COX инхибитори 2 механизъм на действие. Ново поколение нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): преглед. Лекарствени форми на глюкокортикоиди

За да се излекува пациент с ревматоиден артрит, се използват лекарства, физиотерапия и диета. Първоначално за спиране на възпалителния процес, облекчаване на болката се използват нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).

Лекарствата от тази група не са в състояние да лекуват ревматоиден артрит, да подобрят качеството на живот, да не позволяват на болестта да се разпространи в тялото, засягайки нови стави. Подготовка на тялото за основна терапия.

Противовъзпалителните лекарства са разделени на два вида: инхибитори на циклооксигеназата, COX-1, COX-2. Препаратите от групата COX-1 имат общ ефект върху тялото, възпаление и имат голям списък от странични ефекти. Лекарствата от групата COX-2 представляват ново поколение лекарства, които могат да действат локално, водят до по-малко негативни последици от приложението.

COX-1 инхибитори

Противовъзпалителните лекарства от тази група имат отрицателен ефект върху хрущялната тъкан. Справете се с премахването на симптомите при ревматоиден артрит. Тези лекарствени продукти включват:

COX-2 инхибитори

Групата се състои от противовъзпалителни нестероидни лекарства, по отношение на качеството на елиминиране на симптомите, надвишаващи COX-1 инхибиторите. Лекарствата, принадлежащи към групата, могат да доведат до проблеми в работата на сърдечно-съдовата система на пациента. Лекарства, принадлежащи към групата на инхибиторите:

Сулфазалинът се счита за добро противовъзпалително вещество. Ефектът от приема на това НСПВС се проявява след 1,5 месеца от началото на редовната употреба. Дозировката се определя от лекаря въз основа на клиничната картина на заболяването.

Принципи на предписване

Основният принцип, който ръководи лекаря при предписване на НСПВС въз основа на клиничната картина на заболяването при пациент, е степента на токсичност на лекарството. Честите прояви на токсичност са нарушения на стомашно-чревния тракт, включително усещане за дразнене, парене и оригване. Системните дразнения провокират появата на ерозии, стомашни язви, стомашно кървене. Първоначално се избират нестероидни елементи с най-кратко време за пълно усвояване, отстраняване от тялото на активното вещество. Въз основа на това първото вещество, предписано от лекаря, е от серията: диклофенак, ибупрофен, мовалис, кетопрофен.

Следващите лекарства са пикроксикам, кеторолак, индометацин поради по-дългия период на пълно елиминиране от организма. Индометацинът е в състояние да провокира появата на психични разстройства при хора на средна, напреднала възраст. Тези нестероидни противовъзпалителни средства се предписват на млади пациенти, без здравословни проблеми в черния дроб, бъбреците, стомашно-чревния тракт и сърдечно-съдовата система. В този случай вероятността от странични ефекти от приема на тези НСПВС е намалена до нула.

Следващият принцип, въз основа на който се предписва лекарство, е ефективността за конкретен пациент. Определя се кои нестероидни лекарства са ефективни чрез проба и грешка. Всяко от лекарствата се предписва на пациента за период от 7 дни, през които пациентът според усещанията си преценява степента на подобрение след приема.

Използването на селективни противовъзпалителни лекарства

Нестероидните вещества от селективен тип се различават по свойства от другите НСПВС. Основната разлика е отличната поносимост на веществото, рядкото проявление на странични ефекти в комбинация с ефективна степен на облекчаване на болката, елиминиране на възпалителния процес. За разлика от други НСПВС, селективни по време на приложение, той не предизвиква дразнене на стомаха и червата.

Ако е необходимо, селективни нестероидни елементи - Movalis, Celebrex, под наблюдението на лекар, могат да се приемат в продължение на няколко години.

Правилно подбраните лекарствени елементи дават бърз ефект в процеса на приемане, употребата трябва да продължи на курсове по време на периода на лечение, до състояние на пълна ремисия.

Има много лекарства, насочени към подобряване на състоянието на пациента, премахване на болката, спиране на възпалителния процес при ревматоиден артрит. Всеки пациент има специални свойства на тялото, невъзможно е да се състави схема на лечение за симптоми, посочващи точните елементи на НСПВС за терапия. Изборът на лекарствени съставки се извършва от лекар.

ЕЛ. Насонов
Отделение по ревматология на ВМА им. ТЯХ. Сеченов.

Резюме

Представена е съвременната теория за селективните COX-2 инхибитори.

Описани са фармакодинамичните свойства на мелоксикам и неговата COX-2 селективност. Безопасността на употребата на Movalis и липсата на отрицателен ефект върху хрущяла са доказани. Ключови думи: селективни COX-2 инхибитори, мовалис.

Описани са съвременните възгледи за селективността на инхибиторите на COX-2 и фармакодинамичните характеристики на мелоксикам, неговата селективност към COX-2. Безопасността на приложението на Movalis и ефектът му върху хрущяла са валидирани.

Ключови думи: селективни инхибитори, СОХ-2. Мовалис.

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са изключително широко използвани в клиничната практика. Без преувеличение може да се каже, че те са сред най-важните "симптоматични" средства не само при ревматични, но и при много други заболявания на вътрешните органи. Наистина, болката, както и треската, които са водещите симптоми на изключително широк спектър от човешки заболявания, както възпалителни, така и невъзпалителни по природа, се контролират най-ефективно от НСПВС. Очевидно всички аспекти на фармакотерапията на болката и възпалението далеч не се изчерпват с употребата на НСПВС. Тези лекарства, като "симптоматични" лекарства, в много случаи не засягат основните патогенетични механизми, лежащи в основата на тези патофизиологични процеси. Въпреки това през последните години фокусът е не толкова върху създаването на по-ефективни, а върху по-безопасни НСПВС. Наистина, само стомашно-чревни странични ефекти обикновено се развиват при 34-46% от пациентите, приемащи НСПВС, и при 15% могат да доведат до тежки, потенциално фатални усложнения (перфорации, язви и кървене).

По отношение на изучаването на механизмите на действие на НСПВС и на тази основа създаването на безопасни лекарства, последните 10 години бяха особено плодотворни. Това до голяма степен се дължи на откриването на две изоформи на циклооксигеназата (COX), ензим, който регулира образуването на простагландини (PT) от арахидонова киселина. По-рано беше показано, че COX е основната молекулярна цел за НСПВС! COX-1 има функционалната активност на структурен („стопански“) ензим, експресира се в повечето клетки, регулира производството на PGs, участващи в осигуряването на нормалната (физиологична) функционална активност на COX 9 клетките, обикновено липсва в повечето тъкани, но , неговата експресия е значителна ", но се увеличава на фона на възпаление, главно под влиянието на "провъзпалителни" цитокини и се потиска от "противовъзпалителни" медиатори (кортизол) и цитокини (интерлевкин-4). тяхната способност да инхибират COX-2, докато най-честите странични ефекти (увреждане на стомашно-чревния тракт, бъбреците, нарушена агрегация на тромбоцитите) - с потискане на активността на COX-1... Всъщност сред "стандартните" НСПВС лекарствата са по-селективни за COX- 2 от COX-1, 3-4 пъти по-малко вероятно да причини стомашно-чревни усложнения път от по-малко селективните.

Особено убедителни резултати са получени по време на изследването на мелоксикам (Movalis, Boehringer Ingelheim). Това лекарство има същите фармакодинамични свойства като класическите членове на класа на НСПВС, но има по-висока селективност за COX-2 in vitro и in vivo. Данните относно ефикасността и безопасността на мелоксикам са представени подробно в предишни публикации. Следователно, тази статия ще обобщи само резултатите от скорошни проучвания относно изследването на мелоксикам в светлината на текущото учение за COX-зависимите ефекти на НСПВС.

COX селективност

В средата на 90-те години, за изследване на COX-селективността на НСПВС, бяха разработени различни методи, базирани на използването на пречистени или рекомбинантни ензими, култивирани клетки, експресиращи един или друг COX изоензим при базални условия (COX-1) и при стимулация с LPS или IL-1 (COX-2), и накрая, различни модификации на методи, използващи нефракционирани клетки (т.нар. метод на цяла кръв). Последният се счита за един от най-адекватните методи за оценка на COX-селективността на НСПВС. Въпреки това, скоро стана ясно, че в зависимост от експерименталните условия (време на инкубация, индуктори, методи за определяне на PG и т.н.), селективността на НСПВС за COX изоформи се различава значително (таблица 1). Това затруднява правилната оценка на селективността на различни НСПВС към COX-1 и COX-2. Въпреки това, високата COX-2 селективност на мелоксикам в сравнение със "стандартните" НСПВС е демонстрирана с помощта на почти всички съществуващи методи, включително наскоро разработените, базирани на използването на цяла кръв in vitro и in vivo. Важно е, че според метода на цяла кръв мелоксикамът е толкова селективен за COX-2, колкото Celebrex, който принадлежи към групата на специфичните COX-2 инхибитори.

маса 1
Флуктуации в инхибирането на COX-2/COX-1 от НСПВС и мелоксикам (Movalis) според различни методи.

