B 2 antagonisti kratkog dejstva. Dugodjelujući beta2-agonisti u liječenju kronične opstruktivne patologije. Dijagnostički kriteriji za AD

Posebnosti: Tipično, ovi lijekovi dolaze u obliku aerosola sa odmjerenom dozom. Dijele se na lijekove kratkog djelovanja, koji se obično koriste tokom napada, i lijekove dugog djelovanja, koji sprječavaju razvoj bronhospazma.

Najčešći neželjeni efekti: palpitacije, glavobolja, anksioznost, uz prečestu upotrebu - smanjenje efikasnosti, sve do pogoršanja napada astme.
Glavne kontraindikacije: individualna netolerancija.

Važne informacije za pacijenta:

• Preparate kratkog djelovanja se ne preporučuje koristiti više od 4 puta dnevno. Ako se napadi javljaju češće, potrebno je konsultovati lekara da preispita režim lečenja.
• Da bi lijek imao željeni učinak, vrlo je važno pridržavati se pravila korištenja inhalatora.

Zapamtite, samoliječenje je opasno po život, obratite se ljekaru za savjet o upotrebi bilo kojeg lijeka.

Ovi lijekovi, koji imaju bronhospazmolitičko djelovanje, su lijekovi prve linije u liječenju napada astme.

Salbutamol(ventolin, salben, ventolin nebuli i 0,1% rastvor salgima za terapiju nebulizatorom) je selektivni agonist beta-2 adrenoreceptora.

Bronhodilatacijski efekat salbutamola javlja se nakon 4-5 minuta. Djelovanje lijeka postepeno se povećava do maksimuma za 40-60 minuta. Poluvrijeme eliminacije je 3-4 sata, a trajanje djelovanja je 4-5 sati.

Način primjene: Koristeći nebulizator, 2,5 ml nebule koje sadrže 2,5 mg salbutamol sulfata u fiziološkom rastvoru. 1-2 maglice (2,5 - 5,0 mg) su propisane za inhalaciju u nerazređenom obliku. Ako nema poboljšanja, provode se ponovljene inhalacije salbutamola od 2,5 mg svakih 20 minuta u trajanju od sat vremena. Osim toga, lijek se koristi u obliku PDI (spacer), spacer ili dischaler (100 mcg po udisanju od 1-2 udisaja) ili cyclohaler (200 mcg po udisanju od 1 udisaja).

FENOTEROL(BerotekN) i Berotek otopina za terapiju nebulizatorom je kratkodjelujući selektivni beta-2 agonist. Bronhodilatatorski efekat se javlja za 3-4 minuta i dostiže svoj maksimum za 45 minuta. Poluvrijeme eliminacije je 3-4 sata, a trajanje djelovanja fenoterola je 5-6 sati.

Način primjene: Korišćenjem nebulizatora - 0,5-1,5 ml rastvora fenoterola u fiziološkom rastvoru 5-10 minuta. Ako nema poboljšanja, ponovite inhalacije iste doze lijeka svakih 20 minuta. Djeca 0,5-1,0 ml (10-20 kapi) za 1 inhalaciju. BerotekN se takođe koristi u obliku PAI (100 mcg za 1-2 udisaja).

Nuspojave. Kod primjene beta-2-agonista mogući su tremor ruku, agitacija, glavobolja, kompenzatorno povećanje srčanog ritma, poremećaji srčanog ritma, arterijska hipertenzija. Neželjeni efekti se više očekuju kod pacijenata sa oboljenjima kardiovaskularnog sistema, u starijim starosnim grupama i kod djece; uz ponovljenu upotrebu bronhospazmolitika, ovise o dozi i načinu primjene lijeka.

Relativne kontraindikacije na upotrebu inhalacijskih beta-2-agonista - tireotoksikoza, srčane mane, tahiaritmija i teška tahikardija, akutna koronarna patologija, dekompenzirani dijabetes melitus, preosjetljivost na beta-agoniste.

Antiholinergici

Ipratropijum bromid(atrovent) - antiholinergičko sredstvo sa vrlo niskom (manje od 10%) bioraspoloživosti, što dovodi do dobre podnošljivosti lijeka. Ipratropijum bromid se koristi u slučaju neefikasnosti beta-2-agonista, kao dodatno sredstvo za pojačavanje njihovog bronhodilatatornog delovanja, sa individualnom netolerancijom na beta-2-agoniste, kod pacijenata sa hroničnim bronhitisom.

Način primjene: Inhalacija - pomoću nebulizatora - 1,0 - 2,0 ml (0,25 - 0,5 mg). Po potrebi ponoviti nakon 30-40 minuta Uz pomoć PDI ili razmaknice 40-80 mcg.

Kombinirani lijekovi

BERODUAL - kombinovani bronhospazmolitik koji sadrži dva bronhodilatatora fenoterol i ipratropijum bromid. Jedna doza beroduala sadrži 0,05 mg fenoterola i 0,02 mg ipratropijum bromida.

Način primjene: Uz pomoć nebulizatora za zaustavljanje napada, otopina beroduala 1-4 ml u fiziološkoj otopini se inhalira 5-10 minuta. Ako ne dođe do poboljšanja, ponovite inhalaciju nakon 20 minuta. Doza lijeka se razrjeđuje u fiziološkoj otopini.Uz pomoć PDI - 1-2 udisaja, ako je potrebno nakon 5 minuta - još 2 doze, naknadnu inhalaciju treba izvršiti najkasnije nakon 2 sata.

Sistemski glukokortikoidi

teška i po život opasna egzacerbacija astme

ublažavanje napada astme kod pacijenata sa hormonski zavisnim oblikom astme

anamnestičke indikacije potrebe za primjenom glukokortikoida za ublažavanje pogoršanja astme u prošlosti.

Nuspojave: arterijska hipertenzija, agitacija, aritmija, krvarenje iz ulkusa

Kontraindikacije: Peptički čir na želucu i dvanaestopalačnom crevu, teška arterijska hipertenzija, zatajenje bubrega.

PREDNISOLONE je dehidrirani analog hidrokortizona i pripada sintetičkim glukokortikosteroidnim hormonima. Poluvrijeme eliminacije je 2-4 sata, trajanje djelovanja je 18-36 sati. Primjenjuje se parenteralno odraslima u dozi od najmanje 60 mg, djeci - parenteralno ili oralno 1-2 mg/kg.

METHYLPREDNISOLONE(solumedrol, metipred) Nehalogenirani derivat prednizolona, ​​koji ima veću antiinflamatornu (5 mg prednizolona je ekvivalentno 4 mg metilprednizolona) i značajno manju mineralokortikoidnu aktivnost.

Lijek se odlikuje kratkim, poput prednizolona, ​​poluživotom, slabijom stimulacijom psihe i apetitom. Za liječenje egzacerbacija bronhijalne astme koristi se kao i prednizolon, ali u manjim dozama (na bazi metilprednizolon-prednizolon kao 4:5).

