Kumulatsiooni mõiste, liigid (näited). Harjumine ja tahhüfülaksia (näited). Ravimite mõju korduval manustamisel. Kumulatsioon. Sõltuvust tekitav. Sõltuvus. Sensibiliseerimine. Idiosünkraatia Kumulatiivne toime meditsiinis

Kumulatsioon(hiline ladina cumulatio akumulatsioon, suurenemine) - ravimite ja mürkide toime tugevdamine nende korduva manustamisega samades annustes.

Eristada materiaalset ja funktsionaalset K. Materjali K. all mõeldakse toimeaine kuhjumist organismis, mida kinnitab selle kontsentratsiooni otsene mõõtmine veres ja kudedes. Materjal on reeglina iseloomulik ainetele, mis metaboliseeruvad aeglaselt ja ei eemaldata organismist täielikult. Sellega seoses suureneb korduvate süstide korral, kui nendevahelised intervallid ei ole piisavalt pikad, selliste ainete kontsentratsioon kehas järk-järgult, millega kaasneb nende toime tugevnemine ja see võib põhjustada mürgistuse teket. Materjali hüübimine toimub sageli mitmete südameglükosiidide (nt digitoksiin), alkaloidide (atropiin, strühniin), pikatoimeliste uinutite (fenobarbitaal), kaudsete antikoagulantide (syncumara jne) ja raskmetallide soolade (nt. elavhõbe).

Materjali K. arengut soodustab maksa antitoksilise funktsiooni ja neerude eritusvõime vähenemine, mis võib olla tingitud mitte ainult nende organite patoloogilistest muutustest teatud haiguste korral (maksatsirroos,

Funktsionaalne To. on iseloomulikum ainetele, mis mõjutavad c aktiivsust.

K.-i ravimite võimega seotud tüsistuste ennetamiseks on kõige olulisem ravimite annuste õige valimine, nende määramiseks optimaalse skeemi valik, keha funktsionaalsete muutuste dünaamika hoolikas jälgimine. Materjali K võimalike negatiivsete tagajärgede vältimiseks kasutatakse kaasaegseid meetodeid ravimite sisalduse kvantitatiivseks määramiseks veres ja kudedes.

Keha peal.

Materjali kumulatsioon(sünonüüm akumulatsioonile) on kvantitatiivselt iseloomustatud farmakokineetika, toksikokineetika uurimisel.

Funktsionaalne kumulatsioon avastatakse kumulatsiooniuuringu käigus, mis on osa tavapärasest farmakoloogiliste ainete ja teiste toksiliste ainete üldise toksilise toime eksperimentaalsest uuringust. Üldise toksilise toime uuring hõlmab:

• ägeda mürgisuse uuring - ühekordsel kokkupuutel loomade surma põhjustava aine koguse tunnus;
• kumulatiivsuse uuring - korduval kokkupuutel loomade surma põhjustava aine koguse tunnus;
• kroonilise toksilisuse uuring – pikaajalise kokkupuute korral mürgistuse olemuse kindlakstegemine ja ohutute annuste määramine.

Kumulatiivsuse uuringu eesmärk on selgitada korduvate süstidega aine toime olemust organismile ja annuste valikut kroonilisteks katseteks. Valik tehakse ühekordse ja korduva kokkupuute korral loomade surma põhjustava aine annuste võrdluse alusel. Kumulatiivse tegevuse all peame siin silmas kasu mürgi mõju korduval kokkupuutel.

Uurimismeetodid

Kumulatiivsuse uurimiseks kasutatakse erinevaid meetodeid, mis põhinevad uuritava ainega korduval kokkupuutel loomade hukkumise arvestamisel. Tihti eelistatakse Limi jt meetodit, mis võimaldab ühes uuringus hinnata mitte ainult aine kumulatiivseid omadusi selle mõjul organismile, vaid ka selle suhtes taluvuse (sõltuvuse) kujunemist.

