Ribe su makrofagi. Karakteristike, razvoj, lokacija i uloga makrofaga. Signalna funkcija fagocita
Dobar dan, dragi čitaoci!
Prošli put sam vam pričao o veoma važnoj grupi krvnih zrnaca - koja su pravi borci prve linije imunološke odbrane. Ali oni nisu jedini učesnici u operacijama hvatanja i uništavanja "neprijateljskih agenata" u našem tijelu. Imaju pomagače. A danas želim da nastavim svoju priču i istražim funkcije
leukociti - agranulociti.
U ovu grupu spadaju i limfociti u čijoj citoplazmi nema granularnosti.
Monocit je najveći predstavnik leukocita. Njegov promjer ćelije je 10-15 mikrona, citoplazma je ispunjena velikim jezgrom u obliku zrna. Malo ih je u krvi, svega 2-6%. Ali u koštanoj srži se formiraju u velikim količinama i sazrijevaju u istim mikrokolonijama kao i neutrofili. Ali kada uđu u krvotok, putevi im se razilaze. Neutrofili putuju kroz krvne sudove i uvijek su spremni #1. A monociti se brzo talože u organima i tamo se pretvaraju u makrofage. Polovina ih odlazi u jetru, a ostatak se taloži u slezeni, crijevima, plućima itd.
makrofagi- ovi su sedeći, konačno sazreli. Poput neutrofila, oni su sposobni za fagocitozu, ali, osim toga, imaju svoju sferu utjecaja i druge specifične zadatke. Pod mikroskopom, makrofag je vrlo istaknuta ćelija sa impresivnim dimenzijama do 40-50 mikrona u prečniku. Ovo je prava mobilna fabrika za sintezu specijalnih proteina za sopstvene potrebe i za susedne ćelije. Ispostavilo se da makrofag može sintetizirati i lučiti do 80 dnevno! raznih hemijskih jedinjenja. Pitate: koje aktivne tvari luče makrofagi? Ovisi o tome gdje makrofagi žive i koje funkcije obavljaju.
Funkcije leukocita:
Počnimo od koštane srži. Postoje dvije vrste makrofaga uključenih u proces obnove kostiju – osteoklasti i osteoblasti. Osteoklasti neprestano cirkulišu kroz koštano tkivo, traže stare ćelije i uništavaju ih, ostavljajući za sobom slobodan prostor za buduću koštanu srž, a osteoblasti formiraju novo tkivo. Makrofagi obavljaju ovaj posao tako što sintetiziraju i luče posebne stimulativne proteine, enzime i hormone. Na primjer, sintetiziraju kolagenazu i fosfatazu za uništavanje kostiju i eritropoetin za rast crvenih krvnih stanica.
Tu su i ćelije - "medicinske sestre" i ćelije - "bolničari", koje osiguravaju brzu reprodukciju i normalno sazrijevanje krvnih stanica u koštanoj srži. Hematopoeza u kostima ide u ostrvima - u sredini takve kolonije nalazi se makrofag, a okolo se gomilaju eritrociti različite starosti. Obavljajući funkciju dojilje, makrofag opskrbljuje stanice koje rastu hranom - aminokiselinama, ugljikohidratima, masnim kiselinama.
Oni igraju posebnu ulogu u jetri. Tamo se zovu Kupferove ćelije. Aktivno radeći u jetri, makrofagi apsorbiraju različite štetne tvari i čestice koje dolaze iz crijeva. Zajedno sa ćelijama jetre učestvuju u preradi masnih kiselina, holesterola i lipida. Tako se neočekivano ispostavlja da su uključeni u stvaranje kolesterolskih plakova na zidovima krvnih žila i nastanak ateroskleroze.
Još nije sasvim jasno gdje počinje aterosklerotski proces. Možda se ovdje pokreće pogrešna reakcija na "njihove" lipoproteine u krvi, a makrofagi, poput budnih imunoloških stanica, počinju da ih hvataju. Ispostavilo se da proždrljivost makrofaga ima i pozitivne i negativne strane. Hvatanje i uništavanje mikroba je, naravno, dobra stvar. Ali prekomjerna apsorpcija masnih tvari od strane makrofaga je loša i vjerojatno dovodi do patologije koja je opasna za ljudsko zdravlje i život.
No, makrofazima je teško razdvojiti što je dobro od loše, stoga je naš zadatak da ublažimo sudbinu makrofaga i sami brinemo o svom zdravlju i zdravlju jetre: pratimo ishranu, smanjujemo konzumaciju namirnica koje sadrže veliku količinu količinu masti i holesterola, te dva puta godišnje uklanja toksine i toksine.
Hajde sada da pričamo o tome makrofagi, rad na plućima.
Udahnuti zrak i krv u plućnim žilama razdvojeni su najtanjom granicom. Shvaćate koliko je važno u ovim uslovima osigurati sterilnost disajnih puteva! Tako je, ovdje ovu funkciju obavljaju i makrofagi koji lutaju kroz vezivno tkivo pluća.
Uvek su ispunjeni ostacima mrtvih ćelija pluća i mikroba koji se udišu iz okolnog vazduha. Makrofagi pluća se umnožavaju upravo tu u zoni svoje aktivnosti, a njihov broj naglo raste kod kroničnih respiratornih bolesti.
Pažnji pušača! Čestice prašine i katran u duvanskom dimu jako iritiraju gornje disajne puteve
na taj način oštećuju mukozne stanice bronha i alveola. Makrofagi pluća, naravno, hvataju i detoksifikuju ove štetne hemikalije. Pušači dramatično povećavaju aktivnost, broj pa čak i veličinu makrofaga. Ali nakon 15 - 20 godina granica njihove pouzdanosti je iscrpljena. Delikatne ćelijske barijere koje razdvajaju zrak i krv su razbijene, infekcija prodire u dubinu plućnog tkiva i počinje upala. Makrofagi više nisu u stanju da u potpunosti rade kao mikrobni filteri i ustupaju mjesto granulocitima. Dakle, dugotrajno pušenje dovodi do kroničnog bronhitisa i smanjenja respiratorne površine pluća. Previše aktivni makrofagi korodiraju elastična vlakna plućnog tkiva, što dovodi do otežanog disanja i hipoksije.
Najtužnije je što, radeći na habanje, makrofagi prestaju obavljati vrlo važne funkcije - to je sposobnost borbe protiv malignih stanica. Stoga je kronični hepatitis prepun razvoja tumora jetre, a kronična upala pluća - rakom pluća.
makrofagi slezena.
U slezeni, makrofagi deluju kao "ubice" uništavajući stare krvne ćelije. Na ljusci crvenih krvnih zrnaca izloženi su izdajnički proteini koji su signal za eliminaciju. Inače, uništavanje starih eritrocita odvija se i u jetri i u samoj koštanoj srži - gdje god ima makrofaga. U slezeni je ovaj proces najočitiji.
Dakle, makrofagi su veliki radnici i najvažniji urednici našeg tijela, dok istovremeno obavljaju nekoliko ključnih uloga:
- uključeni u fagocitozu
- očuvanje i prerada važnih nutrijenata za potrebe organizma,
- oslobađanje nekoliko desetina proteina i drugih biološki aktivnih supstanci, koje reguliraju rast krvnih stanica i drugih tkiva.
Pa, znamo funkcije leukocita - monocita i makrofaga.
I opet, nije preostalo vremena za limfocite. O njima, najmanjim braniocima našeg tijela, govorit ćemo sljedeći put.
U međuvremenu, ozdravimo i ojačajmo imuni sistem slušajući lekovitu muziku Mocarta - Simfoniju srca:
Želim vam dobro zdravlje i prosperitet!