Inhalacijski glukokortikoidi (budezonid) mogu biti efikasni. Preporučljivo je koristiti inhalacijske glukokortikoide kroz nebulizator.

Inhalacijski glukokortikoidi

Budezonid(pulmicort) - suspenzija za nebulizator u plastičnim posudama 0,25-0,5 mg (2 ml).

Tokom biotransformacije budezonida u jetri, on stvara metabolite sa niskom aktivnošću glukokortikosteroida.

Pulmicort suspenzija za nebulizator može se razrijediti fiziološkom otopinom, kao i pomiješati s otopinama salbutamola i ipratropij bromida. Doza za odrasle je 0,5 mg (2 ml), za djecu - 0,5 mg (1 ml) dva puta svakih 30 minuta.

Metilksantini

EUFILLIN je kombinacija teofilina (80%), koji određuje farmakodinamiku lijeka, i etilendiamina (20%), koji određuje njegovu topljivost. Mehanizmi bronhodilatatornog djelovanja teofilina su dobro poznati.

Prilikom pružanja hitne pomoći lijek se primjenjuje intravenozno, a djelovanje počinje odmah i traje do 6-7 sati. Teofilin karakteriše uska terapijska širina, tj. Čak i uz malo predoziranje lijekom, mogu se razviti nuspojave. Poluvrijeme eliminacije kod odraslih je 5-10 sati. Oko 90% primijenjenog lijeka se metabolizira u jetri, metaboliti i nepromijenjeni lijek (7-13%) se izlučuju urinom preko bubrega. Kod adolescenata i pušača metabolizam teofilina je ubrzan, što može zahtijevati povećanje doze lijeka i brzine infuzije. Disfunkcija jetre, kongestivno zatajenje srca i starost, naprotiv, usporavaju metabolizam lijeka, povećavaju rizik od nuspojava i zahtijevaju smanjenje doze i smanjenje brzine intravenske infuzije aminofilina.

Indikacije za upotrebu u BA:

ublažavanje napada astme u nedostatku inhalacijskih sredstava ili kao dodatna terapija za teške ili po život opasne egzacerbacije astme.

Nuspojave:

na delu kardiovaskularnog sistema - snižavanje krvnog pritiska, lupanje srca, poremećaji srčanog ritma, kardijalgija

iz gastrointestinalnog trakta - mučnina, povraćanje, dijareja;

sa strane centralnog nervnog sistema - glavobolja, vrtoglavica, tremor, konvulzije.

Interakcija (vidi tabelu 3)

lijek nije kompatibilan s otopinom glukoze.

Doza kod dece: 4,5-5 mg/kg intravenozno (daje se tokom 20-30 minuta) u 10-15 ml fiziološkog rastvora.

Bronhijalna astma (BA) je kronična inflamatorna bolest disajnih puteva (AID) u kojoj mnoge ćelije i ćelijski elementi igraju ulogu. Hronična upala uzrokuje razvoj bronhijalne hiperreaktivnosti, što dovodi do ponavljanih epizoda generalizirane bronhijalne opstrukcije različite težine, reverzibilne spontano ili pod utjecajem liječenja. Prema WHO, oko 300 miliona ljudi širom svijeta pati od AD.

Terapija astme podrazumeva pretežnu upotrebu inhalacionih oblika lekova koji se dele na lekove za zaustavljanje napada i lekove za dugotrajnu kontrolu. Svojstva za zaustavljanje napada astme i kontrolno dejstvo na tok bolesti imaju agoniste β-adrenergičkih receptora dostupnih na farmaceutskom tržištu u različitim oblicima doziranja.

Svi procesi koji se odvijaju u organizmu, počevši od ćelijskog nivoa, strogo su međusobno usklađeni u pogledu vremena, brzine i mesta dešavanja. Ova konzistentnost se postiže zbog prisustva složenih mehanizama regulacije, koja se provodi zbog lučenja određenih tvari od strane nekih stanica i njihovog prijema od strane drugih. Velika većina takvih supstanci (neurotransmiteri, hormoni, prostaglandini) djeluje na ćeliju bez prodora u nju, već u interakciji sa posebnim proteinskim makromolekulama – receptorima ugrađenim u vanjsku površinu stanice (površinsku membranu).

stanične membrane je bimolekularni sloj fosfolipida zatvoren između dva sloja adsorbiranih proteina. Nepolarni hidrofobni krajevi molekula fosfolipida usmjereni su prema sredini membrane, dok su polarni hidrofilni krajevi usmjereni prema rubovima koji je odvajaju od vodene faze. Veliki proteinski molekuli uključeni su u dvoslojni lipidni matriks. Neki proteini prodiru u cijelu debljinu membrane, dok su drugi ugrađeni samo u jedan od slojeva (neurotransmiterski receptori, adenilat ciklaza). Membrana ima određenu fluidnost, a proteini i molekuli lipida mogu se kretati duž njene ravni. Fluidnost membrane određena je njenim molekularnim sastavom i električnim svojstvima: s povećanjem sadržaja kolesterola, fluidnost se smanjuje, a s povećanjem sadržaja nezasićenih ili razgranatih hidrofobnih repova molekula fosfolipida, ona se povećava.

Utjecaj cirkulirajućih kateholamina vrši se interakcijom s adrenoreceptori (AR). Po definiciji, B.N. Manukhin, adrenoreceptori su funkcionalne formacije ćelije koje percipiraju dejstvo neurotransmitera i hormona adrenergičkog sistema i transformišu ga u specifičnu, kvantitativno i kvalitativno adekvatnu reakciju efektorske ćelije. Broj takvih receptora je mali - nekoliko po kvadratnom mikronu površine. Ovo uzrokuje još jednu karakteristiku regulacije – efektivni broj regulatora je zanemarljiv. Da bi se promijenio metabolizam i funkcionalna aktivnost cijele ćelije, koja uključuje stotine miliona različitih molekula, očigledno je dovoljno vezivanje 2-5 molekula regulatora za staničnu membranu. U cijelom lancu od receptora do razmatrane ćelijske reakcije, signal se pojačava 10-100 miliona puta.

Adrenoreceptori su prvobitno bili okarakterisani prema njihovom funkcionalnom odgovoru na stimulaciju kada su inhibirani različitim farmakološkim agensima. Nakon toga, oni su kvalifikovani prema sličnosti njihovog afiniteta kada su vezani obeleženim ligandima. a-adrenergički receptori su definirani kao oligomerni proteini lokalizirani na površini ćelijskih membrana; β-adrenergički receptori su identificirani kao proteolipidi i nukleoproteini. Godine 1948. R. Ahlquist je otkrio da se adrenoreceptori dijele na dva tipa - α i β. A. Lands je 1967. utvrdio da postoje podtipovi β-AR. Korištenjem metoda molekularne biologije potvrđena je heterogenost podtipova adrenoreceptora kao produkta različitih gena. Ovo je omogućilo da se dalje identifikuje najmanje devet podtipova adrenergičkih receptora: α 1A, α 1B, α 1C, α 2A, α 2B, α 2C, β 1 , β 2 , β 3 .

