Istraživački lijek i materijali kliničkih studija. Profesija: Specijalista za klinička istraživanja lijekova. Druge studije toksičnosti

Danas je u Rusiji u toku veliki broj međunarodnih kliničkih ispitivanja lijekova. Šta to daje ruskim pacijentima, koji su zahtjevi za akreditovane centre, kako postati učesnik u studiji i mogu li se njeni rezultati falsificirati, Tatiana Serebryakova, direktorica kliničkih istraživanja u Rusiji i zemljama ZND međunarodne farmaceutske kompanije MSD (Merck Sharp & Dohme), kažu za MedNovosti.

Tatyana Serebryakova. Fotografija: iz lične arhive

Koji je put lijeka od trenutka pronalaska do prijema u apotekarsku mrežu?

— Sve počinje od laboratorije u kojoj se izvode pretkliničke studije. Kako bi se osigurala sigurnost novog lijeka, testira se na laboratorijskim životinjama. Ako se tokom pretkliničke studije identifikuju bilo kakvi rizici, kao što je teratogenost (sposobnost izazivanja urođenih mana), onda se takav lijek neće koristiti.

Upravo je nedostatak istraživanja doveo do strašnih posljedica upotrebe lijeka "Thalidomide" 50-ih godina prošlog stoljeća. Trudnice koje su ga uzimale imale su djecu sa deformitetima. Ovo je živopisan primjer koji se navodi u svim udžbenicima kliničke farmakologije i koji je potaknuo cijeli svijet da pojača kontrolu nad uvođenjem novih lijekova na tržište, učinio je obaveznim provođenje punopravnog istraživačkog programa.

Klinička istraživanja se sastoje od nekoliko faza. Prvi, po pravilu, uključuje zdrave volontere, ovdje je potvrđena sigurnost lijeka. U drugoj fazi se procjenjuje efikasnost lijeka za liječenje bolesti kod malog broja pacijenata. U trećem, njihov broj se širi. A ako rezultati studija pokažu da je lijek efikasan i siguran, može se registrirati za upotrebu. Ovim se bavi Ministarstvo zdravlja.

Lijekovi razvijeni u inostranstvu u vrijeme podnošenja dokumenata za registraciju u Rusiji, u pravilu su već registrirani u Sjedinjenim Državama (Food and Drug Administration, FDA) ili u Europi (European Medicines Agency, EMA). Za registraciju lijeka u našoj zemlji potrebni su podaci iz kliničkih ispitivanja sprovedenih u Rusiji.

Proizvodnja lijeka počinje u fazi istraživanja - u malim količinama - i povećava se nakon registracije. U proizvodnji jednog lijeka može učestvovati nekoliko tvornica koje se nalaze u različitim zemljama.

Zašto je toliko važno da Rusi učestvuju u istraživanju?

“Govorimo konkretno o ruskim pacijentima koji pate od specifičnih bolesti; ovi zahtjevi se ne odnose na zdrave volontere. Neophodno je osigurati da lijek bude siguran i efikasan za ruske pacijente kao i za učesnike studija u drugim zemljama. Činjenica je da efekti lijeka mogu varirati u različitim populacijama i regijama, ovisno o različitim faktorima (genotip, otpornost na liječenje, standardi njege).

Ovo je posebno važno kada su u pitanju vakcine. Stanovnici različitih zemalja mogu imati različit imunitet, pa su klinička ispitivanja u Rusiji obavezna za registraciju nove vakcine.

Da li se principi provođenja kliničkih ispitivanja u Rusiji nekako razlikuju od onih prihvaćenih u svjetskoj praksi?

- Sva klinička ispitivanja koja su u toku u svijetu provode se prema jedinstvenom međunarodnom standardu pod nazivom Good Clinical Practice (GCP). U Rusiji je ovaj standard uključen u GOST sistem, njegovi zahtjevi su sadržani u zakonodavstvu. Svaka međunarodna multicentrična studija sprovodi se u skladu sa protokolom (detaljnim uputstvom za izvođenje studije), koji je isti za sve zemlje i obavezan je za sve istraživačke centre koji u njemu učestvuju. U jednom istraživanju mogu učestvovati i Velika Britanija, i Južna Afrika, i Rusija, i Kina, i SAD. Ali, zahvaljujući jedinstvenom protokolu, njegovi uslovi će biti isti za učesnike iz svih zemalja.

Da li uspješna klinička ispitivanja jamče da je novi lijek zaista efikasan i siguran?

- Zato se drže. Protokol studije određuje, između ostalog, statističke metode za obradu primljenih informacija, broj pacijenata potreban za dobijanje statistički značajnih rezultata. Osim toga, zaključak o djelotvornosti i sigurnosti lijeka nije dat na osnovu rezultata samo jedne studije. Po pravilu se sprovodi čitav program komplementarnih studija - na različitim kategorijama pacijenata, u različitim starosnim grupama.

Nakon registracije i primjene u rutinskoj medicinskoj praksi, nastavlja se praćenje efikasnosti i sigurnosti lijeka. Čak i najveća studija ne uključuje više od nekoliko hiljada pacijenata. I mnogo veći broj ljudi će uzimati ovaj lijek nakon registracije. Proizvodna kompanija nastavlja prikupljati informacije o pojavi bilo kakvih nuspojava lijeka, bez obzira na to da li su registrirane i uključene u upute za upotrebu ili ne.

Ko je ovlašten da provodi klinička ispitivanja?

- Prilikom planiranja studije, proizvodna kompanija mora dobiti dozvolu za njeno izvođenje u određenoj zemlji. U Rusiji takvu dozvolu izdaje Ministarstvo zdravlja. Takođe vodi poseban registar akreditovanih medicinskih ustanova za klinička ispitivanja. I u svakoj takvoj instituciji moraju biti ispunjeni mnogi zahtjevi - kadrovi, oprema i iskustvo doktora istraživača. Među centrima akreditiranim od strane Ministarstva zdravlja, proizvođač bira one prikladne za njegovo istraživanje. Spisak centara odabranih za određenu studiju takođe zahteva saglasnost Ministarstva zdravlja.

Ima li mnogo takvih centara u Rusiji? Gdje su koncentrisani?

— Stotine akreditovanih centara. Ova brojka nije konstantna, jer nekome ističe akreditacija, pa on više ne može raditi, a neki novi centri se, naprotiv, uključuju u istraživanje. Postoje centri koji rade samo na jednoj bolesti, postoje multidisciplinarni. Takvi centri postoje u različitim regionima zemlje.

Ko plaća istraživanje?

- Proizvođač lijeka. Deluje kao naručilac studije i, u skladu sa zakonskim normama, plaća troškove njenog sprovođenja istraživačkim centrima.

A ko kontroliše njihov kvalitet?

— Dobra klinička praksa (GCP) pretpostavlja da se sve studije provode u skladu sa standardnim pravilima kako bi se osigurao kvalitet. Usklađenost se prati na različitim nivoima. Sam istraživački centar je, po zakonu, dužan da osigura odgovarajući kvalitet istraživanja, a to kontroliše imenovani glavni istraživač. Proizvodna kompanija, sa svoje strane, prati izvođenje studije, redovno šaljući svog predstavnika kompanije u istraživački centar. Postoji obavezna praksa provođenja nezavisnih, uključujući međunarodne, revizije radi provjere usklađenosti sa svim zahtjevima protokola i GCP standarda. Pored toga, svoje inspekcije sprovodi i Ministarstvo zdravlja, prateći poštivanje zahtjeva akreditovanih centara. Takav sistem kontrole na više nivoa osigurava da su informacije dobijene u studiji pouzdane i da se poštuju prava pacijenata.

Da li je moguće krivotvoriti rezultate istraživanja? Na primjer, u interesu kompanije kupca?

- Proizvodna kompanija je prvenstveno zainteresovana da dobije pouzdan rezultat. Ako se zbog nekvalitetnog istraživanja zdravlje pacijenata pogorša nakon upotrebe lijeka, to može rezultirati sudskim sporovima i višemilionskim kaznama.

Tokom procesa istraživanja, novi lijek se testira na ljudima. Koliko je opasno?

"Trudnica Alison Lapper" (vajar Mark Quinn). Umjetnica Alison Lapper jedna je od najpoznatijih žrtava fokomelije, urođene mane povezane s majkom koja je uzimala talidomid tokom trudnoće. Foto: Gaellery/Flickr

„Opasnost postoji uvek i svuda. Ali novi lijek se testira na ljudima kada je korist od liječenja veća od rizika. Za mnoge pacijente, posebno one s teškim oblikom raka, klinička ispitivanja su prilika da dobiju pristup najnovijim lijekovima, najboljoj trenutno dostupnoj terapiji. Same studije su organizovane na način da se minimiziraju rizici za učesnike, prvo se lek testira na maloj grupi. Postoje i strogi kriteriji odabira pacijenata. Svim učesnicima studije obezbeđeno je posebno osiguranje.

Učešće u studiji je svjestan izbor pacijenta. Doktor mu govori o svim rizicima i mogućim prednostima liječenja ispitivanim lijekom. I pacijent potpisuje dokument kojim potvrđuje da je informiran i pristaje da učestvuje u studiji. U istraživanje su uključeni i zdravi volonteri koji primaju naknadu za učešće. Ali mora se reći da je za volontere od posebnog značaja moralna i etička strana, razumijevanje da učešćem u istraživanju pomažu bolesnim ljudima.

Kako bolesna osoba može učestvovati u istraživanju lijekova?

- Ako se pacijent liječi u klinici na osnovu koje se provodi studija, tada će mu, najvjerovatnije, biti ponuđeno da postane učesnik u njoj. Možete se i sami obratiti takvoj klinici i saznati o mogućnosti uključivanja u studiju. Na primjer, u Rusiji je trenutno u toku oko 30 studija našeg novog imunoonkološkog lijeka. U njima učestvuje više od 300 akreditovanih istraživačkih centara širom zemlje. Posebno smo otvorili „vruću liniju“ (+7 495 916 71 00, lok. 391), preko koje ljekari, pacijenti i njihovi srodnici mogu dobiti informacije o gradovima i medicinskim ustanovama u kojima se ove studije sprovode, kao io priliku da učestvujete u njima.

Klinička ispitivanja lijekova, možda jedno od najmitologiziranijih područja moderne farmakologije. Čini se da kompanije troše godine rada i basnoslovne pare da prouče učinak jedne ili druge formule lijeka na ljudski organizam i da je puste u prodaju, ali mnogi su i dalje uvjereni da je stvar nečista i da farmaceutske kompanije postavljaju isključivo svoje ciljeve . Kako bi razbili najpopularnije mitove i razumjeli situaciju, razgovarao je medicinski portal "MED-info". Ljudmila Karpenko, šef odjela medicinskih istraživanja i informacija jedne od vodećih domaćih farmaceutskih kompanija.

Istorijat nastanka pravnog okvira za klinička ispitivanja

U najužem smislu, medicina zasnovana na dokazima je metoda medicinske kliničke prakse, kada ljekar koristi samo one metode prevencije, dijagnoze i liječenja kod pacijenta, čija je korisnost i djelotvornost dokazana u studijama provedenim na visokoj metodološkom nivou, a pruža izuzetno nisku vjerovatnoću dobijanja "slučajnih rezultata".