Skeem kumulatsiooni uurimiseks subkroonilise toksilisuse meetodil vastavalt Lim

Esimesel neljal päeval päevane annus üks kümnendik DL 50 ( - annus, mis põhjustab loomade rühmas poolte surma; määratakse ägeda mürgisuse uuringu käigus). Seejärel suurendatakse annust 1,5 korda ja manustatakse järgmised neli päeva. (Pärast kaheksandat annust on akumuleeritud doos üks poolsurmav annus.) Vajadusel jätkatakse uuringut, suurendades annust 1,5 korda võrreldes eelmise tasemega iga nelja päeva järel, kuni pooled loomad surevad (tavaliselt 5 10-st). ). Arvutage kumulatsioonikoefitsient:

kus on kumulatsioonikoefitsient, on keskmine surmav annus, mis on kogunenud n-kordsel manustamisel, on keskmine surmav annus ühe süstiga. Millal - nad räägivad kumulatsioonist (mürgi toime tõhustamise mõttes), kui - tolerantsusest. Saadud kvalitatiivset (parimal juhul järjestikust) hinnangut kasutatakse mitteametlikult kroonilise katse kavandamisel. Alternatiiviks on kumulatsioonikoefitsiendi kvantifitseerimine, mis võimaldab prognoosida loomade surma tõenäosust kroonilise toksilisuse uuringute kavandamisel.

Kumulatsiooniteguri kvantifitseerimine

Kumulatsioonikoefitsient ( k) on defineeritud kui aine (või toime) osakaal, mille mõju jätkub järgmise manustamise ajaks nii, et efektiivsete annuste jada esitatakse järgmiselt:

kus on tegelikult manustatud konstantne või muutuv annus, nagu Limi skeemis. Loomade surma tõenäosus järjestusest n+1 sissejuhatus arvutatakse vähemalt ühe sündmuste kogumi esinemise tõenäosusena:

kus - loomade hukkumise tõenäosus ainega kokkupuutel efektiivdoosiga määratakse sõltuvusest kus - normaaljaotusfunktsioon , mille parameetrid määratakse probitanalüüsi meetodil ägeda mürgisuse uuringu käigus Selle määratluse kumulatsioonikoefitsient mõõdab järjestikku manustatud annuste vahelist seost. Kumulatsioonikoefitsiendi arvväärtus valitakse nii, et jada vastab tõenäosusele P mis saadi kumulatiivsuse uurimise katses.

Kvalitatiivselt võib koefitsiendi väärtust vahemikus -1 kuni 0 tõlgendada kui taluvuse arengut, 0 - kui sõltuvuse puudumist ainega korduva kokkupuute vahel, alates 0 ja rohkem - kumulatsioonina (üle 1 - kumulatsioon selle sõna kitsas tähenduses). Saadud hinnangut saab kasutada võimaliku surmaohu määramiseks aine kasutamisest erinevates annustes ja terminites või vastuvõetava tõenäosuse määramisel uuritava aine sobivate manustamisviiside määramiseks. Ilmselgelt on hinnangu ennustusvõime piiratud teatud piirkonnaga selle punkti ümber (doos, kordsus), mille juures katseväärtus saadakse. P kumulatiivsuse uurimisel. Näiteks on lihtne ette kujutada, et kui olete lühiajalises katses kindlaks teinud sõltuvuse etüülalkoholist, ei tohiks pikaajalises katses suurte annustega kokku puutudes loota selle kvaliteedi stabiilsusele.

Kumulatsioon (hilisladina cumulatio akumulatsioon, suurenemine) on ravimite ja mürkide toime tugevnemine nende korduval manustamisel samades annustes.

Eristage materiaalset ja funktsionaalset kumulatsiooni. Materjali kumulatsiooni all mõeldakse toimeaine akumuleerumist organismis, mida kinnitab selle kontsentratsiooni otsene mõõtmine veres ja kudedes. Materjali kumulatsioon on reeglina iseloomulik ainetele, mis metaboliseeruvad aeglaselt ja ei eritu organismist täielikult. Sellega seoses suureneb korduvate süstide korral, kui nendevahelised intervallid ei ole piisavalt pikad, selliste ainete kontsentratsioon kehas järk-järgult, millega kaasneb nende toime tugevnemine ja see võib põhjustada mürgistuse teket. Materjali kumulatsioon tekib sageli mitmete südameglükosiidide (näiteks digitoksiin), alkaloidide (atropiin, strühniin), pikatoimeliste uinutite (fenobarbitaal), kaudsete antikoagulantide (syncumara jne), raskmetallide soolade (nt. elavhõbe).

