Ravimite kliiniliste uuringute tüübid. Ägeda hingamisteede infektsiooni ravi täiskasvanutel: mitmekeskuselise, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga kliinilise randomiseeritud uuringu tulemused

Viirusliku etioloogiaga ägedad hingamisteede infektsioonid (ARI), sealhulgas gripp, on laialt levinud kogu maailmas ja põhjustavad olulist majanduslikku kahju nii tervishoiusüsteemile kui ka majandusele tervikuna, sealhulgas töövõimetuspäevade arvu suurenemise tõttu. Uute meetodite väljatöötamine ARI ja gripi ennetamiseks, tõrjeks ja raviks on kiireloomuline meditsiiniline probleem.

Uute viirusevastaste ainete otsimine toimub kahes suunas: esimesel juhul on "sihtmärgiks" patogeen, teisel juhul inimkeha, kuhu viirus sisestatakse. Otseste viirusevastaste ravimite toime on suunatud viiruse ensüümide blokeerimisele, mis mängivad võtmerolli viiruste replikatsiooni, transkriptsiooni ja vabanemise etappides. Teist ravimite rühma iseloomustab patogeneetiline toime, mille eesmärk on korrigeerida viiruse poolt põhjustatud põletikuga kaasnevaid protsesse hingamisteedes. Sellega seoses väärib märkimist, et praegune WHO gripistrateegia juhib tähelepanu vajadusele immunomodulaatorite üksikasjalikuma uuringu järele. Ilmselgelt on see huvi tingitud interferoonisüsteemiga seotud viirusevastase immuunvastuse iseärasustest. On teada, et interferooni geenide piisav indutseerimine haiguse esimesel 4 päeval soodustab gripi kerget kulgu, samas kui interferoonide ebapiisava aktiveerimise korral täheldatakse tõsist infektsiooni kulgu.

Ergoferon on üks ravimitest, mis mõjutavad viirusevastaste reaktsioonide reguleerimist, kuna neil on suunatud toime immuunvastusega seotud peamistele molekulidele. Ravim sisaldab gamma-interferooni, CD4+ retseptori ja histamiini afiinsuspuhastatud antikehi, mis on allutatud tehnoloogilisele töötlemisele (ülikõrged lahjendused), mille tulemusena omandavad aktiivsed komponendid võime muuta oma sihtmärkide aktiivsust, mõjutades nende konformatsioonilisi parameetreid. . Selle tulemusena muudab Ergoferon endogeensete molekulide interaktsiooni vastavate retseptoritega, pakkudes kompleksset viirusevastast, immunomoduleerivat, põletikuvastast ja antihistamiinilist toimet.

Viirusevastase kompleksravimi Ergoferoni terapeutiline efektiivsus ja ohutus täiskasvanutel ja lastel, kellel on ARI ja gripp, on näidatud randomiseeritud kliinilistes uuringutes. Ravim vähendab oluliselt palaviku, joobeseisundi ja katarraalsete sümptomite kestust ning on efektiivne ka SARSi ja gripi olemasolevate tüsistuste kõrvaldamisel. Selle uuringu eesmärk oli uurida ravimi uue vedela ravimvormi ohutust ja efektiivsust ülemiste hingamisteede ARI-ga täiskasvanutel.

Materjal ja uurimismeetodid

Uuringu ülesehitus

Viidi läbi topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud kliiniline uuring paralleelrühmades suhtega 1:1 (III faas).

Sobivuse kriteeriumid

Uuringus osalesid mõlemast soost 18–60-aastased ambulatoorsed patsiendid, kellel esines ülemiste hingamisteede ARI (kehatemperatuur> 37,8 °C, kaks või enam mõõduka raskusega sümptomit (2 punkti) või kolm või enam kerget sümptomit). raskusaste (1 skoor) CCQ skaalal (Common Cold Questionnaire) ≤ 24 tunni jooksul alates haiguse algusest). Patsient kaasati uuringusse pärast osalemise teadliku nõusoleku vormi allkirjastamist vastavalt kaasamise / mittekaasamise kriteeriumidele, mis põhinevad sõeluuringu tulemustel (ajalugu, termomeetria ja füüsilise läbivaatuse andmed). Kehatemperatuuri hindamiseks kasutati trummikile termomeetriat, kasutades individuaalset elektroonilist infrapuna termomeetrit, mis on kehtiv meetod, mis on võrreldav teiste kehapiirkondade mõõtmisega. Uuring ei hõlmanud patsiente, kellel kahtlustatakse invasiivset bakteriaalset infektsiooni või raske haigus, mis vajas antibiootikume (sh sulfoonamiide); ARI-ga sarnaste sümptomitega haiguste esialgsete ilmingute kahtlus. Lisaks olid välistamiskriteeriumid krooniliste haiguste ägenemised või dekompensatsioon; vaimuhaigused, glükoositaluvuse häired, 1. ja 2. tüüpi diabeet; onkoloogilised haigused; süvenenud allergia ajalugu, pärilik fruktoositalumatus (maltitooli esinemise tõttu uuritavas ravimis), samuti allergia/talumatus heakskiidetud ravimite mis tahes komponendi suhtes, rasedus, rinnaga toitmine, alkoholi kuritarvitamine, uimastite tarbimine; osalemine teistes kliinilistes uuringutes viimase 3 kuu jooksul. Kõik uuringus osalejad kasutasid rasestumisvastaseid meetodeid uuringu ajal ja 30 päeva jooksul pärast uuringu lõppu.

Randomiseerimine

Pärast skriiningprotseduuri randomiseeriti uuringusse kaasatud patsiendid spetsiaalse interaktiivse häälesüsteemi (IGS) abil, mis põhines juhuslike arvude generaatoril vahekorras 1:1, kahte rühma: rühm 1 (Ergoferon) ja rühm 2 (platseebo). Plokkide randomiseerimist kasutati ploki suurusega vähemalt 4 osalejat. Kasutatud HCI tagas erinevates vanuserühmades patsientide ühtse kaasamise uuringusse, nende jaotuse gruppidesse ning õige uuringuteraapia määramise.

Sekkumise kirjeldus

1. rühma patsiendid said uuritavat ravimit järgmise skeemi järgi: esimesel ravipäeval 8 annust (esimese 2 tunni jooksul 1 lusikas iga 30 minuti järel, seejärel ülejäänud ajal veel 3 korda regulaarsete intervallidega ), alates 2. 5. päeval - 1 lusikas 3 korda päevas. 2. rühma patsiendid said platseebot vastavalt Ergoferoni režiimile. Kõik uuringus osalejad said vastavalt vajadusele sümptomaatilist ARI-ravi: köharavimeid, vasokonstriktiivseid ninatilku, võõrutusravi ja palavikualandajaid (paratsetamool 500 mg või Nurofen® 200 mg, sponsorilt). 1 kuu enne uuringut ja selle ajal oli keelatud võtta viirusevastaseid (v.a Ergoferon selle uuringu raames), antibakteriaalseid, antihistamiinikume, kasvajavastaseid ravimeid, immunotroopseid ravimeid, vaktsiine, immunoglobuliine, seerumeid jne.

Iga patsienti jälgiti kuni 7 päeva (sõeluuringud ja randomiseerimine - 1. päev, ravi - 1-5 päeva, järelkontroll ravi lõpus - kuni 2 päeva). Kokku tehti ravi ja vaatluse käigus 3 visiiti (visiit 1, visiit 2, visiit 3 vastavalt 1., 3. ja 7. vaatluspäeval). 1. ja 3. visiidil võeti proovid laboratoorseks uurimiseks. Visiitidel 2 ja 3 viis uurija läbi objektiivse uuringu, sealhulgas termomeetria ja ARI sümptomite raskuse hindamise CCQ skaala abil. Üldsümptomeid (palavik, külmavärinad, lihasvalu), ninaga seotud sümptomeid (eritis ninast, aevastamine, vesised silmad), kurku (kurguvalu) ja rindkere (köha, valu rinnus) hinnati punktidega 0 kuni 3 Samuti jälgiti ettenähtud ja kaasnevat ravi, hinnati ravi ohutust, kontrolliti patsiendi päevikut (millesse patsient märkis iga päev hommikul ja õhtul alates esimesest ravipäevast trummikile temperatuuri väärtused ja ARI sümptomid vastavalt WURSS-21 küsimustikule (The Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey - 21) See küsimustik võimaldab teil hinnata ARI kulgemise raskust punktides 0 kuni 7 iga punkti kohta: patsiendi üldine heaolu, ARI sümptomite raskusaste (domeen "Sümptomid"), haiguse mõju patsiendi võimele toime tulla erinevate igapäevaste tegevustega (domeen "võime").

Pimedus

Uuringu topeltpime ülesehitus hõlmas uuritava ravimi ja platseebo identset välimust ja organoleptilisi omadusi, samuti teabe puudumist patsientide, uurijate, uurimiskeskuste töötajate ja sponsori ravi kohta (Ergoferon või platseebo). kuni uuringu lõpuleviimiseni ja andmebaasi sulgemiseni.

