Antibiootikumiresistentsuse kaasaegsed lähenemisviisid ja selle ületamise viisid. WHO globaalne strateegia antimikroobse resistentsuse ohjeldamiseks. Mehhanismidest: teema jätkamine

Ajalooallikate kohaselt võitlesid meie esivanemad mitu aastatuhandet tagasi mikroorganismide põhjustatud haigustega nende vastu olemasolevate vahenditega. Aja jooksul hakkas inimkond mõistma, miks teatud iidsetest aegadest kasutatud ravimid võivad mõjutada teatud haigusi, ja õppis leiutama uusi ravimeid. Nüüd on patogeenide vastu võitlemiseks kasutatud vahendite hulk jõudnud isegi lähiminevikuga võrreldes eriti suure ulatuseni. Vaatame, kuidas inimesed läbi ajaloo, mõnikord teadmata, antibiootikume kasutasid ja kuidas nad teadmiste kogunedes neid nüüd kasutavad.

Eriprojekt inimkonna võitlusest patogeensete bakteritega, antibiootikumiresistentsuse tekkest ja uuest ajastust antimikroobses ravis.

Eriprojekti sponsor on uute ülitõhusate binaarsete antimikroobsete ravimite väljatöötaja.

Bakterid ilmusid meie planeedile erinevate hinnangute kohaselt umbes 3,5–4 miljardit aastat tagasi, ammu enne eukarüoote. Bakterid, nagu kõik elusolendid, suhtlesid üksteisega, võistlesid ja võitlesid. Me ei saa kindlalt öelda, kas nad kasutasid juba antibiootikume, et võita teisi prokarüoote võitluses parema keskkonna või toitainete eest. Kuid on tõendeid geenide kohta, mis kodeerivad resistentsust beetalaktaam-, tetratsükliini- ja glükopeptiidantibiootikumide suhtes 30 000 aasta vanuses igikeltsas elanud bakterite DNA-s.

Antibiootikumide ametlikuks avastuseks peetavast hetkest on möödas veidi vähem kui sada aastat, kuid uute antimikroobsete ravimite loomise ja juba tuntud, nende suhtes kiiresti tekkiva resistentsuse korral on inimkonnale muret tekitanud probleem. rohkem kui viiskümmend aastat. Mitte ilmaasjata hoiatas penitsilliini avastaja Alexander Fleming oma Nobeli kõnes, et antibiootikumide tarvitamisse tuleks suhtuda tõsiselt.

Nii nagu antibiootikumide avastamine inimkonna poolt hilineb mitu miljardit aastat pärast nende esmast ilmumist bakteritesse, algas antibiootikumide kasutamise ajalugu ammu enne nende ametlikku avastamist. Ja see ei puuduta 19. sajandil elanud Alexander Flemingi eelkäijaid, vaid väga kaugeid aegu.

Antibiootikumide kasutamine antiikajal

Isegi Vana-Egiptuses kasutati lõikehaavade desinfitseerimiseks hallitanud leiba (video 1). Hallitusseentega leiba kasutati meditsiinilistel eesmärkidel ka teistes riikides ja ilmselt paljudes iidsetes tsivilisatsioonides üldiselt. Näiteks iidses Serbias, Hiinas ja Indias kasutati seda haavadele, et vältida infektsioonide teket. Ilmselt jõudsid nende riikide elanikud iseseisvalt järeldusele hallituse raviomaduste kohta ja kasutasid seda naha haavade ja põletikuliste protsesside raviks. Muistsed egiptlased panid hallitanud nisuleiva koorikuid peanaha mädaplekkidele ja uskusid, et nende vahendite kasutamine aitab leevendada haiguste ja kannatuste eest vastutavaid vaime või jumalaid.

Video 1. Hallituse põhjused, kahju ja kasu, samuti meditsiinilised rakendused ja tulevikuväljavaated

Vana-Egiptuse elanikud ei kasutanud haavade raviks mitte ainult hallitanud leiba, vaid ka isevalmistatud salve. On andmeid, et umbes 1550 eKr. nad valmistasid seapeki ja mee segu, mida määriti haavadele ja seoti spetsiaalse lapiga. Sellistel salvidel oli teatav antibakteriaalne toime, sealhulgas tänu mees sisalduvale vesinikperoksiidile,. Egiptlased ei olnud mee kasutamise pioneerid – selle raviomaduste esmamainimiseks peetakse kirjet sumeri tahvlil, mis pärineb aastast 2100-2000 eKr. eKr, kus öeldakse, et mett saab kasutada ravimina ja salvina. Ja Aristoteles märkis ka, et mesi on hea haavade paranemiseks.

Kaasaegse Sudaani territooriumil elanud iidsete nuubialaste muumiate luude uurimisel leidsid teadlased neis suure tetratsükliini kontsentratsiooni. Muumiate vanus oli ligikaudu 2500 aastat ja suure tõenäosusega ei saanud antibiootikumi kõrge kontsentratsioon luudes tekkida juhuslikult. Isegi nelja-aastase lapse säilmete hulgas oli selle arv väga kõrge. Teadlased oletavad, et need nuubialased tarbisid tetratsükliini pikka aega. Tõenäoliselt olid allikaks bakterid. Streptomyces või muud aktinomütseedid, mis sisaldusid taimede terades, millest muistsed nuubialased õlut valmistasid.

Inimesed üle maailma on kasutanud taimi ka nakkuste vastu võitlemiseks. Millal mõnda neist täpselt kasutama hakati, on kirjalike või muude asitõendite puudumise tõttu raske aru saada. Mõnda taimi kasutati seetõttu, et inimene õppis katse-eksituse meetodil tundma nende põletikuvastaseid omadusi. Toiduvalmistamisel on kasutatud ka teisi taimi, millel oli koos maitseomadustega ka antimikroobne toime.

Nii on see sibula ja küüslauguga. Neid taimi on pikka aega kasutatud toiduvalmistamisel ja meditsiinis. Küüslaugu antimikroobsed omadused olid tuntud juba Hiinas ja Indias. Ja mitte nii kaua aega tagasi leidsid teadlased, et traditsiooniline meditsiin kasutas küüslauku põhjusega - selle ekstraktid depresseerivad Bacillus subtilis, Escherichia coli ja Klebsiella kopsupõletik .

Alates iidsetest aegadest on Schisandra chinensist Koreas kasutatud salmonella põhjustatud seedetrakti infektsioonide raviks. Schisandra chinensis. Juba täna, katsetades selle ekstrakti mõju sellele bakterile, selgus, et sidrunheinal on tõesti antibakteriaalne toime. Või näiteks antibakteriaalsete ainete sisalduse suhtes testiti maailmas laialdaselt kasutatavaid vürtse. Selgus, et pune, nelk, rosmariin, seller ja salvei pärsivad haigustekitajaid nagu Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescens ja Listeria innocua. Euraasia territooriumil korjasid rahvad sageli marju ja muidugi kasutasid neid ka ravimisel. Teaduslikud uuringud on kinnitanud, et mõnedel marjadel on antimikroobne toime. Fenoolid, eriti pilvikutes ja vaarikates leiduvad ellagitaniinid, pidurdavad soolepatogeenide kasvu.

Bakterid kui relv

Patogeensete mikroorganismide põhjustatud haigusi on pikka aega kasutatud vaenlase kahjustamiseks minimaalsete kuludega.

Esialgu ei kasutatud Flemingi avastust patsientide raviks ja see jätkas oma elu eranditult labori uste taga. Lisaks, nagu Flemingi kaasaegsed teatasid, ei olnud ta hea kõneleja ega suutnud veenda avalikkust penitsilliini kasulikkuses ja tähtsuses. Selle antibiootikumi teist sündi võib nimetada selle taasavastamiseks Briti teadlaste Ernst Cheyne'i ja Howard Flory poolt aastatel 1940-1941.

Penitsilliini kasutati ka NSV Liidus ja kui Ühendkuningriigis kasutati mitte eriti produktiivset tüve, siis Nõukogude mikrobioloog Zinaida Ermolyeva avastas selle 1942. aastal ja tal õnnestus isegi sõjatingimustes antibiootikumi tootmine luua. Kõige aktiivsem tüvi oli Penicillium crustosum, ja seetõttu nimetati isoleeritud antibiootikumi algul penitsilliini-krustosiiniks. Seda kasutati Suure Isamaasõja ajal ühel rindel operatsioonijärgsete tüsistuste ennetamiseks ja haavade raviks.

Zinaida Ermolyeva kirjutas lühikese brošüüri, milles ta rääkis, kuidas avastati penitsilliini-krustosiin NSV Liidus ja kuidas otsiti teisi antibiootikume: "Bioloogiliselt aktiivsed ained".

Euroopas kasutati penitsilliini ka sõjaväe raviks ja pärast seda, kui seda antibiootikumi hakati kasutama meditsiinis, jäi see sõjaväe ainuõiguseks. Kuid pärast tulekahju 28. novembril 1942 Bostoni ööklubis hakati penitsilliini kasutama tsiviilpatsientide raviks. Kõigil kannatanutel olid erineva keerukusega põletushaavad ja tollal surid sellised patsiendid sageli näiteks stafülokokkide põhjustatud bakteriaalsetesse infektsioonidesse. Merck & Co. saatis penitsilliini haiglatesse, kus selle tulekahju ohvreid hoiti, ja ravi edu tõi penitsilliini avalikkuse ette. 1946. aastaks oli seda kliinilises praktikas laialdaselt kasutatud.

Penitsilliin jäi avalikkusele kättesaadavaks kuni 1950. aastate keskpaigani. Loomulikult kasutati seda antibiootikumi kontrollimatu juurdepääsu tõttu sageli sobimatult. On isegi näiteid patsientidest, kes uskusid, et penitsilliin on kõigi inimeste haiguste imerohi, ja kasutasid seda isegi millegi "ravimiseks", mis oma olemuselt ei ole võimeline sellele alistuma. Kuid 1946. aastal märkasid nad ühes Ameerika haiglas, et 14% haigetelt patsientidelt võetud stafülokoki tüvedest on penitsilliini suhtes resistentsed. Ja 1940. aastate lõpus teatas sama haigla, et resistentsete tüvede protsent on tõusnud 59%-ni. Huvitav on märkida, et esimene teave penitsilliiniresistentsuse ilmnemise kohta ilmus 1940. aastal - isegi enne antibiootikumi aktiivset kasutamist.

Enne penitsilliini avastamist 1928. aastal leiti loomulikult ka teisi antibiootikume. 19.–20. sajandi vahetusel märgati, et bakterite sinine pigment Bacillus pyocyaneus on võimeline hävitama paljusid patogeenseid baktereid, nagu koolera vibrio, stafülokokid, streptokokid, pneumokokid. Seda nimetati püotsüanaasiks, kuid see avastus ei olnud ravimi väljatöötamise aluseks, sest aine oli mürgine ja ebastabiilne.

Esimene kaubanduslikult saadaolev antibiootikum oli Prontosil, mille töötas välja Saksa bakterioloog Gerhard Domagk 1930. aastatel. On dokumentaalseid tõendeid selle kohta, et esimene terveks saanud inimene oli tema enda tütar, kes oli pikka aega põdenud streptokokkide põhjustatud haigust. Ravi tulemusena paranes ta vaid mõne päevaga. Sulfanilamiidi preparaate, mille hulka kuulub ka Prontosil, kasutasid Hitleri-vastase koalitsiooni riigid Teise maailmasõja ajal laialdaselt nakkuste tekke ärahoidmiseks.

Vahetult pärast penitsilliini avastamist, 1943. aastal, eraldati Selman Waksmani labori noor töötaja Albert Schatz mullabakterist. Streptomyces griseus antimikroobse toimega aine. See antibiootikum, mida nimetatakse streptomütsiiniks, osutus aktiivseks paljude tolle aja levinud infektsioonide, sealhulgas tuberkuloosi ja katku vastu.

Ja veel, kuni umbes 1970. aastateni ei mõelnud keegi tõsiselt antibiootikumiresistentsuse kujunemisele. Seejärel nähti kahte gonorröa ja bakteriaalse meningiidi juhtu, kui penitsilliini või penitsilliini tüüpi antibiootikumide ravile resistentne bakter põhjustas patsiendi surma. Need sündmused tähistasid hetke, mil aastakümneid kestnud edukas haiguste ravi sai läbi.

Tuleb mõista, et bakterid on elusad süsteemid, seetõttu on nad muutlikud ja suudavad aja jooksul välja arendada resistentsuse mis tahes antibakteriaalse ravimi suhtes (joonis 2). Näiteks ei saanud bakterid linesoliidi suhtes resistentsust 50 aasta jooksul välja arendada, kuid suutsid sellegipoolest kohaneda ja elada selle juuresolekul. Ühe põlvkonna bakterite antibiootikumiresistentsuse tekkimise tõenäosus on 1:100 miljonit Nad kohanduvad antibiootikumide toimega erineval viisil. See võib olla rakuseina tugevdamine, mis näiteks kasutab Burkholderia multivorans mis põhjustab immuunpuudulikkusega inimestel kopsupõletikku. Mõned bakterid nagu Campylobacter jejuni, mis põhjustab enterokoliiti, "pumpab" spetsiaalsete valgupumpade abil väga tõhusalt rakkudest välja antibiootikumid ja seetõttu pole antibiootikumil aega tegutseda.

Oleme juba kirjutanud üksikasjalikumalt mikroorganismide antibiootikumidega kohanemise meetodite ja mehhanismide kohta: Võidusõidu evolutsioon ehk miks antibiootikumid lakkavad töötamast» . Ja veebipõhise haridusprojekti veebisaidil Coursera on olemas kasulik antibiootikumiresistentsuse kursus Antimikroobne resistentsus – teooria ja meetodid. Selles kirjeldatakse piisavalt üksikasjalikult antibiootikume, nende suhtes resistentsuse tekkemehhanisme ja resistentsuse leviku viise.

Esimene metitsilliiniresistentse Staphylococcus aureuse (MRSA) juhtum registreeriti Ühendkuningriigis 1961. aastal ja USA-s veidi hiljem, 1968. aastal. Staphylococcus aureusest räägime veidi pikemalt hiljem, kuid selles resistentsuse kujunemise kiiruse kontekstis tasub märkida, et 1958. aastal hakati selle bakteri vastu kasutama antibiootikumi vankomütsiini. Ta suutis töötada nende tüvedega, mis metitsilliini mõjule ei allunud. Ja kuni 1980. aastate lõpuni arvati, et vastupanu sellele tuleb arendada pikemaks ajaks või üldse mitte välja arendada. 1979. ja 1983. aastal registreeriti aga juba paarikümne aasta pärast ka vankomütsiini resistentsuse juhtumeid erinevates maailma paikades.

