Kortikosteroidi - nazivi lijekova, indikacije i kontraindikacije, karakteristike primjene kod djece i odraslih, nuspojave. Inhalacijski glukokortikosteroidi su najefikasniji i najsigurniji protuupalni lijekovi za liječenje astme.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS)

Oni su glavna grupa lijekova za prevenciju napada astme.

Glavna prednost je snažno lokalno protuupalno djelovanje bez izraženog sistemskog djelovanja. Kao i svaki GCS, djeluju u ranim fazama upale, remete proizvodnju njenih medijatora (arahidonska kiselina, interleukini, saradnja T- i B-limfocita). Lijekovi stabiliziraju membrane mastocita, inhibiraju oslobađanje medijatora iz leukocita, imaju snažno protuupalno, anti-edematozno djelovanje, poboljšavaju mukocilijarni klirens, vraćaju osjetljivost β-adrenergičkih receptora na kateholamine. Smanjuju bronhijalnu hiperaktivnost, potiskuju eozinofiliju. Mogu se koristiti u prilično ranim fazama bolesti. Mogu se koristiti za zaustavljanje sindroma ustezanja sistemskih kortikosteroida.

Prva droga je bila beklometazon dipropionat ( becotide, beclomet, aldecin, itd.). Uobičajena doza beklometazona je 400-800 mcg dnevno u 4, rjeđe u 2 doze (1 udah - 50 mcg). Vjeruje se da je to ekvivalentno djelotvornosti oko 15 mg prednizolona. Kod djece - 100-600 mcg. Kod blagog tijeka BA moguća je ili dugotrajna primjena relativno niskih doza (može uzrokovati remisiju od 5 ili više godina) ili kratkotrajne visoke doze. Dugotrajna primjena visokih doza provodi se težim tokom. U ovom slučaju možete koristiti lijek beclocort sa povećanom dozom (200 mcg u 1 dahu) beklometazona. Kada se koriste vrlo visoke doze ICS, ne opaža se proporcionalno povećanje učinka.

Nuspojave su rijetke (obično ako dnevna doza prelazi 1200 mcg) i uglavnom su lokalne prirode: orofaringealna kandidijaza, češće kod starijih osoba (u ovom slučaju se sublingvalni nistatin propisuje 4 puta dnevno, ispiranje lijekovima kao što je klorheksidin). moguća), disfonija, očigledno, zbog steroidne miopatije larinksa (smanjiti dozu, smanjiti govorno opterećenje), kašlja i iritacije respiratorne sluznice.

Beklometazon ima niz novijih analoga:

Budezonid ( pulmicort, benacort) - oko 2-3 puta aktivniji od beklometazona, dobro prodire u ćelije; Ovo je lijek dugog djelovanja. Budezonid je najlipofilniji ICS, koji povećava njegovo zadržavanje u bronhijalnoj sluznici. Kada se daje nebulizatorom, lijek može poboljšati situaciju s akutnim laringotraheobronhitisom kod djece (lažni sapi), također praćen simptomima gušenja.

Zabilježena je minimalna sistemska apsorpcija flutikazon propionat ( fliksotid). Moćna droga. Zbog relativne sigurnosti može se propisati do 2000 mcg dnevno, može biti efikasan kod težih BA.

U početku se propisuju srednje doze, koje se zatim mogu smanjiti ili povećati, ali trenutni trend je prema početnom liječenju visokim (efikasnim) dozama ICS-a, nakon čega slijedi smanjenje do održavanja. Smanjite doze za 25-50% nakon tri mjeseca stabilnog stanja pacijenta.

Inhalacijski kortikosteroidi ne ublažavaju napad astme, nisu efikasni u statusu astmatike. Ako nema efekta, pacijent se liječi sistemskim kortikosteroidima prema općim pravilima.

Profesor A.N. Choi
MMA nazvan po I.M. Sechenov

Bronhijalna astma (BA), bez obzira na težinu tijeka, smatra se kroničnom inflamatornom bolešću disajnih puteva eozinofilne prirode. Stoga je jedna od glavnih promjena u upravljanju astmom uvedena u nacionalne i međunarodne smjernice uvođenje inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) kao agensi prve linije i preporučuju njihovu dugotrajnu upotrebu. Inhalacijski kortikosteroidi su prepoznati kao najefikasniji protuupalni lijekovi, mogu se koristiti za kontrolu toka astme. Ipak, za početnu antiinflamatornu terapiju, doktor ima u arsenalu druge grupe lekova sa antiinflamatornim dejstvom: nedokromil natrijum, natrijum kromoglikat, preparati teofilina, dugodelujući b2 antagonisti (formoterol, salmeterol), leukotrien anta . To liječniku daje mogućnost da odabere lijekove protiv astme za individualiziranu farmakoterapiju, koja ovisi o prirodi toka bolesti, dobi, anamnezi, trajanju bolesti kod određenog pacijenta, težini kliničkih simptoma, pokazateljima plućne bolesti. funkcionalni testovi, efikasnost prethodne terapije i poznavanje fizičko-hemijskih, farmakokinetičkih i drugih svojstava samih lekova.

Nakon objavljivanja GINA-e počele su se pojavljivati ​​informacije koje su bile kontradiktorne prirode i zahtijevale reviziju nekih odredbi dokumenta. Kao rezultat toga, grupa stručnjaka iz Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv (SAD) pripremila je i objavila izvještaj „Preporuke za dijagnostiku i liječenje astme“ (EPR-2). Konkretno, izvještaj je promijenio izraz "protuupalni agensi" u "agensi za dugotrajnu kontrolu koji se koriste za postizanje i održavanje kontrole trajne astme". Čini se da je jedan od razloga za to nedostatak jasnih naznaka unutar FDA šta zapravo znači “zlatni standard” protuupalne terapije za astmu. Što se tiče bronhodilatatora, kratkodjelujućih b2-agonista, oni se nazivaju “brza pomoć za ublažavanje akutnih simptoma i egzacerbacija”.

Tako se lijekovi za liječenje astme dijele u 2 grupe: lijekovi za dugotrajnu kontrolu i lijekovi za ublažavanje akutnih simptoma bronhijalne konstrikcije. Primarni cilj liječenja astme treba da bude sprječavanje pogoršanja bolesti i održavanje kvalitete života pacijenata, što se postiže adekvatnom kontrolom simptoma bolesti uz pomoć dugotrajne terapije ICS-om.

Inhalacijski kortikosteroidi se preporučuju za primjenu počevši od 2. faze (težina astme od blage perzistentne i više), a za razliku od preporuke GINA-e, početna doza inhalacijskih kortikosteroida treba biti visoka i prelaziti 800 mcg/dan, kada se stanje stabilizira, dozu treba postepeno smanjivati ​​do najniže efektivne, niske doze (tab

Kod pacijenata s umjereno teškim tokom ili pogoršanjem astme, dnevna doza ICS-a, ako je potrebno, može se povećati i premašiti 2 mg/dan, ili se liječenje može dopuniti dugodjelujućim b2-agonistima - salmeterolom, formoterolom ili produženim teofilinom. pripreme. Kao primjer, rezultati multicentrične studije s budezonidom (FACET), koji su pokazali da u slučajevima egzacerbacije u pozadini uzimanja niskih doza ICS kod pacijenata s umjerenom perzistentnom astmom, korist u efektu, uključujući smanjenje učestalosti egzacerbacija, uočeno je povećanjem doze budezonida, dok je uz održavanje simptoma astme i suboptimalnih vrijednosti plućne funkcije bilo učinkovitije povećanje doze budezonida (do 800 mcg/dan) u kombinaciji s formoterolom.

U komparativnoj procjeni rezultati ranog imenovanja IGCS kod pacijenata koji su započeli liječenje najkasnije 2 godine od početka bolesti ili koji su imali kratku povijest bolesti, nakon 1 godine liječenja budezonidom, utvrđena je prednost u poboljšanju respiratorne funkcije (PFR) i kontroli simptoma astme , u poređenju sa grupom koja je započela liječenje nakon 5 godina od početka bolesti ili pacijentima sa dugom istorijom astme. Što se tiče antagonista leukotriena, oni se preporučuju pacijentima sa blagom perzistentnom astmom kao alternativa ICS-u.

