Mehanizam djelovanja klasifikacije makrolida. Makrolidi. Opće karakteristike grupe makrolida

Kod teške pneumonije koriste se i makrolidi, čija je lista lijekova navedena u standardnim protokolima liječenja. Međutim, oni sadrže informacije o potrebi kombinovanja sa drugima, a najčešće se koriste zajedno sa cefalosporinima. Ova kombinacija vam omogućava da međusobno povećate učinkovitost oba lijeka bez povećanja njihove toksičnosti.

Klasifikacija makrolida

Najkompetentnija i najprikladnija klasifikacija ove grupe lijekova je kemijska. Odražava razlike u strukturi i porijeklu s nazivom "Makrolidi". U nastavku će biti navedena lista lijekova, a same supstance se razlikuju po:

1. 14-mer makrolidi:

• prirodnog porijekla - eritromicin i oleandomicin;
• polusintetički - klaritromicin i roksitromicin, diritromicin i fluritromicin, telitromicin.

2. Azalidni (15-mer) makrolidi: azitromicin.

3. 16-mer makrolidi:

• prirodnog porijekla - midekamicin, spiramicin i josamicin;
• polusintetički - midekamicin acetat.

Ova klasifikacija odražava samo strukturne karakteristike lijekova te klase. Spisak trgovačkih naziva je predstavljen u nastavku.

Lista droga

Makrolidi su lijekovi čija je lista vrlo široka. Ukupno, od 2015. godine postoji 12 ljekovitih supstanci ove klase. A broj lijekova koji sadrže ove aktivne tvari je mnogo veći. Mnogi od njih se mogu naći u apotekarskoj mreži i uzeti za liječenje brojnih bolesti. Štaviše, neki lijekovi nisu dostupni u ZND, jer nisu registrirani u farmakopeji. Primjeri trgovačkih naziva za preparate koji sadrže makrolide su sljedeći:

• Eritromicin se često proizvodi u istoimenim preparatima, a uključen je i u kompleksne lijekove "Zinerit" i "Izotrexin".
• Oleandomicin je ljekovita supstanca lijeka Oletetrin.
• Klaritromicin: "Klabaks" i "Clarikar", "Clerimed" i "Klacid", "Cleron" i "Lekoklar", "Pylobact" i "Fromilid", "Ekozitrin" i "Erasid", "Zimbaktar" i "Arvitsin", "Kispar" i "Clarbakt", "Claritrosin" i "Claricin", "Klasine" i "Coater", "Clerimed" i "Romiclar", "Seidon" i "SR-Claren".
• Roksitromicin se često nalazi u obliku generičkog trgovačkog naziva, a uključen je i u sljedeće lijekove: Xitrocin i Romic, Elrox i Rulicin, Esparoxy.
• Azitromicin: Azivok i Azidrop, Azimycin i Azitral, Azitrox i Azitrus, Zetamax i Zi-Factor, Zitnob i Zitrolid, Zitracin i Sumaklid", "Sumamed" i "Sumamoks", "Sumatrolid" i "Tremax-Sanovel", "Hemomycin" i "Ecomed", "Safocid".
• Midekamicin je dostupan u obliku lijeka "Macropen".
• Spiramicin je dostupan kao Rovamycin i Spiramycin-Vero.
• Diritromicin, fluritromicin, kao ni telitromicin i josamicin nisu dostupni u CIS-u.

Mehanizam djelovanja makrolida

Ova specifična farmakološka grupa - makrolidi - ima bakteriostatski učinak na osjetljivu ćeliju uzročnika zaraznih bolesti. Samo u visokim koncentracijama moguće je postići baktericidni učinak, iako je to dokazano samo u laboratorijskim studijama. Jedini mehanizam djelovanja makrolida je inhibicija sinteze proteina u mikrobnim stanicama. To remeti sve vitalne procese virulentnog mikroorganizma, zbog čega on nakon nekog vremena umire.

Mehanizam inhibicije sinteze proteina povezan je sa vezivanjem bakterijskih ribozoma za 50S podjedinicu. Oni su odgovorni za izgradnju polipeptidnog lanca tokom sinteze DNK. Time je poremećena sinteza strukturnih proteina i faktora virulencije bakterije. Istovremeno, visoka specifičnost za bakterijski ribosom određuje relativnu sigurnost makrolida za ljudski organizam.

Poređenje makrolida i antibiotika drugih klasa

Makrolidi su slični po svojstvima tetraciklinima, ali su sigurniji. Ne ometaju razvoj skeleta u djetinjstvu. Poput tetraciklina s fluorokinolonima, makrolidi (lista lijekova je prikazana gore) mogu prodrijeti u ćeliju i stvoriti terapeutske koncentracije u tri dijela tijela. Ovo je važno u liječenju mikoplazmalne pneumonije, legioneloze, kampilobakterioze, a istovremeno su makrolidi sigurniji od fluorokinolona, ​​iako su manje efikasni.

Svi makrolidi su toksičniji od penicilina, ali najsigurniji u smislu vjerovatnoće razvoja alergija. U isto vrijeme, oni su šampioni u sigurnosti, ali imaju tendenciju da izazovu alergije. Dakle, imajući sličan spektar antimikrobnog djelovanja, makrolidi mogu zamijeniti aminopeniciline u infekcijama respiratornog sistema. Štaviše, laboratorijske studije pokazuju da makrolidi smanjuju efikasnost penicilina kada se uzimaju zajedno, iako savremeni protokoli lečenja dozvoljavaju njihovu kombinaciju.

Makrolidi tokom trudnoće i u pedijatrijskoj terapiji

Makrolidi su sigurni lijekovi zajedno sa cefalosporinima i penicilinima. To im omogućava da se koriste tokom trudnoće i u liječenju djece. Ne remete razvoj skeleta kostiju i hrskavice, nemaju teratogena svojstva. Samo azitromicin treba ograničiti na upotrebu u trećem trimestru trudnoće. U pedijatrijskoj terapiji mogu se koristiti i penicilini, i cefalosporini, i makrolidi, čija je lista navedena u standardnim protokolima za liječenje bolesti, bez rizika od toksičnih oštećenja organizma.

Opis nekih makrolida

Makrolidi (preparati navedeni gore) se široko koriste u kliničkoj praksi, uključujući i CIS. Najčešće se koriste 4 njihova predstavnika: klaritromicin i azitromicin, midekamicin i eritromicin. Spiramicin se koristi mnogo rjeđe. Efikasnost makrolida je približno ista, iako se postiže na različite načine. Konkretno, klaritromicin i midekamicin se moraju uzimati dva puta dnevno da bi se postigao klinički efekat, dok azitromicin djeluje 24 sata. Jedna doza dnevno dovoljna je za liječenje zaraznih bolesti.

Eritromicin je najkraći od svih makrolida. Treba ga uzimati 4-6 puta dnevno. Stoga se najčešće koristi u obliku lokalnih oblika za liječenje akni i kožnih infekcija. Važno je napomenuti da su makrolidi za djecu sigurni, iako mogu uzrokovati proljev.

Kraj tabele 6

* Klatritromicin SR(clacid SR) je dostupan u matriks tabletama sa odloženim oslobađanjem antibiotika, propisuje se 1 put dnevno.

Makrolidi, ovisno o vrsti mikroorganizama i dozi, imaju bakteriostatski ili baktericidni učinak. Oni suzbijaju gram-pozitivne bakterije koje proizvode β-laktamazu, kao i intracelularno lokalizovane mikroorganizme - listerije, kampilobakterije, atipične mikobakterije, legionele, spirohete, mikoplazme, ureaplazme. Klaritromicin je superiorniji od ostalih makrolida u djelovanju protiv Helicobacter pylori i atipične mikobakterije, azitromicin ima jači efekat na Haemophilus influenzae. Roksitromicin, azitromicin i spiromicin suzbijaju protozoe - toksoplazmu i kriptosporidijum.

Antimikrobni spektar makrolida: Staphylococcus aureus (osetljiv na meticilin), hemolitički streptokoki, pneumokoki, viridescentni streptokoki, meningokoki, gonokoki, moraksela, corynebacterium diphtheria, agens gasphigan in closemogreen, listerija, agens klorida klorida Helicobacter pylori, uzročnik velikog kašlja, atipične mikrobakterije (osim Mycobacterium fortuitum), bakteroidi ( Bacteroides melaninogenicus, B. oralis), legionela, mikoplazma, ureaplazma, klamidija, spirohete.

Prirodna rezistencija na makrolide karakteristična je za enterokoke, crijevnu mikrofloru, Pseudomonas aeruginosa, niz anaerobnih patogena koji uzrokuju teške pioinflamatorne procese. Makrolidi, bez ometanja kolonizatorske aktivnosti crijevnih bakterija, ne dovode do razvoja disbakterioze.

Sekundarna rezistencija mikroorganizama na makrolide se brzo razvija, tako da tok liječenja treba biti kratak (do 7 dana), u suprotnom se moraju kombinirati s drugim antibioticima. Treba naglasiti da se u slučaju sekundarne rezistencije na neki od makrolida primjenjuje na sve ostale antibiotike ove grupe, pa čak i na lijekove iz drugih grupa: linkomicin i peniciline.

Farmakokinetika. Neki makrolidi se mogu davati intravenozno (eritromicin fosfat, spiramicin). Subkutani i intramuskularni putevi se ne koriste jer su injekcije bolne i primjećuje se lokalno oštećenje tkiva.

Svi makrolidi se mogu davati oralno. Otporniji na kiseline su oleandomicin i antibiotici II i III generacije, pa se mogu uzimati bez obzira na obrok.

Bez obzira na antimikrobno djelovanje, makrolidi imaju sljedeće efekte:

Sprječavaju hipersekreciju bronhijalne sluzi, djelujući mukoregulatorno (kod suhog neproduktivnog kašlja preporučuje se dodatno uzimanje mukolitika);

Oslabiti upalni odgovor kao rezultat antioksidativnog učinka i inhibicije sinteze prostaglandina, leukotriena i interleukina (koriste se za liječenje panbronhitisa i bronhijalne astme zavisne od steroida);

Pokažite imunomodulatorna svojstva.

Jedinstvena karakteristika klaritromicina je njegova antitumorska aktivnost.

Makrolidi se apsorbiraju u krv iz duodenuma. Osnovu eritromicina u velikoj mjeri uništava želudačni sok, pa se koristi u obliku estera, kao i enteričko obloženih tableta i kapsula. Novi makrolidi su otporni na kiseline, brzo se i potpuno apsorbiraju, iako se mnogi lijekovi podvrgavaju presistemskoj eliminaciji. Hrana smanjuje bioraspoloživost makrolida za 40-50% (osim josamicina i spiramicina).

Odnos makrolida sa proteinima krvi varira od 7 do 95%. Slabo prodiru u krvno-moždanu i krvno-oftalmičku barijeru, akumuliraju se u sekretu prostate (40% koncentracije u krvi), eksudatu srednjeg uha (50%), krajnicima, plućima, slezeni, jetri, bubrezi, kosti, prevazilaze placentnu barijeru (5-20%), prelaze u majčino mleko (50%). Sadržaj antibiotika je mnogo veći unutar ćelija nego u krvi. Neutrofili obogaćeni makrolidima isporučuju ove antibiotike na mjesta infekcije.

