Hk атпазен инхибитор. Инхибитори на протонната помпа: преглед на група лекарства. Сравнение на инхибитори на протонната помпа

Инхибитори на протонната помпа (синоними: инхибитори на протонната помпа, инхибитори на протонната помпа, инхибитори на протонната помпа; блокери на протонната помпа, блокери з+/К+-ATPase, блокери на водородната помпа, PPI, PPI и др.) - антисекреторни лекарства, предназначени за лечение на киселинно-зависими заболявания на стомашно-чревния тракт чрез намаляване на производството на солна киселина поради блокиране на протонната помпа в париеталните клетки на стомашна лигавица - з+/К+-АТФаза.

Според съвременната анатомо-терапевтично-химична класификация на лекарствата (ATC) инхибитори на протонната помпа (IPP) са включени в раздела А 02б"Противоязвени лекарства и лекарства за лечение на гастроезофагеален рефлукс" към групата А 02пр.н.е"Инхибитори на протонната помпа". Той изброява международни генерични наименования на седем инхибитора на протонната помпа (първите шест са одобрени в САЩ и Руската федерация; седмият, дексрабепразол, понастоящем не е одобрен за употреба):

• А 02пр.н.е 01 Омепразол
• А 02пр.н.е 02 Пантопразол
• А 02пр.н.е 03 Ланзопразол
• А 02пр.н.е 04 Рабепразол
• А 02пр.н.е 05 Езомепразол
• А 02пр.н.е 06 Дексланзопразол
• А 02пр.н.е 07 Дексрабепразол

В групата се поставят и инхибитори на протонната помпа в комбинация с различни антибиотици А 02BDКомбинации от лекарства за ерадикация Helicobacter pylori».

Бяха публикувани и данни за редица нови инхибитори на протонната помпа, които в момента са на различни етапи на разработка и клинични изпитвания (тенатопразол, длансопразол, илапразол и др.).

Инхибиторите на протонната помпа в момента са признати за най-ефективните лекарства, които потискат производството на солна киселина.

Инхибиторите на протонната помпа се използват широко в клиничната практика при лечението на киселинно-зависими заболявания на стомашно-чревния тракт (включително когато е необходима ерадикация). Helicobacter pylori), като:

- гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ);

- язва на стомаха и/или дванадесетопръстника;

- синдром на Zollinger-Ellison;

- увреждане на стомашната лигавица, причинено от употребата на нестероидни противовъзпалителни средства;

- стомашно-чревно кървене от различен произход

– функционална диспепсия;

четворна или тройна терапия с антибиотици.

Инхибиторите на протонната помпа също са показани за предотвратяване на вдишването на киселинно съдържание на стомаха по време на обща анестезия (синдром на Менделсон).

Инхибиторите на протонната помпа се предлагат в лекарствени форми като "покрити таблетки", "капсули", "ентерични капсули" (ИПП, с изключение на езомепразол, са доста нестабилни към ефектите на киселото стомашно съдържимо), както и "лиофилизат за приготвяне на инфузионен разтвор", "прах за инфузионен разтвор". Парентералните форми за интравенозно приложение са особено показани за лечение в случаи, когато оралното приложение на лекарството е трудно.

Според химическата структура всички PPI са производни на бензимидазол и имат едно молекулно ядро.

Всъщност всички те се различават само по химичните радикали на пиридиновите и бензимидазоловите пръстени, които определят техните индивидуални свойства по отношение на продължителността на латентния период, продължителността на действие на лекарството и характеристиките pH-селективност, взаимодействия с други лекарства, приемани едновременно и др.

Езомепразол, декслансопразол и дексарабепразол са оптични изомери съответно на омепразол, лансопразол и рабепразол. Благодарение на тази модификация те имат по-висока биологична активност.

Механизмът на действие на различните инхибитори на протонната помпа е еднакъв и те се различават главно по своята фармакокинетика и фармакодинамика.

Трябва да се отбележи, че въпреки че всички инхибитори на протонната помпа имат един и същ механизъм на действие, което гарантира сходството на техните клинични ефекти, всеки от тях има фармакокинетични характеристики (виж таблицата), които определят техните индивидуални свойства и могат да служат като основа за избор при предписване и провеждане на терапия, въпреки че в зависимост от генетично обусловения тип метаболизъм, фармакокинетиката на ИПП и тяхната концентрация в кръвта може да варира значително при различните пациенти.

Таблица. PPI фармакокинетика

Например минималната инхибиторна концентрация за омепразол е 25-50 mg / l, лансопразол - 0,78-6,25 mg / l, пантопразол - 128 mg / l.

Според резултатите от сравнителни проучвания трябва да се обърне внимание на факта, че при омепразол и езомепразол фармакокинетиката се повишава през първите дни на приложение, след което достига плато, докато при лансопразол, пантопразол и рабепразол те не се променят, оставайки стабилни.

Трябва да се обърне внимание и на факта, че основният показател, който определя скоростта на развитие на ефекта на PPI, е тяхната бионаличност. Например, доказано е, че омепразол има най-ниска бионаличност (след 1-ва доза тя е 30-40% и нараства до 60-65% до 7-ма доза). За разлика от това, бионаличността на началната доза лансопразол е 80-90%, което води до по-бързо начало на действие на това лекарство.

По този начин, както отбелязват много изследователи, в ранните етапи на терапията лансопразолът има някои предимства в скоростта на настъпване на ефекта, което потенциално повишава придържането на пациента към лечението.

Въпреки това, трябва да се отбележи, че различните препарати на PPI, които понастоящем се използват в клиничната практика, се различават по скоростта на настъпване на клиничния ефект само в първите дни на лечението и до 2-3-тата седмица на приложение тези разлики се губят.

Съществен момент за практиката на приложение е например такъв момент, че приемът на антиациди, както и храната, не повлиява фармакокинетиката на пантопразол. Сукралфатът и приемът на храна могат да променят абсорбцията на ланзопразол. Фармакокинетиката на омепразол може да се промени от приема на храна, но не и от течни антиациди. Следователно лансопразол и омепразол се приемат 30 минути преди хранене, а пантопразол и рабепразол - независимо от храненето.