Sve do sredine 20. stoljeća, zapravo, nije postojao regulatorni okvir za istraživanje, a nastao je nakon nekoliko velikih skandala u korištenju nedovoljno proučavanih lijekova. Jedan od najrezonantnijih bio je slučaj koji je rezultirao smrću 107 djece 1937. godine, kada je M. E. Massengill koristio dietilen glikol (otrovni rastvarač, koji je dio antifriza za automobile). Nisu provedene pretkliničke ili kliničke studije. Kao rezultat toga, kada je postalo jasno da je droga smrtonosna, povučena je iz prodaje što je prije bilo moguće, ali je do tada uspjela odnijeti više od stotinu života, što je nagnalo američke vlasti da donesu zakon o obaveznom istraživanja o drogama prije nego što krenu u prodaju.

Jedan od glavnih razloga koji je potaknuo svjetsku zajednicu da razvije univerzalna pravila za provođenje kliničkih ispitivanja bila je tragedija s talidomidom koja se dogodila kasnih 50-ih i ranih 60-ih godina. Tijekom ispitivanja na životinjama, posebno na miševima, lijek je pokazao svoju najbolju stranu i nije otkrio nikakve nuspojave, uključujući i potomstvo. Kada je lijek korišten kod trudnica kao lijek za nesanicu i toksikozu, doveo je do rođenja više od 10.000 djece širom svijeta s defektima cjevastih kostiju i udova. Nakon toga je postalo očito da treba provesti cjelovite testove i studije, a iskustvo pojedinih stručnjaka ne može biti dovoljna osnova za registraciju lijeka.

Prvi zakoni koji uspostavljaju državnu kontrolu nad proizvodnjom droga usvojeni su u Evropi još 1960-ih godina. Danas se vodimo principima Helsinške deklaracije Svjetske medicinske asocijacije, koja je kasnije postala osnova za Međunarodnu harmoniziranu tripartitnu smjernicu za dobru kliničku praksu (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, skraćeno - ICH), koja postala osnova lokalnih propisa od 1996/97 u SAD-u, Japanu i EU, a od 2003 uvedena Naredbom Ministarstva zdravlja Ruske Federacije br. 266 iu Rusiji (u daljem tekstu - GOST R 52379-2005 " Dobra klinička praksa").

Najčešći mitovi o provođenju kliničkih ispitivanja:

1. testiranje novih u javnosti tajno

Danas, u sprovođenju istraživanja, neumoljivo slijedimo slovo zakona, odnosno ICH dokumenta, prema kojem pacijenti ne mogu biti izloženi nerazumnom riziku, poštuju se njihova prava i povjerljivost ličnih podataka, naučni interes, kao i interesi društva ne mogu prevladati nad bezbednošću pacijenata koji učestvuju u studiji, ove studije su zasnovane na dokazima i proverljive. “Poštivanje ovog standarda služi društvu kao garancija da su prava, sigurnost i dobrobit subjekata istraživanja zaštićeni, u skladu s principima postavljenim u WMA deklaraciji iz Helsinkija, i da su podaci o kliničkim ispitivanjima pouzdani.” Malo je ljudi zaštićeno u ovom procesu koliko je pacijent uključen u njega. Osim toga, prije nego što se provede bilo koji postupak prema protokolu studije, pacijent dobiva pune informacije o studiji, mogućim rizicima i neugodnostima, postupcima i pregledima u okviru studije, ispitivanim lijekovima, vjerovatnoći pada u jednu ili drugu grupu liječenja, saznaje o prisutnost alternativnih metoda liječenja njihove bolesti, obavještava se o svom bezuslovnom pravu da odbije učešće u studiji u bilo koje vrijeme bez ikakvih posljedica, te potpisuje informirani pristanak u prisustvu ljekara, koji dokumentuje želju osobe da učestvuje u studiju. Ukoliko pacijentu nešto nije jasno, ljekar je dužan dati dodatna objašnjenja o studiji koja je u toku. Pacijent takođe ima pravo da se o svom mogućem učešću u kliničkom ispitivanju konsultuje sa drugim specijalistom koji nije deo istraživačkog tima, ili sa svojom rodbinom i prijateljima.

2. Farmaceutske kompanije sprovode klinička ispitivanja samo u zemljama u razvoju, gdje su troškovi niži, a zakonodavstvo nije tako strogo. Za globalnu farmaceutsku industriju zemlje u razvoju su poligon za testiranje

Prvo, s obzirom na niske troškove istraživanja u zemljama u razvoju, ovo nije sasvim tačna izjava. Ako uzmemo Rusiju, koju mnogi stručnjaci pripisuju tržištima u razvoju, onda se troškovi provođenja kliničkih ispitivanja lijekova u našoj zemlji približavaju, a ponekad čak i premašuju nivo cijena u Europi i Sjedinjenim Državama, posebno ako se uzme u obzir trenutni tečaj. Osim toga, imamo ogromnu državu, što na ionako impresivnu količinu troškova dodaje značajne logističke troškove, kao i plaćanje carina i dažbina, koje se naplaćuju na lijekove i druge istraživačke materijale uvezene u Rusiju.

Drugo, istraživanja u zemljama u razvoju zahtijevaju mnogo više pažnje i kontrole kompanija, što otežava cijeli proces. Nažalost, u zemljama u razvoju nema uvijek dovoljno kvalifikovanog medicinskog osoblja koje može raditi u strogim okvirima ICH, što zahtijeva od kompanija koje organizuju studiju da dodatno ulažu u obuku osoblja klinika. S druge strane, u takvim zemljama stanovništvo često nema pristup najnovijim medicinskim dostignućima i ne može dobiti besplatne preglede i liječenje na savremenom nivou, koji je dostupan pacijentima u razvijenim zemljama. Stoga je ponekad sudjelovanje u kliničkom ispitivanju jedini način da dobijete kvalitetan visokotehnološki pregled i liječenje.

Treće, bez obzira na zakonodavstvo određene zemlje, sve studije moraju biti u skladu sa principima i standardima ICH GCP kako bi naknadno imali pravo registracije lijeka u SAD-u, EU i drugim razvijenim zemljama.

3. Klinička istraživanja nisu bezbedna za ljude. A najopasnija ispitivanja faze I, kada se lijek prvi put koristi na ljudima, sprovode farmaceutske kompanije u zemljama u razvoju.

Prvo, hajde da razumemo faze svakog kliničkog ispitivanja. Nakon pretkliničkih studija i ispitivanja lijeka na biološkim modelima i životinjama, počinje takozvana faza I – prvo ispitivanje na ljudima, koje je općenito usmjereno na procjenu podnošljivosti lijeka od strane ljudskog organizma, uključuje od nekoliko desetina do oko 100 ljudi - zdravih volontera. Ako je lijek visoko toksičan (za liječenje onkologije, na primjer), tada u studiji sudjeluju pacijenti s odgovarajućom bolešću. Kao što je već spomenuto, predmet istraživanja u zemljama u razvoju, za mnoge tamošnje ljude ovo je jedina šansa da dobiju barem neku vrstu liječenja. Faza II uključuje učešće nekoliko stotina pacijenata koji boluju od određene bolesti za koju je ispitivani lijek namijenjen za liječenje. Primarni cilj faze II je odabir najprikladnije terapijske doze ispitivanog lijeka. A faza III je studija pre registracije koja uključuje već nekoliko hiljada pacijenata, obično iz različitih zemalja, kako bi se dobili pouzdani statistički podaci koji mogu potvrditi sigurnost i efikasnost lijeka.

Naravno, suđenja faze I su jedan od najopasnijih trenutaka cijelog procesa. Zato se izvode u specijalizovanim ustanovama, na primer, odeljenjima multidisciplinarnih bolnica posebno opremljenim za ovakve studije, gde postoji sva neophodna oprema i obučeno medicinsko osoblje, tako da ako nešto krene po zlu, uvek mogu brzo da reaguju. Najčešće se ove studije provode u SAD-u, Kanadi i Holandiji, au nekim zemljama su ograničene ili potpuno zabranjene zbog svoje nepredvidivosti, kao na primjer u Indiji i Rusiji (imamo zabranu proučavanja stranih lijekova koji uključuju zdravih volontera), što ih onemogućava ili otežava implementaciju na teritoriji ovih zemalja.

4. Pacijenti u kliničkim ispitivanjima su zamorci, o njima niko ne brine.

Malo ljudi je tako zaštićeno u kliničkom ispitivanju kao što je to pacijent. Ne zaboravite da glavni principi istraživanja uz učešće ljudi do danas ostaju dobrovoljno učešće i nenanošenje štete. Sve medicinske manipulacije izvode se samo uz puno znanje osobe i uz njen pristanak. Ovo je regulisano već pomenutom Helsinškom deklaracijom i ICH GCP. Protokol za provođenje bilo kojeg kliničkog ispitivanja (a ovo je glavni dokument), bez kojeg studija nije moguća i koji mora biti odobren i odobren od strane Ministarstva zdravlja, reguliše interakciju ljekara sa pacijentom, uključujući i činjenicu da doktor daje sve potrebne informacije u potpunosti i odgovoran je za odnos koristi i rizika za učesnika studije.

Svi pacijenti koji učestvuju u kliničkom ispitivanju su pod strogim medicinskim nadzorom, redovno prolaze razne preglede, do onih najskupljih, o trošku kompanije koja sprovodi studiju; svi i svi medicinski događaji, promjene u zdravstvenom stanju se bilježe i proučavaju, uz razvoj neželjenih događaja, čak i onih koji nisu u vezi sa ispitivanim lijekom, odmah dobivaju adekvatan tretman. Nasuprot tome, pacijenti koji sudjeluju u kliničkim ispitivanjima su u boljem zdravstvenom stanju od ostalih.

U proces su uključeni i nezavisni posmatrači iz redova zaposlenih u kompaniji naručioca ili ugovorne istraživačke organizacije koji kontrolišu njen napredak, a ako lekar iznenada prekrši utvrđenu proceduru ili prekorači svoja ovlašćenja, oni mogu inicirati oštre kazne sve do obustavljanja studije.

5. Pacijenti u kontrolnoj grupi primaju placebo - lijek - "slatku", koji dovodi u opasnost njihovo zdravlje i život

Treba imati na umu da je placebo neaktivna tvar koja se od ispitivanog lijeka ne razlikuje samo po vanjskim znakovima (izgled, okus, itd.), tako da, zapravo, ne može utjecati na ljudsko tijelo ni na koji način. Međutim, iz etičkih razloga, upotreba placeba u kliničkim ispitivanjima je ograničena u skladu s principima Helsinške deklaracije. Prema njima, koristi, rizici, neugodnosti i djelotvornost novog liječenja moraju se odmjeriti u odnosu na najbolje dostupne tretmane. Izuzetak je kada je upotreba placeba u istraživanju opravdana jer ne postoji efikasan tretman za bolest, ili ako postoji uvjerljiv razlog zasnovan na dokazima za korištenje placeba za procjenu efikasnosti ili sigurnosti ispitivanog liječenja. U svakom slučaju, pacijenti koji primaju placebo ne bi trebali biti izloženi riziku od nanošenja ozbiljne ili nepovratne štete po zdravlje. Osim toga, pacijent koji učestvuje u kliničkom ispitivanju je pod strogim nadzorom visokokvalifikovanih specijalista i ima pristup najsavremenijim lijekovima i tehnologijama, što rizik čini minimalnim.

6. Klinička istraživanja su pretjerana. Za puštanje lijeka na tržište sasvim su dovoljne informacije dobivene tijekom pretkliničkih ispitivanja lijeka na biološkim modelima i životinjama.