Makrolidi se koriste za infekcije respiratornog trakta, kože i mekih tkiva, usne šupljine, genitourinarnog sistema uzrokovane intracelularnim patogenima i gram-pozitivnim bakterijama otpornim na peniciline i cefalosporine. Glavne indikacije za njihovo imenovanje su sljedeće:

Infekcije gornjih disajnih puteva - streptokokni tonzilofaringitis, akutni sinusitis;

Infekcije donjeg respiratornog trakta - egzacerbacija kroničnog bronhitisa, pneumonija stečena u zajednici, uključujući atipičnu upalu pluća (u 20-25% pacijenata pneumonija je uzrokovana mikoplazmom ili klamidijskom infekcijom);

Difterija (eritromicin u kombinaciji sa serumom protiv difterije);

Infekcije kože i mekih tkiva;

Oralne infekcije - parodontitis, periostitis;

Gastroenteritis uzrokovan kampilobakterom (eritromicin);

eradication Helicobacter pylori s peptičkim ulkusom (klaritromicin, azitromicin);

Trahom (azitromicin);

Polno prenosive infekcije - klamidija, venerični limfogranulom, sifilis bez oštećenja nervnog sistema, meki šankr;

Lajmska bolest (azitromicin);

Infekcije uzrokovane atipičnim mikrobakterijama kod pacijenata sa AIDS-om (klaritromicin, azitromicin);

Prevencija velikog kašlja kod osoba koje su bile u kontaktu sa pacijentima (eritromicin);

Sanacija nosilaca meningokoka (spiramicin);

Cjelogodišnja prevencija reumatizma u slučaju alergije na benzilpenicilin (eritromicin);

Prevencija endokarditisa u stomatologiji (klaritromicin, azitromicin).

Makrolidi će u budućnosti naći primenu u lečenju ateroskleroze, jer je etiološki faktor ove bolesti u 55% slučajeva Chlamydia pneumoniae.

Makrolidi se ocjenjuju kao niskotoksični antimikrobni agensi. Povremeno izazivaju alergijske reakcije u vidu groznice, kodnog osipa, urtikarije, eozinofilije.

Eritromicin i, u manjoj mjeri, josamicin i spiramicin uzrokuju dispeptične poremećaje. Nakon 10-20 dana liječenja eritromicinom i klaritromicinom može se razviti holestatski hepatitis s mučninom, povraćanjem, spastičnim bolom u trbuhu, groznicom, žuticom i povećanjem aktivnosti aminotransferaza u krvi. Biopsija jetre pokazuje holestazu, parenhimsku nekrozu i periportalnu ćelijsku infiltraciju. Kod intravenske infuzije makrolida može doći do tromboflebitisa, reverzibilnog gubitka sluha, produljenja intervala. Q-T i drugi oblici aritmija.

Eritromicin i klaritromicin, inhibiranjem citokroma R-450 jetru, produžavaju i pojačavaju djelovanje lijekova s ​​metaboličkim klirensom (trankvilizatori, karbamazepin, valproati, teofilin, dizopiramid, ergometrin, kortikosteroidi, astemizol, terfenadin, ciklosporin). Novi makrolidi samo neznatno mijenjaju metabolizam ksenobiotika.

Makrolidi su kontraindicirani kod preosjetljivosti, trudnoće i dojenja. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, doza klaritromicina se smanjuje u skladu sa klirensom kreatinina. Kod teškog oboljenja jetre potrebno je prilagoditi dozu svih makrolida. U vrijeme terapije antibioticima treba prestati piti alkoholna pića.

AMINOGLIKOZIDI

Aminoglikozidni antibiotici su amino šećeri povezani glikozidnom vezom za heksozu (aminociklitolni prsten). Koriste se samo parenteralno, slabo prodiru u ćelije i cerebrospinalnu tečnost, izlučuju se nepromenjeni bubrezima. Aminoglikozidi se smatraju lijekovima izbora za infekcije uzrokovane anaerobnim gram-negativnim bakterijama (tuberkuloza, bolničke infekcije, septički endokarditis). Njihovu široku upotrebu ometa izražena oto-, vestibulo- i nefrotoksičnost.

Istorija kliničke upotrebe aminoglikozida seže oko 60 godina unazad. Početkom 1940-ih, američki mikrobiolog, budući dobitnik Nobelove nagrade Zelman Waxman, impresioniran otkrićem benzilpenicilina, koji suzbija piogenu mikrofloru, odlučio je da stvori antibiotik efikasan protiv tuberkuloze. Da bi to učinio, istražio je antimikrobni učinak velikog broja zemljišnih gljiva. 1943. iz tečnosti kulture Streptomyces griseus Izoliran je streptomicin koji je štetan za bakterije tuberkuloze, mnoge anaerobne gram-pozitivne i gram-negativne bakterije. Od 1946. streptomicin se široko koristi u kliničkoj praksi.

Godine 1949. Z. Waksman i njegovi saradnici primili su neomicin iz kulture Streptomyces fradie. Godine 1957. naučnici iz Japanskog nacionalnog zdravstvenog centra izolovali su kanamicin Streptomyces kanamyceticus.

Gentamicin (opisan 1963.) i netilmicin proizvode aktinomicete Microspora.

Tobramicin i amikacin su poznati od ranih 1970-ih. Tobramicin je dio proizvedenog aminoglikozida nebramicina Streptomyces tenebrarius. Amikacin je polusintetski acilirani derivat kanamicina. Potraga za novim aminoglikozidnim antibioticima obustavljena je zbog pojave manje toksičnih β-laktama i fluorokinolona s istim antimikrobnim djelovanjem kao aminoglikozidi.

Postoje 3 generacije aminoglikozidnih antibiotika:

I generacija - streptomicin, kanamicin, neomicin (koriste se samo u svrhu lokalnog djelovanja);

II generacija - gentamicin, tobramicin, amikacin;

III generacija - netilmicin (ima manju oto- i vestibulotoksičnost).

Streptomicin i kanamicin suzbijaju mikobakteriju tuberkuloze, streptomicin je aktivan protiv uzročnika brucele, kuge i tularemije. E. coli, Klebsiella, Enterococcus vrste, Proteus i Enterobacter su najosjetljiviji na neomicin. Antibiotici II - III generacije su toksični za Escherichia coli, Klebsiella, Serrations, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vrste, Enterobacter i Acinetobacter. Svi aminoglikozidi inhibiraju 90% sojeva Staphylococcus aureus. Rezistencija na aminoglikozide je karakteristična za anaerobne bakterije, hemolitičke streptokoke i pneumokoke.

Baktericidno djelovanje aminoglikozida uzrokovano je stvaranjem abnormalnih proteina i deterdžentnim djelovanjem na lipoproteinsku citoplazmatsku membranu mikroorganizama.

Antibiotici β-laktamske grupe, inhibirajući sintezu ćelijskog zida, potenciraju antimikrobni efekat aminoglikozida. Naprotiv, hloramfenikol, blokirajući transportne sisteme u citoplazmatskoj membrani, slabi njihovo djelovanje.

Mehanizmi stečene rezistencije mikroorganizama na aminoglikozide su sljedeći:

Sintetizirani enzimi koji inaktiviraju antibiotike;

Smanjuje se propusnost porinskih kanala ćelijskog zida gram-negativnih bakterija;

Vezanje aminoglikozida za ribozome je poremećeno;

Oslobađanje aminoglikozida iz bakterijske ćelije je ubrzano.

Streptomicin i gentamicin gube svoju aktivnost pod utjecajem različitih enzima, pa na gentamicin mogu reagirati sojevi mikroorganizama otporne na streptomicin. Kanamicin, gentamicin, tobramicin, amikacin i netilmicin inaktiviraju se polifunkcionalnim enzimima, što rezultira unakrsnom rezistencijom između njih.

1% doze aminoglikozida se apsorbira iz crijeva, ostatak se izlučuje nepromijenjen fecesom. Apsorpcija gentamicina je povećana kod peptičkog ulkusa i ulceroznog kolitisa. Aminoglikozidi mogu stvoriti toksične koncentracije u krvi kada se uzimaju oralno duže vrijeme u pozadini zatajenja bubrega, unose se u tjelesne šupljine, nanose na velike opekotine i rane. Kada se ubrizgaju u mišiće, imaju visoku bioraspoloživost, stvarajući maksimalan nivo u krvi nakon 60-90 minuta.

Aminoglikozidi se distribuiraju u ekstracelularnoj tečnosti, vezuju se za albumin krvi u maloj meri (10%), slabo prodiru u ćelije, cerebrospinalnu tečnost, očne medije, respiratornu sluznicu, polako ulaze u pleuralnu i sinovijalnu tečnost, akumuliraju se u kortikalnom sloju bubrezi, endolimfa i perilimfa unutrašnjeg uha. Kod meningitisa i kod novorođenčadi, nivo aminoglikozida u mozgu dostiže 25% sadržaja u krvi (normalno 10%). Njihova koncentracija u žuči je 30% koncentracije u krvi. To je zbog aktivnog lučenja antibiotika u žučnim kanalima jetre.

Unos aminoglikozida kod žena u kasnoj trudnoći praćen je intenzivnim unosom lijeka u krv fetusa, što može uzrokovati senzorneuralni gubitak sluha kod djeteta. Aminoglikozidi prelaze u majčino mleko.

Aminoglikozidi se izlučuju nepromijenjeni filtracijom u glomerulima bubrega, stvarajući visoku koncentraciju u urinu (uz hiperosmotski urin gubi se antimikrobna aktivnost).

Farmakokinetika aminoglikozida se mijenja u patološkim stanjima. Kod bubrežne insuficijencije poluživot se produžava za 20 do 40 puta. Nasuprot tome, s fibrozom mjehura, eliminacija se ubrzava. Aminoglikozidi se dobro uklanjaju iz organizma hemodijalizom.

Trenutno se aminoglikozidne antibiotike preporučuje davanje jednom dnevno u dozi izračunatoj po kilogramu tjelesne težine. Imenovanje lijekova jednom dnevno, bez utjecaja na terapijsku učinkovitost, može značajno smanjiti nefrotoksičnost. Kod meningitisa, sepse, upale pluća i drugih teških infekcija propisuju se maksimalne doze, s bolestima urinarnog trakta - srednje ili minimalne. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom smanjite dozu aminoglikozida i produžite intervale između njihove primjene.

Glavni načini primjene: intramuskularno, ako pacijent nema ozbiljne hemodinamske poremećaje; intravenozno polako ili kap po kap; lokalno (u obliku masti i linimenata); endotrahealne instilacije i iznutra.

Lijekovi ne prodiru u ćelije. Lako prolaze kroz placentu, ulaze u tkiva unutrašnjeg uha i kortikalni sloj bubrega.

Aminoglikozidi se ne biološki transformišu, skoro u potpunosti se izlučuju bubrezima nepromenjeni. Efikasan u alkalnom okruženju.

Glavni nedostatak ove grupe je prilično visoka toksičnost, posebno je izražen njihov neurotoksični, prvenstveno ototoksični efekat, koji se manifestuje u razvoju neuritisa slušnog nerva, kao iu neravnoteži. Teški poremećaji sluha i ravnoteže često dovode do potpunog invaliditeta, a mala djeca, nakon gubitka sluha, često zaborave govor i ogluše. Aminoglikozidni antibiotici takođe mogu imati nefrotoksično dejstvo. Istovremeno se razvija nekroza u epitelu bubrežnih tubula, koja završava smrću pacijenta.

Prilikom uzimanja ovih antibiotika unutra, dispeptički poremećaji nisu neuobičajeni. Anafilaktički šok je uzrokovan uglavnom streptomicin sulfatom, koji je po tom pitanju na drugom mjestu nakon penicilinskih preparata.

Aminoglikozidi mogu poremetiti sluh, ravnotežu (kod 10-25% pacijenata), funkciju bubrega i uzrokovati neuromuskularnu blokadu. Na početku terapije aminoglikozidima javlja se tinitus, pogoršava se percepcija visokih zvukova izvan frekvencija kolokvijalnog govora, kako lezija napreduje od bazalne zavojnice pužnice, gdje se percipiraju visokofrekventni zvukovi, do apikalnog dijela koji reagira. do tihih zvukova. Aminoglikozidi se akumuliraju u većoj mjeri u dobro vaskulariziranoj bazi pužnice. U teškim slučajevima, razumljivost govora je narušena, posebno šaptanje visoke frekvencije.