MAKROFAGI MAKROFAGI
(od makro... i... fag), ćelije mezenhimskog porekla u životinjskom telu, sposobne da aktivno hvataju i vare bakterije, ostatke mrtvih ćelija i druge strane i toksične čestice za organizam. Izraz "M." uveo I. I. Mečnikov (1892). To su velike ćelije promjenjivog oblika, sa pseudopodijama, sadrže mnogo lizozoma. M. su prisutni u krvi (monociti), povezuju, tkivima (histiociti), hematopoetskim organima, jetri (Kupfferove ćelije), zidu plućnih alveola (plućni M.), trbušnoj i pleuralnoj šupljini (peritonealni i pleuralni M.) . Kod sisara, M. se formiraju u crvenoj koštanoj srži iz hematopoetske matične ćelije, prolazeći kroz faze monoblasta, promonocita i monocita. Sve ove varijante M. kombinovane su u sistem jednonuklearnih fagocita. (vidi FAGOCITOZA, RETIKULOENDOTELIJALNI SISTEM).
.(Izvor: "Biološki enciklopedijski rečnik." Glavni urednik M. S. Giljarov; Uredništvo: A. A. Babaev, G. G. Vinberg, G. A. Zavarzin i drugi - 2. izd., ispravljeno. - M.: Sov. enciklopedija, 1986.)
makrofagiStanice u životinjskom tijelu koje su sposobne aktivno hvatati i variti bakterije, ostatke mrtvih stanica i druge strane i toksične čestice za tijelo. Nalaze se u krvi, vezivnom tkivu, jetri, bronhima, plućima i trbušnoj duplji. Termin je uveo I.I. Mechnikov koji je otkrio fenomen fagocitoza.
.(Izvor: "Biologija. Moderna ilustrovana enciklopedija." Glavni urednik A.P. Gorkin; M.: Rosmen, 2006.)
Pogledajte šta je "MAKROFAGI" u drugim rječnicima:
- ... Wikipedia
MAKROFAGI- (od grč. makros: veliki i fago jedu), lešinar. megalofagi, makrofagociti, veliki fagociti. Termin M. je predložio Mečnikov, koji je podijelio sve stanice sposobne za fagocitozu na male fagocite, mikrofage (vidi) i velike fagocite, makrofage. Pod… … Velika medicinska enciklopedija
- (od makro ... i ... faga) (poliblasti) stanice mezenhimskog porijekla kod životinja i ljudi, sposobne za aktivno hvatanje i varenje bakterija, staničnih ostataka i drugih stranih ili toksičnih čestica za tijelo (vidi Fagocitoza). Za makrofage... Veliki enciklopedijski rječnik
Glavni tip ćelije mononuklearnog fagocitnog sistema. To su velike (10-24 mikrona) dugovječne stanice s dobro razvijenim lizozomskim i membranskim aparatom. Na njihovoj površini se nalaze receptori za Fc fragment IgGl i IgG3, C3b fragment C, receptori B... Mikrobiološki rječnik
MAKROFAGI- [od makroa... i faga(a)], organizama koji proždiru veliki plijen. sri Mikrofagi. Ekološki enciklopedijski rječnik. Kišinjev: Glavno izdanje Moldavske sovjetske enciklopedije. I.I. Deda. 1989... Ekološki rječnik
makrofagi- Vrsta limfocita koji pružaju nespecifičnu zaštitu kroz fagocitozu i koji su uključeni u razvoj imunološkog odgovora kao ćelije koje predstavljaju antigen. [Engleski ruski pojmovnik osnovnih pojmova o vakcinologiji i ... ... Priručnik tehničkog prevodioca
Monociti (makrofagi) su vrsta bijelih krvnih stanica uključenih u borbu protiv infekcija. Monociti, zajedno s neutrofilima, su dvije glavne vrste krvnih stanica koje gutaju i uništavaju različite mikroorganizme. Kada monociti odu...... medicinski termini
- (od makro ... i ... faga) (poliblasti), ćelije mezenhimskog porijekla kod životinja i ljudi, sposobne za aktivno hvatanje i varenje bakterija, staničnih ostataka i drugih stranih ili toksičnih čestica za tijelo (vidi Fagocitoza). ... … enciklopedijski rječnik
- (vidi makro ... + ... fag) ćelije vezivnog tkiva životinja i ljudi, sposobne za hvatanje i varenje različitih čestica stranih tijelu (uključujući mikrobe); i. i. Mečnikov je ove ćelije nazvao makrofagima, za razliku od ... ... Rečnik stranih reči ruskog jezika
makrofagi- iv, pl. (jedan makrof/g, a, h). Ćelije zdravih tkiva živih organizama, bakterije koje se šire i prekomjerno nagrizaju, rešetke mrtvih stanica i druge strane ili toksične čestice za tijelo. Placenta / pH makrofagi / himakrofagi koji ... ... Ukrajinski sjajni rječnik
Knjige
- placentnih makrofaga. Morfofunkcionalne karakteristike i uloga u gestacijskom procesu, Pavlov Oleg Vladimirovič, Selkov Sergej Aleksejevič. Po prvi put u svjetskoj literaturi, monografija prikuplja i sistematizuje savremene informacije o malo proučenoj grupi ljudskih ćelija placente - placentnim makrofagima. Detaljno opisano...
Mečnikov je granularne polimorfonuklearne krvne leukocite svrstao u mikrofage, koji, emigrirajući iz krvnih žila, pokazuju snažnu fagocitozu uglavnom u odnosu na bakterije, a u znatno manjoj mjeri (za razliku od makrofaga) na različite produkte raspadanja tkiva.
Fagocitna aktivnost mikrofaga posebno se dobro manifestira u bakterijama koje sadrže gnoj.
Mikrofagi se razlikuju od makrofaga po tome što ne percipiraju vitalnu boju.
Makrofagi sadrže enzime za varenje fagocitiranih supstanci. Ovi enzimi se nalaze u vakuolama (vezikulama) zvanim lizozomi i sposobni su da razgrađuju proteine, masti, ugljikohidrate i nukleinske kiseline.
Makrofagi čiste ljudsko tijelo od čestica neorganskog porijekla, kao i od bakterija, virusnih čestica, umirućih stanica, toksina – otrovnih tvari koje nastaju tijekom propadanja stanica ili proizvode bakterije. Osim toga, makrofagi luče neke humoralne i sekretorne supstance u krv: elemente komplementa C2, C3, C4, lizozim, interferon, interleukin-1, prostaglandine, o^-makroglobulin, monokine koji regulišu imuni odgovor, citotoksini su otrovni za ćelije supstance. .
Makrofagi imaju suptilan mehanizam za prepoznavanje stranih čestica antigene prirode. Razlikuju i brzo apsorbuju stare i novorođene eritrocite bez dodirivanja normalnih eritrocita. Dugo vremena je uloga „čistača“ bila pripisana makrofagima, ali su oni i prva karika u specijalizovanom odbrambenom sistemu. Makrofagi, uključujući i antigen u citoplazmi, prepoznaju ga uz pomoć enzima. Iz lizozoma se oslobađaju supstance koje rastvaraju antigen u roku od otprilike 30 minuta, nakon čega se izlučuje iz tijela.
Antigen se eksprimira i prepoznaje od strane makrofaga, nakon čega prelazi u limfocite. Neutrofilni granulociti (neutrofili ili mikrofagi) se takođe formiraju u koštanoj srži, odakle ulaze u krvotok, gde cirkulišu 6-24 sata.
Za razliku od makrofaga, zreli mikrofagi primaju energiju ne disanjem, već glikolizom, poput prokariota, odnosno postaju anaerobni i mogu obavljati svoje aktivnosti u zonama bez kisika, na primjer, u eksudatima tokom upale, dopunjujući aktivnost makrofaga. . Makrofagi i mikrofagi na svojoj površini nose receptore za imunoglobulin JgJ i element komplementa C3, koji pomažu fagocitu u prepoznavanju i vezivanju antigena za površinu svoje ćelije. Kršenje aktivnosti fagocita često se manifestira u obliku ponavljajućih gnojno-septičkih bolesti, kao što su kronična upala pluća, pioderma, osteomijelitis itd.