Da je to slučaj, farmaceutske kompanije bi odavno prestale da troše milijarde dolara na ljudska istraživanja. Ali stvar je u tome da ne postoji drugi način da se shvati kako određena droga utiče na osobu, osim da se sprovede eksperiment. Mora se shvatiti da je situacija modelirana u toku pretkliničkih studija na biološkim modelima, zapravo, idealna i daleko od stvarnog stanja stvari. Ne možemo predvidjeti kako će određena doza lijeka utjecati na ljude različite tjelesne težine ili s različitim komorbiditetom u povijesti. Ili kako će lijek djelovati na ljudski organizam u različitim dozama, kako će se kombinirati s drugim lijekovima. Sve ovo zahtijeva istraživanje koje uključuje ljude.

Komercijalni interesi farmaceutskih kompanija dolaze u sukob sa potrebom pažljivog praćenja napretka kliničkih ispitivanja i dobijanja pouzdanih naučnih podataka.

Farmaceutske kompanije troše milijarde dolara na klinička ispitivanja lijekova, od kojih većina možda nikada neće stići na tržište. Osim toga, tijek i rezultate studije pomno prate od strane javnih zdravstvenih institucija, a ako nisu u potpunosti uvjereni u kvalitetu i pouzdanost dobijenih podataka, lijek neće biti registriran, neće ući na tržište i neće donose profit kompaniji. Dakle, pažljiva kontrola studije je, prije svega, interes kompanije kupca.

7. U Rusiji se mnogi neprovjereni lijekovi prodaju u ljekarnama, samo strane zemlje sprovode temeljna istraživanja prije nego što lijekove dovedu na tržište

Svako kliničko ispitivanje (CT) se provodi samo uz dozvolu nadležnog državnog tijela (u Ruskoj Federaciji to je Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije). Postupak odlučivanja predviđa analizu dokumenata koje dostavlja kompanija za razvoj lijekova, uključujući i one o provođenju kliničkih ispitivanja, od strane posebnih stručnih tijela - s jedne strane, kliničkih farmakologa, as druge strane, Etičkog vijeća posebno formiranog pod Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije. Osnovna poenta je upravo kolegijalnost odluka i kompetentnost osoba koje samostalno odlučuju. I jednako je strogo reguliran postupak donošenja odluka na temelju rezultata kliničkih ispitivanja, koje stručnjaci Ministarstva zdravlja Ruske Federacije smatraju za cjelovitost i kvalitetu provedenih studija, te postizanje glavnog cilja. - da pribavi dokaze o efikasnosti i bezbednosti upotrebe leka za njegovu namenu. U ovoj fazi se odlučuje da li su dobijeni rezultati dovoljni za registraciju lijeka ili su potrebne dodatne studije. Rusko zakonodavstvo danas nije inferiorno u pogledu nivoa zahtjeva za provođenje i ocjenjivanje rezultata kliničkih ispitivanja u odnosu na propise vodećih zemalja svijeta.

Studije nakon registracije. Kako i u koje svrhe se provode

Ovo je izuzetno važna faza u životu svakog lijeka, uprkos činjenici da regulator ne zahtijeva studije nakon registracije. Osnovni cilj je osigurati prikupljanje dodatnih informacija o sigurnosti i djelotvornosti lijeka na dovoljno velikoj populaciji na duže vrijeme iu "realnim uslovima". Činjenica je da se, kako bi se osigurao homogen uzorak, klinička ispitivanja provode, prvo, na ograničenoj populaciji i, drugo, u skladu sa strogim kriterijima odabira, koji obično ne dozvoljavaju prije registracije procijeniti kako će se lijek ponašati u pacijenata sa raznim popratnim bolestima, kod starijih pacijenata, kod pacijenata koji uzimaju širok spektar drugih lijekova. Osim toga, s obzirom na ograničen broj pacijenata uključenih u klinička ispitivanja u fazi prije stavljanja lijeka na tržište, rijetke nuspojave možda neće biti prijavljene jednostavno zato što se nisu javile u ovoj skupini pacijenata. Moći ćemo ih vidjeti i identificirati tek kada lijek uđe na tržište i kada ga primi dovoljno veliki broj pacijenata.

Kada se lijek stavlja na tržište, moramo pažljivo pratiti njegovu sudbinu kako bismo procijenili i proučili najvažnije parametre terapije lijekovima, kao što su interakcija s drugim lijekovima, efekti na organizam pri dugotrajnoj primjeni i u prisustvu bolesti drugih organa i sistema, na primjer, gastrointestinalnog trakta, anamneze, analize efikasnosti upotrebe kod ljudi različite dobi, identifikacije rijetkih nuspojava i tako dalje. Svi ovi podaci se zatim unose u uputstvo za upotrebu leka. Također, u periodu nakon registracije mogu se otkriti nova pozitivna svojstva lijeka, što će u budućnosti zahtijevati dodatne kliničke studije i može postati osnova za proširenje indikacija za lijek.

Ako lijek otkrije ranije nepoznate opasne nuspojave, tada se njegova upotreba može ograničiti na suspenziju i povlačenje registracije.

Poglavlje 3. KLINIČKA ISTRAŽIVANJA LEKOVA

Poglavlje 3. KLINIČKA ISTRAŽIVANJA LEKOVA

Pojavi novih lijekova prethodi dug ciklus studija, čiji je zadatak dokazati efikasnost i sigurnost novog lijeka. Principi pretkliničkih istraživanja na laboratorijskim životinjama bili su optimalno razvijeni, ali je 1930-ih postalo jasno da se rezultati dobijeni u eksperimentima na životinjama ne mogu direktno prenijeti na ljude.

Prve kliničke studije na ljudima provedene su ranih 1930-ih (1931 - prva randomizirana slijepa studija sanokrizina** 3, 1933 - prva placebo kontrolirana studija kod pacijenata s anginom pektoris). Trenutno je sprovedeno nekoliko stotina hiljada kliničkih ispitivanja (30.000-40.000 godišnje) širom sveta. Svakom novom lijeku prethodi u prosjeku 80 različitih studija koje uključuju više od 5.000 pacijenata. Ovo značajno produžava period razvoja novih lijekova (14,9 godina u prosjeku) i zahtijeva značajne troškove: proizvodne kompanije troše u prosjeku 900 miliona dolara samo na klinička ispitivanja. Međutim, samo klinička ispitivanja garantuju tačne i pouzdane informacije o sigurnosti i efikasnosti nova droga.

Prema međunarodnim smjernicama za dobru kliničku praksu (Međunarodni standard za klinička istraživanja: ICH / GCP), pod kliničkim ispitivanjima znači „proučavanje o sigurnosti i/ili djelotvornosti ispitivanog proizvoda na ljudima, s ciljem identifikacije ili potvrđivanja kliničkih, poželjnih farmakodinamičkih svojstava ispitivanog proizvoda i/ili provedeno u cilju identifikacije njegovih nuspojava i/ili proučavanja njegova apsorpcija, distribucija, biotransformacija i izlučivanje” .

Svrha kliničkog ispitivanja- dobijanje pouzdanih podataka o efikasnosti i bezbednosti leka, bez izlaganja

dok pacijenti (subjekata studije) nerazuman rizik. Konkretnije, studija može imati za cilj proučavanje farmakološkog djelovanja lijeka na ljude, utvrđivanje terapijske (terapijske) djelotvornosti ili potvrđivanje djelotvornosti u usporedbi s drugim lijekovima, kao i utvrđivanje terapijske upotrebe – niše koju ovaj lijek može zauzeti u modernim farmakoterapija. Osim toga, studija može biti faza u pripremi lijeka za registraciju, promovirati marketing već registrovanog lijeka ili biti alat za rješavanje naučnih problema.

3.1. STANDARDI U KLINIČKOM ISTRAŽIVANJU

Prije pojave jedinstvenih standarda za klinička ispitivanja, pacijenti koji su primali nove lijekove često su bili u ozbiljnom riziku povezanom s uzimanjem nedovoljno efikasnih i opasnih lijekova. Na primjer, početkom dvadesetog vijeka. u brojnim zemljama heroin se koristio kao lijek protiv kašlja; 1937. u SAD-u je nekoliko desetina djece umrlo nakon uzimanja paracetamol sirupa, koji je uključivao otrovni etilen glikol*; i 1960-ih u Njemačkoj i Velikoj Britaniji, žene koje su uzimale talidomid* tokom trudnoće rodile su oko 10.000 djece sa teškim malformacijama udova. Nepravilno planiranje istraživanja, greške u analizi rezultata i direktne falsifikata izazvali su niz drugih humanitarnih katastrofa, koje su pokrenule pitanje zakonske zaštite interesa pacijenata koji učestvuju u istraživanju i potencijalnih korisnika droga.

Danas je potencijalni rizik od propisivanja novih lijekova znatno manji, budući da državni organi koji daju odobrenje za njihovu primjenu imaju mogućnost procijeniti rezultate upotrebe novog lijeka kod hiljada pacijenata tokom kliničkih ispitivanja koja se izvode po jedinstvenom standardu.

Trenutno se sva klinička ispitivanja provode prema jednom međunarodnom standardu koji se zove GCP. , koju je razvila Uprava za kontrolu droga

sredstva i prehrambeni proizvodi vlade SAD-a, SZO i Evropske unije 1980-1990-ih. GCP standard reguliše planiranje i provođenje kliničkih ispitivanja, a takođe obezbeđuje višestepenu kontrolu bezbednosti pacijenata i tačnosti dobijenih podataka.

GCP standard uzima u obzir etičke zahtjeve za provođenje istraživanja koja uključuju ljude, koje je formulirao Helsinška deklaracija Svjetske medicinske asocijacije"Preporuke za liječnike uključene u biomedicinska istraživanja koja uključuju ljude". Konkretno, učešće u kliničkim ispitivanjima može biti samo dobrovoljno; tokom ispitivanja pacijenti ne bi trebali primati novčane nagrade. Potpisivanjem pristanka da postane učesnik u studiji, pacijent dobija tačne i detaljne informacije o mogućem riziku za svoje zdravlje. Osim toga, pacijent se može povući iz studije u bilo koje vrijeme bez navođenja razloga.

Klinička farmakologija, koja proučava farmakokinetiku i farmakodinamiku lijekova direktno kod bolesne osobe, imala je veliki značaj u kreiranju GCP standarda i cjelokupnog modernog koncepta kliničkih ispitivanja lijekova.

Odredbe međunarodnog standarda ICH GCP se ogledaju u Savezni zakon "O prometu lijekova"(br. 61-FZ od 12. aprila 2010. godine) i Državni standard "Dobra klinička praksa"(GOST R 52379-2005), prema kojem se u našoj zemlji provode klinička ispitivanja lijekova. Dakle, postoji pravni osnov za međusobno priznavanje rezultata kliničkih ispitivanja od strane različitih zemalja, kao i za velika međunarodna klinička ispitivanja.

3.2. PLANIRANJE I IZVOĐENJE KLINIČKIH STUDIJA

Planiranje kliničkog ispitivanja uključuje nekoliko koraka.

Definicija istraživačkog pitanja. Na primjer, da li lijek X zapravo značajno snižava krvni tlak kod hipertenzivnih pacijenata, ili lijek X zapravo snižava krvni tlak efikasnije od lijeka Y?

pitanja, na primjer: može li lijek Z smanjiti smrtnost kod pacijenata sa hipertenzijom (glavno pitanje), kako lijek Z utječe na učestalost hospitalizacija, koliki je udio pacijenata sa umjerenom hipertenzijom kod kojih lijek Z može pouzdano kontrolisati krvni tlak (dodatna pitanja ). Istraživačko pitanje odražava pretpostavku od koje istraživači polaze. (hipoteza istraživanja); u našem primjeru, hipoteza je da lijek Z, koji ima sposobnost snižavanja krvnog tlaka, može smanjiti rizik od komplikacija povezanih s hipertenzijom, bolestima i samim tim može smanjiti učestalost smrti.

