ja sümptomaatilise aine. GINA globaalse strateegia kohaselt on fikseeritud kombinatsioonid kõige tõhusamad bronhiaalastma baasravi vahendid, kuna need võimaldavad leevendada rünnakut ja on samal ajal raviaine. Venemaal on kaks sellist fikseeritud kombinatsiooni kõige populaarsemad:

salmeterool + flutikasoon (Seretide 25/50, 25/125 ja 25/250 mcg/annus, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 ja 50/500 mcg/annus, Tevacomb 25/50, 25/125 ja 0cg/125 /annus)

formoterool + budesoniid (Symbicort Turbuhaler 4,5 / 80 ja 4,5 / 160 mcg / annus, Seretide sisaldab salmeterooli annuses 25 mcg / annus mõõdetud annusega aerosoolinhalaatoris ja 50 mcg / annus Multidisk aparaadis. Maksimaalne lubatud päevane annus salmeterooli annus on 100 mcg, s.t Seretide maksimaalne kasutussagedus on mõõdetud annusega inhalaatori puhul 2 hingetõmmet 2 korda ja Multidisk seadme puhul 1 hingetõmmet 2 korda See annab Symbicortile eelise, kui on vaja ICS-i annust suurendada. Symbicort sisaldab formoterooli , mille maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 24 mikrogrammi, võimaldab Symbicorti sisse hingata kuni 8 korda päevas.SMSART uuringus on salmeterooli kasutamisega seotud risk võrreldes platseeboga.Lisaks vaieldamatu Formoterooli eeliseks on see, et see hakkab toimima kohe pärast sissehingamist, mitte 2 tunni pärast, nagu salmeterool.

Inhaleeritavad glükokortikosteroidid (IGCS) on esmavaliku ravimid, mida kasutatakse bronhiaalastma (BA) patsientide pikaajaliseks raviks. Nad blokeerivad tõhusalt põletikulist protsessi hingamisteedes ja ICS-i positiivse toime kliiniline ilming on haiguse sümptomite raskuse vähenemine ja sellest tulenevalt suukaudsete glükokortikosteroidide (GCS) vajaduse vähenemine, lühiajaline. toimivad β 2 -agonistid, põletikumediaatorite taseme langus bronhoalveolaarses loputusvedelikus, kopsufunktsiooni näitajate paranemine, nende kõikumise varieeruvuse vähenemine. Erinevalt süsteemsetest kortikosteroididest on inhaleeritavatel kortikosteroididel kõrge selektiivsus, väljendunud põletikuvastane ja minimaalne mineralokortikoidne toime. Ravimi sissehingamise teel ladestub kopsudesse ligikaudu 10-30% nominaalsest annusest. Sadestumise protsent sõltub IGCS-i molekulist, samuti ravimi hingamisteedesse manustamissüsteemist (mõõdetud annusega aerosoolid või kuivpulber) ning kuivpulbri kasutamisel suureneb kopsude sadestumise osakaal kaks korda võrreldes mõõdetud- aerosoolide, sealhulgas vahetükkide kasutamine. Suurem osa ICS-i annusest neelatakse alla, imendub seedetraktist ja metaboliseerub kiiresti maksas, mis tagab ICS-i kõrge terapeutilise indeksi võrreldes süsteemsete glükokortikosteroididega.

Paikselt inhaleeritavate ravimite hulka kuuluvad flunisoliid (Ingacort), triamtsinoloonatsetoniid (TAA) (Azmacort), beklometasoondipropionaat (BDP) (Becotide, Beclomet) ja kaasaegse põlvkonna ravimid: budesoniid (Pulmicort, Benacort), flutikasoonpropionaat (FP) (Flixmetasoonotoneide) furoaat (MF) ja tsiklesoniid. Sissehingamiseks on saadaval preparaadid aerosoolide, kuiva pulbrina koos nende kasutamiseks sobivate seadmetega, samuti lahuste või suspensioonidena kasutamiseks nebulisaatoritega.

Tulenevalt asjaolust, et ICS-i sissehingamiseks on palju seadmeid ja ka patsientide ebapiisava võimekuse tõttu inhalaatoreid kasutada, tuleb arvestada, et ICS-i kogus hingamisteedesse jõuab aerosoolide või kuivana. pulber määratakse mitte ainult glükokortikosteroidide nimiannuse, vaid ka ravimite manustamise seadmete omaduste - inhalaatori tüübi ja patsiendi sissehingamise tehnika järgi.

Hoolimata asjaolust, et ICS-il on lokaalne toime hingamisteedele, on vastuolulisi teateid ICS-i kahjulike süsteemsete mõjude (NE) avaldumise kohta alates nende puudumisest kuni väljendunud ilminguteni, mis ohustavad patsiente, eriti lapsi. Sellised NE-d hõlmavad neerupealiste koore funktsiooni pärssimist, mõju luu ainevahetusele, verevalumeid ja naha hõrenemist ning katarakti teket.