Kod brojnih infekcija dolazi do različitih akvizicija fagocitoze. Dakle, mikobakterije tuberkuloze se ne uništavaju fagocitozom. Stafilokok inhibira njegovu apsorpciju od strane fagocita. Povreda aktivnosti fagocita također dovodi do razvoja kronične upale i bolesti povezanih s činjenicom da se materijal nakupljen od strane makrofaga razgradnjom fagocitiranih tvari ne može ukloniti iz tijela zbog nedostatka nekih enzima fagocita. Patologija fagocitoze može biti povezana sa poremećenom interakcijom fagocita sa drugim sistemima ćelijskog i humoralnog imuniteta.
Fagocitozu olakšavaju normalna antitijela i imunoglobulini, komplement, lizozim, leukini, interferon i brojni drugi enzimi i krvne sekrecije koje prethodno obrađuju antigen, čineći ga pristupačnijim za hvatanje i probavu od strane fagocita.
Sedamdesetih godina prošlog vijeka postavljena je hipoteza o mononuklearnom fagocitnom sistemu, prema kojoj makrofagi predstavljaju završnu fazu diferencijacije krvnih monocita, koji su potom izvedeni iz multipotentnih krvnih matičnih stanica u koštanoj srži. Međutim, studije provedene 2008.-2013. pokazale su da makrofage u tkivima odraslih miševa predstavljaju dvije populacije koje se razlikuju po svom porijeklu, mehanizmu održavanja broja i funkcijama. Prva populacija je tkivo ili rezidentni makrofagi. Potječu od eritromijeloidnih progenitora (koji nisu povezani s matičnim stanicama krvi) žumančane vrećice i embrionalne jetre i koloniziraju tkiva u različitim fazama embriogeneze. Rezidentni makrofagi stiču tkivno specifične karakteristike i održavaju svoj broj kroz in situ proliferaciju bez ikakvog uključivanja monocita. Dugovječni tkivni makrofagi uključuju Kupfferove ćelije jetre, mikrogliju centralnog nervnog sistema, alveolarne makrofage pluća, peritonealne makrofage trbušne duplje, Langerhansove ćelije kože, makrofage crvene pulpe slezene.
Drugu populaciju predstavljaju relativno kratkotrajni makrofagi monocitnog (koštane srži) porijekla. Relativni sadržaj takvih ćelija u tkivu zavisi od njegovog tipa i starosti organizma. Dakle, makrofagi porijeklom iz koštane srži čine manje od 5% svih makrofaga mozga, jetre i epiderme, mali dio makrofaga pluća, srca i slezene (međutim, ovaj udio se povećava sa starošću tijela) i većinu makrofagi intestinalne lamine propria. Broj makrofaga monocitnog porijekla naglo se povećava tijekom upale i normalizira se nakon njenog završetka.
Aktivacija makrofaga
In vitro, pod uticajem egzogenih stimulusa, mogu se aktivirati makrofagi. Aktivacija je praćena značajnom promjenom profila ekspresije gena i formiranjem ćelijskog fenotipa specifičnog za svaku vrstu stimulusa. Istorijski gledano, prva su otkrivena dva uglavnom suprotna tipa aktiviranih makrofaga, koji su, po analogiji sa Th1/Th2, nazvani M1 i M2. Makrofagi tipa M1 se razlikuju ex vivo nakon stimulacije prekursora interferonom γ uz učešće transkripcionog faktora STAT1. Makrofagi tipa M2 se razlikuju ex vivo nakon stimulacije interleukinom 4 (preko STAT6).
Dugo vremena su M1 i M2 bili jedini poznati tipovi aktiviranih makrofaga, što je omogućilo formulisanje hipoteze o njihovoj polarizaciji. Međutim, do 2014. godine su se nakupili dokazi koji ukazuju na postojanje čitavog niza aktiviranih stanja makrofaga koji ne odgovaraju ni M1 ni M2 tipu. Trenutno nema uvjerljivih dokaza da aktivirana stanja makrofaga uočena in vitro odgovaraju onome što se dešava in vivo i da li su ta stanja trajna ili privremena.
Makrofagi povezani sa tumorom
Maligni tumori utiču na mikrookruženje njihovog tkiva, uključujući makrofage. Monociti krvi infiltriraju tumor i pod uticajem signalnih molekula koje tumor luči (M-CSF, GM-CSF, IL4, IL10, TGF-β), diferenciraju se u makrofage sa "protuupalnim" fenotipom i supresijom antitumorski imunitet i stimulira stvaranje novih krvnih žila, potiče rast tumora i metastaze.
Makrofagi (monociti, von Kupfferove ćelije, Langerhansove ćelije, histiofagi, alveolociti, itd.) su u stanju da efikasno hvataju i uništavaju različite mikrobe i oštećene strukture intracelularno.
Mikrofagi (granulociti: neutrofili, eozinofili, bazofili, trombociti, endoteliociti, mikroglijalne ćelije, itd.) u manjoj meri, ali su u stanju da hvataju i oštećuju mikrobe.
U fagocitima, u svim fazama fagocitoze mikroba, aktiviraju se mikrobicidni sistemi ovisni i o kisiku neovisni.
Glavne komponente mikrobicidnog sistema fagocita koji troše kiseonik su mijeloperoksidaza, katalaza i reaktivne vrste kiseonika (single kiseonik - 02, superoksidni radikal - 02, hidroksilni radikal - OH, vodonik peroksid - H202).
Glavne komponente mikrobicidnog sistema fagocita nezavisnog od kiseonika su lizozim (muramidaza), laktoferin, katjonski proteini, H+ joni (acidoza), lizozomske hidrolaze.
3. Humoralni baktericidni i bakteriostatski faktori:
Lizozim, uništavajući muramsku kiselinu peptidoglikana zida gram-pozitivnih bakterija, dovodi do njihove osmotske lize;
Laktoferin, menjajući metabolizam gvožđa kod mikroba, remeti njihov životni ciklus i često dovodi do njihove smrti;
- (3-lizini su baktericidni za većinu gram-pozitivnih bakterija;
Faktori komplementa, koji imaju opsonizirajući učinak, aktiviraju fagocitozu mikroba;
Interferonski sistem (posebno a i y) pokazuje izrazito nespecifično antivirusno djelovanje;
Djelovanje mikroresica i žljezdastih stanica sluzokože dišnih puteva, kao i znojnih i lojnih žlijezda kože, koje luče odgovarajuće tajne (sputum, znoj i mast), doprinosi uklanjanju određenog broja raznih mikroorganizama iz organizma.
Fagocitoza, proces aktivnog hvatanja i apsorpcije živih i neživih čestica od strane jednoćelijskih organizama ili posebnih stanica (fagocita) višećelijskih životinjskih organizama. Fenomen F. je otkrio I. I. Mechnikov, koji je pratio njegovu evoluciju i razjasnio ulogu ovog procesa u zaštitnim reakcijama tijela viših životinja i ljudi, uglavnom tokom upale i imuniteta. F. igra važnu ulogu u zacjeljivanju rana. Sposobnost hvatanja i varenja čestica je u osnovi ishrane primitivnih organizama. U procesu evolucije, ova sposobnost je postepeno prelazila na pojedinačne specijalizovane ćelije, prvo na probavne, a zatim na posebne ćelije vezivnog tkiva. Kod ljudi i sisara aktivni fagociti su krvni neutrofili (mikrofagi ili posebni leukociti) i ćelije retikuloendotelnog sistema koje se mogu pretvoriti u aktivne makrofage. Neutrofili fagocitiraju male čestice (bakterije itd.), makrofagi su u stanju da apsorbuju veće čestice (mrtve ćelije, njihova jezgra ili fragmente, itd.). Makrofagi također mogu akumulirati negativno nabijene čestice boja i koloidnih supstanci. Apsorpcija malih koloidnih čestica naziva se ultrafagocitoza ili koloidopeksija.