Sarnast tendentsi täheldati ka teiste bakterite puhul ning mõnel õnnestus aastaga üldse resistentsus välja arendada. Aga keegi kohanes veidi aeglasemalt, näiteks 1980. aastatel vaid 3-5%. S. kopsupõletik olid penitsilliini suhtes resistentsed ja 1998. aastal - juba 34%.

XXI sajand - "uuenduste kriis"

Viimase 20 aasta jooksul on paljud suured farmaatsiaettevõtted – nagu Pfizer, Eli Lilly and Company ja Bristol-Myers Squibb – vähendanud uute antibiootikumide loomise arenduste või täielikult sulgenud projektide arvu. Seda ei saa seletada mitte ainult sellega, et uute ainete leidmine on muutunud keerulisemaks (sest kõik, mis oli lihtsalt leitav, on juba leitud), vaid ka sellega, et on teisigi nõutuid ja tulusamaid valdkondi, nagu nt. ravimite loomine vähi või depressiooni raviks.

Aeg-ajalt teatab aga üks või teine ​​teadlaste seltskond või firma, et on avastanud uue antibiootikumi ning nendib, et “siin võidab see kindlasti kõik bakterid / mõne bakteri / teatud tüve ja päästab maailma. Pärast seda ei juhtu sageli midagi ja sellised väljaütlemised tekitavad avalikkuses vaid skepsis. Tõepoolest, lisaks antibiootikumi katsetamisele Petri tassis olevate bakterite peal, on vaja väidetavat ainet testida ka loomadel ja seejärel inimestel. See võtab palju aega, on täis palju lõkse ja tavaliselt ühes neist faasidest asendatakse "imelise antibiootikumi" avamine sulgemisega.

Uute antibiootikumide leidmiseks kasutatakse erinevaid meetodeid: nii klassikalist mikrobioloogiat kui ka uuemaid - võrdlevat genoomikat, molekulaargeneetikat, kombinatoorset keemiat, struktuuribioloogiat. Mõned soovitavad nendest "tavalistest" meetoditest eemalduda ja pöörduda inimkonna ajaloo jooksul kogunenud teadmiste poole. Näiteks ühes Briti raamatukogu raamatus märkasid teadlased silmapõletike jaoks mõeldud palsami retsepti ja imestasid, milleks ta nüüd võimeline on. Retsept pärineb 10. sajandist, seega küsimus - kas see töötab või mitte? - oli tõeliselt intrigeeriv. Teadlased võtsid täpselt need koostisosad, mis olid näidatud, segasid need õiges vahekorras ja testisid metitsilliiniresistentse Staphylococcus aureuse (MRSA) suhtes. Teadlaste üllatuseks suri see palsam üle 90% bakteritest. Kuid on oluline märkida, et sellist mõju täheldati ainult siis, kui kõiki koostisosi kasutati koos.

Tõepoolest, mõnikord ei tööta loodusliku päritoluga antibiootikumid halvemini kui tänapäevased, kuid nende koostis on nii keeruline ja sõltub paljudest teguritest, et on raske kindel olla üheski konkreetses tulemuses. Samuti on võimatu öelda, kas nende vastupanuvõime aeglustub või mitte. Seetõttu ei soovitata neid kasutada põhiteraapia asendajana, vaid lisandina arstide range järelevalve all.

Resistentsusprobleemid – haiguste näited

Täielikku pilti mikroorganismide resistentsusest antibiootikumide suhtes ei saa anda, sest see teema on mitmetahuline ja vaatamata ravimifirmade mõnevõrra vaibunud huvile, seda aktiivselt uuritakse. Sellest tulenevalt ilmub väga kiiresti teave üha enamate antibiootikumiresistentsuse juhtude kohta. Seetõttu piirdume vaid mõne näitega, et vähemalt pealiskaudselt näidata pilti toimuvast (joonis 3).

Tuberkuloos: risk tänapäeva maailmas

Tuberkuloos on eriti levinud Kesk-Aasias, Ida-Euroopas ja Venemaal ning asjaolu, et tuberkuloosi mikroobid ( Mycobacterium tuberculosis) resistentsuse tekkimine mitte ainult teatud antibiootikumide, vaid ka nende kombinatsioonide suhtes peaks olema murettekitav.

HIV-nakkusega patsientidel tekivad immuunsuse vähenemise tõttu sageli oportunistlikud infektsioonid, mille põhjustavad mikroorganismid, mis tavaliselt võivad inimkehas kahjustamata esineda. Üks neist on tuberkuloos, mida peetakse ka HIV-positiivsete patsientide peamiseks surmapõhjuseks kogu maailmas. Tuberkuloosi levimust maailma piirkondade lõikes saab hinnata statistika põhjal - tuberkuloosi haigestunud HIV-i haigetel, kes elavad Ida-Euroopas, on risk surra 4 korda suurem kui Lääne-Euroopas või isegi Ladina-Ameerikas elades. . Muidugi väärib märkimist, et seda arvu mõjutab see, mil määral on piirkonna meditsiinipraktikas kombeks teha patsientide ravimitele tundlikkuse teste. See võimaldab antibiootikume kasutada ainult vajaduse korral.

WHO jälgib ka tuberkuloosi olukorda. 2017. aastal avaldas ta aruande tuberkuloosi ellujäämise ja seire kohta Euroopas. Tuberkuloosi likvideerimiseks on olemas WHO strateegia ja seetõttu pööratakse suurt tähelepanu piirkondadele, kus on suur risk sellesse haigusesse nakatuda.

Tuberkuloos nõudis selliste minevikumõtlejate elu nagu saksa kirjanik Franz Kafka ja norra matemaatik N.Kh. Abel. See haigus on aga murettekitav nii täna kui ka tulevikku vaadates. Seetõttu tasub nii avalikul kui ka riigi tasandil kuulata WHO strateegiat ja püüda vähendada riske haigestuda tuberkuloosi.

WHO raport toob välja, et alates 2000. aastast on tuberkuloosi nakatumise juhtumeid registreeritud vähem: aastatel 2006–2015 vähenes haigusjuhtude arv 5,4% aastas ja 2015. aastal 3,3%. Vaatamata sellele suundumusele kutsub WHO siiski üles tähelepanu pöörama antibiootikumiresistentsuse probleemile mycobacterium tuberculosis, ning kasutades hügieenitavasid ja pidevat elanikkonna jälgimist, vähendada nakkuste arvu.

Resistentne gonorröa

Teiste bakterite resistentsuse ulatus

Umbes 50 aastat tagasi hakkasid tekkima Staphylococcus aureus'e tüved, mis on resistentsed antibiootikumi metitsilliini (MRSA) suhtes. Metitsilliiniresistentsed Staphylococcus aureus'e infektsioonid on seotud rohkem surmajuhtumitega kui metitsilliiniresistentsed Staphylococcus aureus'e (MSSA) infektsioonid. Enamik MRSA-d on resistentsed ka teiste antibiootikumide suhtes. Praegu on need levinud Euroopas ja Aasias ning mõlemas Ameerikas ja Vaikse ookeani piirkonnas. Need bakterid muutuvad tõenäolisemalt kui teised antibiootikumide suhtes resistentseks ja tapavad USA-s 12 000 inimest aastas. On isegi tõsiasi, et USA-s nõuab MRSA aastas rohkem inimelusid kui HIV/AIDS, Parkinsoni tõbi, emfüseem ja mõrvad kokku.

Aastatel 2005–2011 registreeriti vähem MRSA-nakkuse kui haiglanakkuse juhtumeid. Selle põhjuseks on asjaolu, et meditsiiniasutustes on võetud range kontrolli alla hügieeni- ja sanitaarnormide järgimine. Kuid elanikkonnas see suundumus kahjuks ei püsi.

Suureks probleemiks on antibiootikumi vankomütsiini suhtes resistentsed enterokokid. Võrreldes MRSA-ga pole need planeedil nii laialt levinud, kuid USA-s registreeritakse igal aastal umbes 66 tuhat nakatumisjuhtu. Enterococcus faecium ja harvemini E. faecalis. Nad on paljude haiguste põhjustajad ja eriti raviasutuste patsientide seas, st haiglanakkuste põhjustajad. Enterokokkidega nakatumisel esineb umbes kolmandikul juhtudest vankomütsiini suhtes resistentseid tüvesid.

Pneumokokk Streptococcus pneumoniae on bakteriaalse kopsupõletiku ja meningiidi põhjustaja. Kõige sagedamini areneb haigus üle 65-aastastel inimestel. Resistentsuse tekkimine raskendab ravi ja põhjustab igal aastal 1,2 miljonit haigusjuhtu ja 7000 surma. Pneumokokk on resistentne amoksitsilliini ja asitromütsiini suhtes. Samuti on tal välja kujunenud resistentsus vähem levinud antibiootikumide suhtes ning 30% juhtudest on ta resistentne ühe või mitme ravis kasutatava ravimi suhtes. Tuleb märkida, et isegi kui antibiootikumi suhtes on väike resistentsus, ei vähenda see sellega ravi efektiivsust. Ravimi kasutamine muutub kasutuks, kui resistentsete bakterite arv ületab teatud läve. Kogukonnas omandatud pneumokokkinfektsioonide puhul on see lävi 20–30%. Pneumokokkinfektsiooni juhtumeid on viimasel ajal vähem, sest 2010. aastal loodi PCV13 vaktsiini uus versioon, mis toimib 13 tüve vastu. S. pneumoniae.

Vastupanu leviku teed

Näidislülitus on näidatud joonisel 4.

Tähelepanu tuleks pöörata mitte ainult bakteritele, mis juba arenevad või on välja töötanud resistentsuse, vaid ka neile, mis pole veel resistentsust omandanud. Sest aja jooksul võivad need muutuda ja hakata tekitama keerulisemaid haigusvorme.

Tähelepanu mitteresistentsetele bakteritele võib seletada ka asjaoluga, et isegi kui need on kergesti ravitavad, on neil bakteritel oma osa infektsioonide tekkes immuunpuudulikkusega patsientidel – HIV-positiivsetel, keemiaravi saavatel, enneaegsetel ja sünnitusjärgsetel vastsündinutel, operatsioonijärgsetel inimestel. ja siirdamine. Ja kuna neid juhtumeid on piisavalt palju -

• 2014. aastal tehti maailmas umbes 120 000 siirdamist;
• ainuüksi USA-s läbib igal aastal keemiaravi 650 000 inimest, kuid kõigil ei ole võimalust infektsioonide vastu võitlemiseks ravimeid kasutada;
• USA-s on HIV-positiivsed 1,1 miljonit inimest, Venemaal - veidi vähem, ametlikult 1 miljon;

See tähendab, et on võimalus, et aja jooksul tekib resistentsus ka nendel tüvedel, mis veel muret ei tekita.

Haigla- ehk haiglanakkused on meie ajal üha tavalisemad. Need on nakkused, millega inimesed haigestuvad haiglates ja teistes raviasutustes haiglaravi ajal ja lihtsalt külastades.

USA-s oli 2011. aastal perekonda kuuluvate bakterite põhjustatud üle 700 000 haiguse. Klebsiella. Need on peamiselt haiglanakkused, mis põhjustavad üsna paljusid haigusi, nagu kopsupõletik, sepsis ja haavainfektsioonid. Nagu paljude teiste bakterite puhul, algas alates 2001. aastast antibiootikumiresistentse Klebsiella massiline esilekerkimine.

Ühes teadustöös püüdsid teadlased välja selgitada, kuidas on antibiootikumiresistentsuse geenid selle perekonna tüvede seas levinud. Klebsiella. Nad leidsid, et 15 üsna kauget tüve ekspresseerisid metallo-beeta-laktamaasi 1 (NDM-1), mis on võimeline hävitama peaaegu kõik beeta-laktaamantibiootikumid. Need faktid muutuvad tugevamaks, kui selgitada, et nende bakterite (1777 genoomi) andmed saadi aastatel 2011–2015 patsientidelt, kes viibisid erinevates haiglates erinevate Klebsiella põhjustatud infektsioonidega.

Antibiootikumiresistentsuse teke võib tekkida, kui:

• patsient võtab antibiootikume ilma arsti retseptita;
• patsient ei järgi arsti määratud ravikuuri;
• arstil puudub vajalik kvalifikatsioon;
• patsient jätab tähelepanuta täiendavad ennetusmeetmed (käte pesemine, toit);
• patsient külastab sageli meditsiiniasutusi, kus suureneb patogeensete mikroorganismidega nakatumise tõenäosus;
• patsiendile tehakse plaanilisi ja plaaniväliseid protseduure või operatsioone, mille järel on infektsioonide tekke vältimiseks sageli vaja võtta antibiootikume;
• patsient tarbib lihatooteid piirkondadest, mis ei vasta antibiootikumide jääkide sisalduse standarditele (näiteks Venemaalt või Hiinast);
• patsiendil on haiguste tõttu vähenenud immuunsus (HIV, vähi keemiaravi);
• patsient läbib pika antibiootikumiravi, näiteks tuberkuloosi tõttu.

Kuidas patsiendid ise antibiootikumi annust vähendavad, saate lugeda artiklist “Ravimite võtmisest kinnipidamine ja selle suurendamise viisid bakteriaalsete infektsioonide korral”. Viimasel ajal on Briti teadlased avaldanud üsna vastuolulist arvamust, et kogu antibiootikumravi kuuri ei ole vaja läbida. Ameerika arstid aga suhtusid sellele arvamusele suure skeptiliselt.

Olevik (mõju majandusele) ja tulevik

Bakterite antibiootikumiresistentsuse probleem hõlmab korraga mitut inimelu valdkonda. Esiteks on see muidugi majandus. Erinevatel hinnangutel jääb summa, mille riik ühe antibiootikumiresistentse infektsiooniga patsiendi ravile kulutab, vahemikus $ 18 500 kuni $ 29 000. See arv on arvutatud Ameerika Ühendriikide kohta, kuid võib-olla saab seda kasutada ka teiste riikide keskmise võrdlusalusena. et mõista nähtuse ulatust. Selline summa kulub ühele patsiendile, aga kui kõigi kohta välja arvutada, siis selgub, et kokku tuleb koguarvele, mille riik aastas tervishoiule kulutab, lisada 20 000 000 000 dollarit. Ja see lisandub 35 000 000 000 dollarile sotsiaalkuludele. 2006. aastal suri 50 000 inimest kahe levinuima haiglanakkuse tõttu, mis viisid sepsise ja kopsupõletikuni. See läks USA tervishoiusüsteemile maksma üle 8 000 000 000 dollari.