Vestibularnim poremećajima prethodi glavobolja 1 do 2 dana. U akutnoj fazi javljaju se mučnina, povraćanje, vrtoglavica, nistagmus, nestabilnost držanja. Nakon 1 - 2 sedmice. akutni stadijum prelazi u hronični labirintitis (nestabilan hod, otežano obavljanje posla). Nakon još 2 mjeseca. dolazi faza kompenzacije. Funkcije oštećenog vestibularnog analizatora preuzimaju vid i duboka proprioceptivna osjetljivost. Poremećaji u motoričkoj sferi nastaju samo sa zatvorenim očima.

Kao rezultat toga, aminoglikozidi uzrokuju degeneraciju slušnog živca, odumiranje ćelija dlake u spiralnom (Corti) organu pužnice i ampuli polukružnih kanala. Poremećaji sluha i vestibule u kasnijim fazama su ireverzibilni, jer se osjetljive ćelije unutrašnjeg uha ne regeneriraju.

Toksični učinak aminoglikozida na unutrašnje uho je izraženiji kod starijih osoba, pojačan diureticima - etakrinskom kiselinom i furosemidom. Streptomicin i gentamicin često uzrokuju vestibularne poremećaje, neomicin, kanamicin i amikacin pretežno oštećuju sluh (kod 25% pacijenata). Tobramicin podjednako oštećuje slušne i vestibularne analizatore. Manje opasan je netilmicin, koji uzrokuje ototoksične komplikacije u samo 10% pacijenata.

U 8-26% pacijenata aminoglikozidi uzrokuju blagu bubrežnu disfunkciju nakon nekoliko dana terapije. Kako se antibiotici akumuliraju u kortikalnom sloju bubrega, filtracija i reapsorpcija se pogoršavaju, javlja se proteinurija, a enzimi četkice pojavljuju se u urinu. Povremeno se razvija akutna nekroza proksimalnih bubrežnih tubula. Oštećenje bubrega može biti reverzibilno, jer su nefroni sposobni za regeneraciju.

Manje opasno je uvođenje antibiotika jednom dnevno povremenim tokom. Neomicin ima visoku nefrotoksičnost (primjenjuje se isključivo lokalno), u opadajućem nizu patogenog djelovanja na bubrege, slijede tobramicin, gentamicin i streptomicin. Nefrotoksičnost aminoglikozida pojačavaju amfotericin B, vankomicin, ciklosporin, cisplatin, moćni diuretici, oslabljeni jonima kalcija. U pozadini oštećenja bubrega, izlučivanje aminoglikozida se smanjuje, što pojačava njihovu oto- i vestibulotoksičnost.

U pozadini anestezije uz upotrebu antidepolarizirajućih mišićnih relaksansa, aminoglikozidi, neovisno uzrokujući neuromuskularnu blokadu, mogu produžiti paralizu respiratornih mišića. Najopasnije u tom smislu su injekcije antibiotika u pleuralnu i peritonealnu šupljinu, iako se komplikacija razvija i pri ubrizgavanju u venu i mišiće. Izraženu neuromuskularnu blokadu izazivaju neomicin, kanamicin, amikacin, gentamicin, tobramicin i streptomicin su manje toksični. Rizična grupa su pacijenti sa miastenijom gravis i parkinsonizmom.

U neuromuskularnim sinapsama, aminoglikozidi slabe stimulativni učinak jona kalcija na oslobađanje acetilholina kroz presinaptičku membranu, smanjuju osjetljivost na nikotin osjetljivih holinergičkih receptora postsinaptičke membrane. Kao antagonisti, kalcijum hlorid i antiholinesterazni agensi se infundiraju u venu.

Streptomicin može oštetiti optički nerv i uska vidna polja, kao i uzrokovati parestezije i periferni neuritis. Aminoglikozidi imaju nisku alergenost, samo povremeno, kada se daju, razvijaju se groznica, eozinofilija, kožni osip, angioedem, eksfolijativni dermatitis, stomatitis i anafilaktički šok.

Aminoglikozidi su kontraindicirani kod preosjetljivosti, botulizma, mijastenije gravis, Parkinsonove bolesti, parkinsonizma lijekova, poremećaja sluha i ravnoteže, teških bolesti bubrega. Njihova upotreba tokom trudnoće dozvoljena je samo iz zdravstvenih razloga. U vrijeme liječenja prekinite dojenje.

Mnogi smatraju da antibiotike treba koristiti samo u ekstremnim slučajevima. Međutim, ovo nije sasvim ispravno mišljenje, jer je lista takvih lijekova dopunjena lijekovima koji su relativno sigurni - makrolidi. Takvi antibiotici, u osnovi, bez negativnog uticaja na ljudski organizam, u stanju su da savladaju infekciju „u kratkom roku“. Bezbedan profil omogućava propisivanje makrolida pacijentima koji se nalaze na ambulantnom i bolničkom liječenju, kao i djeci od 6 mjeseci i više (pod medicinskim nadzorom).

Malo ljudi zna za svojstva, porijeklo i djelovanje takvih "bezopasnih" lijekova. A ako se želite upoznati s takvim lijekovima i detaljnije saznati što je makrolidni antibiotik, predlažemo da pročitate naš članak.

Odmah treba napomenuti da makrolidi spadaju u grupu antibiotika koji su najmanje toksični za ljudski organizam i pacijenti ih dobro podnose.

Antibiotici kao što su makrolidi, sa stanovišta biohemije, su kompleksna jedinjenja prirodnog porekla, koja se sastoje od atoma ugljenika, koji se u različitim količinama nalaze u makrocikličkom laktonskom prstenu.

Ako uzmemo ovaj kriterij, koji je odgovoran za broj atoma ugljika, kao osnovu za klasifikaciju lijekova, onda sve takve antimikrobne agense možemo podijeliti na:

Eritromicin, antibiotik iz grupe makrolida, bio je jedan od prvih koji je otkriven 1952. godine. Lijekovi nove generacije pojavili su se nešto kasnije, 70-ih godina. Budući da su pokazali odlične rezultate u borbi protiv infekcija, istraživanja ove grupe lijekova su nastavljena aktivno, tako da danas imamo prilično opsežnu listu lijekova koji se mogu koristiti za liječenje i odraslih i djece.

http://youtu.be/-PB2xZd-qWE

Mehanizam djelovanja i obim

Antimikrobni učinak postiže se djelovanjem na ribozome mikrobnih stanica, narušavajući sintezu proteina. Naravno, pod takvim napadom makrolida infekcija slabi i "predaje". Osim toga, antibiotici ove grupe lijekova mogu regulirati imunitet, pružajući imunomodulatorno djelovanje. Takođe, ovi lekovi imaju antiinflamatorna svojstva, prilično umereno utiču i na organizam odraslih i dece.

Sredstva iz grupe antibakterijskih sredstava nove generacije sposobna su da se izbore sa atipičnim mikrobakterijama, gram-pozitivnim kokama i sličnim nedaćama, koje često postaju uzročnici bolesti kao što su: bronhitis, veliki kašalj, difterija, upala pluća itd.

Ništa manje popularni su makrolidi u situaciji koja se razvila u posljednjih nekoliko godina, zbog ovisnosti velikog broja mikroba na antibiotike (rezistencija). To je zbog činjenice da lijekovi nove generacije koji pripadaju ovoj skupini mogu održati svoju aktivnost protiv raznih patogena.

Konkretno, makrolidni preparati se široko koriste u liječenju i kao profilaktički agensi za sljedeće bolesti:

• Hronični bronhitis;
• akutni sinusitis;
• periostitis;
• parodontitis;
• reumatizam;
• endokarditis;
• gastroenteritis;
• teški oblici toksoplazmoze, akne, mikobakterioza.

Spisak bolesti koje se mogu prevladati upotrebom antibiotika nove generacije, koji imaju zajednički naziv - makrolidi, može se dopuniti spolno prenosivim infekcijama - sifilisom, klamidijom i infekcijama koje zahvaćaju meka tkiva i kožu - furunkuloza, folikulitis, paronihija.

Kontraindikacije za upotrebu

Ako vam liječnik prepiše sličan antibiotik, odmah pročitajte njegove kontraindikacije navedene u uputama za lijek. Za razliku od većine konvencionalnih antibiotika, lijekovi nove generacije - makrolidi su sigurni, uključujući i djecu, i manje toksični. Stoga lista neželjenih dejstava antibiotika ove grupe nije tako velika kao kod sličnih lijekova.

Prije svega, ne preporučuje se korištenje makrolida trudnicama i majkama tokom dojenja. Upotreba takvih lijekova kod djece mlađe od 6 mjeseci je kontraindicirana, jer reakcija na lijek još nije proučavana. Ne biste trebali koristiti takve lijekove kao tretman za osobe koje imaju individualnu osjetljivost.

Antibiotike grupe makrolida sa posebnom pažnjom lekari treba da propisuju pacijentima zrele dobi. To je zbog činjenice da većina starije generacije ima poremećaje u radu bubrega, jetre i srca.

Neželjeni efekti se mogu javiti i pri upotrebi makrolida u blagom obliku - slabost i malaksalost koji se javljaju nakon uzimanja. Ali mogu postojati i:

• povraćati;
• mučnina;
• glavobolja i bol u abdomenu;
• oštećen vid, sluh;
• alergijska reakcija u obliku osipa, urtikarije (najčešće se javlja kod djece).

Kako bi se izbjegli problemi i neželjene posljedice nakon upotrebe lijekova grupe makrolida, potrebno je striktno slijediti preporuke liječnika, strogo pridržavati se doze i suzdržati se od pijenja alkohola. Strogo je zabranjeno i kombiniranje uzimanja antibiotika nove generacije sa antacidima. Takođe je važno da ne preskačete sastanke.

U osnovi, antibiotike nove generacije treba uzimati 1 sat prije obroka, odnosno 2 sata nakon obroka. Uzmite tablete sa cijelom čašom vode. Ukoliko Vam je lekar prepisao antibiotik grupe makrolida, čiji je oblik oslobađanja prašak za pripremu suspenzije, striktno se pridržavajte uputstava za pripremu leka i striktno se pridržavajte uputstava lekara.

Prijava i termin za djecu

U borbi protiv bakterijskih i drugih bolesti koje su nastale kod djece, danas prvo mjesto zauzimaju antibiotici - makrolidi. Ovo je jedna od rijetkih grupa lijekova koji su zaslužili poštovanje stručnjaka i hrabro se koriste u pedijatriji. Prednost takvih lijekova, za razliku od drugih sličnih, je u tome što praktički ne izazivaju alergijske reakcije kod mladih pacijenata. To se posebno odnosi na lijekove koji imaju imena - "Penicilin" i "Cefalosporin".

Unatoč činjenici da su makrolidi sigurni za djecu, imaju prilično efikasan učinak. Njihov učinak u blagom obliku na djetetov organizam osiguravaju farmakokinetička svojstva svojstvena preparatima. Neka od najpopularnijih sredstava koja predstavljaju grupu makrolida su:

• klaritromicin;
• Roxithromycin;
• Spiramicin itd.

Doziranje upotrebe takvih lijekova za djecu ovisi o vrsti bolesti i težini djeteta. Stoga pokušajte slijediti preporuke ljekara. Općenito, proizvedeni oblici takvih sredstava vrlo su pogodni za korištenje. Neki od njih su u obliku masti za vanjsku primjenu, a namijenjeni su i za parenteralnu upotrebu u obliku, koji je, pak, relevantan za djecu u hitnim situacijama.

Sumirajući, možemo sa sigurnošću reći da su makrolidi, poput antibiotika, "bijeli i pahuljasti". Gotovo bez nuspojava i neželjenih posljedica, ovi lijekovi nove generacije naišli su na prihvaćanje među brojnim ljekarima i specijalistima. Efikasni i sposobni da se nose i sa teškim oblicima bolesti, takvi antibiotici se koriste i u liječenju djece.