Uuringu lõpp-punktid

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli palaviku keskmine kestus (kehatemperatuur üle 37,0°C), mõõdetuna patsiendi päevikust. Selle lõpuleviimiseks loeti temperatuuri > 37,0 °C puudumist 24 tundi või kauem. Lisaks hindasime ARI kliiniliste ilmingute dünaamikat vastavalt arsti objektiivse läbivaatuse andmetele (CCQ skooride summa 1., 3. ja 7. ravipäeval), ARI sümptomite dünaamikat vastavalt patsiendi ööpäevasele. subjektiivne hinnang (WURSS-i küsimustiku koondskoor ja domeeniskoor -21 patsiendi päeviku järgi), palavikku alandavate ravimite arv (1., 2., 3., 4. ja 5. ravipäeval), ägenemisega patsientide osakaal. haiguse kulg (alumiste hingamisteede ARI sümptomite ilmnemine antibiootikume või haiglaravi vajavate tüsistuste tekkimine). Ravi ohutust hinnati, võttes arvesse kõrvalnähtude (AE) arvu ja olemust, nende seost ravimiga; laboratoorsete näitajate kõrvalekalded ravi käigus.

Proovi suuruse arvutamine

Valimi suurus põhines statistilisel võimsusel 80%, I tüüpi veamääral alla 5 ja uuritava ravimi eeldataval toimel palaviku keskmise kestuse vähendamisel võrreldes platseeboga. Arvestades uuringu väljalangevusprotsenti 1,1, oli minimaalne nõutav valimi suurus 342 inimest.

Statistilise analüüsi tunnused

Uuringu osana oli kavas teha vaheanalüüs (et kohandada valimi suurust või lõpetada uuring varakult) kahes etapis – igasse rühma vähemalt 60 ja vähemalt 105 ravi saanud patsienti kaasati ning lõpetas kõik külastused täielikult vastavalt protokollile. Sellega seoses määrati lõppanalüüsi jaoks esimest tüüpi vea kriitiline väärtus, kasutades Pococki kriteeriumi reegleid (Pococki piir) tasemel α = 0,0221; kõiki tulemusi peeti oluliseks ainult siis, kui p-väärtus oli selle väärtusega võrdne või sellest väiksem. Andmete töötlemiseks kasutati χ 2 testi ja mitmekordseks võrdluseks kasutati Cochran-Mantel-Haenszeli (CMH) poolt modifitseeritud χ 2 testi. Pidevate muutujate analüüs viidi läbi mitteparameetrilise Kruskal-Wallise testi ja ühesuunalise mediaananalüüsi (χ 2 Median One-Way Analysis) abil. Pidevate ja polünoomsete muutujate mitmemõõtmeline analüüs viidi läbi, kasutades korduvate mõõtmiste dispersioonanalüüsi (Repeated Measures Analysis Of Variance, ANOVA, The MIXED Procedure). Numbrilised andmed esitatakse keskmiste, standardhälvete, samuti mediaan-, maksimum- ja miinimumväärtustena. Haiguse kulgemise raskusastme võrdlemiseks rühmades kasutati CCQ skaala ja WURSS-21 küsimustiku koondskoori jaoks kõvera mudeli pindala (Area Under Curve, AUC, konventsionaalsed ühikud, c.u.). See näitaja arvutati CCQ/WURSS-21 koguskoori korrutisena külastuste arvuga päevas (n = 3/7), mille jooksul sümptomid registreeriti.

Vene Föderatsiooni Tervishoiuministeeriumi luba nr 835 uuringu läbiviimiseks saadi 30. märtsil 2012, kinnitati 22 uurimiskeskust - Moskva, Peterburi, Jaroslavli, Kaasani, Tšeljabinski ja Voroneži meditsiiniasutuste ambulatoorsed baasid. . Uuring viidi läbi epidemioloogilistel hooaegadel 2012-2015. LLC NPF Materia Medica Holding toetusel. Uuringu ülesehitus on esitatud ülemaailmses kliiniliste uuringute andmebaasis – ClinicalTrials.gov, CT id: NCT01765920.

Uurimistulemused

Patsiendi omadused

Patsiendid randomiseeriti uurima ravimit (1. rühm; n = 169) ja platseebot (2. rühm; n = 173). Seda valimit kasutati ravi ohutuse hindamiseks (kõik hõlmasid patsiente, kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit/platseebot (ohutuspopulatsioon, n = 342). Kaheksa patsienti katkestas uuringu käigus (7 patsienti kaasati ekslikult, 1 patsiendil kood avalikustati ja andmed puudusid pärast kaasamist), täiendavad 12 osalejat jäeti andmete töötlemise käigus kõrvale suurte protokollihälvete tõttu (joonis 1).

Seega hõlmas ravikavatsuse (ITT) analüüs 1. rühma 167 patsiendi ja 2. rühma 167 patsiendi andmeid; 160 patsienti 1. rühmast ja 162 patsienti 2. rühmast lõpetasid uuringus osalemise vastavalt Per protokolli protseduuridele (PP-analüüs).

Kõigi kaasatud ja randomiseeritud patsientide keskmine vanus (n = 342) oli 1. rühmas 36,3 ± 10,6 aastat ja 2. rühmas 35,1 ± 10,9 aastat (χ 2 = 0,867, p = 0, 35). Grupid ei erinenud sugude suhte poolest: 71 (42,0%) meest ja 98 (58,0%) naist versus 58 (33,5%) meest ja 115 (66,5%) naist vastavalt 1. ja 2. rühmas (p = 0,119) ( andmed on esitatud keskmise ja selle standardhälbena).

Patsientide haiguse kliiniline pilt väljendus palavikus koos joobeseisundi ja katarraalsete ilmingutega. Keskmine kehatemperatuur 1. visiidi ajal oli 1. rühmas 38,1 ± 0,3 °C ja 2. rühmas 38,1 ± 0,3 °C, p = 0,40 (edaspidi on andmed esitatud vastavalt ITT [PP] proovide kujul). Arsti hinnangul oli ARI sümptomite raskuse esialgne koguskoor CCQ skaalal Ergoferoni rühmas 10,4 ± 3,6 punkti ja platseeborühmas 10,7 ± 3,9 punkti (p = 0,72 [p = 0,59]). Patsiendi hinnangul oli WURSS-21 esialgne koguskoor Ergoferoni rühmas 68,7 ± 25,3 punkti ja platseeborühmas 73,4 ± 27,4 punkti (p = 0,11 [p = 0,07]). Domeeni "Sümptomid" keskmised väärtused registreeriti tasemel 28,3 ± 11,2 ja 30,3 ± 11,4 punkti, domeeni "Võime" - vastavalt 30,0 ± 15,8 ja 32,7 ± 17,2 punkti kahes rühmas, kusjuures olulisi erinevusi ei olnud rühmad. Analüüsist välja jäetud osalejate demograafilised, antropomeetrilised omadused ja ARI kliiniliste sümptomite raskus jäid nende patsientide vahemikku, kelle andmed kaasati ITT analüüsi [PP analüüs], ega erinenud rühmade vahel.

Enamik 1. rühma (92,3%) ja 2. rühma (94,1%) osalejaid said samaaegselt ravimeid (p = 0,502 [p = 0,798]). Kõige sagedamini kasutati mõlemas rühmas vasokonstriktoreid ja -spreid, köhavastaseid ravimeid, vitamiinide ja mineraalide komplekse, hambaraviravimeid, mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, kurguhaiguste raviks mõeldud ravimeid, antiseptikume ja desinfitseerimisvahendeid, valuvaigisteid. Üksikud patsiendid võtsid teiste farmakoloogiliste rühmade ravimeid, sealhulgas angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid, angiotensiin II retseptori antagoniste, beetablokaatoreid, kaltsiumikanali antagoniste, diureetikume, hemostaatilisi ravimeid, kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rühmade ja ka efektiivsuse analüüsist välja jäetud patsientide vahel ei esinenud statistiliselt olulisi erinevusi kaasuvate haiguste esinemissageduse ja samaaegse ravi ravimite kasutamise osas.

Ravi ohutuse hindamine

Ohutuse hindamine hõlmas patsientide kaebuste analüüsi, füüsilise läbivaatuse andmeid ja laboratoorseid andmeid kõigilt patsientidelt, kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit/platseebot (n = 342).

Uuritav ravim ei mõjutanud negatiivselt elutähtsaid näitajaid, sealhulgas südame löögisagedust (HR), süstoolset (SBP) ja diastoolset (DBP) vererõhku. Hingamis- ja vereringeelundite peamised näitajad jäid kõigil uuringus osalejatel normi piiresse.

Kokku tuvastati 15 kõrvaltoimet 13 patsiendil, sealhulgas 8 kõrvaltoimet 7 patsiendil 1. rühmast ja 7 kõrvaltoimet 6 patsiendil 2. rühmast, ilma oluliste erinevusteta AE-ga patsientide arvus võrreldavates rühmades (Fisheri täpne test ; p = 0,784) ja AE-de sagedus, mis on seotud konkreetse meditsiinilise regulatiivse tegevussõnastiku (MedDRA) koodiga. 1. rühmas täheldati 3 mõõduka raskusega kõrvaltoimet ägeda bronhiidi (n = 1), sinusiidi (n = 1) ja ägeda mädase rinosinusiidi (n = 1) vormis, mis nõudsid süsteemse antibiootikumiravi määramist; 5 kerge raskusega kõrvaltoimet mitmesuguste laboratoorsete kõrvalekallete kujul (uratuuria (n = 1), neutropeenia (n = 1) ja lümfotsütoos (n = 1), alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaataminotransferaasi (AST) (n) taseme tõus = 1)) ja äge pärakulõhe (n = 1). Kõik kõrvaltoimed ei olnud seotud või ei olnud tõenäoliselt seotud uuringuraviga. Kahel 2. rühma patsiendil tuvastati uuringus osalemise ajal ARI käigu halvenemine nakkuse üldistamise kujul koos kogukonnas omandatud alumise sagara parempoolse kopsupõletiku (n = 1) ja ägeda bronhiidi tekkega. (n = 1), mis nõudis antibiootikumravi. Ülejäänud 5 kõrvaltoimet platseeborühmas esindasid kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides - erütrotsüütide arvu suurenemine uriinis (n = 1) ja lima olemasolu selles (n = 1), veresoonkonna taseme tõus. ALT ja AST (n = 1), äge allergiline reaktsioon urtikaaria kujul (n = 1), näo punetus (n = 1).

