Upotreba holinomimetika. Holinomimetici. Klasifikacija. M-kolinomimetici i N-kolinomimetici. Mehanizam djelovanja. farmakoloških efekata. Aplikacija. Nuspojave. Simptomi trovanja muskarinom i mjere za olakšanje

Holinomimetici (kolinomimetici) su supstance koje pobuđuju holinergičke receptore - biohemijske sisteme organizma sa kojima acetilholin reaguje. Holinergički receptori nisu homogeni. Neki od njih pokazuju selektivnu osjetljivost na nikotin i nazivaju se nikotin-osjetljivim ili n-holinergičkim receptorima. n-holinergički receptori se nalaze u simpatičkim i parasimpatičkim nervima, u meduli nadbubrežne žlijezde, u karotidnim glomerulima, na završecima motornih nerava u centralnom nervnom sistemu.Drugi holinergički receptori pokazuju selektivnu osjetljivost na muskarin, alkaloid izolovan iz mušice. Zbog toga se nazivaju muskarinsko-senzitivnim ili m-holinergičkim receptorima. m-holinergički receptori se nalaze na završecima postganglionskih parasimpatičkih (holinergičkih) nervnih vlakana, kao iu centralnom nervnom sistemu.

U zavisnosti od dejstva na određene holinergičke receptore, razlikuju se tri grupe holinomimetika: 1) n-holinomimetici - supstance koje pretežno pobuđuju n-holinergičke receptore: lobelin (vidi), (vidi), (vidi); 2) m-holinomimetici - supstance koje pretežno pobuđuju m-holinergičke receptore: aceklidin (vidi), benzamon (vidi), (vidi); 3) supstance koje pobuđuju i n- i m-holinergičke receptore: antiholinesterazni agensi (videti), karbaholin (videti).
n-kolinomimetici pobuđuju disanje i povećavaju krvni tlak. Koriste se prvenstveno za hitnu respiratornu stimulaciju.

m-holinomimetici povećavaju lučenje digestivnog, bronhijalnog i; usporiti otkucaje srca; proširuju krvne žile, snižavaju krvni tlak; izazivaju kontrakciju glatkih mišića gastrointestinalnog trakta, bronha, žuči i mokraćnih puteva; suziti zjenicu i uzrokovati akomodaciju. m-holinomimetici se uglavnom koriste za liječenje glaukoma. Suženje zjenica uzrokovano ovim supstancama dovodi do smanjenja intraokularnog tlaka.

Efekti supstanci koje pobuđuju m- i n-holinergičke receptore su u osnovi slični efektima m-kolinomimetika. To je zato što je ekscitacija n-holinergičkih receptora maskirana istovremenom ekscitacijom m-holinergičkih receptora. Među supstancama koje se odnose na m- i n-kolinomimetike, samo antiholinesterazni agensi nalaze široku terapijsku primjenu.

Trovanje m- i n-holinomimetima karakterizira naglo povećanje sekrecije, znojenje, suženje zenica, usporavanje pulsa (u slučaju trovanja antiholinesteraznim lijekovima - povećana učestalost), pad krvnog tlaka, astmatični disanje. Liječenje trovanja svodi se na uvođenje atropina (2 ml 0,1% otopine intravenozno) ili drugih (vidi).

Holinomimetici (kolinomimetici) - tvari koje oponašaju djelovanje acetilholina i imaju isti učinak na funkcionisanje organa kao iritacija holinergičkih živaca koji inerviraju ovaj organ.

Neki holinomimetici (nikotinomimetičke supstance) deluju prvenstveno ili isključivo na holinergičke receptore osetljive na nikotin. To uključuje: nikotin, lobeliju (vidi), citizin, anabazin, subeholin (vidi).

Najviše na muskarinske holinergičke receptore djeluju: muskarin, arekolin, aceklidin (vidi), benzamon (vidi), pilokarpin (vidi), karbaholin (vidi) - muskarinomimetičke supstance.

Mehanizam djelovanja holinomimetika je isti kao i mehanizam djelovanja acetilholina (vidi), koji se oslobađa u završecima holinergičkih nerava ili se primjenjuje izvana. Poput acetilkolina, holinomimetici sadrže pozitivno nabijen atom dušika u svojoj molekuli - kvartarni, potpuno ionizirani (butirilholin, meholil, karbadolin, benzamon, muskarin, subeholin) ili tercijarni, obično visoko ionizirani (nikotin, arekolidin, lobekarpin).

Osim toga, holinomimetička molekula obično sadrži ester ili drugu grupu koja stvara istu raspodjelu elektronske gustoće u holinomimetičkoj molekuli kao u molekuli acetilholina. Zbog sličnosti s acetilkolinom u hemijskoj reaktivnosti, holinomimetici stupaju u interakciju s istim mjestima aktivnosti na površini holinergičkog receptora s kojima acetilkolin reagira: pozitivno nabijeni dušik se spaja s anjonskim mjestom, eterskom grupom (ili grupom sa sličnom distribucija elektrona) - sa esterofilnim mjestom holinergičkog receptora. Interakcija holinomimetika sa holinergičkim receptorom dovodi do povećanja permeabilnosti ćelijske membrane za jone. Membrana se depolarizira i javlja se akcioni potencijal. U nekim organima (na primjer, u srcu), holinomimetici, poput acetilkolina, ne uzrokuju depolarizaciju, već hiperpolarizaciju. To dovodi do supresije aktivnosti pejsmejkera srca, usporavajući rad srca. Za razliku od acetilholina, mnogi holinomimetici nisu uništeni holinesterazama.

Nikotinomimetske i muskarinimetičke supstance izazivaju nejednake, a ponekad i suprotne efekte kada se unesu u organizam. Dakle, nikotinomimetičke supstance povećavaju krvni pritisak, a muskarinomimetičke supstance ga snižavaju.

Djelovanje nikotinomimetskih supstanci sastoji se od ekscitacije nikotin osjetljivih holinergičkih receptora autonomnih ganglija, nadbubrežnih žlijezda, vaskularnih refleksogenih zona (karotidni sinus, itd.). Glavni simptomi djelovanja nikotinomimetskih supstanci pri unošenju u organizam su ekscitacija disanja, koja se javlja refleksno zbog ekscitacije holinergičkih receptora zone karotidnog sinusa, te porast krvnog tlaka zbog pojačanog oslobađanja adrenalina od strane nadbubrežne žlijezde, ekscitacija simpatičkih ganglija, kao i presorski refleks iz karotidnih glomerula. Supstance koje sadrže sekundarni ili tercijarni atom dušika u molekuli (nikotin, lobelin, citizin, anabazin) također utiču na centralni
holinergički receptori: izazivaju aktivacijsku reakciju na EEG-u, stimulišu veću nervnu aktivnost, povećavaju lučenje hormona zadnje hipofize. Pri visokim dozama primjećuju se tremor i konvulzije. Supstance koje sadrže kvaternarni atom dušika u molekuli (subeholin i njegovi homolozi, karbaholin) nemaju centralno djelovanje, jer ne prodiru dobro kroz krvno-moždanu barijeru.

Za nikotinomimetičke supstance karakteristično je da kada djeluju na holinergičke receptore, nakon ekscitacije dolazi do blokiranja holinergičkih receptora, koji postaju neosjetljivi i na acetilholin i na holinomimetike. Izuzetak je subeholin. Moguće je da je izostanak "litičke" faze tokom njenog djelovanja dijelom posljedica činjenice da se brzo uništava holinesterazom.