Установено е, че за всички PPI продължителността на антисекреторния ефект не корелира с концентрацията на лекарството в кръвната плазма, а с площта под фармакокинетичната крива концентрация-време ( AUC), отразявайки количеството лекарство, достигнало до протонната помпа. Сравнителни проучвания са установили, че след 1-ва доза от всички PPI, най-високият процент AUCбеше на пантопразол. При езомепразол беше по-малко, но постепенно се увеличаваше до 7-та доза, беше малко по-високо от AUCпантопразол. Индекс AUCомепразол е най-ниският сред всички сравнявани PPI.

Следователно, - омепразол трябва да се предписва 2 пъти на ден, - и лекарства с най-висока скорост AUC(пантопразол и езомепразол) за повечето пациенти е достатъчен еднократен прием. Отбелязва се, че за определен брой пациенти горното може да се припише на лансопразол и рабепразол.

Трябва обаче да се отбележи, че клиничното значение на този факт се свежда главно до честотата на приемане на различни PPI, а честотата на приемане на лекарството от своя страна е свързана с проблема с придържането на пациента към лечението.

Но в същото време все пак трябва да се има предвид, че има значителна разлика в продължителността на антисекреторния ефект, както за различните инхибитори на протонната помпа, така и индивидуално от 1 до 12 дни. Следователно, определянето на индивидуалния ритъм на приложение и дозите на лекарствата за всеки пациент поотделно трябва да се извършва под контрола на интрагастралния pH-метрика.

Важна разлика между различните ИПП препарати е тяхната pH- избирателност. Известно е, че селективното натрупване и бързото активиране на всички PPI се случва само в кисела среда. Скоростта на превръщането им в активното вещество се увеличава pHзависи от стойността Р Ka за азот в структурата на пиридина. Установено е, че за пантопразол РКа е 3,0 за омепразол, езомепразол и лансопразол - 4, за рабепразол - 4,9. Това означава, че при pH 1,0-2,0 в лумена на секреторните тубули, всички PPI селективно се натрупват там, бързо се превръщат в сулфенамид и действат еднакво ефективно. С увеличение pHТрансформацията на PPI се забавя: скоростта на активиране на пантопразол намалява 2 пъти, когато pH 3.0 омепразол, езомепразол и лансопразол - при pH 4.0 рабепразол - при pH 4.9. Пантопразол практически не се превръща в активна форма, когато pH 4.0 омепразол, езомепразол и ланзопразол - с pH 5.0, когато активирането на рабепразол все още е в ход. По този начин пантопразолът е най pH-селективни, а рабепразол - най-малко pH- селективен PPI.

В тази връзка е интересно, че някои автори, способността на рабепразол да се активира в широк диапазон pHсе счита за негово предимство, тъй като е свързано с бърз антисекреторен ефект. Според други ниски pHСелективността на рабепразол е негов недостатък. Това се дължи на факта, че реактивните форми на ИПП (сулфенамиди) са потенциално способни да взаимодействат не само с SH-цистеинови групи на протонната помпа, но и с всякакви SH- групи организми. В момента, в допълнение към париеталните клетки, протонните помпи ( з + /Да се+ - или з + /Na+ -ATPase) са открити в клетки и други органи и тъкани: в епитела на червата, жлъчния мехур; бъбречни тубули; епител на роговицата; в мускулите; клетки на имунната система (неутрофили, макрофаги и лимфоцити); остеокласти и др. Това означава, че ако PPI се активират извън секреторните тубули на париеталните клетки, те могат да засегнат всички тези структури. В клетките на тялото има органели с кисела среда (лизозоми, невросекреторни гранули и ендозоми), където pH 4,5-5,0 - следователно те могат да бъдат потенциални мишени за PPI (по-специално рабепразол).

От това се заключава, че за селективно натрупване в секреторните тубули на париеталната клетка Р Ka IPP оптимално трябва да бъде под 4,5.

Това е разликата pH-селективността на инхибиторите на протонната помпа също се обсъжда като патогенетичен механизъм за потенциални странични ефекти на ИПП при дългосрочната им употреба. По този начин, възможността за блокиране на вакуола з+ -ATPase на неутрофилите, което може да повиши чувствителността на пациента към инфекция. Така че, по-специално, на фона на терапията с PPI е описан повишен риск от пневмония, придобита в обществото, но трябва да се отбележи, че такова усложнение най-вероятно не е при продължително лечение, а само в началния период на използване на PPI.

Трябва също така да се обърне внимание на факта, че терапевтичният ефект на ИПП значително зависи от скоростта на екскреция на лекарствата от тялото. Метаболизмът на разрешените в Русия инхибитори на протонната помпа се извършва главно в черния дроб с участието на CYP 2° С 9, CYP 2° С 19, CYP 2д 6 и CYP 3А 4, - цитохромни изоензими Р 450. Полиморфизъм на гените на цитохромната система CYP 2ОТ 19 е определящ фактор за факта, че скоростта на поява и продължителността на антисекреторния ефект на ИПП при пациентите се различават значително.

Установено е, че в руското население, разпространението на генни мутации CYP 2° С 19 кодиране на метаболизма на PPI (хомозиготи, без мутации, - бърз метаболизъм на PPI; хетерозиготи, една мутация; две мутации, - бавен метаболизъм), за представителите на европеидната раса те са 50,6%, 40,5% и 3,3%, за монголоидната раса - 34,0 %, съответно 47,6% и 18,4%. Така се оказва, че от 8,3 до 20,5% от пациентите са резистентни към единична доза ИПП.

Изключение прави рабепразол, чийто метаболизъм се извършва без участието на изоензими. CYP 2° С 19 и CYP 3А 4, на какво очевидно се дължи постоянната стойност на бионаличността му след първото приложение, както и най-малкото му взаимодействие с лекарства, метаболизирани чрез цитохромната система П 450 и най-малка зависимост от полиморфизма на гена, кодиращ изоформа 2 ° С 19 в сравнение с други инхибитори на протонната помпа. Рабепразол по-малко от други лекарства засяга метаболизма (разрушаването) на други лекарства.

Клирънсът на омепразол и езомепразол е значително по-нисък от този на другите ИПП, което води до повишаване на бионаличността на омепразол и неговия стереоизомер езомепразол.

Феномени като "резистентност към инхибитори на протонната помпа", "нощен киселинен пробив" и др., Наблюдавани при редица пациенти, могат да се дължат не само на генетични фактори, но и на други особености на състоянието на организма.