Dugotrajno liječenje ICS-om poboljšava ili normalizuje funkciju pluća, smanjuje dnevne fluktuacije vršnog ekspiratornog protoka i potrebu za sistemskim glukokortikosteroidima (GCS), sve do njihovog potpunog ukidanja. Osim toga, dugotrajna primjena lijekova sprječava antigenom izazvan bronhospazam i razvoj ireverzibilne opstrukcije dišnih puteva, kao i smanjuje učestalost egzacerbacija, hospitalizacija i mortalitet pacijenata.

U kliničkoj praksi efikasnost i sigurnost ICS-a određena je vrijednošću terapijskog indeksa , što je odnos težine kliničkih (poželjnih) efekata i sistemskih (neželjenih) efekata (NE) ili njihova selektivnost za disajne puteve . Željeni efekti ICS-a postižu se lokalnim djelovanjem lijekova na glukokortikoidne receptore (GCR) u respiratornom traktu, a neželjene nuspojave su rezultat sistemskog djelovanja lijekova na sve GCR u organizmu. Stoga se, uz visok terapijski indeks, očekuje bolji omjer koristi i rizika.

Protuupalno djelovanje ICS-a

Protuupalni učinak je povezan s inhibitornim djelovanjem ICS-a na upalne stanice i njihove medijatore, uključujući proizvodnju citokina (interleukina), proinflamatornih medijatora i njihove interakcije sa ciljnim stanicama.

Inhalacijski kortikosteroidi utiču na sve faze upale, bez obzira na njenu prirodu, dok epitelne ćelije respiratornog trakta mogu biti ključna ćelijska meta. IGCS direktno ili indirektno regulišu transkripciju gena ciljne ćelije. Povećavaju sintezu protuupalnih proteina (lipokortin-1) ili smanjuju sintezu proinflamatornih citokina - interleukina (IL-1, IL-6 i IL-8), faktora tumorske nekroze (TNF-a), granulocita- faktor stimulacije kolonija makrofaga (GM/CSF) i dr.

Inhalacijski kortikosteroidi značajno mijenjaju ćelijski imunitet, smanjujući broj T ćelija i sposobni su da potisnu reakcije preosjetljivosti odgođenog tipa bez promjene proizvodnje antitijela od strane B stanica. ICS povećava apoptozu i smanjuje broj eozinofila inhibiranjem IL-5. Dugotrajnom terapijom pacijenata sa BA, IGCS značajno smanjuje broj mastocita na sluznicama respiratornog trakta. IGCS smanjuju transkripciju gena inflamatornih proteina, uključujući inducibilnu ciklooksigenazu-2 i prostaglandin A2, kao i endotelin, dovode do stabilizacije staničnih membrana, membrana lizosoma i smanjenja vaskularne permeabilnosti.

GCS potiskuju ekspresiju inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS). ICS smanjuju bronhijalnu hiperaktivnost. Inhalacijski kortikosteroidi poboljšavaju funkciju b2-adrenergičkih receptora (b2-AR) kako sintezom novih b2-AR tako i povećanjem njihove osjetljivosti. Stoga ICS potenciraju efekte b2-agonista: bronhodilataciju, inhibiciju medijatora mastocita i medijatora holinergičkog nervnog sistema, stimulaciju epitelnih ćelija uz povećanje mukocilijarnog klirensa.

IGCS uključuju flunisolid , triamcinolon acetonid (TAA), beklometazon dipropionat (BDP) i lijekovi moderne generacije: budesonid i flutikazon propionat (FP). Dostupni su kao aerosolni inhalatori sa doziranim dozama; suvi prah sa odgovarajućim inhalatorima za njihovu upotrebu: turbuhaler, ciklohaler i sl., kao i rastvori ili suspenzije za upotrebu sa nebulizatorima.

Inhalacijski kortikosteroidi se razlikuju od sistemskih kortikosteroida uglavnom po svojim farmakokinetičkim svojstvima: lipofilnost, brza inaktivacija, kratko poluvrijeme (T1/2) iz krvne plazme. Inhalacijom se stvaraju visoke koncentracije lijekova u respiratornom traktu, što daje najizraženiji lokalni (poželjni) protuupalni učinak i minimalne manifestacije sistemskih (neželjenih) efekata.

Protuupalna (lokalna) aktivnost ICS-a određena je sljedećim svojstvima: lipofilnost, sposobnost lijeka da se zadržava u tkivima; nespecifični (nereceptorski) afinitet tkiva i afinitet za HCR, nivo primarne inaktivacije u jetri i trajanje povezanosti sa ciljnim ćelijama.

Farmakokinetika

Količina ICS-a koji se isporučuje u respiratorni trakt u obliku aerosola ili suhog praha ovisit će ne samo o nominalnoj dozi GCS-a, već i o karakteristikama inhalatora: tip inhalatora dizajniranog za isporuku vodenih otopina, suhog praha ( vidi tabelu.

1), prisustvo hlorofluorougljenika (freona) kao pogonskog gasa ili njegovo odsustvo (inhalatori bez CFC), zapreminu korišćenog odstojnika, kao i tehniku ​​izvođenja inhalacije kod pacijenata. 30% odraslih i 70-90% djece ima poteškoće pri korišćenju aerosolnih inhalatora sa doziranim dozama zbog problema sinhronizacije pritiska na kanister sa manevrom disanja. Loša tehnika utiče na isporuku doze u respiratorni trakt i utiče na vrednost terapijskog indeksa, smanjujući plućnu bioraspoloživost i, shodno tome, selektivnost leka. Štaviše, loša tehnika dovodi do nezadovoljavajućeg odgovora na tretman. Pacijenti koji imaju poteškoća s korištenjem inhalatora smatraju da se lijek ne poboljšava i prestaju ga koristiti. Stoga je u liječenju IGCS-a potrebno stalno pratiti tehniku ​​inhalacije i educirati pacijente.

IGCS se brzo apsorbuju iz ćelijskih membrana gastrointestinalnog i respiratornog trakta. Samo 10-20% inhalirane doze se deponuje u orofaringealnoj regiji, proguta i nakon apsorpcije ulazi u jetrenu cirkulaciju, gdje se većina (~80%) inaktivira, tj. ICS su podložni primarnom efektu prolaska kroz jetru. U sistemsku cirkulaciju ulaze u obliku neaktivnih metabolita (sa izuzetkom beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) - aktivnog metabolita BDP) i male količine (od 23% TAA do manje od 1% FP) - u oblik nepromijenjenog lijeka). Dakle, sistem oralna bioraspoloživost(Usmeno) IGCS je veoma nizak, do 0 u AF.

S druge strane, otprilike 20% nominalno prihvaćene doze koja uđe u respiratorni trakt brzo se apsorbira i ulazi u plućne, tj. u sistemsku cirkulaciju i predstavlja inhalaciju, plućna bioraspoloživost(plućni), što može uzrokovati ekstrapulmonalne, sistemske AE, posebno s visokim dozama ICS. U ovom slučaju, vrsta inhalatora koji se koristi je od velike važnosti, jer se prilikom udisanja suhog praha budezonida kroz turbuhaler plućno taloženje lijeka povećava za 2 puta ili više u odnosu na inhalaciju odmjerenih aerosola, koji su uzeti u uzeti u obzir pri utvrđivanju komparativnih doza različitih ICS (Tabela 1).

Štaviše, u komparativnoj studiji bioraspoloživosti BDP aerosola sa odmjerenom dozom freon(F-BDP) ili bez njega (BF-BDP), otkrivena je značajna prednost lokalne plućne apsorpcije u odnosu na sistemsku oralnu apsorpciju kada se koristi lijek bez freona: omjer bioraspoloživosti "plućna/oralna frakcija" bio je 0,92 (BF- BDP) u odnosu na 0,27 (F-BDP).

Ovi rezultati sugeriraju da bi za ekvivalentan odgovor trebale biti potrebne niže doze BF-BDP od P-BDP.

Postotak isporuke lijeka u periferni respiratorni trakt povećava se s udisanjem doziranih aerosola. kroz odstojnik sa velikom zapreminom (0,75 l). Na apsorpciju ICS iz pluća utiče veličina inhaliranih čestica, čestice manje od 0,3 mikrona se talože u alveolama i apsorbuju u plućnu cirkulaciju. Visok procenat taloženja lijeka u intrapulmonalnim disajnim putevima rezultirat će boljim terapijskim indeksom za selektivnije ICS koji imaju nisku sistemsku oralnu bioraspoloživost (npr. flutikazon i budezonid, koji imaju sistemsku bioraspoloživost pretežno zbog plućne apsorpcije, za razliku od BDP-a, koji ima sistemsku bioraspoloživost zbog intestinalne apsorpcije).apsorpcija).