Oleme varem kirjutanud hetkeolukorrast antibiootikumiresistentsuse osas ja strateegiatest selle ennetamiseks: “ Vastasseis resistentsete bakteritega: meie kaotused, võidud ja tulevikuplaanid » .

Kui esimese ja teise rea antibiootikumid ei aita, siis kas suurendage doose lootuses, et need mõjuvad, või kasutage järgmise rea antibiootikume. Mõlemal juhul on ravimi toksilisuse ja kõrvaltoimete suurenemise tõenäosus suur. Lisaks maksab suurem annus või uus ravim tõenäoliselt rohkem kui eelmine ravi. See mõjutab nii riigi kui ka patsiendi enda ravile kuluvat summat. Ja ka patsiendi haiglas või haiguslehel viibimise aja, arsti visiitide arvu ja töötaja mittetöötamise tõttu tekkivat majanduslikku kahju. Rohkem päevi haiguslehel pole tühjad sõnad. Tõepoolest, resistentse mikroorganismi põhjustatud haigust põdeval patsiendil on ravimiseks aega keskmiselt 12,7 päeva, tavalise haiguse korral aga 6,4 päeva.

Lisaks majandust otseselt mõjutavatele põhjustele - kulutused ravimitele, haigusraha ja haiglas veedetud aeg - on ka veidi looritatud. Need on põhjused, mis mõjutavad antibiootikumiresistentsete infektsioonidega inimeste elukvaliteeti. Mõned patsiendid - koolilapsed või üliõpilased - ei saa täielikult tundides osaleda ja seetõttu võivad nad haridusprotsessis ja psühholoogilises demoraliseerimises maha jääda. Patsientidel, kes võtavad tugevaid antibiootikumikuure, võivad kõrvaltoimete tõttu tekkida kroonilised haigused. Lisaks haigetele endile surub haigus moraalselt alla nende lähedasi ja keskkonda ning mõned nakkused on nii ohtlikud, et haigeid tuleb hoida eraldi palatis, kus nad sageli oma lähedastega suhelda ei saa. Samuti ei võimalda haiglanakkuste olemasolu ja nendesse nakatumise oht ravikuuri ajal lõõgastuda. Statistika kohaselt nakatub umbes 2 miljonit ameeriklast aastas haiglanakkustesse, mis lõpuks nõuavad 99 000 inimelu. See on kõige sagedamini tingitud antibiootikumiresistentsete mikroorganismide nakatumisest. Oluline on rõhutada, et lisaks eelmainitud ja kahtlemata olulistele majanduslikele kahjudele kannatab suuresti ka inimeste elukvaliteet.

Tulevikuprognoosid on erinevad (video 2). Mõned viitavad pessimistlikult 100 triljoni dollari suurusele kumulatiivsele rahalisele kahjule aastateks 2030–2040, mis võrdub keskmise 3 triljoni dollari suuruse aastakahjumiga. Võrdluseks, kogu USA aastaeelarve on sellest näitajast vaid 0,7 triljonit suurem. Resistentsete mikroorganismide põhjustatud haigustesse suremiste arv läheneb WHO hinnangul aastaks 2030-2040 11-14 miljonile ja ületab vähisurmade arvu.

Video 2. Marin McKenna loeng TED-2015-l - Mida teha, kui antibiootikumid enam ei aita?

Pettumust valmistavad ka antibiootikumide kasutamise väljavaated põllumajandusloomade söödas (video 3). Ajakirjas avaldatud uuringus PNAS, hinnanguliselt lisati 2010. aastal kogu maailmas söödale üle 63 000 tonni antibiootikume. Ja need on vaid tagasihoidlikud hinnangud. See arv peaks 2030. aastaks suurenema 67%, kuid mis kõige murettekitavam, kahekordistub see Brasiilias, Indias, Hiinas, Lõuna-Aafrikas ja Venemaal. Selge on see, et kuna lisanduvate antibiootikumide maht suureneb, siis suureneb ka nende vahendite maksumus. On arvamus, et nende söödale lisamise eesmärk ei ole sugugi loomade tervise parandamine, vaid kasvu kiirendamine. See võimaldab kiiresti loomi kasvatada, müügist kasu saada ja taas uusi kasvatada. Kuid antibiootikumiresistentsuse suurenemisega tuleb lisada antibiootikumi suuremates kogustes või luua nende kombinatsioone. Kõigil neil juhtudel suurenevad põllumeeste ja neid sageli subsideeriva riigi kulud nendele ravimitele. Samas võib põllumajandussaaduste müük isegi väheneda tänu tõhusa antibiootikumi puudumisest või uue kõrvalmõjudest tingitud loomade hukkumisele. Ja ka elanikkonna hirmu pärast, kes ei taha selle “täiustatud” ravimiga tooteid tarbida. Müügimahu vähenemine või toodete hinnatõus võib muuta põllumehed sõltuvamaks riigilt saadavatest toetustest, kes on huvitatud elanikkonna varumisest põllumehe pakutavate hädavajalike toodetega. Samuti võivad paljud põllumajandustootjad eelnimetatud põhjustel olla pankroti äärel ning sellest tulenevalt toob see kaasa asjaolu, et turule jäävad vaid suured põllumajandusettevõtted. Ja selle tulemusena tekib suurte hiiglaslike ettevõtete monopol. Sellised protsessid mõjutavad negatiivselt iga riigi sotsiaal-majanduslikku olukorda.

3. video: BBC räägib põllumajandusloomade antibiootikumiresistentsuse tekke ohtudest

Üle maailma kasvab aina rohkem teadust, mis tegeleb geneetiliste haiguste põhjuste ja nende raviga ning me jälgime huviga, mis toimub meetoditega, mis aitavad inimkonnal "kahjulikest mutatsioonidest vabaneda ja terveks saada". nagu sünnieelsete sõeluuringute austajatele meeldib mainida. , CRISPR-Cas9 ja embrüote geneetilise muundamise meetod, mis alles hakkab arenema. Kuid see kõik võib olla asjata, kui me ei suuda vastu seista resistentsete mikroorganismide põhjustatud haigustele. Vaja on arenguid, mis võimaldavad vastupanuprobleemist üle saada, muidu on kogu maailm õnnetu.

Võimalikud muutused inimeste tavaelus lähiaastatel:

• antibiootikumide müük ainult retsepti alusel (ainult eluohtlike haiguste raviks, mitte banaalsete külmetushaiguste ennetamiseks);
• kiirtestid mikroorganismide resistentsuse määra määramiseks antibiootikumide suhtes;
• ravisoovitused, mis on kinnitatud teise arvamuse või tehisintellektiga;
• kaugdiagnostika ja -ravi ilma haigete inimeste rahvarohkeid kohti külastamata (sh ravimite müügikohad);
• antibiootikumiresistentsete bakterite olemasolu testimine enne operatsiooni;
• kosmeetiliste protseduuride keelamine ilma nõuetekohase kontrollita;
• liha tarbimise vähendamine ja selle hinna tõstmine tavapäraste antibiootikumideta põllumajanduse kallinemise tõttu;
• riskirühmade suurenenud suremus;
• tuberkuloosi suremuse suurenemine riskiriikides (Venemaa, India, Hiina);
• uusima põlvkonna antibiootikumide piiratud levik üle maailma, et aeglustada nende suhtes resistentsuse teket;
• diskrimineerimine sellistele antibiootikumidele juurdepääsul rahalise seisundi ja asukoha alusel.

Järeldus

Antibiootikumide laialdasest kasutamisest on möödunud vähem kui sajand. Samas kulus meil vähem kui sajand, enne kui selle tulemus saavutas grandioossed mõõtmed. Antibiootikumiresistentsuse oht on jõudnud üleilmsele tasemele ja rumal oleks eitada, et just meie omal jõul endale sellise vaenlase lõime. Tänapäeval tunneb igaüks meist juba tekkinud resistentsuse ja kujunemisjärgus resistentsuse tagajärgi, kui saame arstilt väljakirjutatud antibiootikume, mis ei kuulu esimesse, vaid teise või isegi viimasesse rida. . Nüüd on selle probleemi lahendamiseks võimalusi, kuid probleemid ise pole vähemad. Meie jõupingutused kiiresti arenevate resistentsete bakterite vastu võitlemisel on nagu võidujooks. Mis saab edasi - aeg näitab.

RUSADA eksjuht Nikolai Durmanov räägib sellest probleemist loengus “Meditsiini kriis ja bioloogilised ohud”.

Ja aeg paneb tõesti kõik oma kohale. Hakkavad ilmnema vahendid olemasolevate antibiootikumide toimivuse parandamiseks, teadlaste teadusrühmad (seni teadlased, kuid järsku naaseb see trend taas ravimifirmade juurde) töötavad väsimatult uute antibiootikumide loomise ja testimise nimel. Selle kõige kohta saate lugeda ja end täiendada sarja teisest artiklist.

Superbug Solutions on antibiootikumiresistentsuse eriprojekti sponsor

Ettevõte Superbug Solutions UK Ltd. ("Superbugi lahendused", UK) on üks juhtivaid ettevõtteid, mis tegeleb ainulaadsete uurimis- ja arenduslahendustega uue põlvkonna ülitõhusate binaarsete antimikroobikumide loomise valdkonnas. Superbug Solutions sai 2017. aasta juunis Euroopa Liidu ajaloo suurimalt teadus- ja innovatsiooniprogrammilt Horizon 2020 sertifikaadi, mis tõendab, et ettevõtte tehnoloogiad ja arendused on läbimurdeline antibiootikumide kasutuse laiendamise uuringute ajaloos.

Tagasi tuppa

Kaasaegsed vaated antibiootikumiresistentsuse probleemile ja selle ületamisele kliinilises pediaatrias

Teame, et antibiootikumiresistentsus on alati eksisteerinud. Siiani pole olnud (ja tõenäoliselt ei ole ka kunagi) kõigi patogeensete bakterite vastu tõhusat antibiootikumi.

Mikroorganismide resistentsus antibiootikumide suhtes võib olla tõene ja omandatud. Tõelist (looduslikku) resistentsust iseloomustab antibiootikumi sihtmärgi puudumine mikroorganismides või sihtmärgi kättesaamatus algselt madala läbilaskvuse või ensümaatilise inaktiveerimise tõttu. Kui bakterid on looduslikult resistentsed, on antibiootikumid kliiniliselt ebaefektiivsed.

Omandatud resistentsuse all mõistetakse üksikute bakteritüvede võimet jääda elujõuliseks selliste antibiootikumide kontsentratsioonide juures, mis pärsivad suuremat osa mikroobide populatsioonist. Bakterite omandatud resistentsuse tekkega ei kaasne tingimata antibiootikumi kliinilise efektiivsuse vähenemine. Resistentsuse teke on kõigil juhtudel geneetiliselt määratud - uue geneetilise informatsiooni omandamine või oma geenide ekspressioonitaseme muutus.

On teada järgmised bakterite antibiootikumiresistentsuse biokeemilised mehhanismid: toime sihtmärgi muutmine, antibiootikumi inaktiveerimine, antibiootikumi aktiivne eemaldamine mikroobirakust (väljavool), mikroobiraku välisstruktuuride läbilaskvuse rikkumine, ja metaboolse šundi moodustumine.

Mikroorganismide antibiootikumiresistentsuse kujunemise põhjused on mitmekesised, nende hulgas on olulisel kohal ravimite kasutamise irratsionaalsus ja mõnikord ka ekslikkus.

1. Antibakteriaalsete ainete ebamõistlik määramine.

Näidustus antibakteriaalse ravimi määramiseks on dokumenteeritud või kahtlustatav bakteriaalne infektsioon. Kõige tavalisem viga ambulatoorses praktikas, mida täheldatakse 30-70% juhtudest, on viirusnakkuste jaoks antibakteriaalsete ravimite väljakirjutamine.

2. Vead antibakteriaalse ravimi valimisel.

Antibiootikum tuleb valida, võttes arvesse järgmisi põhikriteeriume: ravimi antimikroobse toime spekter in vitro, patogeenide piirkondlik resistentsuse tase antibiootikumi suhtes, kontrollitud kliinilistes uuringutes tõestatud efektiivsus.

3. Vead antibakteriaalse ravimi annustamisskeemi valimisel.

Antibakteriaalse aine optimaalse annuse valikul võib esineda vigu nii ettenähtud ravimi ebapiisavates ja ülemäärastes annustes kui ka süstidevaheliste intervallide vales valikus. Kui antibiootikumi annus on ebapiisav ega tekita veres ja hingamisteede kudedes kontsentratsioone, mis ületavad peamiste nakkusetekitajate minimaalseid inhibeerivaid kontsentratsioone, mis on vastava patogeeni likvideerimise tingimus, ei muutu see ainult üheks. ravi ebaefektiivsuse põhjustest, vaid loob ka reaalsed eeldused mikroorganismide resistentsuse tekkeks.

Antibakteriaalsete ravimite manustamise intervallide vale valik ei tulene tavaliselt mitte niivõrd ravimite parenteraalse manustamise raskustest ambulatoorselt või patsientide negatiivsest meeleolust, vaid praktikute teadmatusest ravimite mõningate farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste suhtes. mis peaks määrama nende annustamisskeemi.

4. Vead antibiootikumide kombineeritud väljakirjutamisel.

Üks kogukonnas omandatud hingamisteede infektsioonide antibiootikumravi vigadest on antibiootikumide kombinatsiooni ebamõistlik määramine. Praeguses olukorras, kus on lai arsenal väga tõhusaid laia toimespektriga antibakteriaalseid ravimeid, on kombineeritud antibiootikumravi näidustused oluliselt kitsendatud ning paljude infektsioonide ravis jääb prioriteediks monoteraapia.

5. Antibiootikumravi kestusega seotud vead.

Eelkõige tehakse praegu lastel mõnel juhul põhjendamatult pikka antibiootikumravi. Selline ekslik taktika tuleneb eelkõige antibiootikumiravi enda eesmärgi ebapiisavast mõistmisest, mis taandub eelkõige patogeeni hävitamisele või edasise kasvu pärssimisele, s.t. mille eesmärk on pärssida mikroobide agressiooni.

Lisaks nendele vigadele antibakteriaalsete ravimite väljakirjutamisel soodustab antibiootikumiresistentsuse teket ravimite ebapiisava juurdepääsu sotsiaalne probleem, mis toob kaasa madala kvaliteediga, kuid odavate ravimite ilmumise turule, resistentsuse kiire arengu. neile ja selle tulemusena haiguse pikenemine.