От особен интерес са данните, че мелоксикамът проявява по-висока селективност към СОХ-2 не само в стандартни тестови системи, но и при използване на специфични за органа клетъчни цели, като клетки на стомашната лигавица и тромбоцити (СОХ-1), хондроцити и синовиоцити (COX-2) (Таблица 2).

таблица 2
Нови методи за изследване на СОХ-селективността на мелоксикам (Мовалис).

Безопасност

Данните от основните контролирани проучвания, показващи сходна ефикасност, но по-висока безопасност на мелоксикам в сравнение с диклофенак, пироксикам и напроксен, са частично обобщени в таблица 3.

Таблица 3
Поносимост към мелоксикам (Movalis) по отношение на стомашно-чревни странични ефекти в сравнение с плацебо и "стандартни НСПВС" при RA, OA и AS 13, 20].

* p > 0,05 в сравнение с плацебо;
** Р<0,02 по сравнению с мелоксикамом;
# Р<0,01 по сравнению с плацебо.

Известно е, че НСПВС са индуцирани, нежеланите реакции се разделят на 3 основни типа: симптоматични (коремна болка, гадене, диспепсия и др.); увреждане на стомашно-чревната лигавица, открито чрез ендоскопски или рентгенови изследвания, и тежки усложнения (перфорирани язви и стомашно кървене). В същото време често е трудно да се сравнят резултатите от клиничните и ендоскопските изследвания. Така например, по време на ендоскопско изследване по време на лечение с НСПВС, язви се откриват с много висока честота (при около 80% от пациентите), но язвените дефекти като правило са по-малки по размер от тези, които водят до усложнения, и в повечето случаи спонтанно белег. Освен това, прогностичната стойност на естеството на язвената лезия на стомашно-чревния тракт, открита по време на ендоскопско изследване по време на лечението с НСПВС, по отношение на развитието на тежки усложнения, изисква допълнително проучване. Следователно, за правилна оценка на гастроентерологичната безопасност на НСПВС, на първо място са необходими данни относно истинската честота на тежките усложнения.

Ето защо резултатите от мета-анализ на 10 рандомизирани контролирани проучвания на meloxicam, които включват повече от 20 000 пациенти, са от фундаментално значение. Установено е, че на фона на лечението с мелоксикам (в сравнение със "стандартните" НСПВС) има по-ниска честота на всички горепосочени гастроентерологични странични ефекти, включително тежки усложнения (таблица 4). Предварителен анализ на фармакоепидемиологични данни също показа, че употребата на мелоксикам може значително да намали честотата на тежки усложнения при пациенти с рискови фактори за нежелани реакции, предизвикани от НСПВС (таблица 5).

Друг важен аспект на този проблем е свързан с безопасното използване на НСПВС в хирургията. Наскоро беше доказано, че употребата на мелоксикам (15 mg/ден) може да намали загубата на кръв (средно със 17,1%) по време на ортопедични операции. По този начин, при пациенти, лекувани с мелоксикам преди операция на тазобедрената става (n=104), загубата на кръв по време на операция е средно 354±166 ml и е значително по-ниска, отколкото по време на лечение с диклофенак в доза от 50 mg/ден (n=134, 427±224 ml) и набуметон в доза от 2000 mg/ден (n=156, 4061209 ml) (p<0,05).

Таблица6лице4
Резултати от мета-анализ на контролирани проучвания за честотата на гастроентерологичните странични ефекти (GAS) в сравнение със "стандартните" НСПВС (диклофенак, пироксикам, напроксен)

Таблица 5
Резултати от фармакоепидемиологични проучвания на мелоксикам при пациенти с висок риск от стомашно-чревни усложнения

*Р<0,01;
**Р<0,001

Ефект върху хрущяла

Известно е, че някои НСПВС имат отрицателен ефект върху хрущяла при пациенти с остеоартрит чрез стимулиране на синтеза на провъзпалителни цитокини или потискане на синтеза на протеогликан от хондроцитите. Наскоро бяха получени доказателства, че мелоксикамът в терапевтични концентрации, за разлика от индометацин, не повишава синтеза на провъзпалителния цитокин интерлевкин (IL)-1 в хондроцитна култура и няма инхибиторен ефект върху образуването на протеогликан. . По този начин мелоксикамът, за разлика от много други НСПВС, може да се счита за "хондронеутрално" лекарство. Това свойство може да бъде от немалко значение от гледна точка на перспективите за използването му при пациенти с остеоартрит.

В заключение трябва да се подчертае, че в момента мелоксикамът с право се смята за „един от най-„успешните“ нови НСПВС. Регистриран е в почти всички развити страни по света, приемат го повече от 30 милиона пациенти. Това се определя от неговата ефективност и по-висока безопасност в сравнение със "стандартните" НСПВС, не само по отношение на странични ефекти от страна на стомашно-чревния тракт, но и нарушена бъбречна функция, тромбоцитна агрегация и негативни ефекти върху хрущяла.

ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективни инхибитори на циклооксигеназа-2: нови перспективи за лечение на човешки заболявания. тер. архив, 1998, 5 8-14.
2. Насонов Е.Л. Специфични инхибитори на циклооксигеназа (COX)-2, решени и нерешени проблеми. Клин, фармакол. и терапевт., 2000, 1, 57-64.
3. Насонов Е.Л. Нестероидни противовъзпалителни средства (перспективи за приложение в медицината). М., 2000, 262.
4. Blanco F.J., Guitian R., Moreno J. и др. Ефект на противовъзпалителни лекарства върху активността на COX-1 и COX-2 в човешки ставни хондроцити. J. RheumatoL, 1999, 26, 1366-1373.
5. Брукс П., Емери П., Еванс Дж. Е. и др. Тълкуване на клиничното значение на различното инхибиране на циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2. RheumatoL, 1999, 38, 779-788.
6. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Циклооксигеназа в биологията и медицината. FASEB J., 1998, 12, 1063-1073.
7. Feldman M., McMachon A.T. Инхибиторите на циклооксигеназа-2 осигуряват ли ползи, подобни на тези на традиционните нестероидни противовъзпалителни лекарства, с по-малка гастроинтерстинална токсичност. Ан. Стажант. Med., 2000, 132, 134-143.
8. Хоуки Си Дж. COX-2 инхибитори. Lancet, 1999, 353, 307-314.
9. Каплан-Махлис Б., Клостермайер Б.С. Инхибиторите на циклооксигеназа-2: безопасност и ефективност. Ан. Pharmacotherapy, 1999, 33, 979-988.
10. Knijff-Dulmer E.A. Koerts J., Olthuis F.M.F.G., van de Laar M.A.F.J. Ефектите на мелоксикан и напроксен върху функцията на тромбоцитите и тромбоксан при пациенти с ревматоиден артрит. Ан. Reum. Dis., 2000, 5, suppl.l, 156 (POS-385).
11. Meijer de A., Vollaard H., de Metz M., et al. Мелоксикам, 15 mg/ден, предпазва функцията на тромбоцитите при здрави доброволци. Clin. Pharm. Ther., 1999, 66, 425-430.
12. Panara MR, Renda G., Sciulli MG и др. Дозозависимо инхибиране на тромбоцитна циклооксигеназа-1 и моноцитна циклооксигеназа-2 от мелоксикам при здрави индивиди. J.PharmacoI.Exp. Ther.7 1999, 290, 276-280.
13. Rainsford K.D., Ying C, Smith F.C. Ефекти на мелоксикам, в сравнение с други НСПВС, върху метаболизма на хрущялния протеогликан, синовиалния простагландин Е2 и производството на интер-левкин 1, 6, 8 в човешки и свински експланти в органна култура. J Pharm. Pharmacol., 1997, 49, 991-998.
14. Rainsford K.D., Skerry T.M., Chindemi P. и др. Ефекти на НСПВС мелоксикам и индометаком върху синтеза на хрущялни протеогликани и ставните реакции към кристалите на калциевия пирофосфат при кучета. Ветер. Reseach Comm., 1999, 23, 101-113.
15. Schoenfeld P. Стомашно-чревен профил на безопасност на мелоксикам: метаанализ и систематичен преглед на рандомизирани контролирани проучвания. Am. J. Med., 1999, 107(6A), 48S-54S.
16. Stappendell R., Dirksen R., Weber E.W.G., Bugter M.L.T. Странични ефекти на COX селективни НСПВС "S след ортопедична хирургия. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59, suppl.l, 60 (OP-104).
17. Таварес l.A. Ефектите на мелоксикам, индометацин или NS-398 върху ейкозуноидния синтез от прясна човешка стомашна лигавица. Храна, Rharmacoi. Ther., 2000, 14, 783-799.
18 Van Hecken A., Schwartz J.I., Depre M., et al. Сравнителна инхибиторна активност на ролята на е-коксиб, мелоксикам, диклофенак, ибупрофен и напроксен върху СОХ-2 спрямо СОХ-1 при здрави доброволци. J. Clin. Pharmacol., 2000, 40, 1109-1120.
)9. Warner T., Giulianpo F., Voinovic I. и др. Нестероидни лекарства, селективни за циклооксигеназа-1, а не за циклооксигеназа-2, са свързани с човешка стомашно-чревна токсичност: пълен in vitro анализ. Proc. Natl. акад. Sci USA, 1999, 96, 7563-7568.
20. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P. и др. Безопасност и ефикасност на мелоксикам при лечение на остеоартрит. Арх. Стажант. Med., 2000, 160, 2947-2954.