Catad_tema Klinička farmakologija - članci

Makrolidi u savremenoj terapiji bakterijskih infekcija. Karakteristike spektra djelovanja, farmakološka svojstva

S. V. Budanov, A. N. Vasiliev, L. B. Smirnova
Naučni centar za ekspertizu medicinskih proizvoda Ministarstva zdravlja Rusije, Državni naučni centar za antibiotike, Moskva

Makrolidi su velika grupa antibiotika (prirodnih i polusintetičkih), čija se hemijska struktura zasniva na makrocikličnom laktonskom prstenu sa jednim ili više ostataka ugljenih hidrata. U zavisnosti od broja atoma ugljenika u prstenu, makrolidi se dele na 14-člane (eritromicin, klaritromicin, roksitromicin), 15-člane (azitromicin) i 16-člane (josamicin, midekamicin, spiramicin).

Prvi predstavnik ove grupe, eritromicin, otkriven je i uveden u kliniku početkom 50-ih godina prošlog veka, a danas se široko koristi u lečenju respiratornih infekcija, bolesti kože i mekih tkiva, a poslednjih godina, infekcije uzrokovane intracelularnim "atipičnim" bakterijama.

Po spektru i stepenu antibakterijske aktivnosti, predstavnici ove grupe su bliski, sa izuzetkom novih polusintetičkih makrolida (azitromicin i klaritromicin), koji su veoma aktivni protiv mnogih intracelularnih bakterija, nekih uzročnika opasnih infekcija (brucela, rikecija). ), gram-pozitivni i gram-negativni anaerobi koji ne stvaraju spore itd. Po mehanizmu djelovanja makrolidi su inhibitori sinteze proteina. Makrolidi u pravilu imaju bakteriostatski učinak, ali pod određenim uvjetima: kada se pH podloge promijeni, gustoća inokuluma se smanjuje, a visoke koncentracije u podlozi mogu djelovati baktericidno.

Većina klinički relevantnih predstavnika makrolida su 14- ili 16-člani makrolidi. Azitromicin je polusintetski derivat eritromicina A u kojem je metilna grupa zamijenjena atomom dušika, formirajući novu 15-članu strukturu, odvojenu u novu podgrupu zvanu azalidi. Azitromicin se od svojih prethodnika razlikuje po nizu svojstava (velika aktivnost protiv nekih gram-negativnih bakterija, najveće produženje djelovanja, ćelijska farmakokinetika itd.).

Na ruskom farmaceutskom tržištu azitromicin je široko zastupljen lijekom Pliva, koji se proizvodi pod trgovačkim imenom Sumamed.

Spektar antimikrobnog djelovanja

Spektar djelovanja osnovnog antibiotika makrolidne grupe eritromicina u velikoj mjeri odgovara spektru ostalih pripadnika ove grupe. Eritromicin ima dominantnu aktivnost protiv gram-pozitivnih koka: aktivan je protiv streptokoka grupa A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae. Sojevi potonjeg, otporni na benzilpenicilin, otporni su i na makrolide. Sojevi Staphylococcus aureus su obično osjetljivi na makrolide, međutim njihova povećana otpornost na beta-laktame ne dozvoljava preporuku makrolida za stafilokokne infekcije kao alternativne grupe antibiotika bez laboratorijskih podataka. Eritromicin je aktivan protiv korinebakterija, antraksa, klostridija, listerije, intracelularnih bakterija (klamidija, mikoplazma, legionela) i atipičnih mikobakterija tuberkuloze. Neki gram-pozitivni i gram-negativni anaerobi koji ne formiraju spore su osjetljivi na njega (Tabela 1).

Hemijska transformacija jezgra molekula eritromicina, koja je završila proizvodnjom azitromicina, dovela je do značajnih promjena u svojstvima u odnosu na eritromicin: povećana aktivnost protiv H. influenzae, visoka aktivnost protiv Moraxella catarrhalis, Borrelia (MIC - 0,015 mg/l ) i spirohete. Među polusintetičkim makrolidima, azitromicin i klaritromicin su najpoznatiji; registrovani u Rusiji, koriste se za širok spektar indikacija, posebno za prvu. Oba lijeka su aktivna protiv Mycobacteriumfortuitum, M.avium kompleksa, M.chelonae. Dugotrajna i efikasna primjena u prevenciji i liječenju mikobakterioze, koja je česta komplikacija kod pacijenata zaraženih HIV-om, u kombinaciji s drugim antibioticima i kemoterapijskim sredstvima.

Tabela 1.
Antimikrobni spektar eritromicina

Tabela 2.
Komparativna efikasnost makrolida i drugih antibiotika u EAP uzrokovanoj tipičnim i "atipičnim" patogenima (modificirani)

Bilješka. * Među makrolidima, azitromicin je najefikasniji protiv uobičajenih patogena respiratornih infekcija, kao što su H.influenzae, M.catarrhalis, C.pneumoniae, M.pneumoniae.

Posebnost azitromicina je njegova aktivnost protiv mnogih enterobakterija (Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli). Vrijednost IPC azitromicina za njih se kreće od 2-16 mg/l.

Azitromicin i klaritromicin su aktivni protiv gotovo svih uzročnika respiratornih infekcija, što je ovu grupu antibiotika dovelo do izražaja u liječenju infekcija gornjih i donjih respiratornih puteva. Posebno se često koriste u empirijskom liječenju upale srednjeg uha, faringitisa, akutnog i egzacerbacija kroničnog bronhitisa, pneumonije stečene u zajednici (CAP). U slučaju potonjeg, ovi makrolidi su visoko efikasni kako kod tipičnog BDP-a, tako i kod onih uzrokovanih „atipičnim“ patogenima (klamidija, mikoplazma, legionela, itd.) (Tabela 2). Učinkovitu primjenu makrolida u empirijskom liječenju respiratornih infekcija, a posebno EAP, moguće je garantirati samo ako se konstantno prati rezistencija patogena na antibiotike na regionalnom i lokalnom nivou, budući da se ti patogeni često karakteriziraju multirezistentnošću koja uključuje većinu grupa antibiotika koji se koriste u bronhopulmonalnoj patologiji.

Savremeni makrolidi (posebno polusintetički) su superiorniji od antibiotika drugih grupa po širini i karakteristikama spektra delovanja. U terapijskim koncentracijama djeluju protiv gotovo svih skupina patogena infekcija respiratornog trakta stečenih u zajednici (po potrebi u kombinaciji s antibioticima širokog spektra). Veoma su efikasni kod bolničkih infekcija uzrokovanih mnogim gram-negativnim bakterijama (tabela 3). Njihov spektar djelovanja uključuje mnoge intracelularne patogene tako teških infekcija kao što su borelioza, rikecioza; kao i mikobakterioze uzrokovane atipičnim mikobakterijama. Azitromicin je aktivan protiv enterobakterija in vitro i u klinici za bolesti uzrokovane njima; uz klaritromicin, efikasno se koristi u liječenju helikobakterioze, kampilobakterioze. Azitromicin je efikasan kod akutnih i hroničnih polno prenosivih infekcija (C. trachomatis, Ureaplasma urealyticum); s gonokoknim uretritisom i cervicitisom u kombinaciji s fluorokinolonima. Azitromicin i klaritromicin se široko koriste i glavna su sredstva prevencije i liječenja (u kombinaciji s drugim kemoterapijskim sredstvima) mikobakterioze kod HIV infekcije.

Tabela 3
Aktivnost novih makrolida protiv glavnih respiratornih patogena

U prevenciji reumatske groznice u slučajevima alergije na beta-laktame, azitromicin je lek izbora, zbog svog baktericidnog dejstva i efikasnosti kratkih kurseva upotrebe (1 put dnevno tokom 5 dana).

Problem rezistencije i mogućnost makrolida

Prakticirana, uz makrolide, upotreba antibiotika širokog spektra, uključujući i savremene (betalaktami, karbapenemi, aminoglikozidi, fluorokinoloni i dr.), u liječenju teških oblika gram-pozitivne infekcije, doprinijela je povećanju njihove potrošnje i shodno tome, selekcija i širenje višestruke rezistencije na antibiotike među različitim grupama mikroorganizama. Tokom posljednjih 10-15 godina u mnogim regijama Evrope, Sjeverne Amerike, Kanade, pneumokoki rezistentni na benzilpenicilin (PRSP) postali su široko rasprostranjeni. Dijagnostika i terapija GDP-a uzrokovanog "atipičnim" patogenima (C.pneumoniae, M.pneumoniae, Legionella spp.) postali su ozbiljan problem. Karakteristično je da su pneumokoki izolovani u toku GDP-a bili otporni ne samo na benzilpenicilin, već i na antibiotike drugih grupa, uključujući makrolide.

Uprkos tome, naučne zajednice mnogih zemalja (SAD, Kanada, Nemačka, Francuska, itd.) razvile su preporuke za empirijsku terapiju GDP, koje su se bazirale na makrolidima u monoterapiji, u kombinaciji sa beta-laktamima, tetraciklinima, fluorokinolonima, zavisno od oblika i težine bolesti (tabela 4). Sve preporuke uključuju makrolide kao prvi izbor u liječenju CAP-a kod pacijenata sa< 60 лет без сопутствующих заболеваний.

Posljednjih godina polusintetički makrolidi (azitromicin, klaritromicin, roksitromicin) čvrsto su ušli u praksu liječenja respiratornih infekcija i drugih infektivnih i upalnih bolesti. Po spektru i stepenu antibakterijske aktivnosti, farmakokinetičkim svojstvima i drugim parametrima superiorni su od prirodnih makrolida. Ipak, postoje publikacije o izolaciji pneumokoka koji su također otporni na nove makrolide. Međutim, ove izvještaje treba posmatrati kritički jer su zasnovani na podacima o osjetljivosti na eritromicin. Opisane pojave infekcija uzrokovanih multirezistentnim sojevima S.pneumoniae (DRSP), koje pokrivaju velike medicinske centre ili bolnička odjeljenja, najčešće se odnose na sredinu 90-ih godina prošlog stoljeća (uočene su u zemljama zapadne i srednje Evrope , gdje je prosječna učestalost izolacije DRSA bila 20-25 %). U Rusiji se retko izoluju sojevi S.pneumoniae otporni na nove makrolide, nivo rezistencije uopšte ne prelazi 3-7%.

Trenutno, u većini regija svijeta, otpornost na makrolide ostaje na niskom nivou (obično ne prelazi 25%). Treba napomenuti da je u većini slučajeva širenje rezistencije pneumokoka na makrolide bilo povezano s njihovim nerazumno čestim propisivanjem, bez dovoljno dokaza. Ograničavanje upotrebe eritromicina samo na stroge indikacije praćeno je smanjenjem razine rezistencije na korišteni lijek i na nove makrolide. Treba napomenuti da se u pogledu spektra djelovanja i stupnja aktivnosti protiv većine vrsta mikroorganizama in vitro, makrolidi - prirodni i polusintetički - malo razlikuju. Razlike u kemoterapijskoj efikasnosti novih makrolida in vivo i u klinici su uglavnom posljedica karakteristika farmakokinetike i srodnih farmakodinamičkih parametara.

Farmakokinetika i farmakodinamika makrolida

Ako se optimizacija režima liječenja eritromicinom zasniva na procjeni vremena (T) tokom kojeg nivo koncentracije antibiotika u krvi prelazi vrijednost njegovog MIC za izolovani patogen (tj. T > MIC), onda je ovaj pristup neprihvatljivo za azitromicin. To je zbog činjenice da je klinička učinkovitost azitromicina uglavnom određena omjerom površine ispod AUC farmakokinetičke krivulje i osjetljivosti patogena na njega u vrijednostima MIC antibiotika (tj. AUC / MIC). Zbog niske koncentracije azitromicina u krvi (Stax 0,4-0,7 mg/l, ovisno o dozi), indikator T> MIC ne može služiti kao mjera njegove djelotvornosti in vivo (tj. biti prediktor djelotvornosti). Za klaritromicin, procijenjeni indikator, kao iu slučaju eritromicina, ostaje T > MIC. Cmax vrijednosti klaritromicina, ovisno o veličini uzete doze - 250 i 500 mg, kretale su se od 0,6-1 mg / l do 2-3 mg / l, respektivno, premašujući vrijednosti MIC90 za glavni uzročnici GDP (S.pneumoniae, H.infleuenzae, M.catarrhalis) pod uslovom da se lek primenjuje dva puta dnevno (svakih 12 sati).