Fagocitoza zahtijeva energiju i povezana je prvenstveno s djelovanjem ćelijske membrane i unutarćelijskih organela - lizosoma, koji sadrže veliki broj hidrolitičkih enzima. Tokom F. razlikuje se nekoliko faza. Prvo, fagocitirana čestica se veže za ćelijsku membranu, koja je zatim obavija i formira unutarćelijsko tijelo, fagosom. Iz okolnih lizosoma, hidrolitički enzimi ulaze u fagozom, probavljajući fagocitiziranu česticu. U zavisnosti od fizičko-hemijskih svojstava potonjeg, probava može biti potpuna ili nepotpuna. U potonjem slučaju nastaje zaostalo tijelo koje može dugo ostati u ćeliji.
Komplement - (zastarjeli aleksin), proteinski kompleks koji se nalazi u svježem krvnom serumu; važan faktor prirodnog imuniteta kod životinja i ljudi. Termin su uveli 1899. godine njemački naučnici P. Ehrlich i J. Morgenrot. K. se sastoji od 9 komponenti, koje su označene od C "1 do C" 9, a prva komponenta uključuje tri podjedinice. Svih 11 proteina koji čine K. mogu se razdvojiti imunohemijskim i fizičko-hemijskim metodama. To se lako uništava pri zagrevanju seruma, tokom njegovog dugotrajnog skladištenja, izlaganja svetlosti. K. učestvuje u brojnim imunološkim reakcijama: spajanjem kompleksa antigena (vidi antigene) sa antitelom (vidi antitela) na površini ćelijske membrane, izaziva lizu bakterija, eritrocita i drugih ćelija tretiranih odgovarajućim antitelima. . Za uništavanje membrane i kasniju lizu ćelija potrebno je učešće svih 9 komponenti. Neke komponente K. imaju enzimsku aktivnost, a komponenta koja se prethodno pridružila kompleksu antigen-antitijelo katalizira dodavanje sljedećeg. U organizmu K. takođe učestvuje u reakcijama antigen-antitelo koje ne izazivaju lizu ćelija. Otpor organizma na patogene mikrobe, oslobađanje histamina pri alergijskim reakcijama neposrednog tipa i autoimuni procesi povezani su s djelovanjem K.. U medicini se konzervirani preparati K. koriste u serološkoj dijagnostici niza zaraznih bolesti, za detekciju antigena i antitela.
INTERFERONI - grupa glikoproteina niske molekularne težine koju proizvode ljudske ili životinjske stanice kao odgovor na virusnu infekciju ili pod djelovanjem različitih induktora (na primjer, dvolančane RNK, inaktiviranih virusa, itd.) i imaju antivirusno djelovanje.
Interferoni su predstavljeni u tri klase:
alfa-leukocit, proizveden od nuklearnih krvnih stanica (granulociti, limfociti, monociti, slabo diferencirane stanice);
beta-fibroblast - sintetiziraju ga ćelije kožno-mišićnog, vezivnog i limfoidnog tkiva:
gama-imuni - proizvode T-limfociti u saradnji sa makrofagima, prirodnim ubicama.
Antivirusno djelovanje se ne javlja direktno tokom interakcije interferona sa virusom, već indirektno putem ćelijskih reakcija. Enzimi i inhibitori, čiju sintezu inducira interferon, blokiraju početak translacije stranih genetskih informacija, uništavaju molekule glasničke RNK. U interakciji sa ćelijama imunog sistema, stimulišu fagocitozu, aktivnost prirodnih ubica, ekspresiju glavnog kompleksa histokompatibilnosti. Direktnim djelovanjem na B ćelije, interferon reguliše proces proizvodnje antitijela.
ANTIGEN - Hemijski molekuli koji se nalaze u (ili ugrađeni) u ćelijsku membranu i sposobni su da izazovu imuni odgovor nazivaju se antigeni. Dijele se na diferencirane i determinističke. Diferencirani antigeni uključuju CD antigene. Glavni kompleks histokompatibilnosti je HLA (himan lencocyte antigen).
Antigeni se dijele na:
toksini;
izoantigeni;
Heterofilni antigeni;
Kućni antigeni;
Gantens;
Imunogeni;
Adjuvansi;
skrivenih antigena.
Toksini su otpadni produkti bakterija. Toksini se mogu hemijski pretvoriti u toksoide, u kojima toksična svojstva nestaju, ali antigena svojstva ostaju. Ova karakteristika se koristi za pripremu brojnih vakcina.
A- i B-izoantigeni su mukopolisaharidni antigeni, protiv kojih tijelo uvijek ima antitijela (aplotinine).
Antitijelima na A- i B-izoantigene određuju se 4 krvne grupe.
Heterofilni antigeni prisutni su u ćelijama tkiva mnogih životinja, a u ljudskoj krvi ih nema.
Kućni antigeni su autoantigeni, od kojih većinu toleriše imuni sistem.
Ganthens su tvari koje specifično reagiraju s antitijelima, ali ne doprinose njihovom stvaranju. Ganthens se formiraju tokom alergijskih reakcija na lijekove.
Imunogeni (virusi i bakterije) su jači od rastvorljivih antigena.
Adjuvansi su supstance koje, kada se daju sa antigenom, pojačavaju imuni odgovor.
Latentni antigen može biti sperma, koja u nekim slučajevima djeluje kao strani protein kod traumatskih ozljeda testisa ili promjena uzrokovanih zaušnjacima.
Antigeni se takođe dele na:
Antigeni koji su komponente ćelija;
Eksterni antigeni koji nisu komponente ćelija;
Autoantigeni (skriveni), ne prodiru u imunokompetentne ćelije.
Antigeni se klasifikuju prema drugim kriterijumima:
Po vrsti izazivanja imunološkog odgovora - imunogeni, alergeni, tolerogeni, transplantacija);
Po stranosti - na hetero- i autoantigene;
Po povezanosti sa timusnom žlijezdom - T-ovisni i T- nezavisni;
Po lokalizaciji u tijelu - O-antigeni (nula), termostabilni, visoko aktivni itd.);
Po specifičnosti za mikroorganizam nosioca - vrsta, tip, varijanta, grupa, stadij.
Interakcija tijela sa antigenima može se dogoditi na različite načine. Antigen može prodrijeti u makrofag i eliminirati se u njemu.
U drugoj varijanti, može se povezati sa receptorima na površini makrofaga. Antigen je u stanju da reaguje sa antitelom na izraslini makrofaga i dođe u kontakt sa limfocitom.
Osim toga, antigen može zaobići makrofag i reagirati s receptorom antitijela na površini limfocita ili ući u ćeliju.
Specifične reakcije pod djelovanjem antigena odvijaju se na različite načine:
Sa stvaranjem humoralnih antitijela (tokom transformacije imunoblasta u plazma stanicu);
Senzibilizirani limfocit se pretvara u memorijsku ćeliju, što dovodi do stvaranja humoralnih antitijela;
Limfocit dobija svojstva limfocita ubice;
Limfocit može postati nereaktivna stanica ako su svi njegovi receptori vezani za antigen.
Antigeni daju ćelijama sposobnost da sintetišu antitela, što zavisi od njihovog oblika, doze i puta ulaska u organizam.
Vrste imuniteta
Postoje dvije vrste imuniteta: specifični i nespecifični.