Laboratoorsete parameetrite keskmised väärtused nii algtasemel kui ka ravikuuri lõpus ei ületanud kontrollväärtusi. Statistilise analüüsi kohaselt ei erinenud kliiniliselt oluliste kõrvalekallete arv vere- ja uriinianalüüsides 1. ja 2. rühmas (p = 1,000).

Uuringu käigus ei saadud andmeid uuritava ravimi koostoime kohta samaaegse ravina kasutatavate ravimitega, uuringus osalejatel ei registreeritud krooniliste ega allergiliste haiguste ägenemisi. Patsiendid talusid ravi hästi, mis aitas kaasa nende kõrgele ravisoostumusele.

Ravi efektiivsuse hindamine

ARI palavikuperioodi kestus 1. rühmas oli 3,1 ± 1,2 päeva, mis oli oluliselt vähem kui 2. rühmas — 3,6 ± 1,4 päeva (p = 0,0174 [p = 0, 0136]) (tabel). Ravi Ergoferoniga aitas kaasa palavikuperioodi vähenemisele keskmiselt 0,43 ± 1,30 päeva võrra, 95% CI 0,15-0,71 (või 10,3 tundi).

Uuritavate ravimite rühmas domineerisid patsiendid, kelle palavik peatus ravi esimestel päevadel. Selle kestust mitte rohkem kui 1 päev täheldati 11 (6,6%) 1. rühma patsiendil ja 3 (1,8%) 2. rühma patsiendil. Palavikuperioodi kestus kuni 2 päeva (kaasa arvatud) täheldati 42 (25,1%) 1. rühma patsiendil, võrreldes 36 (21,7%) 2. rühma patsiendiga. Lisaks ei olnud Ergoferoni rühmas patsiente, kellel oli palavik üle 6 päeva. 1. rühmas oli 6. uuringupäeval palavik vaid 3 (0,9%) patsiendil, samas kui 2. rühmas oli 20 (12,0%) patsiendil palavik 6 päeva või kauem.

Arsti objektiivse läbivaatuse kohaselt Ergoferon-ravi 3. päeval vähenes CCQ koguskoori keskmine väärtus esialgselt 10,4 ± 3,6 punktilt enam kui 50%, moodustades 4,7 ± 2,9 punkti võrreldes 5,3 ± 3 punktiga. 1 punkt platseeborühmas (p = 0,06 [p = 0,03]). 3. visiidiks ARI kliinilised ilmingud mõlema rühma patsientidel praktiliselt puudusid ja ulatusid 1. rühmas 0,6 ± 1,1 punktini ja teises rühmas 1,0 ± 1,6 punktini. Kui võrrelda haiguse kulgu raskust rühmades, kus kasutati CCQ koguskoori AUC-d, ilmnes 1. rühma puhul kalduvus leebemale kulgemisele - 25,7 ± 12,0 u. e vs 28,5 ± 13,9 cu. e. 2. rühmas (p = 0,0719).

Patsiendi igapäevase subjektiivse hinnangu kohaselt oli ARI kulgemise raskusaste (AUC kogu WURSS-21 skoori jaoks) uuritava ravimi rühmas madalam - 201,6 ± 106,1 cu. e. vastu 236,2 ± 127,9 c.u. e) platseeborühmas; p = 0,02 [p = 0,015] (joonis 2).

WURSS-21 küsimustiku domeeni "Sümptomid" punktide kõveraaluse ala analüüsi tulemused näitasid uuritava ravimi rühmas ARI sümptomite madalamat raskust - 85,2 ± 47,6 cu. e. vs. 100,4 ± 54,0 c.u. nt platseebo, p = 0,0099 [p = 0,0063] (joonis 3).

"Võime" valdkonna näitajate langus ravi lõpuks peegeldas patsiendi igapäevaste tegevuste võimekuse taastumist. Kõveraaluse pindala analüüsi tulemused selle näitaja puhul illustreerisid 1. grupi enam väljendunud dünaamika trendi (p = 0,037 [p = 0,029]). WURSS-21 küsimustiku ja selle üksikute domeenide koguskoori keskmiste väärtuste paaripõhine võrdlus näitas uuritava ravimi rühmas ARI sümptomite väiksemat raskust, peamiselt ravipäevadel 2–5.

Palavikuvastaste ravimite kasutamise vajaduse hindamisel märgiti, et valdaval enamusel patsientidest ei ületanud palavikualandajate annuste arv 1 kord päevas (peamiselt 1.-2. haiguspäevadel). Sellega seoses viidi selle kriteeriumi kohane analüüs läbi, võrreldes palavikuvastaseid ravimeid kasutavate patsientide osakaalu. Esimesel vaatluspäeval kasutas palavikualandajaid 36,5% 1. rühma patsientidest ja 43,4% 2. rühma patsientidest. 2. päeval vähenes patsientide osakaal mõlemas rühmas 16,2% ja 20,5% (vastavalt 1. ja 2.). Hoolimata asjaolust, et palavikuvastaste ravimite kasutamisel ei esinenud rühmadevahelisi erinevusi, toimus 1. rühma patsientide kehatemperatuuri normaliseerumine kiiremini, nagu eespool kirjeldatud. Saadud tulemused kinnitavad uuritava ravimi efektiivset toimet hingamisteede nakkusliku ja põletikulise protsessi kulgemisele ARI korral.

Kui võrrelda haiguse süveneva kuluga patsientide osakaalu, siis rühmade vahel erinevusi ei ilmnenud (p = 0,68 [p = 1,00]). Antibiootikumravi vajanud alumiste hingamisteede ja ninakõrvalkoobaste ARI sümptomite ilmnemist, mida märkisid 5 uuringus osalejat (n = 3 rühmas 1 ja n = 2 rühmas 2), on eespool kirjeldatud kui AE. Patsientidel, kes lõpetasid kogu ravikuuri uuringuravimiga, ei esinenud ravi ega jälgimise ajal haiguse süvenemist, tüsistusi ega haiglaravi.

Arutelu

Topeltpime platseebokontrollitud uuring näitas kompleksse viirusevastase ravimi vedela ravimvormi efektiivsust ülemiste hingamisteede ARI ravis täiskasvanutel.

On teada, et hingamisteede nakkus-põletikulise protsessi lahendamise peamine kriteerium on temperatuuri normaliseerumine. On kindlaks tehtud, et Ergoferoni kasutamine vähendab palaviku kestust keskmiselt 10 tunni võrra. Keskmine palaviku sündroomi kestus selle võtmisel oli 3 päeva. Võrreldes platseeboga esines rohkem juhtumeid, kus palavikuga katkes periood (1–2 päeva). Platseeborühmas oli enam kui 10% patsientidest palavik 6–8 päeva. Ja Ergoferoni rühmas ei esinenud üle 6 päeva kestnud palaviku juhtumeid.

Uuring näitas, et Ergoferoni kasutamine aitas kaasa ägeda nakkusliku ja põletikulise protsessi raskuse vähenemisele ning viis ARI-st kiiremale ja tõhusamale taastumisele. Uuritava ravimi efektiivne toime haiguse kulgemisele väljendus positiivses mõjus mitte ainult palavikule, vaid ka teistele nina/kurgu/rinnast pärineva ARI sümptomitele. Arstliku läbivaatuse kohaselt, mille skoor oli CCQ skaalal, vähenes Ergoferoni rühma patsientidel ARI sümptomite raskus 3. ravipäeval enam kui 50%. Saadud objektiivsed andmed langesid kokku patsientide subjektiivse hinnanguga WURSS-21 küsimustikus. Viirusevastast ravi saanud patsiendid märkisid heaolu olulist paranemist, ARI sümptomite vähenemist ja igapäevase aktiivsuse taastumist haiguse alguses ja kõrgusel (2-5 päeva jooksul). Saadud tulemused pakuvad erilist huvi, kuna sellel perioodil on piisava ravi puudumisel reeglina haiguse maksimaalne raskusaste. Tuleb märkida, et sümptomaatilise ravi, sealhulgas palavikuvastaste ravimite kasutamine kahe patsiendirühma vahel ei erinenud. Osalejad, kes lõpetasid Ergoferoniga kogu ravikuuri ja osalesid uuringus kõigi protokolliprotseduuride kohaselt, ei täheldanud haiguse käigu halvenemist ega antibiootikumravi vajavate tüsistuste ilmnemist.

Ravimi efektiivsust seletatakse selle keerulise koostisega, millel on sihipärane toime sihtmolekulidele: gamma-interferoon, CD4+ retseptor ja histamiini retseptorid. Ravimi ühe komponendi moduleeriv toime gamma-interferoonile seisneb molekuli konformatsiooni muutmises ja selle funktsionaalse aktiivsuse suurendamises, mis aitab parandada gamma-interferooni ligandi ja retseptori interaktsiooni retseptoriga, suurendada gamma-interferooni ekspressiooni. / alfa / beeta ja nendega seotud interleukiinid, taastavad tsütokiini staatuse; gamma-interferooni vastaste looduslike antikehade kontsentratsiooni ja funktsionaalse aktiivsuse normaliseerimine; interferoonist sõltuvate bioloogiliste protsesside stimuleerimine. Teine ravimi komponent, mis toimib CD4+ retseptori tsütoplasmaatilisele domeenile, põhjustab T-lümfotsüütide aktivatsiooni, suurendades lümfotsütkinaasi aktiivsust ja soodustab antigeenide äratundmist T-abistajate poolt koos peamise h(MHC) molekulidega. klass II, mis omakorda käivitab rakulise ja humoraalse immuunvastuse. Ravimi kolmas komponent muudab histamiinist sõltuvat perifeersete ja tsentraalsete histamiini retseptorite aktivatsiooni, mis viib kapillaaride läbilaskvuse vähenemiseni, hingamisteede limaskesta turse vähenemiseni ja histamiini vabanemise pärssimiseni nuumrakkudest ja basofiilidest.