Poređenje rezultata kliničke efikasnosti azitromicina sa in vivo podacima (sa eksperimentalnim infekcijama) pokazuje da su oni značajniji od onih dobijenih određivanjem osetljivosti izolovanog patogena in vitro. Najvažniju ulogu u predviđanju efikasnosti azitromicina (u manjoj meri klaritromicina, roksitromicina) igra trajanje izloženosti patogena visokim intracelularnim koncentracijama antibiotika u žarištu infekcije, u neutrofilima i monocitima periferne krvi. Štaviše, koncentracije antibiotika u tkivima značajno premašuju vrijednost njegovog MIC90 za gotovo sve patogene GDP-a tokom 8 dana ili više nakon jednokratnog oralnog uzimanja dnevno u standardnom režimu doziranja.

Visok nivo penetracije u tkivo novih makrolida, posebno azitromicina, i njihov dugi boravak u žarištu infekcije omogućavaju optimizaciju režima njihove primjene na osnovu farmakodinamičkih parametara.

Tkivna i ćelijska kinetika makrolida

Moderni polusintetski makrolidi (azitromicin, klaritromicin, roksitromicin) imaju fundamentalne prednosti u odnosu na prirodne makrolide: prošireni spektar i djelovanje protiv većine "plućnih" patogena, djelovanje ne samo protiv gram-pozitivnih, već i mnogih gram-negativnih bakterija (H. influenzae , M. catarrhalis , "atipični" patogeni), antianaerobna aktivnost, kao i visoka ćelijska i tkivna penetracija. To je osnova za njihovu široku primjenu kod infekcija gornjih i donjih respiratornih puteva i drugih infektivnih i upalnih bolesti. Uočeno brzo povećanje otpornosti pneumokoka na makrolide in vitro nije uvijek praćeno smanjenjem djelotvornosti lijekova u klinici. To je zbog činjenice da su u primjeni kliničkog učinka azitromicina, au manjoj mjeri i drugih makrolida, njihova farmakokinetička (P/K) i farmakodinamička (P/D) svojstva, koja se značajno razlikuju od onih karakterističnih za druge grupe. antibiotika, od većeg su značaja.

Tabela 5
Posebne karakteristike azalida i makrolida

Rice. jedan.
Koncentracija makrolida u serumu.

Ovdje i na sl. 2, 3: - azitromicin (Az), - klaritromicin (Clar).

Rice. 2. Koncentracija makrolida u granulocitima.

Rice. 3.
Koncentracija makrolida u monocitima.

Za razliku od klaritromicina, koncentracija azitromicina u krvi rijetko je prelazila prosječne vrijednosti njegovog MIC-a, čak iu odnosu na sojeve S.pneumoniae osjetljive na antibiotike, što je dovelo do zaključka o njegovoj nedovoljnoj kliničkoj djelotvornosti kod pneumokokne infekcije. Međutim, zbog odlučujuće uloge visokih ćelijskih koncentracija novih makrolida u realizaciji kliničkog efekta, postaje jasno da ne postoji korelacija između otkrivene rezistencije S.pneumoniae na makrolide in vitro i ispoljavanja njihove kliničke efikasnosti. Unatoč niskim koncentracijama azitromicina u krvi, utvrđenim nakon završetka uvođenja, otpornost patogena na njega se ne razvija. Pacijent je klinički i bakteriološki potpuno izliječen uz potpunu eradikaciju uzročnika zbog baktericidnog djelovanja visokih intracelularnih koncentracija antibiotika (sl. 1-3).

Za razliku od niskog nivoa azitromicina i umjerenog klaritromicina u serumu, njihov sadržaj u granulocitima, monocitima, limfocitima i fibroblastima nalazi se u koncentracijama višestruko većim od MIC vrijednosti antibiotika za mnoge mikroorganizme.

Makrolidi prodiru i koncentrišu se u kiselim organelama fagocita, a azitromicin je u najvišim koncentracijama. Viši nivoi azitromicina u ćelijama su posledica specifičnosti njegove hemijske strukture – prisustva u njegovom 15-članom prstenu, zajedno sa kiseonikom i ugljenikom, atoma azota, kojeg nema u 14- i 16-članim makrolidima (Sl. 4). Kao rezultat modifikacije molekule, azitromicin se ponaša kao dvobazno jedinjenje, za razliku od monobaznih makrolida (tabela 5). Karakterizira ga dugo kašnjenje u stanicama pri visokim koncentracijama 7-10 dana ili više nakon završetka liječenja i produženi T1/2 (68 sati). Veće intracelularne koncentracije azitromicina u odnosu na 14- i 16-člane makrolide nastaju zbog njegove snažne veze sa kiselim ćelijskim organelama. U ovom slučaju, ćelijska kinetika oponaša porast i pad koncentracije u krvi prije svake ponovljene primjene, kao što je slučaj s liječenjem klaritromicinom.

Rice. četiri.
Struktura makrolida.

Niske koncentracije modernih azalida koje se nalaze u krvnom serumu izazivaju strah od neuspjeha u liječenju bakterijemije. Međutim, svi makrolidi, posebno azitromicin, prisutni su u visokim koncentracijama na mjestu infekcije, u cirkulirajućem PMNL, koji fagocitiziraju i oslobađaju tijelo od patogena kada dođe u kontakt sa visokim baktericidnim koncentracijama antibiotika u ćeliji. Visoke koncentracije azitromicina u PMNL osiguravaju njihovu prisutnost u visokim koncentracijama nekoliko dana nakon završetka tretmana. Sa stanovišta aktivnosti azitromicina u žarištu infekcije, važni su podaci o zavisnosti njegove akumulacije o prisutnosti upale u tkivima. Komparativna studija intersticijske tečnosti inflamatornog žarišta na modelu inficiranih ili intaktnih plikova kod dobrovoljaca pokazala je da je koncentracija azitromicina u inficiranom blisteru značajno veća nego u neinficiranom (slika 5). Takođe se pokazalo da je koncentracija azitromicina u plućnom tkivu tokom upale 5-10 puta veća od one koja se nalazi u biopsiji zdravog plućnog tkiva u dijagnostičke svrhe.

Rice. 5.
AUC vrijednosti 0-24 azitromicina u serumu i mjehurićima sa upalom i njenim odsustvom.

U odsustvu upale - I, sa upalom - II.

Dugotrajno očuvanje intracelularnog azitromicina u visokim koncentracijama u upaljenim tkivima važno je s kliničkog gledišta, jer omogućava optimizaciju njegove aktivnosti u žarištu infekcije zbog maksimalnog AUC/MIC i T > MIC.

PMNL, druge ćelije krvi i tkiva su uključene u čišćenje bakterija iz žarišta infekcije ili krvi. Lizosomi sa akumuliranim antibiotikom u njima i fagosomi sa fagocitizovanim bakterijama formiraju fagolizozome u ćeliji, gde patogen dolazi u kontakt sa veoma visokim koncentracijama leka (vidi sliku 2, 3). Ovdje je aktivnost azitromicina maksimalna ne samo protiv osjetljivih patogena, već i onih umjereno osjetljivih, za koje je MIC antibiotika 32 mg / l. Visok vršni nivo azitromicina u PMNL (> 80 mg/l), u monocitima (100 mg/l) i njegovo dugotrajno održavanje (> 12 dana) na nivou od 16-32 mg/l osiguravaju brzo oslobađanje ćelije od patogena. Unutar ovih koncentracija moguće je optimizirati režime antibiotika prema farmakodinamičkim kriterijima AUC/MIC i T > MIC.

Maksimalne intracelularne koncentracije klaritromicina su značajno niže od onih pronađenih pri uzimanju azitromicina, njegove vršne koncentracije su 20-25 mg/l, smanjujući se na 5 mg/l prije ponovljene primjene (nakon 8-12 sati). Sa MIC vrijednostima ovog antibiotika do 4-8 mg/l protiv S.pneumoniae, farmakodinamički parametri mogu biti nepovoljni i praćeni kliničkim neuspjesima.

Analiza farmakodinamičkih kriterijuma rezistencije na makrolide i azitromicin ukazuje na najveći značaj u sprovođenju kliničkog efekta koncentracija ovih antibiotika u PMNL i drugim ćelijama. Greške i pogrešni proračuni u liječenju makrolida uočavaju se pri niskim intracelularnim koncentracijama lijekova poput eritromicina i drugih prirodnih makrolida, a primjena prvog od njih najčešće je praćena razvojem rezistencije. Najpovoljnije P/K i P/D pokazatelje karakterizira azitromicin, koji ima najbolju intracelularnu penetraciju, najduže vrijeme zadržavanja u ćeliji pri visokim koncentracijama, što dovodi do brzog uklanjanja patogena iz organizma pacijenta i sprječava razvoj otpora. Odnosno, tkivna i ćelijska orijentacija farmakokinetike makrolida i azalida je bitna razlika između njih i drugih grupa antibiotika. Ako je za beta-laktame glavni parametar koji određuje njihovu kliničku efikasnost stupanj osjetljivosti bakterija na njihovo djelovanje (izražen MIC vrijednostima), onda su za nove makrolide prediktor efikasnosti P/D indikatori: vrijeme (T) i područje ispod farmakokinetičke krive (AUC), prekoračujući MIC vrijednosti ​​biotika za izolirane patogene (T> MIC i AUC/MIC). Jednostavno određivanje stepena viška MIC u odnosu na patogen i poređenje njegove vrednosti sa koncentracijom antibiotika u krvi, kao što je slučaj za beta-laktame i aminoglikozide, nije dovoljno u slučaju makrolida. Za njih je potrebno izračunati F/D kriterije uzimajući u obzir koncentracije lijekova u imunokompetentnim stanicama otkrivene u standardnim režimima primjene, što omogućava da se garantuje klinička efikasnost ili pozitivna klinička dinamika bolesti i eradikacija patogena.

Analizirajući literaturu za 10 godina primjene azitromicina i prethodnih 40 godina iskustva u liječenju prirodnim makrolidima, nije bilo izvještaja o pojavi slučajeva bakterijemije povezane s makrolidima i riziku od sepse.Porast rezistencije je opći biološki problem koji pogađa sve grupe antibakterijskih lijekova i sve vrste patogena, međutim, još se nije pobliže dotaknuo azitromicina, što je zbog posebnosti njegove hemijske strukture, jake veze sa ćelijskim organelama i stvaranja visokih koncentracija antibiotik u PMNL i drugim imunokompetentnim ćelijama. Brzo ubijanje i uklanjanje patogena iz žarišta upale, visoke ćelijske koncentracije azitromicina u standardnim režimima liječenja sprječavaju stvaranje i širenje rezistencije na njegovo djelovanje, o čemu svjedoči niska učestalost izolacije rezistentne S.pneumoniae u odnosu na rezistenciju na peniciline. . Zapažanja o povećanju rezistencije na makrolide najčešće se odnose na stare prirodne antibiotike ove grupe, koje karakterizira niska T1/2 vrijednost i brzo izlučivanje iz organizma. Zabrinutost zbog neefikasnosti starih makrolida i rizika od razvoja komplikacija, uključujući bakteriemiju, uz produženu primjenu ove grupe antibiotika, nije neosnovana, što ograničava indikacije za njihovo imenovanje na umjereno teške infekcije i kratke tečajeve.

zaključci

1. Savremeni polusintetski makrolidi (azitromicin, klaritromicin, roksitromicin, registrovani u Rusiji) odlikuju se ultra širokim spektrom djelovanja: aktivni su protiv većine gram-pozitivnih mikroorganizama, mnogih gram-negativnih bakterija, "atipičnih" intracelularnih patogena respiratornih infekcija; njihov spektar djelovanja uključuje i atipične mikobakterije, uzročnike niza opasnih zaraznih bolesti (rikecije, brucele, borelije i dr.) i neke protozoe. Oni su superiorniji od prirodnih makrolida ne samo po širini spektra i stepenu antibakterijske aktivnosti, već i po baktericidnom dejstvu na mnoge patogene.