Specifični imunitet je individualne prirode i formira se tokom čitavog života osobe kao rezultat kontakta njegovog imunološkog sistema sa različitim mikrobima i antigenima. Specifični imunitet čuva sjećanje na infekciju i sprječava njeno ponovno pojavljivanje.
Nespecifični imunitet je po prirodi specifičan za vrstu, odnosno gotovo je isti za sve predstavnike iste vrste. Nespecifični imunitet osigurava borbu protiv infekcije u ranim fazama njenog razvoja, kada specifični imunitet još nije formiran. Stanje nespecifičnog imuniteta određuje predispoziciju osobe za razne banalne infekcije, čiji su uzročnici uvjetno patogeni mikrobi. Imunitet može biti vrsta ili urođen (na primjer, osoba na uzročnika pseće kuge) i stečen.
Prirodni pasivni imunitet. Trbušnjaci od majke se prenose na dijete preko posteljice, uz majčino mlijeko. Pruža kratkotrajnu zaštitu od infekcije, jer se antitijela troše i njihov broj se smanjuje, ali pruža zaštitu do formiranja vlastitog imuniteta.
Prirodni aktivni imunitet. Proizvodnja vlastitih antitijela u kontaktu s antigenom. Imunološke memorijske ćelije pružaju najstabilniji, ponekad doživotni imunitet.
Stečeni pasivni imunitet. Nastaje vještačkim putem unošenjem gotovih antitijela (seruma) iz imunoloških organizama (serum protiv difterije, tetanusa, zmijskog otrova). Imunitet ovog tipa je takođe kratkotrajan.
Stečeni aktivni imunitet. Mala količina antigena se ubrizgava u organizam u obliku vakcine. Ovaj proces se zove vakcinacija. Koristi se ubijeni ili atenuirani antigen. Tijelo se ne razbolijeva, već proizvodi AT. Ponovljena primjena se često radi i stimulira brže i trajnije stvaranje antitijela koja pružaju dugotrajnu zaštitu.
Specifičnost antitela. Svako antitijelo je specifično za određeni antigen; to je zbog jedinstvene strukturne organizacije aminokiselina u varijabilnim regijama njegovih lakih i teških lanaca. Organizacija aminokiselina ima različitu prostornu konfiguraciju za svaku specifičnost antigena, tako da kada antigen dođe u kontakt sa antitelom, brojne prostetske grupe antigena odražavaju iste grupe antitela, zbog čega dolazi do brzog i čvrstog vezivanja između antitela. antitela i antigena. Ako je antitijelo visoko specifično i postoji mnogo mjesta vezivanja, postoji jaka veza između antitijela i antigena putem: (1) hidrofobnih veza; (2) vodonične veze; (3) privlačenje jona; (4) van der Waalsove snage. Kompleks antigen-antitelo takođe poštuje termodinamički zakon delovanja mase.
Struktura i funkcije imunog sistema.
Struktura imunog sistema. Imuni sistem je predstavljen limfoidnim tkivom. Ovo je specijalizirano, anatomski izolirano tkivo, raštrkano po cijelom tijelu u obliku različitih limfoidnih formacija. Limfoidno tkivo uključuje timus, odnosno gušavu žlijezdu, koštanu srž, slezinu, limfne čvorove (grupne limfne folikule ili Peyerove zakrpe, krajnike, aksilarne, ingvinalne i druge limfne formacije rasute po cijelom tijelu), kao i limfocite koji se nalaze u krvotoku. . Limfoidno tkivo se sastoji od retikularnih ćelija koje čine okosnicu tkiva i limfocita koji se nalaze između ovih ćelija. Glavne funkcionalne ćelije imunog sistema su limfociti, podeljeni na T- i B-limfocite i njihove subpopulacije. Ukupan broj limfocita u ljudskom tijelu dostiže 1012, a ukupna masa limfoidnog tkiva je otprilike 1-2% tjelesne težine.
Limfoidni organi se dijele na centralne (primarne) i periferne (sekundarne).
Funkcije imunološkog sistema. Imuni sistem obavlja funkciju specifične zaštite od antigena, a to je limfoidno tkivo sposobno neutralizirati, neutralizirati, ukloniti, uništiti genetski strani antigen koji je u tijelo ušao izvana ili se formirao u samom tijelu.
Specifična funkcija imunološkog sustava u neutralizaciji antigena dopunjena je kompleksom mehanizama i reakcija nespecifične prirode čiji je cilj osiguranje otpornosti tijela na djelovanje bilo koje strane tvari, uključujući antigene.
Serološke reakcije
In vitro reakcije između antigena i antitijela ili serološke reakcije naširoko se koriste u mikrobiološkim i serološkim (imunološkim) laboratorijima u različite svrhe:
serodijagnostika bakterijskih, virusnih, rjeđe drugih zaraznih bolesti,
seroididentifikacija izolovanih bakterijskih, virusnih i drugih kultura različitih mikroorganizama
Serodijagnostika se provodi korištenjem skupa specifičnih antigena koje proizvode komercijalne firme. Prema rezultatima serodijagnostičkih reakcija, procjenjuje se dinamika nakupljanja antitijela u toku bolesti, intenzitet postinfektivnog ili postvakcinalnog imuniteta.
Seroididentifikacija mikrobnih kultura vrši se kako bi se odredio njihov tip, serovar pomoću setova specifičnih antiseruma, koje također proizvode komercijalne firme.
Svaka serološka reakcija karakterizira specifičnost i osjetljivost. Specifičnost se podrazumeva kao sposobnost antigena ili antitela da reaguju samo sa homolognim antitelima sadržanim u krvnom serumu, odnosno sa homolognim antigenima. Što je veća specifičnost, to je manje lažno pozitivnih i lažno negativnih.
Serološke reakcije uključuju antitijela koja uglavnom pripadaju imunoglobulinima klase IgG i IgM.
Reakcija aglutinacije je proces aglutinacije i precipitacije korpuskularnog antigena (aglutinogena) pod utjecajem specifičnih antitijela (aglutinina) u otopini elektrolita u obliku grudica aglutinata.
Naše tijelo je okruženo ogromnim brojem negativnih i štetnih čimbenika okoline: ionizirajućim i magnetskim zračenjem, oštrim temperaturnim fluktuacijama, raznim patogenim bakterijama i virusima. Kako bi se oduprli njihovom negativnom utjecaju i održali homeostazu na konstantnom nivou, u biokompjuter ljudskog tijela ugrađen je snažan zaštitni kompleks. Objedinjuje organe kao što su timus, slezena, jetra i limfni čvorovi. U ovom članku proučavat ćemo funkcije makrofaga koji su dio mononuklearnog fagocitnog sistema, kao i saznati njihovu ulogu u formiranju imunološkog statusa ljudskog tijela.
opšte karakteristike
Makrofagi su "veliki jedači", ovo je prijevod naziva ovih zaštitnih ćelija, koji je predložio I. I. Mechnikov. Sposobni su za ameboidno kretanje, brzo hvatanje i cijepanje patogenih bakterija i njihovih metaboličkih proizvoda. Ova svojstva se objašnjavaju prisutnošću u citoplazmi snažnog lizosomskog aparata, čiji enzimi lako uništavaju složene membrane bakterija. Histiociti brzo prepoznaju antigene i prenose informacije o njima do limfocita.
Karakteristika makrofaga kao ćelija koje proizvode organi imunog sistema ukazuje da se mogu naći u svim vitalnim strukturama tela: u bubrezima, u srcu i plućima, u krvnim i limfnim kanalima. Imaju onkoprotektivna i signalna svojstva. Membrana sadrži receptore koji prepoznaju antigene, čiji se signal prenosi aktivnim limfocitima koji proizvode interleukine.
