Съвременни подходи и начини за преодоляване на антибиотичната резистентност. Глобална стратегия на СЗО за ограничаване на антимикробната резистентност. Относно механизмите: продължаване на темата

Според исторически източници, преди много хиляди години нашите предци, изправени пред болести, причинени от микроорганизми, са се борили с тях с достъпни средства. С течение на времето човечеството започна да разбира защо някои лекарства, използвани от древни времена, могат да повлияят на определени заболявания и се научи да измисля нови лекарства. Сега размерът на средствата, използвани за борба с патогените, достигна особено голям мащаб дори в сравнение с близкото минало. Нека да разгледаме как хората през историята, понякога без да знаят, са използвали антибиотици и как, с натрупването на знания, ги използват сега.

Специален проект за борбата на човечеството с патогенните бактерии, появата на резистентност към антибиотици и нова ера в антимикробната терапия.

Спонсорът на специалния проект е разработчик на нови високоефективни бинарни антимикробни лекарства.

Бактериите са се появили на нашата планета, според различни оценки, преди около 3,5–4 милиарда години, много преди еукариотите. Бактериите, като всички живи същества, взаимодействаха помежду си, състезаваха се и се бореха. Не можем да кажем със сигурност дали вече са използвали антибиотици, за да победят други прокариоти в битката за по-добра среда или хранителни вещества. Но има доказателства за гени, кодиращи резистентност към бета-лактам, тетрациклин и гликопептидни антибиотици в ДНК на бактерии, които са били в 30 000-годишен древен вечен лед.

Малко по-малко от сто години са изминали от момента, който се смята за официално откриване на антибиотиците, но проблемът за създаването на нови антимикробни лекарства и използването на вече известни, подложени на бързо възникваща резистентност към тях, тревожи човечеството от години повече от петдесет години. Не без основание в Нобеловата си реч откривателят на пеницилина Александър Флеминг предупреди, че употребата на антибиотици трябва да се приема сериозно.

Точно както откриването на антибиотиците от човечеството е закъсняло с няколко милиарда години от първоначалната им поява в бактериите, историята на употребата на антибиотици от човека започва много преди официалното им откриване. И не става въпрос за предшествениците на Александър Флеминг, живял през 19 век, а за много далечни времена.

Използването на антибиотици в древността

Още в древен Египет мухлясалият хляб е използван за дезинфекция на порязвания (видео 1). Хлябът с плесени се е използвал за медицински цели и в други страни и, очевидно, като цяло в много древни цивилизации. Например в древна Сърбия, Китай и Индия са го прилагали върху рани, за да предотвратят развитието на инфекции. Очевидно жителите на тези страни независимо са стигнали до извода за лечебните свойства на мухъла и са го използвали за лечение на рани и възпалителни процеси по кожата. Древните египтяни са нанасяли кори от плесенясал пшеничен хляб върху гнойни пъпки по скалпа и са вярвали, че използването на тези средства ще помогне за умилостивяване на духовете или боговете, отговорни за болестите и страданията.

Видео 1. Причини за появата на мухъл, неговата вреда и ползи, както и медицински приложения и перспективи за бъдеща употреба

Жителите на Древен Египет използвали не само мухлясал хляб, но и собственоръчно приготвени мехлеми за лечение на рани. Има сведения, че около 1550 г. пр.н.е. приготвяли смес от сланина и мед, с която намазвали раните и ги завързвали със специална кърпа. Такива мехлеми имат известен антибактериален ефект, включително поради съдържащия се в меда водороден прекис. Египтяните не са били пионери в използването на мед - първото споменаване на неговите лечебни свойства се счита за запис върху шумерска плочка, датираща от 2100-2000 г. пр.н.е. пр.н.е., където се казва, че медът може да се използва като лекарство и мехлем. И Аристотел също отбеляза, че медът е добър за лекуване на рани.

В процеса на изследване на костите на мумиите на древните нубийци, живели на територията на съвременен Судан, учените откриха в тях голяма концентрация на тетрациклин. Възрастта на мумиите е приблизително 2500 години и най-вероятно високите концентрации на антибиотик в костите не могат да се появят случайно. Дори в останките на четиригодишно дете броят му е много голям. Учените предполагат, че тези нубийци са консумирали тетрациклин дълго време. Най-вероятно източникът е бактерия. Streptomycesили други актиномицети, съдържащи се в зърната на растенията, от които древните нубийци са правили бира.

Растенията също са били използвани от хора по света за борба с инфекциите. Трудно е да се разбере кога точно са започнали да се използват някои от тях, поради липсата на писмени или други материални доказателства. Някои растения са били използвани, защото човек е научил чрез опити и грешки за техните противовъзпалителни свойства. В кулинарията са използвани и други растения, които наред с вкусовите си качества имат и антимикробно действие.

Такъв е случаят с лука и чесъна. Тези растения отдавна се използват в кулинарията и медицината. Антимикробните свойства на чесъна са известни още в Китай и Индия. И не толкова отдавна учените установиха, че традиционната медицина използва чесъна с причина - неговите екстракти потискат Bacillus subtilis, Ешерихия колии Klebsiella пневмония .

От древни времена Schisandra chinensis се използва в Корея за лечение на стомашно-чревни инфекции, причинени от салмонела. Schisandra chinensis. Още днес, след тестване на действието на екстракта от нея върху тази бактерия, се оказа, че лимоновата трева наистина има антибактериално действие. Или, например, подправки, които са широко използвани по света, са тествани за наличие на антибактериални вещества. Оказа се, че риганът, карамфилът, розмаринът, целината и градинският чай потискат патогени като напр. Стафилококус ауреус, Pseudomonas fluorescensи Listeria innocua. На територията на Евразия народите често са събирали плодове и, разбира се, са ги използвали, включително за лечение. Научните изследвания потвърждават, че някои плодове имат антимикробна активност. Фенолите, особено елагитанините, открити в боровинките и малините, инхибират растежа на чревни патогени.

Бактериите като оръжие

Болестите, причинени от патогенни микроорганизми, отдавна се използват за нанасяне на вреда на врага с минимални разходи.

Първоначално откритието на Флеминг не се използва за лечение на пациенти и продължава живота си изключително зад вратите на лабораторията. Освен това, както съобщават съвременниците на Флеминг, той не бил добър оратор и не можел да убеди обществеността в полезността и важността на пеницилина. Второто раждане на този антибиотик може да се нарече преоткриването му от британските учени Ернст Чейн и Хауърд Флори през 1940-1941 г.

Пеницилинът се използва и в СССР и ако във Великобритания е използван не особено продуктивен щам, то съветският микробиолог Зинаида Ермолиева открива такъв през 1942 г. и дори успява да установи производството на антибиотик във военни условия. Най-активният щам беше Penicillium crustosumи затова първоначално изолираният антибиотик се нарича пеницилин-крустозин. Използван е на един от фронтовете по време на Великата отечествена война за профилактика на следоперативни усложнения и лечение на рани.

Зинаида Ермолиева написа кратка брошура, в която разказа как в СССР е открит пеницилин-крустозин и как са търсени други антибиотици: „Биологично активни вещества“.

В Европа пеницилинът се използва и за лечение на военните и след като този антибиотик започва да се използва в медицината, той остава изключителна привилегия на военните. Но след пожар на 28 ноември 1942 г. в бостънски нощен клуб пеницилинът започва да се използва за лечение на цивилни пациенти. Всички жертви имаха изгаряния с различна степен на сложност и по това време такива пациенти често умираха от бактериални инфекции, причинени например от стафилококи. Merck & Co. изпрати пеницилин в болниците, където бяха държани жертвите на този пожар, и успехът на лечението постави пеницилина в общественото внимание. До 1946 г. той се използва широко в клиничната практика.

Пеницилинът остава достъпен за обществеността до средата на 50-те години. Естествено, намирайки се в неконтролиран достъп, този антибиотик често се използва неправилно. Има дори примери за пациенти, които са вярвали, че пеницилинът е чудодейно лекарство за всички човешки болести и дори са го използвали за „лекуване“ на нещо, което по природа не може да му се поддаде. Но през 1946 г. в една от американските болници забелязали, че 14% от щамовете на стафилококи, взети от болни пациенти, са резистентни към пеницилин. А в края на 40-те години същата болница съобщава, че процентът на резистентните щамове е нараснал до 59%. Интересно е да се отбележи, че първата информация, че възниква резистентност към пеницилин, се появява през 1940 г. - още преди антибиотикът да започне да се използва активно.