2. Novi makrolidi (posebno azitromicin) imaju poboljšana farmakokinetička svojstva: produžena farmakokinetika (T1/2 azitromicina, ovisno o dozi, iznosi 48-60 sati), sposobnost akumulacije i zadržavanja dugo vremena u imunokompetentnim stanicama 8- 12 dana nakon završetka 3-5-dnevnih kurseva oralne primjene u standardnoj dozi.

3. Tkivna i ćelijska orijentacija kinetike, produženo djelovanje novih makrolida, mogućnost njihove efikasne primjene u kratkim kursevima bez rizika od razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija određuju nizak rizik od razvoja i širenja rezistencije na antibiotike.

4. Polusintetičke makrolide karakteriše visoka usklađenost, poboljšana isplativost (manji trošak jednog dana u krevetu, niži troškovi za lijekove i laboratorijsku podršku, za plate osoblja, itd.)

Za citiranje: Strachunsky L.S., Kozlov S.N. KLINIČKA FARMAKOLOGIJA MAKROLIDA // BC. 1997. br. 21. S. 4

Članak je posvećen makrolidnim antibioticima. Prošlo je više od 40 godina od proizvodnje prvog marolida - eritromicina, koji se unatoč tome široko koristi u kliničkoj praksi za liječenje infekcija respiratornog trakta, kože i mekih tkiva. Povećanje interesovanja za makrolide se dogodilo u 70-89-im godinama nakon mikoplazme, klamidije, kampilobaktera i legionele. Ovo je poslužilo kao snažan stimulans za razvoj novih makrolida sa poboljšanim mikrobiološkim i farmakokinetičkim parametrima u odnosu na eritromicin.

Članak je posvećen makrolidnim antibioticima. Prošlo je više od 40 godina od proizvodnje prvog marolida - eritromicina, koji se unatoč tome široko koristi u kliničkoj praksi za liječenje infekcija respiratornog trakta, kože i mekih tkiva. Povećanje interesovanja za makrolide se dogodilo u 70-89-im godinama nakon mikoplazme, klamidije, kampilobaktera i legionele. Ovo je poslužilo kao snažan stimulans za razvoj novih makrolida sa poboljšanim mikrobiološkim i farmakokinetičkim parametrima u odnosu na eritromicin.
U članku je detaljno opisana farmakokinetika i klinička primjena modernih antibiotika - makrolida.

Rad se bavi makrolidnim antibioticima. Unatoč činjenici da je prošlo više od 40 godina od pripreme prvog makrolida eritromicina, on je u širokoj kliničkoj upotrebi za liječenje infekcija disajnih puteva, kože i mekih tkiva. Zanimanje za makrolide je poraslo 1970-1989 kada su otkrivene mikoplazma, klamidija, kampilobakter i legionela. To je dalo snažan poticaj razvoju novih makrolida koji imaju bolja mikrobiološka i farmakokinetička svojstva od eritromicina.
U radu je dat detaljan prikaz farmakokinetike i kliničke primjene trenutno dostupnih makrolidnih antibiotika.

Prof. L.S. Strachunsky, vanr. S.N. Kozlov
Katedra za kliničku farmakologiju, Smolenska medicinska akademija
Prof. L.S. Strachunsky, vanredni profesor
S.N. Kozlov, Katedra za kliničku farmakologiju, Smolenska medicinska akademija

M akrolidi su antibiotici čija se hemijska struktura zasniva na makrocikličkom laktonskom prstenu. Prvi od makrolida, eritromicin, dobijen 1952. godine, još uvijek ima široku primjenu u kliničkoj praksi, najčešće za liječenje infekcija respiratornog trakta, kože i mekih tkiva. Povećanje interesa za makrolide i, shodno tome, proširenje njihovog opsega dogodilo se 70-ih - 80-ih godina nakon otkrića takvih patogena kao što su mikoplazme, klamidija, kampilobakter i legionela. To je bio jedan od podsticaja za razvoj novih makrolidnih antibiotika sa poboljšanim farmakokinetičkim i mikrobiološkim parametrima u odnosu na eritromicin, kao i povoljnijim profilom podnošljivosti.

Klasifikacija

Trenutno, klasa makrolida uključuje više od deset različitih lijekova, koji se, ovisno o broju atoma ugljika u laktonskom prstenu, dijele u 3 grupe:
1) 14-člani makrolidi: eritromicin, oleandomicin, roksitromicin, diritromicin, klaritromicin, fluritromicin;
2) 15-člani: azitromicin (to je azalid, pošto se u prstenu nalazi atom azota);
3) 16-člani: spiramicin, josamicin, midekamicin, miokamicin, rokitamicin.
Po porijeklu, makrolidi se dijele na prirodne, polusintetičke i prolijekove (Tabela 1). Potonji, koji predstavljaju estere, soli i soli estera prirodnih makrolida, odlikuju se poboljšanim ukusom, većom otpornošću na kiseline i većom i stabilnijom biodostupnošću kada se uzimaju oralno u odnosu na originalne proizvode proizvedene u obliku baza.
Strukturne karakteristike određuju, prije svega, razlike u farmakokinetici lijekova. Osim toga, određuju neke od nijansi njihovog antibakterijskog djelovanja, tolerancije i interakcija lijekova. Istovremeno, svi makrolidi imaju isti mehanizam djelovanja i općenito imaju sličan antimikrobni spektar. Mehanizmi razvoja otpornosti mikroflore na njih su također slični.

Mehanizam djelovanja

Makrolidi inhibiraju sintezu proteina u ćelijama osjetljivih mikroorganizama vezivanjem za katalitički centar peptidil transferaze 50S ribosomalne podjedinice. Istovremeno se inhibiraju reakcije translokacije i transpeptidacije, zbog čega se poremeti proces formiranja i produžetka peptidnog lanca. Vezivanje za 50S podjedinice ribozoma karakteristično je i za antibiotike kao što su linkozamidi, streptogramini i hloramfenikol, stoga je, kada se makrolidi kombiniraju s ovim lijekovima, moguća konkurencija između njih i slabljenje antimikrobnog učinka.
Makrolidi su slabe baze, njihova aktivnost raste u alkalnoj sredini (pH 5,5 - 8,5), budući da su manje ionizirani i bolje prodiru u mikrobnu ćeliju, a naglo opadaju u kiseloj sredini. Priroda antimikrobnog djelovanja makrolida je obično bakteriostatska. Međutim, u visokim koncentracijama, pri relativno maloj mikrobnoj gustoći, a posebno protiv onih mikroorganizama koji su u fazi rasta, mogu imati baktericidni učinak. Makrolidi pokazuju takav efekat, po pravilu, protiv b- hemolitički streptokok i pneumokok grupe A.

Antibakterijska aktivnost

Eritromicin, koji je "zlatni standard" makrolida, ima visoku aktivnost protiv gram-pozitivnih koka kao što su b- hemolitički streptokok grupe A (S. pyogenes), pneumokok (S. pneumoniae), Staphylococcus aureus (S. aureus), isključujući sojeve potonjeg otpornog na meticilin. Dobro deluje na uzročnika velikog kašlja (Bordetella pertussis), bacila difterije (Corynebacte r ium diphtheriae), patogen eritrazme (Corynebacterium minutissimum), moraksela (Moraxella catarrhalis), legionela (Legionella spp.), kampilobakter (Campylobacter spp.), listerija (Listeria monocytogenes), klamidija (Chlamydiacoplachomatis),(Mycoplasma pneumoniae), ureaplazma (Ureaplasma urealyticum).
Eritromicin je umjereno aktivan protiv hemofilusa influenzae (Haemophilus influenzae), borelije (Borrelia burgdorferi), uzročnika infekcije rana kod ugriza životinja (Pasteurella multocida, Ei k enella corrodens) i neke bakteroide, uključujući Bacteroides fragilis. Praktično nema efekta na gram-negativne bakterije iz porodice Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. i Acinetobacter spp., jer ne prodire u ćelijski zid ovih mikroorganizama.
Ostali makrolidi, koji imaju opštu sličnost u spektru i jačini antimikrobnog delovanja sa eritromicinom, imaju neke karakteristike.

Djelovanje protiv piogenih koka

Makrolidi nemaju fundamentalne razlike u svom djelovanju na brzo razmnožavajuće piogene koke (Tabela 2). Azitromicin ima određenu superiornost u odnosu na druge lijekove u djelovanju protiv N. gonorrhoeae. Protiv S. aureus najbolji učinak pokazuje klaritromicin. Treba naglasiti da ni jedno ni drugo jedan od makrolida praktično nema efekta na sojeve Staphylococcus aureus otporne na eritromicin. Sojevi S. aureus otporni na meticilin otporni su na sve makrolide.
Klaritromicin nadmašuje druge makrolide u S. pyog ene i S. agalactiae, eritromicin je drugi po efikasnosti. Svi lijekovi imaju približno jednaku aktivnost protiv pneumokoka. Prema nekim podacima, 16-mer makrolidi - spiramicin i josamicin - mogu djelovati na penicilin rezistentne sojeve pneumokoka. Klaritromicin, azitromicin, josamicin i spiramicin su najaktivniji protiv anaerobnih koka.

Djelovanje protiv gram-negativnih bakterija

Azitromicin je bolji od drugih lijekova za H. influenzae, M. catarrhalis, C. jejuni i P. multocida. Klaritromicin je najaktivniji protiv L. pneumophila i Helicobacter pylori. Svi makrolidi, osim diritromicina, imaju umjereno djelovanje na Bacteroides spp. i B. fragilis. Mikroflora porodice Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp . i Acinetobacter spp. su prirodno otporni na makrolide.

Djelovanje protiv klamidije i mikoplazme

Makrolidi imaju prilično visoku aktivnost protiv većine klamidija, mikoplazmi i ureaplazmi (Tabela 3). U odnosu na genitalne mikoplazme (M. hominis), midekamicin ima najizrazitiju mikrobiološku aktivnost. Klaritromicin je superiorniji od drugih lijekova po svom djelovanju na C. trachomatis.

Djelovanje protiv toksoplazme i drugih protozoa

Gotovo svi makrolidi imaju inhibitorni učinak na T. gondii, ali ne uzrokuju njihovu potpunu smrt. Najveću aktivnost imaju spiramicin, azitromicin, klaritromicin i roksitromicin. Spiramicin, azitromicin i roksitromicin su aktivni protiv kriptosporidija (Cryptosporidium parvum).

Djelovanje protiv atipičnih mikobakterija

Klaritromicin, azitromicin i roksitromicin su superiorniji od eritromicina po svom dejstvu na intracelularni kompleks M. avium, koji je čest uzročnik oportunističkih infekcija kod pacijenata sa AIDS-om. Najaktivniji je klaritromicin, koji je in vitro 4 puta veći od azitromicina. Osim toga, klaritromicin je bolji od eritromicina i azitromicina za M. leprae.

Aktivnost protiv druge mikroflore

Azitromicin, klaritromicin, roksitromicin i diritromicin su superiorniji od eritromicina u djelovanju protiv B. burgdorferi. Midekamicin je nešto jači od eritromicina za C. diphtheriae.

