Liječenje arterijske hipertenzije (hipertenzije) inhibitorom renina. Novi lijekovi koji inhibiraju sistem renin-angiotenzin-aldosteron Molekuli koji povećavaju krvni tlak

Sistem renin-angiotenzin-aldosteron igra ključnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska i ravnoteže tečnosti i elektrolita. Direktni inhibitor renina - aliskiren, smanjujući aktivnost renina u plazmi, ima kardio- i nefroprotektivne efekte. Antihipertenzivni efekat ne zavisi od pola, rase, starosti, indeksa telesne mase. Antihipertenzivni efekat aliskirena i inhibitora enzima koji konvertuje angiotenzin, blokatora receptora angiotenzina II i antagonista kalcijuma je uporediv. Aliskiren je efikasan kod pacijenata sa gojaznošću, dijabetes melitusom, oštećenom funkcijom bubrega i metaboličkim sindromom.

Direktni inhibitori renina - aliskiren u liječenju arterijske hipertenzije

Sistem renin-angiotenzin-aldosteron igra ključnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska i ravnoteže tečnosti i elektrolita. Direktni inhibitor renina - aliskiren, smanjuje aktivnost renina u plazmi, pruža kardio- i nefroprotektivne efekte. Antihipertenzivno dejstvo je nezavisno od pola, rase, starosti, indeksa telesne mase. Antihipertenzivni efekat aliskirena i inhibitora enzima koji konvertuje angiotenzin, blokatora receptora angiotenzina II, antagonista kalcijuma je uporediv. Aliskiren je efikasan kod pacijenata sa gojaznošću, dijabetesom, bubrežnom disfunkcijom i metaboličkim sindromom.

U toku proučavanja renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) razvijeni su pristupi za regulisanje njegove farmakološke aktivnosti. Prva komponenta RAAS-a, renin, identificirana je prije 110 godina. Kasnije se pokazao njegov značaj u regulaciji aktivnosti RAAS u patološkim stanjima, što je postalo osnova za razvoj direktnih inhibitora renina (DRI). RAAS igra ključnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska (BP) i ravnoteže tečnosti i elektrolita. Povećanje aktivnosti RAAS igra važnu ulogu u nastanku i napredovanju arterijske hipertenzije (AH), hronične srčane insuficijencije (CHF), hronične bolesti bubrega i sistemske ateroskleroze. RAAS je direktno uključen u procese rasta i diferencijacije tkiva, modulaciju upale i apoptoze, kao i potenciranje sinteze i sekrecije niza neurohumoralnih supstanci. Glavni efekti RAAS-a se ostvaruju kroz angiotenzin II (ATII) kroz stimulaciju specifičnih receptora. Aktivacija angiotenzinskog receptora podtipa 1 (AT1) dovodi do vazokonstrikcije, stimulira oslobađanje vazopresina, aldosterona, endotelina, norepinefrina. Fiziološka uloga drugih podtipova receptora angiotenzina (AT3, AT4 i ATx) se nastavlja proučavati. ATII doprinosi akumulaciji kolagenog matriksa, proizvodnji citokina, adhezivnih molekula, aktivaciji intracelularnog signalnog sistema, povećanju ekspresije fenotipskih gena fenotipa, igra važnu ulogu u remodeliranju miokarda i hipertrofiji lijeve komore (LV), ATII učestvuje u procesima arterijskog remodeliranja, intenziviranja oksidativnog stresa i apoptoze, potiče nastanak i napredovanje hipertenzije, CHF, aterosklerotskih vaskularnih oštećenja, dijabetičke i nedijabetičke nefropatije, angiopatije kod dijabetes melitusa (DM), eklampsije trudnica, Alchajmerove bolesti. Progresija kardiovaskularnih bolesti ne zavisi od vazopresornog efekta ATII.

Sekrecija renina je prvi korak u povećanju sinteze ATI, ATII i drugih proizvoda RAAS kaskade. Implementacija naknadnih efekata RAAS-a je modulisana uticajem renina na specifične receptore, izazivajući povećanje ATII.

Do nedavno su postojali sljedeći RAAS inhibitori - inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE inhibitori) i blokatori ATII receptora (ARB). Mehanizam djelovanja ACE inhibitora je sljedeći: ACE aktivnost je potisnuta, što dovodi do smanjenja efekata ATII i usporavanja razgradnje vazopresora (bradikinin i prostaglandin E 2). ARB kompetitivno inhibiraju ATII receptore i smanjuju efekte ATII. Receptori za renin i prorenin nalaze se na površini ćelije. Aktivacija ćelijskog signalnog puta reninom dovodi do fibroze i ćelijske hipertrofije. Posljednjih godina kontrola aktivnosti RAAS provodi se ograničavanjem proizvodnje ATII, blokadom ATII i aldosteronskih receptora, zbog ograničavanja lučenja renina, uglavnom upotrebom β-blokatora. Brojne studije su pokazale da se adekvatno smanjenje aktivnosti RAAS-a s ACE inhibitorima, ARB-ovima ili aldosteronom postulira, a ne stvarno postiže, jer se tijekom njihove dugotrajne primjene razvija fenomen "bijega" antihipertenzivnog i organoprotektivnog djelovanja RAAS blokatora. Za prevazilaženje ovog fenomena koriste se kombinacije ACE inhibitor + ARB, ACE inhibitor + β-blokator, ACE inhibitor + spironolakton. Pojava PIR-a se vidi kao način da se postigne potpunija kontrola aktivnosti RAAS-a i prevaziđe fenomen "bijega".

Prvi PIR su sintetizirani 1970-ih, ali prvi lijek pogodan za oralnu primjenu bio je aliskiren (A). A., vezivanjem za aktivni dio ciljnog molekula, sprječava njegovu interakciju s angiotenzinogenom. Smanjenjem aktivnosti renina u plazmi (ARP), A. ima kardio- i nefroprotektivne efekte. RAAS inhibitori stimulišu ARP, što rezultira sledećim efektima: vazokonstrikcija u glomerulu, upala, fibroza (bubrezi); hipertrofija, fibroza, vazokonstrikcija (srce); hiperplazija, hipertrofija, upala, oksidacija lipida, fibroza (žila); vazokonstrikcija (mozak). A. djeluje na tački aktivacije RAAS-a i smanjuje ARP. Za razliku od ACE inhibitora i ARB-a, A smanjuje nivoe ATI, AII i ARP. Renin ima enzimsku aktivnost i aktivnost posredovanu receptorima.