За цитиране:Насонов Е.Л. Използването на нестероидни противовъзпалителни средства и инхибитори на циклооксигеназа-2 в началото на XXI век // RMJ. 2003. № 7. С. 375

Институт по ревматология RAMS, Москва

ПИзминаха повече от 30 години, откакто група изследователи, ръководени от Jone Vane, откриха основния механизъм на действие на нестероидните противовъзпалителни („аспириноподобни“) лекарства (НСПВС). Свързва се с обратимо инхибиране на активността на ензима циклооксигеназа (COX), който регулира синтеза на простагландини (PG) - важни медиатори на възпаление, болка и треска. Това даде възможност да се започне целенасочен синтез на нови НСПВС. В момента тези лекарства с право са сред най-популярните лекарства, използвани в клиничната практика. След 20 години беше направена нова голяма стъпка към подобряване на противовъзпалителната терапия: откриването на две изоформи на COX - COX-1 и COX-2. Синтезът на тези изоензими се регулира от различни гени, те се различават по молекулярна структура и имат различни (макар и частично припокриващи се) функционални активности, отразяващи различните им роли в осъществяването на „физиологичните“ и „патологичните“ ефекти на PG. Откриването на COX изоформите беше не само от голямо теоретично, но и от голямо практическо значение. Първо, това даде възможност да се обяснят причините за ефективността и токсичността (предимно гастроентерологична) на "стандартните" НСПВС, което се свързва главно с потискането на активността на двете COX изоформи. Второ, той предостави експериментална обосновка за разработването на "нови" НСПВС, така наречените инхибитори (селективни или специфични) на COX-2, които имат по-ниска гастроентерологична токсичност от "стандартните" НСПВС. В хода на тези изследвания механизмът на действие на „простия“ аналгетик парацетамол беше частично дешифриран, чиято точка на приложение беше друга изоформа на COX (COX-3), локализирана предимно в клетките на мозъчната кора. Това направи възможно класифицирането на ненаркотичните аналгетици не по техните химични свойства, а по фармакологични (COX-зависими) механизми на действие (Таблица 1). Трябва да се отбележи, че някои НСПВС с по-висока селективност за СОХ-2 (мелоксикам) са разработени в средата на 80-те години, преди откриването на изоформите на СОХ. Синтезът на по-нови лекарства (т.нар. коксиби) се основава на данни за структурната и функционална хетерогенност на COX.

Резултатите от многобройни широкомащабни контролирани проучвания (отговарящи на критериите за категория А „медицина, основана на доказателства“), както и обширният опит в използването на COX-2 инхибитори в клиничната практика показват, че основната задача, която беше поставена в Разработването на COX-2 инхибитори е да се намали гастроентерологичната токсичност, решена много успешно:

• в повечето случаи COX-2 инхибиторите не отстъпват по ефективност на "стандартните" НСПВС както при остра (първична дисменорея, "хирургична" болка и др.), така и при хронична (остеоартрит, ревматоиден артрит) болка;
• COX-2 инхибиторите е по-малко вероятно да причинят тежки (изискващи хоспитализация) стомашно-чревни странични ефекти (кървене, перфорация, обструкция), отколкото "стандартните" НСПВС.

В нашите предишни публикации и материали на други автори са разгледани подробно съвременните стандарти на терапия с НСПВС. Въпреки това, опитът с клиничната употреба на НСПВС, и особено COX-2 инхибиторите, бързо се разширява и подобрява. Целта на публикацията е да привлече вниманието на лекарите към някои нови тенденции и препоръки относно рационалното използване на НСПВС в медицината.

Общи принципи на лечение с НСПВС всеизвестен. Когато избирате НСПВС, трябва да вземете предвид:

• наличието (и природата) на рискови фактори за странични ефекти;
• наличието на съпътстващи заболявания;
• съвместимост на НСПВС с други лекарства.

По време на лечението е необходимо внимателно клинично и лабораторно проследяване на страничните ефекти:

Базово проучване -

Пълна кръвна картина, креатинин, аспартат аминотрансфераза, аланин аминотрансфераза.

При наличие на рискови фактори - изследване за наличие на H. pylori инфекция, гастроскопия.

Клиничен преглед -

"Черни" изпражнения, диспепсия, гадене/повръщане, болки в корема, подуване, затруднено дишане.

Лабораторен преглед -

Пълна кръвна картина веднъж годишно. Чернодробни тестове, креатинин (при необходимост).

Забележка: при лечение с диклофенак, аспартат аминотрансфераза и аланин аминотрансфераза трябва да се определят след 8 седмици. след началото на лечението. При комбинираната употреба на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), серумният креатинин трябва да се определя на всеки 3 седмици.

Лечението трябва да започне с най-малко "токсичните" НСПВС (диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен и особено ибупрофен).<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

• ако е необходимо, продължителна употреба на "стандартни" НСПВС в максималните препоръчителни дози;
• възраст на пациенти над 65 години;
• наличието на язвени усложнения в историята;
• приемане на лекарства, които увеличават риска от усложнения (глюкокортикоиди, антикоагуланти);
• наличието на тежки съпътстващи заболявания.

Очевидно с течение на времето показанията за назначаване на инхибитори на COX-2 само ще се разширят.

С развитието на язвени лезии на стомашно-чревния тракт, в идеалния случай НСПВС трябва да бъдат преустановени, което повишава ефективността на противоязвената терапия и намалява риска от рецидив на язвения ерозивен процес. При пациенти с лека болка можете да опитате да преминете към парацетамол. Въпреки това, в ефективна доза (около 4 g / ден), парацетамолът също не е безопасен по отношение на развитието на усложнения от стомашно-чревния тракт и други органи. При пациенти с умерена/силна болка, при които парацетамолът не е известен като ефективен, използването на комбинация от диклофенак и мизопростол и особено COX-2 инхибитори, които, както вече беше отбелязано, не отстъпват по ефективност на "стандартните" НСПВС, е по-оправдано. Въпросът за избора на оптимална тактика на противоязвена терапия е широко проучен. В момента няма съмнение, че лекарствата на избор са инхибитори на протонната помпа , който почти напълно измести блокерите на Н2-хистаминовите рецептори (поради ниска ефикасност) и мизопростол (поради лоша поносимост) (Таблица 3). В допълнение, според настоящите препоръки при пациенти, които за първи път са започнали да приемат НСПВС, ерадикация H. pyloriпомага за намаляване на риска от кървене от язва по време на по-нататъшно лечение. Въпросът за лечението на пациенти с много висок риск от рецидив на улцерозно кървене остава нерешен. Съвсем наскоро при тези пациенти беше доказано, че лечението с целекоксиб е също толкова ефективно за предотвратяване на повтарящо се стомашно кървене, колкото и лечението с омепразол при продължителен прием на диклофенак. Въпреки това, тези пациенти остават с доста висок риск от повторно кървене (съответно 4,9% и 6,4%) в рамките на 6 месеца от лечението. Това ни позволява да направим два принципно важни извода. Първо, за по-високата безопасност на COX-2 инхибиторите в сравнение със "стандартните" НСПВС, дори при пациенти с риск от тежки стомашно-чревни странични ефекти. Второ, за неспособността на инхибиторите на COX-2 напълно да елиминират риска от тежки усложнения при определена категория пациенти. Може да се предположи, че най-оптималната терапия при тези пациенти ще бъде комбинираната употреба на инхибитори на COX-2 и инхибитори на протонната помпа, но не е известно дали тази стратегия ще елиминира напълно риска от тежки гастроентерологични усложнения.

Проблемът за сърдечно-съдовата безопасност на НСПВС е особено актуален при ревматични заболявания, при които системният възпалителен процес е свързан с повишен риск от съдови инциденти (миокарден инфаркт и инсулт), независимо от „класическите“ рискови фактори за атеротромбоза. Вниманието към този проблем се засили във връзка с резултатите от изследването ЕНЕРГИЯ (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), чийто анализ показва по-висока честота на инфаркт на миокарда при пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с COX-2 инхибитора рофекоксиб (0,5%) в сравнение със „стандартното“ НСПВС (напроксен) (0,1% ) ( стр<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Друг аспект на този проблем, не по-малко важен от практическа гледна точка, е свързан с комбинирана употреба на НСПВС и ацетилсалицилова киселина . Очевидно е, че необходимостта от такава терапия може да бъде много висока, като се има предвид напредналата възраст на пациентите, които са основните "консуматори" на НСПВС, и високият риск от сърдечно-съдови инциденти при пациенти с възпалителни ревматични заболявания. Тъй като приемането на ниски дози ацетилсалицилова киселина само по себе си може да причини развитие на тежки усложнения от стомашно-чревния тракт, възниква естествен въпрос какви са реалните предимства на COX-2 инхибиторите пред "стандартните" НСПВС при пациенти, принудени да приемат ниски дози ацетилсалицилова киселина. киселина. Наистина според изследванията КЛАС значително намаляване на честотата на тежки гастроентерологични нежелани реакции по време на лечение с целекоксиб (в сравнение с "неселективните" НСПВС) е установено само при пациенти, които не са получавали ниски дози ацетилсалицилова киселина. Въпреки това, скорошен мета-анализ на изпитвания с целекоксиб показва ясна тенденция към намаляване както на симптоматичните странични ефекти, така и на тежките стомашно-чревни усложнения с COX-2 инхибитори в сравнение със "стандартните" НСПВС. Честотата на тежки стомашно-чревни усложнения при пациенти, лекувани с ниски дози ацетилсалицилова киселина, е с 51% по-малка при целекоксиб, отколкото при НСПВС.