Materjali kumulatsiooni arengut soodustab maksa antitoksilise funktsiooni ja neerude eritusvõime vähenemine, mis võib olla tingitud mitte ainult nende organite patoloogilistest muutustest teatud haiguste korral (maksatsirroos, nefriit jne). ), aga ka vanusega seotud kõrvalekaldeid nende funktsionaalses aktiivsuses, näiteks lastel ja eakatel. Mõnikord kasutatakse meditsiinilistel eesmärkidel teatud ravimite (digitaalsed südameglükosiidid, amiodaroon jt) ainelise kumulatsiooni võimet, määrates neid ravi alguses suhteliselt suurtes annustes, et tagada toimeainete kiire akumuleerumine organismis kontsentratsioonid, millel on terapeutiline toime, ja seejärel minna üle nn säilitusannustele.

Funktsionaalne kumulatsioon on iseloomulik kesknärvisüsteemi aktiivsust mõjutavatele ainetele ja viitab reeglina organismi kõrgele tundlikkusele selliste ainete suhtes. Funktsionaalse kumulatsiooni klassikaline näide on psüühikahäire ja isiksusemuutus kroonilise alkoholismi ja narkomaania korral. Funktsionaalne kumulatsioon on võimalik ka monoamiini oksüdaasi inhibiitorite rühma kuuluvate antidepressantide, pöördumatute antikoliinesteraasi ainete (fosfakooli) jne kasutamisel. Funktsionaalse kumulatsiooni korral ei ületa mõõtmiseks saadaolevate toimeainete kontsentratsioonid kehakeskkonnas pärast ühekordset manustamist. vastavad ravimid.

Ravimite kogunemisvõimega seotud tüsistuste ennetamiseks on kõige olulisem ravimite annuste õige valik, nende optimaalse manustamisskeemi valik ja keha funktsionaalsete muutuste dünaamika hoolikas jälgimine. Materjali kumulatsiooni võimalike negatiivsete tagajärgede vältimiseks kasutatakse kaasaegseid meetodeid ravimite sisalduse kvantitatiivseks määramiseks veres ja kudedes.

KUMULATSIOON(lat. cumulatio suurenemine, kuhjumine) - bioloogiliselt aktiivse aine (materjal K.) või sellest põhjustatud mõjude (funktsionaalne K.) kuhjumine korduval kokkupuutel raviainete ja mürkidega.

Materjali kumulatsioon iseloomulik ainetele, mis organismis aeglaselt erituvad ja (või) aeglaselt inaktiveeruvad. Seejuures liidetakse korduvalt sisestatud aine kogus selle kogusega, mis jäi organismi eelmisest sissetoomisest sisselõige; efektiivne koguannus suureneb, mis toob kaasa aine toime tugevnemise. Aine akumuleerumine organismis materjali To. protsessi käigus toksiliste dooside tasemele viib mürgistuse tekkeni (vt.). Peaaegu kõigil juhtudel, kui aine sisenemise kiirus kehasse (suured annused, sagedased doosid) piisavalt pika aja jooksul on suurem kui selle biotransformatsiooni ja organismist väljutamise kiirus, peaks selle aine kumulatiivne toime olema oodatud. Materjal K. on iseloomulik mõnele raskmetallile (elavhõbe), haruldastele muldmetallidele ja radioaktiivsetele elementidele (iriidium, plutoonium), paljudele alkaloididele (atropiin, strühniin), mitmetele südameglükosiididele (digitaalpreparaadid jne), uinutile (barbitaal, fenobarbitaal), antikoagulandid (dikumariin), pika toimeajaga sulfoonamiidid (sulfadimetoksiin) jne. Selliste ainete madal vabanemise ja inaktiveerimise kiirus väljendub kvantitatiivselt "toimeaja" (t) või "hemikrees" kõrgetes väärtustes. poole manustatud aine verest kadumise aeg (T 50). Kuna ravimainete eritumise ja neutraliseerimise kiirus ei ole konstantne, kuid võib maksa või neerude patoloogiaga oluliselt väheneda, suureneb materjali K. tõenäosus nende elundite haiguste korral. To. raviainetega on tavaliselt ebasoovitav. Kuid mõnel juhul, näiteks digitaalise preparaatide (vt Digitalis) või kaudsete antikoagulantide (dikumariin, neodikumariin jne) määramisel, kasutatakse seda nähtust maksimaalse ravitoime saavutamiseks lühikese aja jooksul. Tänu nende vahendite võimele materjali K.-le on võimalik säilitada stabiilne terapeutiline toime pikka aega, kohandades päevase annuse suurust.