Преди откриването на пеницилина през 1928 г., разбира се, имаше открития на други антибиотици. В началото на 19-20 век е забелязано, че синият пигмент на бактериите Bacillus pyocyaneusспособни да убиват много патогенни бактерии, като холерен вибрион, стафилококи, стрептококи, пневмококи. Наречен е пиоцианаза, но откритието не е основа за разработването на лекарството, тъй като веществото е токсично и нестабилно.

Първият наличен в търговската мрежа антибиотик е Prontosil, който е разработен от немския бактериолог Герхард Домагк през 30-те години на миналия век. Има документални доказателства, че първият излекуван човек е собствената му дъщеря, която отдавна страда от заболяване, причинено от стрептококи. В резултат на лечението тя се възстанови само за няколко дни. Сулфаниламидните препарати, които включват Prontosil, са били широко използвани по време на Втората световна война от страните от антихитлеристката коалиция за предотвратяване на развитието на инфекции.

Малко след откриването на пеницилина, през 1943 г., Алберт Шац, млад служител в лабораторията на Селман Ваксман, изолира от почвена бактерия Streptomyces griseusвещество с антимикробно действие. Този антибиотик, наречен стрептомицин, се оказа активен срещу много често срещани инфекции на времето, включително туберкулоза и чума.

И все пак до около 70-те години на миналия век никой не се е замислял сериозно за развитието на резистентност към антибиотици. Тогава бяха наблюдавани два случая на гонорея и бактериален менингит, когато бактерия, устойчива на лечение с пеницилин или антибиотици от пеницилинов тип, причини смъртта на пациента. Тези събития отбелязаха момента, в който приключиха десетилетия успешно лечение на болести.

Трябва да се разбере, че бактериите са живи системи, следователно те са променливи и с течение на времето могат да развият резистентност към всяко антибактериално лекарство (фиг. 2). Например, бактериите не можаха да развият резистентност към линезолид в продължение на 50 години, но все пак успяха да се адаптират и да живеят в негово присъствие. Вероятността за развитие на антибиотична резистентност в едно поколение бактерии е 1:100 млн. Те се адаптират към действието на антибиотиците по различни начини. Това може да е укрепване на клетъчната стена, което напр Burkholderia multivoransкоето причинява пневмония при имунокомпрометирани хора. Някои бактерии като напр Campylobacter jejuni, който причинява ентероколит, много ефективно „изпомпва“ антибиотиците от клетките с помощта на специализирани протеинови помпи и следователно антибиотикът няма време да действа.

Вече писахме по-подробно за методите и механизмите за адаптиране на микроорганизмите към антибиотиците: Състезателна еволюция или защо антибиотиците спират да действат» . И на сайта на проекта за онлайн обучение Courseraима полезен курс за резистентност към антибиотици Антимикробна резистентност - теория и методи. Описва достатъчно подробно антибиотиците, механизмите на резистентност към тях и начините, по които се разпространява резистентността.

Първият случай на метицилин-резистентен Staphylococcus aureus (MRSA) е регистриран във Великобритания през 1961 г., а в САЩ малко по-късно, през 1968 г. За Staphylococcus aureus ще говорим малко повече по-нататък, но в контекста на скоростта на развитие на резистентност при него, заслужава да се отбележи, че през 1958 г. антибиотикът ванкомицин започва да се използва срещу тази бактерия. Той успя да работи с тези щамове, които не се поддадоха на ефектите на метицилина. И до края на 80-те години се смяташе, че резистентността към него трябва да се развива по-дълго време или изобщо да не се развива. Въпреки това през 1979 и 1983 г., само след няколко десетилетия, случаи на резистентност към ванкомицин също са регистрирани в различни части на света.

Подобна тенденция се наблюдава при други бактерии и някои изобщо успяха да развият резистентност за една година. Но някой се адаптира малко по-бавно, например през 80-те години, само 3-5% S. пневмонияса били резистентни към пеницилин, а през 1998 г. – вече 34%.

XXI век - "криза на иновациите"

През последните 20 години много големи фармацевтични компании - като Pfizer, Eli Lilly and Company и Bristol-Myers Squibb - намалиха броя на разработките или напълно затвориха проекти за създаване на нови антибиотици. Това може да се обясни не само с факта, че стана по-трудно да се намират нови вещества (тъй като всичко, което е било лесно за намиране, вече е намерено), но и защото има други търсени и по-доходоносни области, като например създаване на лекарства за лечение на рак или депресия.

От време на време обаче една или друга група учени или компания обявява, че е открил нов антибиотик и заявява, че „тук той определено ще победи всички бактерии / някои бактерии / определен щам и ще спаси света“. След това често нищо не се случва и подобни изявления предизвикват само скептицизъм в обществото. Наистина, в допълнение към тестването на антибиотика върху бактерии в петриево блюдо, е необходимо предполагаемото вещество да се тества върху животни и след това върху хора. Отнема много време, изпълнено е с много клопки и обикновено на една от тези фази отварянето на „чудодейния антибиотик“ се заменя със затваряне.

За откриване на нови антибиотици се използват различни методи: както на класическата микробиология, така и по-нови - сравнителна геномика, молекулярна генетика, комбинаторна химия, структурна биология. Някои предлагат да се отдалечим от тези „обичайни“ методи и да се обърнем към знанията, натрупани през човешката история. Например в една от книгите в Британската библиотека учените забелязаха рецепта за балсам за очни инфекции и се чудеха на какво е способен сега. Рецептата датира от 10-ти век, така че въпросът е дали ще се получи или не? - беше наистина интригуващо. Учените взеха точно посочените съставки, смесиха ги в правилните пропорции и тестваха за метицилин-резистентен Staphylococcus aureus (MRSA). За изненада на изследователите, над 90% от бактериите са унищожени от този балсам. Но е важно да се отбележи, че такъв ефект се наблюдава само когато всички съставки се използват заедно.

Наистина, понякога антибиотиците от естествен произход работят не по-зле от съвременните, но техният състав е толкова сложен и зависи от много фактори, че е трудно да се гарантира конкретен резултат. Освен това е невъзможно да се каже дали скоростта на резистентност към тях се забавя или не. Поради това не се препоръчва да се използват като заместител на основната терапия, а като допълнение под строгото наблюдение на лекарите.

Проблеми с резистентност - примери за заболявания

Невъзможно е да се даде пълна картина на резистентността на микроорганизмите към антибиотици, тъй като тази тема е многостранна и въпреки малко затихналия интерес от страна на фармацевтичните компании, се проучва активно. Съответно много бързо се появява информация за все повече случаи на антибиотична резистентност. Затова ще се ограничим само с няколко примера, за да покажем поне повърхностно картината на случващото се (фиг. 3).

Туберкулозата: риск в съвременния свят

Туберкулозата е особено разпространена в Централна Азия, Източна Европа и Русия и фактът, че туберкулозните микроби ( Mycobacterium tuberculosis) резистентност, която се появява не само към определени антибиотици, но и към техните комбинации, трябва да е тревожна.

Поради понижения имунитет пациентите с ХИВ често развиват опортюнистични инфекции, причинени от микроорганизми, които обикновено присъстват в човешкото тяло без вреда. Една от тях е туберкулозата, която се отбелязва и като основната причина за смъртта на ХИВ-позитивните пациенти в световен мащаб. За разпространението на туберкулозата по региони на света може да се съди от статистиката - при пациенти с ХИВ, които са развили туберкулоза, ако живеят в Източна Европа, рискът от смърт е 4 пъти по-висок, отколкото ако живеят в Западна Европа или дори в Латинска Америка . Разбира се, заслужава да се отбележи, че тази цифра се влияе от степента, в която в медицинската практика на региона е обичайно да се провеждат тестове за чувствителността на пациентите към лекарства. Това позволява антибиотиците да се използват само при необходимост.

СЗО следи и ситуацията с туберкулозата. През 2017 г. тя публикува доклад за преживяемостта и наблюдението на туберкулозата в Европа. Има стратегия на СЗО за елиминиране на туберкулозата и затова се обръща голямо внимание на регионите с висок риск от заразяване с това заболяване.

Туберкулозата отне живота на такива мислители от миналото като немския писател Франц Кафка и норвежкия математик Н.Х. Абел. Това заболяване обаче буди тревога както днес, така и когато се опитваме да погледнем в бъдещето. Следователно както на обществено, така и на държавно ниво си струва да се вслушаме в стратегията на СЗО и да се опитаме да намалим рисковете от заразяване с туберкулоза.