Farmakokinetika A. Kliničke studije su pokazale A podnošljivost uporedivu sa placebom. Trajanje djelovanja ovog lijeka prelazi 24 sata, a bubrežna vazodilatacija može trajati i do 48 sati. Poluvrijeme A je otprilike 40 sati, što daje jednu dozu dnevno. Preporučena početna doza A je 150 mg s daljnjim povećanjem na 300 mg. Farmakokinetičke karakteristike A ne zavise od glikemije natašte i koncentracije glikoziliranog hemoglobina u plazmi. Eliminacija lijeka se vrši u nepromijenjenom obliku u žuči, izlučivanje u urinu<1%. Исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РААС и дозозависимому предотвращению повышения уровня АД . Полный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела. А обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (ХПН), при поражении печени. Добавление А к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции А. Совместное его применение с аторвастатином приводило к 50% увеличению Cmax (максимальная концентрацию препарата) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») после приема нескольких доз. Совместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с А приводило к 80% увеличению уровня А в плазме. При совместном применении А с фуросемидом AUC и Cmax фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно . Не требуется коррекции дозы А у пациентов с ХПН. У пациентов с ХПН отмечается умеренное (~двухкратное) увеличение экспозиции А, но оно не коррелировало с тяжестью поражения почек и клиренсом креатинина. Клиренс А составлял 60–70 % у здоровых. Почечный клиренс А уменьшался с увеличением тяжести поражения почек. Поскольку поражение почек оказывает только умеренное влияние на экспозицию А, то коррекция дозы А, скорее всего, не требуется у пациентов с гипертензией и поражением почек. Не требуется коррекции дозы А и у пациентов поражением печени. Не было отмечено достоверной корреляции между экспозицией А и тяжестью поражения печени. А способен осуществлять блокаду РААС, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного АД. Однако препарат не лишен и негативных качеств, связанных с феноменом «ускользания», что характерно для всех лекарственных средств, блокирующих активность РААС. Снижение эффективности А вследствие восстановления секреции ренина или наличия синдрома отмены не подтверждается клиническими наблюдениями .

Antihipertenzivna efikasnost A. ARP je indikator neophodan ne samo za dijagnozu retkih sekundarnih oblika hipertenzije (renovaskularne). Klinički i prognostički značaj ARP-a je sljedeći: indikator raste s hipertenzijom u kombinaciji s drugim faktorima rizika (muški spol, pušenje, dijabetes tipa 2, gojaznost (Ob.), metabolički sindrom) i u prisustvu oštećenja ciljnog organa ( TOM) (uporno smanjenje brzine glomerularne filtracije); povećanje renina ARP može biti jatrogeno, izazvano ACE inhibitorima i/ili diureticima (petlja, tiazidi), uzrokujući gubitak natrijuma u bubrezima: primjećuje se daljnja aktivacija RAAS-a, što dovodi do gubitka kontrole nad krvnim tlakom i progresije CHF; povećanje ARP-a uvijek predisponira pogoršanju POM-a i potencijalno fatalnim kardiovaskularnim (CV) i bubrežnim komplikacijama; povećani ARP je nezavisan faktor za farmakološki efekat PIR-a, koji omogućava smanjenje krvnog pritiska i inhibiciju progresije POM-a. A. može tražiti ulogu efikasnog antihipertenzivnog lijeka u monoterapiji iu kombinaciji s drugim lijekovima. Indikacije za upotrebu PIR su: hiperrenin varijante hipertenzije, normoreninska hipertenzija, kod koje prorenin i posredovana aktivacija prorenin receptora dovodi do destrukcije tkiva. PIR je indikovana ne samo za renovaskularnu hipertenziju i CHF, već i za povećanu koncentraciju prorenina u plazmi (hipertenzija sa hiperaktivacijom simpatičkog nervnog sistema, metabolički sindrom, dijabetes tipa 2, menopauza).

Monoterapija A. pruža dozno-zavisno smanjenje dijastoličkog krvnog pritiska (DBP) i sistoličkog krvnog pritiska (SBP) kod pacijenata sa blagom do umerenom hipertenzijom. Procjena efikasnosti i sigurnosti A. kod 672 pacijenta sa hipertenzijom I-II stepena (st.) u 8-nedeljnoj placebo kontrolisanoj studiji otkrila je dozno-zavisno smanjenje SBP i DBP. Antihipertenzivni efekat A je trajao dve nedelje nakon povlačenja; A je dobro podnošen; učestalost neželjenih događaja nije se razlikovala od placeba. A - trgovački naziv rasilez (P) - u dozi od 150 mg smanjuje SBP za 13 mm Hg. čl. i DBP za 10,3 mm Hg. čl., a u dozi od 300 mg smanjuje SBP sa 15 na 22 mm Hg. Art. (u zavisnosti od čl. AG), a DBP - za 11 mm Hg. Art. A omogućava kontrolu krvnog pritiska u ranojutarnjem periodu. Nakon poništenja A, nema fenomena "odskoka". Objedinjena analiza kliničkih ispitivanja uključujući 8481 pacijenta. liječeni monoterapijom A ili placebom, pokazali su da pojedinačna doza A u dozi od 150 ili 300 mg / dan uzrokuje smanjenje SBP-a za 12,5 i 15,2 mm Hg. Art. respektivno, u poređenju sa smanjenjem od 5,9 mm Hg. Art. kod pacijenata koji primaju placebo (str<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте А у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении иАПФ увеличиваются концентрации проренина и АРП (снижается эффективность иАПФ). При увеличении дозы иАПФ достоверно нарастает АРП и плазменная концентрация АТI . Исследование А в сравнении с иАПФ у пациентов с мягкой и умеренной АГ установило следующее: А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия). А ± гидрохлортиазид (ГХТЗ) достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл ± ГХТЗ через 26 недель лечения. А достоверно больше снижает ДАД и САД, чем рамиприл через 12 недель лечения (монотерапия) у пациентов с АГ II ст. Терапия А обеспечивает достоверно лучший контроль АД по сравнению с рамиприлом. САД и ДАД возвращаются к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены А. Сравнение гипотензивной эффективности А, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало следующее: после пропущенной дозы достигнутое снижение АД было достоверно больше в группе А., чем в группе рамиприла . Достоверно больший процент снижения АД поддерживается после пропущенной дозы А по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом. Возвращение к исходному АД происходит более плавно после отмены А., чем рамиприла. А. и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию АТП, но в отличие от А прием эналаприла приводил к более чем 15-крат­ному росту АРП. В условиях низкосолевой диеты индуцированная А органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохра­няться до 48 часов. Провоцировать подъем АРП могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Назначение А. в этой ситуации один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения АРП при комбинации с иАПФ и тиазидовым диуретиком.

Godine 2009. objavljeni su rezultati multicentričnog kontrolisanog kliničkog ispitivanja u kojem je upoređena efikasnost A i HCTZ (početna antihipertenzivna terapija) kod 1124 hipertenzivna bolesnika; ako je potrebno, ovim lijekovima je dodan amlodipin. Do kraja perioda monoterapije (12. sedmica) postalo je jasno da A dovodi do izraženijeg smanjenja krvnog tlaka od HCTZ (-17,4/-12,2 mm Hg naspram -14,7/-10,3 mm Hg Hg, r<0,001). Эти результаты важны, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии важна у пациентов с Ож. при этом у А имеются дополнительные преимущества . Больные с Ож, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали амлодипин + ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартан + ГХТЗ (300/25 мг/сут) и А. + ГХТЗ (300/25 мг/сут). По мере нарастания ст. Ож антигипертензивная эффективность схем лечения (БРА + ГХТЗ, антагонист кальция + ГХТЗ) снижается. В группе с Ож. III ст. (ИМТ≥40 кг/м 2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью ирбесартана + ГХТЗ, у 43,8% - с помощью амлодипина + ГХТЗ и лишь у 16,7% - с помощью ГХТЗ. При менее выраженном (I–II ст.) Ож более чем у 40% пациентов, получавших БРА + ГХТЗ или амлодипин + ГХТЗ, и более чем у 60% больных, принимавших только ГХТЗ, целевое АД не было достигнуто. В группе пациентов с Ож. I-II ст., получавших А. + ГХТЗ, целевого АД достигли 56,7% больных, а с Ож. III ст. - 68,8%. АГ, сочетающаяся с Ож, часто ассоциируется с увеличением активности РААС и трудно корригируется, поэтому в таких случаях может быть назначен А.