Говорейки за лечението с инхибитори на протонната помпа, трябва, разбира се, да отбележим проблема с безопасността на тяхното използване. Този проблем има два аспекта: безопасността на ИПП като клас и безопасността на отделните лекарства.

Страничните ефекти от употребата на инхибитори на протонната помпа могат да бъдат разделени на две групи: странични ефекти, наблюдавани при кратки курсове на лечение, и такива, които се появяват при продължителна употреба на тези лекарства.

Профилът на безопасност на инхибиторите на протонната помпа при кратки (до 3 месеца) курсове на лечение е много висок. Най-често при кратки курсове на лечение се появяват странични ефекти от централната нервна система, като главоболие, умора, замаяност и от стомашно-чревния тракт (диария или запек). В редки случаи се наблюдават алергични реакции (кожен обрив, бронхоспазъм). При интравенозно приложение на омепразол са описани случаи на зрително и слухово увреждане.

Установено е, че при продължителна (особено в продължение на няколко години) продължителна употреба на блокери на протонната помпа, като омепразол, лансопразол и пантопразол, настъпва хиперплазия на ентерохромафинните клетки на стомашната лигавица или прогресия на атрофичен гастрит. Беше отбелязано, че рискът от развитие на нодуларна хиперплазия ECL-клетки става особено високо, когато нивото на серумния гастрин надвишава 500 pg/ml.

Тези промени обикновено са изразени при продължителна употреба на високи дози ИПП (най-малко 40 mg омепразол, 80 mg пантопразол, 60 mg лансопразол). При продължителна употреба на големи дози се наблюдава и намаляване на нивото на усвояване на витамина. б 12 .

Честно казано, трябва да се отбележи, че на практика необходимостта от дългосрочно поддържане на такива високи дози инхибитори на протонната помпа обикновено е само при пациенти със синдром на Zollinger-Ellison и при пациенти с тежък ерозивно-язвен езофагит. Според Комитета по лекарствените продукти в гастроентерологията FDA (Администрация за храна и влачене, САЩ), "...няма значително повишаване на риска от развитие на атрофичен гастрит, чревна метаплазия или стомашен аденокарцином при продължителна употреба на ИПП." Следователно можем спокойно да кажем, че като цяло тези лекарства имат добър профил на безопасност.

Важен проблем за безопасността на лечението е възможността за промяна на ефектите на лекарствата, когато се приемат заедно с ИПП. Установено е, че пантопразол има най-нисък афинитет към цитохромната система сред PPI. П 450, тъй като след първоначалния метаболизъм в тази система се извършва по-нататъшна биотрансформация под въздействието на цитозолната сулфатрансфераза. Това обяснява по-ниския потенциал за лекарствени взаимодействия с пантопразол, отколкото с други ИПП. Ето защо се смята, че ако е необходимо да се вземат няколко лекарства за едновременно лечение на други заболявания, употребата на пантопразол е най-безопасна.

Отделно трябва да се отбележи и нежеланите реакции при преустановяване на лечението с инхибитори на протонната помпа. Например, редица проучвания подчертават, че след преустановяване на приема на рабепразол няма синдром на "рикошет" (оттегляне), т.е. няма компенсаторно рязко повишаване на нивото на киселинност в стомаха - секрецията на солна киселина след лечение с този PPI се възстановява бавно (в рамките на 5-7 дни). "Синдром на отнемане", по-изразен с премахването на езомепразол, предписан на пациенти в доза от 40 mg.

Като се вземат предвид всички горепосочени характеристики на различните инхибитори на протонната помпа (метаболитни характеристики, свързани с генетиката, причини за резистентност, възможността за нощни „киселинни пробиви“ и др.), можем да заключим, че всяко едно „най-добро“ лекарство за лечение на заболявания, свързани с киселини, не съществуват. Следователно, за да се избегнат неуспехи в терапията с PPI, изборът и предписването на инхибитори на протонната помпа трябва да бъдат индивидуално и своевременно коригирани, като се вземе предвид отговорът на провежданото лечение и, ако е необходимо, трябва да бъдат придружени от индивидуален избор на лекарства и дозите на приема им под контрол. pH-метрия (ежедневно pH-метрия) или гастроскопия.

На фона на продължително лечение с различни инхибитори на протонната помпа може да се появи придобита (вторична) резистентност към определени ИПП. Такава резистентност става забележима след продължително лечение със същото лекарство, когато неговата ефективност намалява значително на фона на продължителна употреба в продължение на година или повече, но преминаването на пациентите към лечение с други ИПП подобрява тяхното състояние.

	Омепразол е исторически първият инхибитор на протонната помпа
	Езомепразол - S-изомер на омепразол
	Пантопразол
	Ланзопразол
	Рабепразол
	Декслансопразол е оптичен изомер на лансопразол
	Тенатопразол

Според химическата структура всички инхибитори на протонната помпа са производни на бензимидазол и имат едно молекулно ядро. Инхибиторите на протонната помпа се различават само по химически радикали, които им придават индивидуални свойства по отношение на продължителността на латентния период, продължителността на действие на лекарството, характеристиките на рН селективността, взаимодействието с други лекарства, приемани едновременно и др.

Молекулите на инхибиторите на протонната помпа, натрупващи се във вътреклетъчните тубули на париеталните клетки в непосредствена близост до H + /K + -ATPase молекули, след някои трансформации се трансформират в тетрацикличен сулфенамид, който е ковалентно включен в цистеиновите групи на H + / K + -ATPase, като по този начин прави последния неспособен да участва в процеса на транспортиране на йони.

Състав и форма на освобождаване.Ланзопразол. Капсули (30 mg).

Фармакологичен ефект.Противоязвен агент. Специфичен инхибитор на H + -K + -ATPase. Действайки в крайната фаза на секрецията на солна киселина в стомаха, лекарството намалява производството на киселина, независимо от естеството на стимулиращия фактор.

Показания.Пептична язва на дванадесетопръстника или стомаха в острата фаза, рефлуксен езофагит.

Приложение.Дневната доза е 30 mg на един прием. Курсът на лечение е 4 седмици, ако е необходимо, лечението може да продължи 2-4 седмици. При пациенти, приемащи теофилин, лансопразол трябва да се прилага с повишено внимание и под строго лекарско наблюдение. Лекарството може да предизвика индукция на различни ензимни системи цитохром Р 450. Антиацидите, съдържащи алуминиев и магнезиев хидроксид, трябва да се приемат 2 часа след приема на ланзопразол.