При избора на НСПВС трябва да се има предвид, че някои от тях (например ибупрофен и индометацин) имат способността да отменят "антитромботичния" ефект на ниски дози ацетилсалицилова киселина, докато други (кетопрофен, диклофенак), както и "селективни" COX-2 инхибитори не показват този ефект. Съвсем наскоро беше установено, че докато се приема ибупрофен, има повишен риск от сърдечно-съдови инциденти в сравнение с приема на други НСПВС. По този начин пациентите със сърдечно-съдови рискови фактори, докато приемат НСПВС (независимо от тяхната селективност към COX), трябва да получават ниски дози ацетилсалицилова киселина. Най-оптималните лекарства при пациенти, приемащи ниски дози ацетилсалицилова киселина, вероятно са COX-2 инхибиторите.

Белодробна патология

Приблизително 10-20% от пациентите с бронхиална астма имат свръхчувствителност към ацетилсалицилова киселина и НСПВС, проявяваща се с тежко обостряне на астмата. Тази патология по-рано е била наричана "аспирин-чувствителна бронхиална астма", а сега е "аспирин-индуцирано респираторно заболяване" (аспирин-обостряно респираторно заболяване). Установено е, че COX-2 инхибиторите (нимезулид, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб) нямат кръстосана реакция с ацетилсалицилова киселина и НСПВС по отношение на индуцирането на обостряне на астма и са лекарства на избор при тази категория пациенти.

Ремонт на счупване

В последните проучвания беше установено, че "стандартните" НСПВС и инхибиторите на СОХ-2 еднакво имат отрицателен ефект върху консолидацията на фрактурите при лабораторни животни. Това насочи вниманието към проблема за рационалната аналгезия и пациентите с фрактури на скелета, включително остеопоротични. Клиничните данни за ефекта на НСПВС върху зарастването на скелетни фрактури са изключително оскъдни. Предварителните резултати показват негативен ефект на "стандартните" НСПВС върху заздравяването на вертебрални фрактури и липсата на такъв при COX-2 инхибиторите. Докато не бъдат налични повече доказателства, трябва да се препоръча ограничаване на употребата на НСПВС за аналгезия до възможната степен при пациенти с костни фрактури.

В заключение трябва да се подчертае, че лечението с НСПВС продължава да бъде трудна част от фармакотерапията на човешките заболявания. Появата на COX-2 инхибитори, от една страна, направи лечението по-безопасно, от друга страна, привлече вниманието към редица нови аспекти на противовъзпалителната и аналгетична терапия на НСПВС (Таблица 4). Надяваме се, че представените данни ще позволят на лекарите да предоставят по-квалифицирана помощ на пациенти с болка от различен характер и да избягват грешки, които могат да доведат до нежелани последици за здравето и дори живота на пациентите.

а) необратими инхибитори на COX

1. Pr-ny салицилова киселина - салицилати:ацетилсалицилова киселина (аспирин), лизин ацетилсалицилат

б) обратими СОХ инхибитори

2. Пиразолидини:Фенилбутазон (бутадион), аналгин

3. Индометацин (Метиндол), Сулиндак (Клинорил), Етодолак (Елдерин)

4. Диклофенак натрий (Волтарен, Ортофен), калий (Раптен-Рапид)

5. Oxycams:Пироксикам (Felden), лорноксикам (Xefocam), мелоксикам (Movalis)

II. селективни COX-2 инхибитори

1. S-ва, съдържаща сулфонамидна група:нимезулид, целекоксиб

По активност и химическа структура

Киселинни производни:

с изразена противовъзпалителна активност:

салицилати:Ацетилсалицилова киселина, лизин моноацетилсалицилат, дифлунизал (Долобит), метил салицилат

Пиразолидини:Фенилбутазон (бутадион)

Производни на индолоцетна киселина:Индометацин (Метиндол), Сулиндак (Клинорил), Етодолак (Елдерин)

Производни на фенилоцетна киселина:Диклофенак натрий (Волтарен, Ортофен), калий (Раптен-Рапид)

Oxycams:Пироксикам (Felden), лорноксикам (Xefocam), мелоксикам (Movalis)

С умерена противовъзпалителна активност

Производни на пропионовата киселина:Ибупрофен (Бруфен, Нурофен), Напроксен (Напросин), Кетопрофен

Производни на антраниловата киселина:Мефенамова киселина, флуфенамова киселина

НСПВС с изразена противовъзпалителна активностНекиселинни производни

Алканони:Набуметон (Релафен)

Сулфонамидни производни:Нимезулид (Nimesil, Nise), Celecoxib (Celebrex), Rofecoxib (Viox)

НСПВС със слаба противовъзпалителна активност = аналгетици-антипиретици

Пиразолони: метамизол ( аналгин)аминофеназон ( Амидопирин)

Производни на пара-аминофенол (анилин): фенацетин, ацетаминафен ( Парацетамол, перфалган, панадол, ефералган, калпол)

Производни на хетероарилоцетна киселина: кеторолак (кеторол), толметин

Механизъм на действие нестероидни противовъзпалителни средства(NSAID) се свързва с конкурентното инхибиране на COX. Блокирането на COX от нестероидни противовъзпалителни средства води до нарушаване на синтеза на простагландини Е 2 и 1 2 и развитието на три основни ефекта:

противовъзпалително;

аналгетик;

Антипиретик.

Механизъм d-I:

Противовъзпалителни:

Потискане на производството на PgE 2 и PgI 2, свързан с инхибиране на СОХ 2 (в ниски дози);

Инхибиране на неутрофилите, свързано с ефект върху свързания G-протеин (при високи дози)

Намаляване на образуването и инактивирането на възпалителни медиатори;

Инхибиране на липидната пероксидация

Стабилизиране на лизозомните мембрани (което предотвратява освобождаването на лизозомни ензими и предотвратява увреждането на клетъчните структури);

· Инхибиране на процесите на образуване на макроергични съединения в процесите на окислително фосфорилиране (нарушение на енергоснабдяването на възпалителния процес);

Потискане на секрецията на хемокин

Потискане на синтеза и експресията на молекулите на клетъчната адхезия и съответно на локомоторната функция на левкоцитите;

Инхибиране на адхезията на неутрофилите и взаимодействието с рецепторите (освобождаването на възпалителни медиатори от тях е нарушено, инхибиране на синтеза);

Аналгетичен ефект (след 20-40 минути в умерени дози)

Периферен компонент:

Намалете броя на рецепторите, стабилизирайки мембраните

Повишаване на прага на болкова чувствителност на рецепторите;

Намалена активност на протеолитичните ензими

· Ограничаване на ексудацията (след 5-7 дни) с последващо намаляване на компресията на болковите окончания от ексудат в затворени кухини (стави, мускули, пародонт, менинги).

Централна

· Намаляване образуването на Pg-E 2 в структурите на гръбначния и главния мозък, участващи в провеждането и възприемането на болката;

Инхибира синтеза на COX-2 и PGE в ЦНС, където участва в провеждането и възприемането на болката

Намаляване на хипералгезията в резултат на: блокада на синтеза на PG и простациклин, които потенцират дразненето. ефект на IL-1, TNF-α, хистамин, серотонин, брадикинин и неврокинини върху рецепторите за болка.

Нарушават провеждането на болкови импулси по проводните пътища на гръбначния мозък, инхибират страничните ядра на таламуса.

Стимулира освобождаването на ендорфини и следователно засилва инхибиторния ефект на периакведукталното сиво вещество върху предаването на ноцицептивни импулси

Антипиретичен ефект (след 20-40 минути)

1. Инхибиране на синтеза на ендогенни пирогени в периферията (IL-1) в Mon/Mf

2. Чрез инхибиране на COX, те намаляват синтеза на PG-E 1 и PG-F 2, НА и серотонин в централната нервна система

Възстановяване на баланса на центровете за производство на топлина и пренос на топлина в невроните на преоптичната област на хипоталамуса.

Разширете съдовете на кожата и повишете изпотяването

Инхибиране на производството на енергия във фокуса на възпалението

Биохимичните реакции в основата на възпалението са силно енергоемки: синтез на възпалителни медиатори, хемотаксис, фагоцитоза, пролиферация на съединителната тъкан

НСПВС нарушават синтеза на АТФ (потискат гликолизата и аеробното окисление, разединяват ОП)

Ефект на НСПВС върху процесите на пролиферация

НСПВС инхибират образуването на съединителна тъкан (синтеза на колаген):

1. Намалете активността на фибробластите

2. Нарушаване на енергоснабдяването на пролиферативните процеси

Най-голям антипролиферативен ефект имат: индометацин, диклофенак натрий, ацеклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам

Антиагрегационен ефект на TxA 2 /PgI 2

· Чрез инхибиране на COX 1 в тромбоцитите, те инхибират синтеза на ендогенния проагрегант тромбоксан.