Võttes arvesse immunotroopsete ravimite efektiivsust ägedate hingamisteede viirusnakkuste ja gripi ravis, tuleb märkida, et Ergoferoni positiivne mõju ARI peamistele kliinilistele ilmingutele - palavik, mürgistus ja hingamisteede sümptomid - on tingitud kombinatsioonist: mittespetsiifiline viirusevastane toime ja põletikuvastane, antihistamiinne toime.

järeldused

Uuringus leiti, et Ergoferoni vedela ravimvormi võtmine aitab patsiendil ARI-st kiiremini taastuda ja hõlbustab haiguse kulgu alates ravi esimestest päevadest. Uuringu tulemuste põhjal saab teha järgmised järeldused:

Ergoferoni terapeutiline efektiivsus ARI ravis täiskasvanutel väljendub palavikuperioodi kestuse olulises vähenemises; kehatemperatuuri täieliku normaliseerumise aeg (≤ 37,0 °C) on keskmiselt umbes 3 päeva.
Ergoferon-ravi 3. päeval väheneb ägeda hingamisteede infektsiooni sümptomite raskus patsientidel enam kui 50%.
Ergoferoni kasutamine võimaldab tõhusamalt peatada ägeda respiratoorse infektsiooni sümptomite raskusastet (domeeni "Sümptomid" analüüsi tulemused) ja aitab kaasa ka patsientide igapäevase aktiivsuse kiiremale taastumisele ( WURSS-21 küsimustiku „Võime” valdkonna analüüsi tulemused).
Ravimi ohutust kinnitab registreeritud kõrvaltoimete puudumine, millel on oluline seos uuringuraviga, vere ja uriini biokeemiliste ja üldiste kliiniliste parameetrite normaalsetest väärtustest kõrvalekallete puudumine.
Ravimi Ergoferon negatiivset koostoimet erinevate klasside ravimitega, sealhulgas palavikuvastased, dekongestandid, köhavastased ained, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, beetablokaatorid, kaltsiumikanali antagonistid, diureetikumid, hemostaatikumid, kombineeritud hormonaalsed rasestumisvastased vahendid, vitamiinid, ei tuvastatud. mineraalide kompleksid, kohalikud antiseptikumid.
Ergoferoni märkimisväärset efektiivsust ägedate hingamisteede infektsioonide ravis võrreldes platseeboraviga täheldatakse sümptomaatilise ravi ravimite, sealhulgas palavikuvastaste ravimite kasutamise erinevuste puudumisel.
Patsiendid taluvad ravimit vedelas ravimvormis hästi ja näitavad kõrget ravijärgi.

Seega on Ergoferoni vedel ravimvorm täiskasvanutel ägedate hingamisteede infektsioonide ravis ohutu ja efektiivne.

Kirjandus

Ferkol T., Schraufnagel D. Hingamisteede haiguste ülemaailmne koormus // Ann. Olen. Torak. soc. 2014, 11, 404-406. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201311-405PS.
Maailma Tervise Organisatsioon. Gripp (hooajaline). Saadaval veebis aadressil: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) (vaadatud 25. jaanuaril 2019).
Behzadi M. A., Leyva-Grado V. H. Ülevaade praegustest ravimeetoditest ja uutest kandidaatidest gripi, respiratoorse süntsüütilise viiruse ja Lähis-Ida respiratoorse sündroomi koroonaviiruse infektsioonide vastu // Front Microbiol. 2019; 10:1327. DOI: 10.3389/fmicb.2019.01327.
Nikiforov V.V. et al. Gripp ja ägedad hingamisteede viirusinfektsioonid: kaasaegne etiotroopne ja patogeneetiline ravi. Patsientidele arstiabi osutamise algoritmid. Juhised. Moskva: Speckniga; 2019. 32 lk.
Kotey E., Lukosaityte D., Quaye O., Ampofo W., Awandare G., Iqbal M. Praegused ja uudsed lähenemisviisid gripi juhtimisel // Vaktsiinid (Basel). 2019; 18. juuni; 7 lõige 2. DOI: 10.3390/vaktsiinid7020053.
Jin Y., Lei C., Hu D., Dimitrov D. S., Ying T. Inimese monoklonaalsed antikehad kui kandidaatravimid esilekerkivate viiruste vastu // Front. Med. 2017, 11, 462-470. DOI: 10.1007/s11684-017-0596-6.
Nicholson E. G., Munoz F. M. Ülevaade respiratoorse süntsüütilise viiruse ja laste gripi kliinilises arengus kasutatavatest ravimitest // Clin Ther. 2018, august; 40(8): 1268-1281. DOI: 10.1016/j.clinthera.2018.06.014. Epub 2018 2. august.
Shaw M. L. Gripiravimite järgmine laine // ACS Infect. Dis. 2017, 3, 691-694.
Ashraf U., Tengo L., Le Corre L. et al. Inimese RED-SMU1 splaissimiskompleksi destabiliseerimine peremeesorganismi suunatud gripivastase strateegia aluseks // Proc Natl Acad Sci USA. 28. mai 2019; 116 (22): 10968-10977. DOI: 10.1073/pnas.1901214116.
Ülemaailmne gripistrateegia 2019-2030. Genf: Maailma Terviseorganisatsioon; 2019. Saadaval aadressil: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311184.
Dunning J., Blankley S., Hoang L. T. et. Al. Täisvere progresseerumine transkriptsioonisignatuurid interferoonist indutseeritud kuni neutrofiilidega seotud mustriteni raske gripi põdevatel patsientidel // Nat Immunol. juuni 2018; 19(6): 625-635. DOI: 10.1038/s41590-018-0111-5.
Epstein O. Ruumilise homöostaasi hüpotees // Sümmeetria. 2018 Vol. 10 lõige 4. 103. DOI: 10,3390/sym10040103.
Ravimi Ergoferon meditsiinilise kasutamise juhised.
Rafalskiy V. V., Averyanov A. V., Bart B. Ya. et al. Ergoferoni efektiivsus ja ohutus võrreldes oseltamiviiriga hooajalise gripiviiruse infektsiooni ambulatoorses ravis täiskasvanud patsientidel: mitmekeskuseline avatud randomiseeritud kliiniline uuring // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2016; (6): 24-36.
Verevštšikov V.K., Borzunov V.M., Shemyakina E.K. Gripi ja SARS-i etiopatogeneetilise ravi optimeerimine täiskasvanutel ergoferooni kasutamisega // Antibiootikumid ja keemiaravi. 2011; 56(9-10): 23-26.
Selkova E. P., Kostinov M. P., Bart B. Ya., Averyanov A. V., Petrov D. V. Ägedate hingamisteede viirusnakkuste ravi täiskasvanutel: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud kliinilise uuringu tulemused // Pulmonoloogia. 2019; 29(3):302-310. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-3-302-310 .
Geppe N. A., Kondyurina E. G., Melnikova I. M. jt. Release-aktiivne viirusevastane ravim Ergoferon ägedate hingamisteede infektsioonide ravis lastel. Ergoferoni vedela ravimvormi efektiivsus: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga kliinilise uuringu tulemused Pediaatria. 2019; 98(1): 87-94.
Averyanov A. V., Babkin A. P., Bart B. Ya. jt Ergoferon ja oseltamiviir gripi ravis - mitmekeskuselise võrdleva randomiseeritud kliinilise uuringu tulemused // Antibiootikumid ja keemiaravi. 2012; 57(7-8): 23-30.
Spassky A. A., Popova E. N., Ploskireva A. A. Ergoferoni kasutamine ägedate hingamisteede viirusnakkuste ja gripi ravis erinevate kaasuvate haigustega täiskasvanud patsientidel // Ravi. 2018; 6 (24): 157-161.
Shestakova N.V., Zagoskina N.V., Samoylenko E.V. jt. Ergoferoni efektiivsus ja ohutus kogukonnas omandatud kopsupõletiku kompleksravis // Doktor.ru. 2012; 8(76):44-47.
Radtsig E. Yu., Ermilova N. V., Malygina L. V. jt. Ülemiste hingamisteede põletikuliste haiguste etiotroopne ravi — ägedate hingamisteede infektsioonide tüsistused // Kaasaegse pediaatria küsimused. 2014; 13(6):113-116.
Powell H., Smart J., Wood L. G. et al. Tavalise külmetuse küsimustiku (CCQ) kehtivus astma ägenemiste korral // PLOS ONE. 2008, 3(3): e1802. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001802.
Chue A. L., Moore R. L. jt. Trummi ja suukaudsete elavhõbedatermomeetrite võrreldavus kõrgel ümbritseval temperatuuril // BMC Research Notes. 2012, 5:356-361.
Gasim G. I., Musa I. R., Abdien M. T., Adam I. Trummi temperatuuri mõõtmise täpsus infrapuna trummelmembraani termomeetri abil // BMC Research Notes 2013, 6: 194-198.
Barrett B., Brown R. L., Mundt M. P., Safdar N., Dye L., Maberry R., Alt J. Wisconsini ülemiste hingamisteede sümptomite uuring on reageeriv, usaldusväärne ja kehtiv // Journal of Clinical Epidemiology. 2005; 58(6): 609-617.
Sherstoboev E. Yu., Masnaya N. V., Dugina Yu. L. jt Gamma-interferooni vastaste antikehade ülimadalad annused mõjutavad Th1/Th2 tasakaalu. M.: 5. kongress "Allergioloogia, immunoloogia ja immunofarmakoloogia kaasaegsed probleemid", 2002. 281 lk.
Epstein OI, Belsky Yu. P., Sherstoboev E. Yu., Agafonov VI, Martyushev AV Inimese γ-interferooni tugevdatud antikehade immunotroopsete omaduste mehhanismid // Bull. ekspert biol. 2001; 1:34-36.
Epshtein O. I., Dugina Yu. L., Kachanova M. V., Tarasov S. A., Kheifets I. A., Belopolskaja M. V. Gamma-interferooni vastaste ülimadalate annuste antikehade viirusevastane toime // Rahvusvahelise Teaduste Akadeemia bülletään (Vene osakond). 2008; 2:20-23.
Emelyanova A. G., Grechenko V. V., Petrova N. V., Shilovsky I. P., Gorbunov E. A., Tarasov S. A., Khaitov M. R., Morozov S. G., Epstein O I. CD4 retseptori vabastavate antikehade mõju inimese lck-kinaasi kultuuri tasemele perifeerse vere mononukleaarsed rakud // Eksperimentaalse bioloogia ja meditsiini bülletään. 2016; 162(9): 304-307.
Zhavbert E. S., Dugina Yu. L., Epshtein O. I. Vabanemisaktiivses vormis olevate histamiini antikehade põletikuvastased ja allergiavastased omadused: eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute ülevaade // Laste infektsioonid. 2014, 1:40-43.
Kostinov M. P. http://orcid.org/0000-0002-1382-9403
Kostinov MP Uus ravim gripi ja ägedate hingamisteede viirusnakkuste raviks // Nakkushaigused. 2011. 9 (4): 29-34.
Kostinov M.P. Immunokorrektsioon pediaatrias / praktiline juhend arstidele. M.: "Ravim kõigile", 1997. 111 lk.
Afinogenova V.P., Lukatšev I.V., Kostinov M.P. Immunoteraapia: immunokorrektsiooniravimite toimemehhanism ja kliiniline kasutamine // Raviarst. 2010. 4:9.
Föderaalsed ravimite kasutamise juhised (vormelisüsteem, teatmeteos). XVI number. Ed. A. G. Chuchalina (peatoimetaja), V. V. Yasnetsova. M.: "Kaja", 2015. 1016 lk.
Respiratoorse meditsiini kliinilise immunoloogia juhised / Toim. M. P. Kostinova, A. G. Chuchalina. 1. väljaanne M.: ATMO, 2016. 128 lk.
Hingamisteede ravim. Juhtimine. / Toim. A. G. Chuchalina, (2. väljaanne, muudetud ja täiendatud). Moskva: Litterra, 2017; T. 2. 544 lk.