Muskarinomimetičke supstance pobuđuju holinergičke receptore koji percipiraju impulse iz postganglijskih holinergičkih nerava. Oni reprodukuju efekte ekscitacije parasimpatičkog nervnog sistema. Izazivaju kontrakciju kružnih mišića šarenice, sužavanje zenica, smanjenje intraokularnog pritiska, grč akomodacije. Pojačava sekreciju žlijezda - pljuvačnih, suznih, gastrointestinalnog trakta i sluzokože respiratornog trakta. Jačaju tonus i peristaltiku želuca i crijeva; povećavaju tonus i izazivaju kontrakcije mokraćne bešike i materice. Oni uzrokuju usporavanje ritma i smanjenje snage srčanih kontrakcija, skraćivanje refraktornog perioda i kršenje Hisovog snopa; uzrokuju vazodilataciju, posebno kože. Utječući na srce i krvne žile, izazivaju izražen hipotenzivni učinak. Muskarinomimetičke supstance sa tercijarnim azotom u molekulu (arekolin, aceklidin) takođe pobuđuju centralne holinergičke receptore osetljive na muskarinske kiseline. Istovremeno, na EEG-u se opaža reakcija aktivacije, ubrzava se razvoj uvjetnih refleksa; pri visokim dozama primećuje se tremor centralnog porekla.

Neke nikotinomimetičke supstance se koriste kao respiratorni stimulansi tokom njegovog refleksnog zaustavljanja; s respiratornom depresijom uzrokovanom predoziranjem lijekova tijekom anestezije, trovanjem barbituratima i analgeticima, ugljičnim monoksidom itd.; poboljšati ventilaciju pluća u postoperativnom periodu kako bi se spriječila upala pluća; za borbu protiv neonatalne asfiksije. Kao respiratorni stimulans, subeholin ima prednosti u odnosu na lobelin i cititon, jer je lišen centralnog (bočnog) djelovanja, brzo ga uništava holinesteraza i ne pokazuje drugu, blokirajuću fazu djelovanja. Zbog velike terapijske širine djelovanja, subeholin se može primijeniti ne samo intravenozno, već i subkutano. Lobelin i cytiton se mogu davati samo intravenozno, jer nisu efikasni u terapijskim dozama kada se daju potkožno.

Muskarinomimetske supstance se koriste u klinici uglavnom za iste indikacije kao i antiholinesterazne: kao miotički agensi - za smanjenje intraokularnog pritiska kod glaukoma i drugih očnih bolesti; za suzbijanje atonije crijeva i mjehura u postoperativnom periodu; u slučaju trovanja antiholinergičkim supstancama kao fiziološkim antagonistima. Holinomimetici su obično slabiji od antiholinesteraza i ne tako dugotrajni. Karbaholin se ponekad koristi za paroksizmalnu tahikardiju.

Nikotinomimetske supstance su kontraindicirane kod visokog krvnog pritiska i kod bolesti kod kojih je povećanje pritiska nepoželjno (teška kardiovaskularna patologija, plućni edem, teška ateroskleroza). Muskarinomimetici su kontraindicirani kod bronhijalne astme, teške organske bolesti srca, angine pektoris, krvarenja iz gastrointestinalnog trakta i trudnoće.

Nuspojava nikotinomimetskih supstanci je povećanje krvnog pritiska, a u slučaju upotrebe lobelina i citizina i centralnih efekata: mučnina, vrtoglavica. Muskarinomimetičke supstance mogu izazvati salivaciju, znojenje, dijareju, crvenilo kože, pad pritiska.

Trovanje nikotinomimetskim supstancama očituje se povišenim pritiskom, pojačanim disanjem, palpitacijama; lobelin i citizin mogu uzrokovati vrtoglavicu, mučninu i povraćanje. U slučaju trovanja subekolinom (uz 50-struko povećanje terapijske doze) može doći do zastoja disanja zbog paralize respiratornih mišića. Antagonisti nikotinomimetskih supstanci su ganglioblokirajuće i simpatolitičke supstance. Trovanje muskarinimeticima očituje se ekscitacijom parasimpatičkog sistema: naglo sužavanje zenica, suzenje, pojačano lučenje žlijezda, usporavanje otkucaja srca, vazodilatacija, pad krvnog tlaka, spazam glatkih mišića bronhija , crijeva i bešike. Sve ove pojave lako se uklanjaju atropinom i drugim muskarinolitičkim supstancama.

Tema: " holinomimetici"
Plan:

1) Koncept M- i N-holinergičkih receptora.

2) Klasifikacija holinomimetika.

3) Lokalizacija M-holinergičkih receptora.

4) Komparativne karakteristike M-holinomimetika.

5) Simptomi trovanja muskarinom. Prva pomoć.

6) Lokalizacija H-holinergičkih receptora.

7) Komparativne karakteristike N-holinomimetika.

8) Uporedne karakteristike M, N-holinomimetika direktnog i indirektnog delovanja (antiholinesterazni agensi).

9) Simptomi trovanja FOS-om. Prva pomoć.
Svi holinergički receptori se dijele na:

1.M-holinergički receptori- osetljiv na muskarinske kiseline. Muskarin je otrov mušice.

2.N-holinergički receptori osetljiv na nikotin. Nikotin je alkaloid iz listova duvana.

Kada su istraživanja nervnog sistema sprovedena na životinjama, ustanovljeno je da su receptori lokalizovani u nekim organima podjednako osetljivi i reaguju na male doze muskarina, vezuju se za njega, izazivajući promene u funkcijama ovih organa i ne reaguju na nikotin uopšte. Zvali su se M-holinergički receptori. Receptori u drugim organima su osjetljivi na male doze nikotina, vezuju se za njega i uzrokuju promjene u funkcijama ovih organa, a ne reagiraju na muskarin. Zvali su se H-holinergički receptori. Svi holinergički receptori su podijeljeni u podtipove: M1, M2, Hn, H m. Svaki podtip ima svoju strogu lokalizaciju i specifičnu funkciju. Lijekovi koji djeluju u holinergičkim sistemima podijeljeni su u 2 grupe: holinomimetici i holinergički blokatori.

Klasifikacija holinomimetika

M-holinomimetici: N-holinomimetici:

Pilokarpin, Aceklidin, Cisaprid. Cititon, Lobelin,

Anabasin, Tabex, Lobesil

M, N-holinomimetici:

direktno djelovanje: indirektno djelovanje

Acetilholin antiholinesteraza

Karboholin

Indirektno djelovanje (antiholinesteraza):

a) Reverzibilno djelovanje: b) Nepovratna radnja:

Fizostigmin Armin

Galantamin FOS (organofosfor

Jedinjenja prozerina (neostigmina): hlorofos,

Oksazil (Ambenonium) Dichlorvos

Piridostigmin (Kalimin) Tabun, Sarin

Distigmin (Ubretide) (sredstvo za hemijski napad)

M-holinomimetici imaju direktan stimulativni učinak na M-holinergičke receptore. Tipičan predstavnik je muskarin (alkaloid mušice).

Lokalizacija M-holinergičkih receptora:

M-holinergički receptori lokalizovan uglavnom u PS nervnom sistemu:

1) U centralnom nervnom sistemu (subkortikalne strukture, retikularna formacija, korteks);

2) U postganglionskim vlaknima u srcu. Sadrži ih vagusni nerv, koji ima inhibitorni efekat na srce;

3) U postganglijskom P.S. vlakna koja inerviraju glatke mišiće: bronhije, gastrointestinalni trakt, oči, urinarni i bilijarni trakt;

4) U postganglijskom P.S. vlakna koja inerviraju ćelije žlijezda (sline, želuca, bronhija);

5) U postganglijskom S. vlakna koji inerviraju kožu.