Селективните COX 2 инхибитори нямат антиагрегационен ефект.

Имунотропно действие на НСПВС: инхибиране на активирането на транскрипционния фактор (NF-kB) в Т-лимфоцитите

Инхибират синтеза на цитокини (IL-1,6,8, интерферон-β, TNF-α), ревматоиден фактор, комплемент и адхезионни молекули

Намалете общата имунологична реактивност

Инхибират специфични реакции към антигени

Показания за НСПВС: Остър ревматичен. заболявания- подагра, псевдофалагра, обостряне на остеоартрит . Chron. ревматичен заболявания- ревматоиден артрит, спондилоартропатия, остеоартрит . Остър неревматичен заболявания- наранявания, болки в гърба, следоперативни болки, бъбречни колики, дисменорея, мигрена и др. Други заболявания -плеврит, перикардит, еритема нодозум, полипоза на дебелото черво; профилактика - тромбоза, рак на дебелото черво.

Ацетилсалицилова киселина- производно на салицилова киселина, необратимо блокира COX поради ацетилиране на активния център на ензима. Той има значително по-голям афинитет към COX-1, отколкото към COX-2. НО аналгетик, антипиретик, противовъзпалително, антиагрегантно.

1. Инхибира циклооксигеназата (COX-1 и COX-2) и инхибира необратимо циклооксигеназния път на метаболизма на арахидоновата киселина, блокира синтеза на PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alpha, PGE 1, PGE 2 и др.) и тромбоксан . Намалява хиперемията, ексудацията, капилярната пропускливост, хиалуронидазната активност, ограничава енергийното снабдяване на възпалителния процес чрез инхибиране на производството на АТФ.

2. Повлиява подкоровите центрове на терморегулацията и болковата чувствителност. Намаляването на съдържанието на PG (главно PGE 1) в центъра на терморегулацията води до понижаване на телесната температура поради разширяване на кожните съдове и повишено изпотяване.

3. Аналгетичният ефект се дължи на ефекта върху центровете на чувствителността на болката, както и на периферния противовъзпалителен ефект и способността на салицилатите да намаляват алгогенния ефект на брадикинина.

4. Намаляването на съдържанието на тромбоксан А 2 в тромбоцитите води до необратимо потискане на агрегацията, до известна степен разширява кръвоносните съдове. Антитромбоцитното действие продължава 7 дни след еднократна доза. Редица клинични проучвания показват, че значително инхибиране на тромбоцитната адхезия се постига при дози до 30 mg. Повишава плазмената фибринолитична активност и намалява концентрацията на витамин К-зависими коагулационни фактори (II, VII, IX, X). Стимулира отделянето на пикочна киселина, тъй като се нарушава нейната реабсорбция в тубулите на бъбреците.

5. F/кинетика: T 1/2 на ацетилсалициловата киселина е не повече от 15-20 минути.Той циркулира в тялото (75-90% поради албумин) и се разпределя в тъканите под формата на анион на салициловата киселина. Cmax се достига след около 2 часа. Ацетилсалициловата киселина практически не се свързва с протеините на кръвната плазма. По време на биотрансформацията в черния дроб се образуват метаболити, които се намират в много тъкани и урина. Екскрецията на салицилатите се осъществява главно чрез активна секреция в тубулите на бъбреците в непроменена форма и под формата на метаболити.

6. Приложение:ефективен антитромбоцитен агент в дози от 100-150 mg на ден за профилактика на коронарна тромбоза при коронарна болест на сърцето, за профилактика на исхемичен инсулт. Лечение на остри и хронични ревматични заболявания; невралгия, миалгия, болки в ставите.

Противопоказания: Свръхчувствителност, вкл. "аспиринова" триада, "аспиринова" астма; хеморагична диатеза (хемофилия, болест на фон Вилебранд, телеангиектазия), дисекираща аортна аневризма, сърдечна недостатъчност, остри и рецидивиращи ерозивни и язвени заболявания на стомашно-чревния тракт, стомашно-чревно кървене, остра бъбречна или чернодробна недостатъчност, начална хипопротромбинемия, дефицит на витамин К, тромбоцитопения, тромбоза тромбоцитопенична пурпура, дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, бременност (I и III триместър), кърмене, деца и юноши под 15 години, когато се използват като антипиретик (риск от синдром на Reye при деца с треска поради вирусни заболявания).

8. Специфичните странични ефекти на ацетилсалициловата киселина са дразнене и язва на стомашната лигавица,бронхоспазъм - аспиринова астма.Бронхоспазмът се причинява от активиране на липоксигеназния път на метаболизма на арахидоновата киселина.

9. Отравяне: главоболие, звънене в ушите, зрителни нарушения, психични разстройства; гадене, повръщане, диария, епигастрална болка; респираторна алкалоза или метаболитна ацидоза.

Диклофенак натрий -производно на фенилоцетна киселина. Лекарството е едно от най-често използваните противовъзпалителни лекарства с изразена аналгетична и антипиретична активност. Има изразени аналгетични свойства, антипиретична активност. Притежава ниска токсична активност.

Лорноксикаме неселективен COX инхибитор. Има изразен аналгетичен и противовъзпалителен ефект. Антипиретичният ефект се проявява само при прием на големи дози.

Безразборно инхибира циклооксигеназата (COX-1 и COX-2). Намалява производството на PG, левкотриени, засяга стомашната лигавица, функцията на тромбоцитите и бъбречния кръвоток. Той инхибира освобождаването на реактивни кислородни видове, кининовата система.

Той засяга главно ексудативната и пролиферативната фаза на възпалителния отговор. Когато се прилага при пациенти с ревматоиден артрит, той проявява изразен аналгетичен ефект, намалява продължителността на сутрешната скованост, ставния индекс на Ричи, броя на възпалените и болезнени стави; при някои пациенти намалява ESR.

Показания: аналгетик при възпалителни процеси: остеоартрит, ревматоиден артрит) + следоперативен период + болка, свързана с тумори. Въведете 2-3 пъти на ден. Когато се приема перорално, той се абсорбира бързо и напълно, бионаличността достига 100%. Времето за достигане на C max е около 2 часа (при i / m приложение - 15 минути). В плазмата почти целият се свързва с протеини. Той се хидроксилира в черния дроб и се превръща във фармакологично неактивен метаболит. T1 / 2 - 4 ч. Около 30% от дозата се екскретира в урината, главно под формата на метаболити, останалата част - с жлъчка.От страничните ефекти трябва да се отбележат чести реакции от стомашно-чревния тракт.

Ибупрофен -фенилпропионова киселина, която се използва за болка, причинена от възпаление.

фармакологичен ефект .

Неселективно инхибира COX-1 и COX-2, намалява синтеза на PG. Противовъзпалителният ефект е свързан с намаляване на съдовата пропускливост, подобряване на микроциркулацията, намаляване на освобождаването на възпалителни медиатори (PG, кинини, LT) от клетките и потискане на енергийното снабдяване на възпалителния процес.

Аналгетичният ефект се дължи на намаляване на интензивността на възпалението, намаляване на производството на брадикинин и неговата алгогенност. При ревматоиден артрит засяга главно ексудативните и частично пролиферативните компоненти на възпалителния отговор, има бърз и изразен аналгетичен ефект, намалява отока, сутрешната скованост и ограничената подвижност в ставите.

Намаляването на възбудимостта на центровете за регулиране на топлината на диенцефалона води до антипиретичен ефект. Тежестта на антипиретичния ефект зависи от началната телесна температура и дозата. При еднократна доза ефектът продължава до 8 ч. При първична дисменорея намалява вътрематочното налягане и честотата на маточните контракции. Обратимо инхибира тромбоцитната агрегация.

Тъй като PG забавят затварянето на дуктус артериозус след раждането, потискането на COX се смята за основния механизъм на действие на ибупрофен при IV приложение при новородени с открит дуктус артериозус.

Аналгетичният ефект в сравнение с противовъзпалителния се развива при предписване на по-малки дози. При синдром на болка, началото на действието на лекарството се отбелязва след 0,5 часа, максималният ефект е след 2-4 часа, продължителността на действие е 4-6 часа.Лекарството се абсорбира добре и бързо, когато се приема перорално, прониква добре в синовиалната течност, където концентрацията му достига много по-високи стойности, отколкото в кръвната плазма. Tе 2 часа.

Ибупрофен се характеризира с всички типични странични ефекти на НСПВС, като същевременно се счита (особено в САЩ) за по-безопасен от диклофенак и индометацин.

Лекарството е противопоказано при риск от ангиоедем, с бронхоспастичен синдром.

Целекоксиб е селективен инхибитор на COX-2.Той инхибира главно активността на ензима, който се образува във фокуса на възпалението.

фармакологичен ефект- противовъзпалително, аналгетично, антипиретично.