M. P. Kostinov*, 1,
R. F. Khamitov**,arstiteaduste doktor, professor
A. P. Babkin***, arstiteaduste doktor, professor
E. S. Minina****, Meditsiiniteaduste kandidaat
B. Ya. Bart#, arstiteaduste doktor, professor
M. P. Mihhailusova#, arstiteaduste doktor, professor
M. E. Yanovskaja ##,Meditsiiniteaduste kandidaat
A. O. Šerenkov###,Meditsiiniteaduste kandidaat
D.V. Petrov####, Meditsiiniteaduste kandidaat
D.N. Alpenidze, Meditsiiniteaduste kandidaat
Yu. S. Shapovalova&&, Meditsiiniteaduste kandidaat
M. V. Tšernogorova&&&,arstiteaduste doktor, professor
E. F. Pavlysh@, Meditsiiniteaduste kandidaat
R. T. Sardinov@@, Meditsiiniteaduste kandidaat

* FGBNU NIIVS neid. I. I. Mechnikov RAS, Moskva
** Venemaa Tervishoiuministeeriumi Kaasani Riiklik Meditsiiniülikool, Kaasan
*** BUZ VO VGKP nr 4, Voronež
**** FGBU PK nr 3 UDP RF, Moskva
# FGBOU VO RNIMU neid. N. I. Pirogov Venemaa tervishoiuministeeriumist, Moskva
## GBUZ YaO disainibüroo, Jaroslavl
### Peterburi GBUZ VFD Krasnogvardeisky piirkond, Peterburi
#### Venemaa tervishoiuministeeriumi FGBOU VO YAGMU, Jaroslavl
ja Peterburi GBUZ GP nr 117, Peterburi
&& NUZ DKB jaamas Tšeljabinsk JSC Venemaa Raudtee, Tšeljabinsk
&&& BUZ MO Podolskaja linnahaigla nr 3, Podolsk
@ St. Petersburg GBUZ GP Nevski piirkond, Peterburi
@@ FGBUZ PC nr 1 RAS, Moskva

DOI: 10.26295/OS.2019.29.30.015

Ägeda hingamisteede infektsiooni ravi täiskasvanutel: mitmekeskuselise, randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrolliga kliinilise uuringu tulemused / M. P. Kostinov, R. F. Khamitov, A. P. Babkin, E. S. Minina, B. Ya. Bart, M. P. Mihhailusova, M. E. Janovskaja, A. O. Šerenkov, D. V. Petrov, D. N. Alpenidze, Yu. S. Šapovalova, M. V. Tšernogorova, E. F. Pavlõš, R. T. sardiinid
Viitamiseks: raviarst nr 10/2019; Leheküljenumbrid väljaandes: 72-79
Sildid: gripp, viirusnakkus, viirusevastane ravi, immuunvastus.

Üks kliinilise uuringu ülesehituse põhisätteid on randomiseerimine, s.o. kogemuste valikute juhusliku jaotamise protsess objektide vahel. Juhusliku valikuga ei saa saavutada ravivõimaluste juhuslikku jaotust. Kui inimene on valikuprotsessi kaasatud, ei saa ühtegi valikuskeemi pidada tõeliselt juhuslikuks. Praktikast on teada, et kui uuringus osalejatel on võimalus uuringu tulemusi mõjutada, siis seda võimalust kindlasti kasutatakse. Randomiseerimise ülesanne on just nimelt tagada selline patsientide valik, mille puhul kontrollgrupp erineks katserühmast vaid ravimeetodi poolest.

Sõna "juhus" selle tavapärases kõnekeeles kasutatakse iga valikumeetodi kohta, millel pole kindlat eesmärki. Inimese valik ei ole aga ranges mõttes juhuslik, kuna praktikas ei vali ta võrdselt sageli neid sündmusi, mida on põhjust pidada sama tõenäoliseks.

Tõeliselt juhusliku valiku protseduuri saamiseks on ainult üks võimalus – kasutada mõnda inimesest sõltumatut meetodit, näiteks kasutada juhuslike arvude generaatorit (või tabelit).

Niisiis, lihtne randomiseerimine põhineb sellise tabeli otsesel rakendamisel. Juhuslike arvude tabelis olevad numbrid on rühmitatud nii, et tõenäosus, et iga ühekohaline arv on tabelis mis tahes kohas, on sama (ühtlane jaotus). Tabeli vasakpoolseim veerg tähistab ridade numbreid, ülemine rida - 5-ga rühmitatud veergude numbreid. Alguspunkt valitakse meelevaldselt (rea ristumiskoht mõne numbri ja veeru (või veergudega), olenevalt sellest, kui palju märke peaks ekstraheeritud juhuslikes arvudes olema) ja liikumise suund. Rühmadesse sorteeritavate patsientide arv määrab, millised numbrid valitakse: P< 10 ainult ühekohalist numbrit; koos ja = 10-99 - kahekohaline jne. Näiteks 99 patsiendi jaotamiseks kolme rühma valime lähtepunkti suvalise rea ja kahe külgneva veeru ristumiskohas, samuti liikumissuuna. Valime kahekohalised numbrid. Olles kohtunud numbritega 1-33, paigutame järgmise patsiendi esimesse rühma, numbrid 34-66 - teise rühma, 67-99 - kolmandasse rühma. Kaheks rühmaks jaotamiseks saate toimida järgmiselt: paarisarvude kohtumisel saatke järgmine patsient esimesse rühma ja paaritute arv teise. See meetod võib aga viia erineva suurusega rühmade moodustumiseni.

Meetod on sellest puudusest vaba. järjestikused numbrid. Igale patsiendile määratakse number, mis on juhuslik arv juhuslike numbrite tabelist. Seejärel järjestatakse need numbrid kasvavas järjekorras ja ravid jaotatakse vastavalt valitud reeglile. Näiteks jaotamiseks kahte rühma: paarisarvud järjestatud reas - esimene rühm, paaritu - teine. Siiski on patsientide arv rühmades tasakaalus alles randomiseerimisprotseduuri lõpu poole.

meetod adaptiivne randomiseerimine säilitab kogu randomiseerimisprotseduuri jooksul rühmades võrdse arvu patsiente. Üldiselt eeldab see protseduur järgmist: ravi alguses jaotatakse patsiendid võrdse tõenäosusega, seejärel hinnatakse enne järgmise patsiendi rühma määramist, mitu gruppi on hetkel juba loodud. Kui rühmade suurus on sama, jaotub ravi võrdselt, kui ühe rühma suurus ületab teist, väheneb tõenäosus sellesse rühma sattuda.