Za ICS sa nultom oralnom biodostupnošću (flutikazon), priroda uređaja i tehnika inhalacije pacijenta određuju samo efikasnost lečenja i ne utiču na terapijski indeks.

S druge strane, izračunavanje apsorbovane frakcije pluća (L) do ukupne sistemske bioraspoloživosti (C) može poslužiti kao način za upoređivanje efikasnosti inhalacionog uređaja za isti ICS. Idealan omjer je L/C = 1,0, što znači da se sav lijek apsorbirao iz pluća.

Obim distribucije(Vd) ICS označava stepen ekstrapulmonalne tkivne distribucije lijeka, pa veliki Vd ukazuje da je veći dio lijeka raspoređen u perifernim tkivima, ali ne može biti pokazatelj visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICS-a, budući da je ovaj drugi ovisi o količini slobodne frakcije lijeka koja može komunicirati s GKR. Najveći Vd pronađen je u EP (12,1 l/kg) (Tabela 2), što može ukazivati ​​na visoku lipofilnost EP.

Lipofilnost je ključna komponenta za ispoljavanje selektivnosti i vremena zadržavanja leka u tkivima, jer doprinosi akumulaciji ICS u respiratornom traktu, usporava njihovo oslobađanje iz tkiva, povećava afinitet i produžava vezu sa GCR. Visoko lipofilni glukokortikosteroidi (FP, budezonid i BDP) se brže i bolje hvataju iz respiratornog lumena i duže zadržavaju u tkivima respiratornog trakta u odnosu na neinhalacijske glukokortikosteroide - hidrokortizon i deksametazon, koji se daju inhalacijom, koji može objasniti slabu antiastmatičnu aktivnost i selektivnost potonjeg.

Istovremeno, pokazalo se da se manje lipofilni budezonid zadržava u plućnom tkivu duže od AF i BDP.

Razlog tome je esterifikacija budezonida i stvaranje konjugata budezonida s masnim kiselinama, što se javlja intracelularno u tkivima pluća, respiratornog trakta i mikrozoma jetre. Lipofilnost konjugata je više desetina puta veća od lipofilnosti intaktnog budezonida (vidi tabelu 2), što objašnjava trajanje njegovog boravka u tkivima respiratornog trakta. Proces konjugacije budezonida u disajnim putevima i plućima je brz. Budezonidni konjugati imaju vrlo nizak afinitet za GCR i nemaju farmakološku aktivnost. Konjugirani budezonid se hidrolizira intracelularnim lipazama, postupno oslobađajući slobodni farmakološki aktivni budezonid, koji može produžiti glukokortikoidnu aktivnost lijeka. U najvećoj mjeri lipofilnost se manifestira kod FP, zatim kod BDP-a, budezonid, a TAA i flunisolid su lijekovi koji su rastvorljivi u vodi.

Veza GCS-a sa receptorom a formiranje GCS + GCR kompleksa dovodi do ispoljavanja produženog farmakološkog i terapijskog efekta ICS. Početak povezivanja budezonida s HCR je sporiji od AF, ali brži od deksametazona. Međutim, nakon 4 sata nije bilo razlike u ukupnoj količini vezivanja za HCR između budezonida i AF, dok je za deksametazon iznosila samo 1/3 vezane frakcije AF i budezonida.

Disocijacija receptora od budezonid+HCR kompleksa je brža u poređenju sa AF. Trajanje postojanja kompleksa budezonid + GCR in vitro je samo 5-6 sati u odnosu na 10 sati za AF i 8 sati za 17-BMP, ali je stabilniji od deksametazona. Iz ovoga proizilazi da razlike između budezonida, FP i BDP u lokalnoj tkivnoj komunikaciji nisu određene interakcijama sa receptorima, već uglavnom razlikama u stepenu nespecifične komunikacije GCS-a sa ćelijskim i subcelularnim membranama, tj. direktno koreliraju s lipofilnošću.

IGCS su brzi klirens(CL), njegova vrijednost je približno ista kao i vrijednost hepatičnog krvotoka i to je jedan od razloga minimalnih manifestacija sistemskog NE. S druge strane, brzo klirens pruža ICS-u visok terapeutski indeks. Najbrži klirens, koji premašuje brzinu jetrenog krvotoka, utvrđen je u BDP (3,8 l/min ili 230 l/h) (vidi tabelu 2), što ukazuje na prisustvo ekstrahepatičnog metabolizma BDP-a (aktivni metabolit 17-BMP je formirana u plućima).

Poluživot (T1/2) iz plazme zavisi od volumena distribucije i sistemskog klirensa i ukazuje na promjenu koncentracije lijeka tokom vremena.

T1/2 IGCS je prilično kratak - od 1,5 do 2,8 sati (TAA, flunisolid i budezonid) i duži - 6,5 sati za 17-BMP. T1/2 AF se razlikuje ovisno o načinu primjene lijeka: nakon intravenske primjene je 7-8 sati, a nakon inhalacije T1/2 iz periferne komore je 10 sati. Postoje i drugi podaci, na primjer, ako je T1/2 iz krvne plazme nakon intravenske primjene bio jednak 2,7 sati, onda je T1/2 iz periferne komore, izračunat prema trofaznom modelu, u prosjeku iznosio 14,4 sata, što je povezano sa relativno brza apsorpcija lijeka iz pluća (T1/2 2,0 h) u poređenju sa sporom sistemskom eliminacijom lijeka. Potonje može dovesti do nakupljanja lijeka uz produženu upotrebu. Nakon 7-dnevne primjene lijeka kroz diskhaler u dozi od 1000 mcg 2 puta dnevno, koncentracija AF u plazmi porasla je za 1,7 puta u usporedbi s koncentracijom nakon jedne doze od 1000 mcg. Nakupljanje je praćeno progresivnom supresijom endogene sekrecije kortizola (95% prema 47%).

Procjena efikasnosti i sigurnosti

Brojne randomizirane, placebom kontrolirane i komparativne dozno zavisne studije ICS-a kod pacijenata sa astmom pokazale su da postoje značajne i statistički značajne razlike između efikasnosti svih doza ICS-a i placeba. U većini slučajeva otkrivena je značajna ovisnost učinka o dozi. Međutim, nema značajnih razlika između manifestacije kliničkih efekata odabranih doza i krivulje doza-odgovor. Rezultati studije efikasnosti ICS-a kod astme otkrili su fenomen koji često ostaje neprepoznat: kriva doza-odgovor se razlikuje za različite parametre. Doze inhalacijskih kortikosteroida koje imaju značajan utjecaj na težinu simptoma i respiratornu funkciju razlikuju se od onih potrebnih za normalizaciju nivoa dušikovog oksida u izdahnutom zraku. Doza ICS-a potrebna za prevenciju egzacerbacije astme može se razlikovati od one potrebne za kontrolu simptoma stabilne astme. Sve ovo ukazuje na potrebu promjene doze ili samog ICS-a u zavisnosti od stanja bolesnika sa astmom i uzimajući u obzir farmakokinetički profil ICS-a.

Informacije o sistemski štetni efekti ICS-a su najkontroverznije prirode, od njihovog odsustva do izraženih, koji predstavljaju rizik za pacijente, posebno kod djece. Takvi efekti uključuju supresiju funkcije kore nadbubrežne žlijezde, utjecaj na metabolizam kostiju, modrice i stanjivanje kože, te stvaranje katarakte.

Brojne publikacije posvećene problemu sistemskih efekata povezuju se sa sposobnošću kontrole nivoa različitih tkivno-specifičnih markera i odnose se uglavnom na markere 3 različita tkiva: nadbubrežne žlezde, koštano tkivo i krv. Najrasprostranjeniji i najosjetljiviji markeri za određivanje sistemske bioraspoloživosti GCS su supresija funkcije kore nadbubrežne žlijezde i broja eozinofila u krvi. Još jedno važno pitanje su promjene uočene u metabolizmu kostiju i povezani rizik od prijeloma zbog razvoja osteoporoze. Preovlađujući učinak kortikosteroida na koštani metabolizam je smanjenje aktivnosti osteoblasta, što se može utvrditi mjerenjem nivoa osteokalcina u krvnoj plazmi.