Mehanizmi otpornosti mikroflore

Stečena rezistencija na makrolide može biti uzrokovana tri faktora.
1. Modifikacija mete na nivou bakterijske ćelije, koja je posljedica metilacije adenina u 23S-RNA 50S ribosomalne podjedinice. Ovaj proces kataliziraju posebni enzimi - metilaze. Kao rezultat toga, sposobnost makrolida da se vežu za ribozome je smanjena i njihovo antibakterijsko djelovanje je blokirano. Ova vrsta rezistencije nazvana je "MLS-tip" jer može biti u osnovi otpornosti mikroflore ne samo na makrolide, već i na linkozamide i streptogramine. Rezistencija tipa MLS može biti i prirodna (konstitutivna) i stečena (inducibilna), a njeni induktori su 14-člani makrolidi, posebno eritromicin i oleandomicin, koji pojačavaju sintezu metilaza. Karakteristična je za neke sojeve streptokoka grupe A, Staphylococcus aureus, mikoplazme, listerije, kampilobakterije i druge mikroorganizme. Rezistencija tipa MLS nije razvijena na 16-člane makrolide, jer oni nisu induktori metilaze.
2. Aktivno uklanjanje makrolida iz mikrobne ćelije. Ovu sposobnost ima, na primjer, epidermalni staphylococcus aureus.
3. Inaktivacija makrolida enzimskim cijepanjem laktonskog prstena esterazama ili fosfotransferazama bakterija iz porodice Enterobacteriaceae.

Farmakokinetika

Usisavanje

Nakon oralne primjene, makrolidi se djelomično uništavaju djelovanjem želučane hlorovodonične kiseline. U najvećoj mjeri to se odnosi na eritromicin i oleandomicin. Povećanu otpornost na kiselinu imaju enterički oblici doziranja i neki estri, kao što je eritromicin stearat. Noviji makrolidi, posebno klaritromicin, također se odlikuju većom kiselinskom stabilnošću.
Hrana može imati značajan uticaj na bioraspoloživost makrolida. Apsorpcija eritromicina u prisustvu hrane je naglo smanjena, nešto manje promjene u apsorpciji karakteristične su za spiramicin, diritromicin i klaritromicin. Hrana usporava brzinu apsorpcije roksitromicina i azitromicina bez uticaja na njen volumen.

Koncentracija krvi

Maksimalne koncentracije makrolida u serumu kada se daju oralno i vrijednosti koje odražavaju površinu ispod farmakokinetičke krivulje ovise o vrsti lijeka i dozi (tablica 4). S povećanjem doze antibiotika, njegova se bioraspoloživost u pravilu povećava. Najveće koncentracije u serumu se primjećuju kada se uzima roksitromicin, što se može povezati s njegovim relativno niskim afinitetom prema tkivu. Najniže koncentracije u krvi karakteristične su za azitromicin, koji teoretski može stvoriti probleme kod infekcija praćenih bakteremijom.
Važan element farmakokinetike makrolida, koji se često primjećuje, je prisustvo dva vrha koncentracije u krvi. Fenomen drugog vrha nastaje zbog činjenice da značajan dio lijeka, koji se u početku taloži u žučnoj kesi, zatim ulazi u crijevo i apsorbira se. Kod eritromicina, veličina drugog serumskog maksimuma može premašiti nivo prvog. Kada se koristi azitromicin, paralelno sa drugim vrhom u serumu, dolazi do ponovnog porasta koncentracije u drugim biološkim tečnostima, posebno u limfi.
Kada se daju intravenozno, vrlo brzo se stvaraju visoke koncentracije makrolida u krvi. Oni premašuju nivoe postignute oralnim davanjem lekova, jer u ovom slučaju nema gubitka tokom apsorpcije i primarnog prolaza antibiotika kroz tkiva. Kako svjedoče naši podaci, intravenskom primjenom eritromicina novorođenčadi visoke koncentracije u krvi se održavaju duže nego kod starije djece.
Makrolidi se u različitom stepenu vezuju za proteine ​​plazme, uglavnom sa a1-glikoproteinima. Najveće vezivanje karakteriše roksitromicin (92 - 96%), a najmanji spiramicin(10 - 18%).

Distribucija

Svi makrolidni antibiotici su dobro raspoređeni u tijelu, prodiru u mnoge organe, tkiva i okolinu. Po sposobnosti prolaska kroz različite histohematske barijere (sa izuzetkom krvno-moždane barijere), makrolidi su superiorniji od b- laktami i aminoglikozidi. Prednost makrolida je sposobnost stvaranja vrlo visokih i stabilnih koncentracija u tkivima, koje premašuju nivo lijekova u krvnom serumu. Dakle, koncentracije eritromicina u tkivu su 5 do 10 puta veće od nivoa u serumu. Najveći nivoi u tkivu, 10 do 100 puta veći od koncentracije u krvi, karakteristični su za azitromicin. Izuzetak je roksitromicin, čija je koncentracija u tkivima manja nego u krvi, što je, očito, posljedica visokog stupnja vezivanja lijeka za proteine ​​plazme.
Tabela 1. Klasifikacija makrolida

Makrolidi se akumuliraju u krajnicima, srednjem uhu, paranazalnim sinusima, plućima, bronhopulmonarnom sekretu, pleuralnoj i peritonealnoj tekućini, limfnim čvorovima, karličnim organima (uključujući i prostatu), a s upalom se povećava propusnost lijekova do odgovarajućeg žarišta. Koncentracije makrolidnih antibiotika stvorenih u ovim organima i sredinama premašuju njihove MIC za glavne patogene.
Za razliku od mnogih drugih antibiotika, makrolidi dobro prodiru u ćelije i stvaraju visoke unutarćelijske koncentracije, što je važno u liječenju infekcija uzrokovanih intracelularnim patogenima (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., itd.). Takođe je značajno da makrolidi (uglavnom azitromicin i klaritromicin) mogu da prodru u fagocitne ćelije, kao što su makrofagi, fibroblasti, polimorfonuklearni granulociti, i da se sa njima transportuju do žarišta upale.

Metabolizam i izlučivanje

Makrolidi se metaboliziraju u jetri uz sudjelovanje citokroma P-450 (izoforma CYP3A4) uz stvaranje i neaktivnih metabolita i spojeva s antibakterijskim svojstvima (na primjer, 14-hidroksiklaritromicin). Metaboliti se izlučuju uglavnom žučom, a zatim fecesom. Bubrežno izlučivanje je 5 - 10%. Poluvrijeme eliminacije varira od 1,5 (eritromicin, josamicin) do 65 (diritromicin) sati.U slučaju poremećene bubrežne funkcije, poluvrijeme eliminacije većine makrolida (sa izuzetkom klaritromicina i roksitromicina) se ne mijenja, pa se koriguje doziranje režimi nisu potrebni. Kod ciroze jetre, poluživot eritromicina i josamicina može se značajno povećati.

Neželjene reakcije

Makrolidi se smatraju jednom od najsigurnijih grupa antibiotika, koji rijetko izazivaju ozbiljne nuspojave. Najtipičnije za makrolide su reakcije iz gornjeg gastrointestinalnog trakta u vidu boli, mučnine i povraćanja, koje se često javljaju pri oralnoj primjeni visokih doza lijekova, ali se mogu uočiti i pri intravenskoj primjeni. Razvoj dispeptičkih poremećaja najkarakterističniji je za eritromicin i oleandomicin, što je povezano s njihovim stimulativnim djelovanjem na motilitet gastrointestinalnog trakta. Utvrđeno je da su ovi lijekovi agonisti receptora osjetljivih na endogeni stimulator motiliteta motilin. Drugi 14-mer makrolidi (roksitromicin, klaritromicin), azalidi (azitromicin) i 16-mer lijekovi (spiramicin, josamicin) imaju manje šanse da izazovu dispepsiju. Neželjene reakcije iz donjeg crijeva su rijetke, iako su opisani slučajevi dijareje.
Tabela 2. Aktivnost makrolida protiv koka (MIC50, mg/l)

Uz produženu primjenu eritromicina i troleandomicina može se razviti kolestatski hepatitis, praćen žuticom, paroksizmalnim bolom u trbuhu, eozinofilijom i visokim nivoom jetrenih transaminaza u krvnom serumu. U rijetkim slučajevima, kada se propisuju visoke doze eritromicina i klaritromicina, posebno kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, uočavaju se reverzibilne ototoksične reakcije koje se manifestiraju gubitkom sluha i tinitusom.
Kod intravenske primjene makrolida može doći do tromboflebitisa čiji su faktori rizika brza primjena i visoka koncentracija otopina. Možda razvoj superinfekcije (Candida, gram-negativne bakterije) u gastrointestinalnom traktu ili vagini. Preosjetljivost na makrolidne antibiotike je vrlo rijetka.

Drug Interactions

U procesu biotransformacije, 14-merni makrolidni antibiotici su u stanju da se transformišu u nitrozoalkanske oblike koji se vezuju za citokrom P-450 i sa njim formiraju neaktivne komplekse. Dakle, makrolidi mogu inhibirati metabolizam u jetri drugih lijekova: 2: (s: 4: "TEXT"; s: 72666: "ti lijekovi, povećavajući njihovu koncentraciju u krvi i povećavajući ne samo terapijske efekte, već i rizik od toksičnosti Najsnažniji inhibitor klaritromicin > eritromicin > roksitromicin > azitromicin > spiramicin Većina izvještaja o klinički značajnim interakcijama makrolidnih lijekova uključuje eritromicin i klaritromicin (tabela 5). u kombinaciji s varfarinom, karbamazepinom ili teofilinom prepuna je štetnih reakcija karakteristično za potonje.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu eritromicina (i eventualno drugih makrolida) i ciklosporina. Kada se eritromicin kombinira s lovastatinom, zabilježeni su slučajevi teške miopatije i rabdomiolize. Antihistaminici terfenadin i astemizol, kao i prokinetički cisaprid, kontraindicirani su kod pacijenata koji uzimaju eritromicin ili klaritromicin zbog visokog rizika od razvoja fatalnih srčanih aritmija.
Tabela 3. Aktivnost makrolida protiv klamidije, mikoplazmi i ureaplazmi (MIC90, mg/l)

Makrolidi mogu povećati oralnu bioraspoloživost digoksina suzbijanjem mikroflore debelog crijeva (Eubacterium lentum), koja inaktivira digoksin.
Antacidi mogu narušiti apsorpciju nekih makrolida, posebno azitromicina, iz gastrointestinalnog trakta.
Općenito, problem interakcije makrolida s drugim lijekovima je područje kliničke farmakologije koje se dinamično razvija. U njemu se stalno pojavljuju nove informacije, koje su povezane sa širenjem kontingenta pacijenata koji primaju ove antibiotike.

Klinička primjena

Glavne indikacije za upotrebu makrolidnih antibiotika i doze za različite kategorije pacijenata sažete su u tabeli. 6, 7.

Infekcije respiratornog trakta

Makrolidi se najčešće koriste za infekcije respiratornog trakta. Djelotvorni su kod 80-70% pacijenata sa bronhitisom, akutnim otitisom srednjeg uha, sinusitisom, tonzilofaringitisom i vanbolničkom upalom pluća. Makrolidi češće od b- laktamski antibiotici, daju terapeutski učinak u slučajevima kada nije moguće identificirati uzročnika infekcije. Uporedna kontrolisana klinička ispitivanja pokazala su da makrolidi nisu inferiorni, a ponekad čak i superiorniji u efikasnosti oralnih antibiotika nekih drugih klasa (ampicilin, amoksicilin, ko-amoksiklav, cefiksim, ciprofloksacin, doksiciklin) kod pacijenata sa vanbolničkom pneumonijom.
Tabela 4. Komparativna farmakokinetika makrolida

Visoka efikasnost makrolida kod infekcija respiratornog trakta povezana je, prvo, sa činjenicom da spektar njihovog antimikrobnog delovanja uključuje većinu glavnih respiratornih patogena, kao što su S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, i drugo, sa sposobnost stvaranja visokih koncentracija u odgovarajućim žarištima upale i, treće, djelovanje protiv atipičnih patogena. Za djelovanje makrolida nije bitna proizvodnja od strane nekih mikroorganizama (M. catarrhalis, H. influenzae) b-laktamaza, koje uzrokuju njihovu otpornost na aminopeniciline.