Izbor dizajna studija. Studija može uključiti nekoliko grupa za poređenje (lijek A i placebo, ili lijek A i lijek B). Studije u kojima ne postoji grupa za poređenje ne daju pouzdane informacije o djelovanju lijekova, a trenutno se takve studije praktički ne provode.

Određivanje veličine uzorka. Autori protokola moraju predvidjeti tačan broj pacijenata koji će biti potreban za dokazivanje početne hipoteze (veličina uzorka se izračunava matematički na osnovu zakona statistike). Studija može obuhvatiti od nekoliko desetina (u slučaju kada je učinak lijeka značajno izražen) do 30.000-50.000 pacijenata (ako je učinak lijeka manje izražen).

Određivanje trajanja studije. Trajanje studije ovisi o vremenu početka efekta. Na primjer, bronhodilatatori poboljšavaju stanje pacijenata sa bronhijalnom astmom u roku od nekoliko minuta nakon uzimanja, a pozitivan učinak inhalacijskih glukokortikoida kod ovih pacijenata je moguće registrovati tek nakon nekoliko sedmica. Osim toga, brojne studije zahtijevaju promatranje relativno rijetkih događaja: ako se očekuje da će ispitivani lijek biti u stanju smanjiti broj egzacerbacija bolesti, potrebno je dugotrajno praćenje kako bi se potvrdio ovaj učinak. U savremenim studijama, period praćenja kreće se od nekoliko sati do 5-7 godina.

Odabir populacije pacijenata. Da bi ušli u studiju pacijenata s određenim karakteristikama, programeri kreiraju jasne kriterije. Oni uključuju dob, spol, trajanje i težinu bolesti, prirodu prethodne

liječenje, prateće bolesti koje mogu utjecati na procjenu djelovanja lijekova. Kriterijumi za uključivanje trebaju osigurati homogenost pacijenata. Na primjer, ako su pacijenti s blagom (graničnom) hipertenzijom i pacijenti s vrlo visokim krvnim tlakom istovremeno uključeni u studiju o hipertenziji, ispitivani lijek će drugačije utjecati na ove pacijente, što otežava dobivanje pouzdanih rezultata. Osim toga, studije obično ne uključuju trudnice i osobe s ozbiljnim bolestima koje negativno utječu na opće stanje i prognozu pacijenta.

Metode za procjenu efikasnosti liječenja. Programeri bi trebali odabrati indikatore efikasnosti lijeka, u našem primjeru treba razjasniti kako će se tačno procijeniti hipotenzivni učinak - jednim mjerenjem krvnog tlaka; izračunavanjem prosječne dnevne vrijednosti krvnog pritiska; Učinkovitost liječenja će se procjenjivati ​​po utjecaju na kvalitetu života pacijenta ili po sposobnosti lijekova da spriječe manifestacije komplikacija hipertenzije.

Metode procjene sigurnosti. Trebalo bi razmotriti procjenu sigurnosti liječenja i kako registrirati nuspojave za ispitivane proizvode.

Faza planiranja završava se pisanjem protokola - glavnog dokumenta koji predviđa proceduru izvođenja studije i svih istraživačkih postupaka. Na ovaj način, protokol studija"opisuje ciljeve, metodologiju, statističke aspekte i organizaciju studije." Protokol se dostavlja na uvid državnim regulatornim tijelima i nezavisnoj etičkoj komisiji, bez čijeg odobrenja je nemoguće nastaviti studiju. Internom (monitoring) i eksternom (revizijom) kontrolom izvođenja studije ocjenjuje se, prije svega, usklađenost postupanja istražitelja sa procedurom opisanom u protokolu.

Uključivanje pacijenata u studiju- čisto dobrovoljno. Preduvjet za uključivanje je upoznavanje pacijenta s mogućim rizicima i koristima koje može izvući sudjelovanjem u studiji, kao i potpisivanje informirani pristanak. ICH GCP pravila ne dozvoljavaju korištenje materijalnih poticaja za privlačenje pacijenata da učestvuju u studiji (izuzetak je napravljen za zdrave dobrovoljce uključene u proučavanje farmakokinetike ili bioekvivalencije lijekova). Pacijent mora ispuniti kriterije za uključivanje/isključivanje. Obično

ne dozvoljavaju učešće u studijama trudnica, dojilja, pacijenata kod kojih može biti promenjena farmakokinetika ispitivanog leka, pacijenata sa alkoholizmom ili zavisnošću od droga. Onesposobljeni pacijenti ne bi trebali biti uključeni u studiju bez pristanka njegovatelja, vojnog osoblja, zatvorenika, osoba alergičnih na ispitivani lijek ili pacijenata koji istovremeno sudjeluju u drugoj studiji. Pacijent ima pravo odustati od studije u bilo kojem trenutku bez navođenja razloga.

Dizajn studija. Studije u kojima svi pacijenti primaju isti tretman trenutno se praktično ne provode zbog malog broja dokaza dobijenih rezultata. Najčešća komparativna studija u paralelnim grupama (interventna grupa i kontrolna grupa). Placebo (placebo-kontrolisana studija) ili drugi aktivni lijek može se koristiti kao kontrola.

Uporedne studije dizajna zahtijevaju randomizacija- raspoređivanje učesnika u eksperimentalne i kontrolne grupe nasumično, što minimizira pristrasnost i pristrasnost. Istraživač može, u principu, imati pristup informacijama o tome koji lijek pacijent prima (ovo može biti potrebno ako se pojave ozbiljne nuspojave), ali u tom slučaju pacijenta treba isključiti iz studije.

Individualna registracijska karta. Individualna registracijska kartica podrazumijeva se kao "štampani, optički ili elektronski dokument kreiran da zabilježi sve informacije koje se traže u protokolu o svakom predmetu studije". Na osnovu individualne registracijske kartice kreira se istraživačka baza podataka za statističku obradu rezultata.

3.3. FAZE KLINIČKOG ISPITIVANJA LIJEKA

I proizvođač i javnost zainteresovani su za dobijanje što preciznijih i potpunih informacija o kliničkoj farmakologiji, terapijskoj efikasnosti i bezbednosti novog leka u toku studija pre registracije. Trening

registracioni dosije je nemoguć bez odgovora na ova pitanja. Zbog toga registraciji novog lijeka prethodi nekoliko desetina različitih studija, a svake godine se povećava i broj studija i broj njihovih sudionika, a ukupan ciklus studija novog lijeka obično prelazi 10 godina. Stoga je razvoj novih lijekova moguć samo u velikim farmaceutskim kompanijama, a ukupni troškovi istraživačkog projekta u prosjeku premašuju 900 miliona dolara.

Prve, pretkliničke studije počinju ubrzo nakon sinteze novog, potencijalno efikasnog molekula. Njihova je suština testirati hipotezu o predloženom farmakološkom djelovanju novog spoja. Paralelno se proučava toksičnost spoja, njegovo onkogeno i teratogeno djelovanje. Sva ova istraživanja izvode se na laboratorijskim životinjama, a njihovo ukupno trajanje je 5-6 godina. Kao rezultat ovog rada, od 5-10 hiljada novih spojeva, odabrano je oko 250.

Zapravo, klinička ispitivanja su uslovno podeljena u četiri perioda ili faze.

I faza kliničkih ispitivanja, obično se provodi na 28-30 zdravih dobrovoljaca. Svrha ove faze je dobivanje informacija o podnošljivosti, farmakokinetici i farmakodinamici novog lijeka, pojašnjavanje režima doziranja i dobivanje podataka o sigurnosti lijeka. Proučavanje terapijskog učinka lijeka u ovoj fazi nije potrebno, jer se kod zdravih dobrovoljaca obično ne uočava niz klinički važnih svojstava novog lijeka.

Studije faze I počinju proučavanjem sigurnosti i farmakokinetike pojedinačne doze, čiji izbor koristi podatke dobivene iz bioloških modela. U budućnosti se proučava farmakokinetika lijeka s ponovljenom primjenom, izlučivanje i metabolizam novog lijeka (red kinetičkih procesa), njegova distribucija u tekućinama, tjelesnim tkivima i farmakodinamika. Obično se sve ove studije provode za različite doze, oblike doziranja i načine primjene. Tokom studija faze I moguće je procijeniti i učinak na farmakokinetiku i farmakodinamiku novog lijeka drugih lijekova, funkcionalno stanje organizma, unos hrane itd.

Važan cilj kliničkih ispitivanja faze I je identifikovanje potencijalne toksičnosti i neželjenih efekata, ali ove studije su kratke i provode se na ograničenom broju učesnika, tako da tokom ove faze samo većina

česte i teške nuspojave povezane s upotrebom novog lijeka.

U nekim slučajevima (onkološki lijekovi, lijekovi za liječenje HIV infekcije) studije faze I mogu se provesti kod pacijenata. To vam omogućava da ubrzate stvaranje novog lijeka i ne izlažete volontere nerazumnom riziku, iako se ovaj pristup može smatrati prije izuzetkom.

Faza I studije dopustiti:

Procijeniti podnošljivost i sigurnost novog lijeka;

U nekim slučajevima, da biste stekli predstavu o njegovoj farmakokinetici (kod zdravih ljudi, što prirodno ima ograničenu vrijednost);

Odredite glavne farmakokinetičke konstante (C max ,

C1);

Usporedite farmakokinetiku novog lijeka koristeći različite oblike doziranja, puteve i metode primjene.

Studije faze II- prve studije na pacijentima. Obim ovih studija je mnogo veći nego u fazi I: 100-200 pacijenata (ponekad i do 500). U fazi II pojašnjava se efikasnost i sigurnost novog lijeka, kao i raspon doza za liječenje pacijenata. Ove studije pružaju informacije uglavnom o farmakodinamici novog lijeka. Uporedni dizajn i uključivanje kontrolne grupe (što nije tipično za studije faze I) smatraju se obaveznim uslovima za sprovođenje studija faze II.

Studije III faze planirani su za veliki broj pacijenata (do 10.000 i više osoba), a uslovi za njihovu realizaciju su što bliži uobičajenim uslovima za lečenje određenih bolesti. Studije u ovoj fazi (obično nekoliko paralelnih ili uzastopnih studija) su velike (u punom obimu), randomizirane i komparativne. Predmet proučavanja nije samo farmakodinamika novog lijeka, već i njegova klinička efikasnost 1 .

1 Na primjer, cilj proučavanja novog antihipertenzivnog lijeka u fazama I-II je dokazivanje njegove sposobnosti da snizi krvni tlak, a u studiji faze III cilj je proučavanje djelovanja lijekova na hipertenziju. U potonjem slučaju, uz smanjenje krvnog tlaka, pojavljuju se i druge točke za procjenu učinka, a posebno smanjenje mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti, prevencija komplikacija hipertenzije, povećanje kvalitete života pacijenata itd. .

U studijama faze III, lijek se upoređuje u smislu efikasnosti i sigurnosti s placebom (placebom kontrolirana studija) ili/i s drugim markerskim lijekom (lijekom koji se obično koristi u ovoj kliničkoj situaciji i sa dobro poznatim terapijskim svojstvima).

Podnošenje prijave za registraciju lijekova od strane kompanije-programera ne znači završetak istraživanja. Studije faze III završene prije podnošenja prijave nazivaju se studijama faze III, a one završene nakon podnošenja prijave se nazivaju studije faze III. Potonji se provode kako bi se dobile potpunije informacije o kliničkoj i farmakoekonomskoj djelotvornosti lijekova. Takve studije mogu proširiti indikacije za imenovanje novog lijeka. Dodatne studije mogu pokrenuti državni organi nadležni za proces registracije, ako rezultati prethodnih studija ne dozvoljavaju da se nedvosmisleno govori o svojstvima i sigurnosti novog lijeka.