Селективно инхибира COX-2 и блокира образуването на провъзпалителни PG. В терапевтични концентрации той не инхибира COX-1. При клинични изпитвания при здрави доброволци целекоксиб в еднократни дози до 800 mg и многократни дози от 600 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни (над препоръчваните терапевтични дози) не намалява агрегацията на тромбоцитите или увеличава времето на кървене. Потискането на синтеза на PGE 2 може да доведе до задържане на течности поради повишена реабсорбция в дебелия възходящ сегмент на бримката на Henle и вероятно други дистални части на нефрона. PGE 2 инхибира реабсорбцията на вода в събирателните канали, като пречи на действието на антидиуретичния хормон.

Tc не влияе на агрегацията, т.к COX-2 не се образува в тромбоцитите. Установена активност за предотвратяване на развитието на тумори и полипоза на дебелото черво и ректума.

При поглъщане се абсорбира бързо, C max се достига след около 3 ч. Приемът на храна, особено богата на мазнини, забавя абсорбцията. Степента на свързване с плазмените протеини е 97%. Равновесната концентрация се достига до 5-ия ден. Той се разпределя равномерно в тъканите, прониква през BBB. Той се биотрансформира в черния дроб главно с участието на изоензима CYP2C9 на цитохром Р450. T 1/2 - 8-12 часа, общ клирънс - 500 ml / min. Екскретира се под формата на неактивни метаболити, главно през стомашно-чревния тракт, малко количество (по-малко от 1%) непроменен целекоксиб се открива в урината.

Показания:Ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит.

Странични ефекти на НСПВС

Каратеев А.Е. (Държавен изследователски институт по ревматология RAMS, Москва)

Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)- уникален клас лекарства, които съчетават широк спектър от терапевтични ефекти, лекота на употреба и относително ниска цена. НСПВС се използват за терапевтични и профилактични цели при много широк спектър от заболявания и патологични състояния, като са най-често използваната група лекарства в клиничната практика и ежедневието. За съжаление, употребата на НСПВС е ограничена от техните нежелани ефекти, главно от развитието на патологични промени в стомашно-чревния тракт (GIT), свързани с приема на тези лекарства. Централно място в този проблем се отделя на така наречената NSAID-индуцирана гастропатия - лезии на горния стомашно-чревен тракт, характеризиращи се с развитие на увреждане на лигавицата (ерозия, язви и техните усложнения). Търсенето на начини за предотвратяване на гастропатията, предизвикана от НСПВС, която е много сериозен медицински и социален проблем, се превърна в една от приоритетните области на научните изследвания през последните години.

Създаването на нов клас НСПВС - селективни инхибитори на циклооксигеназа 2 (СОХ-2) откри ново направление в популационната профилактика на индуцираната от НСПВС гастропатия. Понастоящем е доказано, че сериозните гастродуоденални усложнения (язви на горния стомашно-чревен тракт, стомашно-чревно кървене (GI) и перфорация на язва) се появяват значително по-рядко при приемане на селективни COX-2 инхибитори, отколкото при употребата на "класически" НСПВС. В същото време противовъзпалителният и аналгетичният ефект на тези лекарства са задоволителни и сравними с тези на "класическите" НСПВС. , което дава възможност да се препоръчат селективни COX-2 инхибитори за широко приложение в клиничната практика.

Най-важната област на приложение на селективните COX-2 инхибитори може да бъде тяхното използване при пациенти с така наречените рискови фактори за развитие на индуцирана от НСПВС гастропатия, предимно при пациенти с анамнеза за язвена болест. Известно е, че употребата на "класически" НСПВС от пациенти с анамнеза за язви или множествени ерозии (МЕ) на лигавицата на горния стомашно-чревен тракт значително увеличава риска от рецидив на тази патология и такива опасни усложнения като перфорация и стомашно-чревни тракт. Тази група пациенти, съставляваща 15-20% от тези с показания за продължителна употреба на НСПВС, е най-трудна по отношение на избора на адекватна противовъзпалителна терапия.

В същото време няма убедителни доказателства, че употребата на селективни COX-2 инхибитори при пациенти с анамнеза за язви ще бъде по-безопасна от употребата на класически НСПВС. Има само едно проучване по този въпрос, проведено в съответствие със стандартите на медицината, базирана на доказателства и посветено на изследването на гастродуоденалната поносимост към специфични COX-2 инхибитори (целекоксиб) при пациенти с висок риск от развитие на тежки гастродуоденални усложнения. Това е изследване на F. Chan et al. (2002) , който сравнява честотата на рецидив на стомашно-чревно кървене при пациенти с ревматични заболявания, които са имали анамнеза за това усложнение след 6 месеца прием на целекоксиб 400 mg / ден или диклофенак 100 mg / ден в комбинация с омепразол 20 mg / ден. Честотата на рецидивите е 4,9% в основната група и 6,4% в контролната група (разликата не е значима).

В нашата страна ситуацията с превенцията на гастропатията, предизвикана от НСПВС, остава много сериозна. Практиката за наблюдение на нежеланите ефекти на лекарствата не е разработена, подходите за безопасна терапия с НСПВС не са систематизирани и няма ясни препоръки за използването на селективни и специфични COX-2 инхибитори в клиничната практика. Ето защо изследването на гастродуоденалната поносимост към селективни COX-2 инхибитори при пациенти с анамнеза за язва изглежда интересно и навременно.

За това изследване избрахме нимезулид (Nimesil; Berlin Chemie). Това лекарство е типичен представител на групата на селективните COX-2 инхибитори, широко се използва в Русия, има стабилни противовъзпалителни и аналгетични ефекти и добър профил на гастродуоденална поносимост. Дозираната форма Nimesil (разтворима) може значително да намали времето за контакт с лигавицата на горния стомашно-чревен тракт и до известна степен да намали риска от развитие на контактно увреждане.

ЦелНастоящото проучване се състоеше в оценка на безопасността на нимезулид при пациенти с ревматични заболявания с анамнеза за язви или ME на лигавицата на стомаха и/или дванадесетопръстника (DU).

Материали и методи

Проучваната група се състои от 42 пациенти с хронични ревматични заболявания на възраст от 22 до 73 години, които са приемали НСПВС за дълго време (поне 6 месеца).

Критерии за включванеса: наличието в историята (според ендоскопия), в рамките на период от не повече от 6 месеца преди началото на изследването, язви или ME (n>10) на стомаха или дванадесетопръстника, които значително са възникнали по време на приема на НСПВС, и необходимостта от продължаване на приема на НСПВС поне 3 месеца.

Критерии за изключванеса: наличие на отворена язва или повече от 5 ерозии на горната част на стомашно-чревния тракт към момента на включване в проучването, тежко функционално увреждане, тежки съпътстващи заболявания, анамнеза за стомашно-чревно кървене (през последните 12 месеца) или перфорация на язва, анамнеза за алергична реакция към изследвани лекарства и текуща употреба включване в изследването на инхибитори на протонната помпа (PPI) или мизопростол.

Пациентите, включени в проучването, са разделени на случаен принцип в 2 групи. Основните демографски данни на пациентите са представени в маса 1. Сред тях преобладават жени на средна и напреднала възраст, предимно пациенти с ревматоиден артрит (РА) и остеоартрит (ОА). По-голямата част от пациентите в двете групи към момента на включване в проучването са приемали диклофенак, около една трета са получавали глюкокортикостероиди (GCS) в дози от 5 до 15 mg/ден и цитотоксични лекарства (главно метотрексат). Няма статистически значими разлики в демографските показатели и естеството на терапията на основното заболяване при пациентите в изследваните групи.

Изходната патология на стомашно-чревния тракт в изследваните групи е представена в таблица 3. Преобладават язви, локализирани в стомаха, което като цяло съответства на популационната структура на индуцираната от НСПВС гастропатия. По-редки са дуоденалните язви или МЕ на стомашната лигавица. Няма статистически значими разлики в естеството на язвената история при пациентите в изследваните групи.

На пациентите от група 1 е предписан нимезулид в доза 200 mg / ден за 2 дози, пациентите от група 2 - диклофенак 100 mg / ден. За по-адекватно сравнение на изследваните лекарства, използвани в различни лекарствени форми, и за изключване на контактния ефект на НСПВС в контролната група, диклофенак се предписва под формата на супозитории 50 mg 2 пъти на ден. Пациентите от група 1 и 2, ако е необходимо (в случай на гастралгия и диспепсия), приемат антиациди (до 4 пъти на ден). На всички пациенти от група 2 е предписан ранитидин 150 mg/ден.

EGDS е извършен преди и 12 седмици след началото на проучването. При наличие или МЕ при първия EGDS е проведена стандартна противоязвена терапия (омепразол 40 mg/ден за 2-4 седмици) и след язвен белег, потвърден от EGDS, пациентите са включени в програмата за изследване.

Безопасността на НСПВС е оценена въз основа на данните от повторна ендоскопия (след 12 седмици) според честотата на рецидивите на индуцирана от НСПВС гастропатия. Рецидивът на индуцираната от НСПВС гастропатия се счита за повторно откриване на язви (локално увреждане на лигавицата с размер най-малко 0,5 cm, с отчетлива видима дълбочина) и ME на лигавицата на стомаха или дванадесетопръстника .

Освен това се оценява динамиката на субективните усещания от стомашно-чревния тракт (гастралгия и диспепсия). При някои пациенти, в случай на тежка гастралгия и диспепсия, EGDS се извършва предсрочно.