Докладът на СЗО подчертава, че от 2000 г. насам са регистрирани по-малко случаи на туберкулозна инфекция: между 2006 и 2015 г. броят на случаите е намалял с 5,4% годишно, а през 2015 г. е намалял с 3,3%. Независимо от това, въпреки тази тенденция, СЗО призовава да се обърне внимание на проблема с антибиотичната резистентност Mycobacterium tuberculosis,и чрез използване на хигиенни практики и постоянно наблюдение на населението, за намаляване на броя на инфекциите.

Резистентна гонорея

Степента на резистентност при други бактерии

Преди около 50 години започнаха да се появяват щамове на Staphylococcus aureus, резистентни към антибиотика метицилин (MRSA). Метицилин-резистентните Staphylococcus aureus инфекции са свързани с повече смъртни случаи, отколкото метицилин-резистентните Staphylococcus aureus (MSSA) инфекции. Повечето MRSA са резистентни и към други антибиотици. В момента те са често срещани в Европа, и в Азия, и в двете Америки, и в Тихоокеанския регион. Тези бактерии са по-склонни от други да станат резистентни към антибиотици и да убиват 12 000 души годишно в САЩ. Има дори факт, че в САЩ MRSA отнема повече животи годишно, отколкото ХИВ / СПИН, болестта на Паркинсон, емфизем и убийства взети заедно.

Между 2005 г. и 2011 г. започнаха да се регистрират по-малко случаи на инфекция с MRSA като нозокомиална инфекция. Това се дължи на факта, че спазването на хигиенните и санитарни стандарти е взето под строг контрол в лечебните заведения. Но в общото население тази тенденция, за съжаление, не се запазва.

Ентерококите, резистентни към антибиотика ванкомицин, са голям проблем. Те не са толкова широко разпространени на планетата, в сравнение с MRSA, но в САЩ всяка година се регистрират около 66 хиляди случая на инфекция. Enterococcus faeciumи по-рядко, E. faecalis. Те са причина за широк спектър от заболявания и особено сред пациентите в лечебните заведения, тоест са причина за болничните инфекции. При заразяване с ентерококи около една трета от случаите се срещат при щамове, резистентни към ванкомицин.

Пневмококи пневмококе причина за бактериална пневмония и менингит. Най-често заболяването се развива при хора на възраст над 65 години. Появата на резистентност усложнява лечението и в крайна сметка води до 1,2 милиона случая и 7000 смъртни случая годишно. Пневмококите са резистентни към амоксицилин и азитромицин. Той също така е развил резистентност към по-рядко срещаните антибиотици, а в 30% от случаите е резистентен към едно или повече от лекарствата, използвани при лечението. Трябва да се отбележи, че дори и да има малко ниво на резистентност към антибиотика, това не намалява ефективността на лечението с него. Употребата на лекарството става безполезна, ако броят на резистентните бактерии надвиши определен праг. За пневмококови инфекции, придобити в обществото, този праг е 20-30%. Напоследък има по-малко случаи на пневмококови инфекции, тъй като през 2010 г. беше създадена нова версия на ваксината PCV13, която действа срещу 13 щама. S. pneumoniae.

Пътища за разпространение на резистентност

Примерна схема е показана на фигура 4.

Особено внимание трябва да се обърне не само на бактериите, които вече се развиват или са развили резистентност, но и на тези, които все още не са придобили резистентност. Защото с течение на времето те могат да се променят и да започнат да причиняват по-сложни форми на заболявания.

Вниманието към нерезистентните бактерии може да се обясни и с факта, че дори и лесно лечими, тези бактерии играят роля в развитието на инфекции при имунокомпрометирани пациенти - ХИВ-позитивни, подложени на химиотерапия, недоносени и следносени новородени, хора след операция и трансплантация. И тъй като има достатъчен брой от тези случаи -

• около 120 000 трансплантации са извършени по света през 2014 г.;
• само в САЩ 650 000 души се подлагат на химиотерапия всяка година, но не всеки има възможност да използва лекарства за борба с инфекциите;
• в САЩ 1,1 милиона души са ХИВ-позитивни, в Русия - малко по-малко, официално 1 милион;

Тоест, има шанс с течение на времето да се появи резистентност и при тези щамове, които все още не предизвикват безпокойство.

Болничните или нозокомиалните инфекции са все по-чести в наше време. Това са инфекциите, които хората получават в болници и други лечебни заведения по време на хоспитализация и просто при посещение.

В Съединените щати през 2011 г. повече от 700 000 заболявания, причинени от бактерии от рода Клебсиела. Това са предимно вътреболнични инфекции, които водят до доста широк спектър от заболявания, като пневмония, сепсис и инфекции на рани. Както в случая с много други бактерии, от 2001 г. насам започва масовата поява на резистентна на антибиотици Klebsiella.

В една от научните работи учените се заеха да разберат как гените за резистентност към антибиотици са често срещани сред щамовете на рода Клебсиела. Те откриха, че 15 доста отдалечени щама експресират метало-бета-лактамаза 1 (NDM-1), която е способна да унищожи почти всички бета-лактамни антибиотици. Тези факти придобиват по-голяма сила, ако се изясни, че данните за тези бактерии (1777 генома) са получени между 2011 и 2015 г. от пациенти, които са били в различни болници с различни инфекции, причинени от Klebsiella.

Развитието на антибиотична резистентност може да възникне, ако:

• пациентът приема антибиотици без лекарско предписание;
• пациентът не спазва курса на лекарства, предписан от лекаря;
• лекарят няма необходимата квалификация;
• пациентът пренебрегва допълнителни превантивни мерки (измиване на ръцете, храна);
• пациентът често посещава медицински заведения, където вероятността от заразяване с патогенни микроорганизми е повишена;
• пациентът се подлага на планови и непланирани процедури или операции, след които често се налага прием на антибиотици, за да се избегне развитието на инфекции;
• пациентът консумира месни продукти от региони, които не отговарят на стандартите за остатъчно съдържание на антибиотици (например от Русия или Китай);
• пациентът има намален имунитет поради заболявания (ХИВ, химиотерапия за рак);
• пациентът е подложен на дълъг курс на антибиотично лечение, например за туберкулоза.

Можете да прочетете за това как пациентите сами намаляват дозата на антибиотика в статията „Придържане към приема на лекарства и начини за увеличаването му при бактериални инфекции“. Наскоро британски учени изразиха доста противоречиво мнение, че не е необходимо да се подлагате на целия курс на антибиотично лечение. Американските лекари обаче реагираха на това мнение с голям скептицизъм.

Настояще (въздействие върху икономиката) и бъдеще

Проблемът с резистентността на бактериите към антибиотици обхваща едновременно няколко области от човешкия живот. На първо място, това е, разбира се, икономиката. Според различни оценки сумата, която държавата харчи за лечение на един пациент с резистентна към антибиотици инфекция, варира от $18 500 до $29 000. Тази цифра е изчислена за Съединените щати, но може би може да се използва и като среден показател за други страни за да разбере мащаба на явлението. Такава сума се харчи за един пациент, но ако изчислим за всички, излиза, че общо към общата сметка, която държавата харчи за здравеопазване годишно, трябва да се добавят 20 000 000 000 долара. И това е в допълнение към $35 000 000 000 социални разходи. През 2006 г. 50 000 души са починали поради двете най-чести болнични инфекции, довели до сепсис и пневмония. Това струва на американската здравна система повече от 8 000 000 000 долара.

По-рано сме писали за текущата ситуация с антибиотичната резистентност и стратегиите за нейното предотвратяване: „ Конфронтация с резистентни бактерии: нашите поражения, победи и планове за бъдещето » .

Ако антибиотиците от първа и втора линия не действат, тогава или увеличете дозите с надеждата, че ще подействат, или използвайте следващата линия антибиотици. И в двата случая има голяма вероятност от повишена токсичност на лекарството и странични ефекти. В допълнение, по-голяма доза или ново лекарство вероятно ще струва повече от предишното лечение. Това се отразява на сумата, изразходвана за лечение от държавата и самия пациент. А също и за продължителността на престоя на пациента в болницата или в отпуск по болест, броя на посещенията при лекар и икономическите загуби от факта, че служителят не работи. Повече дни в отпуск по болест не са празни приказки. Наистина, пациент със заболяване, причинено от резистентен микроорганизъм, има средно 12,7 дни за лечение, в сравнение с 6,4 за нормално заболяване.