Süsteemsete toimete manifestatsioonid määravad peamiselt ravimi farmakokineetika ja need sõltuvad süsteemsesse vereringesse sisenevate kortikosteroidide koguhulgast (süsteemne biosaadavus, F) ja kortikosteroidide kliirensi suurusest. Selle põhjal võib eeldada, et teatud NE-de ilmingute raskusaste ei sõltu ainult annustest, vaid suuremal määral ka ravimite farmakokineetilistest omadustest.

Seetõttu on peamiseks ICS-i efektiivsust ja ohutust määravaks teguriks ravimi selektiivsus hingamisteede suhtes – kõrge lokaalse põletikuvastase toime ja madala süsteemse aktiivsuse olemasolu (tabel 1).

Kliinilises praktikas erinevad inhaleeritavad kortikosteroidid terapeutilise indeksi väärtuse poolest, mis on kliiniliste (soovitavate) toimete ja süsteemsete (soovitavate) toimete raskusastme suhe, seetõttu on kõrge terapeutilise indeksi korral parem toime / risk. suhe.

Biosaadavus

IGCS-d imenduvad kiiresti seedetraktis ja hingamisteedes. Kortikosteroidide imendumist kopsudest võib mõjutada sissehingatavate osakeste suurus, kuna alla 0,3 mikroni suurused osakesed ladestuvad alveoolidesse ja imenduvad kopsuvereringesse.

Aerosoolide sissehingamine mõõdetud annustega inhalaatoritest läbi suure mahuga (0,75 l - 0,8 l) vahetüki suurendab ravimi perifeersetesse hingamisteedesse jõudmise protsenti (5,2%). Kui kasutatakse mõõdetud annusega inhalaatoreid aerosoolide või kuivpulbri GCS-ga läbi diskhaleri, turbuhaleri ja muude seadmete, ladestub hingamisteedesse vaid 10-20% sissehingatavast annusest, samal ajal kui kuni 90% annusest orofarüngeaalsesse. piirkonda ja alla neelata. Lisaks siseneb see seedetraktist imenduv ICS-i osa maksa vereringesse, kus suurem osa ravimist (kuni 80% või rohkem) inaktiveeritakse. IHC-d sisenevad süsteemsesse vereringesse peamiselt inaktiivsete metaboliitide kujul, välja arvatud BDP aktiivne metaboliit - beklometasoon-17-monopropionaat (17-BMP) (ligikaudu 26%) ja ainult väike osa (23% TAA-st vähem). kui 1% FP) - muutumatu ravimi kujul. Seetõttu on ICS-i süsteemne suukaudne biosaadavus (Fora1) väga madal, see on praktiliselt võrdne nulliga.

Siiski tuleb märkida, et osa ICS-i annusest [umbes 20% nominaalselt võetud ja BDP (17-BMP) korral - kuni 36%], siseneb hingamisteedesse ja imendub kiiresti, siseneb. süsteemne vereringe. Veelgi enam, see osa annusest võib põhjustada ekstrapulmonaalset süsteemset NE, eriti ICS-i suurte annuste väljakirjutamisel, ja kasutatava ICS-inhalaatori tüüp pole siinkohal vähetähtis, kuna budesoniidi kuiva pulbri inhaleerimisel läbi turbuhalaatori tekib kopsude sadestumine kopsudesse. ravimi toime suureneb 2 korda või enam kui mõõdetud annustega aerosoolide sissehingamisel.

Seega annab ravimi kõrge protsent intrapulmonaarsetes hingamisteedes tavaliselt parima terapeutilise indeksi nende ICS-ide jaoks, mille süsteemne biosaadavus on suukaudsel manustamisel madal. See kehtib näiteks BDP kohta, millel on süsteemne biosaadavus soolestikust imendumise kaudu, erinevalt budesoniidist, mille süsteemne biosaadavus on valdavalt kopsu kaudu imendumise kaudu.

Null biosaadavusega ICS-i puhul pärast suukaudset annust (flutikasoon) määravad seadme olemus ja sissehingamise tehnika ainult ravi efektiivsuse, kuid ei mõjuta terapeutilist indeksit.

Seetõttu on süsteemse biosaadavuse hindamisel vaja arvesse võtta üldist biosaadavust, st mitte ainult madalat suukaudset (flutikasooni puhul peaaegu null ja budesoniidi puhul 6–13%), vaid ka inhalatsiooni biosaadavust. mis on vahemikus 20 (AF) kuni 39% (flunisoliid) () .