β-adrenergički receptori , identifikovani kao proteolipidi i nukleoproteini, nalaze se na ćelijskoj sarkolemi, što ih čini lako dostupnim neurotransmiteru i hormonu simpatičko-nadbubrežnog sistema. β-adrenergički receptori nisu stabilne formacije, već dinamička struktura, čija svojstva mogu varirati u zavisnosti od fiziološkog stresa, bolesti i uzimanja lijekova. Ulogu modulatora receptora sposobnih za transformaciju α- i β-adrenergičkih receptora mogu obavljati endorfini, adenil nukleotidi, prostaglandini i druge supstance endogenog i egzogenog porijekla, uključujući katione. Čitav kompleks receptora se mora posmatrati kao jedinstven sistem koji osigurava interakciju ćelija sa okolinom, budući da su gotovo sve proučavane populacije receptora funkcionalno međusobno povezane putem sistema sekundarnih glasnika i citoskeleta.

Sistem signalizacije adenilat ciklaze osjetljiv na hormone (ACS) igra ključnu ulogu u regulaciji najvažnijih rasta i metaboličkih procesa ćelije. Molekularni mehanizmi funkcionalne konjugacije proteina koji su komponente ACS, uprkos velikom broju radova posvećenih ovom problemu, nisu dovoljno proučavani; međutim, pojedinačne determinante odgovorne za proces prenosa hormonskog signala od receptora do efektorskih sistema ćelije su već identifikovane. U ovom aspektu, adrenoreaktivni kompleks je najpotpunije proučen. Prema modernim pogledima, to je složen sistem lokaliziran u plazma membrani i koji se sastoji od najmanje tri molekularne komponente: receptorske, regulatorne i katalitičke. Potonji je adenilat ciklaza, enzim koji katalizuje sintezu cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). Regulatorna komponenta, po svojoj prirodi, je protein koji je uključen u provođenje regulatornih utjecaja na katalitičku funkciju adenilat ciklaze agensa nehormonske prirode - nukleotida, aniona itd.

Uz to, guanil nukleotidima se pripisuje funkcija hormonski induciranog spajanja receptorske i katalitičke komponente. Postoje dokazi da su membranski lipidi također uključeni u ovaj proces. Heterogenost učesnika konjugacije ukazuje na njenu složenost. Ove i niz drugih činjenica dale su osnovu za pretpostavku o postojanju nezavisne (četvrte) komponente u hormonsko osjetljivom sistemu, koja ima funkciju konjugacije. U nedostatku hormonskog signala, ove komponente postoje nezavisno jedna od druge; u njenom prisustvu, međusobno djeluju, formirajući privremeni kratkotrajni kompleks.

Aktivacija adenilat ciklaze zahtijeva vezivanje agonista za receptor i naknadno formiranje kompleksa hormon-receptor-Ns-protein. Tokom aktivacije, ACS proteini se kreću u membrani, čija efikasnost zavisi od proporcije tečnih kristalnih lipida. Promjene u makrostrukturi ćelijske membrane značajno mijenjaju djelotvornost djelovanja hormonskih supstanci. Poremećaji u cikličnom nukleotidnom sistemu uzrokuju promjenu osjetljivosti stanica na nervne i humoralne utjecaje, što zauzvrat može biti u osnovi ili pogoršati tok mnogih patoloških procesa.

β-adrenergički receptori formiraju komplekse sa heterotrimetrijskom akumulacijom gvanozin trifosfata (GTP), koji se sastoje od α-, β- i γ-proteinskih podjedinica. Formiranje ovog kompleksa mijenja svojstva i receptora i G-proteina. Nakon toga, Gs α -GTP podjedinica može aktivirati adenilat ciklazu. Ova stimulacija se provodi uz sudjelovanje gvanozin trifosfataze, hidrolize GTP-a i stvaranja gvanozin difosfata (GDP). Gs α -GDP se vezuje za βγ podjedinice, što omogućava ponovljeni ciklus aktivacije kompleksa. Pod stresom i fizičkim naporom značajno se povećava proizvodnja kateholamina koji stimulišu β-adrenergičke receptore. To uzrokuje stvaranje cAMP-a, koji aktivira fosforilazu, koja uzrokuje razgradnju intramuskularnog glikogena i stvaranje glukoze te je uključena u aktivaciju jona kalcija. Osim toga, kateholamini povećavaju propusnost membrane za jone kalcija i mobiliziraju Ca 2+ iz intracelularnih depoa.

Kratka istorija β-agonista. Povijest upotrebe β-agonista je dosljedan razvoj i uvođenje u kliničku praksu lijekova sa sve većom β2-adrenergičkom selektivnošću i sve dužim trajanjem djelovanja.

Prvi put je simpatomimetički adrenalin (epinefrin) upotrijebljen u liječenju bolesnika s bronhijalnom astmom 1900. godine. Kratko trajanje djelovanja i veliki broj nuspojava bili su poticaj za traženje atraktivnijih lijekova.

Godine 1940. pojavio se izoproterenol. Uništavao se u jetri brzo kao i adrenalin (uz učešće kateholometiltransferaze), pa je karakterizirao kratkotrajno djelovanje, a nastali metaboliti (metoksiprenalin) imali su β-blokirajući učinak.

1970. salbutamol je postao prvi selektivni β2-agonist. Zatim su došli terbutalin i fenoterol. Novi lijekovi su zadržali svoj brzi odgovor (početak za 35 minuta) uz značajno povećanje trajanja (46 sati). Ovo je poboljšalo sposobnost kontrole simptoma astme tokom dana, ali nije spriječilo noćne napade.

Mogućnost oralnog uzimanja pojedinačnih β2-agonista (salbutamol, terbutalin, formoterol, bambuterol) donekle je riješila problem noćnih napada astme. Međutim, potreba za uzimanjem većih doza (> 20 puta) doprinijela je nastanku nuspojava povezanih sa stimulacijom α- i β 1-adrenergičkih receptora. Osim toga, otkrivena je i niža terapijska efikasnost ovih lijekova.

Pojava dugodjelujućih inhalacijskih β2-agonista salmeterola i formoterola značajno je promijenila mogućnosti terapije AD. Prvi se na tržištu pojavio salmeterol, koji je trajao 12 sati, ali je počeo sporo. Ubrzo mu se pridružio i formoterol, sa brzinom razvoja efekta sličnog salbutamolu. Već u prvim godinama primjene produženih β2-agonista uočeno je da oni doprinose smanjenju egzacerbacija astme, smanjenju broja hospitalizacija i smanjenju potrebe za inhalacijskim kortikosteroidima.

Najefikasniji način primjene lijekova za AD, uključujući β2-agoniste, je inhalacija. Važne prednosti ovog puta su:

- mogućnost direktne dostave lijeka u ciljni organ;

— minimiziranje neželjenih efekata.