Efekti koji se javljaju u organima kada uzbuđen

M-holinergički receptori lijekovi M-holinomimetici:

na srcu:

1. Kada se daju intravenozno, M-holinomimetici izazivaju iznenadni zastoj srca - ne koriste se parenteralno !!!

2. Bradikardija (usporen rad srca) jer. pojačan je inhibitorni vagalni efekat na srce (lokalizacija u provodnom sistemu srca);

3. Smanjen krvni pritisak (hipotenzija);

Za bronhije:

1. Suženje bronha, do bronhospazma (gušenja), posebno kod pacijenata sa bronhijalnom astmom. (ne željeni efekti)

2. Pojačano lučenje bronhijalnih žlijezda.

Pozitivni efekti od praktičnog interesa:

1. Poboljšanje pokretljivosti crijeva i urinarnog trakta: povećava se tonus i peristaltika crijeva, istovremeno se opuštaju sfinkteri, dok se povećava brzina kretanja prehrambenih masa, gasova - atonija crijeva, otklanja se nadutost, javlja se zatvor u slučaju predoziranja (kašnjenje defekacije).

2. Povećanje tonusa mokraćne bešike - otklanja se atonija mokraćne bešike, kod predoziranja dolazi do zadržavanja mokraće.

3. Povećanje tonusa mišića očiju: a) smanjen je kružni mišić šarenice, usled čega se zjenica sužava (mioza); b) usled kontrakcije cilijarnog mišića oka povećava se odliv tečnosti iz prednje očne komore kroz fantanske prostore (trabekuberna mreža - nalazi se na dnu šarenice) i kacige kanališu u venski sistem oka. oko, što dovodi do smanjenja intraokularnog tlaka - koristi se za liječenje glaukoma; c) kontrakcija kružnog mišića oka (cilijarno tijelo oka) dovodi do pomicanja trbušnog mišića za koji je bliže sočivu pričvršćen ligament zinna. Kao rezultat toga, ligament zinna se opušta - kapsula sočiva prestaje da se rasteže i sočivo postaje konveksnije (jer je vrlo elastično). Kao rezultat toga, pojavljuje se grč akomodacije(oko je podešeno za blizak vid)- udaljene objekte je teško vidjeti.

Glaukom je bolest s upornim povećanjem intraokularnog tlaka i bolom u oku, što dovodi do sljepoće. Njegova egzacerbacija (glaukomska kriza) zahtijeva hitnu pomoć! Kapi za oči se koriste za liječenje glaukoma: Pilokarpin, Aceklidin, koji djeluju nekoliko sati: prstom se pritisne suzni kanal da otopina ne iscuri u nosnu šupljinu - ukapaju se u konjuktivnu vrećicu.

Uz predoziranje M-holinomimetika jasno se manifestuju efekti koje izazivaju, kao i kod trovanja muharom ili lekovima ove grupe tzv. holinergički efekti(djelomično mogu biti uzrokovani lijekovima različitih farmakoloških grupa):

Bradikardija, smanjenje krvnog pritiska (hipotenzija);

Otežano disanje (bronhospazam);

Pojačano znojenje, salivacija, obilan sputum;

Pojačana, bolna pokretljivost crijeva, koja je praćena povraćanjem, proljevom;

Povećava se tonus mokraćnog mjehura, što dovodi do zadržavanja mokraće;

Širenje krvnih sudova kože;

Suženje zjenica - grč akomodacije;

Udaljeni objekti nisu jasno vidljivi;

Psihomotorna agitacija i konvulzije.

Smrt može nastupiti od paralize respiratornog centra.

Sve simptome lako uklanjaju M-holinergički blokatori, koji izazivaju suprotne efekte, tk. su jednostrani antagonisti, na primjer, otopina atropin sulfata, ubrizgana s / c.

Indikacije:

Liječenje glaukoma, propisati kapi za oči, filmove, masti s pilokarpinom. Zbog visoke toksičnosti ne može se primijeniti parenteralno.

Kod atonije želuca, crijeva i mokraćne bešike nakon operacije ili patološkog stanja, Aceclidin se češće koristi u rastvoru, ubrizgava se potkožno. manje je toksičan od pilokarpina.

Kontraindikacije: b bronhijalna astma, bolesti srca - srčani udari, defekti, trudnoća, epilepsija, hiperkineza - povećan tonus glatkih mišića unutrašnjih organa.

Pilokarpin je alkaloid koji se dobija iz brazilske biljke Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi. Unutarnje (per os) nije propisano, uz a/u uvod izaziva zastoj srca!!!Primjenjuju se samo lokalno, u oftalmologiji: 1.) u obliku kapi za oči 1% vodeni rastvor od 1,5 ml. u tubi - kapaljka i 1%, 2% otopine od 5 i 10 ml. u bočicama, imenovati 1-2 kapi, 3-4 str. dnevno u konjuktivnoj vrećici za snižavanje intraokularnog pritiska kod glaukoma; za ublažavanje midrijaze (dilatacije zenica) nakon upotrebe atropina (za istraživanje fundusa); u kompleksnoj terapiji s kapima "Timol", "proksodolol" - za smanjenje intraokularnog pritiska; u kombinovanim preparatima "Fotil", "Fotil-forte" ( pilokarpin + timolol) ; 1% rastvor od 5,10 ml sa metilcelulozom(produženo djelovanje); 2) u obliku očnih filmova dugotrajnog djelovanja, polažu se pincetom za oči iza donjeg kapka 1-2 puta dnevno, kolagen, oteklina (nakvašena suznom tekućinom), zelena. Svaki film sadrži 2,7 mg pilokarpina. Pakovano u kutije od 20 komada; očni filmovi "Pyloren" ( pilokarpin 2,5 mg + adrenalin 1 mg) u 1 filmu; 3) mast za oči 1%, 2%, stavljati lopaticom iza donjeg kapka 1-2 puta dnevno.

Aceklidin "Glaudin", "Glaunorm" rastvor od 0,2% ampula, po 1 i 2 ml, ubrizgava se s / c; prah za pripremu kapi za oči. Prijavite se s atonijom mokraćnog mjehura, povećava dnevnu diurezu, postoperativna atonija mišića gastrointestinalnog trakta, u akušerstvu sa smanjenjem tonusa maternice, za zaustavljanje krvarenja iz maternice u postporođajnom razdoblju; za rendgenske studije jednjaka, želuca i dvanaestopalačnog creva, rastvor se ubrizgava s/c 15 minuta pre studije; u oftalmologiji se koriste 2% kapi za oči za sužavanje zenica i snižavanje intraokularnog pritiska kod glaukoma; za ublažavanje midrijaze od kapi za oči Homatropin - 5% rastvor, sa midrijazom od atropina i skopolamina, neefikasan je.

Kontraindikacije: bronhijalna astma, bolest srca, Zh.K.T. krvarenje, epilepsija, trudnoća.

Cisaprid "Coordinax", "Peristyle" tablete 0,005, 0,01, suspenzija u ampulama od 1 ml. Odnosi se na prokinetiku, ima drugačiji mehanizam djelovanja: pojačava oslobađanje acetilholina iz presinaptičkih završetaka, posebno mezenteričnog pleksusa crijeva. Povećava tonus i peristaltiku crijeva i tonus sfinktera jednjaka, sprječava izbacivanje sadržaja želuca u jednjak. Primjenjuje se kod pareza želuca, refluksnog ezofagitisa, intestinalne atonije, kronične konstipacije, za ubrzavanje peristaltike pri rendgenskim studijama gastrointestinalnog trakta.

Kontraindikacije: gastrointestinalna krvarenja, trudnoća, dojenje, disfunkcija jetre i bubrega.

Simptomi predoziranja i trovanja M-holinomimetima:

salivacija, dijareja, povraćanje, znojenje, suženje zjenica, pad krvnog pritiska, usporavanje rada srca. Lako se uklanja H.B. - Atropin, Metacin.

N-holinomimetici imaju direktan stimulativni učinak na H-holinergičke receptore.

N-holinergički receptori su lokalizovani u centralnom nervnom sistemu karotidne glomerule (nakupljanje krvnih sudova na mestu grananja karotidne arterije), autonomne ganglije S i P S nervnog sistema.