Utvrđena je sposobnost A. da snižava krvni pritisak i albuminuriju. U studiji AVOID na 599 pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom s hipertenzijom, procijenjen je učinak kombinacije maksimalnih doza losartana i A na albuminuriju (mjereno omjerom albumin/kreatinin u urinu). Dodavanje A (300 mg/dan) losartanu (100 mg/dan) je praćeno značajnim smanjenjem omjera albumin/kreatinin u urinu za 20% u cijeloj grupi (100%), te za 50% ili više za 24,7%. U grupi koja je primala losartan + placebo, smanjenje omjera albumin/kreatinin u urinu od 50% ili više postignuto je kod samo 12,5% pacijenata (p<0,001). ПИР могут уменьшить альбуминурию как в режиме монотерапии, так и при комбинации с БРА, позволяющей достичь оптимальной ст. блокады РААС, обеспечивающей устранение генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

I sa kombinovanom terapijom hipertenzije. Kod pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom bez i sa A. + HCTZ pružaju značajno smanjenje DBP i SBP. Više pacijenata postiže kontrolu krvnog tlaka s kombinacijom A + HCTZ nego s drugim kombinacijama HCTZ. Kod pacijenata sa hipertenzijom i DM, A + ramipril značajno bolje snižava krvni pritisak od obe komponente monoterapije. A pruža znatno bolju kontrolu krvnog pritiska od ramiprila. Kod pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom, A + valsartan snižava krvni tlak značajno bolje od obje komponente monoterapije. A značajno snižava krvni tlak u kombinaciji s amlodipinom u dozi od 5 mg / dan. A povećava nivo kontrole krvnog pritiska u poređenju sa amlodipinom u dozi od 5 mg/dan. A. ± HCTZ su efikasni u dugotrajnoj terapiji hipertenzije. A + valsartan ± HCTZ pružaju dugoročnu antihipertenzivnu efikasnost (privremena analiza 6 mjeseci terapije).

Godine 2009. objavljen je dizajn studije ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Endpoints) (dio programa ASPIRE HIGHER), koja proučava učinak dvostruke blokade RAAS-a koristeći kombinaciju A i standarda terapija (ACE inhibitor ili ARB) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 s visokim rizikom od CVC i bubrežnih komplikacija, dijelom zbog povećanja RDA. Primarni cilj ove studije je da se proceni efikasnost dodavanja A standardnoj terapiji na efekat na kombinovanu krajnju tačku (kardiovaskularna smrt i komplikacije: uspešna reanimacija, nefatalni IM, nefatalni moždani udar, neplanirana hospitalizacija zbog CHF; razvoj terminalne CKD, udvostručenje serumskog kreatinina, smrt od uzroka povezanih s oštećenjem bubrega). Ova studija bi trebalo da traje oko 4 godine, a njeni rezultati su osmišljeni da opravdaju upotrebu kombinacije A. sa ACE inhibitorom ili ARB-om za inhibiciju progresije kardiorenalnog sindroma kod dijabetesa tipa 2. Najveća efikasnost A može se očekivati ​​kod onih varijanti hipertenzije, kod kojih postoji tendencija povećanja ARP (nastajuća esencijalna hipertenzija, obj., metabolički sindrom, dijabetes tip 2, hronična bubrežna insuficijencija). Velika većina pacijenata s hipertenzijom već u prvoj fazi liječenja zahtijeva kombiniranu antihipertenzivnu terapiju i, kako je pokazano u jednom od nedavno objavljenih kliničkih ispitivanja, u sklopu kombinacija, A zadržava svoju aktivnost bez obzira na početni ARP. Povećanje ARP-a kod hipertenzivnih pacijenata smatra se dijagnostičkim markerom i nezavisnim faktorom rizika za potencijalno fatalne KV događaje. Farmakološka modulacija ARP-a jedan je od pristupa koji najviše obećava u upravljanju rizikom od KV događaja kod pacijenata sa AH povezanom s oštećenjem bubrega, metaboličkim sindromom i gojaznošću. . Studija AVOID (Aliskiren u evaluaciji proteinurije kod dijabetesa) (dio programa ASPIRE HIGHER) osmišljena je za procjenu sposobnosti određenog antihipertenzivnog lijeka da zaštiti ciljne organe u različitim situacijama koje karakterizira vrlo visok rizik od potencijalno fatalnih komplikacija ( Hipertrofija LV, tip 2 DM, HSN). Privremeni rezultati sugeriraju da je direktna blokada renina jedna od najdostupnijih strategija za poboljšanje dugoročne prognoze. U studiji ALLAY (The Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy), A je izazvao smanjenje indeksa mase miokarda LV, što odražava regresiju njegove hipertrofije, kod pacijenata sa hipertenzijom i prekomjernom težinom. Kombinacija A i losartana omogućila je dalje smanjenje indeksa mase miokarda LV za dodatnih 20% u poređenju sa samim losartanom, ali ova razlika nije dostigla statistički značajnu vrijednost. Prema rezultatima studije ALOFT (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment studija), dodatak A standardnom režimu liječenja CHF sa znacima loše prognoze (uporno povećanje koncentracije natriuretskog peptida u plazmi) i hipertenzije dodatno je poboljšao omjer veličine mitralne regurgitacije na područje mitralnog otvora i transmitralnog krvotoka. Zahvaljujući A, bilo je moguće postići smanjenje koncentracije markera maladaptivne neurohumoralne aktivacije (razine u plazmi moždanog natriuretskog peptida i njegovog N-aminoterminalnog prekursora (NT-pro BNP), koncentracija aldosterona u urinu, ARP). Izgledi za korištenje A u svrhu inhibicije razvoja oštećenja bubrega određeni su njegovom visokom sigurnošću, očigledno značajno superiornom u odnosu na druge RAAS blokatore (ACE inhibitori, ARB i antagonisti aldosterona) zbog manjeg rizika od povećanja kreatininemije i kalija. Izlučuje se pretežno žučom, a ne urinom, A zadržava svoj antihipertenzivni učinak, ali ne narušava funkciju bubrega kod pacijenata s upornim smanjenjem brzine glomerularne filtracije. Upravo u nefrologiji agresivna blokada RAAS uz pomoć nekoliko klasa lijekova koji se koriste istovremeno može biti efikasna u smislu prevencije završnog stadijuma zatajenja bubrega. A smanjuje albuminuriju (značajno bolju od monoterapije sa svakim od lijekova) i vjerovatnoću ireverzibilnog pogoršanja funkcije bubrega kod grupe pacijenata (sa proteinurijom > 1 g/dan), kao što je prikazano u studiji COOPERATE (kombinirano liječenje angiotenzinom BLOKATOR II RECEPTORA i inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin u nedijabetičkoj bubrežnoj bolesti). ONTARGET studija (Samo telmisartan u toku iu kombinaciji s Ramipril Global Endpoint Trial) je pokazala da je kombinacija ACE inhibitora i ARB-a povezana s većom vjerovatnoćom arterijske hipotenzije i hiperkalemije, te je, u poređenju s monoterapijom ovim lijekovima, povezana sa povećanje učestalosti započinjanja programske hemodijalize i udvostručenje kreatininemije kod visokorizičnih pacijenata sa POM. Predmet dokazivanja nefroprotektivnih svojstava A. mogu biti sljedeće kliničke situacije: hipertenzija/metabolički sindrom ili dijabetes tipa 2 sa albuminurijom; AH povezana s upornim smanjenjem brzine glomerularne filtracije; Hipertenzija kod kronične bolesti bubrega s proteinurijom (uključujući nefrotsku) i bez nje (na primjer, tubulo-intersticijska nefropatija); renovaskularna hipertenzija različitog porijekla; pacijenti koji iz različitih razloga imaju povećanje kreatininemije ili hiperkalemije uz upotrebu ACE inhibitora ili ARB-a; terminalno kronično zatajenje bubrega, uključujući one liječene programskom hemodijalizom ili trajnom ambulantnom peritonealnom dijalizom; primaoci transplantacije bubrega.