Страничен ефект. Рядко - диария, запек; в отделни случаи - кожен обрив.

Фармакологичен ефект. H + -K + -ATPase инхибитор. Намалява нивото на базалната и стимулираната (независимо от вида на стимула) секреция на солна киселина в стомаха. При язва на дванадесетопръстника, свързана с Helicobacter pylori, подобно намаляване на стомашната секреция повишава чувствителността на микроорганизма към антибиотици. Пантопразол има собствена антимикробна активност срещу H. pylori.

Показания.Пептична язва на стомаха или дванадесетопръстника в острата фаза, синдром на Zollinger-Ellison, ерадикация на Helicobacter pylori (в комбинация с антибиотична терапия), рефлуксен езофагит.

Приложение.Средната терапевтична доза е 40 mg / ден. Максималната доза е 80 mg / ден. Продължителността на курса на лечение се определя в зависимост от показанията, но не трябва да надвишава 8 седмици. Преди започване на лечението трябва да се изключи възможността за злокачествено новообразувание в стомаха и хранопровода, тъй като употребата на пантопразол намалява тежестта на симптомите и може да забави установяването на правилна диагноза.

Страничен ефект.диария, главоболие; рядко - гадене, болка в горната част на корема, метеоризъм, обрив, сърбеж, слабост, замаяност; в изолирани случаи - оток, треска, начални прояви на депресивни състояния, зрително увреждане.

Взаимодействие с други лекарства.При едновременната употреба на пантопразол може да промени абсорбцията на лекарства, чиято абсорбция зависи от рН на стомашното съдържимо (кетоканазол). Поради факта, че пантопразол се метаболизира в черния дроб от ензимната система на цитохром Р 450, не може да се изключи възможността за лекарствени взаимодействия с лекарства, метаболизирани от същата ензимна система.

1.4.4. Омепразол (Омепразол)

Фармакологичен ефект. H + -K + -ATPase инхибитор. Той инхибира активността на H + -K + -ATPase в париеталните екзокриноцити на стомаха и по този начин блокира крайния етап на секреция на солна киселина. Това води до намаляване на базалната и стимулираната секреция, независимо от естеството на стимула. Ефектът на лекарството настъпва бързо, зависи от размера на приетата доза и продължава 24 часа или повече след еднократна доза от 20 mg омепразол.

Показания.Пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника в острата фаза, рефлуксен езофагит, синдром на Zollinger-Ellison.

Приложение.Единична доза е 20-40 mg. Дневната доза е 20-40 mg, честотата на употреба е 1-2 пъти на ден. При тежки случаи на заболяването 40 mg от лекарството се прилага интравенозно 1 път / ден. Продължителност на лечението - 2-8 седмици. Преди започване на терапията е необходимо да се изключи наличието на злокачествен процес (особено при пациенти със стомашни язви), тъй като лечението с лекарството може да маскира симптомите и да забави правилната диагноза. При обостряне на пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника лекарството се предписва в доза от 20 mg 1 път / ден сутрин на празен стомах. Пациентите с лошо зарастване на дуоденални язви се препоръчват да предписват омепразол в доза от 40 mg 1 път / ден, което позволява постигане на изцеление в рамките на 4 седмици. За предотвратяване на рецидив на язва на дванадесетопръстника се предписват 10 mg 1 път / ден. Ако е необходимо, дозата може да се увеличи до 20-40 mg 1 път / ден. За предотвратяване на рецидив на стомашна язва при пациенти с лошо изцеление се препоръчва да се предписват 20 mg 1 път / ден. Пациентите с лошо зарастване на стомашни язви се препоръчват да предписват омепразол 40 mg / ден, което ще осигури белези за 8 седмици. При пептична язва, свързана с Helicobacter pylori, омепразол се предписва в доза от 40 mg / ден в комбинация с амоксицилин (1,5-3 g в 2 разделени дози) в продължение на 2 седмици.

Страничен ефект.От нервната система: рядко - замаяност, главоболие, възбуда, сънливост, безсъние; парестезия; в някои случаи - депресия и халюцинации. От храносмилателната система: рядко - сухота в устата, нарушение на вкуса, диария или запек, стоматит, коремна болка; повишена активност на чернодробните ензими в кръвната плазма. От страна на дихателната система: рядко - бронхоспазъм. От страна на опорно-двигателния апарат: артралгия, мускулна слабост, миалгия. От страна на хемопоетичната система: рядко - левкопения, тромбоцитопения. Кожни реакции: обрив, уртикария, сърбеж, еритема мултиформе. Други: замъглено зрение, периферен оток, повишено изпотяване, треска.

Взаимодействие с други лекарства.Омепразол може да забави елиминирането на лекарства, метаболизирани чрез окисляване в черния дроб (по-специално варфарин, диазепам и фенитоин).

Омепразол (Omeprasolum; капс. 0,02 всяка) - е рацемична смес от два енантиомера, намалява киселинната секреция поради специфично инхибиране на киселинната помпа на париеталните клетки. При еднократно назначаване лекарството действа бързо и осигурява обратно инхибиране на киселинната секреция. Омепразол е слаба основа, концентрирана и преобразувана в активна форма в киселата среда на тубулните клетки на париеталния слой на стомашната лигавица, където активира и инхибира H +, K + -ATPase на киселинната помпа. Лекарството има дозозависим ефект върху последния етап от киселинния синтез, инхибира както базалната, така и стимулиращата секреция, независимо от стимулиращия фактор. Интравенозното приложение на омепразол има дозозависимо потискане на солната киселина при хора. За да се постигне бързо намаляване на вътрестомашната киселинност, се препоръчва интравенозно приложение на 40 mg омепразол, след което се наблюдава бързо намаляване на вътрестомашната секреция, което се поддържа в продължение на 24 часа.

Степента на потискане на киселинната секреция е пропорционална на площта под кривата (AUC концентрация-време) на омепразол и не е пропорционална на действителната концентрация на лекарството в кръвта в даден момент. По време на лечението с омепразол не се наблюдава тахифилаксия. Намалената секреция на стомашна киселина от инхибитори на протонната помпа или други киселинно инхибиращи агенти води до увеличаване на растежа на нормалната чревна микрофлора, което от своя страна може да доведе до леко повишаване на риска от чревни инфекции, причинени от бактерии като Salmonella и Campylobacter.