Üldiselt on mikroorganismide antibiootikumiresistentsuse teke seotud evolutsiooni käigus välja töötatud biokeemiliste mehhanismidega. Bakterite antibiootikumiresistentsuse realiseerimiseks on järgmised viisid: antibiootikumi toime sihtmärgi muutmine, antibiootikumi enda inaktiveerimine, bakterirakkude välisstruktuuride läbilaskvuse vähenemine, uute metaboolsete radade moodustumine ja antibiootikumide aktiivne eemaldamine. antibiootikum bakterirakust. Erinevatel bakteritel on oma resistentsuse kujunemise mehhanismid.

Bakterite resistentsus beetalaktaamantibiootikumide suhtes tekib siis, kui normaalsed penitsilliini siduvad valgud (PBP) muutuvad; võime toota täiendavat PVR-i madala afiinsusega beeta-laktaamide suhtes; normaalsete PBP-de (PBP-4 ja -5) liigne tootmine, mille afiinsus beetalaktaamantibiootikumide suhtes on väiksem kui PBP-1, -2, -3. Gram-positiivsetel mikroorganismidel on tsütoplasmaatiline membraan suhteliselt poorne ja külgneb vahetult peptidoglükaanmaatriksiga ning seetõttu jõuavad tsefalosporiinid üsna kergesti RVR-i. Seevastu gramnegatiivsete mikroorganismide välismembraanil on palju keerulisem struktuur: see koosneb lipiididest, polüsahhariididest ja valkudest, mis on takistuseks tsefalosporiinide tungimisel mikroobiraku periplasmaatilisse ruumi.

PVR-i afiinsuse vähenemist beeta-laktaamantibiootikumide suhtes peetakse peamiseks resistentsuse kujunemise mehhanismiks. Neisseria gonorröa ja S treptococcus pneumoniae penitsilliinile. Metitsilliiniresistentsed tüved Staphylococcus aureus(MRSA) toodavad PBP-2 (PBP-2a), mida iseloomustab märkimisväärne afiinsuse vähenemine penitsilliiniresistentsete penitsilliinide ja tsefalosporiinide suhtes. Nende "uue" PBP-2a võime asendada olulisi PBP-sid (suurema afiinsusega beetalaktaamide suhtes) põhjustab lõpuks MRSA-resistentsuse kõigi tsefalosporiinide suhtes.

Kahtlemata on objektiivselt kõige kliiniliselt olulisem mehhanism gramnegatiivsete bakterite resistentsuse tekkeks tsefalosporiinide suhtes. beeta-laktamaasi tootmine.

Beeta-laktamaasid on laialt levinud gramnegatiivsete mikroorganismide seas ja neid toodavad ka mitmed grampositiivsed bakterid (stafülokokid). Praeguseks on teada rohkem kui 200 tüüpi ensüüme. Viimasel ajal on kuni 90% kliinikus isoleeritud resistentsetest bakteritüvedest võimelised tootma beetalaktamaase, mis määrab nende resistentsuse.

Mitte nii kaua aega tagasi avastati ka nn laiendatud spektriga beetalaktamaasid, mida kodeerivad plasmiidid (laiendatud spektriga beetalaktamaasid – ESBL). ESBL-id pärinevad TEM-1-st, TEM-2-st või SHV-1-st ensüümide aktiivse saidi punktmutatsiooni tõttu ja neid toodetakse peamiselt Klebsiella pneumoniae. ESBL tootmist seostatakse kõrge resistentsusega astreonaami ja kolmanda põlvkonna tsefalosporiinide – tseftasidiimi ja teiste suhtes.

Beeta-laktamaaside tootmine on kromosomaalsete või plasmiidsete geenide kontrolli all ja nende tootmist võivad indutseerida antibiootikumid või vahendada põhiseaduslikud tegurid bakterite resistentsuse kasvus ja jaotuses, millega plasmiidid kannavad geneetilist materjali. Antibiootikumiresistentsust kodeerivad geenid tekivad kas mutatsioonide tulemusena või satuvad mikroobidesse väljastpoolt. Näiteks kui resistentsed ja vastuvõtlikud bakterid on konjugeeritud, saab resistentsuse geene üle kanda plasmiidide abil. Plasmiidid on väikesed geneetilised elemendid rõngasse suletud DNA ahelate kujul, mis on võimelised kandma üle ühest resistentsusgeenist mitmele mitte ainult sama liigi bakterite, vaid ka erinevate liikide mikroobide vahel.

Lisaks plasmiididele võivad resistentsusgeenid siseneda bakteritesse bakteriofaagide abil või mikroobide poolt keskkonnast kinni püüda. Viimasel juhul on surnud bakterite vaba DNA resistentsusgeenide kandjaks. Resistentsusgeenide sissetoomine bakteriofaagide poolt või selliseid geene sisaldava vaba DNA kinnipüüdmine ei tähenda aga, et nende uus peremees oleks muutunud antibiootikumide suhtes resistentseks. Resistentsuse omandamiseks on vajalik, et seda kodeerivad geenid lülitataks plasmiididesse või bakterikromosoomidesse.

Beeta-laktaamantibiootikumide inaktiveerimine beeta-laktamaasi poolt molekulaarsel tasemel on esitatud järgmiselt. Beeta-laktamaasid sisaldavad stabiilseid aminohapete kombinatsioone. Need aminohapete rühmad moodustavad õõnsuse, kuhu beeta-laktaam siseneb nii, et keskel olev seriin lõikab beeta-laktaamsideme läbi. Aminohappe seriini vaba hüdroksüülrühma, mis on osa ensüümi aktiivtsentrist, reaktsiooni tulemusena beeta-laktaamtsükliga moodustub ebastabiilne atsüülestri kompleks, mis hüdrolüüsitakse kiiresti. Hüdrolüüsi tulemusena vabaneb aktiivne ensüümi molekul ja hävinud antibiootikumi molekul.

Praktilisest küljest tuleb beetalaktamaaside iseloomustamisel arvesse võtta mitmeid parameetreid: substraadi spetsiifilisus (võime hüdrolüüsida üksikuid beetalaktaamantibiootikume), tundlikkus inhibiitorite toime suhtes ja geenide lokaliseerimine.

Richmondi ja Sykesi üldtunnustatud klassifikatsioon jagab beetalaktamaasid 5 klassi sõltuvalt antibiootikumide mõjust (Y.B. Belousovi järgi eristatakse 6 tüüpi). I klassi kuuluvad ensüümid, mis lagundavad tsefalosporiine, II klassi kuuluvad penitsilliinid ning III ja IV klassi erinevad laia toimespektriga antibiootikumid. V klassi kuuluvad ensüümid, mis lagundavad isoksasolüülpenitsilliinid. Kromosoomiga seotud beetalaktamaasid (I, II, V) lõhustavad penitsilliinid, tsefalosporiinid ja plasmiidiga seotud (III ja IV) laia toimespektriga penitsilliinid. Tabelis. 1 näitab beeta-laktamaasi klassifikatsiooni K. Bushi järgi.

Üksikud pereliikmed Enterobakterid(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), samuti Pseudomonasaeruginosa demonstreerivad võimet toota indutseeritavaid kromosomaalseid tsefalosporinaase, mida iseloomustab kõrge afiinsus tsehamütsiinide ja kolmanda põlvkonna tsefalosporiinide suhtes. Nende kromosomaalsete beetalaktamaaside indutseerimine või stabiilne "derepressioon" tsehamütsiinide või kolmanda põlvkonna tsefalosporiinide "surve" (kasutamise) perioodil viib lõpuks resistentsuse tekkeni kõigi saadaolevate tsefalosporiinide suhtes. Selle resistentsuse vormi levik suureneb peamiselt põhjustatud infektsioonide ravimisel Enterobacter cloaceae ja Pseudomonas aeruginosa, laia toimespektriga tsefalosporiinid.

Gramnegatiivsete bakterite toodetud kromosomaalsed beetalaktamaasid jagunevad 4 rühma. 1. rühma kuuluvad kromosomaalsed tsefalosporinaasid (I ensüümide klass Richmondi - Sykesi järgi), 2. rühma ensüümid lõhustavad tsefalosporiine, eriti tsefuroksiimi (tsefuroksimaasid), 3. rühma kuuluvad laia toimespektriga beetalaktamaasid, 4. rühm - Anaeroobide poolt toodetud ensüümid.

Kromosomaalsed tsefalosporinaasid jagunevad kahte alatüüpi. Esimesse rühma kuuluvad beetalaktamaasid, mida toodavad E. coli, Shigella, P. mirabilis; beetalaktaamantibiootikumide juuresolekul ei suurenda need beetalaktamaasi tootmist. Samal ajal P.aeruginosae, P. rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobakter, Serratia spp. võib toota suures koguses ensüüme beetalaktaamantibiootikumide juuresolekul (teine ​​alatüüp).

Põhjustatud infektsiooni eest P.aeruginosae, ei ole beetalaktamaasi tootmine peamine resistentsuse mehhanism, st. ainult 4-5% resistentsetest vormidest on tingitud plasmiidide ja kromosoomiga seotud beetalaktamaaside tootmisest. Põhimõtteliselt on resistentsus seotud bakteriseina läbilaskvuse rikkumisega ja PSP ebanormaalse struktuuriga.

Kromosomaalsed tsefuroksiimid on madala molekulmassiga ühendid, mis on in vitro aktiivsed tsefuroksiimi vastu ja mida klavulaanhape osaliselt inaktiveerib. Toodetakse tsefuroksimaase P. vulgaris, P. cepali, P. pseudomallei. Labiilsed esimese põlvkonna tsefalosporiinid stimuleerivad seda tüüpi beeta-laktamaasi tootmist. Võimalik tsefuroksimaaside ja stabiilsete tsefalosporiinide indutseerimine. Klebsiella sünteesib kromosomaalselt määratud IV klassi beetalaktamaase, mis hävitavad penitsilliini, ampitsilliini, esimese põlvkonna tsefalosporiine (laia toimespektriga beetalaktamaase) ja teisi tsefalosporiine.

Gramnegatiivsete bakterite kromosomaalsed beetalaktamaasid ( Morganella, Enterobakter, Pseudomonas) toodetakse intensiivsemalt ampitsilliini ja tsefoksitiini juuresolekul. Klavulaanhape ja eriti sulbaktaam aga pärsivad nende tootmist ja aktiivsust.

Plasmiidiga seotud beetalaktamaasid, mida toodavad gramnegatiivsed bakterid, peamiselt E. coli ja P.aeruginosae, määrake valdav arv kaasaegsete antibiootikumide suhtes resistentseid haiglatüvesid. Paljud beetalaktamaasi ensüümid inaktiveerivad mitte ainult penitsilliinid, vaid ka suukaudsed tsefalosporiinid ja esimese põlvkonna ravimid, samuti tsefomandool, tsefasoliin ja tsefoperasoon. Ensüümid nagu PSE-2, OXA-3 hüdrolüüsivad ja määravad tseftriaksooni ja tseftasidiimi madala aktiivsuse. Kirjeldatud on tsefoksitiini, tsefotetaani ja laktamotsefi stabiilsust selliste ensüümide suhtes nagu SHV-2 ja CTX-1.

Kuna beeta-laktamaasid mängivad olulist rolli paljude mikroorganismide ökoloogias, on nad looduses laialt levinud. Niisiis leidub paljude gramnegatiivsete mikroorganismide liikide kromosoomides looduslikes tingimustes beetalaktamaasi geene. On ilmne, et antibiootikumide kasutuselevõtt meditsiinipraktikas on radikaalselt muutnud mikroorganismide bioloogiat. Kuigi selle protsessi üksikasjad pole teada, võib eeldada, et osa kromosomaalseid beetalaktamaase mobiliseeriti mobiilseteks geneetilisteks elementideks (plasmiidideks ja transposoonideks). Nende ensüümide omamisest mikroorganismidele antud selektiivsed eelised on viinud viimaste kiire levikuni kliiniliselt oluliste patogeenide seas.

Kõige levinumad geenide kromosomaalse lokaliseerimisega ensüümid on klassi C beetalaktamaasid (Bushi järgi 1. rühm). Nende ensüümide geene leidub peaaegu kõigi gramnegatiivsete bakterite kromosoomides. Geenide kromosomaalse lokaliseerimisega C-klassi beetalaktamaase iseloomustavad teatud ekspressiooniomadused. Mõned mikroorganismid (näiteks E.coli) kromosomaalsed beetalaktamaasid ekspresseeruvad pidevalt, kuid väga madalal tasemel, isegi ampitsilliini hüdrolüüsiks ebapiisavalt.

Rühma mikroorganismide jaoks Enterobakter, Serratia, Morganella ja teistele on iseloomulik indutseeritav ekspressioonitüüp. Antibiootikumide puudumisel keskkonnas ensüümi praktiliselt ei toodeta, kuid pärast kokkupuudet mõne beetalaktaamiga suureneb sünteesi kiirus järsult. Regulatiivsete mehhanismide rikkumisel on võimalik ensüümi pidev ületootmine.

Vaatamata asjaolule, et plasmiididel lokaliseeritud C-klassi enam kui 20 beeta-laktamaasi on juba kirjeldatud, ei ole need ensüümid veel laialt levinud, kuid lähitulevikus võivad need muutuda tõeliseks kliiniliseks probleemiks.

Kromosomaalsed beeta-laktamaasid K.pneumoniae, K.oxytoca, C. diversus ja P. vulgaris kuuluvad A-klassi, iseloomustavad neid ka väljenduse erinevused. Kuid isegi nende ensüümide hüperproduktsiooni korral jäävad mikroorganismid tundlikuks mõne kolmanda põlvkonna tsefalosporiini suhtes. Klebsiella kromosomaalsed beetalaktamaasid kuuluvad Bushi järgi 2be rühma ja beetalaktamaasid C. diversus ja P. vulgaris- rühma 2e.

Täiesti ebaselgetel põhjustel on A-klassi beeta-laktamaaside mobiliseerimine liikuvatesse geneetilistesse elementidesse tõhusam kui klassi C ensüümide oma. Seega on põhjust eeldada, et grammide hulgas on laialt levinud SHV1 plasmiidsed beeta-laktamaasid. -negatiivsed mikroorganismid ja nende derivaadid, mis pärinevad kromosomaalsetest beetalaktamaasidest. K.pneumoniae.