Säilitab võrdse rühma suuruse kogu randomiseerimisprotsessi ja meetodi jooksul blokeerida randomiseerimine. Patsiendid, kes peaksid olema uuringusse kaasatud, jagatakse tinglikult võrdseteks plokkideks. Ploki sees on ravid jaotatud nii, et erinevate meetoditega ravitakse sama palju patsiente, kuid ravi järjekord oleks erinev. Seejärel jaotatakse plokid juhuslikult, kasutades näiteks juhuslike arvude tabelit.

6. kursusel ühes osakonnas esitas õpetaja meie rühmale küsimuse: “ Mille alusel soovitatakse ravimeid konkreetse haiguse raviks?". Mõned õpilased soovitasid, et ravimid valitakse nende toimemehhanismi, haiguse tunnuste jms alusel. Need ei ole täiesti täpsed vastused. Tänapäeval valitakse ravimeid eelkõige nende järgi tõhusust. Ja nad teevad seda koos ranged teaduslikud meetodid. Täna õpid:

milline uuring on odavam - piki- või põikisuunaline,
et lutid pole mõeldud ainult lastele,
miks peetakse pimeravi kõige väärtuslikumaks.

Kaasaegsed ravimeetodid põhinevad positsioonidel tõenduspõhine meditsiin (tõenditel põhinev meditsiin). « tõenduspõhine meditsiin", mida nimetatakse ka " kliiniline epidemioloogia". Tõenduspõhine meditsiin võimaldab ennustada haiguse kulgu konkreetsel patsiendil, tuginedes paljude sarnaste juhtumite kulgemisele, mida uuriti matemaatilise statistika rangete teaduslike meetoditega.

Järelduste tegemiseks ravimi tõhususe või ebaefektiivsuse kohta viige läbi uuringud. Enne kui tõelised patsiendid ravimit testivad, läbib see rea katseid eluskudede, loomade ja tervete vabatahtlikega. Nendest etappidest räägin pikemalt eraldi materjalis "Kuidas ravimeid arendatakse". Lõpuks testitakse ravimi efektiivsust ja ohutust haigete inimeste rühmal, sellist testi nimetatakse kliiniline.

Kliinilist uuringut koostades määravad teadlased kindlaks uuritavate kontingendi, valiku- ja välistamiskriteeriumid, uuritava nähtuse analüüsi metoodika ja palju muud. Seda kõike koos nimetatakse uuringu ülesehitus.

Kliiniliste uuringute tüübid

Olemas 3 tüüpi kliinilisi uuringuid oma eeliste ja puudustega:

ristlõike (samaaegsed) uuringud,
pikisuunalised (prospektiivsed, pikisuunalised, kohortuuringud),
retrospektiivsed uuringud ("juhtum - kontroll").

Nüüd rohkem iga tüübi kohta.

1) Läbilõikeline (ühekordne) uuring.

seda patsientide rühma ühekordne läbivaatus. Õpperühmas saab näiteks statistikat haiguse esinemissageduse ja hetke kulgemise kohta. Meenutab mulle kindlal ajahetkel tehtud fotot. Läbilõikeuuring on küll odav, kuid haiguse dünaamikat on selle põhjal võimatu mõista.

Näide: poearsti ennetav läbivaatus ettevõttes.

2) Pikisuunaline (prospektiivne, pikisuunaline, kohort)uuring.

Terminoloogia: alates lat. pikisuunaline- pikisuunaline.

Longituudne uurimine on patsientide rühma jälgimine pikka aega. Praeguseks on sellised uuringud ise usaldusväärsed (tõenduspõhised) ja seetõttu tehakse neid kõige sagedamini. Need on aga kallid ja enamasti esitatakse korraga mitmes riigis (st on rahvusvahelised).

Miks nimetatakse longituuduuringuid ka kohortuuringuteks? Kohort -

Leegioni taktikaline üksus Vana-Roomas (alates 2. sajandist eKr). Leegionis oli 10 kohorti, kohordis - 360-600 inimest.
Ülekantud tähenduses tihedalt seotud inimeste seltskond.
Kliinilises epidemioloogias kohort- see on rühm inimesi, keda algselt ühendab mõni ühine tunnus (näiteks terved inimesed või patsiendid haiguse teatud staadiumis) ja keda jälgitakse teatud aja jooksul.

Uurimismudeli skeem ühes rühmas.

Prospektiivsete uuringute hulgas on ühe- ja topeltpimedad, avatud jne uuringud, selle kohta lähemalt allpool.

3) Retrospektiivsed uuringud ("juhtum - kontroll").

Need uuringud viiakse läbi, kui on vaja seostada mineviku riskitegureid patsiendi praeguse seisundiga. Lihtsaim näide: patsiendil oli müokardiinfarkt, piirkonnaarst lehitseb oma kaarti ja mõtleb: “ Tõepoolest, mitu aastat kõrge kolesteroolitase ei lõpe hästi. Patsientidele tuleb määrata rohkem statiine».

Retrospektiivsed uuringud on odavad, kuid neil on vähe tõendeid. mineviku info ei ole usaldusväärne (näiteks sai ambulatoorse kaardi täita tagasiulatuvalt või ilma patsienti läbi vaatamata).

Topeltpime, randomiseeritud, mitmekeskuseline platseebokontrolliga uuring

Nagu ma eespool mainisin kõige rohkem tõendeid on prospektiivsed (pikisuunalised) uuringud, mistõttu neid tehakse kõige sagedamini. Kõigist seni läbiviidud uuringutest kõige usaldusväärsem on topeltpime, randomiseeritud, mitmekeskuseline platseebokontrolliga uuring. Nimi tundub liiga teaduslik, kuid selles pole midagi keerulist. Lubage mul selgitada terminit sõna-sõnalt.

Mida randomiseeritud uuring? Sõna pärineb inglise keelest. randomiseerida- korraldada juhuslikus järjekorras; segada. Kuna testitava ravimi efektiivsust tuleb millegagi võrrelda, on neid igas uuringus kogenud grupp(selles kontrollitakse vajalikku ravimit) ja kontrollrühm, või võrdlusgrupp(kontrollrühma patsientidele uuritavat ravimit ei anta). Tulevikku vaadates ütlen, et kontrollrühmaga uuring nn kontrollitud.

Juhuslik jaotus on sel juhul patsientide JUHUSLIK jaotamine rühmadesse. Äärmiselt oluline on, et teadlased ei saaks oma egoistlikel eesmärkidel katserühma koguda leebemaid ja kontrollrühma raskemaid patsiente. On olemas spetsiaalsed randomiseerimismeetodid, nii et lõpuks muutuvad rühmadevahelised erinevused statistiliselt ebausaldusväärseks. Kontseptsiooni kohta autentsus» tõenduspõhises meditsiinis räägin ka edasi.

Mida pime ja topeltpime uuring? Kell üksik pime Patsient ei tea uuringus, millisesse gruppi ta randomiseerimise käigus sattus ja millist ravimit talle manustatakse, kuid seda teab tervishoiutöötaja, kes võib tahtmatult või kogemata saladuse välja anda. Kell topeltpime uuringus, ei ole arst ega patsient teadlik, mida konkreetne patsient täpselt saab, seega on selline uuring objektiivsem.

Märge. Kui platseebot ei ole mingil põhjusel võimalik kasutada (näiteks arst või patsient tunneb ravimit selle toime järgi kergesti ära, näiteks: MgSO4 annab intravenoossel manustamisel seest lühiajalise intensiivse kuumuse tunde), avatud uuring(nii arst kui patsient teavad, milline ravim on välja kirjutatud). Avatud uuring on aga palju vähem usaldusväärne.

Huvitaval kombel haiglas viibivate patsientide koguarvust platseebo(näiv ravim; platseebo jäljendab ravimit, kuid ei sisalda toimeainet) aitab 25-35% , vaimuhaiguste korral - kuni 40%. Kui platseebot saaval patsiendil on väljendunud positiivne mõju, võib sellised patsiendid uuringust välja jätta.

Platseebo asemel võib kasutada ravimit, mida nad soovivad testiga võrrelda. Testitud ravimit saab omakorda võtta ühel kahest võimalusest:

paralleelrühmades: st. ühes rühmas võetakse uuritavat ravimit ja teises (kontroll)rühmas platseebot või võrdlusravimit.

Paralleelgrupi uurimismudeli ülevaade.

ristuuringus: iga patsient teatud järjestuses saab uuritava ja kontrollravimi. Nende ravimite võtmise vahel peaks olema vaba ajavahemik, mille eesmärk on "kõrvaldada" eelmise ravimi võtmise tagajärjed. Sellist perioodi nimetatakse likvideerimine", või" pesu».

"Risti" uurimismudeli skeem.

Mida kontrollitud uuring? Nagu ma just eespool mainisin, on see uuring, milles on kaks patsientide rühma: kogenud grupp(uue ravimi või uue ravi saamine) ja kontrollrühm(EI saa kätte). Siiski on väike probleem. Kui ravimit kontrollrühma patsientidele ei anta, otsustavad nad, et neid ei ravita, ning seejärel solvuvad ja depressiivsed. Ravi tulemused on kindlasti halvemad. Seega annavad teadlased kontrollrühmale platseebot – mannekeeni.