Обемът на разпределение при здрави индивиди е 0,3 l / kg, подобна цифра се определя при пациенти с бъбречна недостатъчност. При пациенти в напреднала възраст и при пациенти с бъбречна недостатъчност обемът на разпределение е леко намален. Степента на свързване на омепразол с плазмените протеини е около 95%. След приложение средният краен елиминационен полуживот е 0,3 до 0,6 L/min. По време на лечението няма промени в продължителността на полуживота. Омепразол се метаболизира напълно от цитохром Р-450 (CYP) в черния дроб. Метаболизмът на лекарството зависи главно от специфичния изоензим CYP2C19 (S-мефинитон хидроксилаза), който е отговорен за образуването на основния метаболит хидроксиомепразол. Метаболитите влияят върху секрецията на стомашна киселина. Около 80% от интравенозно приложената доза се екскретира като метаболити в урината, а останалата част във фекалиите. При пациенти с нарушена бъбречна функция екскрецията на омепразол не претърпява промени. Определя се увеличаване на полуживота при пациенти с нарушена чернодробна функция, но омепразол не се натрупва. Показания за употреба: язва на дванадесетопръстника, пептична язва, рефлуксен езофагит, лечение на синдром на Zollinger-Ellison.

Странични ефекти - Омепразол обикновено се понася добре. Докладвани са странични ефекти, но в повечето случаи не е установена действителната връзка между ефекта и лечението.

По кожата - кожни обриви и сърбеж по кожата. В някои случаи реакция на фоточувствителност, еритема мултиформе, алопеция. Мускулно-скелетна система - в някои случаи артралгия, мускулна слабост, миалгия.

Централна и периферна нервна система: главоболие, хипонатриемия, замаяност, парестезия, сънливост, безсъние. В някои случаи пациентите с тежки съпътстващи заболявания могат да изпитат депресия, възбуда, агресивност и халюцинации.

Стомашно-чревни: диария, запек, коремна болка, гадене, повръщане, метеоризъм. В някои случаи сухота в устата, стоматит, стомашно-чревна кандидоза.

Чернодробна система: в някои случаи може да се развие повишаване на активността на чернодробните ензими, енцефалопатия при пациенти с тежко чернодробно заболяване.

Ендокринна система: в някои случаи гинекомастия.

Кръвоносна система: в някои случаи левкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоза и панцитопения.

Други: общо неразположение, реакция на свръхчувствителност под формата на уртикария (рядко), в някои случаи ангиоедем, треска, бронхоспазъм, интерстициален нефрит, анафилактичен шок.

Антиациди.Тази група включва средства, които неутрализират солната киселина и тези, които намаляват киселинността на стомашния сок. Това са лекарства против киселини. Обикновено това са химически съединения със свойствата на слаби основи, те неутрализират солната киселина в лумена на стомаха. Намаляването на киселинността е от голямо терапевтично значение, тъй като активността на пепсина и неговият храносмилателен ефект върху стомашната лигавица зависят от неговото количество. Оптималната стойност на pH за пепсиновата активност е в диапазона от 1,5 до 4,0. При pH = 5,0 пепсинът е активен. Поради това е желателно антиацидите да повишават рН не по-високо от 4,0 (оптимално, когато приемате антиациди, рН на стомашния сок трябва да бъде 3,0 - 3,5), което не нарушава храносмилането на храната. Обикновено рН на стомашното съдържимо обикновено варира от 1,5 до 2,0. Синдромът на болката започва да намалява, когато рН стане повече от 2.

Има системни и несистемни антиациди. Системните антиациди са агенти, които могат да се абсорбират и следователно имат ефект не само в стомаха, но могат да доведат и до развитие на алкалоза в тялото като цяло. Несистемните антиациди не се абсорбират и следователно са в състояние да неутрализират киселинността само в стомаха, без да засягат киселинно-алкалното състояние на тялото. Антиацидите включват натриев бикарбонат (сода за хляб), калциев карбонат, алуминиев и магнезиев хидроксид, магнезиев оксид. Обикновено тези вещества се използват в различни дозирани форми и в различни комбинации. Системните антиациди включват натриев бикарбонат и натриев цитрат, всички останали от горните агенти са несистемни.

Натриевият бикарбонат (сода за хляб) е съединение, което е силно разтворимо във вода и бързо реагира в стомаха със солна киселина. Реакцията протича с образуването на натриев хлорид, вода и въглероден диоксид. Лекарството действа почти мигновено. Въпреки че натриевият бикарбонат действа бързо, ефектът му е кратък и по-слаб от този на другите антиациди. Въглеродният диоксид, образуван по време на реакцията, разтяга стомаха, причинявайки подуване и оригване. В допълнение, приемането на това лекарство може да бъде придружено от синдром на "откат". Последното е, че бързото повишаване на pH в стомаха води до активиране на париеталните G-клетки на централната част на стомаха, произвеждащи гастрин. Гастринът също така стимулира секрецията на солна киселина, което води до развитие на хиперацидитет след прекратяване на приема на антиацид. Обикновено синдромът на "откат" се развива след 20-25 минути. Поради добрата абсорбция от стомашно-чревния тракт, натриевият бикарбонат може да причини системна алкалоза, която клинично се проявява с намален апетит, гадене, повръщане, слабост, болки в корема, мускулни крампи и крампи. Това е доста опасно усложнение, което изисква незабавно спиране на лекарството и помощ на пациента. Като се има предвид тежестта на тези странични ефекти, натриевият бикарбонат рядко се използва като антиацид.

Несистемните антиациди като правило са неразтворими, действат в стомаха дълго време, не се абсорбират и са по-ефективни. Когато се консумират, тялото не губи нито катиони (водород), нито аниони (хлор) и няма промяна в киселинно-алкалното състояние. Действието на несистемните антиациди се развива по-бавно, но продължава по-дълго.

Алуминиев хидроксид (алуминиев хидроксид; Aluminii hydroxydum) - лекарство с умерена сила на антиацидно действие, действа бързо и ефективно, показва значителен ефект след около 60 минути.