Funktsionaalne kumulatsioon katseliselt tõestatud pliipreparaatide puhul, mille pikaajalisel kokkupuutel kassid surevad bulbarhalvatuse sümptomitega, hoolimata nende preparaatide materjali K. tunnuste puudumisest. Alkohoolikute deliiriumit peetakse ka funktsionaalse K ilminguks. Funktsionaalset K.-d täheldatakse reeglina korduval kokkupuutel pöördumatu toimega ainetega. Nii näiteks inhibeerivad fosfororgaanilised ühendid (vt) (diisopropüülfluorofosfaat jne) atsetüülkoliinesteraasi peaaegu pöördumatult (palju tunde ja päevi). Korduval kokkupuutel nende ainete väikeste annustega võib järk-järgult väheneva atsetüülkoliinesteraasi kogus olla ebapiisav sünaptilise atsetüülkoliini inaktiveerimiseks, mille tulemusena tekivad K tunnused. Tsütotoksiliste ainete toimel on ka funktsionaalse K tunnused.

Bibliograafia: Goldstein A., Aronow L. a. K a 1 m a n S. M. Ravimi toime põhimõtted, lk. 326, N.Y., 1974.

I. V. Komissarov.

KORDUVATE RAVIMI TOIME

Kumulatsioon (lat. kumulatsioon- suurenemine, akumuleerumine) - ravimimolekulide akumuleerumine (materjali kumulatsioon) või nende mõju (funktsionaalne kumulatsioon).

Materjali kumulatsioon tekib madala maksa- ja/või neerukliirensi ja pika poolväärtusajaga lipofiilsete ravimite võtmisel. Kliinikus on vaja arvestada fenobarbitaali, bromiidide, digitaalise südameglükosiidide (digitoksiin, tselaniid, digoksiin), kaudsete antikoagulantide kuhjumisega.

Kumulatsioonil on nii positiivne kui ka negatiivne tähendus. Positiivne väärtus on seotud ravimite toime pikenemisega, nende harvaesineva kasutamise võimalusega, näiteks raske südame paispuudulikkusega patsiendid ei pruugi öösel südameglükosiide võtta. Negatiivne väärtus tuleneb mürgistusohust, mis tuleneb uuesti kasutusele võetud ravimi annuse summeerimisest eelmisest vastuvõtust järelejäänud kogusega. Mürgistuse välistamiseks on vaja võtta kumulatiivseid aineid säilitusannuses, mis on võrdne päevas elimineeritud ravimi kogusega:

EC - eliminatsioonikoefitsient (protsent päevas elimineeritud annusest).

Suhteline materjali kumulatsioon areneb maksa- ja neeruhaiguste, samuti lastel ja eakatel inimestel. Maksapatoloogiaga on võimalik ravimite aktiivsete metaboliitide kumulatsioon.

Näited funktsionaalne kumulatsioon - krooniline alkoholism koos etüülalkoholi kuritarvitamisega; pikliku medulla keskuste halvatus koos pliimürgistusega, mis tekib pärast mürgi organismist väljutamist.

sõltuvus (tolerantsus)

Harjumine - ravimite korduva kasutamise mõju nõrgenemine. Terapeutilise toime taastamiseks on vajalik annust suurendada. Niisiis on ärevusvastase toimega rahusti sibasooni (diasepaam) annus tavaliselt 5-10 mg päevas, sõltuvuse taustal suureneb see 1000 mg-ni päevas.

Harjumus võib olla kaasasündinud või omandatud. Kaasasündinud (pärilik) sõltuvus on tingitud ensümopaatiast. Aldehüüddehüdrogenaasi geeni mutatsioon häirib etüülalkoholi metabolismi. Samal ajal ei oksüdeeru etanooli oksüdatsiooniprodukt, atseetaldehüüd, äädikhappeks. Atsetaldehüüdi kogunemisega kaasneb toksiline toime, mistõttu tuleb hoiduda alkohoolsete jookide joomisest.

Omandatud sõltuvus põhineb farmakokineetilistel ja farmakodünaamilistel mehhanismidel.