Освен причините, които пряко влияят на икономиката - разходи за лекарства, болнични и време в болница, има и малко завоалирани. Това са причините, които влияят върху качеството на живот на хората, които имат резистентни към антибиотици инфекции. Някои пациенти - ученици или студенти - не могат напълно да посещават часовете и поради това могат да изостанат в образователния процес и психологическа деморализация. Пациентите, които приемат курсове със силни антибиотици, могат да развият хронични заболявания поради странични ефекти. Освен самите пациенти, болестта потиска морално техните близки и обкръжението, а някои инфекции са толкова опасни, че се налага болните да бъдат държани в отделно отделение, където често не могат да общуват с близките си. Освен това наличието на болнични инфекции и рискът от заразяване с тях не ви позволява да се отпуснете по време на лечението. Според статистиката около 2 милиона американци годишно се заразяват с болнични инфекции, които в крайна сметка отнемат 99 000 живота. Най-често това се дължи на инфекция с резистентни на антибиотици микроорганизми. Важно е да се подчертае, че освен горните и несъмнено важни икономически загуби, качеството на живот на хората също страда значително.

Прогнозите за бъдещето варират (видео 2). Някои песимистично посочват 100 трилиона долара кумулативни финансови загуби до 2030-2040 г., което се равнява на средна годишна загуба от 3 трилиона долара. За сравнение, целият годишен бюджет на Съединените щати е само с 0,7 трилиона повече от тази цифра. Броят на смъртните случаи от заболявания, причинени от резистентни микроорганизми, според оценките на СЗО ще достигне 11-14 милиона до 2030-2040 г. и ще надхвърли смъртните случаи от рак.

Видео 2. Лекция на Марин Маккена на TED-2015 - Какво да правим, когато антибиотиците вече не действат?

Перспективите за използване на антибиотици във фуражите за селскостопански животни също са разочароващи (видео 3). В проучване, публикувано в сп PNAS, изчислява, че повече от 63 000 тона антибиотици са били добавени към фуражите по света през 2010 г. И това са само скромни оценки. Тази цифра се очаква да нарасне с 67% до 2030 г., но най-тревожното е, че ще се удвои в Бразилия, Индия, Китай, Южна Африка и Русия. Ясно е, че тъй като обемът на добавените антибиотици ще се увеличи, тогава цената на средствата за тях също ще се увеличи. Има мнение, че целта на добавянето им към храната изобщо не е да се подобри здравето на животните, а да се ускори растежът. Това ви позволява бързо да отглеждате животни, да печелите от продажби и да отглеждате нови отново. Но с увеличаване на антибиотичната резистентност ще трябва да се добавят или по-големи обеми от антибиотика, или ще трябва да се създадат комбинации от тях. Във всеки от тези случаи разходите на фермерите и държавата, която често ги субсидира, за тези лекарства ще се увеличат. В същото време продажбите на селскостопански продукти може дори да намалеят поради смъртни случаи на животни, причинени от липсата на ефективен антибиотик или страничните ефекти на нов. А също и поради страха от страна на населението, което не иска да консумира продукти с това „подсилено“ лекарство. Намаляването на продажбите или увеличаването на цената на продуктите може да направи фермерите по-зависими от субсидии от държавата, която е заинтересована да осигури на населението основните продукти, които фермерът осигурява. Също така много земеделски производители поради горните причини могат да бъдат на ръба на фалита и следователно това ще доведе до факта, че на пазара ще останат само големи земеделски компании. И в резултат на това ще има монопол на големи компании-гиганти. Такива процеси ще се отразят негативно на социално-икономическата ситуация на всяка държава.

Видео 3: BBC говори за опасностите от развитие на антибиотична резистентност при селскостопански животни

В целия свят има нарастваща наука, която се занимава с причините за генетичните заболявания и тяхното лечение, и ние наблюдаваме с интерес какво се случва с методите, които ще помогнат на човечеството "да се отърве от вредните мутации и да стане здраво", както обичат да споменават почитателите на методите за пренатален скрининг, CRISPR-Cas9 и метод за генетична модификация на ембриони, който тепърва започва да се развива. Но всичко това може да е напразно, ако не сме в състояние да устоим на болестите, причинени от резистентни микроорганизми. Необходими са разработки, които ще направят възможно преодоляването на проблема със съпротивата, в противен случай целият свят ще бъде нещастен.

Възможни промени в обикновения живот на хората през следващите години:

• продажба на антибиотици само по лекарско предписание (изключително за лечение на животозастрашаващи заболявания, а не за профилактика на банални „настинки“);
• бързи тестове за степен на устойчивост на микроорганизми към антибиотици;
• препоръки за лечение, потвърдени от второ мнение или изкуствен интелект;
• дистанционна диагностика и лечение без посещение на многолюдни места с болни хора (включително места, където се продават лекарства);
• изследване за наличие на устойчиви на антибиотици бактерии преди операцията;
• забрана на козметични процедури без подходяща проверка;
• намаляване на потреблението на месо и увеличаване на цената му поради повишаване на разходите за отглеждане без обичайните антибиотици;
• повишена смъртност на хората в риск;
• увеличаване на смъртността от туберкулоза в рискови страни (Русия, Индия, Китай);
• ограничено разпространение на последно поколение антибиотици по света, за да се забави развитието на резистентност към тях;
• дискриминация при достъпа до такива антибиотици въз основа на финансово състояние и местоположение.

Заключение

Измина по-малко от век от масовото използване на антибиотиците. В същото време ни отне по-малко от век, докато резултатът от това достигне грандиозни размери. Заплахата от резистентност към антибиотици е достигнала глобално ниво и би било глупаво да отричаме, че ние сме тези, които със собствените си усилия сме създали такъв враг за себе си. Днес всеки от нас усеща последствията от вече възникналата резистентност и резистентността, която е в процес на развитие, когато получава предписани от лекар антибиотици, които не принадлежат към първа линия, а към втора или дори последна. . Сега има възможности за решаване на този проблем, но самите проблеми не са по-малко. Усилията ни да се борим с бързо развиващите се резистентни бактерии са като състезание. Какво ще последва - времето ще покаже.

Николай Дурманов, бившият ръководител на РУСАДА, говори за този проблем в лекция „Кризата на медицината и биологичните заплахи“.

А времето наистина поставя всичко на мястото му. Започват да се появяват инструменти за подобряване на ефективността на съществуващите антибиотици, научни групи от учени (засега учени, но изведнъж тази тенденция отново ще се върне във фармацевтичните компании) работят неуморно за създаване и тестване на нови антибиотици. Можете да прочетете за всичко това и да се освежите във втората статия от поредицата.

Superbug Solutions е спонсор на специален проект за антибиотична резистентност

Търговско дружество Superbug Solutions UK Ltd. („Решения за супербактерии“, UK) е една от водещите компании, занимаващи се с уникални изследователски и развойни решения в областта на създаването на високоефективни бинарни антимикробни средства от ново поколение. През юни 2017 г. Superbug Solutions получи сертификат от Horizon 2020, най-голямата програма за изследвания и иновации в историята на Европейския съюз, удостоверяващ, че технологиите и разработките на компанията са пробив в историята на изследванията за разширяване на употребата на антибиотици.

Обратно в стаята

Съвременни възгледи за проблема с антибиотичната резистентност и нейното преодоляване в клиничната педиатрия

Знаем, че антибиотичната резистентност винаги е съществувала. Досега не е имало (и вероятно едва ли някога ще има) антибиотик, ефективен срещу всички патогенни бактерии.

Резистентността на микроорганизмите към антибиотиците може да бъде истинска и придобита. Истинската (естествена) резистентност се характеризира с липсата на антибиотична цел в микроорганизмите или недостъпността на целта поради първоначално ниска пропускливост или ензимно инактивиране. Когато бактериите са естествено резистентни, антибиотиците са клинично неефективни.

Придобитата резистентност се разбира като способността на отделните щамове бактерии да останат жизнеспособни при тези концентрации на антибиотици, които потискат по-голямата част от микробната популация. Появата на придобита резистентност при бактериите не е непременно придружена от намаляване на клиничната ефективност на антибиотика. Формирането на резистентност във всички случаи е генетично обусловено - придобиване на нова генетична информация или промяна в нивото на експресия на собствените гени.

Известни са следните биохимични механизми на бактериална резистентност към антибиотици: модификация на мишената на действие, инактивиране на антибиотика, активно отстраняване на антибиотика от микробната клетка (ефлукс), нарушение на пропускливостта на външните структури на микробната клетка, и образуването на метаболитен шънт.

Причините за развитието на резистентност на микроорганизмите към антибиотици са разнообразни, сред тях значително място заема нерационалността, а понякога и заблудата на употребата на лекарства.

1. Неразумно предписване на антибактериални средства.

Индикация за назначаване на антибактериално лекарство е документирана или подозирана бактериална инфекция. Най-честата грешка в амбулаторната практика, наблюдавана в 30-70% от случаите, е предписването на антибактериални лекарства за вирусни инфекции.