Nova klasa antihipertenzivnih lijekova (AIDS) zahtijeva više istraživanja kako bi se povećala količina dokaza za usporavanje progresije POM-a.

A, očito, indiciran je za većinu kategorija pacijenata koji pate od hipertenzije, a ta okolnost se ogleda u ruskim preporukama o hipertenziji za dijagnostiku i liječenje hipertenzije (četvrta revizija, 2010) kao dodatna klasa antihipertenzivnih lijekova za kombiniranu terapiju. Sa razvojem oštećenja bubrega, A može biti efikasan u prevenciji završnog stadijuma zatajenja bubrega i poboljšanju prognoze ovih pacijenata.

NA. Andrejčev, Z.M. Galeeva

Kazanski državni medicinski univerzitet

Andrejčev Nail Aleksandrovič - Kandidat medicinskih nauka, vanredni profesor, Katedra za fakultetsku terapiju i kardiologiju

književnost:

1. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonisti receptora angiotenzina II tipa 1. Nova klasa antihipertenzivnih lijekova // Arch. Intern. Med. - 1995. - Vol. 155(13). - R. 1361-1368.

2. Kim S., Iwao H. Molekularni i stanični mehanizmi kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti posredovanih angiotenzinom II // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vol. 52(1). - R. 11-34.

3. Brown M. J. Aliskiren // Circulation. - 2008. - Vol. 118(7). - R. 773-784.

4. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Ključna uloga receptora renin/prorenin u proizvodnji angiotenzina II i ćelijskim odgovorima na renin // Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109(11). - R. 1417-1427.

5. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Supresija angiotenzina II kod ljudi oralno aktivnim inhibitorom renina Aliskiren (SPP100): usporedba s enalaprilom // Hipertenzija. - 2002. - Vol. 39(1). - R. 1-8.

6. Zhao C., Vaidyanathan S., Dieterich H.A. et al. Procjena farmakokinetičke interakcije između oralnog direktnog inhibitora renina aliskirena i furosemida: studija na zdravim dobrovoljcima // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 81 (Dodatak 1). - S. 110 (PIII-78).

7. Gradman A.H., Kad R. Inhibicija renina u hipertenziji // Am. Coll. cardiol. - 2008. - Vol. 51(5). - S. 519-528.

8. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, oralni inhibitor renina, pruža dozno zavisnu efikasnost i trajnu 24-satnu kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa hipertenzijom // Am. Coll. cardiol. - 2007. - Vol. 49. - S. 1157-1163.

9. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Bubrežni i hormonski odgovori na direktnu inhibiciju renina aliskirenom kod zdravih ljudi // Cirkulacija. - 2008. - Vol. 117 (25). - S. 3199-3205.

10. Dahlo F.B., Anderson D.R., Arora V. et al. Aliskiren, direktni inhibitor renina, osigurava antihipertenzivnu efikasnost i odličnu podnošljivost neovisno o dobi ili spolu kod pacijenata sa hipertenzijom (sažetak) // Clin. hipertenzija. - 2007. - Vol. 9 (Dodatak A). - S.A157.

11. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Komparativna efikasnost i sigurnost aliskirena, oralnog direktnog inhibitora renina i ramiprila u hipertenziji: 6-mjesečno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje // Hipertenzija. - 2008. - Vol. 26. - S. 589-599.

12. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Dugoročna antihipertenzivna efikasnost i sigurnost oralnog direktnog inhibitora renina Aliskiren. 12-mjesečno randomizirano, dvostruko slijepo poređenje s hidroklorotiazidom // Circulation. - 2009. - Vol. 119. - S. 417-425.

13. Prescott M.F., Boye S.W., Le Breton S. et al. Antihipertenzivna efikasnost direktnog inhibitora renina aliskirena kada se dodaje liječenju hidroklorotiazidom kod pacijenata s ekstremnom gojaznošću i hipertenzijom // Am. Coll. cardiol. - 2007. - Vol. 49 (9, dodatak A). - S. 370A. - (P. 1014-169).

14. Persson F., Rossing P., Schjoedl K.J. et al. Vremenski tok antiproteinurijskih i antihipertenzivnih efekata direktne inhibicije renina kod dijabetesa tipa 2 // Kidney Int. - 2008. - Vol. 73(12). - S. 1419-1425.

15. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. et al. IZBJEGAVAJTE istražitelje studija. Aliskiren u kombinaciji s losartanom u dijabetesu tipa 2 i nefropatiji // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358 (23). - S. 2433-2446.

16. Jordan J., Engli S., Boye S.W. et al. Direktna inhibicija renina aliskirenom u pretilih pacijenata s arterijskom hipertenzijom // Hipertenzija. - 2007. - Vol. 49. - S. 1-9.

17. Uresin Y., Taylor A., ​​Kilo C. et al. Djelotvornost i sigurnost direktnog inhibitora renina aliskirena i ramiprila samog ili u kombinaciji u bolesnika s dijabetesom i hipertenzijom // Renin. Angiotenzin Aldosteron Syst. - 2007. - Vol. 8. - S. 190-198.

18. Oparil S., Yarrows S., Patel S. et al. Djelotvornost i sigurnost kombinirane primjene aliskirena i valsartana u bolesnika s hipertenzijom: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - S. 221-229.

19. Drummond W., Munger M.A., Essop M.R. et al. Antihipertenzivna efikasnost oralnog direktnog inhibitora renina aliskirena kao dodatne terapije kod pacijenata koji ne reaguju na monoterapiju amlodipinom // Clin. hipertenzija. - 2007. - Vol. 9. - S. 742-750.

20. Chrysant S.G., Murray A.V., Hoppe U.C. et al. Dugoročna sigurnost, podnošljivost i djelotvornost aliskirena u kombinaciji s valsartanom u bolesnika s hipertenzijom: 6-mjesečna privremena analiza // Curr. Med. Res. Opin. - 2008. - Vol. 24(4). - S. 1039-1047.

21. Aliskiren ispitivanje u dijabetesu tipa 2 korištenjem kardio-renalnih krajnjih tačaka (VISINA): obrazloženje i dizajn studije // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - Vol. 24(5). - S. 1663-1671.

22. Stanton A.V., Dicker P., O'Brien E.T. Monoterapija aliskirenom rezultira najvećim i najmanjim snižavanjem krvnog tlaka kod pacijenata s visokim i niskim baznim PRA razinama, redom // Am. J. Hypertension. - 2009. - Vol. 22. - S. 954-957.

23. Mukhin N. A., Fomin V. V. Aktivnost renina u plazmi - faktor rizika i nezavisna meta antihipertenzivne terapije: uloga aliskirena // Consilium Medicum. - T. 11. - 2009. - Br. 10. - S. 3-6.