Suure sissehingatava biosaadavuse fraktsiooniga ICS-i puhul (budesoniid, FP, BDP) võib süsteemne biosaadavus suureneda põletikuliste protsesside esinemisel bronhide limaskestas. See tehti kindlaks süsteemsete mõjude võrdlevas uuringus kortisooli taseme languse tasemele vereplasmas pärast budesoniidi ja BDP ühekordset manustamist annuses 2 mg 22 tunni jooksul tervetel suitsetajatel ja mittesuitsetajatel. Tuleb märkida, et pärast budesoniidi sissehingamist oli kortisooli tase suitsetajatel 28% madalam kui mittesuitsetajatel.

See viis järeldusele, et hingamisteede limaskesta põletikuliste protsesside esinemisel astma ja kroonilise obstruktiivse bronhiidi korral on nende ICS-de süsteemne biosaadavus, millel on kopsu kaudu imendumine (selles uuringus on see budesoniid, kuid mitte BDP, millel on soolestikus imendumine ) võib muutuda.

Suurt huvi pakub mometasoonfuroaat (MF), uudne ICS, millel on väga kõrge põletikuvastane toime ja millel puudub biosaadavus. Selle nähtuse selgitamiseks on mitu versiooni. Neist esimese kohaselt ei satu 1 MF kopsudest kohe süsteemsesse vereringesse, nagu budesoniid, mis säilib pikka aega hingamisteedes rasvhapetega lipofiilsete konjugaatide moodustumise tõttu. Seda seletatakse asjaoluga, et MF-il on ravimimolekuli positsioonis C17 väga lipofiilne furoaatrühm ja seetõttu siseneb see süsteemsesse vereringesse aeglaselt ja määramiseks ebapiisavates kogustes. Teise versiooni kohaselt metaboliseerub MF maksas kiiresti. Kolmas versioon ütleb: laktoos-MF aglomeraadid põhjustavad lahustuvusastme vähenemise tõttu madalat biosaadavust. Neljanda versiooni kohaselt metaboliseerub MF kiiresti kopsudes ja seetõttu ei jõua sissehingamisel süsteemsesse vereringesse. Lõpuks ei toetata oletust, et MF ei satu kopsudesse, kuna on tõendeid MF-i kõrge efektiivsuse kohta 400 mikrogrammi annuses astmahaigetel. Seetõttu võivad esimesed kolm versiooni mingil määral selgitada tõsiasja, et MF ei ole biosaadav, kuid see probleem nõuab täiendavat uurimist.

Seega on ICS-i süsteemne biosaadavus inhaleeritava ja suukaudse biosaadavuse summa. Flunisoliidi ja beklometasoondipropionaadi süsteemne biosaadavus on vastavalt ligikaudu 60% ja 62%, mis on veidi kõrgem kui teiste ICS-ide suukaudse ja inhaleeritava biosaadavuse summa.

Hiljuti on pakutud välja uus IGCS-ravim tsiklesoniid, mille suukaudne biosaadavus on praktiliselt null. See on tingitud asjaolust, et tsiklesoniid on eelravim, selle afiinsus GCS-retseptorite suhtes on peaaegu 8,5 korda madalam kui deksametasoonil. Kuid kopsudesse sattudes puutub ravimimolekul kokku ensüümide (esteraaside) toimega ja läheb aktiivseks vormiks (ravimi aktiivse vormi afiinsus on 12 korda kõrgem kui deksametasoonil). Sellega seoses puudub tsiklesoniidil hulk soovimatuid kõrvalreaktsioone, mis on seotud IGCS-i süsteemsesse vereringesse sattumisega.

Suhtlemine vereplasma valkudega

IGCS-il on suhteliselt kõrge seos plasmavalkudega (); budesoniidi ja flutikasooni puhul on see seos veidi suurem (88 ja 90%) võrreldes flunisoliidi ja triamtsinolooniga – vastavalt 80 ja 71%. Tavaliselt on ravimite farmakoloogilise aktiivsuse avaldumisel suur tähtsus ravimi vaba fraktsiooni tasemel vereplasmas. Kaasaegses aktiivsemas ICS-is - budesoniidis ja AF-is on see vastavalt 12 ja 10%, mis on veidi madalam kui flunisoliidil ja TAA-l - 20 ja 29%. Need andmed võivad viidata sellele, et budesoniidi ja AF aktiivsuse avaldumisel mängivad lisaks ravimite vaba fraktsiooni tasemele olulist rolli ka ravimite muud farmakokineetilised omadused.