Лекарството свързва пепсина, намалява неговата активност, инхибира образуването на пепсиноген и повишава секрецията на слуз. Един грам алуминиев хидроксид неутрализира 250 ml децинормална солна киселина до pH = 4,0. В допълнение, лекарството има стягащ, обгръщащ и адсорбиращ ефект. Странични ефекти: не всички пациенти понасят добре стягащия ефект на лекарството, което може да се прояви с гадене, приемането на алуминиеви препарати е придружено от запек, поради което препаратите, съдържащи алуминий, се комбинират с магнезиеви препарати. Алуминиевият хидроксид насърчава отделянето на фосфати от тялото. Лекарството е показано при заболявания с повишена секреция на стомашен сок (солна киселина): язва, гастрит, гастродуоденит, хранително отравяне, метеоризъм. Предписвайте алуминиев хидроксид перорално под формата на 4% водна суспензия, 1-2 супени лъжици на прием (4-6 пъти на ден).

Магнезиев оксид (Magnesii oxydum; прах, гел, суспензия) - горена магнезия - силен антиацид, по-активен от алуминиевия хидроксид, действа по-бързо, продължително и има слабително действие. Всеки от тези антиациди има както предимства, така и недостатъци. В тази връзка се използват техните комбинации. Комбинацията от алуминиев хидроксид под формата на специален балансиран гел, магнезиев оксид и D-сорбитол направи възможно получаването на едно от най-разпространените и ефективни в момента антиацидни лекарства - Almagel (Almagel; 170 ml; лекарството получи името си от думите ал-алуминий, ма-магнезий, гел-гел). Лекарството има антиациден, адсорбиращ и обгръщащ ефект. Гелообразната лекарствена форма допринася за равномерното разпределение на съставките по повърхността на лигавицата и удължаването на ефекта. D-сорбитолът насърчава жлъчната секреция и релаксация.

Показания за употреба: язва на стомаха и дванадесетопръстника, остър и хроничен хиперациден гастрит, гастродуоденит, езофагит, рефлуксен езофагит, синдром на Zollinger-Ellison, киселини по време на бременност, колит, метеоризъм и др. Има лекарство Almagel-A, което допълнително съдържа Almagel anestezin е добавен също, който дава както локален анестетичен ефект, така и потиска секрецията на гастрин.

Almagel обикновено се използва 30-60 минути преди хранене, а също и в рамките на един час след хранене. Лекарството се предписва индивидуално, в зависимост от локализацията на процеса, киселинността на стомашния сок и др. Препарати, подобни на Almagel: - гастрогел; - фосфалюгелът съдържа алуминиев фосфат и колоидни гелове от пектин и агар-агар, които свързват и абсорбират токсини и газове, както и бактерии, намаляват активността на пепсина; - мегалак; - Milanta съдържа алуминиев хидроксид, магнезиев оксид и симетикон; - гастал - таблетки, които включват: 450 mg алуминиев хидроксид - магнезиев карбонатен гел, 300 mg магнезиев хидроксид.

В момента най-популярното лекарство от групата на антиацидите е лекарството Maalox (Maalox). Съставът на лекарството включва алуминиев хидроксид и магнезиев оксид. Maalox се предлага под формата на суспензия и таблетки; 5 ml суспензия Maalox съдържат 225 mg алуминиев хидроксид, 200 mg магнезиев оксид и неутрализират 13,5 mmol солна киселина; Таблетките съдържат 400 mg алуминиев хидроксид и магнезиев оксид, така че имат най-висока киселинно неутрализираща активност (до 18 mmol солна киселина). Maalox-70 е още по-активен (до - 35 mmol солна киселина).

Лекарството е показано при гастрит, дуоденит, пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, рефлуксен езофагит.

ЛЕКАРСТВА, ПРЕДПАЗВАЩИ СТОМАШНАТА ЛИГАВИЦА ОТ КИСЕЛИНО-ПЕПТИЧНО ДЕЙСТВИЕ И ПОДОБРЯВАЩИ РЕПАРАТИВНИТЕ ПРОЦЕСИ

1. Бисмутови препарати (викалин, викаир, де-нол).

2. Вентър.

3. Препарати на простагландини.

4. Даларгин.

Бисмутовите препарати се използват като адстрингенти и антисептици при лечението на пациенти с пептична язва. Най-често това са комбинирани таблетки - викалин (бисмутов основен нитрат, натриев бикарбонат, прах от коренище на аир, кора от зърнастец, рутин и келин). През последните години медицинската практика включва лекарства, които по-силно предпазват лигавицата от киселинно-пептично действие. Това са колоидни бисмутови препарати от второ поколение, един от които е де-нол (De-nol; 3-калиев дицитрат бисмутат; всяка таблетка съдържа 120 mg колоиден бисмутов субцитрат). Това лекарство обгръща лигавицата, образувайки върху нея защитен колоидно-протеинов слой. Той няма антиациден ефект, но проявява антипептична активност чрез свързване на пепсин. Лекарството също има антимикробен ефект, той е много по-ефективен от антиацидите, съдържащи бисмут, повишава устойчивостта на лигавицата. Де-нол не може да се комбинира с антиациди. Лекарството се използва при всякаква локализация на язвата, високоефективно при: язви на стомаха и дванадесетопръстника, които дълго време не остават белези; пептична язва при пушачи; предотвратяване на рецидив на пептична язва; хроничен гастрит.

Задайте 1 таблетка три пъти дневно половин час преди хранене и 1 таблетка преди лягане. De-nol е противопоказан при тежка бъбречна недостатъчност.

Venter (сукралфат; в табл. 0.5) е основната алуминиева сол на захароза октасулфат. Противоязвеното действие се основава на свързване с мъртвите тъканни протеини в сложни комплекси, които образуват силна бариера. Стомашният сок се неутрализира локално, действието на пепсина се забавя, лекарството също абсорбира жлъчните киселини. На мястото на язвата лекарството се фиксира за шест часа. Venter и de-nol причиняват белези на дуоденални язви след три седмици. Сукралфат се използва 1,0 четири пъти на ден преди хранене, а също и преди лягане. Странични ефекти: запек, сухота в устата.

Солкосерил е несъдържащ белтъчини екстракт от кръвта на говеда. Предпазва тъканите от хипоксия и некроза. Използва се за трофични язви от всяка локализация. Прилага се по 2 ml 2-3 пъти на ден венозно и мускулно до заздравяване на язвата.