Rezultati studija III faze postaju odlučujući prilikom odlučivanja o registraciji novog lijeka. Takva odluka se može donijeti ako lijek:

Efikasniji od već poznatih lijekova sličnog djelovanja;

Ima efekte koji nisu karakteristični za postojeće lijekove;

Ima povoljniji oblik doziranja;

Povoljniji u farmakoekonomskom smislu ili dozvoljava upotrebu jednostavnijih metoda liječenja;

Ima prednosti kada se kombinuje sa drugim lekovima;

Ima lakši način za korištenje.

Studije faze IV. Konkurencija s novim lijekovima tjera nas da nastavimo istraživanja i nakon registracije novog lijeka (postmarketinške studije) kako bismo potvrdili učinkovitost lijeka i njegovo mjesto u farmakoterapiji. Osim toga, studije faze IV omogućavaju da se odgovori na neka pitanja koja se javljaju tokom upotrebe lijekova (optimalno trajanje liječenja, prednosti i nedostaci novog lijeka u odnosu na druge, uključujući novije lijekove, karakteristike propisivanja kod starijih osoba, djece , dugoročni učinci liječenja, nove indikacije itd.).

Ponekad se studije faze IV provode mnogo godina nakon registracije lijeka. Primjer takvog zakašnjenja više od 60 godina

Klinička ispitivanja svih faza sprovode se u 2 centra (medicinski centri, bolnice, poliklinike) zvanično certificirana od strane državnih kontrolnih organa, koji poseduju odgovarajuću naučnu i dijagnostičku opremu i mogućnost pružanja kvalifikovane medicinske nege pacijentima sa ADR.

Studije bioekvivalencije. Većina lijekova na farmaceutskom tržištu su generički (generički) lijekovi. Farmakološko djelovanje i klinička učinkovitost lijekova koji su dio ovih lijekova, u pravilu su dobro proučeni. Međutim, djelotvornost generičkih lijekova može značajno varirati.

Registracija generičkih lijekova može biti pojednostavljena (u smislu vremena i obima studija). Da se donese striktno opravdan zaključak o kvaliteti ovih sredstava omogućavaju studije bioekvivalencije. U ovim studijama, generički lijek se upoređuje sa originalnim lijekom u smislu bioraspoloživosti (upoređuju se udio lijeka koji dospijeva u sistemsku cirkulaciju i brzina kojom se ovaj proces odvija). Ako dva lijeka imaju istu bioraspoloživost, oni su bioekvivalentni. U isto vrijeme, pretpostavlja se da bioekvivalentni lijekovi imaju istu efikasnost i sigurnost 3 .

Bioekvivalencija se proučava na malom broju zdravih dobrovoljaca (20-30), uz korištenje standardnih procedura za proučavanje farmakokinetike (izgradnja farmakokinetičke krive, proučavanje vrijednosti AUC, T max, C max).

max

1 Uvedeni u kliničku praksu prije oko 100 godina, ovi lijekovi svojevremeno nisu prošli proces registracije i klinička ispitivanja, što je zahtijevalo njihova sveobuhvatna ispitivanja nakon više od 60 godina. Savremeni sistem registracije novih lijekova pojavio se 60-ih godina XX vijeka, stoga oko 30-40% lijekova koji se danas koriste nije uvjerljivo proučeno. Njihovo mjesto u farmakoterapiji može biti predmet rasprave. U literaturi na engleskom jeziku za ove lijekove se koristi izraz „lijekovi siročad“, jer je rijetko moguće pronaći izvore finansiranja za istraživanje takvih lijekova.

2 U našoj zemlji - Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije.

3 Međutim, ne može se tvrditi da dva farmaceutski ekvivalentna lijeka (sa istom djelotvornošću i sigurnošću) uvijek imaju istu farmakokinetiku i uporedivu bioraspoloživost.

3.4. ETIČKI ASPEKTI KLINIČKOG

ISTRAŽIVANJE

Najvažniji princip medicinske etike formuliran je prije skoro 2500 godina. Hipokratova zakletva kaže: "Obavezujem se da sve ovo činim prema svojim sposobnostima i znanju za dobrobit bolesnika i da se uzdržavam od svega što mu može naškoditi." Zahtjevi medicinske deontologije su od posebnog značaja pri provođenju kliničkih ispitivanja lijekova jer se sprovode na ljudima i utiču na ljudska prava na zdravlje i život. Stoga su medicinsko-pravni i medicinsko-deontološki problemi od velikog značaja u kliničkoj farmakologiji.

Prilikom provođenja kliničkih ispitivanja lijekova (i novih i već proučavanih, ali koji se koriste za nove indikacije) treba se voditi prvenstveno interesima pacijenta. Dozvolu za provođenje kliničkih ispitivanja lijekova uzimaju nadležni organi (u Ruskoj Federaciji - Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Rusije) nakon detaljnog proučavanja ukupnosti podataka dobijenih tokom pretkliničkog ispitivanja lijeka. Međutim, bez obzira na dozvolu državnih organa, studiju mora odobriti i etička komisija.

Etički pregled kliničkih ispitivanja provodi se u skladu sa principima Helsinške deklaracije Svjetskog medicinskog udruženja „Preporuke za ljekare uključene u biomedicinska istraživanja koja uključuju ljude“ (prvo usvojena na 18. Svjetskoj medicinskoj skupštini u Helsinkiju 1964. godine, a zatim je više puta dopunjavan i revidiran).

Helsinška deklaracija navodi da cilj biomedicinskih istraživanja na ljudima treba da bude unapređenje dijagnostičkih, terapijskih i preventivnih postupaka, kao i rasvetljavanje etiologije i patogeneze bolesti. Svjetska medicinska skupština pripremila je preporuke za ljekara prilikom provođenja kliničkih ispitivanja.

Zahtjevi Helsinške deklaracije uzeti su u obzir u Federalnom zakonu Ruske Federacije "O prometu lijekova". Konkretno, pravno je potvrđeno sljedeće.

Učešće pacijenata u kliničkim ispitivanjima lijekova može biti samo dobrovoljno.

Pacijent daje pismeni pristanak za učešće u kliničkim ispitivanjima lijekova.

Pacijenta treba informisati o prirodi studije i mogućem riziku za njegovo zdravlje.

Pacijent ima pravo odbiti sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima lijekova u bilo kojoj fazi njihovog provođenja.

Prema etičkim zahtjevima, klinička ispitivanja lijekova u odnosu na maloljetnike (osim onih slučajeva kada je ispitivani lijek namijenjena isključivo za liječenje dječjih bolesti) i trudnice su neprihvatljiva. Zabranjeno je provođenje kliničkih ispitivanja lijekova na maloljetnicima bez roditelja, nesposobnim licima, zatvorenicima, vojnim licima i dr. Svi učesnici kliničkih ispitivanja moraju biti osigurani.

Pitanjima etičkog pregleda kliničkih ispitivanja u našoj zemlji bavi se etički komitet Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja Rusije, kao i lokalni etički komiteti pri medicinskim i naučnim medicinskim ustanovama. Etički komitet se rukovodi glavnim međunarodnim principima za provođenje kliničkih ispitivanja, kao i važećim zakonodavstvom i propisima Ruske Federacije.

3.5. POSTUPAK REGISTRACIJE NOVIH LJEKOVA

Prema Federalnom zakonu "O prometu lijekova" (br. 61-FZ od 12. aprila 2010.), "Lijekovi se mogu proizvoditi, prodavati i koristiti na teritoriji Ruske Federacije ako su registrovani od strane savezne službe za kvalitet lijekova. kontrolni organ." Državnoj registraciji podliježu sljedeće:

Nove droge;

Nove kombinacije ranije registrovanih lijekova;

Lijekovi registrovani ranije, ali proizvedeni u drugim oblicima doze ili u novoj dozi;

generički lijekovi.

Državnu registraciju lijekova vrši Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Rusije, koje odobrava i uputstva za upotrebu lijekova, a registrovani lijek se upisuje u državni registar.

Klinička farmakologija i farmakoterapija: udžbenik. - 3. izd., revidirano. i dodatne / ed. V. G. Kukes, A. K. Starodubtsev. - 2012. - 840 str.: ilustr.

Klinička studija (CT) - je proučavanje kliničkih, farmakoloških, farmakodinamičkih svojstava ispitivanog lijeka kod ljudi, uključujući procese apsorpcije, distribucije, modifikacije i izlučivanja, s ciljem dobivanja, znanstvenim metodama, procjena i dokaza o djelotvornosti i sigurnosti lijekova , podaci o očekivanim nuspojavama i efektima interakcije s drugim lijekovima.

Svrha CT lijekova je da naučnim metodama, evaluacijama i dokazima o efikasnosti i bezbednosti lekova dobije podatke o očekivanim nuspojavama od upotrebe lekova i efektima interakcija sa drugim lekovima.

U procesu kliničkih ispitivanja novih farmakoloških sredstava, 4 međusobno povezane faze:

1. Odredite sigurnost lijekova i odredite raspon podnošljivih doza. Studija se provodi na zdravim muškim dobrovoljcima, u izuzetnim slučajevima - na pacijentima.

2. Utvrditi efikasnost i podnošljivost lijekova. Odabire se minimalna efektivna doza, određuje se širina terapijskog djelovanja i doza održavanja. Studija se provodi na pacijentima nozologije za koje je ispitivani lijek namijenjen (50-300 osoba).

3. Pojasniti efikasnost i sigurnost lijeka, njegovu interakciju sa drugim lijekovima u poređenju sa standardnim metodama liječenja. Studija se provodi na velikom broju pacijenata (hiljade pacijenata), uz uključivanje posebnih grupa pacijenata.

4. Marketinške studije nakon registracije proučavaju toksične efekte lijeka tokom dugotrajne upotrebe, otkrivaju rijetke nuspojave. Studija može obuhvatiti različite grupe pacijenata - po godinama, prema novim indikacijama.

Vrste kliničkih studija:

Otvoreno, kada svi učesnici u ispitivanju znaju koji lijek pacijent prima;

Jednostavna "slijepa" - pacijent ne zna, ali istraživač zna kakvo je liječenje bilo propisano;

Kod dvostruko slijepih, ni istraživačko osoblje ni pacijent ne znaju da li primaju lijek ili placebo;

Trostruko slijepo – ni istraživačko osoblje, ni tester, ni pacijent ne znaju kojim lijekom se liječi.

Jedna od varijanti kliničkih ispitivanja su studije bioekvivalencije. Ovo je glavna vrsta kontrole generičkih lijekova koji se po obliku doze i sadržaju aktivnih tvari ne razlikuju od odgovarajućih originala. Studije bioekvivalencije omogućavaju da se učini razumnim

zaključci o kvaliteti upoređenih lijekova na osnovu manje količine primarnih informacija iu kraćem vremenskom okviru. Izvode se uglavnom na zdravim volonterima.

Na teritoriji Rusije se sprovode klinička ispitivanja svih faza. Većina međunarodnih kliničkih ispitivanja i ispitivanja stranih lijekova pripada 3. fazi, a u slučaju kliničkih ispitivanja domaćih lijekova, značajan dio njih su ispitivanja faze 4.

U Rusiji, u proteklih deset godina, specijalizovana tržište kliničkih istraživanja. Dobro je strukturirano, ovdje rade visokokvalifikovani stručnjaci - istraživači doktori, naučnici, organizatori, menadžeri itd., aktivno djeluju preduzeća koja svoje poslovanje grade na organizacionim, uslužnim, analitičkim aspektima izvođenja kliničkih ispitivanja, među njima su i ugovorne istraživačke organizacije , centri medicinske statistike.