Jaotamise maht

ICS-i jaotusruumala (Vd) näitab ravimi kopsuvälise kudede jaotumise astet. Suur Vd näitab, et suurem osa ravimist jaotub perifeersetes kudedes. Kuid suur Vd ei saa olla ICS-i kõrge süsteemse farmakoloogilise aktiivsuse näitajaks, kuna viimane sõltub ravimi vaba fraktsiooni kogusest, mis võib HCC-ga interakteeruda. Tasakaalukontsentratsiooni tasemel leiti kõrgeim Vd, mis on mitu korda kõrgem kui see näitaja teiste ICS-i puhul, AF-is (12,1 l / kg) (); sel juhul võib see viidata EP kõrgele lipofiilsusele.

Lipofiilsus

ICS-i farmakokineetilised omadused koetasandil on peamiselt määratud nende lipofiilsusega, mis on võtmekomponent selektiivsuse ja ravimi retentsiooniaja avaldumisel kudedes. Lipofiilsus suurendab ICS-i kontsentratsiooni hingamisteedes, aeglustab nende vabanemist kudedest, suurendab afiinsust ja pikendab suhet GCR-iga, kuigi ICS-i optimaalse lipofiilsuse joont pole veel kindlaks tehtud.

Kõige enam avaldub lipofiilsus FP-s, seejärel BDP-s, budesoniid ning TAA ja flunisoliid on vees lahustuvad ravimid. Väga lipofiilsed ravimid – FP, budesoniid ja BDP – imenduvad hingamisteedest kiiremini ja püsivad kauem hingamisteede kudedes võrreldes mitteinhaleeritavate kortikosteroididega – hüdrokortisooni ja deksametasooniga, mida manustatakse inhalatsiooni teel. Võib-olla seletab see asjaolu viimase suhteliselt ebarahuldavat astmavastast toimet ja selektiivsust. Budesoniidi kõrget selektiivsust tõendab asjaolu, et selle kontsentratsioon hingamisteedes 1,5 tundi pärast 1,6 mg ravimi sissehingamist on 8 korda kõrgem kui vereplasmas ja see suhe püsib 1,5-4 tundi pärast sissehingamist. Teine uuring näitas AF-i ulatuslikku jaotumist kopsudes, kuna 6,5 ​​tundi pärast 1 mg ravimi võtmist leiti kopsukoes kõrge AF-i kontsentratsioon ja plasmas madal, vahekorras 70:1 kuni 165:1. .

Seetõttu on loogiline eeldada, et hingamisteede limaskestale võib ladestuda rohkem lipofiilseid ICS-i ravimite "mikrodepoo" kujul, mis võimaldab pikendada nende kohalikku põletikuvastast toimet, kuna lahustumiseks kulub rohkem kui 5–8 tundi. BDP ja FP kristallid bronhide limas, samas kui budesoniid ja flunisoliid, millel on kiire lahustuvus, on see näitaja vastavalt 6 minutit ja alla 2 minuti. On näidatud, et kristallide vees lahustuvus, mis tagab GCS-i lahustuvuse bronhide limas, on oluline omadus ICS-i lokaalse aktiivsuse avaldumisel.

Teine ICS-i põletikuvastase toime avaldumise võtmekomponent on ravimite võime jääda hingamisteede kudedesse. Kopsukoepreparaatidega läbi viidud in vitro uuringud on näidanud, et IGCS-i võime kudedes püsida on üsna tihedas korrelatsioonis lipofiilsusega. See on AF ja beklometasooni puhul kõrgem kui budesoniidi, flunisoliidi ja hüdrokortisooni puhul. Samal ajal on in vivo uuringud näidanud, et budesoniid ja FP püsivad rottide hingetoru limaskestal kauem kui BDP ja budesoniid kauem kui AF. Esimese 2 tunni jooksul pärast intubeerimist budesoniidi, FP, BDP ja hüdrokortisooniga oli radioaktiivse märgise (Ra-märgis) vabanemine budesoniidi hingetorust aeglane ja moodustas 40% versus 80% AF ja BDP ja 100% puhul. hüdrokortisooni jaoks. Järgmise 6 tunni jooksul suurenes budesoniidi vabanemine veelgi 25% ja BDP 15% võrra, samas kui FP puhul Ra-märgise vabanemine enam ei suurenenud.