24. Solomon S.D., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Učinak direktnog inhibitora renina aliskirena, samostalno ili u kombinaciji s losartanom, u usporedbi s losartanom, na masu lijeve komore kod pacijenata s hipertenzijom i hipertrofijom lijeve komore // Ispitivanje hipertrofije lijeve klijetke Aliskiren (ALLAY). Predstavio je Američki koledž za kardiologiju. 57. godišnja naučna sjednica, 31. mart 2008.

25. Mc. Murray J.V., Pitt B., Latini R. et al. Efekti oralnog direktnog inhibitora renina aliskirena kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom // Circulation-Heart Failure. - 2008. - Vol. 1. - S. 17-24.

26. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. et al. Kombinirano liječenje blokatorom angiotenzin-II receptora i inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima kod nedijabetičke bubrežne bolesti (COOPERATE): randomizirano kontrolirano ispitivanje // Lancet. - 2003. - Vol. 361(9352). - S. 117-124.

27. Mann I.F., Schmieder R.E., Mc.Queen M. et al. Bubrežni ishodi s telmisartanom, ramiprilom ili oboje, kod ljudi s visokim vaskularnim rizikom (ONTARGET studija): multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje // Lancet. - 2008. - Vol. 372(9638). - S. 547-553.

28. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Direktni inhibitor renina aliskiren - nove mogućnosti zaštite bubrega kod arterijske hipertenzije // Klinička nefrologija. - br. 1. - 2009. - C. 44-49.

29. Chazova I.E., Fomin V.V. Direktni inhibitor renina aliskiren: mogućnosti korekcije kardio-renalnog sindroma // Sistemska hipertenzija. - 2009. - br. 4. - C. 53-58.

30. Dijagnoza i liječenje arterijske hipertenzije: ruske preporuke // Sistemska hipertenzija. - 2010. - br. 3. - C. 5-26.

Interes za direktnu farmakološku blokadu aktivnog renina determinisan je potrebom da se eliminišu njegovi hemodinamski i tkivni efekti, koji se najvećim delom ostvaruju interakcijom sa prorenin receptorima. Kontrola aktivnosti renina omogućava da se osloni na efikasnu kontrolu većine komponenti renin-angitenzin-aldosteron sistema. U tom smislu, direktni inhibitor renina aliskiren, čija je efikasnost dokazana u velikim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, može biti posebno efikasan u prevenciji oštećenja bubrega kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom.

Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE inhibitori) i blokatori receptora angiotenzina II danas su fundamentalno važna komponenta dugoročne strategije lečenja pacijenata sa visokim i veoma visokim rizikom od hipertenzije, kao i dijabetes melitusa tipa 2, hronične srčane insuficijencije i hronične bubrege. bolest sa proteinurijom. Opseg primjene antagonista aldosterona je nešto uži - oni se koriste za liječenje kronične srčane insuficijencije i posebnih vrsta hipertenzije, posebno nastalih iz primarnog hiperaldosteronizma, a također nisu inferiorni u odnosu na standardne kombinacije antihipertenzivnih lijekova. Trenutno, 110 godina nakon otkrića renina, može se tvrditi da je direktna blokada njegovog djelovanja dobila status samostalnog pristupa antihipertenzivnoj terapiji, koja ima niz svojstava koja nisu karakteristična za lijekove koji blokiraju RAAS. na drugim nivoima.

■ RASILEZ (Rasilesi)

Sinonim: Aliskiren.

Farmakološki efekat. Selektivni inhibitor renina nepeptidne strukture sa izraženom aktivnošću. Lučenje renina u bubrezima i aktivacija RAAS-a javlja se smanjenjem BCC-a i bubrežnog krvotoka. Renin djeluje na angiotenzinogen, što rezultira stvaranjem angiotenzina I, koji ACE pretvara u aktivni angiotenzin II. Angiotenzin II je snažan vazokonstriktor, stimulira oslobađanje kateholamina, povećava lučenje aldosterona i reapsorpciju Na+, što dovodi do povećanja krvnog tlaka. Produženi porast angiotenzina II stimulira proizvodnju medijatora upale i fibroze, što dovodi do oštećenja ciljnih organa. Angiotenzin II smanjuje lučenje renina mehanizmom negativne povratne sprege. Dakle, rasilez smanjuje aktivnost renina u plazmi za razliku od ACE i antagonista angiotenzinskih receptora. Aliskiren neutralizira supresiju negativne povratne sprege, što dovodi do smanjenja aktivnosti renina (za 50-80% kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom), kao i koncentracije angiotenzina I i angiotenzina II. Kada se uzimaju u dozi od 150 mg i 300 mg 1 put dnevno, dolazi do smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi unutar 24 sata. Trajni hipotenzivni klinički učinak (smanjenje krvnog tlaka za 85-90% od maksimuma) postiže se 2 tjedna nakon početka terapije u dozi od 150 mg 1 put dnevno. Monoterapija kod dijabetes melitusa omogućava efikasno i sigurno smanjenje krvnog pritiska; u kombinaciji sa ramiprilom, dovodi do izraženijeg sniženja krvnog pritiska u poređenju sa monoterapijom svakim lekom posebno.

Indikacije za upotrebu. Arterijska hipertenzija.

Kontraindikacije. Preosjetljivost, angioedem u anamnezi pri primjeni rasileza, teško zatajenje jetre, teško kronično zatajenje bubrega, nefrotski sindrom, renovaskularna hipertenzija, hemodijaliza, istovremena primjena ciklosporina, trudnoća, dojenje, dob djece (do 18 godina).

Pažljivo. Unilateralna ili bilateralna stenoza bubrežnih arterija, stenoza arterije jednog bubrega, dijabetes melitus, smanjeni BCC, hiponatremija, hiperkalemija, stanje nakon transplantacije bubrega.

Način primjene i doza. Unutra, bez obzira na obrok, početna doza i doza održavanja - 150 mg 1 put dnevno; ako je potrebno, doza se povećava na 300 mg 1 put dnevno.

Nuspojava. Iz probavnog sistema: često - dijareja. Sa strane kože: retko - kožni osip. Ostalo: suvi kašalj (0,9% u poređenju sa 0,6% kada se uzima placebo), angioedem.

Obrazac za izdavanje: tablete 150 mg i 300 mg br.28.

Povijest proučavanja renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS), koji se pokazao najuspješnijim u smislu razvoja pristupa farmakološkoj modulaciji njegove aktivnosti, omogućavajući produženje života pacijenata sa kardiovaskularnim i bubrežnim bolestima , počela prije 110 godina. Kada je identifikovan renin - prva komponenta. Kasnije, u eksperimentalnim i kliničkim studijama, bilo je moguće razjasniti fiziološku ulogu renina i njegov značaj u regulaciji aktivnosti RAAS u različitim patološkim stanjima, što je postalo osnova za razvoj visoko efikasne terapijske strategije - direktnih inhibitora renina.

Trenutno je prvi direktni inhibitor renina Rasilez (aliskiren) opravdan čak iu situacijama kada drugi RAAS blokatori - ACE inhibitori i ARB nisu indicirani ili je njihova upotreba otežana zbog razvoja neželjenih događaja.