Tabela 5. Klinički značajne interakcije makrolida

Poznato je da upalu pluća stečenu u zajednici mogu uzrokovati ne samo tipični patogeni, već i patogeni kao što su M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psittaci, L. pneumophila i Coxiella burnetii, u vezi s čim se koristi izraz „atipični “ pojavila se upala pluća. Bakteriološka identifikacija ovih mikroorganizama nije uvijek moguća, pa je stoga u mnogim slučajevima imenovanje antibiotika empirijsko. Uzimajući u obzir posebnosti spektra antimikrobnog djelovanja i uspješan farmakokinetički profil, makrolidi se smatraju lijekovima izbora za "atipičnu" upalu pluća i, prema rezultatima brojnih kontroliranih studija, vrlo su učinkoviti kod pacijenata s ovom patologijom.

Kontrolisane kliničke studije novih makrolida u poređenju sa drugim, "ranim" makrolidom - spiramicinom - nisu sprovedene.
Makrolidi su lijekovi izbora za liječenje klamidijske infekcije respiratornog trakta kod novorođenčadi i djece, jer su tetraciklini kod njih kontraindicirani. Treba imati na umu da postoje sojevi (posebno među C. psittaci) koji su otporni na makrolide.
Tabela 6. Indikacije za upotrebu makrolida

Uprkos činjenici da je nekoliko klasa antibiotika aktivno in vitro protiv L. pneumophila, makrolidi daju najbolji učinak in vivo, očigledno zbog njihove akumulacije u fagocitima. Lijek izbora za legionelozu je i dalje eritromicin, koji se u početku primjenjuje intravenozno u visokim dozama (do 4 g dnevno), a zatim prelazi na oralnu primjenu. U najtežim slučajevima koristi se u kombinaciji s rifampicinom. Klaritromicin, azitromicin i roksitromicin su takođe efikasni.
Tabela 7 Doze makrolida za uobičajene infekcije

Makrolidi se tradicionalno smatraju alternativom penicilinima za S. pyogenes tonzilofaringitis. Kliničke i bakteriološke studije su pokazale da su podjednako efikasni u smislu eradikacije streptokoka iz krajnika (više od 70%) kao i fenoksimetilpenicilin, stoga pružaju prilično pouzdanu prevenciju ozbiljnih komplikacija tonzilofaringitisa - reumatizma i glomerulonefritisa. Međutim, u nekim regijama postoje sojevi streptokoka grupe A koji su otporni na eritromicin i imaju unakrsnu rezistenciju na druge makrolide. Prema našim podacima, učestalost ovakvih streptokoka (MIC > 0,5 µg/ml) je 13%.
Kod upale srednjeg uha, makrolidi se mogu koristiti kao alternativa aminopenicilinima i kotrimoksazolu. S obzirom na to da eritromicin relativno slabo djeluje na H. influenzae, preporučuje se njegova kombinacija sa sulfonamidima ili korištenje drugih makrolida, koji također imaju prednost u odnosu na eritromicin kod pacijenata sa sinusitisom. Azitromicin je efikasan kod pacijenata sa upalom srednjeg uha i sinusitisom kada se primenjuje u kratkom trodnevnom kursu.
U djece s velikim kašljem, makrolidi, iako ne utječu na trajanje bolesti, smanjuju težinu njenih kliničkih manifestacija i uzrokuju brzo eradikaciju Bordetella pertussis iz nazofarinksa. Lijek izbora je eritromicin, koji se može propisati ne samo u terapeutske, već iu profilaktičke svrhe. Eritromicin se također koristi u liječenju difterije kao dodatak upotrebi seruma protiv difterije.

Infekcije kože i mekih tkiva

Makrolidi se vrlo uspješno koriste kod stafilokoknih infekcija kože i mekih tkiva (impetigo, furunkuloza, folikulitis, celulitis, paronihija), ne inferiorni po djelotvornosti od antistafilokoknih penicilina - kloksacilina i dikloksacilina. Međutim, mora se imati na umu da postoje sojevi S. aureus koji su otporni na eritromicin. Kod streptokoknih infekcija (erizipela, streptoderma) benzilpenicilin ostaje lijek izbora. Upotreba makrolida je alternativna terapija u takvim situacijama.
Potreba za sistemskim antibioticima može se javiti kod umjerenih/teških oblika akni lezija kože (acne vulgaris). Oralna primjena eritromicina je efikasna i jeftina metoda za liječenje akni, a dugotrajna primjena lijeka ne dovodi do selekcije rezistentnih sojeva Propionibacterium acne, koji igra važnu ulogu u etiologiji ove infekcije. U ovom slučaju, eritromicin se bolje podnosi od tetraciklina. Eritromicin se takođe koristi za lečenje eritrazme (patogena - C.minutissimum).

Seksualno prenosive infekcije

Zbog svog jedinstvenog antimikrobnog spektra i karakteristika distribucije, makrolidi se smatraju antibioticima, gotovo idealno prikladnim za liječenje spolno prenosivih infekcija.
Makrolidi imaju visoku in vitro aktivnost protiv C. trachomatis i široko se koriste kod klamidije genitalnog trakta i kod žena i kod muškaraca. Eritromicin i spiramicin se smatraju lijekovima izbora za liječenje hlamidijskih infekcija kod trudnica i djece. U kontrolisanim studijama sprovedenim kod pacijenata sa negonokoknim uretritisom i cervicitisom (uzročnici - C. trachomatis, U. urealyticum), otkrivena je visoka efikasnost eritromicina, spiramicina, klaritromicina, roksitromicina i azitromicina. Azitromicin u akutnoj klamidiji može se koristiti u dozi od 1 g jednokratno. Makrolidi su sposobni da izazovu eradikaciju U.urealyticum iz genitourinarnog trakta muškaraca, uključujući 10% izolata otpornih na tetraciklin. Istovremeno, ne dovode do iskorjenjivanja ovog mikroorganizma iz ženskog genitalnog trakta.
Eritromicin ostaje lijek izbora za liječenje primarnog i sekundarnog sifilisa kod pacijenata koji iz nekog razloga ne mogu uzimati penicilin ili tetracikline. Zbog činjenice da je po djelotvornosti nešto inferiorniji od potonjeg, stanje pacijenata treba pažljivo pratiti. Dobiveni su podaci o uspješnoj primjeni azitromicina u primarnom sifilisu. Njegova primjena u dozi od 500 mg dnevno za 1 0 dana ili 500 mg svaki drugi dan do ukupne doze od 3 g prati brža pozitivna klinička dinamika nego kod primjene benzilpenicilina i eritromicina. Što se tiče stope eradikacije treponema, azitromicin je bio superiorniji od eritromicina, ali inferioran u odnosu na penicilin.
Postoje dokazi o mogućnosti upotrebe makrolida za šankroide (chancroid), koje uzrokuje Haemophilus ducreyi. Mnogi sojevi ovog patogena otporni su na peniciline, tetracikline i sulfonamide.
Pitanje upotrebe makrolida u gonoreji ostaje diskutabilno. Budući da su mnogi sojevi N. gonorrhoeae otporni na eritromicin, ovaj lijek se trenutno ne koristi za liječenje gonokoknih infekcija. Azitromicin, kao najaktivniji makrolid protiv gonokoka, može se koristiti kod akutnog gonorejnog uretritisa i cervicitisa. U nekim kontrolisanim studijama utvrđena je prilično visoka efikasnost (90 - 95%) sa jednom dozom od 1 g. Azitromicin je posebno indiciran za mješovitu etiologiju uretritisa (gonokoki, klamidija).

Infekcije gastrointestinalnog trakta

Bakterijska dijareja može biti češće uzrokovana Campylobacter (C. jejuni) nego salmonelom ili šigelom. Karakteristično svojstvo proljeva Campylobacter je da se često povlači sam i ne zahtijeva upotrebu antibiotika. Međutim, u slučajevima kada su simptomi uporni, s temperaturom ili krvlju u stolici, primjena makrolida najkasnije četvrtog dana od početka kliničkih manifestacija dovodi do smanjenja težine bolesti i prestanka izlučivanja C. jejuni. u fecesu.
Osobe sa imunodeficijencijom, poput onih sa AIDS-om, mogu imati crijevnu infekciju kriptosporidijumom (Cryptosporidium spp.), praćenu upornom dijarejom. Postoji pozitivna iskustva sa upotrebom spiramicina u takvim slučajevima, što značajno poboljšava stanje pacijenata. Efikasnost spiramicina je također prikazana u placebom kontroliranoj studiji u dijareji uzrokovanoj kriptosporidijumom kod novorođenčadi bez imunodeficijencije kod dojenčadi bez imunodeficijencije.

Toksoplazmoza

Spiramicin je prvi makrolid koji je korišten za liječenje toksoplazmoze kod trudnica. Njegovu oralnu primjenu u dozi od 2-3 g dnevno u dva ciklusa od 3 tjedna s intervalom od 2 sedmice pratilo je značajno smanjenje rizika od intrauterine infekcije. Roksitromicin, klaritromicin i azitromicin se smatraju obećavajućim u pogledu liječenja toksoplazmoze.
S obzirom da je učinak makrolidnih antibiotika protiv T. gondii protozoastatski, kod najtežih oblika infekcije, posebno kod encefalitisa i kod pacijenata sa AIDS-om, treba ih koristiti u kombinaciji sa pirimetaminom i/ili sulfadiazinom.

Infekcije uzrokovane mikobakterijama

Klaritromicin i azitromicin su efikasni protiv oportunističkih infekcija uzrokovanih kompleksom M. avium kod pacijenata sa AIDS-om. Za liječenje diseminirane infekcije preporučuje se primjena klaritromicina 500 mg dva puta dnevno u kombinaciji s etambutolom i rifabutinom. Azitromicin se smatra alternativnim lijekom, ali optimalan režim doziranja još nije razvijen. Profilaktička primjena ovih makrolida kod AIDS-a smanjuje rizik od infekcije M. avium i smanjuje smrtnost pacijenata. Doza azitromicina je 1200 mg jednom sedmično.
Postoje izvještaji o efikasnoj upotrebi makrolida kod lepre (patogen - M. leprae) i kao monoterapija i u kombinaciji sa minociklinom. Nedavno su se pojavili podaci koji ukazuju na mogućnost primjene makrolida u infekcijama uzrokovanim takozvanim brzorastućim mikobakterijama - M. chelonae. Obično se javljaju kao post-injekcioni ili postoperativni apscesi kod pacijenata sa teškom imunokompromitacijom, posebno onih sa AIDS-om.
Pitanje moguće uloge makrolidnih antibiotika u liječenju tuberkuloze je još uvijek otvoreno, iako su se u tom pogledu pojavili ohrabrujući podaci. Utvrđeno je da je klaritrimicin sinergičan sa izoniazidom i rifampicinom protiv M.tuberculosis.

Druge bolesti

Makrolidi se široko i sa velikom efikasnošću koriste kod klamidijskog konjunktivitisa kod novorođenčadi i dece.
Azitromicin i klaritromicin se razmatraju kao alternativni lijekovi za liječenje lajmske bolesti uzrokovane Borrelia burgdorferi. U kontroliranim studijama, pokazalo se da ovi makrolidi smanjuju ozbiljnost kliničkih simptoma bolesti i smanjuju učestalost recidiva.
Makrolidi se koriste za liječenje različitih odontogenih infekcija (parodontitis, periostitis, itd.). Najpoželjniji lijek je spiramicin, koji se u visokim koncentracijama nakuplja u pljuvački, prodire duboko u desni i koštano tkivo.
Klaritromicin se koristi za eradikaciju H. pylori kod pacijenata sa peptičkim ulkusom (u kombinaciji s drugim antibioticima i antisekretornim lijekovima).

Preventivna upotreba

U profilaktičke svrhe češće se koristi eritromicin. Kao već