Need andmed on vastuolus üldtunnustatud seisukohaga, et ICS-de lipofiilsuse ja nende koega seondumise võime vahel on korrelatsioon, kuna vähem lipofiilne budesoniid püsib kauem kui AF ja BDP. Seda asjaolu tuleks seletada asjaoluga, et atsetüül-koensüüm A ja adenosiintrifosfaadi toimel asendatakse budesoniidi hüdroksüülrühm süsinikuaatomi juures positsioonis 21 (C-21) rasvhappeestriga, see tähendab esterdamist. budesoniidi konjugaatide moodustumisel rasvhapetega. See protsess kulgeb intratsellulaarselt kopsude ja hingamisteede kudedes ning maksa mikrosoomides, kus on tuvastatud rasvhapete estrid (oleaadid, palmitaadid jne). Budesoniidi konjugatsioon hingamisteedes ja kopsudes toimub kiiresti, kuna juba 20 minutit pärast ravimi kasutamist määrati 70-80% Ra-märgisest konjugaatide ja 20-30% puutumatu budesoniidi kujul. , samas kui 24 tunni pärast tuvastati hingetorus ja kopsudes ainult 3,2% konjugatsiooni esialgsest tasemest konjugaate ja samas proportsioonis, mis näitab tundmatute metaboliitide puudumist. Budesoniidi konjugaatidel on väga madal afiinsus GCR suhtes ja seetõttu puudub neil farmakoloogiline toime.

Budesoniidi intratsellulaarne rasvhapete konjugatsioon võib toimuda paljudes rakutüüpides ja budesoniid võib akumuleeruda mitteaktiivses, kuid pöörduvas vormis. Lipofiilsed budesoniidi konjugaadid moodustuvad kopsudes samades proportsioonides nagu hingetorus, mis näitab tundmatute metaboliitide puudumist. Budesoniidi konjugaate plasmas ja perifeersetes kudedes ei tuvastata.

Konjugeeritud budesoniid hüdrolüüsitakse intratsellulaarsete lipaaside poolt, vabastades järk-järgult farmakoloogiliselt aktiivse budesoniidi, mis võib pikendada retseptori küllastumist ja pikendada ravimi glükokortikoidset aktiivsust.

Kui budesoniid on ligikaudu 6–8 korda vähem lipofiilne kui FP ja vastavalt 40 korda vähem lipofiilne kui BDP, siis on budesoniidi ja rasvhapete konjugaatide lipofiilsus kümneid kordi kõrgem kui terve budesoniidi lipofiilsus (tabel 3). selgitab selle viibimise kestust hingamisteede kudedes.

Uuringud on näidanud, et budesoniidi rasvhapete esterdamine viib selle põletikuvastase toime pikenemiseni. Budesoniidi pulseeriva manustamise korral täheldati erinevalt AF-st GCS-i toime pikenemist. Samal ajal osutus in vitro uuringus EP pideva esinemisega 6 korda efektiivsemaks kui budesoniid. Võib-olla on see tingitud asjaolust, et FP eemaldatakse rakkudest kergemini ja kiiremini kui rohkem konjugeeritud budesoniid, mille tulemusena väheneb FP kontsentratsioon ja vastavalt selle aktiivsus umbes 50 korda.

Seega moodustub pärast budesoniidi sissehingamist hingamisteedes ja kopsudes mitteaktiivse ravimi "depoo" rasvhapetega pöörduvate konjugaatide kujul, mis võib pikendada selle põletikuvastast toimet. See on loomulikult väga oluline AD-ga patsientide ravimisel. Mis puudutab BDP-d, mis on lipofiilsem kui FP (tabel 4), siis selle retentsiooniaeg hingamisteede kudedes on lühem kui FP-l ja langeb kokku selle deksametasooni näitajaga, mis on ilmselt BDP hüdrolüüsi tulemus 17-ni. - BMP ja beklometasoon, viimase lipofiilsus ja deksametasoon on samad. Veelgi enam, in vitro uuringus oli Ra-märgise viibimisaeg hingetorus pärast BDP sissehingamist pikem kui pärast selle perfusiooni, mis on seotud hingamisteede luumenisse ladestunud BDP kristallide väga aeglase lahustumisega sissehingamise ajal.

ICS-i pikaajaline farmakoloogiline ja terapeutiline toime on seletatav GCS-i ühendusega retseptoriga ja GCS + GCR kompleksi moodustumisega. Algselt seondub budesoniid HCR-iga aeglasemalt kui AF, kuid kiiremini kui deksametasoon, kuid 4 tunni pärast ei tuvastatud budesoniidi ja AF-i HCR-iga seondumise üldkoguse erinevust, samas kui deksametasooni puhul oli see vaid 1/3 AF ja budesoniidi seotud fraktsioon.

Retseptori dissotsiatsioon GCS + GCR kompleksist erines budesoniidi ja AF puhul, budesoniid dissotsieerub kompleksist kiiremini kui AF. Budesoniidi + retseptori kompleksi kestus in vitro on 5-6 tundi, see näitaja on madalam võrreldes AF-ga (10 tundi) ja 17-BMP-ga (8 tundi), kuid kõrgem kui deksametasooniga. Sellest järeldub, et erinevused budesoniidi, FP, BDP lokaalses koeühenduses ei ole retseptorite tasemel kindlaks määratud ning erinevused GCS-i mittespetsiifilises ühenduses raku- ja subtsellulaarsete membraanidega mõjutavad indikaatorite erinevust ülekaalukalt. .