Математическата обработка на получените данни беше извършена с помощта на стандартни статистически програми. Статистическата значимост на разликите между групите беше оценена с помощта на t-теста на Student, c2 и точния тест на Fisher.

Резултати от изследванията

1. Повторна EGDS е извършена при 18 пациенти от група 1, вкл. 2 пациенти предсрочно - съответно след 6 и 10 седмици от началото на изследването. При 3 пациенти не е извършена ендоскопия поради прекъсване на приема на Nimesil в ранните етапи (по-малко от 2 седмици от началото на теста), 1 пациент е отпаднал от наблюдение (не се е явил за изследването на контролните дати) .
2. Повторна EGDS е извършена при 18 пациенти от група 2, вкл. 1 пациент предсрочно, след 6 седмици от началото на изследването. От наблюдение са отпаднали 2 пациенти (не са се явили за изследване в контролния период).
3. Рецидив на стомашна язва е отбелязан при 1 пациент от група 1 (5,6%). При 6 пациенти от група 2 (33,3%) са регистрирани рецидиви на индуцирани от НСПВС язви и ерозии: 4 са с язви на стомаха, 1 с МЕ и 1 с язва на дванадесетопръстника (р = 0,0424; фигура).
4. Наличието на гастралгия и диспепсия е отбелязано при 7 от 19 пациенти от група 1 (36,8%) и при 4 от 18 пациенти от група 2 (22,2%; p = 0,0539), а при 1 пациент от група 2 тежка гастралгия е причинила ранно провеждане EGDS.
5. Терапевтичният ефект на Nimesil е оценен като "добър" от 8 пациенти (38,1%), "задоволителен" - от 9 (42,9%), "незадоволителен" - от 4 (19,0%), а при 2 пациенти незадоволителният ефект е причиняват прекъсване на терапията в ранните етапи. Оценката е извършена при 21 пациенти от група 1.
6. Терапевтичният ефект на диклофенак е оценен като "добър" от 7 пациенти (36,8%), "задоволителен" - от 10 (52,6%), "незадоволителен" - от 2 пациенти (10,5%). Оценката е извършена при 19 пациенти от група 2.
7. В таблица 4. Най-често диспептичните симптоми се появяват при пациентите, а при пациентите от група 1 по-често (нестатистически значими), отколкото при група 2.

Обсъждане на резултатите

При прием на Nimesil в доза от 200 mg/ден в продължение на 3 месеца, рецидивите на индуцирани от НСПВС язви и МЕ се наблюдават значително и значително по-рядко, отколкото при приема на диклофенак под формата на супозитории от 100 mg/ден. По този начин (доколкото ни е известно) за първи път в местно проучване бяха получени надеждни данни за възможността за използване на селективни COX-2 инхибитори при пациенти с висок риск от развитие на гастропатия, предизвикана от НСПВС. Разбира се, малкият размер на проучваните групи, сравнително краткият период на наблюдение и отвореният характер на изследването не ни позволяват да направим глобални заключения относно перспективите за широкото използване на селективни COX-2 инхибитори при пациенти с анамнеза за на язви. В същото време нашето изследване може да послужи като "отправна точка" за по-дългосрочни, многоцентрови проучвания по този въпрос.

Рецидив на стомашна язва е отбелязан само при 1 пациент, който е приемал нимезулид. Този факт още веднъж потвърждава, че употребата на селективни и специфични COX-2 инхибитори значително намалява, но не елиминира напълно риска от развитие на сериозни гастродуоденални усложнения. По този начин честотата на сериозните гастродуоденални усложнения при приема на мелоксикам и диклофенак, демонстрирани в едно от най-големите проучвания (MELISSA), не се различава значително (съответно 5 и 7 случая). Показахме възможността за развитие на язви при пациенти, приемащи мелоксикам , трябва да се отбележи, че повечето от тях са имали язвена история. Комбинацията от целекоксиб и антитромбоцитни дози аспирин значително повишава риска от развитие на гастродуоденални усложнения, което го прави равен на риска от развитие на тази патология при приемане на "класически" НСПВС (CLASS).

Трябва да се отбележи, че групата пациенти със сериозни рискови фактори за гастропатия изглежда най-трудна по отношение на адекватна противовъзпалителна и аналгетична терапия. Именно върху тази група е насочено вниманието на много изследователски групи, занимаващи се с проблема с индуцираната от НСПВС гастропатия. .

Появата на рецидиви при една трета от пациентите в контролната група изглежда съвсем естествена. Така че, според голямо специално проучване, проведено в Съединените щати, рецидивите на стомашна язва, свързани с приема на НСПВС, се развиват още по-често - в 49% от случаите. . Контролната група имитира много разпространена в Русия тактика за лечение на пациенти с ревматични заболявания с анамнеза за гастропатия, предизвикана от НСПВС. Използването на форми на свещници, както показахме по-рано и потвърдено в тази работа, не избягва рецидиви на язви и ME на горния стомашно-чревен тракт. Водещото в патогенезата на индуцираната от НСПВС гастропатия е системният отрицателен ефект на НСПВС върху лигавицата, докато контактното действие е по-отговорно за развитието на диспептични явления. Ранитидин все още се използва широко от руските лекари за патология на горния стомашно-чревен тракт, свързана с НСПВС, поради относително ниската цена и добрата му поносимост. Въпреки това, няма съмнение, че това лекарство понастоящем не може да се счита за ефективна профилактика срещу рецидиви на индуцирани от НСПВС язви и стомашни ерозии. .

Специално обсъждане изисква относително висока честота на нежеланите реакции, които не са свързани с рецидив на язви и ерозии, възникнали при пациенти, приемащи Nimesil, в сравнение с пациентите от контролната група. На първо място, това се дължи на факта, че почти всички пациенти са приемали диклофенак дълго време (поне 6 месеца) преди началото на проучването. Следователно, когато се предписва диклофенак в супозитории на пациенти, които преди това са приемали това лекарство перорално и са го понасяли достатъчно добре, е трудно да се очакват нежелани реакции. Освен това, използването на супозиторна форма на лекарството в комбинация с H2-блокер направи възможно значително намаляване на честотата и тежестта на диспепсията при пациенти от контролната група. Трябва да се отбележи, че най-известните сравнителни проучвания на поносимостта на селективни инхибитори на COX-2 (като мелоксикам) и "класически" НСПВС не показват значителни разлики в честотата на диспепсия при използването им. По този начин честотата на гастралгия и диспепсия при пациенти, приемащи мелоксикам, е 13%, а при пациенти, приемащи диклофенак - 19% (MELISSA) . Тежките диспептични симптоми са сред най-честите усложнения, възникващи по време на приема на целекоксиб. В проучването CLASS общата честота на стомашно-чревни симптоми по време на приема на целекоксиб е 29,9% (в контролната група - 35,6%). Субективните симптоми са причина за спиране на лекарството при 8,0% от пациентите (в контролната група - 10,1%). Само голям брой пациенти, включени в тези проучвания, правят разликите в субективната поносимост на тези лекарства (в сравнение с "класическите" НСПВС) статистически значими.

Постоянното повишаване на кръвното налягане при 2 пациенти от основната група е съвсем естествено, тъй като те страдат от артериална хипертония дълго време и са получили подходяща антихипертензивна терапия. По принцип артериалната хипертония е доста често срещан и типичен нежелан ефект на НСПВС, вероятно поради отрицателно въздействие върху бъбречните съдове. И така, в изследването на F. Chan et al. прояви на нефропатия (които включват артериална хипертония, оток и нарушена бъбречна функция) по време на приема на целекоксиб се наблюдават при 24,3% от пациентите. Очевидно е, че възможността за развитие на такива нежелани реакции трябва да се вземе предвид при предписване на нимезулид на пациенти с артериална хипертония.

Трябва да се има предвид епизод на намалена зрителна острота при един пациент, като се вземат предвид множеството му съпътстващи заболявания (артериална хипертония, захарен диабет, глаукома, катаракта). Несъмнено такова усложнение може да не е свързано с приема на Nimesil, но хронологично съвпада с времето на изследването и следователно трябва да се класифицира като нежелана реакция. Трябва да се отбележи, че епизодите на намалена зрителна острота също принадлежат към възможните, макар и сравнително редки, неспецифични нежелани реакции, които се появяват при приема на НСПВС.

Относително високата честота на нежеланите реакции, възникнали по време на приема на Nimesil, се определя от характеристиките на проучвателната група, която включва пациенти с тежка хронична ставна патология, получаващи комплекс от антиревматични лекарства. Въпреки това основната цел на изследването изглежда е постигната, тъй като основният проблем при употребата на НСПВС в ревматологичната практика са именно сериозните гастродуоденални усложнения, свързани с развитието на язва или МЕ.

заключения

Nimesil може да се счита за по-безопасно лекарство от "класическите" НСПВС по отношение на развитието на сериозни гастродуоденални усложнения при пациенти с ревматични заболявания с анамнеза за язва. Получените данни ни позволяват да считаме Nimesil за лекарство по избор, ако е необходимо да продължим приема на НСПВС при пациенти с анамнеза за индуцирана от НСПВС гастропатия.