Dakle, lokalnom primjenom ICS-a se duže zadržavaju u tkivima respiratornog trakta, osigurava se visoka selektivnost, posebno za flutikazon propionat i budezonid, bolji odnos korist/rizik, te visok terapijski indeks lijekova. Sve ove podatke treba uzeti u obzir pri odabiru ICS-a, uspostavljanju adekvatnog režima doziranja i trajanja terapije kod pacijenata sa bronhijalnom astmom.

književnost:

1. Bronhijalna astma. Globalna strategija. Glavni pravci liječenja i prevencije astme. Zajednički izvještaj Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv i Svjetske zdravstvene organizacije. Ruska verzija pod općim uredništvom akademika A.G. Chuchalina // Pulmologija. 1996 (prijave); 1-157.

2. Nacionalni program edukacije i prevencije astme. Izveštaj stručnog panela br. 2/ Smernice za dijagnostiku i lečenje astme. US Dept. 7-Health & Human Services - NIH publikacija br. 97-4051/.

3. Buist S. Razvoj dokaza za inhalacijske terapijske intervencije kod astme. // Eur Respir Rev. 1998; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Farmakokinetika i sistemski efekti inhaliranog flutikazonpropionata kod zdravih osoba. // Brit. J. Clinic Pharmacol. 1997; 43:155-61.

5.P.M. O Byrne. Učinci inhaliranog formoterola i budezonida u smanjenju egzacerbacija astme // Eur Rspir Rev. 1998; 8(55):221-4.

6 Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. autobusi. Efikasnost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida. novi razvoj. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) dio 2 (Suppl.): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Farmakokinetički parametri modernih inhalacijskih glikokortikosteroida. // Pulmologija. 1999; 2:73-9.

8 Harrison L.I. Poboljšana lokalna dostupnost beklometazon dipropionata (BDP) u plućima iz novog BDP MDI bez CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. 79-80.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Reverzibilna konjugacija budezonida sa masnom kiselinom: novi mehanizam za produženo zadržavanje lokalno primijenjenog steroida u tkivu disajnih puteva. metabolički dispos. 1998; 26(7): 623-30.

Dodatne informacije: Lijekovi koji utiču na bronhijalnu prohodnost

Za liječenje bronhijalne astme koriste se lijekovi osnovne terapije koji utiču na mehanizam bolesti, putem kojih pacijenti kontrolišu astmu, te simptomatski lijekovi koji djeluju samo na glatke mišiće bronhijalnog stabla i ublažavaju napad.

Do droge simptomatska terapija uključuju bronhodilatatore:

β2-agonisti

ksantini

Do droge osnovna terapija refer

• inhalacijskim glukokortikosteroidima

  antagonisti leukotrienskih receptora

  monoklonska antitela

Ako se ne preduzme osnovna terapija, potreba za inhalacijskim bronhodilatatorima (simptomatskim sredstvima) će se vremenom povećati. U ovom slučaju i u slučaju nedovoljne doze osnovnih lijekova, povećanje potrebe za bronhodilatatorima je znak nekontroliranog toka bolesti.

Cromons

Kromoni uključuju natrijum kromoglikat (Intal) i inedokromil natrijum (Thyled). Ovi lijekovi su indicirani kao osnovna terapija za bronhijalnu astmu intermitentnog i blagog toka. Kromoni su inferiorni u svojoj efikasnosti u odnosu na IGCS. Budući da postoje indikacije za postavljanje ICS-a već kod blagog stepena bronhijalne astme, kromoni se postepeno zamjenjuju ICS-ima koji su pogodniji za upotrebu. Prelazak na kromone s inhalacijskim kortikosteroidima također nije opravdan, pod uvjetom da se simptomi potpuno kontroliraju minimalnim dozama inhalacijskih kortikosteroida.

Glukokortikosteroidi

Kod astme se koriste inhalacijski glukokortikosteroidi, koji nemaju većinu nuspojava sistemskih steroida. Kada su inhalacijski kortikosteroidi nedjelotvorni, dodaju se glukokortikosteroidi za sistemsku primjenu.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS)

IGCS je glavna grupa lijekova za liječenje bronhijalne astme. Sljedeća je klasifikacija inhalacijskih glukokortikosteroida ovisno o kemijskoj strukturi:

Nehalogenirani

• budezonid (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)

  ciklezonid (Alvesco)

Hlorisano

• beklometazon dipropionat (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

  mometazon furoat (Asmanex)

Fluorisano

• flunisolid (Ingacort)

  triamcenolon acetonid

  azmocort

  flutikazon propionat (fliksotid)

Protuupalni učinak ICS-a povezan je sa supresijom aktivnosti upalnih stanica, smanjenjem proizvodnje citokina, smetnjom u metabolizmu arahidonske kiseline i sintezom prostaglandina i leukotriena, smanjenjem vaskularne permeabilnosti mikrovaskularne mreže, sprječavanje direktne migracije i aktivacije upalnih stanica, te povećanje osjetljivosti b-receptora glatkih mišića. Inhalacijski kortikosteroidi također povećavaju sintezu protuupalnog proteina lipokortina-1, inhibirajući interleukin-5, povećavaju apoptozu eozinofila, smanjujući tako njihov broj, te dovode do stabilizacije staničnih membrana. Za razliku od sistemskih glukokortikosteroida, ICS su lipofilni, imaju kratak poluživot, brzo se inaktiviraju i imaju lokalno (topikalno) djelovanje, zbog čega imaju minimalne sistemske manifestacije. Najvažnije svojstvo je lipofilnost, zbog koje se ICS akumuliraju u respiratornom traktu, usporava njihovo oslobađanje iz tkiva i povećava njihov afinitet za glukokortikoidni receptor. Plućna bioraspoloživost ICS-a zavisi od procenta leka koji ulazi u pluća (koji je određen vrstom upotrebljenog inhalatora i pravilnom tehnikom inhalacije), prisutnosti ili odsustvu nosača (inhalatori koji ne sadrže freon imaju najbolje pokazatelje) i apsorpciju lijeka u respiratornom traktu.

Donedavno je dominantan koncept inhalacijskih kortikosteroida bio koncept postupnog pristupa, što znači da se kod težih oblika bolesti propisuju veće doze inhalacijskih kortikosteroida.

Osnova terapije za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa su ICS, koji se koriste kod perzistentne bronhijalne astme bilo koje težine i do danas ostaju sredstva prve linije terapije za bronhijalnu astmu. Prema konceptu postupnog pristupa: „Što je veća težina toka astme, treba koristiti veće doze inhalacijskih steroida“. Brojne studije su pokazale da su pacijenti koji su započeli terapiju ICS unutar 2 godine od početka bolesti pokazali značajne prednosti u poboljšanju kontrole simptoma astme, u poređenju sa onima koji su započeli takvu terapiju nakon 5 godina ili više.

Postoje fiksne kombinacije inhalacijskih kortikosteroida i produženih β2-adrenomimetika, koje kombiniraju sredstvo za osnovnu terapiju i simptomatsko sredstvo. Prema globalnoj strategiji GINA, fiksne kombinacije su najefikasnije sredstvo osnovne terapije bronhijalne astme, jer omogućavaju ublažavanje napada i istovremeno su terapeutsko sredstvo. U Rusiji su najpopularnije dvije takve fiksne kombinacije:

salmeterol + flutikazon (Seretide 25/50, 25/125 i 25/250 mcg/doza, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 i 50/500 mcg/doza, Tevacomb 25/50, 5/5 i 25 mcg /doza)