Tipičan predstavnik je nikotin- Alkaloid listova duhana. Vrlo otrovno, 1-2 kapi čistog nikotina ubija čovjeka. Duvan je u Rusiju doneo Petar I iz Holandije. Prilikom sagorevanja duvana tokom pušenja, pored nikotina, sa dimom se udišu i fenol, ugljen monoksid, cijanovodonična kiselina, smole. radioaktivni polonijum - s njim je povezan kancerogen učinak duhana. Pušenje uzrokuje niz bolesti kardiovaskularnog sistema, pluća, želuca i onkološke bolesti. Žudnja za pušenjem povezana je sa farmakološkim dejstvom nikotina: ekscitacija H-holinergičkih receptora centralnog nervnog sistema, posebno u moždanoj kori, stimulacija medule nadbubrežne žlezde uz pojačano oslobađanje adrenalina, koji takođe pobuđuje centre mozga , povećava krvni pritisak, ubrzava puls, što stvara osećaj povećane efikasnosti, pogoršanja pažnje. Ekscitacija H-holinergičkih receptora autonomnih ganglija dovodi do vazokonstrikcije, a ekscitacija karotidne zone dovodi do refleksne ekscitacije respiratornog centra i refleksnog oslobađanja vazopresina, antidiuretičkog hormona stražnje hipofize, koji također sužava krvne žile i zadržava tečnost u telu. Medicinski značaj N-kolinomimetika je ograničen, koristi se samo sposobnost da pobuđuju hemoreceptore žila karotidnih glomerula i na taj način refleksno stimulišu rad respiratornog centra, tj. oni su analeptika refleksnog djelovanja. Djeluju snažno, ali kratko 2-5 minuta uz intravensku primjenu, koja se koristi za inhibiciju respiratornog centra u slučaju trovanja barbituratom morfinom i njegovim analozima (smanjuje se osjetljivost njegovih stanica na CO2), zatim pribjegavaju njegovom refleksna stimulacija. Kod s/c i/m primjene, za pravilan učinak, potrebno je primijeniti dozu ovih lijekova 10-20 puta veću, a to dovodi do opasnih nuspojava, do srčanog zastoja, pa se daju samo u / u malim dozama. Indikacije za upotrebu: 1. Za obnavljanje disanja u slučaju trovanja barbituratima, opioidnim analgeticima, ugljen monoksidom, refleksnim prestankom disanja tokom operacija, utapanjem, povredama. Primijeniti intravenske otopine lobelina ili citizina. Cititon vodeni rastvor alkaloida citizina, iz sjemena biljke brnistre Cytisus laburnum, 0,15%, 1 ml. lobelin 1% do 1 ml rastvora alkaloida iz biljke lobelije naduvati. 2. Da biste prestali pušiti, primijenite: " tabex, lobesil, "anabazin" tablete oralno ili sublingvalno prema shemi, postupno smanjujući dozu, filmove s citizinom, 10 i 50 komada, bukalno na desni ili na sluznicu iza obraza; žvakaće gume Gamibazin", koji sadrže anabazin, Nicorette" koji sadrže terapeutske doze nikotina, kurs od 20-25 dana; Tabex tablete koje sadrže alkaloid citizin; Anabasin- tablete, filmovi, žvakaće gume koje sadrže alkaloid biljke Anabasis aphila; "lobesil" tablete koje sadrže 0,002 mg lobelin alkaloida. Nuspojave: mučnina, povraćanje, slabost, povišen krvni pritisak, razdražljivost. Kontraindikacije: peptički čir na želucu i dvanaestopalačnom crevu, organska oboljenja kardiovaskularnog sistema, lečenje treba sprovoditi pod lekarskim nadzorom.

M, N-holinomimetici direktnog djelovanja.

Karboholin, acetilholin. Za upotrebu u medicinskoj praksi i za proizvodnju sintetike Acetilholin hlorid 0,1, 0,2 prah u bočicama od 5 ml. Razrjeđuje se vodom za injekcije i ubrizgava intramuskularno, s/c. Kao lijek se rijetko koristi, oralno se brzo uništava (hidrolizira), pri parenteralnoj primjeni djeluje brzo, ali ne dugo, slabo prodire kroz BBB i nema centralno djelovanje. Koristi se kao vazodilatator kod grčeva perifernih sudova i arterija mrežnjače, ređe kod atonije creva i bešike, za rendgenske studije jednjaka. Nemojte ubrizgavati intravenozno, može izazvati nagli pad krvnog pritiska i srčani zastoj. Kontraindikacije: bronhijalna astma, angina pektoris, ateroskleroza, epilepsija.U slučaju predoziranja dolazi do naglog pada krvnog pritiska, bradikardije, obilnog znojenja, mioze (suženja zenice), pojačane pokretljivosti creva itd. U takvim slučajevima se ubrizgava 1 ml s / c ili / u 0,1% rastvoru atropina.

Karboholin prah za proizvodnju 0,5-1% ex tempore kapi za oči za glaukom. Myostat - 0,01% rastvor, koji se koristi za sužavanje zenice tokom operacija oka, ubrizgava se u prednju očnu komoru. B aktivnije i duže od acetilkolina. Ne razgrađuje se kada se uzima oralno, stoga je proizveden u tabletama i otopinama za injekcije, koji su trenutno isključeni iz Državnog registra. Jači od acetilkolina povećava tonus mokraćne bešike i creva, kada se primenjuje lokalno u obliku kapi za oči, smanjuje intraokularni pritisak kod glaukoma.

Kontraindikacije i nuspojave kao kod acetilholina.

M, N-kolinomimetici indirektnog djelovanja ili antiholinesterazni agensi. Inhibiraju pravu i lažnu holinesterazu, enzim koji uništava acetilholin, zbog čega se medijator akumulira u kolinergičkoj sinapsi, njegovo djelovanje se pojačava i produžava. Istovremeno, i M- i H-holinergički receptori su istovremeno pobuđeni. Osim toga, sami antiholinesterazni agensi, osim što uništavaju enzim, pobuđuju holinergičke receptore, a većina lijekova u većoj mjeri pobuđuje M-holinergičke receptore, stoga dolazi do smanjenja brzine otkucaja srca, povećanja bronhijalnog tonusa, mioze ( suženje) zenica, salivacija - pojačano lučenje pljuvačke, znojnice, bronhijalnih, želučanih žlezda, pojačan tonus i peristaltika creva, bešike i žučnih puteva. Manji broj lijekova pokazuje više N-holinomimetičkih učinaka: ekscitaciju CNS-a, vazokonstrikciju i povišen krvni tlak.

Antiholinesterazno reverzibilno djelovanje. Kolinesteraza se vezuje nekoliko sati, nakon čega se potpuno obnavlja i smanjuje se učinak acetilholina. U medicinskoj praksi najčešće se koriste:

Fizostigmin i galantamin dobro prodiru kroz BBB, pa se propisuju kod lezija (inhibicije) centralnog nervnog sistema, nakon traume, moždanog udara, poliomijelitisa.

Fizostigmin alkaloid Calabar pasulj sjemena zapadnoafričke biljke Physostigma venenosum. F.w.: prašak za pripremu kapi za oči 0,25% -1% rastvor , kod glaukoma smanjuje intraokularni pritisak kada pilokarpin nije efikasan. Za liječenje b. Alchajmerova bolest (poremećeno pamćenje ispitanika), s progresivnom demencijom, koristi se u kombinaciji s nootropnim lijekovima.

Galantamin alkaloid gomolja Voronovljeve klobase Calanthus Woronovi i drugih vrsta klobasica . Obrazac za izdavanje: 0,1%, 0,25%, 0,5% i 1% rastvori u ampulama od 1 ml, s/c , sa rezidualnim efektima nakon poliomijelitisa, moždanog udara, povreda CNS-a, za ubrzavanje i olakšanje holinergičke transmisije u perifokalnim zonama trajne inhibicije.