Trenutno, histolozi i imunolozi vjeruju da su makrofagi ćelije formirane iz multipotentnih matičnih struktura crvene koštane srži. Heterogene su strukture i funkcije, razlikuju se po lokaciji u tijelu, stepenu sazrijevanja i aktivnosti u odnosu na antigene. Razmotrimo ih dalje.
Vrste zaštitnih ćelija
Najveću grupu predstavljaju fagociti koji cirkulišu u vezivnom tkivu: limfa, krv, osteoklasti i membrane unutrašnjih organa. U seroznim šupljinama želuca i crijeva, u pleuri i plućnim vezikulama nalaze se slobodni i fiksni makrofagi. Time se obezbjeđuje zaštita i detoksikacija kako samih ćelija tako i njihovih elemenata za opskrbu krvlju - kapilara plućnih alveola, tankog i debelog crijeva, kao i probavnih žlijezda. Jetra, kao jedan od najvažnijih organa, ima dodatni zaštitni sistem mononuklearnih fagocitnih struktura – Kupferovih ćelija. Zaustavimo se detaljnije na njihovoj strukturi i mehanizmu djelovanja.
Kako se štiti glavna biohemijska laboratorija organizma
U sistemskoj cirkulaciji postoji autonomni sistem opskrbe jetre krvlju, koji se naziva kolo portalne vene. Zbog svog funkcioniranja, iz svih organa trbušne šupljine, krv odmah ne ulazi u donju šuplju venu, već u zasebnu krvnu žilu - portalnu venu. Nadalje, šalje vensku krv zasićenu ugljičnim dioksidom i produktima raspadanja u jetru, gdje hepatociti i zaštitne stanice koje formiraju periferni organi imunološkog sistema razgrađuju, probavljaju i neutraliziraju toksične tvari i patogene koji su ušli u vensku krv iz gastrointestinalnog trakta. trakt. Zaštitne stanice imaju kemotaksiju, stoga se akumuliraju u žarištima upale i fagocitiraju patogene spojeve koji su ušli u jetru. Sada razmotrite Kupfferove ćelije, koje igraju posebnu ulogu u zaštiti probavnih žlijezda.
Fagocitna svojstva retikuloendotelnog sistema
Funkcije makrofaga jetre - Kupfferovih ćelija - su da hvataju i obrađuju hepatocite koji su izgubili svoje funkcije. Istovremeno se cijepaju i proteinski dio krvnog pigmenta i sam hem. Ovo je popraćeno oslobađanjem iona željeza i bilirubina. Istovremeno se liziraju bakterije, prvenstveno E. coli, koje su u krvotok ušle iz debelog crijeva. Zaštitne ćelije dolaze u kontakt sa mikrobima u sinusoidnim kapilarama jetre, zatim hvataju patogene čestice i probavljaju ih koristeći sopstveni lizosomski aparat.
Signalna funkcija fagocita
Makrofagi nisu samo zaštitne strukture koje pružaju ćelijski imunitet. Mogu identificirati strane čestice koje su ušle u stanice tijela, budući da se na membrani fagocita nalaze receptori koji prepoznaju molekule antigena ili biološki aktivnih supstanci. Većina ovih spojeva ne može direktno kontaktirati limfocite i pokrenuti odbrambeni odgovor. Fagociti su ti koji isporučuju antigenske grupe u membranu, koje služe kao svjetionici za B-limfocite i T-limfocite. Makrofagne stanice očito obavljaju najvažniju funkciju prenošenja signala o prisutnosti štetnog agensa do najaktivnijih i brzodjelujućih imunoloških kompleksa. Oni su, pak, u stanju munjevitom brzinom reagirati na patogene čestice u ljudskom tijelu i uništiti ih.
Specific Properties
Funkcije elemenata imunološkog sistema nisu ograničene na zaštitu tijela od stranih komponenti okoline. Na primjer, fagociti su sposobni razmjenjivati ione željeza u crvenoj koštanoj srži i slezeni. Sudjelujući u eritrofagocitozi, zaštitne stanice probavljaju i razgrađuju stara crvena krvna zrnca. Alveolarni makrofagi akumuliraju ione željeza u obliku molekula feritina i hemosiderina. Mogu se naći u sputumu pacijenata koji boluju od srčane insuficijencije sa zastojem krvi u plućnoj cirkulaciji i raznim oblicima srčanih oboljenja, kao i kod pacijenata koji su imali srčani udar pogoršan plućnom embolijom. Prisutnost velikog broja imunoloških stanica u različitim vrstama kliničkih studija, na primjer, u vaginalnim brisevima, u urinu ili sjemenu, može ukazivati na upalne procese, infektivne ili onkološke bolesti koje se javljaju kod osobe.
Periferni organi imunog sistema
S obzirom na kritičnu ulogu fagocita, leukocita i limfocita u održavanju zdravlja i genetske jedinstvenosti organizma, kao rezultat evolucije stvorene su i unapređene dvije linije odbrane: centralni i periferni organi imunog sistema. Oni proizvode različite vrste ćelija koje učestvuju u borbi protiv stranih i patogenih agenasa.
To su prvenstveno T-limfociti, B-limfociti i fagociti. Slezena, limfni čvorovi i folikuli probavnog trakta također su sposobni proizvoditi makrofage. To omogućava tkivima i organima ljudskog tijela da brzo prepoznaju antigene i mobiliziraju faktore humoralnog i ćelijskog imuniteta za efikasnu borbu protiv infekcije.
Makrofagi su mnogostrani i sveprisutni
Prije sto trideset godina, izvanredni ruski istraživač I.I. Mečnikov je u eksperimentima na larvama morskih zvijezda iz Mesinskog moreuza došao do nevjerovatnog otkrića koje je drastično promijenilo ne samo život samog budućeg nobelovca, već je i preokrenuo tadašnje ideje o imunološkom sistemu.
Zabadajući ružičasti šiljak u prozirno tijelo larve, naučnik je otkrio da velike ameboidne ćelije okružuju i napadaju iver. A da je vanzemaljsko tijelo bilo malo, ove lutajuće ćelije, koje je Mečnikov nazvao fagociti (od grčkog: proždire), mogle bi potpuno apsorbirati vanzemaljca.
Dugi niz godina vjerovalo se da fagociti obavljaju funkciju "trupa za brzu reakciju" u tijelu. Međutim, novija istraživanja su pokazala da, zbog svoje ogromne funkcionalne plastičnosti, ove stanice također "određuju vrijeme" mnogih metaboličkih, imunoloških i upalnih procesa, kako u normalnim tako i u patološkim stanjima. Ovo čini fagocite obećavajućom metom pri razvoju strategije za liječenje brojnih ozbiljnih ljudskih bolesti.
Ovisno o svom mikrookruženju, tkivni makrofagi mogu obavljati različite specijalizirane funkcije. Na primjer, makrofagi koštanog tkiva - osteoklasti, također su uključeni u uklanjanje kalcijum hidroksiapatita iz kosti. S nedostatkom ove funkcije razvija se mramorna bolest - kost postaje pretjerano zbijena i istovremeno krhka.
Ali možda najiznenađujuće svojstvo makrofaga bila je njihova ogromna plastičnost, odnosno sposobnost da mijenjaju svoj transkripcijski program („uključivanje“ određenih gena) i izgled (fenotip). Posljedica ove osobine je visoka heterogenost stanične populacije makrofaga, među kojima ne postoje samo „agresivne“ ćelije koje dolaze u odbranu organizma domaćina; ali i ćelije sa "polarnom" funkcijom, odgovorne za procese "mirne" obnove oštećenih tkiva.
Lipidne "antene"
Makrofag duguje svoju potencijalnu "raznolikost" neobičnoj organizaciji genetskog materijala - takozvanom otvorenom kromatinu. Ova neu potpunosti shvaćena verzija strukture ćelijskog genoma omogućava brzu promjenu nivoa ekspresije (aktivnosti) gena kao odgovor na različite podražaje.