formoterol + budezonid (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 i 4,5/160 mcg/doza, Seretide sadrži salmeterol u dozi od 25 mcg/dozi u doziranom aerosolnom inhalatoru i 50 mcg/dozi u Multidisk aparatu dnevno dozvoljena doza. salmeterola je 100 mcg, odnosno maksimalna učestalost upotrebe Seretidea je 2 udisaja 2 puta za inhalator sa odmjerenom dozom i 1 udisaj 2 puta za Multidisk uređaj.To daje prednost Symbicortu ako je potrebno povećati dozu ICS-a. Symbicort sadrži formoterol, čija je maksimalna dozvoljena dnevna doza 24 mcg, što omogućava inhalaciju Symbicorta do 8 puta dnevno. U SMART studiji, rizik povezan s upotrebom salmeterola u usporedbi s placebom. Osim toga, neosporan je Prednost formoterola je što počinje djelovati odmah nakon udisanja, a ne nakon 2 sata, kao salmeterol.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) su lijekovi prve linije koji se koriste za dugotrajno liječenje pacijenata s bronhijalnom astmom (BA). Učinkovito blokiraju upalni proces u respiratornom traktu, a klinička manifestacija pozitivnog djelovanja ICS-a je smanjenje težine simptoma bolesti i, shodno tome, smanjenje potrebe za oralnim glukokortikosteroidima (GCS), kratkotrajnim. djelujući β 2 -agonisti, smanjenje razine inflamatornih medijatora u bronhoalveolarnoj lavažnoj tekućini, poboljšanje indikatora plućne funkcije, smanjenje varijabilnosti u njihovoj fluktuaciji. Za razliku od sistemskih kortikosteroida, inhalacijski kortikosteroidi imaju visoku selektivnost, izraženo protuupalno i minimalno mineralokortikoidno djelovanje. Inhalacijskim putem primjene lijeka, otprilike 10-30% nominalne doze se taloži u plućima. Procenat taloženja zavisi od IGCS molekula, kao i od sistema za isporuku leka u respiratorni trakt (odmereni aerosoli ili suvi prah), a kada se koristi suvi prah, udeo plućne depozicije je udvostručen u odnosu na upotrebu mernog praška. doziranje aerosola, uključujući upotrebu odstojnika. Većina doze ICS-a se proguta, apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i brzo se metaboliše u jetri, što pruža visok terapeutski indeks ICS-a u poređenju sa sistemskim glukokortikosteroidima.

Lokalni lijekovi za inhalaciju uključuju flunisolid (Ingacort), triamcinolon acetonid (TAA) (Azmacort), beklometazon dipropionat (BDP) (Becotide, Beclomet) i lijekove moderne generacije: budezonid (Pulmicort, Benacort), flutikazonmetazon propionat (FP) furoat (MF) i ciklesonid. Za inhalaciju dostupni su preparati u obliku aerosola, suvog praha sa odgovarajućim uređajima za njihovu upotrebu, kao i rastvori ili suspenzije za upotrebu sa nebulizatorima.

Zbog činjenice da postoji mnogo uređaja za inhalaciju ICS-a, ali i zbog nedovoljne sposobnosti pacijenata da koriste inhalatore, treba uzeti u obzir da je količina ICS-a dostavljena u respiratorni trakt u obliku aerosola ili suhih prah se određuje ne samo prema nominalnoj dozi glukokortikosteroida, već i prema karakteristikama uređaja za davanje lijeka - tipu inhalatora, kao i pacijentovoj tehniku ​​inhalacije.

Uprkos činjenici da ICS ima lokalno dejstvo na respiratorni trakt, postoje oprečni izveštaji o ispoljavanju štetnih sistemskih efekata (NE) IKS, od njihovog odsustva do izraženih manifestacija koje predstavljaju rizik za pacijente, posebno za decu. Takvi NE uključuju supresiju funkcije kore nadbubrežne žlijezde, efekte na metabolizam kostiju, modrice i stanjivanje kože, te stvaranje katarakte.

Manifestacije sistemskih efekata uglavnom su određene farmakokinetikom lijeka i zavise od ukupne količine kortikosteroida koji ulaze u sistemsku cirkulaciju (sistemska bioraspoloživost, F) i veličine klirensa kortikosteroida. Na osnovu toga može se pretpostaviti da težina manifestacija određenih NE zavisi ne samo od doze, već i, u većoj meri, od farmakokinetičkih svojstava lekova.

Stoga je glavni faktor koji određuje efikasnost i sigurnost ICS-a selektivnost lijeka u odnosu na respiratorni trakt – prisustvo visoke lokalne antiinflamatorne aktivnosti i niske sistemske aktivnosti (Tabela 1).

U kliničkoj praksi inhalacijski kortikosteroidi se razlikuju po vrijednosti terapijskog indeksa, koji predstavlja omjer između jačine kliničkih (poželjnih) efekata i sistemskih (neželjenih) efekata, pa je s visokim terapijskim indeksom bolji učinak/rizik. odnos.

Bioraspoloživost

IGCS se brzo apsorbuju u gastrointestinalnom traktu i respiratornom traktu. Na apsorpciju kortikosteroida iz pluća može uticati veličina inhaliranih čestica, jer se čestice manje od 0,3 mikrona talože u alveolama i apsorbuju u plućnu cirkulaciju.

Udisanje aerosola iz doziranih inhalatora kroz odstojnik velikog volumena (0,75 l - 0,8 l) povećava postotak isporuke lijeka u periferni respiratorni trakt (5,2%). Kod upotrebe doziranih inhalatora sa aerosolima ili suhim prahom GCS kroz diskhaler, turbuhaler i druge uređaje, samo 10-20% inhalirane doze se deponuje u respiratornom traktu, dok se do 90% doze deponuje u orofaringealni region i progutana. Nadalje, ovaj dio ICS-a, apsorbirajući se iz gastrointestinalnog trakta, ulazi u jetrenu cirkulaciju, gdje se većina lijeka (do 80% ili više) inaktivira. IHC ulaze u sistemsku cirkulaciju uglavnom u obliku neaktivnih metabolita, sa izuzetkom aktivnog metabolita BDP-a - beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) (približno 26%), a samo manjim dijelom (od 23% TAA na manje od 1% FP) - u obliku nepromijenjenog lijeka. Stoga je sistemska oralna bioraspoloživost (Fora1) ICS-a veoma niska, praktično je jednaka nuli.

Međutim, treba napomenuti da dio doze ICS [oko 20% nominalno uzete, au slučaju BDP (17-BMP) - do 36%], ulazi u respiratorni trakt i brzo se apsorbira, ulazi sistemsku cirkulaciju. Štaviše, ovaj dio doze može uzrokovati izvanplućni sistemski NE, posebno kada se propisuju visoke doze ICS-a, a tip upotrebljenog ICS inhalatora ovdje nije od male važnosti, jer pri udisanju suhog praha budezonida kroz turbuhaler dolazi do plućnog taloženja lijek se povećava 2 puta ili više u usporedbi s inhalacijom iz odmjerenih doza aerosola.

Dakle, visok procenat taloženja leka u intrapulmonalnim disajnim putevima normalno daje najbolji terapeutski indeks za one ICS koji imaju nisku sistemsku bioraspoloživost kada se daju oralno. Ovo se, na primjer, odnosi na BDP, koji ima sistemsku bioraspoloživost kroz crijevnu apsorpciju, za razliku od budezonida, koji ima sistemsku bioraspoloživost pretežno kroz plućnu apsorpciju.

Za ICS sa nultom bioraspoloživošću nakon oralne doze (flutikazon), priroda uređaja i tehnika inhalacije samo određuju efikasnost tretmana, ali ne utiču na terapijski indeks.

Stoga je pri procjeni sistemske bioraspoloživosti potrebno uzeti u obzir ukupnu bioraspoloživost, odnosno ne samo nisku oralnu (gotovo nula za flutikazon i 6-13% za budezonid), već i inhalacijsku bioraspoloživost, prosječne vrijednosti koji se kreću od 20 (AF) do 39% (flunisolid) () .

Za ICS sa visokim udjelom inhalacijske bioraspoloživosti (budezonid, FP, BDP), sistemska bioraspoloživost može se povećati u prisustvu upalnih procesa u bronhijalnoj sluzokoži. Ovo je utvrđeno u komparativnoj studiji sistemskih efekata na nivo smanjenja kortizola u krvnoj plazmi nakon jednokratne primene budezonida i BDP u dozi od 2 mg na 22 sata kod zdravih pušača i nepušača. Treba napomenuti da je nakon inhalacije budezonida nivo kortizola kod pušača bio 28% niži nego kod nepušača.

To je dovelo do zaključka da je u prisustvu upalnih procesa u respiratornoj sluznici kod astme i hroničnog opstruktivnog bronhitisa, sistemska bioraspoloživost onih ICS koji imaju plućnu apsorpciju (u ovoj studiji to budezonid, ali ne i BDP, koji ima intestinalnu apsorpciju). ) može se promijeniti.