Tõenduspõhise meditsiini kontrollitüübid:

Välimuselt ja maitselt sarnaneb platseebo tänu spetsiaalsetele ilma toimeaineta abiainetele testitavale ravimile. Seda tüüpi juhtimist nimetatakse platseebo kontroll (negatiivne kontroll).
Kui platseebot võtvat patsienti võib ravi puudumine oluliselt kahjustada, asendatakse platseebo tõhusa võrdlusravimiga. Seda tüüpi juhtimist nimetatakse aktiivne (positiivne). Aktiivseid juhtelemente kasutatakse ka reklaamieesmärkidel, et näidata, et uus ravim on parem kui olemasolevad.

Täielikkuse huvides mainin ka veel kahte haruldast kontrollimeetodit:

ajalooline kontroll, või arhiivistatistika kontroll. Seda kasutatakse juhul, kui haiguse jaoks puuduvad tõhusad ravimeetodid ja pole lihtsalt millegagi võrrelda. Sel juhul võrreldakse ravi tulemusi selliste patsientide tavapärase elulemusega.
Näited: teatud tüüpi vähiravi, elundite siirdamise operatsioonid transplantoloogia arengu algfaasis.
esialgne riigikontroll. Patsiendid uuritakse ja ravi tulemusi võrreldakse esialgse seisuga enne eksperimentaalset ravi.

multikeskus nimetatakse uuringuks, mis tehakse kohe mitmes "keskuses" - kliinikus. Mõned haigused on üsna haruldased (näiteks teatud vähiliigid) ja ühes keskuses on teatud ajahetkel raske leida õiget arvu vabatahtlikke patsiente, kes vastaksid uuringu kaasamise kriteeriumidele. Tavaliselt on sellised uuringud kulukad ja neid tehakse mitmes riigis, olles rahvusvahelised. Näiteks osalesid neis ka paljud Minski haiglad.

kontrollperiood

Igas uuringus peaks olema kontroll(sissejuhatav) periood mille jooksul patsient ei saa uuritavat ravimit või samalaadse toimega ravimit, välja arvatud elupäästvad (näiteks nitroglütseriin stenokardia korral). Rahvusvahelistes katsetes määratakse see periood tavaliselt platseebo.

Uuring ilma kontrollperioodi ja randomiseerimiseta(juhuslik jaotamine rühmadele) ei saa pidada kontrollituks, seega on selle tulemused küsitavad.

Iga uuring peaks selgelt väljendama kaasamise ja välistamise kriteeriumid patsiendid uuringust. Mida paremini need on läbi mõeldud, seda usaldusväärsemad on tulemused. Näiteks a-blokaatorite kui isheemiavastaste ravimite efektiivsuse uurimisel peaksime uuringust välja jätma patsiendid, kes võtavad teisi sarnase toimega ravimeid: nitraate ja (või) trimetasidiini.

Kontrollitud randomiseeritud uuringute puudused

1) Valitud rühma mitteesinduslikkus, st. antud valimi võimetus kajastada õigesti kogu populatsiooni omadusi. Teisisõnu on selle patsientide rühma jaoks võimatu teha tõeseid järeldusi kõigi selle patoloogiaga patsientide kohta.

Nagu ma just eespool märkisin, on patsientide uuringusse kaasamiseks ja sellest väljajätmiseks ranged kriteeriumid. Seda on vaja saamiseks homogeensus patsientide rühmad, mida saab võrrelda. Tavaliselt pole need kõige raskemad patsiendid, sest. raskelt haigetel patsientidel ei saa täita kontrollitud uuringute rangeid nõudeid: kontrollperioodi olemasolu, platseebo, koormustestid jne.

Näiteks uuringus RITA(1993) võrdlesid tulemusi perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika(kitsenenud arteri laienemine selle valendiku miniballooni täispuhumisega) koos koronaararterite šunteerimine(luues möödaviigu, et veri voolaks mööda arteri ahenenud osa). Kuna uuring hõlmas vaid 3% patsientidest nende seas, kellele tehti koronaarangiograafia, ei saa selle tulemusi laiendada ülejäänud 97% patsientidest. Valim ei ole esinduslik.

2) Huvide konflikt.

Millal tootja investeerib palju raha oma ravimi kliinilistesse uuringutesse (st tegelikult maksab teadlaste töö eest), on raske uskuda, et autor ei tee positiivse tulemuse saavutamiseks kõike.

Nendel põhjustel üksikute uuringute tulemusi ei saa pidada absoluutselt usaldusväärseks.

randomiseeritud kontrollitud uuring

Kliiniline uuring (CT) on kahe või enama (terapeutilise, ennetava või diagnostilise) sekkumise efektiivsuse perspektiivne võrdlev uuring, mis võrdleb tulemusi katsealuste rühmades, mis erinevad kasutatava sekkumise poolest. Sellega kontrollitakse tavaliselt enne uuringut tekkinud hüpoteesi testimeetodi efektiivsuse kohta (sekkumise mõju tulemusele).

Kontrollrühma olemasolul (võrdlus) räägitakse kontrollitud CI-st ja kui rühmad moodustatakse randomiseerimise meetodil, siis räägitakse randomiseeritud kontrollitud test (RCP, randomiseeritud kontrollitud uuring vastavalt uuringutüüpide klassifikatsioonile MEDLINE-is).

Eelised - RCT-ga saadud tulemused peegeldavad paremini patsientide jaoks oluliste tulemuste erinevusi; süstemaatilised vead on kõige vähem levinud; kõige objektiivsem sekkumiste tõhususe hindamiseks ja testimiseks; rangelt vastavalt uuringuplaanile tehtud RCP tulemused on kõige usaldusväärsemad.

Puudused - RCT-de valmimine võtab kaua aega; need on kallid; ei sobi haruldaste haiguste uurimiseks; need uuringud on piiratud üldistusvõimega (tulemuste ülekantavus populatsioonile). Viimase piiranguga ei tohiks liialdada, kuna muud tüüpi uuringud on veelgi halvemini üldistatavad.

Uuringusse valitakse patsiendid suure hulga uuritava seisundiga inimeste hulgast. Seejärel jagatakse need patsiendid juhuslikult kahte rühma, mis on peamiste prognostiliste tunnuste poolest võrreldavad. Ühele rühmale, mida nimetatakse katse- või ravirühmaks, tehakse sekkumine (näiteks uus ravim), mis eeldatavalt on tõhus. Teine rühm, mida nimetatakse kontroll- või võrdlusrühmaks, on samades tingimustes kui esimene, välja arvatud see, et sellesse kuuluvad patsiendid ei saa uuritavat sekkumist. Kliiniliste uuringute usaldusväärsus sõltub sellest, kuivõrd õnnestus võrreldavatel rühmadel tagada kõigi prognoosi määravate tegurite sama jaotus, välja arvatud uuritud terapeutiline sekkumine.

Proovi moodustamine. Paljude põhjuste hulgas, miks uuritava haigusega patsiente uuringusse ei kaasata, on peamised kolm põhjust:

1) Patsiendid ei vasta kehtestatud kaasamise kriteeriumidele. See on haiguse ebatüüpiline olemus, teiste haiguste esinemine, haiguse halb prognoos, suur tõenäosus, et patsient ei järgi ettenähtud ravi. See piirang suurendab uuringu usaldusväärsust: väheneb ravi endaga mitteseotud tulemuste võimalus.
2) Juhtudel, kui patsiendid keelduvad katsetes osalemast (kliinilised uuringud).
3) Välja jäetud on patsiendid, kes uuringu algstaadiumis näitasid suutmatust rangelt järgida ettenähtud ravimetoodikat. See väldib rahalisi ja meditsiinilisi raisatud jõupingutusi ning vähendab uuringu usaldusväärsust.

RCT-de struktuuri jaoks eristatakse järgmisi võimalusi.

Paralleelselt- paralleelne (samaaegne) uuring aktiivse sekkumise ja kontrollrühmades viiakse läbi üksteisest sõltumatult. See on kõige levinum uurimisstruktuur.

rist- uuring, mis viidi läbi ühes patsientide rühmas ravimeetodite järjestikuse muutusega, mis on eraldatud "väljapesemise" perioodiga (eelmise sekkumise mõju kadumiseks). Sarnased uuringud viiakse läbi stabiilsete ja tavaliselt krooniliste patoloogiliste seisunditega patsientidel.

Leiliruum - meetod CI-s rühmade moodustamiseks, mille puhul igale põhirühmas osalejale vastab kontrollrühmas osaleja, kes valitakse tavaliselt mõne ühise tunnuse järgi.

järjestikune – uuringu läbiviimise viis, mil lõpetamise otsus tehakse rühmadevahelise erinevuse saavutamisel (tavaliselt lõpetatakse uuring etteantud ajavahemikul).

Faktori protokoll - uuring viiakse läbi rühmades, kus rakendatakse sekkumiste kombinatsioone. Näiteks 2x2 faktoriaalse protokolliga (kahe ravitüübi jaoks) moodustatakse neli rühma, millest kahes kasutatakse ühte ravitüüpi, kolmandas - mitte ühtegi, neljandas - mõlemat. Faktormudelit kasutatakse ka ühe ravimi erinevate annuste ja ravimite kombinatsioonide mõju hindamiseks.

Kohanduv – kõige halvemini saavasse rühma kuulumine väheneb akumuleeritud hinnangute kohaselt ravi kogu uuringu jooksul.

Zelena disain - uuritavasse sekkumisse määratud osalejatele antakse võimalus sekkumisest loobuda ja liikuda edasi kontrollrühma. Seda kasutatakse selliste sekkumiste uurimiseks, mille suhtes patsiendid eelistavad tugevalt.