Izvođenje određene funkcije od strane makrofaga ovisi o prirodi podražaja koje prima. Ako se podražaj prepozna kao "vanzemaljac", tada dolazi do aktivacije onih gena (i, shodno tome, funkcija) makrofaga koji su usmjereni na uništavanje "vanzemaljaca". Međutim, makrofag može aktivirati i signalne molekule samog organizma, koji induciraju ovu imunološku ćeliju da učestvuje u organizaciji i regulaciji metabolizma. Dakle, u uslovima „mirnog vremena“, odnosno u odsustvu patogena i upalnog procesa izazvanog njim, makrofagi su uključeni u regulaciju ekspresije gena odgovornih za metabolizam lipida i glukoze, diferencijaciju masnog tkiva. ćelije.
Integracija između međusobno isključivih "mirnih" i "vojnih" područja rada makrofaga vrši se promjenom aktivnosti receptora ćelijskog jezgra, koji su posebna grupa regulatornih proteina.
Među ovim nuklearnim receptorima treba istaknuti takozvane lipidne senzore, odnosno proteine koji su sposobni za interakciju s lipidima (na primjer, oksidirane masne kiseline ili derivati kolesterola) (Smirnov, 2009). Poremećaj ovih regulatornih proteina osjetljivih na lipide u makrofagima može biti uzrok sistemskih metaboličkih poremećaja. Na primjer, nedostatak makrofaga jednog od ovih nuklearnih receptora, koji se naziva PPAR-gama, dovodi do razvoja dijabetesa tipa 2 i neravnoteže u metabolizmu lipida i ugljikohidrata u cijelom tijelu.
Ćelijske metamorfoze
U heterogenoj zajednici makrofaga, na osnovu osnovnih karakteristika koje određuju njihove glavne funkcije, izdvajaju se tri glavne ćelijske subpopulacije: M1, M2 i Mox makrofagi, koji su uključeni u procese upale, popravku oštećenih tkiva, i zaštitu organizma od oksidativnog stresa.
„Klasični“ makrofag M1 nastaje iz matične ćelije (monocita) pod dejstvom kaskade intracelularnih signala koji se pokreću nakon prepoznavanja infektivnog agensa pomoću posebnih receptora koji se nalaze na površini ćelije.
Formiranje "žderača" M1 nastaje kao rezultat snažne aktivacije genoma, praćene aktivacijom sinteze više od stotinu proteina - takozvanih faktora upale. To uključuje enzime koji potiču stvaranje slobodnih kisikovih radikala; proteini koji privlače druge ćelije imunološkog sistema u žarište upale, kao i proteini koji mogu uništiti bakterijsku membranu; upalni citokini - tvari koje imaju sposobnost aktiviranja imunoloških stanica i imaju toksični učinak na ostatak stanične sredine. U ćeliji se aktivira fagocitoza, a makrofag počinje aktivno uništavati i variti sve što mu se nađe na putu (Shvarts i Svistelnik, 2012). Dakle, postoji žarište upale.
Međutim, već u početnim fazama upalnog procesa, M1 makrofag počinje aktivno lučiti protuupalne tvari - molekule lipida niske molekularne težine. Ovi signali "drugog ešalona" počinju da aktiviraju pomenute senzore lipida kod novih "regruta" - monocita koji pristižu na mesto upale. Unutar ćelije pokreće se lanac događaja, zbog čega aktivirajući signal stiže do određenih regulatornih regiona DNK, povećavajući ekspresiju gena odgovornih za harmonizaciju metabolizma i istovremeno potiskujući aktivnost „proupalnih“ ( tj. izazivanje upale) gene (Dushkin, 2012).
Dakle, kao rezultat alternativne aktivacije, formiraju se M2 makrofagi, koji dovršavaju upalni proces i pospješuju popravak tkiva. Populacija M2 makrofaga može se, pak, podijeliti u grupe ovisno o njihovoj specijalizaciji: čistači mrtvih stanica; ćelije uključene u reakciju stečenog imuniteta, kao i makrofagi koji luče faktore koji doprinose zamjeni mrtvih tkiva vezivnim tkivom.
Druga grupa makrofaga, Mox, nastaje u uslovima takozvanog oksidativnog stresa, kada se povećava rizik od oštećenja slobodnim radikalima u tkivima. Na primjer, Mohs čini oko trećinu svih makrofaga u aterosklerotskom plaku. Ove imune ćelije nisu samo otporne na same štetne faktore, već i učestvuju u antioksidativnoj odbrani organizma (Gui et al., 2012).
Pjenaste kamikaze
Jedna od najintrigantnijih metamorfoza makrofaga je njihova transformacija u takozvanu pjenastu ćeliju. Takve ćelije pronađene su u aterosklerotskim plakovima, a ime su dobile zbog svog specifičnog izgleda: pod mikroskopom su ličile na sapunicu. U stvari, pjenasta ćelija je isti makrofag M1, ali pun masnih inkluzija, koji se uglavnom sastoje od jedinjenja holesterola i masnih kiselina netopivih u vodi.
Postojala je hipoteza, koja je postala općeprihvaćena, da se pjenaste stanice formiraju u zidu aterosklerotičnih krvnih žila kao rezultat nekontrolirane apsorpcije makrofaga lipoproteina niske gustoće koji nose "loš" kolesterol. Međutim, kasnije je otkriveno da se nakupljanje lipida i dramatično (desetke puta!) povećanje brzine sinteze određenog broja lipida u makrofagima u eksperimentu može izazvati samo upalom, bez ikakvog učešća lipoproteina niske gustine. (Duškin, 2012).
Ova pretpostavka potvrđena je kliničkim zapažanjima: pokazalo se da se transformacija makrofaga u pjenastu ćeliju javlja kod različitih bolesti upalne prirode: u zglobovima - s reumatoidnim artritisom, u masnom tkivu - s dijabetesom, u bubrezima - s akutnim i hronična insuficijencija, u moždanom tkivu - sa encefalitisom. Međutim, bilo je potrebno dvadesetak godina istraživanja da se shvati kako i zašto se makrofag pretvara u ćeliju punjenu lipidima tokom upale.
Pokazalo se da aktivacija proinflamatornih signalnih puteva u M1 makrofagima dovodi do „isključenja” istih onih senzora lipida koji u normalnim uslovima kontrolišu i normalizuju metabolizam lipida (Dushkin, 2012). Kada se „isključe“, ćelija počinje da akumulira lipide. U isto vrijeme, rezultirajuće lipidne inkluzije uopće nisu pasivni rezervoari masti: lipidi koji ih čine imaju sposobnost da pojačaju upalne signalne kaskade. Glavni cilj svih ovih dramatičnih promjena je aktiviranje i jačanje zaštitne funkcije makrofaga, usmjerene na uništavanje „vanzemaljaca“ na bilo koji način (Melo i Drorak, 2012).
Međutim, visok sadržaj holesterola i masnih kiselina je skup za pjenastu ćeliju – oni stimulišu njenu smrt kroz apoptozu, programiranu smrt ćelije. Na vanjskoj površini membrane takvih "osuđenih" ćelija nalazi se fosfatidilserin fosfolipid, koji se inače nalazi unutar ćelije: njegov izgled izvana je neka vrsta "smrtnog zvona". Ovo je signal "pojedi me", koji percipiraju M2 makrofagi. Apsorbirajući apoptotičke pjenaste stanice, one počinju aktivno lučiti medijatore završne, restorativne faze upale.