Nagu ülal näidatud (), on AF-l kõrgeim afiinsus GCR-i suhtes (ligikaudu 20 korda kõrgem kui deksametasoonil, 1,5 korda kõrgem kui 17-BMP-l ja 2 korda kõrgem kui budesoniidil). ICS-i afiinsust GCS-retseptori suhtes võib mõjutada ka GCS-molekuli konfiguratsioon. Näiteks budesoniidis on selle paremale ja vasakule pööravatel isomeeridel (22R ja 22S) mitte ainult erinev afiinsus HCR-i suhtes, vaid ka erinev põletikuvastane toime (tabel 4).

22R afiinsus HCR suhtes on rohkem kui 2 korda suurem kui 22S afiinsus ja budesoniid (22R22S) on selles gradatsioonis vahepealsel positsioonil, selle afiinsus retseptori suhtes on 7,8 ja turse mahasurumise võimsus on 9,3 (deksametasooni parameetrid on võetud kui 1,0 ) (tabel 4).

Ainevahetus

BDP metaboliseerub maksas kiiresti 10 minuti jooksul, moodustades ühe aktiivse metaboliidi 17-BMP ja kahe inaktiivse metaboliidi, beklometasoon-21-monopropionaadi (21-BMN) ja beklometasooni.

Kopsudes võib BDP vähese lahustuvuse tõttu, mis on BDP-st 17-BMP moodustumise määra määrav tegur, aktiivse metaboliidi moodustumine aeglustunud. 17-BMP metabolism maksas on 2-3 korda aeglasem kui näiteks budesoniidi metabolism, mis võib olla piiravaks teguriks BDP üleminekul 17-BMP-le.

TAA metaboliseerub kolmeks inaktiivseks metaboliidiks: 6β-trioksütriamtsinoloonatsetoniid, 21-karboksütriamtsinoloonatsetoniid ja 21-karboksü-6β-hüdroksütriamtsinoloonatsetoniid.

Flunisoliid moodustab peamise metaboliidi - 6β-hüdroksüflunisoliid, mille farmakoloogiline aktiivsus on 3 korda kõrgem kui hüdrokortisooni aktiivsus ja mille T1 / 2 on 4 tundi.

PP inaktiveeritakse maksas kiiresti ja täielikult, moodustades ühe osaliselt aktiivse (1% EP aktiivsusest) metaboliidi, 17β-karboksüülhappe.

Budesoniid metaboliseerub maksas kiiresti ja täielikult tsütokroom p450 3A (CYP3A) osalusel, moodustades 2 peamist metaboliiti: 6β-hüdroksübudesoniid (moodustab mõlemad isomeerid) ja 16β-hüdroksüprednisoloon (moodustab ainult 22R). Mõlemal metaboliidil on nõrk farmakoloogiline aktiivsus.

Mometasoonfuroaat (ravimi farmakokineetilisi parameetreid uuriti 6 vabatahtlikul pärast 1000 mikrogrammi sissehingamist - 5 inhalatsiooni radioaktiivse märgistusega kuiva pulbriga): 11% radioaktiivsest märgisest plasmas määrati 2,5 tunni pärast, see näitaja tõusis 29% pärast 48. 74% ja uriinis 8%, ulatus koguhulk 168 tunni pärast 88%-ni.

Ketokonasool ja tsimetidiin võivad CYP3A blokaadi tõttu suurendada budesoniidi plasmakontsentratsiooni pärast suukaudset manustamist.

Kliirens ja poolestusaeg

Inhaleeritavatel kortikosteroididel on kiire kliirens (CL), selle väärtus langeb ligikaudu kokku maksa verevoolu väärtusega ja see on üks süsteemse NE minimaalsete ilmingute põhjusi. Teisest küljest tagab kiire kliirens ICS-i kõrge terapeutilise indeksi. ICS-i kliirens jääb vahemikku 0,7 l/min (TAA) kuni 0,9-1,4 l/min (AF ja budesoniid, viimasel juhul on sõltuvus võetud annusest). Süsteemne kliirens 22R puhul on 1,4 l/min ja 22S puhul 1,0 l/min. Kiireim kliirens, mis ületas maksa verevoolu kiirust, leiti BDP-s (150 l / h ja muude allikate kohaselt - 3,8 l / min või 230 l / h) (), mis viitab BDP ekstrahepaatilise metabolismi olemasolule, antud juhul kopsudesse, mis viib aktiivse metaboliidi 17-BMP moodustumiseni. 17-BMP kliirens on 120 l / h.