Ajalooliselt olid esimesed tõsiseid kliinilisi probleeme põhjustanud beetalaktamaasid stafülokoki beetalaktamaasid (Bushi rühm 2a). Need ensüümid hüdrolüüsivad tõhusalt looduslikke ja poolsünteetilisi penitsilliine, võimalik on ka esimese põlvkonna tsefalosporiinide osaline hüdrolüüs, nad on tundlikud inhibiitorite (klavulanaat, sulbaktaam ja tasobaktaam) toime suhtes.

Ensüümgeenid paiknevad plasmiididel, mis tagab nende kiire liikidesisese ja liikidevahelise jaotumise grampositiivsete mikroorganismide vahel. Juba 1950. aastate keskpaigaks tootis enam kui 50% stafülokoki tüvedest paljudes piirkondades beetalaktamaasi, mis viis penitsilliini efektiivsuse järsu languseni. 1990. aastate lõpuks ületas beetalaktamaasi tootmise sagedus stafülokokkide seas peaaegu kõikjal 70-80%.

Gramnegatiivsetes bakterites kirjeldati esimest A-klassi plasmiidi beetalaktamaasi (TEM-1) 1960. aastate alguses, vahetult pärast aminopenitsilliinide kasutuselevõttu meditsiinipraktikas. Geenide plasmiidse lokaliseerimise tõttu levisid TEM-1 ja veel kaks A-klassi beetalaktamaasi (TEM-2, SHV-1) lühikese aja jooksul pereliikmete seas. Enterobakterid ja muud gramnegatiivsed mikroorganismid peaaegu kõikjal.

Neid ensüüme nimetatakse laia toimespektriga beetalaktamaasideks. Laia toimespektriga beetalaktamaasid kuuluvad Bushi klassifikatsiooni järgi rühma 2b. Laia toimespektriga beetalaktamaaside praktiliselt olulised omadused on järgmised:

- III-IV põlvkonna tsefalosporiinid ja karbapeneemid on nende suhtes resistentsed;

- võime hüdrolüüsida looduslikke ja poolsünteetilisi penitsilliine, esimese põlvkonna tsefalosporiine, osaliselt tsefoperasooni ja tsefamandooli;

Ajavahemikku 60ndate lõpust 80ndate keskpaigani iseloomustas beetalaktaamantibiootikumide intensiivne väljatöötamine, praktikas võeti kasutusele karboksü- ja ureidopenitsilliinid ning kolm põlvkonda tsefalosporiine. Antimikroobse toime taseme ja spektri ning farmakokineetiliste omaduste poolest olid need ravimid märkimisväärselt paremad kui aminopenitsilliinid. Lisaks olid enamik II ja III põlvkonna tsefalosporiine resistentsed laia toimespektriga beetalaktamaaside suhtes.

Mõnda aega pärast II-III põlvkonna tsefalosporiinide kasutuselevõttu praktikas ei olnud enterobakterite hulgas nende suhtes praktiliselt mingit omandatud resistentsust. Kuid juba 1980. aastate alguses ilmusid esimesed teated nende antibiootikumide suhtes resistentsuse määrajate plasmiidse lokaliseerimisega tüvedest. Üsna kiiresti tehti kindlaks, et see resistentsus on seotud mikroorganismide ensüümide tootmisega, mis on geneetiliselt seotud laia spektriga beeta-laktamaasidega (TEM-1 ja SHV-1), uusi ensüüme nimetati laiendatud spektriga beetalaktamaasideks (ESBL). .

Esimene tuvastatud laiendatud spektriga ensüüm oli TEM-3 beetalaktamaas. Praeguseks on teada umbes 100 TEM-1 ensüümi derivaati. Kõige sagedamini leidub TEM-tüüpi beetalaktamaase E. coli ja K.pneumoniae aga nende tuvastamine on võimalik peaaegu kõigi esindajate seas Enterobakterid ja mitmed teised gramnegatiivsed mikroorganismid.

Bushi klassifikatsiooni järgi kuuluvad TEM- ja SHV-tüüpi beetalaktamaasid 2be rühma. BLRS-i praktiliselt olulised omadused on järgmised:

- võime hüdrolüüsida tsefalosporiine I-III ja vähemal määral IV generatsiooni;

— karbapeneemid on hüdrolüüsi suhtes vastupidavad;

- tsefamütsiinid (tsefoksitiin, tsefotetaan ja tsefmetasool) on hüdrolüüsi suhtes resistentsed;

- tundlikkus inhibiitorite toime suhtes;

— geenide plasmiidne lokaliseerimine.

TEM- ja SHV-tüüpi beeta-laktamaaside hulgas on kirjeldatud omapärase fenotüübiga ensüüme. Nad ei ole tundlikud inhibiitorite (klavulanaat ja sulbaktaam, kuid mitte tasobaktaam) toime suhtes, kuid nende hüdrolüütiline aktiivsus enamiku beetalaktaamide suhtes on madalam kui eellasensüümidel. Ensüümid, mida nimetatakse "inhibiitoriresistentseks TEM-iks" (IRT), kuuluvad Bushi klassifikatsiooni järgi rühma 2br. Praktikas näitavad neid ensüüme omavad mikroorganismid kõrget resistentsust kaitstud beeta-laktaamide suhtes, kuid on vaid mõõdukalt resistentsed I-II põlvkonna tsefalosporiinide suhtes ja tundlikud III-IV põlvkonna tsefalosporiinide suhtes. Siiski tuleb märkida, et mõned beeta-laktamaasid ühendavad resistentsuse inhibiitorite suhtes ja laiaulatusliku hüdrolüütilise toime spektri.

Ensüümide hulka, mille esindajate arv on viimastel aastatel üsna kiiresti kasvanud, kuuluvad CTX-tüüpi beeta-laktamaasid (tsefotaksimaasid), mis esindavad selgelt piiritletud rühma, mis erineb teistest klassi A ensüümidest. Nende ensüümide eelistatud substraat seevastu TEM- ja SHV-derivaatidele ei ole tseftasidiim ega tsefpodoksiim, vaid tsefotaksiim. Tsefotaksimaasi leidub erinevates esindajates Enterobakterid(peamiselt selleks E. coli ja Salmonella enterica) maailma geograafiliselt kaugetes piirkondades. Samal ajal on Ida-Euroopas kirjeldatud kloonidega seotud tüvede levikut. Salmonella typhimurium ensüümi CTX-M4 tootmine. Bushi klassifikatsiooni järgi kuuluvad CTX-tüüpi beetalaktamaasid 2be rühma. CTX-tüüpi ensüümide päritolu on ebaselge. Märkimisväärne homoloogia tase on leitud kromosomaalsete beetalaktamaasidega K.oxytoca, C. diversus, P. vulgaris, S.fonticola. Hiljuti tuvastati suur homoloogia kromosomaalse beeta-laktamaasiga. Kluyvera ascorbata.

Samuti on teada, et paljudel haruldastel A-klassi ensüümidel on ESBL-ile iseloomulik fenotüüp (võime hüdrolüüsida kolmanda põlvkonna tsefalosporiine ja tundlikkus inhibiitorite suhtes). Need ensüümid (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 ja VEB-1) on eraldatud piiratud arvust erinevate tüvedest. mikroorganismide tüübid erinevates piirkondades.maailm Lõuna-Ameerikast Jaapanini. Loetletud ensüümid erinevad eelistatud substraatide poolest (teatud III põlvkonna tsefalosporiinide esindajad). Enamikku neist ensüümidest kirjeldati pärast Bushi jt avaldamist ja seetõttu ei ole nende asukohta klassifikatsioonis kindlaks määratud.

ESBL sisaldab ka klassi D ensüüme.Nende prekursorid, valdavalt penitsilliini ja oksatsilliini hüdrolüüsivad, inhibiitorite suhtes nõrgalt tundlikud laia toimespektriga beetalaktamaasid on levinud peamiselt Türgis ja Prantsusmaal P.aeruginosa. Nende ensüümide geenid paiknevad tavaliselt plasmiididel. Enamik ensüüme, millel on laiendatud spektri fenotüüp (tsefotaksiimi ja tseftriaksooni eelistatud hüdrolüüs - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28), on pärit beeta- laktamaas OXA- ten. Bushi klassifikatsiooni järgi kuuluvad OXA-tüüpi beetalaktamaasid rühma 2d.

Bush tuvastab veel mitu ensüümirühma, mis erinevad oluliselt omaduste poolest (sealhulgas toimespekter), kuid mida tavaliselt ei peeta laiendatud spektriga beetalaktamaasideks. 2. rühma ensüümide puhul on domineerivad substraadid penitsilliinid ja karbenitsilliin, neid leidub P.aeruginosa, Aeromonas hüdrofiilia, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticus ja mõned teised gramnegatiivsed ja grampositiivsed mikroorganismid, geenid paiknevad sagedamini kromosoomides.

Rühma 2e ensüümide puhul on tsefalosporiinid valdavaks substraadiks, tüüpiliseks näiteks peetakse kromosoomides indutseeritavaid tsefalosporinaase. P. vulgaris. Selle rühma beeta-laktamaase kirjeldatakse ka artiklis Bacteroides fragilis ja harvemini muud mikroorganismid.

Rühm 2f sisaldab haruldasi A-klassi ensüüme, mis on võimelised hüdrolüüsima enamikku beetalaktaame, sealhulgas karbapeneeme. Livermore liigitab need ensüümid laiendatud spektriga beetalaktamaaside hulka, teised autorid seda ei tee.

Lisaks loetletud beeta-laktamaasidele on vaja mainida kahte viimast Bushi klassifikatsiooni kuuluvat ensüümide rühma. 3. rühma ensüümide hulka kuuluvad haruldased, kuid potentsiaalselt äärmiselt olulised B-klassi metallo-beeta-laktamaasid, mida leidub regulaarselt Stenotrophomonas maltophilia ja seda leidub harva teistes mikroorganismides ( B. fragilis, A. hydrophila, P.aeruginosa ja jne). Nende ensüümide eripäraks on võime hüdrolüüsida karbapeneeme. Rühm 4 sisaldab vähe uuritud penitsillinaase P.aeruginosa pärsib klavulaanhape.

ESBL-i esinemissagedus on teatud geograafilistes piirkondades väga erinev. Seega on mitmekeskuselise uuringu MYSTIC kohaselt Euroopas kõrgeim ESBL esinemissagedus Venemaal ja Poolas (rohkem kui 30% kõigist uuritud enterobakterite tüvedest). Mõnes Vene Föderatsiooni meditsiiniasutuses on ESBL-i tootmise sagedus vahel Klebsiella spp.ületab 90%. Olenevalt raviasutuse spetsiifikast võivad selles olla levinumad erinevad resistentsuse mehhanismid (metitsilliiniresistentsus, resistentsus fluorokinoloonide suhtes, kromosomaalsete beetalaktamaaside hüperproduktsioon jne).

ESBL-idel, nagu juba mainitud, on lai toimespekter, nad hüdrolüüsivad ühel või teisel määral peaaegu kõiki beetalaktaamantibiootikume, välja arvatud tsehamütsiinid ja karbapeneemid.

Siiski ei tähenda antibiootikumi suhtes resistentsust määrava teguri olemasolu mikroorganismis alati kliinilist ebaõnnestumist selle ravimiga ravimisel. Seega on teateid III põlvkonna tsefalosporiinide kõrge efektiivsuse kohta ESBL-i tootvate tüvede põhjustatud infektsioonide ravis.

Üle maailma luuakse antibakteriaalsete ja viirusevastaste ainete efektiivsuse ja ohutuse parandamiseks ning antibiootikumiresistentsuse tekke ärahoidmiseks seltse ja ühendusi, võetakse vastu deklaratsioone, töötatakse välja ratsionaalse antibiootikumravi õppeprogramme. Neist olulisemate hulka kuuluvad:

- „Rahvatervise tegevuskava antibiootikumiresistentsuse vastu võitlemiseks”, pakkusid välja Ameerika Mikrobioloogia Selts ja mitmed USA agentuurid, 2000;

— WHO globaalne antibiootikumiresistentsuse piiramise strateegia, 2001.

Lisaks võttis Kanada (2002) vastu antimikroobse resistentsuse vastu võitlemise maailmadeklaratsiooni, milles öeldakse, et antibiootikumiresistentsus on korrelatsioonis nende kliinilise ebaõnnestumisega, see on inimese loodud ja ainult inimene saab seda probleemi lahendada ning antibiootikumide ebamõistlikku kasutamist elanikkonna poolt. , antibiootikume välja kirjutavate arstide ja apteekrite väärarusaamad ja resistentsuse probleemi alahindamine võivad viia resistentsuse levikuni.

Meie riigis loodi 2002. aastal vastavalt Ukraina tervishoiuministeeriumi 24. detsembri 2002. a korraldusele nr 489/111 antibakteriaalsete ja viirusevastaste ainete ratsionaalse kasutamise kontrollimiseks komisjon.

Peamised ülesanded antibiootikumitundlikkuse ja antibiootikumiresistentsuse uurimisel on järgmised:

— kohalike ja piirkondlike standardite väljatöötamine haiglas ja kogukonnas omandatud nakkuste ennetamiseks ja raviks;

– meetmete põhjendamine antibiootikumiresistentsuse leviku piiramiseks haiglates;

— uute jätkusuutlikkuse mehhanismide kujunemise esialgsete märkide väljaselgitamine;

— individuaalsete resistentsust määravate tegurite ülemaailmse leviku mustrite väljaselgitamine ja meetmete väljatöötamine selle piiramiseks.

— individuaalsete resistentsusmehhanismide leviku pikaajalise prognoosi elluviimine ja uute antibakteriaalsete ravimite väljatöötamise suundade põhjendamine.

Antibiootikumiresistentsust ja antibiootikumitundlikkust uuritakse nii "punkti" meetoditega (sama asutuse, linnaosa, osariigi piires) kui ka resistentsuse leviku dünaamiliste vaatluste abil.

Erinevate tootjate kaubanduslike antibiootikumide tundlikkuse testimissüsteemide abil saadud andmeid on raske võrrelda. Olukorra raskendab veelgi erinevate riiklike tundlikkuse kriteeriumide olemasolu. Seega on riiklikud tundlikkuse kriteeriumid ainult Euroopa riikides olemas Prantsusmaal, Suurbritannias, Saksamaal ja paljudes teistes riikides. Üksikutes asutustes ja laborites on materjali kogumise ja isolaatide kliinilise tähtsuse hindamise meetodid sageli oluliselt erinevad.