Od velikog interesa je mometazon furoat (MF), novi ICS s vrlo visokim protuupalnim djelovanjem kojem nedostaje bioraspoloživost. Postoji nekoliko verzija koje objašnjavaju ovaj fenomen. Prema prvom od njih, 1 MF iz pluća ne ulazi odmah u sistemsku cirkulaciju, poput budezonida, koji se dugo zadržava u respiratornom traktu zbog stvaranja lipofilnih konjugata s masnim kiselinama. Ovo se objašnjava činjenicom da MF ima visoko lipofilnu furoatnu grupu na poziciji C17 molekula lijeka, te stoga ulazi u sistemsku cirkulaciju sporo i u količinama nedostatnim za određivanje. Prema drugoj verziji, MF se brzo metabolizira u jetri. Treća verzija kaže: laktoza-MF aglomerati uzrokuju nisku bioraspoloživost zbog smanjenja stepena rastvorljivosti. Prema četvrtoj verziji, MF se brzo metabolizira u plućima i stoga ne dospijeva u sistemsku cirkulaciju kada se udiše. Konačno, pretpostavka da MF ne ulazi u pluća nije podržana, jer postoje dokazi o visokoj efikasnosti MF u dozi od 400 mcg kod pacijenata sa astmom. Stoga prve tri verzije mogu donekle objasniti činjenicu da MF nije biodostupan, ali ovo pitanje zahtijeva dalje proučavanje.

Dakle, sistemska bioraspoloživost ICS-a je zbir inhalacijske i oralne bioraspoloživosti. Flunisolid i beklometazon dipropionat imaju sistemsku bioraspoloživost od približno 60% i 62%, respektivno, što je nešto više od zbira oralne i inhalacijske bioraspoloživosti drugih ICS.

Nedavno je predložen novi IGCS lijek, ciklesonid, čija je oralna bioraspoloživost praktički nula. To je zbog činjenice da je ciklesonid prolijek, a njegov afinitet za GCS receptore je skoro 8,5 puta manji od afiniteta deksametazona. Međutim, ulaskom u pluća, molekul lijeka je izložen djelovanju enzima (esteraza) i prelazi u svoj aktivni oblik (afinitet aktivnog oblika lijeka je 12 puta veći od onog kod deksametazona). S tim u vezi, ciklesonid je lišen niza neželjenih nuspojava povezanih sa unosom IGCS u sistemsku cirkulaciju.

Komunikacija sa proteinima krvne plazme

IGCS imaju prilično visoku vezu sa proteinima plazme (); kod budezonida i flutikazona, ovaj odnos je nešto veći (88 i 90%) u poređenju sa flunisolidom i triamcinolonom - 80 i 71%, respektivno. Obično je nivo slobodne frakcije lijeka u krvnoj plazmi od velike važnosti za ispoljavanje farmakološke aktivnosti lijekova. U modernim, aktivnijim ICS - budezonid i AF, iznosi 12 odnosno 10%, što je nešto niže od flunisolida i TAA - 20 i 29%. Ovi podaci mogu ukazivati ​​da u ispoljavanju aktivnosti budezonida i AF, pored nivoa slobodne frakcije lekova, važnu ulogu imaju i druga farmakokinetička svojstva lekova.

Obim distribucije

Volumen distribucije (Vd) ICS-a ukazuje na stepen distribucije lijeka u ekstrapulmonalnom tkivu. Veliki Vd ukazuje da se značajniji dio lijeka distribuira u perifernim tkivima. Međutim, veliki Vd ne može poslužiti kao pokazatelj visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICS-a, jer potonja ovisi o količini slobodne frakcije lijeka koja može stupiti u interakciju sa HCC. Na nivou ravnotežne koncentracije najveći Vd, koji je višestruko veći od ovog pokazatelja za druge ICS, pronađen je u AF (12,1 l/kg) (); u ovom slučaju, to može ukazivati ​​na visoku lipofilnost EP.

Lipofilnost

Farmakokinetička svojstva ICS-a na nivou tkiva uglavnom su određena njihovom lipofilnošću, koja je ključna komponenta za ispoljavanje selektivnosti i vremena zadržavanja lijeka u tkivima. Lipofilnost povećava koncentraciju inhalacionih kortikosteroida u respiratornom traktu, usporava njihovo oslobađanje iz tkiva, povećava afinitet i produžava vezu sa GCR, iako linija optimalne lipofilnosti inhalacionih kortikosteroida još nije utvrđena.

U najvećoj mjeri lipofilnost se manifestira kod FP, zatim kod BDP-a, budezonid, a TAA i flunisolid su lijekovi koji su rastvorljivi u vodi. Visoko lipofilni lijekovi - FP, budezonid i BDP - brže se apsorbiraju iz respiratornog trakta i duže zadržavaju u tkivima respiratornog trakta u odnosu na neinhalacijske kortikosteroide - hidrokortizon i deksametazon, koji se daju inhalacijom. Ova činjenica, možda, objašnjava relativno nezadovoljavajuću antiastmatičnu aktivnost i selektivnost potonjeg. O visokoj selektivnosti budezonida svjedoči činjenica da je njegova koncentracija u respiratornom traktu 1,5 sata nakon udisanja 1,6 mg lijeka 8 puta veća nego u krvnoj plazmi, a taj omjer se održava 1,5-4 sata nakon udisanja. Druga studija je otkrila veliku distribuciju AF u plućima, budući da je 6,5 sati nakon uzimanja 1 mg lijeka pronađena visoka koncentracija AF u plućnom tkivu, a niska u plazmi, u omjeru od 70:1 prema 165:1. .

Stoga je logično pretpostaviti da se više lipofilnih ICS može odložiti na respiratornu sluznicu u obliku „mikrodepoa“ lijekova, što omogućava produžavanje njihovog lokalnog protuupalnog djelovanja, jer je potrebno više od 5-8 sati da se otapa. BDP i FP kristali u bronhijalnoj sluzi, dok budezonid i flunisolid, koji imaju brzu rastvorljivost, ova brojka iznosi 6 minuta i manje od 2 minuta, respektivno. Pokazalo se da je rastvorljivost kristala u vodi, koja obezbeđuje rastvorljivost GCS u bronhijalnoj sluzi, važno svojstvo u ispoljavanju lokalne aktivnosti ICS.

Druga ključna komponenta za ispoljavanje protuupalne aktivnosti ICS-a je sposobnost lijekova da se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta. In vitro studije provedene na preparatima plućnog tkiva pokazale su da je sposobnost IGCS-a da se zadrži u tkivima prilično usko povezana s lipofilnošću. Viši je za AF i beklometazon nego za budezonid, flunisolid i hidrokortizon. Istovremeno, in vivo studije su pokazale da se budezonid i FP zadržavaju na trahealnoj sluznici pacova duže od BDP, a budezonid duže od AF. U prva 2 sata nakon intubacije budezonidom, FP, BDP i hidrokortizonom, oslobađanje radioaktivne oznake (Ra-label) iz traheje u budezonidu je bilo sporo i iznosilo je 40% prema 80% za AF i BDP i 100% za hidrokortizon. U narednih 6 sati došlo je do daljeg povećanja oslobađanja budezonida za 25% i BDP-a za 15%, dok u FP nije bilo daljeg povećanja oslobađanja Ra-oznake.

Ovi podaci su u suprotnosti sa opšteprihvaćenim stavom da postoji korelacija između lipofilnosti ICS-a i njihove sposobnosti da se vežu za tkivo, budući da se manje lipofilni budezonid zadržava duže od AF i BDP. Ovu činjenicu treba objasniti činjenicom da se pod djelovanjem acetil-koenzima A i adenozin trifosfata hidroksilna grupa budezonida na atomu ugljika na poziciji 21 (C-21) zamjenjuje esterom masne kiseline, odnosno esterifikacija Budezonida nastaje stvaranjem konjugata budezonida s masnim kiselinama. Ovaj proces se odvija intracelularno u tkivima pluća i respiratornog trakta i u mikrosomima jetre, gdje su identificirani estri masnih kiselina (oleati, palmitati itd.). Konjugacija budezonida u respiratornom traktu i plućima dolazi brzo, budući da je već 20 minuta nakon upotrebe lijeka 70-80% Ra-oznake određeno u obliku konjugata, a 20-30% u obliku intaktnog budezonida. , dok su nakon 24 sata utvrđena samo 3, 2% konjugata početnog nivoa konjugacije, au istom omjeru su otkriveni u dušniku i plućima, što ukazuje na odsustvo neidentifikovanih metabolita. Budezonidni konjugati imaju vrlo nizak afinitet za GCR i stoga nemaju farmakološku aktivnost.