Простагландинови препарати: мизопростол (цитотек) и др. Под действието на тези лекарства се намалява киселинността на стомашния сок, повишава се подвижността на стомаха и червата и се определят благоприятни ефекти върху язвената ниша в стомаха. Лекарствата също имат репаративен, хипоациден (чрез увеличаване на образуването на слуз), хипотензивен ефект. Мизопростол (Misoprostol; в табл. 0,0002) е препарат на простагландин Е2, който се получава от растителни суровини. Синоним - sitetech. Простагландиновите препарати са показани при остри и хронични язви на стомаха и дванадесетопръстника. Странични ефекти: преходна диария, леко гадене, главоболие, коремна болка.

Даларгин (Dalarginum; в ампула и флакон по 0,001) е пептидно лекарство, което подпомага заздравяването на язва на стомаха и дванадесетопръстника, намалява киселинността на стомашния сок и има хипотензивен ефект. Лекарството е показано при обостряне на пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника.

Na+/K+-ATPase се отнася до P-тип АТФази, близки до Ca2+-ATPase и H+-ATPase

Na+/K+-ATPase поддържа Na+ и K* градиент през плазмената мембрана

Na+/K+-ATPase на плазмената мембрана е генератор на електрически заряд: тя транспортира три Na+ йона извън клетката за всеки два K+ йона, които изпомпва в клетката

Работният цикъл на Na+/K+-ATPase се описва от схемата на Post-Albers, според която ензимът се върти между две основни конформации

Свързано с към околната среда всички клеткизаредени отрицателно. Това се дължи на наличието на малък излишък от положително заредени молекули в извънклетъчното пространство и обратната ситуация в цитозола. За нормалното функциониране на клетката отстрани на плазмената мембрана е необходимо наличието на електрохимичен градиент.

В това отношение клетканаподобява електрическа батерия с разделени заряди, която може да се използва за извършване на работа. В клетките на бозайниците концентрационните градиенти на Na+ и K+ са двата основни компонента на трансмембранния електрохимичен градиент. Вътре в клетката, в сравнение с извънклетъчната среда, се поддържа по-ниска концентрация на Na+ йони и по-висока концентрация на K+ йони.

Обучение и поддръжка електрохимичен градиент Na + и K + йони в животинските клетки се появяват с участието на Na + / K + -ATPase, която е йонна помпа, която използва енергията на хидролизата на ATP за транспортиране на катиони. С помощта на този ензим в клетката се установява отрицателен мембранен потенциал на покой, с помощта на който се контролира необходимото ниво на осмотично налягане, което не позволява на клетката да се лизира или свие и което също така осигурява Na+-зависим вторичен транспорт на молекули.

Na+/K+-АТФазапринадлежи към групата на P-тип АТФази, която включва също Ca2+-АТФаза на саркоплазмения ретикулум, която беше обсъдена в отделна статия на сайта (препоръчваме да използвате формата за търсене на главната страница на сайта).

P-тип АТФази са ензими, които при автофосфорилиране на остатък от аспарагинова киселина в процеса на йонен транспорт образуват фосфорилиран междинен продукт. По време на автофосфорилиране на P-тип АТФази, у-фосфатната група на АТФ се прехвърля към активния център на ензима. За всяка хидролизирана ATP молекула се обменят три Na+ йона от цитозола и два K+ йона от извънклетъчната среда. Na + / K + -ATPase функционира със скорост 100 оборота за 1 s.

от в сравнение с йонния потокпрез порите на каналите такава скорост на транспортиране изглежда ниска. Транспортът през каналите се извършва със скорост 107-108 йони за 1 s, т.е. близка до скоростта на дифузия на йони във водата.

Основните етапи на цикъла на ензимния йонен транспорт, които се случват с Na+/K+ATPase. Те са показани в схемата на Post-Albers. Първоначално тази схема беше предложена за Na+/K+-ATPase и след това използвана за идентифициране на специфични молекулни състояния на всички P-тип АТФази. Съгласно схемата на Post-Albers, P-тип АТФазите могат да приемат две различни конформации, които се означават като ензим 1 (E1) и ензим 2 (E2). Тъй като са в тези конформации, те са способни да свързват, улавят и транспортират йони. Тези конформационни промени възникват поради реакцията на фосфорилиране-дефосфорилиране:
В конформация вътреклетъчните ATP и Na+ йони се свързват с висок афинитет към ATPase. В този случай ензимът преминава в състояние E1ATP (3Na +), възниква -зависимо фосфорилиране на остатъка от аспарагинова киселина и улавянето на три Na + йона в конформацията E1 - P (3Na +).
По-нататъшна промяна в конформацията води до образуване на E2-P състояние, намаляване на афинитета към натриевите йони и освобождаването им в извънклетъчното пространство. Повишава се афинитетът на ензима към K+ йони.
Свързването на K+ йони, разположени в извънклетъчното пространство с АТФ-аза, води до дефосфорилиране на E2-P(2K+) и до улавяне на два K+ йона с преход в състояние E2(2K+).
Когато вътреклетъчният АТФ се свърже, конформацията се променя и К+ йоните се отцепват. В този случай възниква състоянието E1ATP и свързването на вътреклетъчния натрий води до конформацията E1ATP(3Na+).

Анализ първична структура на протеинитепредполага, че всички P-тип АТФази имат една и съща пространствена структура и транспортен механизъм. Na+/K+-АТФазата се състои от две субединици, каталитичната а, която е еднаква за всички P-тип АТФази, и регулаторната субединица, b, която е специфична за всяка АТФаза. По-малката b субединица има единичен трансмембранен домен, който стабилизира a субединицата и определя ориентацията на АТФазата в мембраната. В клетките на някои тъкани активността на Na+/K+-ATPase вероятно се регулира от друг протеин, y субединицата. Каталитичната субединица а съдържа места за свързване на АТФ, както и на Na+ и K+ йони.

Само тази субединица е способна да транспортира йони, както е показано в експерименти с хетероложна експресия и в електрофизиологични изследвания.

Структура на a субединицата на Na+/K+-ATPase, конструирана по данни от криоелектронна микроскопия, наподобява структурата на SERCA Ca2+-ATPase. Подобно на помпата SERCA, тази субединица се състои от 10 трансмембранни спирали. Вътреклетъчният Р домен, разположен между трансмембранни сегменти 4 и 5, съдържа място на фосфорилиране, което споделя обща структура с всички Р-тип АТФази. Това място е представено от остатъка Asp376 в характерната Asp-Lys-Thr-Gly-Thr-Leu-Thr последователност. Свързването на ATP и Na+ йони предизвиква значителни промени в конформацията на бримката, свързваща N- и P-домейните. Тези промени приближават мястото на свързване на ATP в N домейна до мястото на фосфорилиране в P домейна.