Između oktobra 1998. i 1. januara 2005. podnesena je papirologija kojom se traži dozvola za 1.840 kliničkih ispitivanja. U 1998-1999 domaće kompanije činile su izuzetno mali udeo aplikanata, ali od 2000. godine njihova uloga je primetno porasla: 2001. godine bilo je 42%, 2002. godine - već 63% aplikanata, 2003. godine - 45,5%. Među stranim zemljama-konkuristima ističu se Švicarska, SAD, Belgija, Velika Britanija.

Predmet proučavanja kliničkih ispitivanja su lijekovi domaće i strane proizvodnje, čiji obim zahvaća gotovo sve poznate grane medicine. Najveći broj lijekova koristi se za liječenje kardiovaskularnih i onkoloških bolesti. Zatim slijede oblasti kao što su psihijatrija i neurologija, gastroenterologija i zarazne bolesti.

Jedan od trendova u razvoju sektora kliničkih ispitivanja u našoj zemlji je brz rast broja kliničkih ispitivanja bioekvivalencije generičkih lijekova. Očigledno, ovo je sasvim u skladu s posebnostima ruskog farmaceutskog tržišta: kao što znate, to je tržište generičkih lijekova.

Sprovođenje kliničkih ispitivanja u Rusiji je regulisanoUstav Ruske Federacije, koji kaže da „... niko

mogu biti podvrgnuti medicinskim, naučnim i drugim eksperimentima bez dobrovoljnog pristanka.

Neki članci Federalni zakon "Osnove zakonodavstva Ruske Federacije o zaštiti zdravlja građana"(od 22. jula 1993. godine, br. 5487-1) utvrđuje osnovu za sprovođenje kliničkog ispitivanja. Tako se u članu 43. navodi da se lijekovi koji nisu odobreni za upotrebu, a koji se razmatraju na propisan način, mogu koristiti u interesu izlječenja pacijenta samo po pribavljanju njegovog dobrovoljnog pismenog pristanka.

Savezni zakon "o lijekovima" 86-FZ ima posebno poglavlje IX "Razvoj, pretkliničke i kliničke studije lijekova" (članovi 37-41). Njime se precizira postupak donošenja odluke o provođenju kliničkog ispitivanja lijeka, pravni osnov za provođenje kliničkih ispitivanja i pitanja finansiranja kliničkih ispitivanja, postupak njihovog provođenja, prava pacijenata koji učestvuju u kliničkim ispitivanjima.

Klinička ispitivanja se provode u skladu sa industrijskim standardom OST 42-511-99 "Pravila za provođenje visokokvalitetnih kliničkih ispitivanja u Ruskoj Federaciji"(odobreno od strane Ministarstva zdravlja Rusije 29. decembra 1998.) (Dobra klinička praksa - GCP). Pravila za provođenje kvalitetnih kliničkih ispitivanja u Ruskoj Federaciji predstavljaju etički i naučni standard za kvalitet planiranja i provođenja istraživanja na ljudima, kao i dokumentovanja i predstavljanja njihovih rezultata. Usklađenost sa ovim pravilima služi kao garancija pouzdanosti rezultata kliničkih ispitivanja, sigurnosti, zaštite prava i zdravlja ispitanika u skladu sa osnovnim principima Helsinške deklaracije. Zahtjevi ovih Pravila moraju se poštovati prilikom provođenja kliničkih ispitivanja lijekova, čiji se rezultati planiraju dostaviti organima za izdavanje dozvola.

GCP utvrđuju zahtjeve za planiranje, provođenje, dokumentaciju i kontrolu kliničkih ispitivanja osmišljenih da osiguraju zaštitu prava, sigurnosti i zdravlja pojedinaca koji u njima učestvuju, tokom kojih se ne mogu isključiti neželjeni efekti na sigurnost i zdravlje ljudi, i takođe da bi se osigurala pouzdanost i tačnost dobijenih rezultata.prilikom istraživanja informacija. Pravila su obavezujuća za sve učesnike u kliničkim ispitivanjima lekova u Ruskoj Federaciji.

U cilju poboljšanja metodoloških osnova za provođenje studija bioekvivalencije lijekova, koji su glavna vrsta biomedicinske kontrole generičkih lijekova, Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije je 10. avgusta 2004. odobrilo smjernice "Provođenje kvalitativnih kliničkih studija o bioekvivalentnosti lijekova."

prema propisima, Sprovode se CT testovi u zdravstvenim ustanovama akreditovanim od saveznog organa izvršne vlasti, u čiju je nadležnost sprovođenje državne kontrole i nadzora u oblasti prometa lijekova; takođe sačinjava i objavljuje spisak zdravstvenih ustanova koje imaju pravo da vrše klinička ispitivanja lekova.

Pravni osnov za provođenje CT LS donosi odluku saveznog organa izvršne vlasti u čijem je djelokrugu sprovođenje državne kontrole i nadzora u oblasti prometa lijekova o sprovođenju kliničkog ispitivanja lijeka i sporazum o njegovom sprovođenju. Odluku o provođenju kliničkog ispitivanja lijeka donosi Federalna služba za nadzor zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije u skladu sa Zakonom o lijekovima i na osnovu prijave pozitivno mišljenje etike. komisija pri Saveznoj agenciji za kontrolu kvaliteta lijekova, izvještaj i mišljenje o pretkliničkim studijama i uputstvo za medicinsku upotrebu lijeka.

Osnovan je Etički komitet pri saveznoj agenciji za kontrolu kvaliteta lijekova. Zdravstvena ustanova neće započeti studiju sve dok Etički komitet ne odobri (pismeno) obrazac pismenog informiranog pristanka i druge materijale koji se dostavljaju subjektu ili njegovom zakonski imenovanom predstavniku. Obrazac za informirani pristanak i drugi materijali mogu se revidirati tokom studije ako se otkriju okolnosti koje mogu uticati na pristanak subjekta. Novu verziju gore navedene dokumentacije mora odobriti Etički komitet, a činjenica o njenom donošenju predmetu mora biti dokumentovana.

Po prvi put u svjetskoj praksi u Pruskoj je razvijena i implementirana državna kontrola nad provođenjem kliničkih ispitivanja i poštovanjem prava učesnika u eksperimentu. Ministarstvo zdravlja je 29. oktobra 1900. godine naložilo univerzitetskim klinikama da izvode kliničke eksperimente, uz obavezni uslov prethodnog pismenog pristanka pacijenata. 1930-ih godina Što se tiče ljudskih prava, situacija u svijetu se dramatično promijenila. U koncentracionim logorima za ratne zarobljenike u Njemačkoj i Japanu eksperimenti na ljudima su se provodili u tolikom obimu da je s vremenom svaki koncentracioni logor čak definisao svoju „specijalizaciju“ za medicinske eksperimente. Tek 1947. godine Međunarodni vojni sud se vratio na problem zaštite prava ljudi koji učestvuju u kliničkim ispitivanjima. U procesu njegovog rada razvijen je prvi međunarodni kodeks Kodeks prakse za eksperimentiranje na ljudima takozvani Nirnberški zakonik.

Godine 1949. u Londonu je usvojen Međunarodni kodeks medicinske etike, koji je proklamovao tezu da „liječnik treba djelovati samo u interesu pacijenta, pružajući medicinsku njegu koja treba da poboljša fizičko i psihičko stanje pacijenta“, a Ženeva Konvencija Svjetske asocijacije ljekara (1948 -1949) definisala je dužnost ljekara riječima: "Briga o zdravlju mog pacijenta je moj prvi zadatak."

Prekretnica u uspostavljanju etičke osnove za klinička ispitivanja bilo je usvajanje na 18. Generalnoj skupštini Svjetske medicinske asocijacije u Helsinkiju u junu 1964. godine. Helsinška deklaracija Svjetsko medicinsko udruženje, koje je apsorbiralo cjelokupno svjetsko iskustvo u etičkom sadržaju biomedicinskih istraživanja. Od tada, Deklaracija je revidirana nekoliko puta, posljednji put u Edinburgu (Škotska) u oktobru 2000.

Helsinška deklaracija navodi da biomedicinska istraživanja koja uključuju ljude moraju biti u skladu sa opšteprihvaćenim naučnim principima i zasnivati ​​se na adekvatno sprovedenim laboratorijskim i eksperimentima na životinjama, kao i na dovoljnom poznavanju naučne literature. Mora ih izvoditi kvalifikovano osoblje pod nadzorom iskusnog ljekara. U svim slučajevima, doktor je odgovoran za pacijenta, ali ne i sam pacijent, uprkos njegovom informisanom pristanku.

U svakom istraživanju koje uključuje ljude, svaki potencijalni učesnik mora biti adekvatno informisan o ciljevima, metodama, očekivanim koristima istraživanja i povezanim rizicima i neugodnostima. Ljudi bi trebali biti obaviješteni da imaju pravo suzdržati se od sudjelovanja u studiji i da mogu, u bilo koje vrijeme nakon početka studije, opozvati svoj pristanak i odbiti nastavak studije. Ljekar tada mora dobiti slobodno dat informirani pristanak u pisanoj formi od subjekta.

Drugi važan dokument koji definiše etičke standarde za provođenje kliničkih ispitivanja bio je "Međunarodne smjernice za etiku biomedicinskih istraživanja uz ljudski angažman", usvojilo Vijeće međunarodnih organizacija za medicinske nauke (CIOMS) (Ženeva, 1993.), koje daje preporuke istraživačima, sponzorima, zdravstvenim radnicima i etičkim komitetima o tome kako implementirati etičke standarde u oblasti medicinskih istraživanja, kao i etičke principe koji se odnose na sve pojedince, uključujući pacijente, koji učestvuju u kliničkim ispitivanjima.

Helsinška deklaracija i Međunarodne smjernice za etiku biomedicinskih istraživanja uz učešće ljudi pokazuju kako se temeljni etički principi mogu efikasno primijeniti na praksu medicinskih istraživanja širom svijeta, uzimajući u obzir različite karakteristike kultura, religija, tradicija, društveni i ekonomski uslovi, zakoni, administrativni sistemi i druge situacije koje se mogu javiti u zemljama sa ograničenim resursima.

Parlamentarna skupština Vijeća Evrope usvojila je 19. novembra 1996. godine "Konvencija za zaštitu ljudskih prava i ljudskog dostojanstva u pogledu primjene biologije i medicine". Norme utvrđene u Konvenciji nemaju samo snagu moralnog poziva - svaka država koja joj je pristupila obavezuje se da će utjeloviti "svoje glavne odredbe u nacionalnom zakonodavstvu". Prema odredbama ove konvencije, interesi i dobrobit pojedinca imaju prednost nad interesima društva i nauke. Sve medicinske intervencije, uključujući intervencije u istraživačke svrhe, moraju biti izvedene u skladu sa profesionalnim zahtjevima i standardima. Subjekt je dužan unaprijed pribaviti odgovarajuće informacije o svrsi i prirodi intervencije, kao io tome

njegove posljedice i rizici; njegov pristanak mora biti dobrovoljan. Medicinska intervencija u odnosu na lice koje nije u mogućnosti da na to da pristanak može se izvršiti isključivo u njegovom neposrednom interesu. 25. januara 2005. godine usvojen je Dodatni protokol uz Konvenciju o biomedicinskim istraživanjima.

Kako bi osigurala poštovanje prava subjekata, međunarodna zajednica je sada razvila efikasan sistem javne i državne kontrole nad pravima i interesima subjekata istraživanja i etikom kliničkih ispitivanja. Jedna od glavnih karika u sistemu javne kontrole je djelovanje nezavisnih etičke komisije(EC).