Od trenutno poznatih načina isporuke, najčešće se koriste dozirani aerosolni inhalatori, a rjeđe mjerni inhalatori i nebulizatori. Oralni β 2 -agonisti u obliku tableta ili sirupa koriste se vrlo rijetko, uglavnom kao dodatak čestim noćnim simptomima astme ili velike potrebe za inhalacijskim kratkodjelujućim β 2 -agonistima kod pacijenata koji primaju visoke doze inhalacijskih glukokortikosteroida (IGCS). ) (> 1000 mcg beklometazona/dan).

U bronhima se nalaze neinervirani β2-adrenergički receptori čija stimulacija izaziva bronhodilataciju na svim nivoima bronhijalne hijerarhije. β 2 -receptori su široko zastupljeni u respiratornom traktu. Njihova gustina raste sa smanjenjem prečnika bronha, a kod pacijenata sa BA gustina β 2 receptora u disajnim putevima je veća nego kod zdravih ljudi. To je zbog povećanja nivoa cAMP i smanjenja sadržaja intracelularnog Ca 2+ u glatkim mišićima respiratornog trakta. AR su transmembranski receptori čija se struktura zasniva na polipeptidnom lancu od nekoliko stotina aminokiselina. β 2 -AR formira hidrofobni region u ćelijskoj membrani, koji se sastoji od 7 transmembranskih domena; N-terminalni region se nalazi izvan ćelije, C-terminalni region je u citoplazmi. Struktura odgovorna za interakciju sa β2-agonistom nalazi se na vanjskoj površini ćelije. Unutar ćelije, β2-AP je povezan sa regulatornim G-proteinima različitih tipova. G-proteini stupaju u interakciju s adenilat ciklazom, koja je odgovorna za sintezu cAMP-a. Ova supstanca aktivira brojne enzime, označene kao cAMP-zavisne proteinske kinaze, od kojih jedna (protein kinaza A) inhibira fosforilaciju lakih lanaca miozina, hidrolizu fosfoinozitida, aktivira preraspodjelu kalcija iz intra- u ekstracelularni prostor i otvaranje velikih kalijumskih kanala aktiviranih kalcijumom. Osim toga, β2-agonisti se mogu vezati za kalijeve kanale i direktno uzrokovati relaksaciju glatkih mišićnih ćelija, bez obzira na povećanje unutarćelijske koncentracije cAMP.

Brojni β2 receptori nalaze se na površini mastocita, neutrofila, eozinofila i limfocita.

Efekti respiratornih β2-agonista.β2-agonisti se smatraju funkcionalnim antagonistima, uzrokujući obrnuti razvoj bronhokonstrikcije, bez obzira na konstriktorski efekat koji se dogodio. Čini se da je ova okolnost izuzetno važna, jer mnogi medijatori upale i neurotransmiteri imaju bronhokonstriktorski učinak.

Kao rezultat uticaja na β-adrenergičke receptore lokalizovane u različitim delovima DP, otkrivaju se dodatni efekti β2-agonista, što objašnjava mogućnost njihove preventivne upotrebe.

Stimulacija β2-adrenergičkih receptora epitelnih ćelija, ćelija žlezda, glatkih mišića krvnih sudova, makrofaga, eozinofila, mastocita smanjuje oslobađanje upalnih medijatora i endogenih spazmogena, pomaže u obnavljanju mukocilijarnog klirensa i mikrovaskularne permeabilnosti. Blokada mastocita i eozinofila sinteze leukotriena, interleukina i faktora tumorske nekroze-alfa od strane mastocita i eozinofila sprečava degranulaciju mastocita i eozinofila, inhibira oslobađanje histamina, lučenje sluzi, poboljšava mukocilijarni klirens, potiskuje refleks kašlja i smanjuje permeabilnost krvnih sudova. Stimulacija β2-adrenergičkih receptora holinergičkih vlakana smanjuje bronhokonstrikciju uzrokovanu hiperparasimpatikotonijom.

Teorija mikrokinetičke difuzije G. Andersen. Trajanje djelovanja i vrijeme početka bronhodilatatornog efekta određeni su različitom lipofilnošću β2-agonista. Formoterol je srednji u pogledu lipofilnosti (420 ± 40 jedinica) između salbutamola (11 ± 5 jedinica) i salmeterola (12.450 ± 200 jedinica). Salmeterol prodire u lipofilni sloj membrane i zatim polako difunduje kroz membranu do receptora, što dovodi do njegove produžene aktivacije (sa kasnijim početkom djelovanja). Salbutamol, ulazeći u vodeno okruženje intersticijskog prostora, brzo stupa u interakciju s receptorom i aktivira ga bez formiranja depoa. Formoterol formira depo u plazma membrani, odakle difundira u ekstracelularno okruženje i zatim se vezuje za β2-AP.

Racemati. Preparati selektivnih β 2 -agonista su racemične mješavine dva optička izomera R i S u omjeru 50:50. Utvrđeno je da je farmakološka aktivnost R-izomera 20-100 puta veća od one S-izomera. Pokazalo se da R-izomer salbutamola pokazuje bronhodilatatorna svojstva. U isto vrijeme, S-izomer ima suprotna svojstva: ima pro-upalni učinak, povećava hiperreaktivnost, pojačava bronhospazam; osim toga, mnogo se sporije metabolizira. Nedavno je razvijena nova formulacija za nebulizatore koja sadrži samo R-izomer, djelotvoran u dozi od 25% racemske smjese.

Potpuni i parcijalni agonisti β 2 -AP. Potpunost β-agonizma se utvrđuje u poređenju sa izoprenalinom, koji je u stanju da aktivira receptor na isti način kao i prirodni kateholamini. Salmeterol se naziva "pedukulirani salbutamol": njegova molekula se sastoji od aktivnog dijela (koji je u direktnoj interakciji s receptorom i zapravo je salbutamol) i dugog lipofilnog dijela, koji pruža produženi učinak vezivanjem za neaktivni dio receptora. Istovremeno, parcijalni β2-agonisti povećavaju koncentraciju cAMP-a za 2-2,5 puta. „Šarkoviti“ mehanizam aktivacije β 2 -AR salmeterolom i potreba da se zauzme 1 od njegovih 30 mogućih prostornih pozicija uzrokuju djelomični agonizam. Formoterol je potpuni agonist β 2 -AR: nakon njegove upotrebe, unutarćelijska koncentracija cAMP se povećava 4 puta. Ova okolnost je klinički najizraženija kod pacijenata koji ne reaguju na terapiju salmeterolom (EFORA, 2003.).