Antiholinesterazno nepovratno djelovanje.

Nepovratno blokiraju holinesterazu, isključujući kolinergičku kontrolu tjelesnih funkcija. Ne koristi se u medicini. Sa izuzetkom droge Armin", kapi za oči, 0,01% rastvor za lečenje glaukoma.

FOS (organofosfor) hlorofos, dihlorvos visoko efikasni kućni insekticidi. FOV (organofosforne otrovne supstance), sredstvo hemijskog napada Tabun, Zarin, trenutno je njihov razvoj i upotreba zabranjena Međunarodnom konvencijom.

Slika trovanja FOS (ireverzibilnom antiholinesterazom).: mioza, salivacija žlijezda, otežano disanje do bronhospazma, inhibicija centralnog nervnog sistema zamjenjuje se konvulzivnim napadima, hipotenzija, spastične kontrakcije gastrointestinalnog trakta, povraćanje, dijareja, bol u trbuhu, smrt nastupa od akutne respiratorne insuficijencije. Prva pomoć: uvođenje M-antiholinergika, na primjer, rješenje Atropin sulfat s/c, ili reaktivatori holinesteraze" Dipiroksim", "Izonitrozin".
Kontrolna pitanja za konsolidaciju:
1. Kako su izolovani M- i H-holinergički receptori?

2. Koji su simptomi trovanja muharom? Koje su mjere pomoći?

3. Koji su simptomi trovanja hlorofosom? Koje su mjere pomoći?

4. Koje biljke sadrže tvari holinomimetskog djelovanja?

5. U kojim kombinovanim preparatima se koristi pilokarpin hidrohlorid?

6. Zašto se rastvori Lobelina i Cytitona mogu davati u organizam samo intravenozno?
Preporučena literatura:
Obavezno:

1. V.M.Vinogradov, E.B. Katkova, E.A. Mukhin "Farmakologija na recept", udžbenik za farmaceutske škole i fakultete / priredio V.M. Vinogradova-4 ed.corr.- St. Petersburg: Spec. Lit., 2008-864s.: ilustr.
Dodatno:

1. M.D. Gaevyj, P.A. Galenko - Yaroshevsky, V.I. Petrov, L.M. Gaeva "Farmakologija sa formulacijom": Udžbenik. - Rostov n/a: Izdavački centar "Mart", 2008 - 480s.

2.M.D. Mashkovsky "Lijekovi" - 16. izdanje, revidirano, ispravljeno. I dodaj.-M.: Novi talas: Izdavač Umerenkov, 2010.- 1216 str.

3. Priručnik VIDAL, Lijekovi u Rusiji: Priručnik. M.: AstraPharmService, 2008 - 1520s.

4. Atlas lijekova. – M.: SIA International LTD. TF MIR: Izdavačka kuća Eksmo, 2008. - 992 str., ilustr.

5. N.I. Fedyukovich Priručnik o lekovima: u 14 časova Ch. P.. - Mn.: Interpressservis; Kuća knjige, 2008. - 544 str.

6.D.A.Kharkevich Farmakologija sa zajedničkom formulacijom: udžbenik za medicinske škole i fakultete. - M,: GEOTAR - MED, 2008, - 408 str., ilustr.
Elektronski izvori:

1.Elektronska biblioteka po disciplinama. Predavanje na temu "Holinomimetika".

Međunarodni naziv: pilokarpin (pilokarpin)

Oblik doziranja:

Farmakološki efekat:

Indikacije:

Oftan Pilocarpine

Međunarodni naziv: pilokarpin (pilokarpin)

Oblik doziranja: kapi za oči, mast za oči, filmovi za oči

Farmakološki efekat: M-holinostimulirajuće sredstvo, ima miotičko i antiglaukomsko djelovanje. Povećava lučenje digestivnog, bronhijalnog i znoja...

Indikacije: Akutni napad glaukoma zatvorenog ugla, sekundarni glaukom (tromboza centralne retinalne vene, akutna opstrukcija retinalnih arterija, atrofija...

Pilaren

Oblik doziranja: očni filmovi

Farmakološki efekat: Pilaren je kombinovani lijek. Pilokarpin je periferni m-holinostimulator; poboljšava odliv očne vodice iz oka, snižava intraokularno...

Indikacije: Glaukom otvorenog ugla.

Pilogel

Međunarodni naziv: pilokarpin (pilokarpin)

Oblik doziranja: kapi za oči, mast za oči, filmovi za oči

Farmakološki efekat: M-holinostimulirajuće sredstvo, ima miotičko i antiglaukomsko djelovanje. Povećava lučenje digestivnog, bronhijalnog i znoja...

Indikacije: Akutni napad glaukoma zatvorenog ugla, sekundarni glaukom (tromboza centralne retinalne vene, akutna opstrukcija retinalnih arterija, atrofija...

Pilokarpin

Međunarodni naziv: pilokarpin (pilokarpin)

Oblik doziranja: kapi za oči, mast za oči, filmovi za oči

Farmakološki efekat: M-holinostimulirajuće sredstvo, ima miotičko i antiglaukomsko djelovanje. Povećava lučenje digestivnog, bronhijalnog i znoja...

Indikacije: Akutni napad glaukoma zatvorenog ugla, sekundarni glaukom (tromboza centralne retinalne vene, akutna opstrukcija retinalnih arterija, atrofija...

Pilocarpine optifilm

Međunarodni naziv: pilokarpin (pilokarpin)

Oblik doziranja: kapi za oči, mast za oči, filmovi za oči

Farmakološki efekat: M-holinostimulirajuće sredstvo, ima miotičko i antiglaukomsko djelovanje. Povećava lučenje digestivnog, bronhijalnog i znoja...

Indikacije: Akutni napad glaukoma zatvorenog ugla, sekundarni glaukom (tromboza centralne retinalne vene, akutna opstrukcija retinalnih arterija, atrofija...

Pilokarpin sa metilcelulozom

Međunarodni naziv: pilokarpin (pilokarpin)

Oblik doziranja: kapi za oči, mast za oči, filmovi za oči

Farmakološki efekat: M-holinostimulirajuće sredstvo, ima miotičko i antiglaukomsko djelovanje. Povećava lučenje digestivnog, bronhijalnog i znoja...

Indikacije: Akutni napad glaukoma zatvorenog ugla, sekundarni glaukom (tromboza centralne retinalne vene, akutna opstrukcija retinalnih arterija, atrofija...

Pilokarpin hidrohlorid

Međunarodni naziv: pilokarpin (pilokarpin)

Oblik doziranja: kapi za oči, mast za oči, filmovi za oči

Farmakološki efekat: M-holinostimulirajuće sredstvo, ima miotičko i antiglaukomsko djelovanje. Povećava lučenje digestivnog, bronhijalnog i znoja...

Indikacije: Akutni napad glaukoma zatvorenog ugla, sekundarni glaukom (tromboza centralne retinalne vene, akutna opstrukcija retinalnih arterija, atrofija...

Pilokarpin hidrohlorid sa metilcelulozom

Međunarodni naziv: pilokarpin (pilokarpin)

Oblik doziranja: kapi za oči, mast za oči, filmovi za oči

Farmakološki efekat: M-holinostimulirajuće sredstvo, ima miotičko i antiglaukomsko djelovanje. Povećava lučenje digestivnog, bronhijalnog i znoja...

Indikacije: Akutni napad glaukoma zatvorenog ugla, sekundarni glaukom (tromboza centralne retinalne vene, akutna opstrukcija retinalnih arterija, atrofija...