Sõltuvuse farmakokineetilised mehhanismid

1. Malabsorptsioon

On teada, et arseenanhüdriid imendub soolestikust ainult leeliselise soolemahla keskkonna juuresolekul. Korduvate annuste korral tekitab arseen, põhjustades põletikulist protsessi (enteriit), soolestikus happelise keskkonna. See vähendab resorptiivset toksilist toimet (2 aastat intragastraalselt ravitud arseenanhüdriidiga väikestes annustes koerad taluvad 2,5 g toksiini ilma mürgistusnähtudeta, kuid selle parenteraalne manustamine annuses 2 mg põhjustab surma).

2. Metaboolsete ensüümide aktiivsuse muutus

Metaboolsete transformatsiooniensüümide indutseerimisega kaasneb sõltuvus, kui ravimid muudetakse mitteaktiivseteks toodeteks. Inhibeerimine põhjustab metaboolset aktiveerimist nõudvate eelravimite kasutamisel sõltuvust, näiteks glutatiooni vähenenud ressursside ammendumine veresoonte endoteelis peatab nitroglütseriini rühma -NO 2 redutseerimise funktsionaalrühmaks -NO.

Sõltuvuse farmakodünaamilised mehhanismid

1. Tsütoretseptorite desensibiliseerimine (tundlikkuse vähenemine):

Heteroloogiline desensibiliseerimine - tsütoretseptorite karboksüülterminaalse piirkonna kiire (millisekundite jooksul) fosforüülimine proteiinkinaaside poolt, millele järgneb kadu G-valgud ja võime edastada signaali efektorsüsteemidesse;

Homoloogne desensibiliseerimine - agonisti + tsütoretseptori kompleksi aeglasem (minutite jooksul) fosforüülimine spetsiifilise kinaasi poolt koos arrestiini valkude edasise kinnitumisega, mis katkestavad regulatoorse domeeni ühenduse G- valgud.

2. Tsütoretseptorite arvu vähenemine (allareguleerimine)

Tsütoretseptorid kaovad geenide transkriptsiooni, mRNA lagunemise, proteolüüsi ja sekvestratsiooni katkemise tõttu rakus.

3. Neurotransmitterite vabanemise vähenemine

Tsütoretseptori agonistid pärsivad neurotransmitterite vabanemist vastavalt negatiivse tagasiside põhimõttele (narkootilised analgeetikumid häirivad endogeensete valuvaigistite peptiidide - enkefaliinide, β vabanemist - endorfiinid ja dünorfiinid).

4. Sensoorsete närvilõpmete erutuvuse vähenemine

See mehhanism on lahtistite sõltuvuse aluseks nende pikaajalisel manustamisel.

5. Regulatsiooni kompenseerivate mehhanismide kaasamine

Antihüpertensiivsete ravimite terapeutiline toime nõrgeneb kas tahhükardia ja südame väljundi suurenemise tõttu või neerude verevoolu halvenemise, diureesi vähenemise ja tsirkuleeriva vere mahu suurenemise tõttu.

Harjumise õppimine on teada. Sellistes olukordades võib elukogemus ja kõrgendatud valvsus korrigeerida kemikaalidest põhjustatud käitumishäireid. Kroonilise alkoholismiga patsiendid õpivad pärast etüülalkoholi võtmist sirgjooneliselt kõndima, hoolimata motoorse sfääri funktsionaalsetest häiretest.

Tahhüfülaksia(gr. tahhüs- kiire, fülaktika - valvsus, kaitse) on kiire, mõne tunni jooksul tekkiv uimastisõltuvus. Kõige sagedamini on selle põhjuseks sünaptiliste lõppude vahendajaressursside ammendumine. Kaudne adrenomimeetiline efedriin tõrjub norepinefriini adrenergilistes sünapsides graanulitest välja ja pärsib selle neuronite omastamist. Sellega kaasneb graanulite tühjenemine ja hüpertensiivse toime nõrgenemine.

Narkootikumide erinevatest mõjudest ei pruugi sõltuvus tekkida samaaegselt. Fenobarbitaali pikaajalisel kasutamisel tekib hüpnootilise toime sõltuvus, säilitades samal ajal krambivastase toime; trankvilisaatoritega raviga kaasneb lihaslõõgasti toime nõrgenemine, kuigi ärevusevastane toime ei muutu.