2. Грешки при избора на антибактериално лекарство.

Антибиотикът трябва да бъде избран, като се вземат предвид следните основни критерии: спектърът на антимикробната активност на лекарството in vitro, регионалното ниво на резистентност на патогените към антибиотика, доказана ефикасност в контролирани клинични изпитвания.

3. Грешки при избора на режим на дозиране на антибактериалното лекарство.

Грешките при избора на оптималната доза антибактериално средство могат да бъдат както в недостатъчни, така и в прекомерни дози от предписаното лекарство, както и в неправилния избор на интервали между инжекциите. Ако антибиотичната доза е недостатъчна и не създава концентрации в кръвта и тъканите на дихателните пътища, надвишаващи минималните инхибиторни концентрации на основните инфекциозни агенти, което е условие за ерадикация на съответния патоген, то това става не само на причините за неефективността на терапията, но и създава реални предпоставки за формиране на резистентност на микроорганизмите.

Неправилният избор на интервали между прилагането на антибактериални лекарства обикновено се дължи не толкова на трудностите при парентерално приложение на лекарства на амбулаторна база или на негативното настроение на пациентите, а на невежеството на практикуващите лекари относно някои фармакодинамични и фармакокинетични характеристики на лекарствата които трябва да определят техния режим на дозиране.

4. Грешки при комбинираното предписване на антибиотици.

Една от грешките на антибиотичната терапия при респираторни инфекции, придобити в обществото, е неразумното предписване на комбинация от антибиотици. В настоящата ситуация, с широк арсенал от високоефективни широкоспектърни антибактериални лекарства, показанията за комбинирана антибиотична терапия са значително стеснени и приоритетът при лечението на много инфекции остава монотерапията.

5. Грешки, свързани с продължителността на антибиотичната терапия.

По-специално, в момента в някои случаи се провежда неоправдано продължителна антибиотична терапия при деца. Такава погрешна тактика се дължи преди всичко на недостатъчното разбиране на целта на самата антибиотична терапия, която се свежда преди всичко до унищожаването на патогена или потискането на по-нататъшния му растеж, т.е. насочени към потискане на микробната агресия.

В допълнение към тези грешки при предписването на антибактериални лекарства, развитието на антибиотична резистентност се улеснява от социалния проблем с неадекватния достъп до лекарства, което води до появата на пазара на нискокачествени, но евтини лекарства, бързото развитие на резистентност към тях и в резултат на това удължаване на заболяването.

Като цяло, развитието на антибиотична резистентност на микроорганизмите е свързано с биохимични механизми, развити в хода на еволюцията. Съществуват следните начини за реализиране на антибиотична резистентност в бактериите: промяна на мишената на антибиотичното действие, инактивиране на самия антибиотик, намаляване на пропускливостта на външните структури на бактериалните клетки, образуване на нови метаболитни пътища и активно отстраняване на антибиотик от бактериалната клетка. Различните бактерии имат свои собствени механизми за развитие на резистентност.

Бактериалната резистентност към бета-лактамните антибиотици се развива, когато нормалните пеницилин-свързващи протеини (PBP) се променят; придобиване на способността да произвежда допълнителен PVR с нисък афинитет към бета-лактами; прекомерно производство на нормални PBP (PBP-4 и -5) с по-нисък афинитет към бета-лактамни антибиотици от PBP-1, -2, -3. При грам-положителните микроорганизми цитоплазмената мембрана е относително пореста и непосредствено съседна на пептидогликановата матрица и следователно цефалоспорините доста лесно достигат RVR. За разлика от това, външната мембрана на грам-отрицателните микроорганизми има много по-сложна структура: тя се състои от липиди, полизахариди и протеини, което е пречка за проникването на цефалоспорини в периплазменото пространство на микробната клетка.

Намаляването на афинитета на PVR към бета-лактамните антибиотици се счита за водещ механизъм за формиране на резистентност. Neisseria гонореяи С treptococcus pneumoniaeкъм пеницилин. Метицилин-резистентни щамове Стафилококус ауреус(MRSA) произвеждат PBP-2 (PBP-2a), които се характеризират със значително намаляване на афинитета към пеницилин-резистентни пеницилини и цефалоспорини. Способността на тези "нови" PBP-2a да заменят основните PBP (с по-висок афинитет към бета-лактами) в крайна сметка води до резистентност към MRSA към всички цефалоспорини.

Несъмнено обективно най-клинично значимият механизъм за развитие на резистентност на грам-отрицателните бактерии към цефалоспорините е производство на бета-лактамаза.

Бета-лактамазите са широко разпространени сред грам-отрицателните микроорганизми, а също така се произвеждат от редица грам-положителни бактерии (стафилококи). Към днешна дата са известни повече от 200 вида ензими. Напоследък до 90% от резистентните щамове бактерии, изолирани в клиниката, са способни да произвеждат бета-лактамази, което определя тяхната резистентност.

Не толкова отдавна бяха открити и така наречените бета-лактамази с разширен спектър, кодирани от плазмиди (бета-лактамази с разширен спектър - ESBL). ESBL са получени от TEM-1, TEM-2 или SHV-1 поради точкова мутация в активния център на ензимите и се произвеждат предимно Klebsiella pneumoniae. Производството на ESBL е свързано с високо ниво на резистентност към азтреонам и трето поколение цефалоспорини - цефтазидим и др.

Производството на бета-лактамази е под контрола на хромозомни или плазмидни гени и тяхното производство може да бъде индуцирано от антибиотици или медиирано от конституционални фактори в растежа и разпространението на бактериална резистентност, с която плазмидите носят генетичен материал. Гените, кодиращи антибиотичната резистентност, или възникват в резултат на мутации, или попадат в микробите отвън. Например, когато резистентни и чувствителни бактерии са конюгирани, резистентните гени могат да бъдат прехвърлени с помощта на плазмиди. Плазмидите са малки генетични елементи под формата на ДНК вериги, затворени в пръстен, способни да прехвърлят от един до няколко резистентни гена не само между бактерии от един и същи вид, но и между микроби от различни видове.

В допълнение към плазмидите, резистентните гени могат да навлязат в бактерии с помощта на бактериофаги или да бъдат уловени от микроби от околната среда. В последния случай свободната ДНК на мъртвите бактерии са носители на резистентни гени. Въпреки това, въвеждането на резистентни гени от бактериофагите или улавянето на свободна ДНК, съдържаща такива гени, не означава, че техният нов гостоприемник е станал резистентен към антибиотици. За придобиването на резистентност е необходимо гените, които я кодират, да бъдат включени в плазмиди или в бактериални хромозоми.

Инактивирането на бета-лактамни антибиотици от бета-лактамаза на молекулярно ниво е представено по следния начин. Бета-лактамазите съдържат стабилни комбинации от аминокиселини. Тези групи аминокиселини образуват кухина, в която навлиза бета-лактамът, така че серинът в центъра прекъсва бета-лактамната връзка. В резултат на реакцията на свободната хидроксилна група на аминокиселината серин, която е част от активния център на ензима, с бета-лактамния пръстен се образува нестабилен ацилов естерен комплекс, който бързо се хидролизира. В резултат на хидролиза се освобождават активната ензимна молекула и разрушената антибиотична молекула.

От практическа гледна точка, когато се характеризират бета-лактамазите, е необходимо да се вземат предвид няколко параметъра: специфичност на субстрата (способността да се хидролизират отделни бета-лактамни антибиотици), чувствителност към действието на инхибиторите и локализация на гена.

Общоприетата класификация на Richmond и Sykes разделя бета-лактамазите на 5 класа в зависимост от ефекта върху антибиотиците (според Yu.B. Belousov се разграничават 6 вида). Клас I включва ензими, които разграждат цефалоспорини, клас II включва пеницилини, а клас III и IV включват различни широкоспектърни антибиотици. Клас V включва ензими, които разграждат изоксазолилпеницилините. Свързаните с хромозоми бета-лактамази (I, II, V) разцепват пеницилини, цефалоспорини, а свързаните с плазмид (III и IV) разцепват широкоспектърни пеницилини. В табл. 1 показва класификацията на бета-лактамазата според К. Буш.

Индивидуални членове на семейството Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Провиденсия spp.), както и Pseudomonasаеругинозадемонстрират способността да произвеждат индуцируеми хромозомни цефалоспоринази, характеризиращи се с висок афинитет към цефамицини и цефалоспорини от трето поколение. Индукцията или стабилната "дерепресия" на тези хромозомни бета-лактамази по време на периода на "натиск" (използване) на цефамицини или цефалоспорини от трето поколение в крайна сметка ще доведе до формиране на резистентност към всички налични цефалоспорини. Разпространението на тази форма на резистентност се увеличава в случаите на лечение на инфекции, причинени предимно от Enterobacter cloaceaeи Pseudomonas aeruginosa, широкоспектърни цефалоспорини.