Etički komiteti su danas strukture koje ukrštaju naučne interese, medicinske činjenice i moralne i pravne norme. Etičke komisije obavljaju funkcije ispitivanja, konsultacija, preporuka, motivacije, evaluacije, orijentacije u moralnim i pravnim pitanjima KT. Etičke komisije igraju ključnu ulogu u određivanju da je istraživanje bezbedno, sprovedeno u dobroj nameri, da se poštuju prava pacijenata koji u njemu učestvuju, drugim rečima, ovi komiteti garantuju društvu da svako sprovedeno kliničko istraživanje ispunjava etičke standarde.

EK moraju biti nezavisni od istraživača i ne bi trebali primati materijalne koristi od istraživanja u toku. Istraživač mora dobiti savjet, pozitivne povratne informacije ili odobrenje komisije prije početka rada. Komisija vrši dalju kontrolu, može izmijeniti protokol i pratiti napredak i rezultate studije. Etičke komisije treba da imaju moć da zabrane istraživanje, prekinu istraživanje ili jednostavno odbiju ili ukinu dozvolu.

Osnovni principi rada etičkih komisija u provođenju etičkog pregleda kliničkih ispitivanja su nezavisnost, kompetentnost, otvorenost, pluralizam, kao i objektivnost, povjerljivost, kolegijalnost.

EK treba da bude nezavisan od vlasti koje odlučuju o provođenju kliničkih ispitivanja, uključujući vladine agencije. Neophodan uslov za kompetentnost komisije je visoka kvalifikacija i tačan rad njegove protokolarne grupe (odnosno

sekretarijat). Otvorenost rada etičkog odbora obezbjeđuje se transparentnošću principa njegovog rada, propisa i dr. Standardne operativne procedure trebale bi biti otvorene za svakoga ko želi da ih pregleda. Pluralizam etičkog komiteta je zagarantovan heterogenošću profesija, starosti, pola, konfesija njegovih članova. U postupku ispitivanja treba uzeti u obzir prava svih učesnika u studiji, posebno ne samo pacijenata, već i doktora. Povjerljivost je potrebna u odnosu na materijale CT-a, lica koja u njemu učestvuju.

Nezavisni etički komitet se obično stvara pod pokroviteljstvom republičkih ili lokalnih zdravstvenih službi, na bazi zdravstvenih ustanova ili drugih nacionalnih, regionalnih, lokalnih predstavničkih tijela - kao javno udruženje bez pravnog lica.

Glavni ciljevi etičkog odbora su zaštita prava i interesa subjekata i istraživača; nepristrasna etička evaluacija kliničkih i pretkliničkih studija (pokusa); osiguranje izvođenja visokokvalitetnih kliničkih i pretkliničkih studija (testova) u skladu sa međunarodnim standardima; pružanje povjerenja javnosti da će svi etički principi biti zagarantovani i poštovani.

Za postizanje ovih ciljeva etički komitet mora rješavati sljedeće zadatke: samostalno i objektivno ocijeniti sigurnost i nepovredivost ljudskih prava u odnosu na subjekte, kako u fazi planiranja, tako iu fazi studije (testiranja); ocijeniti usklađenost studije sa humanističkim i etičkim standardima, izvodljivost izvođenja svake studije (testiranja), usklađenost istraživača, tehnička sredstva, protokol (program) studije, izbor subjekata istraživanja, kvalitet randomizacije sa pravila za provođenje visokokvalitetnih kliničkih ispitivanja; pratiti usklađenost sa standardima kvaliteta za klinička ispitivanja kako bi se osigurala pouzdanost i potpunost podataka.

Procjena omjera rizika i koristi je najvažnija etička odluka koju EK donosi prilikom pregleda istraživačkih projekata. Da bi se utvrdila razumnost rizika u odnosu na koristi, mora se uzeti u obzir niz faktora, a svaki slučaj treba razmotriti pojedinačno, uzimajući

uzimajući u obzir karakteristike ispitanika koji su učestvovali u istraživanju (djeca, trudnice, terminalno bolesni pacijenti).

Kako bi procijenila rizike i očekivane koristi, EK mora osigurati da:

Potrebni podaci se ne mogu dobiti bez uključivanja ljudi u studiju;

Studija je racionalno osmišljena da minimizira nelagodnost i invazivne procedure za subjekte;

Studija služi za dobijanje važnih rezultata u cilju poboljšanja dijagnoze i liječenja ili doprinosa generalizaciji i sistematizaciji podataka o bolestima;

Studija se zasniva na rezultatima laboratorijskih podataka i eksperimenata na životinjama, dubinskom poznavanju istorije problema, a očekivani rezultati će samo potvrditi njegovu validnost;

Očekivana korist od studije je veća od potencijalnog rizika, a potencijalni rizik je minimalan; ne više nego kod izvođenja konvencionalnih medicinskih i dijagnostičkih postupaka za ovu patologiju;

Istraživač ima dovoljno informacija o predvidljivosti svih mogućih štetnih efekata studije;

Subjektima i njihovim zakonskim zastupnicima daju se sve informacije potrebne za dobijanje informiranog i dobrovoljnog pristanka.

Klinička istraživanja treba da se obavljaju u skladu sa odredbama međunarodnih i nacionalnih zakonodavnih dokumenata koji garantuju zaštita prava subjekta.

Odredbe Konvencije o zaštiti ljudskih prava štite dostojanstvo i individualni integritet ličnosti i garantuju svima, bez izuzetka, poštovanje nepovredivosti ličnosti i drugih prava i osnovnih sloboda u vezi sa primenom dostignuća. biologije i medicine, uključujući i oblast transplantologije, genetike, psihijatrije i dr

Nijedna studija na ljudima ne može se provesti bez ispunjenja svih sljedećih uslova u isto vrijeme:

Ne postoje alternativne istraživačke metode uporedive po svojoj djelotvornosti;

Rizik kojem subjekt može biti izložen ne nadmašuje potencijalnu korist od provođenja studije;

Dizajn predložene studije odobrio je nadležni organ nakon nezavisne revizije naučne validnosti studije, uključujući značaj njene svrhe, i multilateralnog pregleda njene etičke prihvatljivosti;

Osoba koja djeluje kao ispitanik je upoznata sa svojim pravima i garancijama predviđenim zakonom;

Dobiven je pismeni informirani pristanak za eksperiment, koji se može slobodno povući u bilo kojem trenutku.

Osnove zakonodavstva Ruske Federacije o zaštiti zdravlja građana i Federalni zakon "O lijekovima" propisuju da se svako biomedicinsko istraživanje koje uključuje osobu kao objekt mora provoditi samo nakon pribavljanja pismene saglasnosti građanina. Osoba ne može biti prisiljena da učestvuje u studiji biomedicinskog istraživanja.

Po prijemu saglasnosti za biomedicinska istraživanja građaninu se moraju dati podaci:

1) o leku i prirodi njegovog kliničkog ispitivanja;

2) očekivanu efikasnost, bezbednost leka, stepen rizika za pacijenta;

3) o postupanju pacijenta u slučaju nepredviđenih efekata uticaja leka na njegovo zdravstveno stanje;

4) uslove zdravstvenog osiguranja pacijenta.

Pacijent ima pravo odbiti učešće u kliničkim ispitivanjima u bilo kojoj fazi njihovog provođenja.

Informacije o studiji treba da se prenesu pacijentu u pristupačnom i razumljivom obliku. Odgovornost je istraživača ili njegovog saradnika, prije dobijanja informiranog pristanka, dati subjektu ili njegovom zastupniku dovoljno vremena da odluči da li će učestvovati u studiji i pružiti priliku za dobivanje detaljnih informacija o ispitivanju.

Informirani pristanak (informirani pristanak pacijenata) osigurava da potencijalni subjekti razumiju prirodu studije i mogu donijeti informirane i dobrovoljne odluke.

o njihovom učešću ili neučestvu. Ova garancija štiti sve strane: i subjekta čija se autonomija poštuje i istraživača koji inače dolazi u sukob sa zakonom. Informirani pristanak jedan je od glavnih etičkih zahtjeva za ljudska istraživanja. Ono odražava osnovni princip poštovanja pojedinca. Elementi informiranog pristanka uključuju potpuno otkrivanje, adekvatno razumijevanje i dobrovoljan izbor. Različite grupe stanovništva mogu biti uključene u medicinska istraživanja, ali je zabranjeno provoditi klinička ispitivanja lijekova na:

1) maloletna lica bez roditelja;

2) trudnice, osim u slučajevima kada se sprovode klinička ispitivanja lekova namenjenih trudnicama i kada je potpuno isključen rizik od oštećenja trudnice i ploda;

3) lica koja izdržavaju kaznu u mjestima lišenja slobode, kao i lica u pritvoru u pritvorskim jedinicama bez njihovog pismenog informisanog pristanka.

Klinička ispitivanja lijekova na maloljetnicima dozvoljena su samo kada je ispitivani lijek namijenjen isključivo za liječenje dječjih bolesti ili kada je svrha kliničkih ispitivanja da se dobiju podaci o najboljoj dozi lijeka za liječenje maloljetnih osoba. U potonjem slučaju, kliničkim ispitivanjima na djeci trebaju prethoditi slična ispitivanja kod odraslih. U čl. 43. Osnova zakonodavstva Ruske Federacije „o zaštiti zdravlja građana“ navodi: „Metode dijagnostike, liječenja i lijekova koji nisu dozvoljeni za upotrebu, ali se razmatraju na propisan način, mogu se koristi se za liječenje osoba mlađih od 15 godina, samo uz neposrednu opasnost po njihov život i uz pismenu saglasnost njihovih zakonskih zastupnika. Informacije o studiji treba da se prenesu deci na jeziku koji im je dostupan, uzimajući u obzir njihov uzrast. Potpisani informirani pristanak može se dobiti od djece koja su navršila odgovarajući uzrast (od 14 godina, kako je utvrđeno zakonom i etičkim komisijama).

Klinička ispitivanja lijekova namijenjenih liječenju duševnih bolesti dozvoljena su na osobama sa mentalnim bolestima i priznate kao nesposobne na način

ustanovljen Zakonom Ruske Federacije br. 3185-1 od 2. jula 1992. "O psihijatrijskoj njezi i garancijama prava građana u njegovom pružanju." Klinička ispitivanja lijekova u ovom slučaju se sprovode uz pismenu saglasnost zakonskih zastupnika ovih lica.

Planiranje i provođenje kliničkih ispitivanja lijekova. Zaštita prava subjekata. Informirani pristanak subjekata. Odobrenje etičkog odbora. Obavezno osiguranje pacijenata. Izvršio: Učenica grupe 110 Sannikova A.A.

Planiranje i provođenje kliničkih ispitivanja lijekova. Klinička ispitivanja lijeka su neophodan korak u razvoju svakog novog lijeka, odnosno proširenju indikacija za upotrebu lijeka koji je već poznat liječnicima.

U početnim fazama razvoja lijeka provode se kemijska, fizička, biološka, ​​mikrobiološka, ​​farmakološka, ​​toksikološka i druga ispitivanja na tkivima (in vitro) ili na laboratorijskim životinjama. Reč je o takozvanim pretkliničkim studijama, čija je svrha da se naučnim metodama dobiju procene i dokazi o efikasnosti i bezbednosti lekova. Međutim, ove studije ne mogu pružiti pouzdane informacije o tome kako će proučavani lijekovi djelovati na ljude, budući da se tijelo laboratorijskih životinja razlikuje od ljudskog tijela kako po farmakokinetičkim karakteristikama tako i po odgovoru organa i sistema na lijekove. Stoga je neophodno provesti klinička ispitivanja lijekova na ljudima.