Na+/K+-АТФазае йонна помпа-генератор. При нормални физиологични условия свободната енергия на хидролизата на АТФ (ΔGATP) се изразходва за транспортирането на три Na + йона извън клетката в замяна на два калиеви йона, а йоните се транспортират срещу техния концентрационен градиент. Така клетката губи общия положителен заряд. Това допринася за нарастването на отрицателния заряд на цитозола в сравнение с извънклетъчната среда. В резултат на това се появява потенциална разлика и осмотичен йонен градиент отстрани на клетъчната мембрана.

P-тип АТФазиса йонни помпи, които използват енергията на хидролизата на АТФ, за да поддържат трансмембранен йонен градиент. Тъй като всяка стъпка от ензимния цикъл е обратима, P-тип АТФазите могат по принцип да произвеждат АТФ, използвайки трансмембранна потенциална енергия. По този начин Na+/K+-ATPase има известна способност да функционира в обратна посока. В този случай Na + йони ще влязат в клетката и K + йони ще напуснат оттам, което ще доведе до факта, че потокът от йони ще бъде предимно насочен към клетката.

Обикновен транспорт на Na+ йони от клетката и K+ йонив клетката се случва, докато стойността на ΔGATP надвишава електрохимичната енергия на съответния йонен градиент. Когато енергията, необходима за активния транспорт на Na + и K + йони стане равна на ΔGATP, потокът от йони спира. Тази стойност представлява потенциала за обръщане на функционирането на Na+/K+-ATPase, т.е. стойността на мембранния потенциал, под която ензимът започва да работи в обратна посока. Стойността на обратния потенциал е около -180 mV, т.е. това е много по-отрицателна стойност от мембранния потенциал на която и да е клетка при физиологични условия. Следователно е малко вероятно поток от Na + йони да навлезе в клетката, което има опасни последици за нея.

Всичко обаче може да се промени с намаляване кръвоснабдяване, например с миокарден инфаркт или с интоксикации, водещи до липса на АТФ или увеличаване на стръмността на йонните градиенти. В крайна сметка това може да доведе до промяна в посоката на транспортиране на йони от Na + / K + -ATPase и клетъчна смърт.

Na+/K+-АТФазае мишена за много токсини и лекарства. Например, растителни стероиди, наречени сърдечни гликозиди, като уабаин и дигиталис, са специфични инхибитори на йонния транспорт на Na+/K+-ATPase. Специфичните инхибитори включват и други токсини, като палитоксин от някои морски корали и сангвинарин от растения. За разлика от сърдечните гликозиди, които инхибират потока на йони през Na + / K + -ATPase, палитоксинът и сангвинаринът блокират ATPase в отворена конфигурация.

По този начин йониполучават възможност да се транспортират по посока на техните концентрационни градиенти, което води до нарушаване на електрохимичните градиенти. Сърдечните гликозиди се свързват обратимо с местата на Na + / K + -ATPase, разположени извън клетката, докато хидролизата на АТФ и йонният транспорт се инхибират. Внимателно контролираното инхибиране на Na + / K + -ATPase на миокардните клетки от сърдечни гликозиди, като дигиталис, се използва при лечението на сърдечна недостатъчност. Частичното инхибиране на субпопулацията на Na+/K+-АТФази от сърдечни гликозиди леко повишава вътреклетъчната концентрация на Na+ йони, което води до повишаване на концентрацията на Ca2+ йони поради транспортиране през Na+/Ca2+ антипортера. Известно е, че леко повишаване на вътреклетъчната концентрация на калциеви йони повишава контрактилитета на сърдечния мускул.

протонна помпа(синоними: протонна помпа, H + /K + -ATPase, водородно-калиева аденозинтрифосфатаза) е ензим, който играе решаваща роля в секрецията на солна киселина в стомаха.

Горната фигура (от статията на Lapina O.D.) показва структурата на протонната помпа: Полипептидна веригаα -субединица пресича мембраната десет пъти, образувайки 5 трансмембранни бримки. N- и С-краищаα субединици се намират в цитоплазмата. Значителна част от полипептидната верига (около 800 аминокиселини) образува голям цитоплазмен домен, в който се намира активният център на ензима, където се извършва хидролизата на АТФ. Катионите се движат през мембраната през канал, образуван от трансмембранни бримки. N-крайβ -субединица се намира вътре в цитоплазмата, нейната полипептидна верига пресича мембраната само веднъж. По-голямата част от b-субединицата е разположена от извънклетъчната страна на мембраната. Съдържа зони, подложени на гликозилиране.

Протонната помпа (H + /K + -ATPase), която присъства в големи количества в париеталните клетки на стомашната лигавица, транспортира водородния йон H + от цитоплазмата до стомашната кухина през апикалната мембрана на париеталните клетки в обменя за калиевия йон К+, който пренася вътре в клетката. В този случай и двата катиона се транспортират срещу електрохимичния градиент, а източникът на енергия за този транспорт е хидролизата на АТФ молекулата. Едновременно с водородните протони, хлоридните аниони Cl - се прехвърлят в лумена на стомаха срещу електрохимичен градиент. K + йони, влизащи в клетката, я напускат по концентрационния градиент заедно с Cl - йони през апикалната мембрана на париеталните клетки. H + йони се образуват в еквивалентни количества с HCO 3 - по време на дисоциацията на въглеродната киселина H 2 CO 3 с участието на карбоанхидраза. Йони HCO 3 - пасивно преминават в кръвта по концентрационния градиент през базолатералната мембрана в замяна на Cl - йон. По този начин солната киселина се освобождава в лумена на стомаха с участието на протонна помпа под формата на H + и Cl - йони, а K + йони се движат през мембраната обратно в париеталната клетка.

инхибитори на протонната помпа

Всички инхибитори на протонната помпа (омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол и езомепразол) са бензимидазолови производни и имат сходна химична структура, като се различават само по структурата на радикалите на пиридиновия и бензимидазоловия пръстен.

Калий-конкурентни блокери

През 2006 г. първият калиев конкурентен блокер