Farmakološki cilj
Upala kao tipičan patološki proces i ključno učešće makrofaga u njemu je, u jednoj ili drugoj mjeri, važna komponenta prije svega zaraznih bolesti uzrokovanih različitim patološkim uzročnicima, od protozoa i bakterija do virusa: klamidijske infekcije, tuberkuloza, lajšmanijaza, tripanosomijaza itd. Istovremeno, makrofagi, kao što je već spomenuto, igraju važnu, ako ne i vodeću, ulogu u nastanku tzv. metaboličkih bolesti: ateroskleroze (glavni krivac kardiovaskularnih bolesti), dijabetesa, neurodegenerativnih bolesti mozga (Alchajmerova i Parkinsonova bolest, posledice moždanog udara i kraniocerebralne povrede mozga), reumatoidni artritis i rak.
Savremena saznanja o ulozi lipidnih senzora u formiranju različitih fenotipova makrofaga omogućila su razvoj strategije za kontrolu ovih ćelija kod različitih bolesti.
Tako se pokazalo da su u procesu evolucije bacili klamidije i tuberkuloze naučili da koriste lipidne senzore makrofaga kako bi stimulirali alternativnu (u M2) aktivaciju makrofaga koja za njih nije opasna. Zbog toga, bakterija tuberkuloze koju apsorbuje makrofag može, kupajući se poput sira u ulju u lipidnim inkluzijama, mirno čekati oslobađanje, a nakon smrti makrofaga, razmnožavati se koristeći sadržaj mrtvih ćelija kao hranu (Melo i Drorak , 2012).
Ako se u ovom slučaju koriste sintetički aktivatori lipidnih senzora, koji sprječavaju stvaranje masnih inkluzija i, shodno tome, sprječavaju "pjenastu" transformaciju makrofaga, tada je moguće suzbiti rast i smanjiti održivost infektivnih patogena. . Barem u eksperimentima na životinjama, već je bilo moguće značajno smanjiti kontaminaciju pluća miševa bacilima tuberkuloze, korištenjem stimulatora jednog od senzora lipida ili inhibitora sinteze masnih kiselina (Lugo-Villarino et al., 2012).
Drugi primjer su bolesti kao što su infarkt miokarda, moždani udar i gangrena donjih ekstremiteta, najopasnije komplikacije ateroskleroze, koje su uzrokovane pucanjem takozvanih nestabilnih aterosklerotskih plakova, praćenih trenutnim stvaranjem krvnog ugruška i blokadom. krvnog suda.
Formiranje takvih nestabilnih aterosklerotskih plakova olakšava M1 makrofag/pjenasta ćelija, koja proizvodi enzime koji otapaju kolagenski omotač plaka. U ovom slučaju, najefikasnija strategija liječenja je transformacija nestabilnog plaka u stabilan, bogat kolagenom, što zahtijeva transformaciju “agresivnog” M1 makrofaga u “pacificirani” M2.
Eksperimentalni podaci ukazuju da se takva modifikacija makrofaga može postići suzbijanjem proizvodnje proinflamatornih faktora u njemu. Takva svojstva posjeduju brojni sintetički aktivatori lipidnih senzora, kao i prirodne tvari, na primjer, kurkumin, bioflavonoid koji je dio korijena kurkume, poznatog indijskog začina.
Treba dodati da je ovakva transformacija makrofaga relevantna kod gojaznosti i dijabetesa tipa 2 (većina makrofaga u masnom tkivu ima M1 fenotip), kao i u liječenju neurodegenerativnih bolesti mozga. U potonjem slučaju dolazi do "klasične" aktivacije makrofaga u tkivima mozga, što dovodi do oštećenja neurona i nakupljanja toksičnih tvari. Transformacija agresora M1 u miroljubive M2 i Mox domare, uništavajući biološko „smeće“, uskoro bi mogla postati vodeća strategija za liječenje ovih bolesti (Walace, 2012).
Upala je neraskidivo povezana s kancerogenom degeneracijom stanica: na primjer, postoje svi razlozi za vjerovanje da 90% tumora u ljudskoj jetri nastaje kao rezultat infektivnog i toksičnog hepatitisa. Stoga je u cilju prevencije raka potrebno kontrolirati populaciju M1 makrofaga.
Međutim, nije sve tako jednostavno. Dakle, u već formiranom tumoru, makrofagi pretežno dobijaju znakove M2 statusa, što potiče preživljavanje, reprodukciju i širenje samih ćelija raka. Štaviše, takvi makrofagi počinju da potiskuju imuni odgovor limfocita protiv raka. Stoga se za liječenje već formiranih tumora razvija druga strategija zasnovana na stimulaciji znakova klasične M1 aktivacije u makrofagima (Solinas et al., 2009).
Primer ovakvog pristupa je tehnologija razvijena u Novosibirskom institutu za kliničku imunologiju Sibirskog ogranka Ruske akademije medicinskih nauka, u kojoj se uzgajaju makrofagi dobijeni iz krvi pacijenata obolelih od raka u prisustvu stimulansa zimozana koji se akumulira. u ćelijama. Makrofagi se zatim ubrizgavaju u tumor, gdje se oslobađa zimosan i počinje stimulirati klasičnu aktivaciju "tumorskih" makrofaga.
Danas je sve očiglednije da jedinjenja koja izazivaju metamorfozu makrofaga imaju izražen ateroprotektivni, antidijabetički, neuroprotektivni efekat, a štite i tkiva kod autoimunih bolesti i reumatoidnog artritisa. Međutim, takvi lijekovi, koji se trenutno nalaze u arsenalu liječnika, su fibrati i derivati tiazolidona, iako smanjuju smrtnost od ovih teških bolesti, ali istovremeno imaju izražene nuspojave.
Ove okolnosti stimulišu hemičare i farmakologe da kreiraju sigurne i efikasne analoge. U inostranstvu, u SAD-u, Kini, Švicarskoj i Izraelu, već se provode skupa klinička ispitivanja takvih spojeva sintetičkog i prirodnog porijekla. Uprkos finansijskim poteškoćama, ruski istraživači, uključujući i one iz Novosibirska, takođe daju svoj doprinos rešavanju ovog problema.
Tako je na Odsjeku za hemiju Novosibirskog državnog univerziteta dobijeno sigurno jedinjenje TS-13, koje stimulira stvaranje Mox fagocita, koje ima izražen protuupalni učinak i ima neuroprotektivni učinak u eksperimentalnom modelu Parkinsonove bolesti (Dyubchenko et al., 2006; Zenkov et al., 2009).
na Institutu za organsku hemiju u Novosibirsku. N. N. Vorozhtsov SB RAS stvorio je sigurne antidijabetičke i antiaterosklerotične lijekove koji djeluju na nekoliko faktora odjednom, zbog čega se "agresivni" makrofag M1 pretvara u "mirni" M2 (Dikalov et al., 2011). Od velikog interesa su biljni preparati dobijeni od grožđa, borovnice i drugih biljaka mehanohemijskom tehnologijom razvijenom u Institutu za hemiju čvrstog stanja i mehanohemiju Sibirskog ogranka Ruske akademije nauka (Duškin, 2010).
Uz državnu finansijsku podršku moguće je u vrlo bliskoj budućnosti stvoriti domaća sredstva za farmakološke i genetske manipulacije makrofagima, zahvaljujući kojima će biti realna prilika da se ove imunološke ćelije od agresivnih neprijatelja pretvore u prijatelje koji pomažu tijelo održava ili obnavlja zdravlje.
Književnost
Dushkin M. I. Makrofag/pjenasta stanica kao atribut upale: mehanizmi formiranja i funkcionalna uloga // Biochemistry, 2012. V. 77. C. 419-432.
Smirnov A. N. Lipidna signalizacija u kontekstu aterogeneze // Biokemija. 2010. V. 75. S. 899-919.
Shvarts Ya. Sh., Svistelnik A. V. Funkcionalni fenotipovi makrofaga i koncept M1-M2 polarizacije. Dio 1 Proupalni fenotip. // Biochemistry. 2012. V. 77. S. 312-329.