Još jedna okolnost koja omogućava da se računa na dodatne mogućnosti direktnih inhibitora renina u zaštiti ciljnih organa od hipertenzije u odnosu na druge RAAS blokatore je da se kod upotrebe lijekova koji blokiraju RAAS na drugim nivoima, prema zakonu negativne povratne sprege, dolazi do je povećanje koncentracije prorenina i povećanje aktivnosti renina u plazmi. Upravo ta okolnost poništava često primećeno smanjenje efikasnosti ACE inhibitora, uključujući i sa stanovišta njihove sposobnosti da smanje povišeni krvni pritisak. Još ranih 1990-ih, kada mnogi organoprotektivni efekti ACE inhibitora nisu bili tako pouzdani kao danas, pokazalo se da kako se njihova doza povećava, aktivnost renina u plazmi i koncentracija angiotenzina u plazmi značajno rastu. Uz ACE inhibitore i ARB, tiazidni i diuretici petlje također mogu izazvati povećanje aktivnosti renina u plazmi.

Aliskiren je bio prvi direktni inhibitor renina čija je efikasnost potvrđena u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III, koji ima dovoljno dugotrajnost djelovanja i smanjuje povišeni krvni tlak čak i u monoterapiji, a njegovo se propisivanje danas može smatrati inovativnim pristupom liječenju hipertenzije. . Poređeno je njegovo djelovanje na koncentraciju u plazmi i aktivnost pojedinih komponenti RAAS-a sa ACE inhibitorima i ARB-ovima. Pokazalo se da aliskiren i enalapril gotovo podjednako smanjuju koncentraciju angiotenzina II u plazmi, ali za razliku od aliskirena, primjena enalaprila dovodi do više od 15-strukog povećanja aktivnosti renina u plazmi. Sposobnost aliskirena da spriječi negativne promjene u ravnoteži aktivnosti komponenti RAAS također je dokazana u poređenju sa ARB-ovima.

Objedinjena analiza kliničke studije koja je uključivala ukupno 8481 pacijenta koji su primali aliskiren monoterapiju ili placebo pokazala je da pojedinačna doza aliskirena u dozi od 150 mg/dan. ili 300 mg/dan. uzrokovao smanjenje SBP-a za 12,5 i 15,2 mm Hg. respektivno, u poređenju sa smanjenjem od 5,9 mmHg, placebo (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Godine 2009. objavljeni su rezultati multicentričnog kontrolisanog kliničkog ispitivanja u kojem je upoređena efikasnost aliskirena i hidroklorotiazida kod 1124 hipertenzivna bolesnika. Ako je potrebno, ovim lijekovima je dodan amlodipin. Do kraja perioda monoterapije postalo je jasno da aliskiren dovodi do izraženijeg smanjenja krvnog pritiska od hidroklorotiazida (-17,4/-12,2 mm Hg naspram -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)

03.07.2012

386 Views

Kod arterijske hipertenzije (hipertenzije) povećava se količina enzima renin u krvi. To dovodi do trajnog i dugotrajnog povećanja količine proteina Angiotenzin 2 u krvi i tjelesnim tkivima. Angiotenzin 2 djeluje vazokonstriktivno, potiče zadržavanje natrijuma i vode u tijelu, što dovodi do povećanja krvnog pritiska. Visok nivo angiotenzina 2 u krvi i tkivima dugo vremena izaziva uporni porast krvnog pritiska, odnosno arterijsku hipertenziju. Inhibitor renina - lijek koji se kombinira s reninom, uslijed čega se renin neutralizira i gubi enzimsku aktivnost. To međusobno dovodi do smanjenja nivoa angiotenzina 2 u krvi i tkivima – do pada krvnog pritiska.

AT2 ima vazokonstrikcijski učinak, potiče zadržavanje natrijuma i vode u tijelu. To dovodi do povećanja i povećanja volumena cirkulirajuće krvi. Drugo, dolazi do povećanja snage srčanih kontrakcija. Sve ovo ukupno uzrokuje povećanje (BP) i sistoličkog (gornjeg) i dijastoličkog (donjeg). Što je viši nivo renina u krvi, što je viši nivo AT2 u krvi, to je viši krvni pritisak.

Redoslijed enzimskih transformacija: renin + angiotenzinogen = angiotenzin 1 + ACE = angiotenzin 2, naziva se Renin-angiotenzin sistem (RAS) ili Sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Pod aktivacijom (povećanom aktivnošću) RAS-a podrazumijeva se povećanje nivoa renina, AT2 u krvi.

Visok nivo renina u krvi dovodi do povećanja nivoa AT2 u krvi i tkivima. Visok nivo AT2 u krvi i tkivima dugo vremena izaziva uporno povećanje krvnog pritiska, odnosno -.

Smanjenje nivoa renina u krvi dovodi do smanjenja nivoa AT2 u krvi i tkivima - do smanjenja krvnog pritiska.

Renin inhibitor- ljekovita tvar koja ulazi u kombinaciju s Reninom, uslijed čega se renin neutralizira, gubi svoju enzimsku aktivnost, a enzimska aktivnost Renina u krvi se smanjuje. Renin vezan za inhibitor renina gubi svoju sposobnost da cijepa angiotenzinogen na AT1. Istovremeno, postoji međusobno povezano smanjenje nivoa AT2 u krvi i tkivima - smanjenje krvnog pritiska, smanjenje aktivnosti RAS, poboljšanje protoka krvi, dotok krvi u organe i tkiva tijelo.

Aliskiren je trenutno prvi i jedini inhibitor renina s kojim su provedene sve faze kliničkih ispitivanja i koji se preporučuje za liječenje arterijske hipertenzije od 2007. godine.

lekovita supstanca Aliskiren proizvodi farmaceutska industrija pod trgovačkim (komercijalnim) nazivima:

1. Rasilez u obliku jednostavnog lijeka koji sadrži samo jednu ljekovitu supstancu - Aliskiren;
2. Ko Rasilez u obliku kombinovanog (kompleksnog) lijeka koji sadrži dva lijeka: inhibitor renina Aliskiren i diuretik Hydrochlorothiazide (saluretik, tiazidni diuretik).

U nastavku možete ostaviti svoje povratne informacije i komentare o upotrebi inhibitora renina Aliskiren za liječenje arterijske hipertenzije.

Kandidat hemijskih nauka O. BELOKONEVA.

Možda danas ne postoji češća hronična bolest od hipertenzije (visok krvni pritisak). Čak i njegov spor i naizgled neprimjetan tok na kraju dovodi do fatalnih posljedica - srčanog udara, moždanog udara, zatajenja srca, oštećenja bubrega. Još u pretprošlom veku naučnici su otkrili da bubrezi proizvode protein - renin, koji izaziva povećanje krvnog pritiska u krvnim sudovima. Ali samo 110 godina kasnije, zajedničkim naporima biohemičara i farmakologa, bilo je moguće pronaći efikasan lijek koji bi mogao izdržati opasno djelovanje odavno poznate supstance.

Nauka i život // Ilustracije

Rice. 1. Ćelije jetre neprestano oslobađaju dugi peptid angiotenzinogen u krvotok.

Rice. 2. Kardiovaskularni kontinuum: put od hipertenzije do oštećenja srca, krvnih sudova, bubrega i drugih organa.

Rice. 3. Direktni inhibitor renina (DRI) ugrađen je u aktivni centar renina i sprječava ga da razbije angiotenzinogen.