Razvoj tolerancije. Intenzivna stimulacija β2-agonistima β2-AR dovodi do inhibicije prijenosa signala (desenzibilizacija receptora), interniranja receptora (smanjenje broja receptora na površini membrane), a potom i do prestanka sinteze novih receptora ( down-regulation). Desenzibilizacija β 2 -AR zasniva se na fosforilaciji citoplazmatskih regiona receptora pomoću cAMP zavisnih protein kinaza. Treba napomenuti da β-receptori glatkih mišića DP-a imaju prilično značajnu rezervu, pa su stoga otporniji na desenzibilizaciju od receptora nerespiratornih zona. Desenzibilizacija β 2 -AR uzrokuje smanjenje odgovora za 40% nakon 2 sedmice uzimanja formoterola i za 54% nakon slične upotrebe salmeterola. Utvrđeno je da zdrave osobe brzo razvijaju toleranciju na visoke doze salbutamola, ali ne i na fenoterol i terbutalin. Istovremeno, kod pacijenata sa BA rijetko se javlja tolerancija na bronhodilatatorni učinak β2-agonista, a mnogo češće se razvija tolerancija na njihov bronhoprotektivni učinak. H.J. van der Woude i dr. (2001) su utvrdili da na pozadini redovne upotrebe formoterola i salmeterola od strane pacijenata sa BA, njihov bronhodilatatorni efekat se ne smanjuje, bronhoprotektivni efekat je veći kod formoterola, ali je bronhodilatatorski efekat salbutamola mnogo manje izražen. Obnavljanje β 2 -AR tokom desenzibilizacije se dešava u roku od nekoliko sati, sa smanjenjem - u roku od nekoliko dana. Inhalacijski kortikosteroidi obezbeđuju brz (u roku od 1 sata) oporavak i visoku gustoću β 2 -AR na membranama ciljnih ćelija, sprečavajući razvoj fenomena snižene regulacije.

Farmakogenetika. Individualna varijabilnost u odgovoru na β2-agoniste i razvoj tolerancije na njihov bronhodilatatorni efekat, mnogi istraživači povezuju sa polimorfizmom gena. Identificirano je 9 varijanti polimorfizma gena za β2-adrenergički receptor, od kojih su 2 posebno česte. Povezuju se sa zamjenom aminokiselina u ekstracelularnom N-fragmentu gena: β2-adrenergičkim receptorima-16 zamjenom arginina (Arg-16) sa glicinom (Gly-16) i β2-adrenergičnim receptorima- 27 zamjenom glutamina (Gln-27) s glutaminskom kiselinom (Glu-27). Gly-16 varijanta je povezana sa razvojem teške astme sa čestim noćnim napadima i smanjenjem efikasnosti salbutamola. Druga opcija određuje visoku aktivnost metaholina u odnosu na bronhokonstrikciju. β2-AP polimorfizam (zamjena treonina izoleucinom na poziciji 164 u IV transmembranskom domenu) mijenja vezivanje salmeterola za egzozit, smanjujući trajanje djelovanja salmeterola (ali ne i formoterola) za 50%.

Sigurnost i potencijalni rizik. Salmeterol i formoterol pokazuju svojstva dugodjelujućih β 2 -agonista samo u obliku inhalacijskih lijekova, što objašnjava nisku učestalost neželjenih dejstava (apsorbirana frakcija se brzo inaktivira). Veća bronhodilatatorna aktivnost formoterola nije praćena povećanjem učestalosti neželjenih dejstava. Karakteristika formoterola je dokazana priroda bronhodilatatornog efekta ovisna o dozi: s povećanjem doze dolazi do dodatne bronhodilatacije.

Selektivnost β2-agonista je relativna i zavisna od doze. Lagana aktivacija α- i β1-adrenergičkih receptora, neprimjetna pri uobičajenim prosječnim terapijskim dozama, postaje klinički značajna s povećanjem doze lijeka ili učestalosti njegove primjene tokom dana. Efekat β 2-agonista ovisan o dozi mora se uzeti u obzir u liječenju egzacerbacija astme, posebno po život opasnih stanja, kada ponovljene inhalacije za kratko vrijeme premašuju dozvoljenu dnevnu dozu za 5-10 puta.

β 2 -adrenergički receptori se nalaze u različitim tkivima i organima, posebno u lijevoj komori, gdje čine 14% svih β-adrenergičkih receptora, iu desnom atrijumu (26% svih β-adrenergičkih receptora). Stimulacija ovih receptora može dovesti do razvoja neželjenih događaja (> 100 mcg salbutamola):

- tahikardija;

- ishemija miokarda;

- aritmija;

- smanjenje dijastoličkog krvnog pritiska pri stimulaciji vaskularnih ∆-receptora;

- hipokalemija, produženje QT intervala i fatalne aritmije (sa aktivacijom velikih kalijumovih kanala);

- hipoksemija i pogoršanje respiratorne insuficijencije kao rezultat dilatacije sudova plućnog sistema u zoni hiperinflacije kod pacijenata sa hroničnim opstruktivnim plućnim bolestima;

- tremor skeletnih mišića (prilikom stimulacije β-receptora skeletnih mišića).

Sistemskom primjenom velikih doza moguće je povećanje razine slobodnih masnih kiselina, inzulina, glukoze, piruvata i laktata. Stoga se kod pacijenata sa dijabetesom preporučuje dodatna kontrola glikemije. Neželjena srčana dejstva posebno su izražena u uslovima teške hipoksije tokom egzacerbacija BA: povećanje venskog povratka (posebno u položaju ortopneje) može izazvati razvoj Bezold-Jarishovog sindroma sa kasnijim zastojem srca.

Protuupalni učinak β2-agonista, koji doprinosi modifikaciji akutne upale bronha, može se smatrati inhibicijom oslobađanja upalnih medijatora iz mastocita i smanjenjem kapilarne permeabilnosti. Istovremeno, biopsija bronhijalne sluznice pacijenata sa BA koji redovno uzimaju β2-agoniste pokazala je da se broj upalnih ćelija, uključujući i one aktivirane (makrofagi, eozinofili, limfociti), ne smanjuje. Redovna upotreba β2-agonista može prikriti razvoj egzacerbacija BA, uključujući i one sa smrtnim ishodom.

Po prvi put ozbiljne sumnje u sigurnost inhaliranih β-agonista pojavile su se 1960-ih godina, kada je u nizu zemalja (Engleska, Australija, Novi Zeland) izbila "epidemija smrti" među pacijentima s astmom. U dobi od 5 do 34 godine za period 1961-1967. Umrlo je 3.500 ljudi (po stopi od 2 na 1.000.000). Tada su se u štampi počele pojavljivati ​​publikacije o tome kako su pacijenti s astmom pronađeni mrtvi s praznim (ili gotovo praznim) aerosolnim inhalatorom u rukama. Pretpostavljalo se da je mortalitet povezan sa razvojem fatalnih aritmija i blokadom β-receptora metabolitima izoproterenola, iako uzročna veza između upotrebe β-agonista i povećane smrtnosti nije utvrđena.