Intracelularna konjugacija budezonida sa masnom kiselinom može se pojaviti u mnogim tipovima ćelija, a budezonid se može akumulirati u neaktivnom, ali reverzibilnom obliku. Lipofilni konjugati budezonida formiraju se u plućima u istim omjerima kao i u traheji, što ukazuje na odsustvo neidentificiranih metabolita. Budezonidni konjugati se ne otkrivaju u plazmi i perifernim tkivima.

Konjugirani budezonid se hidrolizira intracelularnim lipazama, postupno oslobađajući farmakološki aktivni budezonid, koji može produžiti zasićenje receptora i produžiti glukokortikoidnu aktivnost lijeka.

Ako je budezonid približno 6-8 puta manje lipofilan od FP, i, shodno tome, 40 puta manje lipofilan u odnosu na BDP, tada je lipofilnost konjugata budezonida s masnim kiselinama desetine puta veća od lipofilnosti intaktnog budezonida (Tablica 3). objašnjava trajanje njegovog boravka u tkivima respiratornog trakta.

Istraživanja su pokazala da esterifikacija budezonida masnim kiselinama dovodi do produženja njegove protuupalne aktivnosti. Uz pulsirajuću primjenu budezonida, zabilježeno je produženje GCS efekta, za razliku od AF. Istovremeno, u in vitro studiji sa stalnim prisustvom EP, pokazalo se da je 6 puta efikasniji od budezonida. Možda je to zbog činjenice da se FP lakše i brže uklanja iz stanica nego više konjugirani budezonid, što rezultira smanjenjem koncentracije FP i, shodno tome, njegove aktivnosti za oko 50 puta).

Tako se nakon inhalacije budezonida u respiratornom traktu i plućima formira "depo" neaktivnog lijeka u obliku reverzibilnih konjugata s masnim kiselinama, što može produžiti njegovo protuupalno djelovanje. To je, naravno, od velike važnosti za liječenje pacijenata sa AD. Što se tiče BDP, koji je lipofilniji od FP (tabela 4), njegovo vrijeme zadržavanja u tkivima respiratornog trakta je kraće nego kod FP i poklapa se sa ovim indikatorom za deksametazon, koji je očigledno rezultat hidrolize BDP-a na 17 - BMP i beklometazon, lipofilnost potonjeg i deksametazona je ista. Štaviše, u in vitro studiji, trajanje Ra-oznake u traheji nakon udisanja BDP-a bilo je duže nego nakon njegove perfuzije, što je povezano sa veoma sporim rastvaranjem kristala BDP-a taloženih u respiratornom lumenu tokom inhalacije.

Dugoročni farmakološki i terapeutski efekat ICS-a objašnjava se vezom GCS-a sa receptorom i formiranjem GCS + GCR kompleksa. U početku, budezonid se za HCR veže sporije od AF, ali brže od deksametazona, međutim, nakon 4 sata nije otkrivena razlika u ukupnoj količini vezivanja za HCR između budezonida i AF, dok je za deksametazon iznosila samo 1/3 vezana frakcija AF i budezonida.

Disocijacija receptora od GCS + GCR kompleksa se razlikovala kod budezonida i AF, budezonid se brže disocira od kompleksa u odnosu na AF. Trajanje kompleksa budezonid + receptor in vitro je 5-6 sati, ovaj pokazatelj je niži u odnosu na AF (10 sati) i 17-BMP (8 sati), ali viši nego kod deksametazona. Iz ovoga proizilazi da razlike u lokalnoj povezanosti budezonida, FP, BDP-a nisu određene na nivou receptora, a razlike u stepenu nespecifične povezanosti GCS-a sa ćelijskom i subcelularnom membranom imaju dominantan uticaj na razliku indikatora. .

Kao što je gore prikazano (), AF ima najveći afinitet za GCR (otprilike 20 puta veći od onog kod deksametazona, 1,5 puta veći od onog kod 17-BMP i 2 puta veći od budezonida). Na afinitet ICS-a za GCS receptor takođe može uticati konfiguracija GCS molekula. Na primjer, u budezonidu, njegovi desnorotacijski i levorotacijski izomeri (22R i 22S) imaju ne samo različit afinitet za HCR, već i različito protuupalno djelovanje (Tabela 4).

Afinitet 22R za HCR je više od 2 puta veći od afiniteta 22S, a budezonid (22R22S) zauzima srednju poziciju u ovoj gradaciji, njegov afinitet za receptor je 7,8, a snaga supresije edema je 9,3 (parametri deksametazona su parametara deksametazona). uzeto kao 1,0 ) (Tabela 4).

Metabolizam

BDP se brzo metabolizira u jetri u roku od 10 minuta i formira jedan aktivni metabolit, 17-BMP, i dva neaktivna metabolita, beklometazon 21-monopropionat (21-BMN) i beklometazon.

U plućima, zbog niske rastvorljivosti BDP-a, koji je odlučujući faktor u stepenu formiranja 17-BMP iz BDP-a, formiranje aktivnog metabolita može biti usporeno. Metabolizam 17-BMP u jetri je 2-3 puta sporiji od, na primjer, metabolizma budezonida, što može biti ograničavajući faktor u tranziciji BDP-a na 17-BMP.

TAA se metabolizira u 3 neaktivna metabolita: 6β-trioksitriamcinolon acetonid, 21-karboksitriamcinolon acetonid i 21-karboksi-6β-hidroksitriamcinolon acetonid.

Flunisolid tvori glavni metabolit - 6β-hidroksiflunizolid, čija je farmakološka aktivnost 3 puta veća od aktivnosti hidrokortizona i ima T1/2 jednak 4 sata.

PP se brzo i potpuno inaktivira u jetri formiranjem jednog djelomično aktivnog (1% aktivnosti EP) metabolita, 17β-karboksilne kiseline.

Budezonid se brzo i potpuno metabolizira u jetri uz sudjelovanje citokroma p450 3A (CYP3A) uz stvaranje 2 glavna metabolita: 6β-hidroksibudezonid (formira oba izomera) i 16β-hidroksiprednizolon (formira samo 22R). Oba metabolita imaju slabu farmakološku aktivnost.

Mometazon furoat (farmakokinetički parametri lijeka proučavani su kod 6 dobrovoljaca nakon inhalacije 1000 mcg - 5 inhalacija suhog praha sa radiooznakom): 11% radiooznaka u plazmi je određeno nakon 2,5 sata, ova brojka se povećala na 29% nakon 48. sati.74% iu urinu 8%, ukupna količina je dostigla 88% nakon 168 sati.

Ketokonazol i cimetidin mogu povećati nivoe budezonida u plazmi nakon oralne doze kao rezultat blokade CYP3A.

Klirens i poluživot

Inhalacijski kortikosteroidi imaju brz klirens (CL), njegova vrijednost se približno poklapa sa vrijednošću jetrenog krvotoka, i to je jedan od razloga minimalnih manifestacija sistemskog NE. S druge strane, brzo klirens pruža ICS-u visok terapeutski indeks. Klirens IGCS kreće se od 0,7 l/min (TAA) do 0,9-1,4 l/min (AF i budezonid, u drugom slučaju postoji zavisnost od uzete doze). Sistemski klirens za 22R je 1,4 L/min, a za 22S je 1,0 L/min. Najbrži klirens koji premašuje brzinu jetrenog krvotoka utvrđen je u BDP-u (150 l/h, a prema drugim izvorima - 3,8 l/min, odnosno 230 l/h) (), što ukazuje na prisustvo ekstrahepatičnog metabolizma BDP-a, u ovom slučaju u plućima, što dovodi do stvaranja aktivnog metabolita 17-BMP. Klirens 17-BMP je 120 l / h.