M-holinergički receptori

N-holinergički receptori

miociti stupaju u interakciju sa Gj-proteinima koji inhibiraju adenilat ciklazu. Kada se stimuliraju u stanicama, sinteza cAMP se smanjuje i, kao rezultat, smanjuje se aktivnost cAMP zavisne protein kinaze, koja fosforilira proteine. U kardiomiocitima je poremećena fosforilacija kalcijumskih kanala - kao rezultat toga, manje Ca2+ ulazi u ćelije sinoatrijalnog čvora u fazi 4 akcionog potencijala. To dovodi do smanjenja automatizma sinoatrijalnog čvora i, posljedično,
do smanjenja broja otkucaja srca. Ostali pokazatelji rada srca takođe se smanjuju (videti tabelu 8.1).
M3-holinergički receptori glatkih mišićnih ćelija i ćelija egzokrinih žlezda u interakciji su sa Gq-proteinima koji aktiviraju fosfolipazu C. Uz učešće ovog enzima iz fosfolipida ćelijskih membrana nastaje inozitol-1,4,5-trifosfat (1P3), koji potiče oslobađanje Ca2+ iz sarkoplazmatskog retikuluma (intracelularni depo kalcijuma). Kao rezultat toga, kada se stimuliraju M3-holinergički receptori, povećava se koncentracija Ca2+ u ćelijskoj citoplazmi, što uzrokuje povećanje tonusa glatkih mišića unutrašnjih organa i povećanje sekrecije egzokrinih žlijezda. Osim toga, neinervirani (ekstrasinaptički) M3 holinergički receptori nalaze se u membrani vaskularnih endotelnih ćelija. Njihova stimulacija povećava oslobađanje endotelnog relaksirajućeg faktora (N0) iz endotelnih ćelija, što uzrokuje opuštanje vaskularnih glatkih mišićnih ćelija. To dovodi do smanjenja vaskularnog tonusa i pada krvnog tlaka.
M,-holinergički receptori su vezani za Gq-proteine. Stimulacija M,-holinergičkih receptora enterohromafinskih ćelija želuca dovodi do povećanja koncentracije citoplazmatskog Ca2+ i povećanja lučenja histamina od strane ovih ćelija. Histamin, zauzvrat, djelujući na parijetalne stanice želuca, stimulira lučenje hlorovodonične kiseline. Podtipovi M-holinergičkih receptora i efekti uzrokovani njihovom stimulacijom prikazani su u tabeli. 8.1.
Prototip M-kolinomimetika je alkaloid muskarin sadržan u gljivama muharice. Muskarin izaziva efekte povezane sa stimulacijom svih podtipova M-holinergičkih receptora prikazanih u tabeli. 8.1. Muskarin ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru i stoga nema značajan uticaj na centralni nervni sistem. Muskarin se ne koristi kao droga. Prilikom trovanja muharom koji sadrži muskarin, ispoljava se njegovo toksično djelovanje povezano s ekscitacijom M-holinergičkih receptora. Istovremeno, suženje zenica, grč akomodacije, obilna salivacija i znojenje, pojačan tonus bronha i sekrecije bronhijalnih žlezda (što se manifestuje osećajem gušenja), bradikardija i pad krvnog pritiska, spastični primjećuju se bol u abdomenu, dijareja, mučnina i povraćanje. U slučaju trovanja muharom, vrši se ispiranje želuca i davanje slanih laksativa. Da bi se uklonilo djelovanje muskarina, koristi se M-holinergički blokator atropin.

N
Aceclidine

S2N5- CH- CH - CH2 ~ C N - CH3
* ° í í * i í °


Pilokarpin hidrohlorid
Acetilholin

Pilokarpin je alkaloid iz listova Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi žbuna porijeklom iz Južne Amerike. Pilokarpin koji se koristi u medicinskoj praksi dobiva se sintetički. Pilokarpin ima direktan stimulativni efekat na M-holinergičke receptore i izaziva sve efekte karakteristične za lekove ove grupe (videti tabelu 8.1). Posebno snažno pilokarpin pojačava lučenje žlijezda, pa se ponekad propisuje i oralno kod kserostomije (suvoće usne sluznice). Ali budući da pilokarpin ima prilično visoku toksičnost, uglavnom se koristi lokalno u obliku oftalmoloških oblika doziranja za smanjenje intraokularnog tlaka.
sredstva
radijalnog mišića


Smanjen odliv intraokularne tečnosti
NORM
sočivo
Zinov ligament M-holinergički receptor Cilijarni mišić
Vrijednost intraokularnog tlaka uglavnom ovisi o dva procesa: formiranju i odljevu intraokularne tekućine (vodene vlage oka), koju proizvodi cilijarno tijelo, a teče uglavnom kroz drenažni sistem ugla prednje komore oka ( između šarenice i rožnjače). Ovaj drenažni sistem uključuje trabekularnu mrežu (pektinski ligament) i venski sinus sklere (Schlemmov kanal). Kroz proreze između trabekula (prostora fontane) trabekularne mreže, tečnost se filtrira u Schlemm kanal, a odatle teče kroz kolektorske sudove u površinske vene sklere (slika 8.2).
Grč akomodacije NORMA Paraliza akomodacije
Rice. 8.2. Utjecaj na oko tvari koje utječu na kolinergičku inervaciju (debljina strelice pokazuje intenzitet odljeva intraokularne tekućine).

Moguće je smanjiti intraokularni pritisak smanjenjem proizvodnje intraokularne tečnosti i/ili povećanjem njenog odliva. Odliv intraokularne tečnosti u velikoj meri zavisi od veličine zjenice, koju regulišu dva mišića šarenice: kružni mišić (m. sphincter pupillae) i radijalni mišić (t. dilatator pupillae). Kružni mišić zjenice inerviraju parasimpatička vlakna (n. oculomotorius), a radijalni mišić inerviraju simpatička vlakna (n. sympaticus). Kontrakcijom kružnog mišića zjenica se sužava, a kontrakcijom radijalnog mišića se širi.
Pilokarpin, kao i svi M-holinomimetici, uzrokuje kontrakciju kružnog mišića šarenice i suženje zjenica (mioza). U tom slučaju šarenica postaje tanja, što doprinosi otvaranju ugla prednje očne komore i oticanju intraokularne tekućine kroz prostore fontane u Schlemov kanal. To dovodi do smanjenja intraokularnog tlaka.
Sposobnost pilokarpina da snizi intraokularni tlak koristi se u liječenju glaukoma – bolesti koju karakterizira stalni ili periodični porast intraokularnog tlaka, što može dovesti do atrofije očnog živca i gubitka vida. Glaukom je otvorenog i zatvorenog ugla. Oblik glaukoma otvorenog kuta povezan je s kršenjem drenažnog sistema ugla prednje očne komore, kroz koji se vrši odliv intraokularne tekućine; sam ugao je otvoren. Zatvoreni kut nastaje kada postoji povreda pristupa kutu prednje očne komore, najčešće kada je ona djelomično ili potpuno zatvorena korijenom šarenice. Intraokularni pritisak može porasti na 60-80 mm Hg. (normalan intraokularni pritisak se kreće od 16 do 26 mm Hg).
Zbog sposobnosti sužavanja zenica (miotsko djelovanje), pilokarpin je vrlo efikasan u liječenju glaukoma zatvorenog ugla iu ovom slučaju se koristi na prvom mjestu (lijek je izbora). Pilokarpin se također propisuje za glaukom otvorenog ugla. Pilokarpin se koristi u obliku 1-2% vodenih otopina (trajanje djelovanja - 4-8 sati), otopina s dodatkom polimernih spojeva koji imaju produženo djelovanje (8-12 sati), masti i specijalnih filmova za oči od polimerni materijal (očni filmovi s pilokarpinom postavljaju se na donji kapak 1-2 puta dnevno).
Pilokarpin izaziva kontrakciju cilijarnog mišića, što dovodi do opuštanja cinovog ligamenta, koji rasteže sočivo. Zakrivljenost sočiva se povećava, ona poprima konveksniji oblik. Sa povećanjem zakrivljenosti sočiva, povećava se njegova lomna moć - oko se postavlja na bližu tačku gledanja (predmeti koji su blizu se bolje vide). Ovaj fenomen, nazvan spazam akomodacije, nuspojava je pilokarpina. Kada se ukapa u konjunktivalnu vrećicu, pilokarpin se praktički ne apsorbira u krv i nema primjetan resorptivni učinak.
Aceklidin je sintetičko jedinjenje sa direktnim stimulativnim dejstvom na M-holinergičke receptore i izaziva sve efekte povezane sa ekscitacijom ovih receptora (videti tabelu 8.1).
Aceklidin se može primijeniti lokalno (instaliran u konjunktivalnu vrećicu) za snižavanje intraokularnog tlaka kod glaukoma. Nakon jedne instilacije, smanjenje intraokularnog tlaka traje do 6 sati, međutim otopine aceklidina imaju lokalno nadražujuće djelovanje i mogu izazvati iritaciju konjunktive.