Pronađena je povezanost između unosa fenoterola i povećanja smrtnosti od astme na Novom Zelandu 1980-ih. Kao rezultat epidemiološke studije sprovedene u Kanadi (W.O. Spitzer et al., 1992), pokazalo se da je povećanje učestalosti smrtnih slučajeva povezano sa terapijom visokim dozama inhalacionih β 2 -agonista. Istovremeno, pacijenti s nekontroliranom i teškom astmom manje se pridržavaju uzimanja protuupalnih lijekova - inhalacijskih kortikosteroida. Zabluda da salmeterol može pomoći u ublažavanju akutnih napada astme dovela je do najmanje 20 smrtnih slučajeva od astme u Sjedinjenim Državama u prvih 8 mjeseci od kada je lijek uveden na farmaceutsko tržište. Na osnovu rezultata SMART studije odlučeno je da se dugodjelujući β2-agonisti (LABA) koriste samo u kombinaciji sa ICS. U ovom slučaju, dodavanje LABA je ekvivalentno udvostručenju doze ICS-a.

Režim doziranja za inhalacijske kratkodjelujuće β2-agoniste (SABA). Oni su lijekovi izbora za situacionu simptomatsku kontrolu astme, kao i za prevenciju razvoja simptoma astme izazvane vježbanjem (AFA). Njihova redovna upotreba može dovesti do gubitka adekvatne kontrole nad tokom bolesti. GOSPODIN. Sears et al. (1990) utvrdili su u grupi pacijenata sa astmom koji su redovno (4 puta dnevno) koristili fenoterol, lošu kontrolu simptoma astme, češće i teže egzacerbacije. Kod pacijenata koji su koristili fenoterol na zahtjev, došlo je do poboljšanja respiratorne funkcije, jutarnjeg vršnog ekspiratornog protoka, smanjenja odgovora na bronhoprovokacioni test metakolinom. Postoje dokazi da je redovna upotreba salbutamola praćena povećanjem učestalosti epizoda AFU i povećanjem težine upale u DP.

β-agoniste kratkog djelovanja treba koristiti samo na zahtjev. Pacijentima koji primaju visoke (više od 1,4 boce aerosola mjesečno) doze potrebna je efikasna antiinflamatorna terapija. Bronhoprotektivni efekat β-agonista je ograničen na 3-4 inhalacije dnevno. Oralni β-agonisti poboljšavaju performanse povećanjem mišićne mase, anabolizma proteina i lipida, te psihostimulacijom. Tako je 41 od 67 AFU sportista koji su redovno koristili SABA na Olimpijskim igrama 1984. dobio medalje različitih denominacija.

Režim doziranja produženih inhalacijskih β 2 -agonista. Razlike između salmeterola i formoterola su u tome što se bronhodilatacija nakon upotrebe potonjeg javlja brzo, nuspojave su znatno manje nego kod upotrebe salbutamola. Ovi lijekovi se mogu propisati kao monoterapija kod pacijenata sa blagom astmom i kao bronhoprotektori u AFU. Kada se formoterol koristi više od 2 puta sedmično, potrebno je u tretman dodati ICS.

Do danas nije bilo studija u skladu sa principima dobre kliničke prakse (GCP), u kojima bi se dokazao efekat LABA monoterapije na modifikaciju bolesti.

Dosadašnje studije ukazuju na mogućnost ranijeg imenovanja produženih inhalacijskih β 2 -agonista. Dodavanje formoterola na 400-800 mcg/dan ICS-a (za budezonid) pruža potpuniju i adekvatniju kontrolu u poređenju sa povećanjem doze ICS-a.

Bibliografija

1. Lefkowitz R.J., Caron M.G. Adrenergički receptori: modeli za proučavanje receptora spojenih na regulatorne proteine ​​gvanin nukleotida // J. Biol. Chem.—1988. - Br. 263. - R. 4993-4996.

2. Dhalla N.S., Ziegelhoffer A., ​​Hazzow J.A. Regulatorna uloga membranskih sistema u funkciji srca // Kanada. J Physiol. Pharmacol. - 1977. - br. 55. - R. 1211-1234.

3. Glitsch H.G. Aktivacija elektrogene natrijeve pumpe u ušnim školjkama zamorca unutarnjim natrijevim ionima // J. Physiol. (Lond.). - 1972. - br. 220. - R. 565-582.

4. McDonald T.F., McLeod D.P. Održavanje potencijala mirovanja u anoksičnom ventrikularnom mišiću zamorca: elektrogeno pumpanje natrija // Znanost. - 1971. - br. 172. - R. 570-572.

5. Noma A., Irisawa H. Elektrogena natrijeva pumpa u stanici sinoatrijalnog čvora kunića // Pflugers. Arch. - 1974. - br. 351. - R. 177-182.

6. Vassale M. Elektrogena supresija automačnosti u Purkinje vlaknima ovaca i pasa // Circulat. Res. - 1970. - br. 27. - R. 361-377.

7. Manukhin B.N. Fiziologija adrenoreceptora. - Moskva: Nauka, 1968. - 236 str.

8. Ahlquist R.P. Studija adrenergičkih receptora // Am. J Physiol. - 1948. - br. 153. - R. 586-600.

9. Podymov V.K., Gladkikh S.P., Piruzyan L.A. Molekularni mehanizmi patologije liganda u farmakologiji kelata // Khim.-farmats. časopis - 1982. - br. 1. - S. 9-14.

10. Lands A.M., Lunduena F.P., Buzzo H.J. Diferencijacija odgovora receptora na izoproterenol // Life Sci. - 1967. - br. 6. - R. 2241-2249.

11. Pertseva M.N. Membranski kompleks hormonski receptor-adenilat ciklaza i njegovo funkcionalno formiranje u ontogenezi // Napredak moderne biologije. - 1982. - br. 3. - S. 382-396.

12. Helmreich E.L.M., Bakardjieva A. Hormonski stimulirana adenilat ciklaza: membranski višekomponentni sistem // Biosistemi. - 1980. - br. 3-4. - R. 295-304.

13. Rodbell M. Uloga hormonskih receptora i GTP-regulatornih proteina u membranskoj transdukciji // Nature. - 1980. - Br. 5751. - P. 17-22.

14. Shpakov A.O. Strukturni elementi molekula GTP-vezujućih proteina i efektori koji posreduju spajanje između njih // Ukr. biochem. časopis - 1997. - br. 1. - S. 3-20.

15. Shpakov A.O., Pertseva M.N. Strukturne i funkcionalne karakteristike β- i γ-podjedinica G-proteina i molekularni mehanizmi njihove konjugacije sa drugim komponentama sistema za transdukciju signala, Ž. evolucijski biochem. fiziol. - 1997. - br. 6. - S. 669-688.

16. Pertseva M.N., Kuznetzova L.A., Mazina T.I., Plesneva S.A. O ulozi guanil nukleotida u sistemu adenilat ciklaze embrionalnih skeletnih mišića // Biochem. Interni. - 1983. - br. 6. - P. 789-797.

17. Drummond G. J., Nambi P. Proteoliza adenilat ciklaze skeletnih mišića. Uništavanje i rekonstrukcija osjetljivosti na fluorid i guanilnukleotid // Biochim. et Biophys. acta. - 1980. - br. 2. - P. 393-401.