Siiski tuleb märkida, et antibiootikumi kasutamine ei põhjusta alati antibiootikumiresistentsust (selle tõendiks on tundlikkus Enterococcus faecalis ampitsilliinile, mis pole aastakümneid muutunud) ja pealegi ei sõltu kasutamise kestusest (resistentsus võib tekkida kahe esimese kasutusaasta jooksul või isegi kliiniliste uuringute staadiumis).

Bakterite resistentsuse ületamiseks antibiootikumide suhtes on mitmeid viise. Üks neist on teadaolevate antibiootikumide kaitsmine bakteriaalsete ensüümide poolt hävitamise või membraanipumpade abil rakust eemaldamise eest. Nii tekkisid "kaitstud" penitsilliinid - poolsünteetiliste penitsilliinide kombinatsioonid bakteriaalsete beetalaktamaasi inhibiitoritega. On mitmeid ühendeid, mis inhibeerivad beeta-laktamaasi tootmist, mõned neist on leidnud oma rakenduse kliinilises praktikas:

- klavulaanhape;

- penitsillaanhapped;

- sulbaktaam (penitsillaanhappe sulfoon);

- 6-kloropenitsillaanhape;

- 6-jodopenitsillaanhape;

- 6-bromopenitsillaanhape;

- 6-atsetüülpenitsillaanhape.

Beeta-laktamaasi inhibiitoreid on kahte tüüpi. Esimesse rühma kuuluvad antibiootikumid, mis on ensüümide suhtes resistentsed. Sellistel antibiootikumidel on lisaks antibakteriaalsele toimele beetalaktamaasi inhibeerivad omadused, mis ilmnevad antibiootikumide kõrgete kontsentratsioonide korral. Nende hulka kuuluvad metitsilliin ja isoksasolüülpenitsilliinid, monotsüklilised beetalaktaamid nagu karbapeneem (tienamütsiin).

Teine rühm koosneb beeta-laktamaasi inhibiitoritest, millel on madalatel kontsentratsioonidel inhibeeriv toime ja kõrgetel kontsentratsioonidel antibakteriaalsed omadused. Näited hõlmavad klavulaanhapet, halogeenitud penitsillaanhappeid, penitsillaanhappe sulfooni (sulbaktaami). Klavulaanhape ja sulbaktaam blokeerivad penitsilliini hüdrolüüsi stafülokokkide poolt.

Kõige laialdasemalt kasutatavad beetalaktamaasi inhibiitorid on klavulaanhape ja sulbaktaam, millel on hüdrolüütiline toime. Sulbaktaam blokeerib beetalaktamaasi II, III, IV ja V klassi, samuti kromosoomide vahendatud I klassi tsefalosporinaase. Klavulaanhappel on sarnased omadused. Ravimite erinevus seisneb selles, et palju väiksemates kontsentratsioonides blokeerib sulbaktaam kromosoomide vahendatud beetalaktamaaside moodustumist ja klavulaanhape plasmiidiga seotud ensüümide moodustumist. Lisaks on sulbaktaamil pöördumatu inhibeeriv toime paljudele laktamaasidele. Beeta-laktamaasi inhibiitori klavulaanhappe lisamine söötmesse suurendab penitsilliiniresistentsete stafülokokkide tundlikkust 4 kuni 0,12 μg/ml.

Antibiootikumide kombinatsioonid näivad samuti olevat paljulubavad lähenemisviisid bakterite resistentsuse ületamiseks antibiootikumide suhtes; suunatud ja kitsalt suunatud antibiootikumravi läbiviimine; tuntud antibiootikumiklassidesse kuuluvate uute ühendite süntees; otsida põhimõtteliselt uusi antibakteriaalsete ravimite klasse.

Selleks, et vältida mikroorganismide resistentsuse teket ravimite suhtes, tuleks järgida järgmisi põhimõtteid:

1. Viia läbi teraapia antibakteriaalsete ravimite kasutamisega maksimaalsetes annustes kuni haiguse täieliku ülesaamiseni (eriti rasketel juhtudel); eelistatud ravimi manustamisviis on parenteraalne (võttes arvesse protsessi lokaliseerimist).

2. Asendage perioodiliselt laialdaselt kasutatavaid ravimeid vastloodud või harva välja kirjutatud (reservi) ravimitega.

3. Teoreetiliselt on õigustatud mitmete ravimite kombineeritud kasutamine.

4. Monoteraapiana ei tohi määrata ravimeid, mille suhtes mikroorganismidel tekib streptomütsiini tüüpi resistentsus.

5. Ärge asendage üht antibakteriaalset ravimit teisega, mille suhtes on ristresistentsus.

6. Profülaktiliselt või välispidiselt (eriti aerosoolina) määratud antibakteriaalsetele ravimitele tekib resistentsus kiiremini kui parenteraalselt või suukaudselt manustatuna. Antibiootikumide paikne kasutamine peaks olema minimaalne. Sel juhul kasutatakse reeglina aineid, mida ei kasutata süsteemseks raviks ja mille resistentsuse kiire tekke oht on väike.

7. Hinnake antibakteriaalse ravimi tüüpi (umbes kord aastas), mida ravieesmärkidel kõige sagedamini kasutatakse, ja analüüsige ravi tulemusi. On vaja eristada kõige sagedamini kasutatavaid antibakteriaalseid ravimeid ja rasketel juhtudel reservi ja sügavat reservi.

8. Süstematiseerida haigusi sõltuvalt põletikukolde asukohast ja patsiendi seisundi tõsidusest; valida antibakteriaalsed ravimid kasutamiseks vastavas piirkonnas (elundis või koes) ja kasutamiseks erakordselt rasketel juhtudel ning nende kasutamiseks peavad olema pädevad isikud, kes tegelevad spetsiifiliselt antibakteriaalse raviga.

9. Hinda perioodiliselt patogeeni tüüpi ja haiglakeskkonnas ringlevate mikroorganismitüvede resistentsust, visandada tõrjemeetmed haiglanakkuse vältimiseks.

10. Antibakteriaalsete ainete kontrollimatul kasutamisel suureneb nakkusetekitajate virulentsus ja tekivad ravimresistentsed vormid.

11. Piirata nende ravimite kasutamist toiduainetööstuses ja veterinaarmeditsiinis, mida kasutatakse inimeste raviks.

12. Mikroorganismide resistentsuse vähendamise viisina on soovitatav kasutada kitsa toimespektriga ravimeid.

DEKLARATSIOON

antimikroobse resistentsuse vastu võitlemise kohta, vastu võetud ülemaailmsel resistentsuse päeval (16. september 2000, Toronto, Ontario, Kanada)

Oleme leidnud vaenlase ja vaenlane oleme meie.

Tunnustatud:

1. Antimikroobsed ained (AP) on taastumatud ressursid.

2. Resistentsus korreleerub kliinilise ebaõnnestumisega.

3. Vastupanu loob inimene ja ainult inimene saab selle probleemi lahendada.

4. Antibiootikumid on sotsiaalsed ravimid.

5. AP liigne kasutamine elanikkonna poolt, väärarusaamad ja resistentsuse probleemi alahindamine AP väljakirjutavate arstide ja apteekrite poolt põhjustavad resistentsuse levikut.

6. AP kasutamine põllumajanduses ja veterinaarmeditsiinis aitab kaasa resistentsuse kuhjumisele keskkonnas.

Tegevused:

1. Resistentsuse monitooring ja epidemioloogiline järelevalve peaksid muutuma rutiinseks nii kliinikus kui haiglas.

2. Kogu maailmas tuleb lõpetada antibiootikumide kasutamine kariloomade kasvustimulaatoritena.

3. AP ratsionaalne kasutamine on peamine meede vastupanu vähendamiseks.

4. Haridusprogrammide loomine arstidele ja apteekritele, kes määravad AP.

5. Uue AP väljatöötamine.

Pakkumised:

1. Vaja on luua spetsialiseerunud institutsioonid uue AP juurutamiseks ja kontrolliks resistentsuse kujunemise üle.

2. AP kontrollimise komiteed tuleks moodustada nii kõigis meditsiiniasutustes, kus AP on välja kirjutatud, kui ka riikides ja piirkondades, et töötada välja ja rakendada nende kasutamise poliitikat.

3. AP ravi kestus ja annustamisskeemid tuleks üle vaadata vastavalt resistentsuse struktuurile.

4. Resistentsuse väljakujunemise kontrolli all hoidmiseks on soovitatav läbi viia uuringud, et määrata antibiootikumirühmades kõige aktiivsem ravim.

5. Vaja on uuesti läbi vaadata lähenemised AP kasutamisele ennetus- ja ravieesmärkidel veterinaarmeditsiinis.

7. Antibiootikumide väljatöötamine, mis toimivad spetsiifiliselt patogeenidele või on troopilised inimkeha erinevatele organitele ja süsteemidele.

9. Pöörake elanikkonna seas rohkem tähelepanu kasvatustööle.

WHO globaalne strateegia antimikroobse resistentsuse ohjeldamiseks

11. septembril 2001 avaldas Maailma Terviseorganisatsioon globaalse strateegia antimikroobse resistentsuse piiramiseks. Selle programmi eesmärk on tagada elupäästvate ravimite, näiteks antibiootikumide tõhusus mitte ainult praeguse põlvkonna inimeste jaoks, vaid ka tulevikus. Ilma kõigi riikide kooskõlastatud tegevuseta võivad paljud arstiteadlaste viimase 50 aasta jooksul tehtud suured avastused antibiootikumiresistentsuse leviku tõttu kaotada oma tähtsuse.

Antibiootikumid on 20. sajandi üks olulisemaid avastusi. Tänu neile sai võimalikuks varem surmaga lõppenud haiguste (tuberkuloos, meningiit, sarlakid, kopsupõletik) ravi ja ravi. Kui inimkond ei suuda seda arstiteaduse suurimat saavutust kaitsta, siseneb ta antibiootikumide järgsesse ajastusse.

Viimase 5 aasta jooksul on ravimitööstus kulutanud üle 17 miljoni dollari nakkushaiguste raviks kasutatavate ravimite uurimisele ja arendustegevusele. Kui mikroorganismides tekib kiiresti ravimiresistentsus, võib enamik neist investeeringutest kaduda.

WHO strateegia antimikroobse resistentsuse ohjeldamiseks kehtib kõigile, kes on ühel või teisel viisil seotud antibiootikumide kasutamise või väljakirjutamisega, alates patsientidest kuni arstideni, haiglate administraatoritest kuni tervishoiuministriteni. See strateegia on WHO ekspertide ja koostööd tegevate organisatsioonide 3-aastase töö tulemus. Selle eesmärk on edendada antibiootikumide mõistlikku kasutamist, et minimeerida resistentsust ja võimaldada tulevastel põlvkondadel kasutada tõhusaid antimikroobseid aineid.

Teadlikud patsiendid saavad mitte avaldada survet arste antibiootikume välja kirjutada. Haritud arstid määravad välja ainult need ravimid, mis on tegelikult patsiendi ravimiseks vajalikud. Haigla administraatorid saavad teostada üksikasjalikku järelevalvet ravimite tõhususe üle selles valdkonnas. Tervishoiuministrid saavad tagada, et enamik tõesti vajalikke ravimeid on kasutamiseks kättesaadavad, samas kui ebaefektiivseid ravimeid ei kasutata.

Antibiootikumiresistentsuse kasvule aitab kaasa ka antibiootikumide kasutamine toiduainetööstuses. Praeguseks kasutatakse 50% kõigist toodetud antibiootikumidest põllumajanduses mitte ainult haigete loomade raviks, vaid ka veiste ja lindude kasvustimulaatoritena. Resistentsed mikroorganismid võivad kanduda loomadelt inimestele. Selle vältimiseks soovitab WHO võtta mitmeid meetmeid, sealhulgas kõigi loomadel kasutatavate antibiootikumide kohustuslik väljakirjutamine ja kasvustimulaatoritena kasutatavate antibiootikumide järkjärguline lõpetamine.

Antibiootikumiresistentsus on loomulik bioloogiline protsess. Me elame praegu maailmas, kus antibiootikumiresistentsus levib kiiresti ja üha suurem hulk elupäästvaid ravimeid muutub ebatõhusaks. Nüüd on dokumenteeritud mikroobide resistentsus meningiidi, sugulisel teel levivate haiguste, haiglanakkuste raviks kasutatavate antibiootikumide ja isegi HIV-nakkuse raviks kasutatavate uue klassi retroviirusevastaste ravimite suhtes. Paljudes riikides on Mycobacterium tuberculosis resistentne vähemalt kahe kõige tõhusama tuberkuloosiravimi suhtes.

See probleem puudutab võrdselt nii kõrgelt arenenud kui ka tööstus- ja arenguriike. Antibiootikumide liigkasutamine paljudes arenenud riikides, lühike ravi kestus vaestel – loob lõppkokkuvõttes sama ohu kogu inimkonnale.

Antibiootikumiresistentsus on ülemaailmne probleem. Pole riiki, mis saaks endale lubada seda ignoreerida, ega riiki, mis ei saaks endale lubada sellele mitte reageerida. Ainult samaaegsed meetmed antibiootikumiresistentsuse kasvu ohjeldamiseks igas riigis võivad anda positiivseid tulemusi kogu maailmas.

Bibliograafia

1. Antibakteriaalne ravi: praktiline juhend / Toim. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. - M .: RC "Pharmedinfo", 2000.

2. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Kliiniline farmakoloogia ja farmakoteraapia: juhend arstidele. - M., 1997.

3. Bereznjakov I.G. Mikroobide resistentsus antibiootikumide suhtes // Kliiniline antibiootikumravi. - 1999. - nr 1 (1).

4. Volosovets A.P., Krivopustov S.P. Tsefalosporiinid kaasaegse pediaatria praktikas. - Harkov: Prapor, 2007. - 184 lk.

5. Posokhova K.A., Viktorov O.P. Antibiootikumid (amet, zastosuvannya, vzaemodiya): Navch. abimees. - Ternopil: TDMU, 2005.

6. Infektsioonivastase kemoteraapia praktiline juhend / Toim. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousova, S.N. Kozlov. — M.: Borges, 2002.

7. Jakovlev S.V. Antimikroobne kemoteraapia. - M .: JSC "Farmarus", 1997.

8. Bush K. Beeta-laktamaaside iseloomustus // Antimikrob. Agensid Chemother. - 1989. - 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimikroobne resistentsus intensiivraviosakondades // Clinics in Chest Medicine. - 1999. - 20.

10. Antimikroobse ravi juhend / J.A. Sanford et al. (Iga-aastane käsiraamat).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Laiendatud spektriga beeta-laktamaasid // Antimikrob. Agensid Chemother. - 1991. - 35.