Početkom 1990-ih u Rusiji je počeo rasti broj kardiovaskularnih pacijenata. I do sada u našoj zemlji stopa mortaliteta među radno aktivnim stanovništvom premašuje evropske pokazatelje. Predstavnici muške polovine stanovništva pokazali su se posebno nestabilnim na društvene kataklizme. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije, očekivani životni vijek muškaraca u našoj zemlji je samo 59 godina. Ispostavilo se da su žene otpornije - žive u prosjeku 72 godine. Svaki drugi građanin naše zemlje umire od kardiovaskularnih bolesti i njihovih posljedica – srčanog udara, moždanog udara, zatajenja srca itd.

Jedan od glavnih uzroka kardiovaskularnih bolesti je aterosklerotična vaskularna bolest. Kod ateroskleroze dolazi do zadebljanja unutrašnje ljuske žile, formiraju se takozvani plakovi koji sužavaju ili potpuno začepljuju lumen arterije, što narušava opskrbu krvlju vitalnih organa. Glavni uzrok aterosklerotskih vaskularnih lezija je kršenje metabolizma masti, uglavnom povećanje kolesterola.

Drugi jednako važan i najčešći uzrok kardiovaskularnih bolesti je hipertenzija, koja se očituje stalnim porastom krvnog tlaka. Povećanje krvnog tlaka također dovodi do oštećenja krvnih žila. Naime, lumen žile se sužava, njen zid se zadebljava (razvija se hipertrofija mišićnog sloja), narušava se integritet unutrašnje obloge žile, endotela. Takve promjene se nazivaju vaskularno remodeliranje. Sve to dovodi do činjenice da posuda zahvaćena aterosklerozom gubi elastičnost, prestaje pulsirati pod utjecajem krvotoka. Ako se zdrave žile mogu usporediti s fleksibilnim gumenim cijevima koje prenose pulsni val i prigušuju turbulenciju krvotoka, onda su patološke žile slične metalnom cjevovodu. Vaskularna remodelacija doprinosi progresiji ateroskleroze.

Hipertenzija kao uzrok srčanog i moždanog udara

Hipertenzija često prolazi nezapaženo. Pacijenti ne znaju da su bolesni, ne mijenjaju način života, ne idu kod ljekara i ne uzimaju lijekove. U međuvremenu, zbog svog destruktivnog dejstva na organizam, hipertenzija se može nazvati “tihi ubica”. Ako se bolest brzo razvije, onda to dovodi do progresije ateroskleroze i, na kraju, do srčanog udara, moždanog udara, gangrene donjih ekstremiteta. Ako bolest dugo traje i tijelo ima vremena da se prilagodi začepljenju krvnih žila, dolazi do oštećenja srčanog mišića (najprije hipertrofija, a zatim atrofija miokarda, što dovodi do kronične srčane insuficijencije), bubrega (albuminurija – gubitak proteina u mokraći, poremećene funkcije bubrega i, kao rezultat, - zatajenja bubrega) i metaboličkih poremećaja (netolerancija na glukozu, a zatim dijabetes melitus).

Uzroci hipertenzije nisu u potpunosti shvaćeni, iako istraživanja u ovom pravcu traju više od jednog stoljeća. Kako nastaje hipertenzija i zašto uzrokuje tako smrtonosne komplikacije? Odgovor na ova pitanja daje biohemija.

Molekule koje povećavaju krvni pritisak

Uloga biohemijskih poremećaja u nastanku hipertenzije poznata je odavno. Godine 1897. Robert Tigerstedt, profesor fiziologije na Univerzitetu Karolinska u Štokholmu, Finac po rođenju, objavio je svoje otkriće na međunarodnoj konferenciji u Moskvi. Zajedno sa svojim asistentom, Perom Gustavom Bergmanom, otkrio je da intravenska primjena ekstrakta bubrega uzrokuje porast krvnog tlaka kod kunića. Supstanca koja povećava krvni pritisak naziva se renin. Tigerstedtov izvještaj nije izazvao senzaciju, štoviše, studija se smatrala malom, beznačajnom, napravljenom zarad druge publikacije. Razočarani profesor je prekinuo svoje istraživanje i vratio se u Helsinki 1900. godine. Bergman se bavio medicinskom praksom, a naučni svijet je 40 godina zaboravio na pionirski rad skandinavskih fiziologa.

Godine 1934. kanadski naučnik koji je radio u Kaliforniji, Harry Goldblatt, izazvao je simptome arterijske hipertenzije kod pasa tako što je stezao bubrežnu arteriju i nastavio da oslobađa proteinsku supstancu - renin iz tkiva bubrega. To je bio početak otkrića u oblasti mehanizma regulacije krvnog pritiska. Istina, Goldblatt je tek nakon 30 godina uspio dobiti preparat čistog renina.

Bukvalno godinu dana nakon prvog objavljivanja Goldblatta, 1935., dvije istraživačke grupe odjednom - iz Buenos Airesa pod vodstvom Eduarda Mendeza i američke pod vodstvom Irvinga Pagea - neovisno jedna od druge, također koristeći tehniku ​​stezanja bubrežne arterije, izolovala drugu supstancu koja povećava arterijski pritisak. Za razliku od velikog proteinskog molekula renina, to je bio mali peptid koji se sastojao od samo osam aminokiselina. Američki istraživači su ga nazvali hipertenzin, a argentinski angiotonin. 1958. godine, tokom neformalnog sastanka uz čašu martinija, naučnici su uporedili rezultate svojih studija, shvatili da imaju posla sa istim jedinjenjem i došli do kompromisnog dogovora o himeričnom imenu peptida koji su otkrili - angiotenzin.

Dakle, otkriveni su glavni spojevi koji povećavaju pritisak, nedostajale su samo povezne karike u mehanizmu razvoja hipertenzije. I oni su se pojavili. Krajem 1950-ih godina formiran je koncept funkcionisanja renin-angiotenzin sistema (RAS).

Klasična ideja o tome kako RAS funkcioniše prikazana je na Sl. jedan.

Upravo angiotenzin II, djelujući na određene receptore, dovodi do povećanja krvnog tlaka, a uz produženo aktiviranje RAS-a, do dramatičnih posljedica u vidu oštećenja srca, krvnih žila, bubrega i na kraju do smrti (Sl. 2).

Pronađeno je nekoliko tipova receptora angiotenzina II, od kojih su najviše proučavani receptori tipa 1 i tipa 2. Kada angiotenzin II stupi u interakciju s receptorima tipa 1, tijelo odgovara vazospazmom i povećanom proizvodnjom aldosterona. Aldosteron je hormon kore nadbubrežne žlijezde koji je odgovoran za zadržavanje tečnosti u tijelu, što također doprinosi povećanju krvnog pritiska. Dakle, receptori tipa 1 su odgovorni za "štetno" djelovanje angiotenzina II, odnosno za povećanje krvnog pritiska. Interakcija angiotenzina II sa receptorima tipa 2, naprotiv, dovodi do blagotvornog efekta u vidu vazodilatacije.

Kako se pokazalo, destruktivni efekat angiotenzina II nije ograničen samo na povećanje pritiska. Nedavna istraživanja pokazuju da vezivanje angiotenzina II za receptore tipa 1 doprinosi razvoju ateroskleroze. Pokazalo se da angiotenzin II izaziva upalne procese u zidovima krvnih žila, potiče stvaranje reaktivnih vrsta kisika i kao rezultat toga narušava strukturu i funkciju endotela - stanica koje oblažu zidove krvnih žila. Disfunkcija endotela dovodi do razvoja ateroskleroze i remodeliranja zidova krvnih žila.