Zbog manje toksičnosti u odnosu na pilokarpin, aceklidin se koristi za resorptivno djelovanje kod atonije crijeva i mokraćnog mjehura. Nuspojave: salivacija, dijareja, grčevi glatkih mišića. Zbog činjenice da aceklidin povećava tonus glatkih mišića bronhija, kontraindiciran je kod bronhijalne astme.
U slučaju predoziranja M-kolinomimeticima koriste se njihovi antagonisti - M-holinergički blokatori (atropin i lijekovi slični atropinu).
N-holinomimetici
U ovu grupu spadaju alkaloide nikotin, lobelija, citizin, koji deluju uglavnom na H-holinergičke receptore neuronskog tipa lokalizovane na neuronima simpatičkih i parasimpatičkih ganglija, hromafinskim ćelijama medule nadbubrežne žlezde, u karotidnim glomerulima i u centralnom nervnom sistemu. Ove supstance deluju na H-holinergičke receptore skeletnih mišića u mnogo većim dozama.
N-holinergički receptori su membranski receptori koji su direktno povezani sa jonskim kanalima. Strukturno su glikoproteini i sastoje se od nekoliko podjedinica. Dakle, H-holinergički receptor neuromuskularnih sinapsi uključuje 5 proteinskih podjedinica (a, a, (3, y, 6) koje okružuju jonski (natrijum) kanal. Kada se dva molekula acetilholina vežu za a-podjedinice, Na + kanal se otvara Ioni Na+ ulaze u ćeliju, što dovodi do depolarizacije postsinaptičke membrane završne ploče skeletnih mišića i kontrakcije mišića.
CH
"-" Pz
Lobelin hidrohlorid
Nikotin je alkaloid koji se nalazi u listovima duvana (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). U osnovi, nikotin ulazi u ljudski organizam tokom pušenja duvana, oko 3 mg tokom pušenja jedne cigarete (smrtonosna doza nikotina je 60 mg). Brzo se apsorbira iz sluzokože respiratornog trakta (dobro prodire i kroz netaknutu kožu). /> Nikotin stimuliše H-holinergičke receptore simpatičkih i parasimpatičkih ganglija, hromafinske ćelije medule nadbubrežne žlezde (povećava oslobađanje adrenalina i noradrenalina) i karotidnih glomerula (stimuliše respiratorne i vazomotorne centre). Stimulacija simpatičkih ganglija, moždine nadbubrežne žlijezde i karotidnih glomerula dovodi do najkarakterističnijih efekata nikotina na kardiovaskularni sistem: ubrzanja srčane frekvencije, vazokonstrikcije i povećanja krvnog pritiska. Stimulacija parasimpatičkih ganglija uzrokuje povećanje tonusa i motiliteta crijeva te povećanje sekrecije egzokrinih žlijezda (velike doze nikotina djeluju depresivno na ove procese). Stimulacija H-holinergičkih receptora parasimpatičkih ganglija je također uzrok bradikardije, koja se može uočiti na početku djelovanja nikotina.
Pošto je nikotin visoko lipofilan (tercijarni amin), brzo prelazi krvno-moždanu barijeru u moždano tkivo. U CNS-u nikotin izaziva oslobađanje dopamina, nekih drugih biogena
amina i ekscitatornih aminokiselina, što je povezano sa subjektivnim ugodnim osjećajima koji se javljaju kod pušača. U malim dozama nikotin stimulira respiratorni centar, au velikim dozama izaziva njegovu inhibiciju do zastoja disanja (paraliza respiratornog centra). U visokim dozama nikotin izaziva drhtanje i napade. Djelujući na zonu okidača centra za povraćanje, nikotin može uzrokovati mučninu i povraćanje.
Nikotin se primarno metabolizira u jetri i izlučuje se bubrezima nepromijenjen iu obliku metabolita. Tako se brzo eliminiše iz organizma (t]/2 - 1,5-2 sata). Tolerancija (ovisnost) se brzo razvija na djelovanje nikotina.
Do akutnog trovanja nikotinom može doći kada otopine nikotina dođu u kontakt s kožom ili sluzokožom. U tom slučaju se bilježi hipersalivacija, mučnina, povraćanje, proljev, bradikardija, a zatim tahikardija, povišen krvni tlak, prvo otežano disanje, a zatim depresija disanja, konvulzije. Smrt nastupa od paralize respiratornog centra. Glavna mjera pomoći je vještačko disanje.
Prilikom pušenja duhana moguće je kronično trovanje nikotinom, kao i drugim otrovnim tvarima koje se nalaze u duhanskom dimu i mogu imati nadražujuće i kancerogeno djelovanje. Za većinu pušača tipične su upalne bolesti respiratornog trakta, poput hroničnog bronhitisa; rak pluća je češći. Povećava se rizik od kardiovaskularnih bolesti.
Mentalna ovisnost se razvija prema nikotinu, stoga, kada se prestane pušiti, pušači doživljavaju sindrom odvikavanja, koji je povezan s pojavom bolnih osjeta i smanjenjem radne sposobnosti. Za smanjenje sindroma ustezanja preporučuje se upotreba žvakaće gume koja sadrži nikotin (2 ili 4 mg) ili transdermalnog terapijskog sistema (poseban kožni flaster koji ravnomjerno oslobađa male količine nikotina tokom 24 sata) u periodu odvikavanja od pušenja.
U medicinskoj praksi ponekad se koriste N-kolinomimetici lobelije i citizina.
Lobelia - alkaloid biljke Lobelia inflata je tercijarni amin. Stimulacijom H-holinergičkih receptora karotidnih glomerula, lobelija refleksno pobuđuje respiratorne i vazomotorne centre.
Citizin, alkaloid koji se nalazi u metli (Cytisus laburnum) i termopsi (Thermopsis lanceolata), je sekundarni amin u strukturi. Po djelovanju je sličan lobelinu, ali nešto jače pobuđuje respiratorni centar.
Cytisine i Lobelia su dio tableta Tabex i Lobesil, koji se koriste za olakšavanje prestanka pušenja. Lek cytiton (0,15% rastvor citizina) i rastvor lobelina ponekad se daju intravenozno za refleksnu stimulaciju disanja. Međutim, ovi lijekovi su učinkoviti samo ako je očuvana refleksna ekscitabilnost respiratornog centra. Stoga se ne koriste za trovanja tvarima koje smanjuju ekscitabilnost respiratornog centra (hipnotici, narkotički analgetici).

Preparati ove grupe imaju uzbudljiv učinak na različite vrste holinergičkih receptora.