Poluvrijeme (T1/2) iz krvne plazme ovisi o volumenu distribucije i veličini sistemskog klirensa i ukazuje na promjenu koncentracije lijeka tokom vremena. Kod IGCS, T1/2 iz krvne plazme varira u velikoj mjeri - od 10 minuta (BDP) do 8-14 sati (AF) (). T1/2 ostalih IGCS je prilično kratak - od 1,5 do 2,8 sati (TAA, flunisolid i budezonid) i 2,7 sati za 17-BMP. Kod flutikazona, T1/2 nakon intravenske primjene iznosi 7-8 sati, dok je nakon inhalacije iz periferne komore ovaj broj 10 sati. Postoje i drugi podaci, na primjer, ako je T1/2 iz krvne plazme nakon intravenske primjene bio jednak 2,7 (1,4-5,4) sati, tada je T1/2 iz periferne komore, izračunat prema trofaznom modelu, u prosjeku iznosio 14 . 4 h (12,5-16,7 h), što je povezano sa relativno brzom apsorpcijom lijeka iz pluća - T1/2 2 (1,6-2,5) h u poređenju sa njegovom sporom sistemskom eliminacijom. Potonje može dovesti do akumulacije lijeka tijekom njegove dugotrajne primjene, što se pokazalo nakon sedmodnevne primjene AF preko Disakhalera u dozi od 1000 μg 2 puta dnevno kod 12 zdravih dobrovoljaca, kod kojih je koncentracija AF u krvnoj plazmi povećan za 1,7 puta u odnosu na koncentraciju nakon pojedinačne doze od 1000 mcg. Akumulaciju je pratilo povećanje supresije kortizola u plazmi (95% naspram 47%).

Zaključak

Bioraspoloživost inhalacionih kortikosteroida zavisi od molekule leka, od sistema za dopremanje leka u respiratorni trakt, od tehnike inhalacije itd. Lokalnom primenom ICS-a dolazi do mnogo boljeg unosa lekova iz respiratornog trakta. trakta, duže se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta, te je osigurana visoka selektivnost lijekova, posebno flutikazona propionata i budezonida, bolji odnos učinak/rizik i visok terapijski indeks lijekova. Intracelularna esterifikacija budezonida masnim kiselinama u tkivima respiratornog trakta dovodi do lokalnog zadržavanja i stvaranja "depoa" neaktivnog, ali sporo regenerirajućeg slobodnog budezonida. Štoviše, velika intracelularna zaliha konjugiranog budezonida i postepeno oslobađanje slobodnog budezonida iz konjugiranog oblika može produžiti zasićenje receptora i protuupalno djelovanje budezonida, unatoč njegovom nižem afinitetu za GCS receptor u usporedbi s flutikazon propionatom i beklometazonom. monopropionat. Do danas postoje izolirani podaci o farmakokinetičkim studijama vrlo perspektivnog i vrlo efikasnog lijeka mometazon furoata, koji, u nedostatku bioraspoloživosti pri inhalaciji, pokazuje visoko protuupalno djelovanje kod pacijenata s astmom.

Dugotrajno izlaganje i odloženo zasićenje receptora produžavaju protuupalno djelovanje budezonida i flutikazona u respiratornom traktu, što može poslužiti kao osnova za jednokratno propisivanje lijekova.

Za upite o literaturi obratite se uredniku

Književnost

Kod astme se koriste inhalacijski glukokortikosteroidi, koji nemaju većinu nuspojava sistemskih steroida. Kada su inhalacijski kortikosteroidi nedjelotvorni, dodaju se glukokortikosteroidi za sistemsku primjenu. IGCS je glavna grupa lijekova za liječenje bronhijalne astme.

Klasifikacija inhalacijski glukokortikosteroidi u zavisnosti od hemijske strukture:

Nehalogenirani

Budezonid (Pulmicort, Benacort)

ciklezonid (Alvesco)

Hlorisano

Beklometazon dipropionat (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

Mometazon furoat (Asmonex)

Fluorisano

flunisolid (Ingacort)

Triamcenolone acetonide

Azmocourt

Flutikazon propionat (fliksotid)

Protuupalni učinak ICS-a povezan je sa supresijom aktivnosti upalnih stanica, smanjenjem proizvodnje citokina, ometanjem metabolizma arahidonske kiseline i sinteze prostaglandina i leukotriena, smanjenjem permeabilnosti mikrovaskularnih žila, sprječavanje direktne migracije i aktivacije upalnih stanica, te povećanje osjetljivosti β-receptora glatkih mišića. Inhalacijski kortikosteroidi također povećavaju sintezu protuupalnog proteina lipokortina-1, inhibirajući interleukin-5, povećavaju apoptozu eozinofila, smanjujući na taj način njihov broj i dovode do stabilizacije staničnih membrana. Za razliku od sistemskih glukokortikosteroida, glukokortikosteroidi su lipofilni, imaju kratak poluživot, brzo se inaktiviraju i imaju lokalno (topikalno) djelovanje, zbog čega imaju minimalne sistemske manifestacije. Najvažnije svojstvo je lipofilnost, zbog koje se ICS akumuliraju u respiratornom traktu, usporava njihovo oslobađanje iz tkiva i povećava njihov afinitet za glukokortikoidni receptor. Plućna bioraspoloživost inhalacijskih kortikosteroida ovisi o postotku lijeka koji ulazi u pluća (koji je određen vrstom inhalatora koji se koristi i pravilnom tehnikom inhalacije), prisutnosti ili odsustvu nosača (inhalatori koji ne sadrže freon imaju najbolje rezultati) i apsorpcija lijeka u respiratornom traktu.

Donedavno je dominantan koncept inhalacijskih kortikosteroida bio koncept postupnog pristupa, što znači da se kod težih oblika bolesti propisuju veće doze inhalacijskih kortikosteroida. Ekvivalentne doze ICS (mcg):

Međunarodni naziv Mala doza Srednja doza Visoka doza

beklometazon dipropionat 200-500 500-1000 1000

Budezonid 200-400 400-800 800

flunisolid 500-1000 1000-2000 2000

Flutikazon propionat 100-250 250-500 500

Triamsinolone acetonid 400-1000 1000-2000 2000

Osnova terapije za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa su ICS, koji se koriste kod perzistentne bronhijalne astme bilo koje težine i do danas ostaju sredstva prve linije terapije za bronhijalnu astmu. Prema konceptu postupnog pristupa: „Što je veća težina toka astme, treba koristiti veće doze inhalacijskih steroida“. Brojne studije su pokazale da su pacijenti koji su započeli terapiju ICS unutar 2 godine od početka bolesti pokazali značajne prednosti u poboljšanju kontrole simptoma astme, u poređenju sa onima koji su započeli takvu terapiju nakon 5 godina ili više.

Kombinacije ICS-a i dugodjelujućih β2-adrenergičkih agonista

Symbicort Turbuhaler

Postoje fiksne kombinacije inhalacijskih kortikosteroida i produženih β2-adrenergičkih agonista koji kombiniraju sredstvo za osnovnu terapiju i simptomatsko sredstvo. Prema globalnoj strategiji GINA, fiksne kombinacije su najefikasnije sredstvo osnovne terapije bronhijalne astme, jer omogućavaju ublažavanje napada i istovremeno su terapeutsko sredstvo. Najpopularnije su dvije takve fiksne kombinacije:

salmeterol + flutikazon (Seretide 25/50, 25/125 i 25/250 mcg/doza, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 i 50/500 mcg/doza)

formoterol + budezonid (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 i 4,5/160 mcg/doza)

Seretide. "Multidisc"

Seretide sadrži salmeterol u dozi od 25 mcg/dozi u aerosolnom inhalatoru sa odmjerenom dozom i 50 mcg/dozi u Multidisk aparatu. Maksimalna dozvoljena dnevna doza salmeterola je 100 mcg, odnosno maksimalna učestalost upotrebe Seretidea je 2 udisaja 2 puta za inhalator sa doziranim dozama i 1 udisaj 2 puta za Multidisk uređaj. Ovo daje Symbicortu prednost u slučaju da je potrebno povećati dozu ICS-a. Symbicort sadrži formoterol, čija je maksimalna dozvoljena dnevna doza 24 mcg, što omogućava inhalaciju Symbicorta do 8 puta dnevno. SMART studija je identifikovala rizik povezan sa upotrebom salmeterola u poređenju sa placebom. Osim toga, neosporna prednost formoterola je da počinje djelovati odmah nakon udisanja, a ne nakon 2 sata, kao salmeterol.