Dakle, sistem renin-angiotenzin (RAS) igra ključnu ulogu kako u povećanju pritiska tako i u razvoju ateroskleroze. Naučnici su otkrili da geni odgovorni za funkcionisanje proteina uključenih u ASD određuju predispoziciju osobe za hipertenziju i kardiovaskularne bolesti. Ako su određeni geni aktivni, onda je i RAS hiperaktiviran, a vjerojatnost razvoja hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti se povećava nekoliko puta.

Potražite lijekove za hipertenziju. Tri mete u molekularnom lancu

Čim je formiran koncept renin-angiotenzin sistema (RAS), u njemu su odmah identifikovane tri molekularne mete uz pomoć kojih je bilo moguće sprečiti razvoj hipertenzije. Stoga se strategija za traženje novih lijekova razvila u tri glavne linije (vidi sliku 1): potraga za inhibitorima renina; traženje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE); potražite blokatore receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB).

Enzim renin bio je i ostaje najatraktivnija meta za farmakologe, budući da je ključni molekul RAS-a. Ako nema renina, ne proizvodi se ni angiotenzin II. Međutim, prvi inhibitori (supstance koje blokiraju aktivnost) renina, razvijene još 60-ih godina prošlog stoljeća, nisu se mogle primijeniti u praksi zbog nezadovoljavajućih farmakoloških svojstava i visoke cijene sinteze. Slabo su se apsorbirali iz gastrointestinalnog trakta i morali su se davati intravenozno.

Nakon neuspjeha renina, farmakolozi su počeli tražiti drugu molekularnu metu. Otrovna zmija Bothrops gararaca pomogla je naučnicima da je pronađu, čiji ugriz dovodi do dugog i ponekad fatalnog pada krvnog pritiska. Brazilac Sergio Ferreiro je 1960. godine započeo potragu za supstancom sadržanom u otrovu i koja je izazvala "vaskularnu paralizu". Godine 1968. otkrili su da je supstanca inhibitor enzima koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II. Tako je otkriven enzim koji pretvara angiotenzin (ACE). Godine 1975. pojavio se kaptopril, prvi sintetički ACE inhibitor koji se mogao uzimati u obliku tableta i čiju efikasnost drugi ACE inhibitori nisu mogli nadmašiti. Bio je to iskorak i pravi uspjeh u liječenju hipertenzije. Sada je broj ACE inhibitora vrlo velik, ima ih više od 30.

Uz uspjehe, pojavili su se i podaci o nuspojavama kaptoprila i drugih ACE inhibitora, a posebno o pojavi osipa, svrbeža i bolnog suhog kašlja. Osim toga, čak i pri maksimalnim dozama, ACE inhibitori ne mogu u potpunosti neutralizirati štetne učinke angiotenzina II. Osim toga, stvaranje angiotenzina II tijekom liječenja ACE inhibitorima se vrlo brzo obnavlja zahvaljujući alternativnim mehanizmima. To je takozvani efekat bijega, zbog kojeg ljekari povećavaju dozu ili mijenjaju lijek.

U Evropi i Sjedinjenim Državama, u proteklih 10 godina, ACE inhibitori su ustupili mjesto novoj klasi lijekova - blokatorima receptora angiotenzina (ARB). Moderni ARB u potpunosti isključuju "štetne" receptore tipa 1 bez uticaja na "korisne" receptore tipa 2. Ovi lijekovi, od kojih je prvi bio losartan, praktički nemaju nuspojave karakteristične za ACE inhibitore, posebno ne izazivaju suhi kašalj. ARB su podjednako dobri kao i ACE inhibitori u snižavanju krvnog pritiska i više. Nedavne studije pokazuju da ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) sprečavaju oštećenje srca i krvnih sudova, pa čak i poboljšavaju stanje krvnih sudova i miokarda zahvaćenih hipertenzijom.

Zanimljivo, ako je kaptopril i dalje jednako efikasan kao noviji ACE inhibitori, ARB se stalno poboljšavaju. Noviji ARB su specifičniji za receptore tipa 1 i duže ostaju aktivni u tijelu.

Last Assault

Unatoč uspjehu ACE inhibitora i ARB-a, farmakolozi nisu odustali od nade da će "prevladati" supstancu koja igra ključnu ulogu u hipertenziji, renin. Cilj je vrlo atraktivan - isključiti molekul koji "pokreće" biohemijsku kaskadu RAS.

Od inhibitora renina očekivala se potpunija blokada sistema sinteze angiotenzina II. Enzim renin katalizuje proces konverzije angiotenzinogena, odnosno interaguje sa samo jednim molekulom u biohemijskoj kaskadi (slika 3). To znači da inhibitori renina ne bi trebali imati značajne nuspojave, za razliku od ACE inhibitora, koji ne utiču samo na ACE, već i na druge regulatorne sisteme.

Dugotrajna potraga za inhibitorima renina rezultirala je sintezom nekoliko molekula, od kojih se jedan, aliskiren, već pojavio u arsenalu američkih liječnika 2007. godine. Direktni inhibitori renina (RDI) imaju mnoge prednosti. Pacijenti ih lako podnose, polako se izlučuju iz organizma, dobro (bolje od ACE inhibitora) snižavaju pritisak, ne izazivaju apstinencijski efekat nakon prekida.

Dakle, naša priča je počela sa reninom, a time će se i završiti. Razvoj nauke je konačno dao naučnicima priliku da se proteinu, otkrivenom prije 110 godina, "približe" na potpuno novom molekularnom nivou. Ali možda je novi lijek samo početak. Ispostavilo se da renin nije samo enzim, već i hormon koji stupa u interakciju sa posebnim receptorima otkrivenim 2002. godine. Vjerovatno je da inhibitori renina ne samo da mogu blokirati njegovu enzimsku aktivnost, već i spriječiti vezivanje renina za reninske receptore. Ova mogućnost se aktivno istražuje. Sljedeći korak u potrazi za novim lijekovima za liječenje hipertenzije može biti sinteza blokatora reninskih receptora ili čak terapija na nivou gena. Obećavajući je i razvoj inhibitora enzima za sintezu aldosterona i drugih enzima - endopeptidaza. Ali to je tema za drugi članak.

U svakom slučaju, u bliskoj budućnosti pacijenti će imati pristup lijekovima koji su daleko bolji od svih danas poznatih i koji mogu preokrenuti užasnu statistiku smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti. Sve je to zahvaljujući naučnim istraživanjima i uvođenju naučnih dostignuća u medicinsku praksu.

Po nekomercijalnom nazivu lijeka za hipertenziju može se zaključiti o mehanizmu njegovog djelovanja. Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) imaju završetak -pril u svom nazivu (enalapril, lizinopril, ramipril). Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) - završavajući sartani (valsartan, irbesartan, telmisartan). Direktni inhibitori renina (DRI) mogu se razlikovati po završetku kiren (aliskiren, remikiren, enalkiren).

Nekomercijalni naziv ne treba miješati sa zaštitnim znakom. U nazivima robnih marki originalnih lijekova obično nema pravila i obrazaca.

Pojmovnik za članak

Blokatori su supstance koje blokiraju interakciju fiziološki aktivnih supstanci sa receptorima.

Inhibitori su supstance koje blokiraju aktivnost enzima.

Receptori su proteinski molekuli na površini ćelijske membrane. Interakcija drugih molekula s njima dovodi do pokretanja lanca reakcija unutar ćelije.

Enzimi su proteinski molekuli koji kataliziraju procese u živoj ćeliji.