Dakle, šta je klinička studija (test) lijeka? Ovo je sistematsko proučavanje leka kroz njegovu upotrebu kod osobe (pacijenta ili zdravog dobrovoljca) u cilju procene njegove bezbednosti i efikasnosti, kao i identifikacije i potvrđivanja njegovih kliničkih, farmakoloških, farmakodinamičkih svojstava, ocene apsorpcije, distribucije. , metabolizam, izlučivanje i/ili interakcija s drugim lijekovima.

Učesnici u kliničkom ispitivanju Odluku o pokretanju kliničkog ispitivanja donosi Sponzor/Kupac, koji je odgovoran za organizaciju, kontrolu i finansiranje ispitivanja. Odgovornost za praktično izvođenje studije snosi istraživač (osoba ili grupa osoba). Po pravilu, sponzor je farmaceutska kompanija koja se bavi razvojem lijekova, ali i istraživač može biti sponzor ako je istraživanje pokrenuto na njegovu inicijativu i on snosi punu odgovornost za njeno provođenje.

Klinička istraživanja moraju biti sprovedena u skladu sa osnovnim etičkim principima Helsinške deklaracije, Nirnberškog kodeksa, GSP pravilima (Dobra klinička praksa, Dobra klinička praksa) i važećim regulatornim zahtevima. Prije početka kliničkog ispitivanja, treba napraviti procjenu odnosa između predvidivog rizika i očekivane koristi za ispitanika i društvo. Na čelu je princip prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima nauke i društva. Subjekt se može uključiti u studiju samo na osnovu dobrovoljnog informiranog pristanka dobijenog nakon detaljnog upoznavanja sa studijskim materijalom.

Kliničko ispitivanje mora biti naučno opravdano i detaljno i jasno opisano u protokolu studije. Procjena ravnoteže rizika i koristi, kao i pregled i odobravanje protokola studije i druge dokumentacije u vezi sa sprovođenjem kliničkih ispitivanja, u nadležnosti su Stručnog vijeća Organizacije/Nezavisnog etičkog komiteta (IEC/IEC). Nakon odobrenja od strane IRB/IEC, kliničko ispitivanje se može nastaviti.

Pouzdanost rezultata kliničkih ispitivanja u potpunosti ovisi o tome koliko su pažljivo planirani, vođeni i analizirani. Svako kliničko ispitivanje treba da se sprovodi prema strogo definisanom planu (protokolu istraživanja), koji je identičan za sve medicinske centre koji u njemu učestvuju. Protokol studije uključuje opis svrhe i dizajna studije, kriterije za uključivanje (i isključenje) u ispitivanje i ocjenu učinkovitosti i sigurnosti liječenja, metode liječenja za ispitanike, kao i metode i vrijeme za evaluaciju , evidentiranje i statistička obrada indikatora efikasnosti i sigurnosti.

Ciljevi testa moraju biti jasno navedeni. Bez obzira na cilj, potrebno je jasno artikulirati koji će krajnji rezultat biti kvantificiran. GCP pravila ne dozvoljavaju korištenje materijalnih poticaja za privlačenje pacijenata da učestvuju u studiji (sa izuzetkom zdravih dobrovoljaca uključenih u proučavanje farmakokinetike ili bioekvivalencije lijekova). Pacijent mora ispuniti kriterije isključenja.

Obično, trudnice, dojilje, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre i bubrega, pogoršanim alergijskom anamnezom, nisu dozvoljeni da učestvuju u studijama. U studiju nije dozvoljeno uključiti onesposobljene pacijente bez saglasnosti staratelja, kao i vojno osoblje, zatvorenike. Klinička ispitivanja na maloljetnim pacijentima izvode se samo kada je ispitivani lijek namijenjen isključivo za liječenje dječjih bolesti ili se studija provodi radi dobivanja informacija o optimalnoj dozi lijeka za djecu. Obično se iz studije isključuju pacijenti s određenim rizikom od neželjenih reakcija, na primjer pacijenti s bronhijalnom astmom itd.

Bezbjednost lijekova se procjenjuje tokom cijele studije analizom fizikalnih podataka, anamneze, izvođenja funkcionalnih testova, EKG-a, laboratorijskih pretraga, mjerenja farmakokinetičkih parametara, evidentiranja istovremene terapije, kao i nuspojava. Podatke o svim nuspojavama uočenim tokom studije treba unijeti u individualnu registracijsku karticu i karticu neželjenog događaja. Neželjeni događaj - svaka nepoželjna promjena u pacijentovom stanju, različita od stanja prije početka liječenja, povezana ili nije povezana sa ispitivanim lijekom ili bilo kojim drugim lijekom koji se koristi u istodobnoj terapiji lijekovima.

Zaštita prava subjekata. U svakom kliničkom ispitivanju, prava ispitanika se moraju poštovati. Prava u Rusiji garantuju: Ustav, Savezni zakon br. 323 „O osnovama zdravstvene zaštite u Ruskoj Federaciji“, Helsinška deklaracija, Nirnberški zakonik i međunarodno pravo,

U Ustavu Ruske Federacije, čl. 21 kaže: „Niko ne smije biti podvrgnut mučenju, nasilju, drugom okrutnom ili ponižavajućem postupanju ili kažnjavanju. Niko ne može biti podvrgnut medicinskim, naučnim ili drugim eksperimentima bez dobrovoljnog pristanka. » Svaka studija se provodi uz dobrovoljni informirani pristanak ispitanika. Ovo se ogleda u čl. 20 Federalni zakon br. 323 "O osnovama zdravstvene zaštite u Ruskoj Federaciji"

Član 20. rizicima povezanim sa njima, mogućim opcijama medicinske intervencije, njenim posledicama, kao i očekivanim rezultatima medicinske nege.

Informirani dobrovoljni pristanak na medicinsku intervenciju daje jedan od roditelja ili drugi zakonski zastupnik, ako lice nije poslovno sposobno. Građanin, jedan od roditelja ili drugi zakonski zastupnik lica ima pravo da spriječi miješanje. Ali u slučaju odbijanja u pristupačnom obliku, potrebno je objasniti moguće posljedice takvog odbijanja, kao i da medicinska organizacija ima pravo da se obrati sudu radi zaštite interesa takve osobe.

Informirani dobrovoljni pristanak na medicinsku intervenciju ili odbijanje medicinske intervencije sastavlja se u pisanoj formi, potpisuje ga građanin, jedan od roditelja ili drugi zakonski zastupnik, medicinski radnik i nalazi se u medicinskoj dokumentaciji pacijenta. Prinudne medicinske mjere mogu se primijeniti na lica koja su počinila krivična djela po osnovu i na način utvrđen saveznim zakonom.

Medicinska intervencija bez pristanka građanina, jednog od roditelja ili drugog zakonskog zastupnika je dozvoljena: 1) ako je medicinska intervencija neophodna iz hitnih razloga radi otklanjanja opasnosti po život osobe i ako mu njegovo stanje ne dozvoljava da izrazi svoju volju. . 2) u odnosu na lica koja boluju od bolesti koje predstavljaju opasnost za druge; 3) u odnosu na lica koja boluju od teških duševnih smetnji; 4) u odnosu na lica koja su počinila društveno opasna dela 5) tokom sudsko-medicinskog veštačenja i (ili) sudsko-psihijatrijskog veštačenja.

Odobrenje etičkog odbora. „Etički komitet je nezavisno tijelo (institucionalno, regionalno, nacionalno ili nadnacionalno) koje se sastoji od pojedinaca sa i bez naučnog/medicinskog obrazovanja čije odgovornosti uključuju zaštitu prava, sigurnost i dobrobit subjekata istraživanja i zaštitu javnosti ovog zaštita kroz pregled i odobrenje protokola kliničkog ispitivanja, prihvatljivost istraživača, opreme i metoda i materijala koji su namijenjeni za pribavljanje i dokumentovanje informiranog pristanka subjekata istraživanja.

Za provođenje multicentričnog kliničkog ispitivanja (CT), potrebna je dozvola ruskog Ministarstva zdravlja i socijalnog razvoja. Ali prvo je potrebno dobiti mišljenje stručnog vijeća i odobrenje etičke komisije pri istom tijelu, a zatim i odobrenje kliničkih ispitivanja u lokalnim etičkim komisijama (LEC) odabranih baza.

CT, čiji se predmet odnosi na upotrebu lijekova, metode dijagnostike i liječenja kod ljudi, treba provjeriti u skladu sa međunarodnim i ruskim zakonodavnim aktima i etičkim principima biomedicinskih istraživanja na ljudima. Prilikom planiranja kliničkog ispitivanja koje uključuje osobu kao predmet proučavanja, podnosilac prijave za naučni stepen mora se striktno rukovoditi normativnom i regulatornom dokumentacijom Ministarstva zdravlja Rusije, kao i pribaviti pismeni informirani pristanak osoba koje učestvuju u studija, ili njihovi zakonski zastupnici, i odobrenje za izvođenje studije od strane nezavisnog LEK-a. Bez usklađenosti sa svim gore navedenim zahtjevima, CT se ne može provesti.

Obavezno osiguranje pacijenata Ugovorom o obaveznom životnom i zdravstvenom osiguranju pacijenata koji učestvuju u kliničkim ispitivanjima lijekova štite se imovinski interesi osigurane organizacije i osiguranih lica. Program obaveznog životnog i zdravstvenog osiguranja za pacijente koji učestvuju u kliničkim ispitivanjima lijeka obezbjeđuje zaštitu od rizika povezanih sa smrću i pogoršanjem zdravlja osiguranih lica.

Osiguravač plaća 2 miliona rubalja u slučaju smrti osigurane osobe kao rezultat sudjelovanja u ispitivanjima lijekova. Naknada se isplaćuje korisnicima. Osiguravajuće društvo nadoknađuje osiguraniku finansijske gubitke povezane sa pogoršanjem zdravlja, koje je dovelo do utvrđivanja invalidnosti. Iznos naknade je 1,5 miliona rubalja za grupu I invalidnost, 1 milion rubalja za invalidnost II grupe i 500.000 rubalja za III grupu. Osiguravač pacijentu nadoknađuje i gubitke povezane sa pogoršanjem zdravlja, koje nije dovelo do utvrđivanja invalidnosti. U ovom slučaju iznos naknade je do 300.000 rubalja.

Postupak za sklapanje ugovora o osiguranju za provođenje kliničkih ispitivanja. Ugovor se zaključuje na osnovu "Prijave za osiguranje". U aplikaciji se navodi maksimalan broj pacijenata (na osnovu kojeg se obračunava premija osiguranja po ugovoru), naziv lijeka, ciljevi kliničkog ispitivanja, naziv protokola kliničkog ispitivanja.

Faze zaključivanja ugovora o osiguranju 1. Strane potpisuju Ugovor o povjerljivosti (na zahtjev Osiguranika). 2. Osiguranik dostavlja "Protokol kliničkog istraživanja" i "Zahtjev za osiguranje", u kojem je naznačen maksimalan broj pacijenata koji učestvuju u istraživanju. 3. RESO-Garantia priprema set dokumenata i šalje elektronsku verziju osiguraniku na odobrenje. 4. Strane potpisuju ugovor o osiguranju i razmjenjuju originalna dokumenta. 5. Ugovarač osiguranja plaća premiju osiguranja. 6. Osiguranik daje identifikacione kodove pacijenata (čim se dobije saglasnost za kliničko ispitivanje). 7. Garancija izrađuje polise za svakog osiguranika, pacijenta i letake istraživača.