Хромозомните бета-лактамази, произведени от грам-отрицателни бактерии, се разделят на 4 групи. Първата група включва хромозомни цефалоспоринази (I клас ензими според Richmond - Sykes), 2-ра група ензими разцепва цефалоспорини, по-специално цефуроксим (цефуроксимази), 3-та група включва бета-лактамази с широк спектър на действие, 4-та група - Ензими, произведени от анаероби.

Хромозомните цефалоспоринази се разделят на два подтипа. Първата група включва бета-лактамази, произведени от E.coli, Шигела, P. mirabilis; в присъствието на бета-лактамни антибиотици те не повишават производството на бета-лактамаза. В същото време P.aeruginosae, P. rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Сератия spp. може да произвежда големи количества ензими в присъствието на бета-лактамни антибиотици (втори подтип).

За причинена инфекция P.aeruginosae, производството на бета-лактамаза не е основният механизъм на резистентност, т.е. само 4-5% от резистентните форми се дължат на производството на плазмиди и хромозомно-свързани бета-лактамази. По принцип резистентността е свързана с нарушение на пропускливостта на бактериалната стена и анормална структура на PSP.

Хромозомните цефуроксимази са съединения с ниско молекулно тегло, които са активни in vitro срещу цефуроксим и са частично инактивирани от клавулановата киселина. Произвеждат се цефуроксимази P. vulgaris, P. cepali, P. pseudomallei. Лабилните цефалоспорини от първо поколение стимулират производството на този тип бета-лактамаза. Възможна индукция на цефуроксимази и стабилни цефалоспорини. Klebsiella синтезира хромозомно определени бета-лактамази от клас IV, които разрушават пеницилин, ампицилин, цефалоспорини от първо поколение (бета-лактамази с широк спектър) и други цефалоспорини.

Хромозомни бета-лактамази на грам-отрицателни бактерии ( Морганела, Enterobacter, Pseudomonas) се произвеждат по-интензивно в присъствието на ампицилин и цефокситин. Въпреки това, тяхното производство и активност се инхибират от клавулановата киселина и особено от сулбактама.

Свързани с плазмид бета-лактамази, продуцирани от грам-отрицателни бактерии, предимно E. coli и P.aeruginosae, определят огромния брой нозокомиални щамове, резистентни към съвременните антибиотици. Множество бета-лактамазни ензими инактивират не само пеницилините, но и пероралните цефалоспорини и лекарства от първо поколение, както и цефомандол, цефазолин и цефоперазон. Ензими като PSE-2, OXA-3 хидролизират и определят ниската активност на цефтриаксон и цефтазидим. Описана е стабилността на цефокситин, цефотетан и лактамоцеф спрямо ензими като SHV-2 и CTX-1.

Тъй като бета-лактамазите играят важна роля в екологията на редица микроорганизми, те са широко разпространени в природата. Така че в хромозомите на много видове грам-отрицателни микроорганизми бета-лактамазните гени се намират в естествени условия. Очевидно е, че въвеждането на антибиотиците в медицинската практика коренно промени биологията на микроорганизмите. Въпреки че подробностите за този процес са неизвестни, може да се предположи, че някои от хромозомните бета-лактамази са били мобилизирани в мобилни генетични елементи (плазмиди и транспозони). Селективните предимства, предоставени на микроорганизмите от притежаването на тези ензими, доведоха до бързото разпространение на последните сред клинично значими патогени.

Най-често срещаните ензими с хромозомна локализация на гените са бета-лактамази от клас С (група 1 по Буш). Гените за тези ензими се намират в хромозомите на почти всички грам-отрицателни бактерии. Бета-лактамазите от клас С с хромозомна локализация на гени се характеризират с определени характеристики на експресия. Някои микроорганизми (напр. E.coli)хромозомните бета-лактамази се експресират постоянно, но на много ниско ниво, недостатъчно дори за хидролизата на ампицилин.

За микроорганизми от групата Enterobacter, Сератия, Морганелаи други, характерен е индуцируем тип изразяване. При липса на антибиотици в околната среда ензимът практически не се произвежда, но след контакт с някои бета-лактами скоростта на синтеза рязко се увеличава. При нарушаване на регулаторните механизми е възможно постоянно свръхпроизводство на ензима.

Въпреки факта, че вече са описани повече от 20 бета-лактамази от клас С, локализирани върху плазмиди, тези ензими все още не са широко разпространени, но в близко бъдеще те могат да се превърнат в истински клиничен проблем.

Хромозомни бета-лактамази K.pneumoniae, K.oxytoca, C. diversusи P. vulgarisпринадлежат към клас А, те също се характеризират с разлики в експресията. Но дори и в случай на хиперпродукция на тези ензими, микроорганизмите остават чувствителни към някои цефалоспорини от трето поколение. Хромозомните бета-лактамази на Klebsiella принадлежат към групата 2be според Буш, а бета-лактамазите C. diversusи P. vulgaris- към група 2е.

По причини, които не са напълно ясни, мобилизирането на бета-лактамази от клас А към мобилни генетични елементи е по-ефективно от това на ензими от клас С. Следователно има всички основания да се предположи, че плазмидните бета-лактамази SHV1, които са широко разпространени сред грам -отрицателни микроорганизми и техните производни, произхождащи от хромозомни бета-лактамази. K.pneumoniae.

В исторически план първите бета-лактамази, които причиняват сериозни клинични проблеми, са стафилококови бета-лактамази (група 2а на Буш). Тези ензими ефективно хидролизират естествени и полусинтетични пеницилини, възможна е и частична хидролиза на цефалоспорини от първо поколение, те са чувствителни към действието на инхибитори (клавуланат, сулбактам и тазобактам).

Ензимните гени са локализирани върху плазмиди, което осигурява бързото им вътрешно и междувидово разпределение сред грам-положителните микроорганизми. Още в средата на 50-те години на миналия век в редица региони повече от 50% от стафилококовите щамове произвеждат бета-лактамаза, което води до рязко намаляване на ефективността на пеницилина. До края на 90-те години честотата на производството на бета-лактамаза сред стафилококите надвишава 70-80% почти навсякъде.

В грам-отрицателни бактерии първият клас А плазмид бета-лактамаза (TEM-1) е описан в началото на 60-те години на миналия век, малко след въвеждането на аминопеницилините в медицинската практика. Поради плазмидната локализация на гените, TEM-1 и две други бета-лактамази от клас А (TEM-2, SHV-1) се разпространяват за кратко време сред членовете на семейството Enterobacteriaceaeи други грам-отрицателни микроорганизми почти навсякъде.

Тези ензими се наричат ​​широкоспектърни бета-лактамази. Широкоспектърните бета-лактамази са група 2b според класификацията на Буш. Практически важни свойства на широкоспектърните бета-лактамази са следните:

- цефалоспорините от III-IV поколение и карбапенемите са резистентни към тях;

- способността да хидролизира естествени и полусинтетични пеницилини, цефалоспорини от първо поколение, частично цефоперазон и цефамандол;

Периодът от края на 60-те до средата на 80-те години е белязан от интензивното развитие на бета-лактамните антибиотици, въведени в практиката са карбокси- и уреидопеницилини, както и три поколения цефалоспорини. По отношение на нивото и спектъра на антимикробна активност, както и фармакокинетичните характеристики, тези лекарства значително превъзхождат аминопеницилините. Освен това повечето цефалоспорини II и III поколение са резистентни към широкоспектърни бета-лактамази.

Известно време след въвеждането в практиката на цефалоспорините от II-III поколение практически нямаше придобита резистентност към тях сред ентеробактериите. Въпреки това, още в началото на 80-те години на миналия век се появиха първите съобщения за щамове с плазмидна локализация на резистентни детерминанти към тези антибиотици. Доста бързо беше установено, че тази резистентност е свързана с производството от микроорганизми на ензими, генетично свързани с широкоспектърни бета-лактамази (TEM-1 и SHV-1), новите ензими бяха наречени бета-лактамази с разширен спектър (ESBL) .

Първият идентифициран ензим с разширен спектър е ТЕМ-3 бета-лактамаза. Към днешна дата са известни около 100 производни на ензима ТЕМ-1. Бета-лактамазите от тип ТЕМ най-често се срещат сред E.coliи K.pneumoniae, но откриването им е възможно сред почти всички представители Enterobacteriaceaeи редица други грам-отрицателни микроорганизми.