12. Klugman K.P. Pneumokoki resistentsus antibiootikumide suhtes // Clin. mikrobiol. Rev. - 1990. - V. 3.

13. Livermore D.M. Beeta-laktaamantibiootikumide suhtes resistentsuse mehhanismid // J. Infect. Dis. - 1991. - 78 (lisa).

14. McGowan J.E.J. Antimikroobne resistentsus haiglaorganismides ja selle seos antibiootikumide kasutamisega, Rev. Nakata. Dis. - 1983. - V. 5 (6).

15 Norrby S.R. Antibiootikumiresistentsus: enda tekitatud probleem // J. Intern. Med. - 1996. - V. 239.

16. Poole K. Bakterite multiravimiresistentsus – rõhuasetus väljavoolumehhanismidele ja Pseudomonas aeruginosale // J. Antimicrob. Keemiaravi. - 1994. - 34.

17. Punane raamat. Nakkushaiguste komitee / American Academy of Pediatrics (iga-aastane) aruanne.

18. Narkootikumide ratsionaalne kasutamine. Ekspertide konverentsi aruanne. Nairobi, 25.-29.11. — Genf: WHO, 1987.

19. Kallur D.J. Beeta-laktaamantibiootikumide toimemehhanism // Pharmacol. Seal. - 1985. - 27.

20. Maailma Terviseorganisatsioon. Tõsise nakkuse või raske alatoitumusega lapse juhtimine: arengumaade esmase suunamise tasandi hooldusjuhised. - Genf, 2000.

Viimastel aastatel on inimorganismis patoloogilisi muutusi põhjustada võivate mikroorganismide uurimise tähtsus märkimisväärselt kasvanud. Teema aktuaalsuse määrab üha suurenev tähelepanu mikroorganismide antibiootikumiresistentsuse probleemile, mis on kujunemas üheks teguriks, mis viib antibiootikumide laialdase kasutamise piiramisele meditsiinipraktikas. See artikkel on pühendatud isoleeritud patogeenide üldpildi ja kõige levinumate antibiootikumiresistentsuse uurimisele. Töö käigus uuriti kliinilise haigla patsientide bioloogilise materjali bakterioloogiliste uuringute andmeid ja antibiogramme 2013-2015. Saadud üldise teabe kohaselt kasvab isoleeritud mikroorganismide ja antibiogrammide arv pidevalt. Eraldatud mikroorganismide erinevate rühmade antibiootikumide resistentsuse uurimise käigus saadud tulemuste kohaselt tasub ennekõike märkida selle varieeruvust. Adekvaatse ravi määramiseks ja ebasoodsate tulemuste vältimiseks on vaja igal konkreetsel juhul õigeaegselt saada andmeid patogeeni antibiootikumiresistentsuse spektri ja taseme kohta.

Mikroorganismid

antibiootikumiresistentsus

infektsioonide ravi

1. Egorov N.S. Antibiootikumide õpetuse alused - M .: Nauka, 2004. - 528 lk.

2. Kozlov R.S. Nosokomiaalsete infektsioonide patogeenide antibiootikumiresistentsuse praegused suundumused Venemaa intensiivraviosakonnas: mis meid ees ootab? // Intensiivravi. nr 4-2007.

3. Suunised MUK 4.2.1890-04. Mikroorganismide tundlikkuse määramine antibakteriaalsete ravimite suhtes - Moskva, 2004.

4. Sidorenko S.V. Antibiootikumiresistentsuse leviku uurimine: praktilised tagajärjed meditsiinile//Infektsioonid ja antimikroobne ravi.-2002, 4(2): P.38-41.

5. Sidorenko S.V. Gram-positiivsete mikroorganismide antibiootikumiresistentsuse kliiniline tähtsus // Infektsioonid ja antimikroobne ravi. 2003, 5(2): lk 3–15.

Viimastel aastatel on inimorganismis patoloogilisi muutusi põhjustada võivate mikroorganismide uurimise tähtsus märkimisväärselt kasvanud. Avastatakse ja uuritakse uusi liike, nende omadusi, mõju keha terviklikkusele, selles toimuvaid biokeemilisi protsesse. Ja koos sellega hakatakse üha enam tähelepanu pöörama mikroorganismide resistentsuse probleemile antibiootikumide suhtes, mis on muutumas üheks teguriks, mis viib antibiootikumide laialdase kasutamise piiramisele meditsiinipraktikas. Resistentsete vormide esinemise vähendamiseks töötatakse välja erinevaid lähenemisviise nende ravimite praktiliseks kasutamiseks.

Meie töö eesmärgiks oli uurida üldpilti isoleeritud patogeenidest ja levinumate antibiootikumiresistentsusest.

Töö käigus uuriti kliinilise haigla patsientide bioloogilise materjali bakterioloogiliste uuringute andmeid ja antibiogramme 2013-2015.

Saadud üldise teabe kohaselt kasvab isoleeritud mikroorganismide ja antibiogrammide arv pidevalt (tabel 1).

Tabel 1. Üldteave.

Põhimõtteliselt eraldati järgmised patogeenid: umbes kolmandik - Enterobakterid, kolmandik - Staphylococcus, ülejäänud (Streptokokid, mittekäärivad bakterid, Candida seened) on veidi vähem. Samal ajal eraldati grampositiivset kokkifloorat sagedamini ülemistest hingamisteedest, ENT-organitest, haavadest; gramnegatiivsed vardad - sagedamini rögast, haavadest, uriinist.

S. aureus'e antibiootikumiresistentsuse muster uuritavatel aastatel ei võimalda üheselt mõistetavaid mustreid tuvastada, mis on üsna ootuspärane. Nii näiteks kipub resistentsus penitsilliinide suhtes vähenema (samas on see üsna kõrgel tasemel) ja makroliidide suhtes suureneb (tabel 2).

Tabel 2. S. aureus'e resistentsus.

Vastavalt selle patogeeni ravis saadud tulemusele on tõhusad ravimid (mille suhtes resistentsus väheneb): I-II põlvkonna tsefalosporiinid, "kaitstud" penitsilliinid, vankomütsiin, linesoliid, aminoglükosiidid, fluorokinoloonid, furaan; soovimatud - Penitsilliinid, Makroliidid.

Mis puudutab uuritud streptokokke, siis A-rühma püogeenne streptokokk säilitab kõrge tundlikkuse traditsiooniliste antibiootikumide suhtes, see tähendab, et nende ravi on üsna tõhus. Erinevused esinevad isoleeritud B- või C-rühma streptokokkide seas, kus resistentsus suureneb järk-järgult (tabel 3). Raviks tuleks kasutada penitsilliini, tsefalosporiine, fluorokinoloone ning makroliide, aminoglükosiide, sulfoonamiide ​​ei tohi kasutada.

Tabel 3. Streptokoki resistentsus.

Enterokokid on oma olemuselt vastupidavamad, seetõttu on ravimite valik esialgu väga kitsas: "Kaitstud" Penitsilliinid, Vankomütsiin, Linezolid, Furaan. Uuringu tulemuste kohaselt resistentsuse kasvu ei täheldata. "Lihtsad" penitsilliinid, fluorokinoloonid jäävad kasutamiseks ebasoovitavaks. Oluline on arvestada, et enterokokid on resistentsed makroliidide, tsefalosporiinide, aminoglükosiidide suhtes.

Kolmandik eraldatud kliiniliselt olulistest mikroorganismidest on enterobakterid. Eraldatud hematoloogia, uroloogia ja nefroloogia osakondade patsientidest on nad sageli madala resistentsuse, erinevalt intensiivraviosakondade patsientide külvamisest (tabel 4), mida kinnitavad ka ülevenemaalised uuringud. Antimikroobsete ravimite väljakirjutamisel tuleks valida järgmiste tõhusate rühmade kasuks: "Kaitstud" Amino- ja Ureido-penitsilliinid, "Kaitstud" Tsefalosporiinid, Karbapeneemid, Furaan. Ei ole soovitav kasutada penitsilliini, tsefalosporiine, fluorokinoloone, aminoglükosiide, mille resistentsus on viimasel aastal suurenenud.

Tabel 4. Enterobakterite resistentsus.

Eraldatud mikroorganismide erinevate rühmade antibiootikumide resistentsuse uurimise käigus saadud tulemuste kohaselt tasub ennekõike märkida selle varieeruvust. Sellest lähtuvalt on väga oluline punkt dünaamika perioodiline jälgimine ja meditsiinipraktikas saadud andmete rakendamine. Adekvaatse ravi määramiseks ja ebasoodsate tulemuste vältimiseks on vaja igal konkreetsel juhul õigeaegselt saada andmeid patogeeni antibiootikumiresistentsuse spektri ja taseme kohta. Antibiootikumide ebaratsionaalne määramine ja kasutamine võib viia uute, resistentsemate tüvede tekkeni.

Bibliograafiline link

Viimastel aastatel põhjustavad haiglanakkusi üha enam gramnegatiivsed mikroorganismid. Suurima kliinilise tähtsuse on omandanud Enterobacteriaceae ja Pseudomonas perekonda kuuluvad mikroorganismid. Enterobakterite perekonnast on kirjanduses sageli mainitud postoperatiivsete tüsistuste, sepsise, meningiidi põhjustajatena perekondadesse Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia kuuluvaid mikroorganisme. Enamik enterobaktereid on oportunistlikud mikroorganismid, kuna tavaliselt on need bakterid (välja arvatud perekond Serratia) soole mikrofloora kohustuslikud või mööduvad esindajad, põhjustades nõrgestatud patsientidel teatud tingimustel nakkusprotsesse.

Kolmanda põlvkonna tsefalosporiinide suhtes resistentsed soole gramnegatiivsed batsillid tuvastati esmakordselt 1980. aastate keskel Lääne-Euroopas. Enamik neist tüvedest (Klebsiella pneumoniae, teised Klebsiella liigid ja Escherichia coli) olid resistentsed kõikide beetalaktaamantibiootikumide suhtes, välja arvatud tsehamütsiinid ja karbapeneemid. Laiendatud spektriga beeta-laktamaaside kohta teavet kodeerivad geenid paiknevad plasmiidides, mis hõlbustab laiendatud spektriga beeta-laktamaaside levikut gramnegatiivsete bakterite seas.

Laiendatud toimespektriga beetalaktamaasi tootvate enterobakterite põhjustatud haiglanakkuste epideemiate uuringud näitasid, et need tüved tekkisid vastusena kolmanda põlvkonna tsefalosporiinide rohkele kasutamisele.

Laiendatud toimespektriga beetalaktamaaside levimus gramnegatiivsetes batsillides on riigiti ja sama riigi asutuste vahel erinev, sõltudes sageli kasutatavatest antibiootikumidest. Suures USA uuringus oli 1,3–8,6% kliinilistest E. coli ja K. pneumoniae tüvedest tseftasidiimi suhtes resistentsed. Mõningaid selle uuringu isolaate on lähemalt uuritud ja leiti, et peaaegu 50% tüvedest oli resistentsus tingitud laiendatud spektriga beeta-laktamaasi tootmisest. Siiani on tuvastatud üle 20 laia spektriga beetalaktamaasi.

Laiendatud toimespektriga beetalaktamaasi tootvate bakterite põhjustatud infektsioonide antimikroobse ravi kliinilised uuringud on praktiliselt olematud ja nende patogeenide kontrollandmepank koosneb ainult anekdootlikest juhtumiaruannetest ja epidemioloogiliste uuringute piiratud retrospektiivsest teabest. Andmed neid ensüüme tootvate gramnegatiivsete bakterite põhjustatud haiglaepideemiate ravi kohta näitavad, et mõningaid infektsioone (nt kuseteede infektsioone) saab ravida neljanda põlvkonna tsefalosporiinide ja karbapeneemidega, kuid rasked infektsioonid ei ole alati sellisele ravile alluvad.

Enterobakteri kui patogeeni roll on järsult suurenenud. Enterobacter spp. kurikuulus tänu võimele omandada ravi ajal resistentsus beetalaktaamantibiootikumide suhtes ja see on tingitud inaktiveerivatest ensüümidest (beetalaktamaasid). Multiresistentsete tüvede tekkimine toimub kahe mehhanismi kaudu. Esimesel juhul puutub mikroorganism kokku ensüümi indutseerijaga (näiteks beetalaktaamantibiootikumiga) ja resistentsuse tase suureneb seni, kuni indutseerija (antibiootikum) on olemas. Teisel juhul areneb mikroobirakus spontaanne mutatsioon stabiilselt derepresseeritud olekusse. Kliiniliselt on sellega seletatav peaaegu kõik ravi ebaõnnestumise ilmingud. Indutseeritud beetalaktamaasid põhjustavad antibiootikumravi ajal multiresistentsuse teket, sealhulgas tsefalosporiinide teise (tsefamandool, tsefoksitiin) ja kolmanda (tseftriaksoon, tseftasidiim) põlvkonna, samuti antipseudomonaalsete penitsilliinide (tikartsilliin ja piperatsilliin) korral.

Aruanne haiglanakkuste puhangu kohta vastsündinute intensiivravi osakonnas näitab, kuidas laia toimespektriga tsefalosporiinide rutiinne kasutamine võib viia resistentsete organismide tekkeni. Selles osakonnas, kus 11 aastat olid sepsise kahtluse korral standardsed empiirilised ravimid ampitsilliin ja gentamütsiin, hakkasid ilmnema gentamütsiiniresistentsete K. pneumoniae tüvede põhjustatud tõsised infektsioonid. Gentamütsiin asendati tsefotaksiimiga ja haiguspuhang likvideeriti. Kuid tsefotaksiimiresistentse E.cloacae põhjustatud raskete infektsioonide teine ​​puhang leidis aset 10 nädalat hiljem.

Heusser et al. hoiatada tsefalosporiinide empiirilise kasutamise ohtude eest kesknärvisüsteemi infektsioonide korral, mida põhjustavad gramnegatiivsed mikroorganismid, millel võivad olla indutseeritavad beetalaktamaasid. Sellega seoses pakutakse välja alternatiivsed ravimid, mis ei ole beetalaktamaaside suhtes tundlikud (trimetoprim / sulfametoksasool, klooramfenikool, imipeneem). Kombineeritud ravi aminoglükosiidide või muude antibiootikumide lisamisega võib olla vastuvõetav alternatiiv tsefalosporiini monoteraapiale Enterobacteri põhjustatud haiguste ravis.