Poolväärtusaeg (T1/2) vereplasmast sõltub jaotusmahust ja süsteemse kliirensi suurusest ning näitab ravimi kontsentratsiooni muutumist aja jooksul. IGCS-is varieerub T1 / 2 vereplasmast suuresti - 10 minutist (BDP) kuni 8-14 tunnini (AF) (). Teiste IGCS-i T1/2 on üsna lühike - 1,5 kuni 2,8 tundi (TAA, flunisoliid ja budesoniid) ja 2,7 tundi 17-BMP puhul. Flutikasooni puhul on T1/2 pärast intravenoosset manustamist 7-8 tundi, samas kui pärast perifeersest kambrist sissehingamist on see näitaja 10 tundi. On ka teisi andmeid, näiteks kui T1 / 2 vereplasmast pärast intravenoosset manustamist oli 2,7 (1,4–5,4) tundi, siis kolmefaasilise mudeli järgi arvutatud T1 / 2 perifeersest kambrist oli keskmiselt 14 . 4 tundi (12,5-16,7 h), mis on seotud ravimi suhteliselt kiire imendumisega kopsudest - T1 / 2 2 (1,6-2,5) h võrreldes selle aeglase süsteemse eliminatsiooniga. Viimane võib põhjustada ravimi kuhjumist selle pikaajalisel kasutamisel, mis ilmnes pärast AF-i seitsmepäevast manustamist Diskakhaleri kaudu annuses 1000 μg 2 korda päevas 12 tervele vabatahtlikule, kellel oli AF kontsentratsioon. vereplasmas 1,7 korda võrreldes kontsentratsiooniga pärast ühekordset 1000 mikrogrammi annust. Kuhjumisega kaasnes plasma kortisooli supressiooni suurenemine (95% versus 47%).

Järeldus

Inhaleeritavate kortikosteroidide biosaadavus sõltub ravimi molekulist, ravimi hingamisteedesse viimise süsteemist, inhalatsioonitehnikast jne. ICS-i lokaalsel manustamisel on ravimite omastamine hingamisteedest palju parem. trakti, säilivad need kauem hingamisteede kudedes ning on tagatud ravimite, eriti flutikasooni kõrge selektiivsus.propionaat ja budesoniid, ravimite parim toime/riski suhe ja kõrge terapeutiline indeks. Budesoniidi intratsellulaarne esterdamine rasvhapetega hingamisteede kudedes põhjustab inaktiivse, kuid aeglaselt taastuva vaba budesoniidi lokaalset peetust ja "depoo" moodustumist. Lisaks võib konjugeeritud budesoniidi suur rakusisene varu ja vaba budesoniidi järkjärguline vabanemine konjugeeritud vormist pikendada retseptori küllastumist ja budesoniidi põletikuvastast toimet, hoolimata sellest, et see on flutikasoonpropionaadi ja beklometasooniga võrreldes madalam afiinsus GCS retseptori suhtes. monopropionaat. Praeguseks on üksikuid andmeid väga paljutõotava ja väga tõhusa ravimi mometasoonfuroaadi farmakokineetiliste uuringute kohta, millel on sissehingamisel biosaadavuse puudumisel astmahaigetel kõrge põletikuvastane toime.

Pikaajaline kokkupuude ja retseptori hiline küllastumine pikendavad budesoniidi ja flutikasooni põletikuvastast toimet hingamisteedes, mis võib olla ravimite ühekordse retsepti väljakirjutamise aluseks.

Kirjandusega seotud küsimustega pöörduge toimetaja poole

Kirjandus

Astma korral kasutatakse inhaleeritavaid glükokortikosteroide, millel puudub enamik süsteemsete steroidide kõrvaltoimetest. Kui inhaleeritavad kortikosteroidid on ebaefektiivsed, lisatakse süsteemseks kasutamiseks mõeldud glükokortikosteroidid. IGCS on peamine ravimite rühm bronhiaalastma raviks.

Klassifikatsioon inhaleeritavad glükokortikosteroidid sõltuvalt keemilisest struktuurist:

Halogeenimata

Budesoniid (Pulmicort, Benacort)

Tsüklesoniid (Alvesco)

Klooritud

Beklometasoondipropionaat (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

Mometasoonfuroaat (Asmonex)

Fluoritud

Flunisoliid (Ingacort)

Triamtsenoloonatsetoniid

Azmocourt

Flutikasoonpropionaat (Flixotide)