Показания за употреба на селективни COX-2 инхибитори (Nimesil)

• Обща индикация

  необходимостта от противовъзпалителна и аналгетична терапия.

• Допълнителни показания

  при първа среща

  1. анамнеза за язва на стомаха или дуоденална язва;
  2. наличието на допълнителни рискови фактори за развитие на индуцирана от НСПВС гастропатия (възраст над 65 години, тежка съпътстваща патология - исхемична болест на сърцето, захарен диабет и др., необходимостта от едновременна употреба на високи дози кортикостероиди, антикоагуланти, антитромбоцитни дози от аспирин);
  3. наличието на диспептични явления при липса на анамнеза за язва ("неязвена диспепсия") и гастроезофагеален рефлукс.

  при вторично назначаване(при пациенти, които са приемали неселективни COX-2 инхибитори за дълго време):

  1. анамнеза за индуцирана от НСПВС язва или МЕ на стомашната лигавица или дванадесетопръстника;
  2. развитие на фона на приема на неселективни COX-2 инхибитори на диспептичен синдром при липса на ерозивни и язвени промени в лигавицата („диспепсия, свързана с НСПВС“).

Забележка: въпросът за необходимостта от предписване на допълнителна лекарствена профилактика с противоязвени лекарства при приемане на селективни инхибитори на COX-2 (Nimesil) трябва да се решава индивидуално при наличие на комбинация от рискови фактори за гастропатия.

Литература

1. Nasonov E. L. Специфични инхибитори на циклооксигеназа-2 и възпаление: перспективи за употребата на лекарството Celebrex // Ross. ревматол. - 1999. - № 4. - С. 2-11.
2. Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Стомашни лезии, свързани с употребата на нестероидни противовъзпалителни средства (част 1) // Клин. пчелен мед. - 2000. - № 3. - С. 4-10; (Част 2) // Клин. пчелен мед. - 2000. - № 4. - С. 4-9.
3. Цветкова Е. С. Мовалис при остеоартрит // Тер. архив. - 1999. - № 11. - С. 48-50.
4. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, et al. Стомашно-чревна поносимост на мелоксикам в сравнение с диклофенак при пациенти с остеоартрит. Международна изследователска група MELISSA. Мелоксикам, широкомащабно международно изследване, оценка на безопасността. Br J Rheumatol 1998;37:1142.
5. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Стомашно-чревна токсичност с целекоксиб срещу нестероидни противовъзпалителни лекарства за остеоартрит и ревматоиден артрит. Проучването CLASS: рандомизирано контролирано проучване. JAMA 2000; 284: 1247-55.
6. Chan F, Hung L, Suen B. Целекоксиб срещу диклофенак и омепразол за намаляване на риска от повтарящо се кървене от язва при пациенти с артрит. N Engl J Med 2002; 347: 2104-10.
7. Каратеев А. Е., Муравьов Ю. В., Асеева Е. М. Поява на язва на стомаха и дванадесетопръстника при пациенти, лекувани с мелоксикам (доклад за случай) // Vrach. - 2002. - № 1. - С. 34-36.
8. Греъм DY, Agrawal NM, Campbell DR. et al. Предотвратяване на язви при дългосрочни потребители на нестероидни противовъзпалителни лекарства: резултати от двойно-сляпо, рандомизирано, многоцентрово, активно и плацебо-контролирано проучване на мизопростол срещу лансопразол. Arch Intern Med 2002; 162: 169-75.
9. Steen KSS, Lems WF, Aertsen J, et al. Честота на клинично изявените язви и тяхното усложнение при пациенти с ревматоиден артрит. Ан. Rheum Dis 2001; 60: 443-7.

• Принципи на употреба на аналгетици при остра и хронична болка

  Осипова Н.А., Петрова В.В., Абузарова Гузел Рафаиловна

• Нестероидни противовъзпалителни средства: проблеми на сърдечно-съдовата безопасност

  Ю. А. Карпов, Т. Ю. Куликова

• Симптоматична аналгетична и противовъзпалителна терапия при ревматични заболявания

  А. Е. Каратеев, NIIR RAMS, Москва

• Резюме: сравнителна оценка на терапевтичната ефикасност и поносимостта на еторикоксиб и диклофенак при лечение на остеоартрит

  Е. Б. Грищенко - д-р. Науки, MGMSU

• Мигрена и нейното лечение

  Кадиков А.С., Шахпаронова Н.В.

• Нестероидни противовъзпалителни средства при лечение на болки в гърба
• Цервикогенни главоболия: диагностика и лечение

  O.V.Vorobyeva, Катедра по нервни болести, FPPOV GOU VPO MMA им. И. М. Сеченов

• Диклофенак натрий (Voltaren): "златен стандарт" сред неселективните противовъзпалителни лекарства

  В.А. Насонова, главен ревматолог на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, академик на Руската академия на медицинските науки, професор

• СИНДРОМ НА НЕВРОГЕННА БОЛКА Ибупрофен при лечението на синдром на неврогенна болка

  Г. Р. Табеева, Катедра по нервни болести, FPPOV, Московска медицинска академия. И. М. Сеченов

• Нови методи за борба с остеоартрит

  Доктор на медицинските науки, директор на Научно-практическия център по ставна патология Владимир Пимонов, Галина Лабзина

• Мелоксикамът е лекарство на избор при лечение на остеоартрит

  Балабанова Р.М., Егорова О.Н.

• Възможността за използване на НСПВС при пациенти със стомашно-чревни и сърдечно-съдови рискови фактори

  Каратеев А.Е.

• Болка в гърба

  Кудакова А.М., Левин Я.И.

• Животът след Виокс

  Дария Полякова

• Тунелни синдроми на ръката

  Голубев V.L., Меркулова D.M., Орлова O.R., Данилов A.B., Катедра по нервни болести, FPPOV MMA на името на I.M. Sechenov

• Индуцирани от НСПВС гастродуоденални язви, усложнени от кървене

  Евсеев А.М.

• Терапия на болката. Как да избегнем усложнения?

  Данилов A.B., Катедра по нервни болести FPPOV MMA им. И. М. Сеченов

• Ефикасност на нестероидните противовъзпалителни средства в клиничната практика

  Чичасова Н.В., ВМА на името на И.М. Сеченов

• Основните проблеми на употребата на нестероидни противовъзпалителни средства, които засягат практикуващите

  Н.В. Чичасова

• Лечение на остеоартрит: ефект върху хрущялната тъкан на различни противовъзпалителни лекарства

  Н.В. Чичасова

• Нестероидни противовъзпалителни средства: проблеми с безопасността на лечението

  Е.Л. Насонов, Катедра по ревматология, FPPO, Московска медицинска академия. ТЯХ. Сеченов

• Лечение на синдрома на остра вертеброгенна болка

  ДР. Камчатнов, Катедра по неврология и неврохирургия, Руски държавен медицински университет, Москва

• Болки в гърба: лечение и профилактика
• Използването на целекоксиб в ревматологията, кардиологията, неврологията и онкологията

  А.Е. Каратеев, д-р, Институт по ревматология, Руската академия на медицинските науки, Москва

• Хепато- и гастротоксичност на нестероидни противовъзпалителни средства: възможни точки на пресичане

  М.А. Евсеев, доктор по медицина, ВМА на името на I.M. Сеченов

• Възможността за лечение с нестероидни противовъзпалителни средства при пациенти с ерозивни и язвени лезии на гастродуоденалната зона

  М.А. Евсеев, GOU VPO Московска медицинска академия. И. М. Сеченов; А.М. Веренок, Болница за ветерани от войната № 2 на Московския департамент по здравеопазване

• Как да избегнем развитието на сърдечно-съдови усложнения при лечението на болката?

  А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, Институт по ревматология на Руската академия на медицинските науки

• Диагностика и лечение на болки в гърба при жени след менопауза

  Т.Т. Батишева, Г.Я. Шварц, Клиника за рехабилитация № 7, Москва

• Съвременно лечение на остеоартрит

  В.В. Бадокин

• Целекоксиб е първият специфичен инхибитор на циклооксигеназа-2

  Е.Л. Насонов

• Индуцирана от НСПВС ентеропатия: характеристики на епидемиологията, патогенезата и клиничното протичане

  Evseev M.A., Kruglyansky Yu.M., ВМА на името на I.M. Сеченов

• Използването на нестероидни противовъзпалителни средства в анестезиологията и реанимацията

  Буров Н.Е.

• Използването на наркотични аналгетици при лечението на хронична неракова болка

  Ананьева Л.П.

• Използването на аналгетици при лечение на болка при деца

  Elaster J. J. Wood, Charles Verde, Javille f. Setna, Детска болница, Бостън, Харвардско медицинско училище, Бостън, САЩ

• Относно нестероидните противовъзпалителни средства

  СРЕЩУ. Шухов, доктор на медицинските науки, професор

• болка. Клинични насоки за лечение на пациенти с различни болкови синдроми

  Шухов V.S., Световна здравна организация

• Разумен избор на НСПВС при коморбидност: заболявания на ставите и хипертония

  ТЯХ. Марусенко, кандидат на медицинските науки, Н.Н. Везикова, к.м.н., доц. В.К. Игнатиев, доктор на медицинските науки, професор, Петрозаводски университет, катедра по болнична терапия