18. Kazarov A.R., Rosenkrant A.A., Sobolev A.S. Ovisnost karakteristične aktivnosti β-adrenergičkog agonista izoproterenola o perkolacijskim svojstvima ćelijske plazma membrane. - 1988. - br. 9. - S. 319-321.

19. Packer M. Neurohormonske interakcije i adaptacije kod kongestivne srčane insuficijencije // Circulation. - 1988. - Vol. 77. - P. 721-730.

20. Rubenstein R.C., Wong S.K., Ross E.M. Hidrofobno triptičko jezgro β-adrenergičkog receptora zadržava regulatorni Gs kao odgovor na agoniste i tiole // J. Biol. Chem. - 1987. - br. 262. - R. 16655-16662.

21. Kositsky G.I. Regulacija aktivnosti srca, sistemske i koronarne cirkulacije // Preventivna kardiologija: Vodič. - Moskva: Medicina, 1987. - S. 91-122.

22. Lawrence D.R., Benitt P.N. Klinička farmakologija. U 2 toma - Moskva: Medicina, 1984.

23. Prikaži M. B2-agoniste, od farmakoloških svojstava do svakodnevne kliničke prakse. Izvještaj o međunarodnoj radionici (zasnovano na održanoj radionici u Londonu, UK, 28.-29. februara 2000.).

24 Barnes P.J. b-agonisti, antikolinergici i drugi nesteroidni lijekovi // R. Albert, S. Spiro, J. Jett., ur. Sveobuhvatna respiratorna medicina. - UK: Harcourt Publishers Limited, 2001. h.34.13410.

25. Nacionalni institut za zdravlje, Nacionalni institut za srce, pluća i krv. Izvještaj stručnog panela 2: Smjernice za dijagnozu i liječenje astme. Bethesda, Md: Nacionalni institut za zdravlje, Nacionalni institut za srce, pluća i krv; April 1997. NIH publikacija 974051.

26. Ažuriranje smjernica o astmi u odraslih (uvodnik) // BMJ. - 2001. - 323. - 1380-1381.

27. Jonson M. Agonisti b2-adrenoceptora: optimalni farmakološki profil // Uloga b2 agonista u liječenju astme. - Oxford: The Medicine Group, 1993. - P. 68.

28. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulacija aktivnosti K+ kanala ovisnih o Ca2+ u miocitima traheje fosforilacijom // Nature. - 1989. - 341. - 152-154.

29 Anderson G.P. Dugodjelujući inhalacijski agonisti beta-adrenoceptora: komparativna farmakologija formoterola i salmeterola // Agents Actions (Suppl). - 1993. - 43. - 253-269.

30. Stiles G.L., Taylor S, Lefkowitz RJ. Ljudski srčani beta-adrenergički receptori: heterogenost podtipova ocrtana direktnim vezivanjem radioliganda // Life Sci. - 1983. - 33. - 467-473.

31. Prior J.G., Cochrane G.M., Raper S.M., Ali C., Volans G.N. Samotrovanje oralnim salbutamolom // BMG. - 1981. - 282. - 19-32.

32. Handley D. Farmakologija slična astmi i toksikologija (S)izomera beta agonista // J. Allergy. Clin. Immunol. - 1999. - 104. - S69-S76.

33. Tsoi A.N., Arkhipov V.V. Pitanja kliničke farmakologije β-agonista // Rus. med. časopis - 2001. - T. 9, br. 21 (140) . - S. 930-933.

34. Brambilla C., Le Gros V., Bourdeix I. et.al. Formoterol 12 primijenjen putem inhalatora suhog praha s jednom dozom kod odraslih s astmom podoptimalno kontroliranom salmeterolom ili salbutamolom na zahtjev multicentrično, randomizirano, otvoreno, paralelno grupno istraživanje // Clin. Ther. - 2003. - V. 25. - P. 2022-2036.

35. Jonson M., Coleman R. Mehanizmi djelovanja agonista b2 adrenoceptora / W. Bisse, S. Holgate, ur. / Astma i rinitis. - Blackwell Science, 1995. - P. 1278-1308.

36. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Smanjeni bronhodilatacijski učinak salbutamola u ublažavanju umjerene do teške bronhokonstrikcije izazvane metaholinom tijekom liječenja visokim dozama dugodjelujućim b2agonistima // Thorax. - 2001. - 56. - 529-535.

37. Van Shayck C.P., BijlHoffland I.D., Closterman S.G.M. et. al. Potencijalni efekat maskiranja u percepciji dispneje kratkodjelujućim i dugodjelujućim b2-agonistima kod astme // ERJ. - 2002. - 19. - 240-245.

38. Taylor D.R., Sears M.R., Cocroft D.W. Kontroverza o upotrebi beta-agonista // Med. Clin. North Am. - 1996. - 80. - 719-748.

39 Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P. et al. Upotreba betaagonusta i rizik od smrti i bliske smrti od astme // N. Engl. J. Med. - 1992. - 326. - 501-506.

40. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G. Dodani salmeterol u odnosu na veće doze kortikosteroida kod pacijenata sa astmom sa simptomima na postojećim inhalacijskim kortikosteroidima. Allen & Hanburys Limited UK Study Group // Lancet. - 1994. - 334. - 219-224.

U posljednjih 10 godina dugodjelujući β2-agonisti zauzeli su vodeću poziciju u međunarodnim standardima za liječenje bronhijalne astme i kronične opstruktivne bolesti pluća. Ako su u prvoj verziji Globalne strategije za bronhijalnu astmu ovi lijekovi dobili ulogu lijekova druge linije, onda se u novoj verziji GINA 2002 dugodjelujući β2-agonisti smatraju alternativom povećanju dnevnih doza inhalacijskim glukokortikosteroidima s nedovoljnim odgovorom pacijenta na protuupalno liječenje i nemogućnošću kontrole bronhijalne astme. U tom slučaju, imenovanje dugodjelujućih β2-agonista uvijek treba prethoditi sljedećem povećanju dnevne doze inhalacijskih glukokortikosteroida. To je zbog činjenice da je uključivanje dugodjelujućih β2-agonista u režim liječenja inhalacijskim glukokortikosteroidima za nekontroliranu bronhijalnu astmu učinkovitije od jednostavnog povećanja dnevne doze inhalacijskih glukokortikosteroida za 2 puta ili više. Međutim, čini se da dugotrajna terapija dugodjelujućim β 2 -agonistima ne utječe na perzistentnu upalu kod bronhijalne astme, te stoga njihovu primjenu uvijek treba kombinirati s primjenom inhalacijskih glukokortikosteroida.