Според класификацията на Буш бета-лактамазите от типа TEM и SHV принадлежат към групата 2be. Практически важни свойства на BLRS са следните:

- способността да хидролизира цефалоспорини I-III и в по-малка степен IV поколение;

— карбапенемите са устойчиви на хидролиза;

- цефамицините (цефокситин, цефотетан и цефметазол) са устойчиви на хидролиза;

- чувствителност към действието на инхибитори;

— плазмидна локализация на гени.

Сред бета-лактамазите от тип TEM и SHV са описани ензими с особен фенотип. Те не са чувствителни към действието на инхибитори (клавуланат и сулбактам, но не и тазобактам), но тяхната хидролитична активност срещу повечето бета-лактами е по-ниска от тази на прекурсорните ензими. Ензимите, наречени "устойчиви на инхибитори ТЕМ" (IRT), са включени в група 2br според класификацията на Буш. На практика микроорганизмите, притежаващи тези ензими, показват висока резистентност към защитени бета-лактами, но са умерено устойчиви към цефалоспорини от I-II поколение и чувствителни към цефалоспорини от III-IV поколение. Все пак трябва да се отбележи, че някои бета-лактамази съчетават резистентност към инхибитори и разширен спектър на хидролитична активност.

Ензимите, чийто брой на представителите се увеличи доста бързо през последните години, включват бета-лактамази от тип CTX (цефотаксимази), които представляват ясно дефинирана група, която се различава от другите ензими от клас А. Предпочитаният субстрат на тези ензими, за разлика към TEM- и SHV -производни, не е цефтазидим или цефподоксим, а цефотаксим. Цефотаксимазите се срещат в различни представители Enterobacteriaceae(главно за E.coliи Salmonella enterica) в географски отдалечени региони на света. В същото време в Източна Европа е описано разпространението на клонирани щамове. Salmonella typhimuriumпроизвеждащи ензима CTX-M4. Според класификацията на Буш бета-лактамазите от типа CTX принадлежат към групата 2be. Произходът на ензимите от тип CTX е неясен. Значителна степен на хомология се открива с хромозомните бета-лактамази K.oxytoca, C. diversus, P. vulgaris, S.fonticola. Наскоро беше установена висока степен на хомология с хромозомната бета-лактамаза. Kluyvera ascorbata.

Известно е също, че редица редки ензими от клас А имат фенотип, характерен за ESBL (способността да хидролизират цефалоспорини от трето поколение и чувствителност към инхибитори). Тези ензими (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 и VEB-1) са изолирани от ограничен брой щамове на различни видове микроорганизми в различни региони на света от Южна Америка до Япония. Изброените ензими се различават по своите предпочитани субстрати (някои представители на III поколение цефалоспорини). Повечето от тези ензими са описани след публикацията на Bush et al. и следователно тяхната позиция в класификацията не е определена.

ESBL също включва ензими от клас D. Техните прекурсори, широкоспектърни бета-лактамази, хидролизират главно пеницилин и оксацилин, слабо чувствителни към инхибитори, разпространени са главно в Турция и Франция сред P.aeruginosa. Гените за тези ензими обикновено са локализирани върху плазмиди. Повечето от ензимите, показващи фенотип с разширен спектър (преференциална хидролиза на цефотаксим и цефтриаксон - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28) са получени от бета- лактамаза ОХА-тен. Според класификацията на Буш бета-лактамазите от тип OXA принадлежат към група 2d.

Буш идентифицира още няколко групи ензими, които се различават значително по свойства (включително спектъра на действие), но обикновено не се считат за бета-лактамази с разширен спектър. За ензимите от група 2 преобладаващите субстрати са пеницилините и карбеницилините, намират се сред P.aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, Холерен вибрион, Acinetobacter calcoaceticusи някои други грам-отрицателни и грам-положителни микроорганизми, гените са по-често локализирани в хромозомите.

За ензимите от група 2е цефалоспорините са преобладаващият субстрат, хромозомните индуцируеми цефалоспоринази се считат за типичен пример. P. vulgaris. Бета-лактамазите от тази група също са описани в Bacteroides fragilisи по-рядко други микроорганизми.

Група 2f включва редки ензими от клас А, способни да хидролизират повечето бета-лактами, включително карбапенеми. Livermore класифицира тези ензими като бета-лактамази с разширен спектър, други автори не.

В допълнение към изброените бета-лактамази е необходимо да се споменат последните две групи ензими, включени в класификацията на Буш. Ензимите от група 3 включват редки, но потенциално изключително важни метало-бета-лактамази от клас B, които се срещат редовно сред Stenotrophomonas maltophiliaи рядко се среща в други микроорганизми ( B. fragilis, A. hydrophila, P.aeruginosaи т.н.). Отличителна черта на тези ензими е способността да хидролизират карбапенемите. Група 4 включва слабо проучени пеницилинази P.aeruginosaпотискани от клавуланова киселина.

Честотата на ESBL варира значително в определени географски региони. Така, според многоцентровото проучване MYSTIC, в Европа най-високата честота на ESBL се отбелязва постоянно в Русия и Полша (повече от 30% от всички изследвани щамове ентеробактерии). В някои медицински институции на Руската федерация честотата на производството на ESBL сред Klebsiella spp.надхвърля 90%. В зависимост от спецификата на лечебното заведение най-често срещаните в него могат да бъдат различни механизми на резистентност (резистентност към метицилин, резистентност към флуорохинолони, свръхпродукция на хромозомни бета-лактамази и др.).

ESBL, както вече беше споменато, имат широк спектър на действие; в една или друга степен те хидролизират почти всички бета-лактамни антибиотици, с изключение на цефамицините и карбапенемите.

Въпреки това, наличието в микроорганизма на детерминанта на резистентност към всеки антибиотик не винаги означава клиничен неуспех при лечението с това лекарство. По този начин има съобщения за висока ефективност на цефалоспорини от III поколение при лечението на инфекции, причинени от щамове, продуциращи ESBL.

В целия свят, за да се подобри ефективността и безопасността на антибактериалните и антивирусните средства и да се предотврати развитието на антибиотична резистентност, се създават общества и асоциации, приемат се декларации и се разработват образователни програми за рационална антибиотична терапия. Най-важните от тях включват:

- “План за действие на общественото здравеопазване за борба с антибиотичната резистентност”, предложен от Американското дружество по микробиология и няколко американски агенции, 2000 г.;

— Глобална стратегия на СЗО за ограничаване на антибиотичната резистентност, 2001 г.

Освен това Канада (2002 г.) прие Световната декларация за борба с антимикробната резистентност, в която се посочва, че антибиотичната резистентност корелира с клиничния им неуспех, причинена е от човека и само човек може да реши този проблем, както и неразумната употреба на антибиотици от населението , погрешните схващания и подценяването на проблема с резистентността от лекари и фармацевти, които предписват антибиотици, могат да доведат до разпространение на резистентност.

В нашата страна през 2002 г. в съответствие със заповедта на Министерството на здравеопазването на Украйна № 489/111 от 24 декември 2002 г. е създадена комисия за контрол на рационалното използване на антибактериални и антивирусни средства.

Основните задачи при изследването на антибиотичната чувствителност и антибиотична резистентност са следните:

— разработване на местни и регионални стандарти за профилактика и лечение на болнични инфекции и инфекции, придобити в обществото;

- обосновка на мерките за ограничаване разпространението на антибиотичната резистентност в болниците;

— идентифициране на първоначалните признаци за формиране на нови механизми за устойчивост;

— идентифициране на модели на глобално разпространение на индивидуалните детерминанти на резистентност и разработване на мерки за нейното ограничаване.

— прилагане на дългосрочна прогноза за разпространението на отделните механизми на резистентност и обосноваване на насоките за разработване на нови антибактериални лекарства.

Антибиотичната резистентност и антибиотичната чувствителност се изследват както чрез „точкови” методи (в рамките на една и съща институция, област, щат), така и чрез динамични наблюдения на разпространението на резистентността.

Трудно е да се сравнят данните, получени с помощта на търговски системи за тестване на чувствителността към антибиотици от различни производители. Допълнително усложнява ситуацията наличието на различни национални критерии за чувствителност. Така само сред европейските страни национални критерии за чувствителност съществуват във Франция, Великобритания, Германия и редица други. В отделните институции и лаборатории методите за събиране на материал и оценка на клиничното значение на изолатите често се различават значително.