Farmakomarketing

Klasifikacija i pripreme

Ovisno o tome na koju vrstu holinergičkih receptora se manifestira djelovanje, svi holinomimetici se dijele na:

M-holinomimetici;

N-holinomimetici;

M-N-holinomimetici;

Rice. četrnaest

mehanizam djelovanja

Holinergički receptori - to su genetski određene pokretne molekule lipoproteina, proteina ili glikoproteina. Holinergički receptori se stalno uništavaju i ponovo sintetiziraju. Trajanje postojanja holinergičkog receptora je oko sedam dana. Pored dvije glavne vrste, muskarinske i nikotinske, postoji nekoliko podtipova. Intracelularni posrednici (glasnici) u formiranju reakcije na ekscitaciju holinergičkog receptora su cGMP, Ca 2+ , Na + , K + . Oni su blisko povezani sa adenilat ciklazom, kalcijumovim, natrijumovim ili kalijum kanalima.

M-hopinomimetici pobuđuju M-holinergičke receptore; H hopinomimetics - N-holinergički receptori, dok M-N-hapinomimetici pobuđuju i M i H-holinergičke receptore. U kontraktilnom mehanizmu glatkih mišićnih vlakana tokom ekscitacije holinergičkih receptora, igra ulogu aktivacija vezanog intracelularnog Ca 2+, membranske gvanilat ciklaze i povećanje količine intracelularnog medijatora - cikličkog 3,5 gvanozin monofosfata (cGMP).

Rice. petnaest

Holinergički receptor djeluje povećanjem koncentracije cGMP (ciklički gvanidin monofosfat).

Kada je holinergički receptor pobuđen, on se vezuje za G protein, koji se sastoji od 3 podjedinice (α, β, γ).

Oslobađa se α-podjedinica koja aktivira gvanilat ciklazu (GC). HC razgrađuje gvanidin trifosfat (GTP) u cGMP.

Pharmacological

Rice. 16

Kada se unesu u organizam, prevladava efekat vezan za ekscitaciju parasimpatičkih nerava. Od najvećeg praktičnog interesa je učinak M-hodinomimetika na oko. Zbog svog lokalnog djelovanja na oko, smanjuju intraokularni tlak, uzrokuju miozu i spazam akomodacije. (Sl. I).

Mehanizam ovih promjena je ekscitacija hopioreceptora i kontrakcija unutrašnjih mišića oka, koji primaju parasimpatičku inervaciju. Dakle, zbog kontrakcije mišića šarenice, zjenica se sužava (mioza). Odliv tečnosti iz prednje očne komore je poboljšan zbog otvaranja fontana prostora, koji su ispod irisa i skutum kanala.

Rice. 17

Unutrašnji pritisak oka se snažno i dugo smanjuje. Kontrakciju cilijarnog mišića oka prati njegovo zadebljanje i pomicanje trbuha mišića (za koji je veza Qing) bliže sočivu. Zbog opuštanja Qing veze, kapsula sočiva se ne rasteže, a zbog svoje elastičnosti poprima konveksniji oblik. Oko je podešeno na bliski vid (grč akomodacije).

Kao rezultat resorptivnog djelovanja holinomimetika, bronhospazma, bradikardije (može doći i do srčanog zastoja), povećanje tonusa neporemećenih mišića gastrointestinalnog trakta, materice, žučne kese i mjehura, pojačano lučenje pljuvačke, bronhijalne , gastrointestinalnih i znojnih žlezda.

Acetilholin također ima metaboličku funkciju kao lokalni hormon, na primjer, u neinerviranim strukturama placente i u ćelijama cilijarnog epitela.

Na ovaj način, M-holinomimetici povećavaju tonus crijeva, mišića mjehura, materice, bronha, smanjuju intraokularni tlak, šire periferne žile.

N-holinomimetici refleksno stimulišu respiratorni centar. Postoji tahikardija i arterijska hipertenzija kao znaci ekscitacije acetilkolinom H-holinergičkih receptora simpatičkih čvorova, hromafinskih ćelija medule nadbubrežne žlezde i hemoreceptora karotidnog glomerula.

Indikacije za upotrebu i zamjenjivost

Kod glaukoma se koriste karbaholin i svi M-holinomimetici (lokalnog djelovanja).

Uz atoniju crijeva uzimaju se mokraćna bešika, M-N-holinomimetici, acecpidin.

Kod refleksnog zastoja disanja koriste se N-hopinomimetici.

Uz slabost porođaja, propisuje se aceklidin.

Kod endarteritisa ponekad se koristi acetilholin.

Za rendgensku dijagnostiku bolesti želuca, crijeva koriste se aceklidin, acetilholin.

Nuspojava

Pri visokim dozama holinomimetika može se primijetiti bradikardija, smanjenje krvnog tlaka, pojačano lučenje pljuvačke i bronhospazam.

Kod upotrebe karbaholina ponekad se javlja žeđ, salivacija i mučnina.

Sa uvodom rastvor aceklidina u konjunktivalnu vrećicu može izazvati blagu iritaciju konjunktive.

Kontraindikacije

M-holinomimetici su kontraindicirani kod bronhijalne astme, teških srčanih oboljenja, trudnoće, epilepsije, hiperkineze.

Farmakosigurnost

Holinomimetici su nekompatibilni sa antiparkinsonicima, antikonvulzivima, antidepresivima, antiaritmicima, antipsihoticima, antihistaminicima, β-adrenergičkim blokatorima, glukokortikosteroidima, aminoglikozom, idamom, lokalnim anesteticima.

Acetilholin je nekompatibilan sa mezatonom.

Uvod u venu acetilkolina je nemoguće jer može doći do naglog pada krvnog pritiska i srčanog zastoja.

Uporedne karakteristike lijekova

M-N-hodynomshetics

Acetilholin nije stabilan i brzo se apsorbira u tkivima zbog djelovanja holinesteraze. Njegovo brzo uništavanje je od velike fiziološke važnosti, jer se time osigurava fleksibilnost nervnog regulisanja funkcija organa.

Kao lijek, acetilholin nije u širokoj upotrebi. Kada se uzima oralno, lijek je neučinkovit zbog činjenice da se brzo hidrolizira acetilkolinesterazom. Kada se primjenjuje parenteralno, daje brz, oštar, ali kratkotrajan učinak. Kao i druga kvaternarna jedinjenja, acetilholin ne prodire dobro kroz krvno-moždanu barijeru i nema značajan uticaj na centralni nervni sistem. Acetilholin se ponekad koristi kao vazodilatator za grčeve perifernih krvnih žila.

karbaholin po hemijskoj strukturi i farmakološkim svojstvima blizak je acetilkolinu, ali je aktivniji i ispoljava duže dejstvo, jer se ne hidrolizira holinesterazom. Stabilnost lijeka omogućava da se koristi ne samo za parenteralnu primjenu, već i za oralnu primjenu.

M-holinomimetici

Pilokarpin - alkaloid izveden iz Pilocarpus laborandi, koji raste u Brazilu. Koristi se samo lokalno djelovanje - za glaukom.

Aceclidine stimuliše pretežno M-holinergičke receptore creva, bešike, materice. Mioza i smanjenje intraokularnog tlaka su izraženiji nego nakon primjene pilokarpina. U hirurškoj i akušersko-ginekološkoj praksi koristi se za prevenciju i otklanjanje postoperativne atonije mišića gastrointestinalnog trakta i mokraćne bešike, uz smanjenje tonusa i subinvolucije maternice, za zaustavljanje krvarenja u postporođajnom periodu. Aceklidin je vrijedan farmakološki agens za rendgenski pregled jednjaka, želuca i duodenuma.

N-halinamimetici

lobelin i cytiton po mehanizmu djelovanja spadaju u ovu grupu, a po farmakodinamici spadaju u refleksne respiratorne analeptike.

Ne koristi se samo njihova sposobnost da pobude H holinergičke receptore karotidnih sinusa i tako refleksno stimulišu respiratorni centar. Njihov gimulativni učinak je vrlo jak, ali kratkotrajan (2-5 minuta kada se primjenjuje intravenozno). Glavne indikacije za upotrebu lobelina i cititona su trovanje ugljičnim monoksidom, morfijum i neonatalna asfiksija.

lista droga