Võrreldes CI paralleelstruktuuriga on muid võimalusi suhteliselt keeruline nii teostada kui ka nende tulemusi mõista ning neid kasutatakse tavaliselt siis, kui paralleelstruktuur tundub sobimatu või võimatu. Seda tüüpi struktuuridega katsete planeerimine ja saadud andmete analüüs nõuab statistiku nõuannet.

Testi iseloomustab praktiline väärtus, keerukus ja tõhusus. Ravi tulemused peaksid olema reprodutseeritavad ja rutiinses kliinilises praktikas rakendatavad. On vaja teada, kas uuritav sekkumine erineb piisavalt alternatiivsetest ravimeetoditest.

Uuritud ravimeetodi (ravimi) väärtust saab hinnata ainult selle tulemuste võrdlemisel teiste ravimeetmete toimega, s.t. võrrelda erinevat ravi saavate rühmade vahel. Või võite võrrelda ravimeetodi mõju selle puudumisega. Viimane meetod võimaldab hinnata arstiabi kogumõju nii uuritava sekkumisega kui sellega mitteseotud.

platseebo ravi. Uuritava ravi (ravimi) mõju saate võrrelda platseebo määramisega. Platseebo on ravimvorm, mis ei erine uuritavast ravimist välimuse, värvi, maitse ja lõhna poolest, kuid millel puudub spetsiifiline toime (näiteks glükoositabletid või isotoonilise lahuse süstid. Platseeboefekt on patsiendi seisundi muutumine ( tema enda või raviarsti poolt märgitud), mis on seotud pigem ravi faktiga kui ravimi farmakodünaamilise toimega Platseeboefekti peavad teadlased spetsiifiliste raviefektide mõõtmise lähtealuseks. On vaja eristada spetsiifilisi ja mittespetsiifilisi toimeid. ravi sekkumise kohta, et seda objektiivselt hinnata.

Platseebo kliinilistes ravimiuuringutes on kasulik järgmistel eesmärkidel:

3) ravimi tegelike farmakodünaamiliste ja psühholoogiliste mõjude eristamine;
4) ravimi toime erinevus spontaansetest perioodilistest remissioonidest ja muude välistegurite mõjust;
5) vältida vale-negatiivsete järelduste tegemist.

Uuritavat ravi on võimalik võrrelda tavaraviga – see on vastuvõetav juhtudel, kui tavaravi on osutunud efektiivseks.

pime meetod.

6) uurijad, kes määravad patsiente sekkumisrühmadesse, ei tea, milline ravi määratakse igale järgnevale patsiendile;
7) patsiendid ei peaks teadma, millist ravi nad saavad;
8) järelevalvearstid ei peaks teadma, millist ravi (ravimit) patsiendile määratakse;

Sekkumise (ravimi) spetsiifilise ravitoime uurimiseks on vaja patsiendid jaotada rühmadesse juhuslikult, s.t. randomiseerimise kaudu. Randomiseerimine on optimaalne ravimeetodi valiku meetod, mis väldib patsientide rühmadesse jagamisel erapoolikust. Randomiseerimise läbiviimine võimaldab jaotada patsiendid põhiliselt samade tunnustega rühmadesse.

Kui uuringus osalejad teavad, kes millist ravi saab, on tõenäoline, et nende käitumine muutub, mis võib viia eelarvamusteni. Selle efekti vähendamiseks rakendage pime meetod. Kliinilistes uuringutes võib pimestamist läbi viia järgmistel tasemetel:

9) uurijad, kes määravad patsiente sekkumisrühmadesse, ei tea, milline ravi määratakse igale järgnevale patsiendile;
10) patsiendid ei peaks teadma, millist ravi nad saavad;
11) järelevalvearstid ei peaks teadma, millist ravi (ravimit) patsiendile määratakse;

Kasutatakse "ühepimedat" meetodit (patsient ei teavita) või "topeltpimedat" meetodit (nii patsienti kui ka uurijat ei teavitata). Seega toimib "topeltpime meetod" teatud tüüpi kontrollina, et vältida eelarvamuste mõju uuringu tulemustele.

Pimemeetodil (maskeeritud) meetodil tehtud randomiseeritud kontrollitud uuringute tulemusi tuleks eelistada mis tahes muule teabele ravi mõjude kohta. Sellistel testidel on aga piirangud: läbiviimise kõrge hind; uuritava haigusega patsiente ei pruugi olla piisavalt; katse kestus; arstide ja patsientide arusaamatus kliiniliste uuringute vajadusest ja muust. Paljude kliiniliste küsimuste puhul ei ole alati võimalik ja otstarbekas tugineda randomiseeritud kliiniliste uuringute tulemustele, seetõttu kasutatakse muid tõendeid.

Randomiseerimine on meditsiiniandmete analüüsi põhikontseptsioon.

Mõiste "randomiseerimine" ei viita valimile, vaid selle loomise viisile.

Öeldes, et antud suurusega rühm on lihtne juhuslik valim suuremast rühmast, peame silmas seda, et kõik võimalikud selle suurusega valimid on koostatud võrdse tõenäosusega.

Öeldes, et ravi määratakse objektidele juhuslikult, peame silmas seda, et iga ravitüübi määramise tõenäosus on kõigi objektide puhul sama.

Randomiseerimise vajadusele juhtis esimesena tähelepanu R. Fisher.

Randomiseerimisel on kolm eesmärki:

tagab, et meie eelistused ei mõjuta erinevat tüüpi töötlemisega rühmade moodustamist

hoiab ära isiklikel hinnangutel põhineva valikuga kaasneva ohu

Lõpuks, juhusliku (juhusliku) ravijaotuse korral ei saa kõige karmim kriitik väita, et patsientide rühmi koheldi meie eelistuste tõttu erinevalt.

Randomiseerimine kliinilistes uuringutes

Oletame, et ravimit tuleb selle efektiivsuse kindlakstegemiseks kliinilistes uuringutes testida.

Selleks määratakse näiteks 50 patsiendile ravim ja veel 50 patsiendile neutraalne ravim ("näiv"),

Oletame veel, et patsiente lubatakse uuringutele järjestikku, teatud aja jooksul, mitte samaaegselt.

Vaatleme kahte randomiseerimismeetodit.

Esimese meetodi puhul on vaja valida 50 erinevat numbrit vahemikus 1 kuni 100, aktiivne ravim tuleb välja kirjutada neile 100 patsiendi hulgast, kelle numbrid kuuluvad sellesse komplekti. Ülejäänud 50 patsienti saavad neutraalse ravimi.

Sellel meetodil on kaks puudust. Esiteks, kui uuring tuleb enneaegselt lõpetada, ei ole aktiivset ravimit kasutavate patsientide koguarv suure tõenäosusega võrdne neutraalset ravimit kasutavate patsientide arvuga.

Samal ajal kaotavad statistilised võrdlusmeetodid tundlikkuse, kui valimi suurused erinevad.

Teiseks, kui ühel ajahetkel uuringusse võetud patsientide kliiniline seisund erineb mõnel teisel ajahetkel registreeritud patsientide omast või kui ravimirežiimid muutuvad, siis vaatamata randomiseerimisele võivad need kaks rühma erineda patsiendi tüübi või reeglite järgi. ravimite võtmine (vt).

Teisel võimalikul randomiseerimismeetodil ei ole esimesega võrreldes puudusi.

See meetod randomiseerib sõltumatult lühikese aja jooksul vastuvõetud patsiendid järjestikku ravirühmadesse.

Oletame, et iga kuu osaleb uuringus kümme patsienti.

Mõistlik on määrata viiele patsiendile juhuslikult ühte tüüpi ravi ja veel viiele patsiendile teine, korrates juhuslikku määramist iga kuu uute patsientide partiide saabudes.

Selle protseduuri saab teostada näiteks kasutades genereeritud juhuslike arvude tabelit STATISTIKA.

Sirvime kümne numbri kaupa vahemikus 0 kuni 9, kuna valik tehakse 10 patsiendi seast. Kümnendat patsienti tähistame nulliga.

Kui alustame viiendast veerust, siis esimesed viis erinevat numbrit on 2, 5, 4, 8, 6. Seega määratakse kümnest patsiendist teine, viies, neljas, kaheksas ja kuues patsient toimeaineks. , ja ülejäänud - neutraalne ravim.

Tabelit jätkates näeme, et järgmisest kümnest patsiendist võtavad toimeainet esimene, kolmas, viies, kaheksas ja kümnes ning ülejäänud neutraalset ravimit. Kui kasutate veeru esimesi numbreid, saate jätkata selle veeru teise numbri sirvimist.

Iga järgneva patsiendirühma jaoks tuleks hankida uus juhuslike arvude komplekt, et vältida eelarvamusi, mis võivad ilmneda patsientide tüübi varjatud perioodilisuse tõttu või seetõttu, et ravimi tüüp saab peagi kliiniku personalile selgeks (ei tohiks olema patsientidega kokku puutuvatele töötajatele teada).

Selle meetodi erijuhtum on testimine patsientide paaridel, kui üks kahest patsiendist saab aktiivset ja teine neutraalset ravimit.

Sel juhul on randomiseerimist väga lihtne läbi viia.

Esiteks on mingil moel näiteks perekonnanimede tähestikulises järjekorras välja toodud üks kahest patsiendist esimesena.

See valik tuleb teha enne randomiseerimist. Seejärel otsitakse suvalisest sobivast kohast alustades juhuslike arvude tabelist ühekohalised numbrid.

Kui arv on paaritu - 1, 3, 5, 7 või 9, siis esimene patsient võtab aktiivse ja teine - neutraalse ravimi. Kui arv on paaris - 0, 2, 4, b või 8, määratakse aktiivne ravim teisele patsiendile.