1980. aastate keskel muutusid klebsiella nakkused Prantsusmaal ja Saksamaal terapeutiliseks probleemiks, kuna K.pneumoniae tüved tundusid olevat resistentsed tsefotaksiimi, tseftriaksooni ja tseftasidiimi suhtes, mida peeti beetalaktamaaside hüdrolüütilise toime suhtes absoluutselt stabiilseks. Nendes bakterites on avastatud uusi beetalaktamaaside sorte. Väga resistentne Klebsiella võib põhjustada haavainfektsioonide ja sepsise nosokomiaalseid epideemiaid.

Pseudomonas ei ole antibiootikumiresistentsuse tekke osas erand. Kõigi P.aeruginosa tüvede geneetilises koodis on tsefalosporinaasi geen. Antipseudomonase penitsilliinide eest kaitsmiseks võib neisse importida TEM-1-beeta-laktamaasi kandvaid plasmiide. Samuti edastatakse plasmiidide kaudu antipseudomonase penitsilliinide ja tsefalosporiinide hüdrolüüsivate ensüümide geene. Samuti pole haruldased aminoglükosidiini aktiveerivad ensüümid. Isegi amikatsiin, kõigist aminoglükosiididest kõige stabiilsem, on jõuetu. P. aeruginosa tüvesid, mis on resistentsed kõikidele aminoglükosiididele, on üha rohkem ja tsüstilise fibroosi ja põletushaigete raviarsti jaoks osutub see sageli lahendamatuks probleemiks. P.aeruginosa on järjest resistentsem ka imipeneemi suhtes.

Haemophilus influenzae – kui kaua tsefalosporiinid toimivad?

Võitlus bakterite antibiootikumiresistentsuse vastu

Uute keemiliste struktuuride antibiootikumide süntees, mida beetalaktamaasid ei mõjuta (näiteks kinoloonid), või teadaolevate looduslike struktuuride keemiline muundamine;

Uute beetalaktamaaside hüdrolüütilise toime suhtes resistentsete beetalaktaamantibiootikumide otsimine (uued tsefalosporiinid, monobaktaamid, karbapeneemid, tienamütsiin);

Beeta-laktamaasi inhibiitorite süntees.

Beeta-laktamaasi inhibiitorite kasutamine säilitab tuntud antibiootikumide eelised. Kuigi idee, et beetalaktaamstruktuurid võivad inhibeerida beetalaktamaasi, tekkis juba 1956. aastal, hakati inhibiitoreid kasutama kliiniliselt alles 1976. aastal pärast avastamist. klavulaanhape. Klavulaanhape toimib "suitsidaalse" ensüümi inhibiitorina, põhjustades beeta-laktamaaside pöördumatut supressiooni. See beeta-laktamaasi inhibeerimine toimub atsüülimisreaktsiooniga, mis on sarnane reaktsiooniga, mille käigus beeta-laktaamantibiootikum seondub penitsilliini siduvate valkudega. Struktuurselt on klavulaanhape beetalaktaamühend. Antimikroobsete omaduste puudumisel seob see pöördumatult beetalaktamaase ja blokeerib need.

Pärast klavulaanhappe eraldamist saadi teised beetalaktamaasi inhibiitorid (sulbaktaam ja tasobaktaam). Kombinatsioonis beetalaktaamantibiootikumidega (ampitsilliin, amoksitsilliin, piperatsilliin jne) on neil lai toimespekter beetalaktamaasi tootvate mikroorganismide vastu.

Teine viis mikroorganismide antibiootikumiresistentsuse vastu võitlemiseks on korraldada resistentsete tüvede levimuse seiret rahvusvahelise häirevõrgustiku loomise kaudu. Patogeenide identifitseerimine ja nende omaduste, sealhulgas antibiootikumitundlikkuse või -resistentsuse määramine tuleb läbi viia kõigil juhtudel, eriti haiglanakkuse registreerimisel. Selliste uuringute tulemused tuleb kokku võtta iga sünnitusmaja, haigla, mikrorajooni, linna, piirkonna jne kohta. Saadud andmed epidemioloogilise seisundi kohta tuleb perioodiliselt raviarsti tähelepanu juhtida. See võimaldab valida lapse ravis õige ravimi, mille suhtes on tundlikud enamus tüvedest, mitte aga välja kirjutada seda, millele antud piirkonnas või raviasutuses on suurem osa tüvedest resistentsed.

Mikroorganismide resistentsuse teket antibakteriaalsete ravimite suhtes saab piirata, järgides teatud reegleid, sealhulgas:

Ratsionaalselt põhineva antibiootikumiravi läbiviimine, sealhulgas näidustused, sihipärane valik tundlikkuse ja resistentsuse taseme alusel, annus (väike annus on ohtlik!), Kestus (vastavalt haiguse pildile ja individuaalsele seisundile) - see kõik hõlmab arstide täiendkoolitust ;

Mõistlik on läheneda kombineeritud ravile, kasutades seda rangelt vastavalt näidustustele;

Ravimite kasutamise piirangute kehtestamine ("barjääripoliitika"), mis eeldab arstide ja mikrobioloogide vahelist kokkulepet ravimi kasutamise kohta ainult siis, kui juba kasutatud ravimid ei ole tõhusad (reservantibiootikumide rühma loomine) .

Resistentsuse teke on antimikroobikumide laialdase kliinilise kasutamise vältimatu tagajärg. Hämmastav on mehhanismide mitmekesisus, mille abil bakterid omandavad antibiootikumide suhtes resistentsuse. Kõik see nõuab jõupingutusi, et leida tõhusamaid viise olemasolevate ravimite kasutamiseks, et minimeerida resistentsuse teket ja määrata kõige tõhusam ravi multiresistentsete mikroorganismide põhjustatud infektsioonide jaoks.

ANTIBIOOTIKUD JA KEMOTERAAPIA, 1998-N4, lk 43-49.

KIRJANDUS

2. Kuld H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.

3. USA poolt heaks kiidetud uued antimikroobsed ained Food and Drug Administration 1994. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1010.

4. Cohen M.L. Teadus 1992; 257:1050-1055.

5 Gibbons A. Ibid 1036-1038.

6 Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:108-113.

7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23:315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1208-1213.

10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3:171-196.

11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42:613-621.

12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:490-494.

13. Friedland I.R., Istre G.R. Ibid 1992; 11:433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15:119-127.

15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42:519-537.

16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:871-873.

17. Kataloonia M. J., Fernandez M., Vasquez A. jt. Clin Infect Dis 1994; 18:766-770.

18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. et al. Pediatr Infect Dis J 1992; 11:662-666.

19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. et al. Ibid 1994; 13:281-286.

20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. et al. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1703-1707.

21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatric Clin Nothing Am 1995; 42:601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125:392-400.

23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatric Clin North Am 1995; 42:703-716.

24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Suppl: 18.

25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268:2563-2564.

26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. et al. J Infect Dis 1995; 172:993-1000.

27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1904-1906.

28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Ibid 1991; 35:770-776.

29. Disainkontrolli ja ennetamise keskused 1994; 59: 25758-25770.

30. Hospital Infect Contr Pract Advisory Comm. Infect Control Hosp Epid 1995; 16:105-113.

31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19:203-215.

32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124:9-13.

33. Gerber M.A. Pediatric Clin North Am 1995; 42:539-551.

34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. et al. Antimikroobsed ained Chemother 1978; 13:399-404.

35. Gerber M.A. Pediaatria 1996; 97: Suppl: Osa 2: 971-975.

36. Voss A., Milatovic D., Wallrauch-Schwarz C. jt. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:50-55.

37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatric Clin North Am 1995; 42:619-648. 38. Meyer R. Pädiatr Prax 1994; 46:739-750.

39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Kemoteraapia 1993; 39:400-404.

40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1334-1342.

41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22:377-384.

42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatric Clin North Am 1995; 42:687-702.

43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1131-1136.

44 Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Ibid 1991; 35: 1576-1581.

45. Meyer K.S., Urban C., Eagan J.A. et al. Ann Intern Med 1993; 119:353-358.

46. ​​Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1211-1233.

47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.

48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. et al. Am J Dis Child 1985; 139:1086-1089.

49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. et al. Pediatr Infect Dis J 1990; 9:509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al. J Hosp Infect 1992; 22:197-205.

51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. jt. Ibid 1993; 25:287-294.

52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl A: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42:717-735.

54. Schaad U.B. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:1135-1144.

19. septembril 2017 avaldati Maailma Terviseorganisatsiooni aruanne meie planeedi antibiootikumide keerulise olukorra probleemi kohta.

Püüame üksikasjalikult rääkida probleemist, mida ei tohiks alahinnata, sest see on tõsine oht inimese elule. Seda probleemi nimetatakse antibiootikumiresistentsuseks.

Maailma Terviseorganisatsiooni andmetel on olukord planeedil kõigis riikides põhimõtteliselt ühesugune. See tähendab, et antibiootikumiresistentsus areneb kõikjal ja pole vahet, kas USA või Venemaa.

Kui me ütleme antibiootikumiresistentsust, peame mõistma, et see on omamoodi kõnepruuk. Antibiootikumiresistentsuse all ei mõisteta mitte ainult resistentsust antibiootikumide, vaid ka viirusravimite, seenevastaste ravimite ja algloomade vastaste ravimite suhtes.

Kust siis antibiootikumiresistentsus tuleb?

Kõik on üsna lihtne. Inimesed elavad planeedil, mis on mikroorganismide omanduses olnud kolm ja pool miljardit aastat. Need organismid sõdivad üksteisega, püüdes ellu jääda. Ja loomulikult on nad evolutsiooni käigus välja töötanud tohutul hulgal viise, kuidas end igat tüüpi rünnakute eest kaitsta.

Resistentsete mikroorganismide allikaks meie igapäevaelus on meditsiin ja põllumajandus. Meditsiin, sest alates 1942. aastast on 3 inimpõlve antibiootikume kasutatud kõigi võimalike haiguste raviks. Loomulikult ei saa ilma antibiootikumideta kuidagi hakkama. Iga operatsioon, infektsiooni ravi nõuab antibakteriaalse ravimi määramist. Iga sellise ravimi sissevõtmisega sureb osa mikroorganismidest, kuid ellujäänud osa jääb alles. See annab vastupanu järgmisele põlvkonnale. Ja aja jooksul tekivad superbakterid või superinfektsioonid – mikroorganismid, mis on immuunsed peaaegu iga antibiootikumi suhtes. Sellised superbakterid on meie igapäevaellu juba ilmunud ja kahjuks korjavad nad rikkalikku ohvrisaaki.

Teiseks probleemiallikaks on põllumajandus. 80–90% kõigist antibiootikumidest ei kasutata meditsiinis ega inimeste jaoks. Antibiootikume söödetakse praktiliselt veistele, muidu ei teki kaalutõusu ja loom jääb haigeks. Teisiti ei saagi, sest kogume miljoneid veiseid piiratud ruumi, hoiame neid ebaloomulikes tingimustes ja toidame neid söötadega, mida loodus seda tüüpi organismidele ei paku. Antibiootikumid on omamoodi garantii, et Scott ei jää haigeks ja võtab kaalus juurde. Selle tulemusena satub loodusesse kümneid tuhandeid tonne antibiootikume ja sealt algabki resistentsete tüvede selektsioon, mis koos toiduga meile tagastatakse.

Muidugi pole kõik nii lihtne ja asi pole ainult meditsiinis ja põllumajanduses. Turism ja maailmamajandus mängivad siin väga suurt rolli (kui toitu, osa toorainet, väetist veetakse ühest riigist teise). Kõik see muudab võimatuks superbakterite levikut kuidagi takistada.

Tegelikult elame ühes suures külas, nii et mingi ühes riigis tekkinud supermikroob muutub teistes riikides suureks probleemiks.

Märkimist väärib selline oluline antibiootikumiresistentsuse kujunemise põhjus nagu ravimite kasutamine ilma arsti retseptita. Ameerika statistika kohaselt on umbes 50% antibiootikumide võtmise juhtudest seotud viirusinfektsioonidega. See tähendab, et iga külm ja inimene hakkab kasutama antibakteriaalset ravimit. See mitte ainult ei ole tõhus (antibiootikumid ei tööta viiruste puhul!!!), vaid see viib ka resistentsemate infektsioonitüüpide tekkeni.

Ja lõpuks probleem, mis paljude jaoks tundub üllatav. Meil ei ole enam ühtegi uut antibiootikumi. Farmaatsiaettevõtted ei ole lihtsalt huvitatud uute antibakteriaalsete ravimite väljatöötamisest. Arenduseks kulub tavaliselt kuni 10 aastat rasket tööd, palju investeeringuid ja lõpuks, isegi kui see ravim turule jõuab, ei anna see mingit garantiid, et resistentsus ei teki aasta või paari pärast.

Tegelikult on meie meditsiinilises arsenalis antibiootikumid, mis on välja töötatud palju aastaid tagasi. Põhimõtteliselt uusi antibiootikume pole meie meditsiinipraktikasse ilmunud 30 aastat. Meil on muudetud ja ümbertöödeldud vanad versioonid.

Ja nüüd on meil üsna tõsine olukord. Võtsime julgelt ette võistelda hiiglasliku hulga mikroorganismidega, kellel on oma arusaam, kuidas elada, kuidas ellu jääda ja kuidas kõige ootamatumatele asjaoludele reageerida. Pealegi pole meie antibiootikumid, isegi kõige keemilisemad, mikromaailma jaoks kuigi suur uudis. Seda seetõttu, et antibiootikumide massis on see mikrokosmose enda kogemus. Piilume, kuidas mikroobid omavahel võitlevad, ja järeldusi tehes loome antibakteriaalse ravimi (näiteks penitsilliini). Kuid isegi antibiootikumi leiutaja ise Sir Alexander Fleming hoiatas, et antibiootikumide aktiivne kasutamine põhjustab kindlasti neile resistentsete mikroorganismide tüvede teket.

Seoses eelnevaga saame tuletada lihtsad isikliku ohutuse reeglid antibakteriaalsete ravimite kasutamisel:

1. Ärge kiirustage antibiootikumi kasutama, kui teie ise või teie lähedane köhib.
2. Kasutage ainult neid antibiootikume, mille arst on teile määranud.
3. Ostke ravimeid ainult apteekides.
4. Kui alustasite ravimi võtmist, lõpetage kindlasti kogu ravikuur.
5. Ärge varuge antibiootikume, igal ravimil on oma aegumiskuupäev.
6. Ärge jagage antibiootikume teiste inimestega. Iga inimene valitakse individuaalselt üks või teine ​​ravim.