ICS-i põletikuvastast toimet seostatakse põletikuliste rakkude aktiivsuse pärssimisega, tsütokiinide tootmise vähenemisega, arahhidoonhappe metabolismi ning prostaglandiinide ja leukotrieenide sünteesi häiretega, mikroveresoonkonna veresoonte läbilaskvuse vähenemisega, põletikurakkude otsese migratsiooni ja aktivatsiooni vältimine ning silelihaste β-retseptorite tundlikkuse suurenemine. Inhaleeritavad kortikosteroidid suurendavad ka põletikuvastase valgu lipokortiin-1 sünteesi, inhibeerides interleukiin-5, suurendavad eosinofiilide apoptoosi, vähendades seeläbi nende arvu, ja viivad rakumembraanide stabiliseerumiseni. Erinevalt süsteemsetest glükokortikosteroididest on glükokortikosteroidid lipofiilsed, lühikese poolestusajaga, kiiresti inaktiveeruvad ja neil on lokaalne (paikne) toime, mille tõttu on neil minimaalsed süsteemsed ilmingud. Olulisim omadus on lipofiilsus, mille tõttu ICS-id kogunevad hingamisteedesse, nende vabanemine kudedest aeglustub ja afiinsus glükokortikoidi retseptori suhtes suureneb. ICS-i kopsude biosaadavus sõltub kopsudesse sattunud ravimi protsendist (mis määratakse kasutatava inhalaatori tüübi ja õige inhalatsioonitehnika järgi), kandja olemasolust või puudumisest (parimate tulemustega on inhalaatorid, mis ei sisalda freooni ) ja ravimi imendumist hingamisteedes.

Kuni viimase ajani oli domineeriv inhaleeritavate kortikosteroidide kontseptsioon astmelise lähenemise kontseptsioon, mis tähendab, et haiguse raskemate vormide korral määratakse inhaleeritavate kortikosteroidide suuremad annused. ICS-i ekvivalentsed annused (mcg):

Rahvusvaheline nimetus Väike doos Keskmine annus Suur annus

Beklometasoondipropionaat 200-500 500-1000 1000

Budesoniid 200-400 400-800 800

Flunisoliid 500-1000 1000-2000 2000

Flutikasoonpropionaat 100-250 250-500 500

Triamsinoloonatsetoniid 400-1000 1000-2000 2000

Põletikulise protsessi pikaajalise kontrolli teraapia aluseks on ICS, mida kasutatakse mis tahes raskusastmega püsiva bronhiaalastma korral ja mis on tänaseni bronhiaalastma esmavaliku ravi vahendiks. Vastavalt astmelise lähenemise kontseptsioonile: "Mida raskem on astma kulg, seda suuremaid inhaleeritavate steroidide annuseid tuleks kasutada." Mitmed uuringud on näidanud, et patsiendid, kes alustasid ICS-ravi 2 aasta jooksul pärast haiguse algust, näitasid astma sümptomite kontrolli paranemisel märkimisväärset kasu võrreldes patsientidega, kes alustasid sellist ravi 5 aasta pärast või kauem.

ICS-i ja pika toimeajaga β2-adrenergiliste agonistide kombinatsioonid

Symbicort Turbuhaler

On olemas inhaleeritavate kortikosteroidide ja pikaajalise toimega β2-adrenergiliste agonistide fikseeritud kombinatsioonid, mis ühendavad põhiravi ja sümptomaatilise aine. GINA globaalse strateegia kohaselt on fikseeritud kombinatsioonid kõige tõhusamad bronhiaalastma baasravi vahendid, kuna need võimaldavad leevendada rünnakut ja on samal ajal raviaine. Kõige populaarsemad on kaks sellist fikseeritud kombinatsiooni:

salmeterool + flutikasoon (Seretide 25/50, 25/125 ja 25/250 mcg/annus, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 ja 50/500 mcg/annus)

formoterool + budesoniid (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 ja 4,5/160 mcg/annus)

Seretide. "Multiplaat"

Seretide preparaat sisaldab salmeterooli annuses 25 mcg/annus doseeritud aerosoolinhalaatoris ja 50 mcg/annuse kohta Multidiski aparaadis. Salmeterooli maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 100 mikrogrammi, see tähendab, et Seretide maksimaalne kasutamise sagedus on 2 korda mõõdetud annusega inhalaatori puhul ja 1 hingetõmme 2 korda seadme Multidisk puhul. See annab Symbicortile eelise juhuks, kui on vaja ICS-i annust suurendada. Symbicort sisaldab formoterooli, mille maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 24 mikrogrammi, mistõttu on võimalik Symbicorti sisse hingata kuni 8 korda päevas. SMART uuring tuvastas salmeterooli kasutamisega seotud riski võrreldes platseeboga. Lisaks on formoterooli vaieldamatu eelis see, et see hakkab toimima kohe pärast sissehingamist, mitte 2 tunni pärast, nagu salmeterool.