Dugodjelujući inhalacijski β2-agonisti uključuju salmeterol i formoterol (više od 12 sati). Efekat većine inhalacijskih kratkodjelujućih β2-agonista traje od 4 do 6 sati Salmeterol, kao i formoterol, opušta glatke mišiće bronha, poboljšava klirens mukocil-par, smanjuje vaskularnu permeabilnost i može utjecati na oslobađanje medijatora iz mastocita i bazofila . Proučavanje uzoraka biopsije pokazuje da se u liječenju dugodjelujućih inhalacijskih β 2 -agonista znakovi kronične upale dišnih puteva kod pacijenata s bronhijalnom astmom ne pojačavaju; u stvari, čak i blagi protuupalni učinak se bilježi pri produženom upotreba ovih lijekova. Osim toga, salmeterol također pruža dugotrajnu (više od 12 sati) zaštitu od faktora koji dovode do bronhokonstrikcije. Formoterol je potpuni agonist β2 receptora, dok je salmeterol djelomični agonist, ali klinički značaj ovih razlika je nejasan. Formoterol ima brži početak djelovanja od salmeterola, što ga čini pogodnijim i za ublažavanje simptoma i za prevenciju, iako njegova efikasnost i sigurnost kao sredstva za spašavanje zahtijevaju daljnje proučavanje.

Salmeterol (posebno salmeter, Dr. Reddy's Laboratories) ispoljava veću specifičnost za β 2 receptore u odnosu na druge simpatomimetike. Bronhodilatacijski efekat lijeka se manifestira 10-20 minuta nakon udisanja. 1) povećava se u roku od 180 minuta, a klinički značajan bronhodilatacijski efekat traje 12 sati.Lipofilnost salmeterola je 10.000 puta veća od salbutamola, što doprinosi brzom prodiranju lijeka u ćelijske membrane.Salmeterol ima stabilizirajući učinak na mastocite, inhibira njihovo oslobađanje histamina, smanjuje propusnost plućnih kapilara u većoj mjeri od inhalacijskih glukokortikosteroida, smanjuje proizvodnju citokina od strane T-limfocita, inhibira IgE ovisnu sintezu TNF-α i oslobađanje leukotriena C 4 i prostaglandina D.

Kod većine pacijenata sa bronhijalnom astmom moguće je postići kontrolu simptoma kada se lijek propisuje u dozi od 50 mcg 2 puta dnevno. Velika randomizirana studija je pokazala da je uzimanje salmeterola tokom 12 sedmica praćeno povećanjem vršne brzine ekspiratornog protoka (PEF) ujutro za 7,1% u poređenju sa početnom linijom (p< 0,001). При этом число дней без симптомов возросло с 35 до 67%. На 20% увеличилось количество ночей без приступов удушья, использование сальбутамола сократилось более чем в 3 раза. Применение сальметерола 2 раза в сутки более эффективно, чем 4-кратное ежедневное использование симпатомиметиков короткого действия, особенно при бронхиальной астме физического усилия.

Kod osoba s kroničnom opstruktivnom bolešću pluća, salmeterol se obično propisuje u dnevnoj dozi od 50 mcg 2 puta. Rezultati 3 velike randomizirane placebo kontrolirane studije otkrili su značajno smanjenje težine simptoma bolesti i poboljšanje FEV 1. Tokom studije nije bilo znakova tolerancije na lijek, učestalost egzacerbacija se nije razlikovala od one u placebo grupi. Ipak, značajno poboljšanje kvalitete života tijekom uzimanja salmeterola čini razumnim uključiti ga u režim liječenja pacijenata s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću.

Zbog efekta koji se relativno sporo razvija, salmeterol se ne preporučuje za ublažavanje akutnih simptoma bronhijalne astme; u ovom slučaju su poželjniji kratkodjelujući inhalacijski bronhodilatatori. Prilikom propisivanja salmeterola dva puta dnevno (ujutro i uveče), liječnik treba dodatno pacijentu dati inhalator kratkog djelovanja β 2-agonista za liječenje simptoma akutnog razvoja paralelno sa stalnim unosom salmeterola.

Sve veća učestalost uzimanja bronhodilatatora, posebno inhalacijskih oblika kratkodjelujućih β2-agonista, smanjuje izlječivost bronhijalne astme. Pacijenta treba upozoriti da je potrebno potražiti liječničku pomoć u slučaju smanjenja djelotvornosti propisanih kratkodjelujućih bronhodilatatora ili povećanja učestalosti uzimanja lijeka. U ovoj situaciji neophodan je pregled, nakon čega se daju preporuke za povećanje protuupalne terapije (npr. veće doze kortikosteroida u obliku inhalacija ili oralno). Povećanje dnevne doze salmeterola u ovom slučaju nije opravdano.

Salmeterol ne treba uzimati više od dva puta dnevno (ujutro i uveče) u preporučenoj dozi (dve inhalacije). Uzimanje velikih doza salmeterola u obliku inhalacija ili u oralnom obliku (12-20 puta veće od preporučene doze) dovešće do klinički značajnog produženja QT intervala, što znači početak formiranja ventrikularnih aritmija. U preporučenim dozama, salmeterol nema efekta na kardiovaskularni sistem. Poremećaji funkcija kardiovaskularnog i centralnog nervnog sistema uzrokovani svim simpatomimeticima (povišeni krvni pritisak, tahikardija, agitacija, promene EKG) nakon uzimanja salmeterola primećuju se u retkim slučajevima. Takvi efekti su rijetki i ako se pojave, lijek treba prekinuti. Međutim, salmeterol se, kao i svi simpatomimetici, propisuje s oprezom pacijentima sa kardiovaskularnim poremećajima, posebno koronarnom insuficijencijom, aritmijama, hipertenzijom; osobe sa konvulzivnim sindromom, tireotoksikozom, neadekvatnim odgovorom na simpatomimetike.

Salmeterol se ne može koristiti kao zamjena za inhalacijske ili oralne kortikosteroide ili natrijum kromoglikat, a pacijenta treba upozoriti da ne prestaje uzimati ove lijekove čak i ako salmeterol pruža veće olakšanje.

Udisanje salmeterola može biti komplikovano akutnom preosjetljivošću u obliku paradoksalnog bronhospazma, angioedema, urtikarije, osipa, hipotenzije, kolaptoidne reakcije i simptoma laringospazma, iritacije ili edema larinksa, što dovodi do stridora i asfiksije. Zbog činjenice da je bronhospazam stanje opasno po život, pacijent mora biti upozoren na mogući prekid uzimanja lijeka i imenovanje alternativnog liječenja.

Sprovedene multicentrične studije dokazuju visoku efikasnost dugodjelujućih β 2 -agonista. Pojava ovih lijekova značajno je promijenila pristupe liječenju bronhoopstruktivnih bolesti. Uključivanje salmetra u shemu izlaganja lijekovima značajno će poboljšati rezultate dugotrajne bazične terapije kronične bronho-opstruktivne patologije, posebno jer lijek ima prednosti ne samo u pogledu efikasnosti i sigurnosti, već i cijene.

(Lapteva I.M. Istraživački institut za pulmologiju i ftiziologiju Ministarstva zdravlja Republike Bjelorusije. Objavljeno: "Medicinska panorama" br. 10, novembar 2004.)