Все пак трябва да се отбележи, че употребата на антибиотик не винаги води до антибиотична резистентност (доказателство за това е чувствителността Ентерококус фекалискъм ампицилин, който не се е променил от десетилетия) и освен това не зависи от продължителността на употреба (резистентност може да се развие през първите две години от употребата му или дори на етапа на клинични изпитвания).

Има няколко начина за преодоляване на резистентността на бактериите към антибиотици. Една от тях е защитата на известните антибиотици от унищожаване от бактериални ензими или от отстраняване от клетката с помощта на мембранни помпи. Така се появяват "защитените" пеницилини - комбинации от полусинтетични пеницилини с бактериални бета-лактамазни инхибитори. Има редица съединения, които инхибират производството на бета-лактамаза, някои от тях са намерили своето приложение в клиничната практика:

- клавуланова киселина;

- пенициланови киселини;

- сулбактам (сулфон на пенициланова киселина);

- 6-хлорпенициланова киселина;

- 6-йодпенициланова киселина;

- 6-бромопенициланова киселина;

- 6-ацетилпенициланова киселина.

Има два вида бета-лактамазни инхибитори. Първата група включва антибиотици, които са устойчиви на ензими. Такива антибиотици, в допълнение към антибактериалната активност, имат инхибиторни свойства на бета-лактамазата, които се проявяват при високи концентрации на антибиотици. Те включват метицилин и изоксазолилпеницилини, моноциклични бета-лактами като карбапенем (тиенамицин).

Втората група се състои от бета-лактамазни инхибитори, които проявяват инхибиторна активност при ниски концентрации и антибактериални свойства при високи концентрации. Примерите включват клавуланова киселина, халогенирани пенициланови киселини, сулфон на пенициланова киселина (сулбактам). Клавулановата киселина и сулбактам блокират хидролизата на пеницилин от стафилококи.

Най-широко използваните бета-лактамазни инхибитори са клавулановата киселина и сулбактамът, които имат хидролитична активност. Sulbactam блокира бета-лактамаза II, III, IV и V класове, както и хромозомно-медиирани цефалоспоринази клас I. Клавулановата киселина има подобни свойства. Разликата между лекарствата е, че при много по-ниски концентрации сулбактамът блокира образуването на хромозомно-медиирани бета-лактамази, а клавулановата киселина блокира образуването на свързани с плазмид ензими. Освен това сулбактам има необратим инхибиторен ефект върху редица лактамази. Включването на бета-лактамазния инхибитор клавуланова киселина в средата повишава чувствителността на пеницилин-резистентните стафилококи от 4 до 0,12 μg/ml.

Комбинациите от антибиотици също изглеждат обещаващи подходи за преодоляване на бактериалната резистентност към антибиотици; провеждане на таргетна и тясно насочена антибиотична терапия; синтез на нови съединения, принадлежащи към известни класове антибиотици; търсене на фундаментално нови класове антибактериални лекарства.

За да се предотврати развитието на резистентност на микроорганизмите към лекарства, трябва да се спазват следните принципи:

1. Провеждайте терапия с използване на антибактериални лекарства в максимални дози до пълното преодоляване на заболяването (особено в тежки случаи); предпочитаният начин на приложение на лекарството е парентерален (като се вземе предвид локализацията на процеса).

2. Периодично заменяйте широко използваните лекарства с новосъздадени или рядко предписвани (резервни).

3. Теоретично комбинираното използване на редица лекарства е оправдано.

4. Лекарства, към които микроорганизмите развиват резистентност от стрептомицинов тип, не трябва да се предписват като монотерапия.

5. Не заменяйте едно антибактериално лекарство с друго, към което има кръстосана резистентност.

6. Към антибактериалните лекарства, предписани профилактично или външно (особено в аерозолна форма), резистентността се развива по-бързо, отколкото когато се прилагат парентерално или перорално. Локалната употреба на антибиотици трябва да бъде сведена до минимум. В този случай, като правило, се използват средства, които не се използват за системно лечение и с нисък риск от бързо развитие на резистентност към тях.

7. Оценете вида на антибактериалното лекарство (около веднъж годишно), което най-често се използва за терапевтични цели, и анализирайте резултатите от лечението. Необходимо е да се прави разлика между антибактериалните лекарства, използвани най-често и в тежки случаи, резервни и дълбоки резервни.

8. Систематизира заболяванията в зависимост от местоположението на фокуса на възпалението и тежестта на състоянието на пациента; избират антибактериални лекарства за приложение в съответната област (орган или тъкан) и за приложение в изключително тежки случаи, като употребата им трябва да бъде разрешена от компетентни лица, които се занимават специално с антибактериална терапия.

9. Периодично оценявайте вида на патогена и резистентността на щамовете на микроорганизмите, циркулиращи в болничната среда, очертайте мерки за контрол за предотвратяване на нозокомиална инфекция.

10. При неконтролираната употреба на антибактериални средства се увеличава вирулентността на инфекциозните агенти и се появяват резистентни към лекарства форми.

11. Ограничете употребата в хранително-вкусовата промишленост и ветеринарната медицина на тези лекарства, които се използват за лечение на хора.

12. Като начин за намаляване на устойчивостта на микроорганизмите се препоръчва използването на лекарства с тесен спектър на действие.

ДЕКЛАРАЦИЯ

относно борбата с антимикробната резистентност, приет на Световния ден на резистентността (16 септември 2000 г., Торонто, Онтарио, Канада)

Намерихме врага и врагът сме ние.

Разпознат:

1. Антимикробните средства (АП) са невъзобновяеми ресурси.

2. Резистентността корелира с клиничния неуспех.

3. Съпротивата се създава от човека и само човек може да реши този проблем.

4. Антибиотиците са социални лекарства.

5. Прекомерната употреба на АП от населението, заблудите и подценяването на проблема с резистентността от лекари и фармацевти, които предписват АП, водят до разпространение на резистентност.

6. Използването на АП в селското стопанство и ветеринарната медицина допринася за натрупване на устойчивост в околната среда.

Действия:

1. Мониторингът на резистентността и епидемиологичното наблюдение трябва да станат рутинни както в клиниката, така и в болницата.

2. В световен мащаб употребата на антибиотици като стимулатори на растежа при добитъка трябва да бъде спряна.

3. Рационалното използване на АП е основната мярка за намаляване на резистентността.

4. Създаване на образователни програми за лекари и фармацевти, предписващи АП.

5. Разработване на нов АП.

предлага:

1. Необходимо е създаване на специализирани институции за въвеждане на нови АП и контрол върху развитието на резистентност.

2. Трябва да се създадат комисии за контрол на АП както във всички лечебни заведения, в които се изписват АП, така и в страни и региони, които да разработват и прилагат политики за тяхното използване.

3. Продължителността на лечението и режимите на дозиране на АП трябва да се преразгледат в съответствие със структурата на резистентност.

4. Препоръчително е да се проведат изследвания за определяне на най-активното лекарство в групите антибиотици за контрол на развитието на резистентност.

5. Необходимо е да се преразгледат подходите към използването на AP за превантивни и терапевтични цели във ветеринарната медицина.

7. Разработване на антибиотици, които действат специфично върху патогени или са тропични към различни органи и системи на човешкото тяло.

9. Обърнете повече внимание на просветната работа сред населението.

Глобална стратегия на СЗО за ограничаване на антимикробната резистентност

На 11 септември 2001 г. Световната здравна организация публикува Глобалната стратегия за ограничаване на антимикробната резистентност. Тази програма има за цел да гарантира ефективността на животоспасяващи лекарства като антибиотици не само за сегашното поколение хора, но и за бъдещето. Без съгласувани действия от всички страни, много от големите открития, направени от медицински учени през последните 50 години, може да загубят значението си поради разпространението на антибиотичната резистентност.

Антибиотиците са едно от най-значимите открития на 20 век. Благодарение на тях стана възможно да се лекуват и лекуват тези заболявания, които преди са били фатални (туберкулоза, менингит, скарлатина, пневмония). Ако човечеството не успее да защити това най-голямо постижение на медицинската наука, то ще навлезе в пост-антибиотичната ера.

През последните 5 години повече от 17 милиона долара са похарчени от фармацевтичната индустрия за изследване и разработване на лекарства, използвани за лечение на инфекциозни заболявания. Ако лекарствената резистентност се развие бързо в микроорганизмите, повечето от тези инвестиции могат да бъдат загубени.

Стратегията на СЗО за ограничаване на антимикробната резистентност се отнася за всички, участващи по един или друг начин в употребата или предписването на антибиотици, от пациентите до лекарите, от болничните администратори до здравните министри. Тази стратегия е резултат от 3 години работа на експерти от СЗО и сътрудничещи организации. Тя има за цел да насърчи разумното използване на антибиотици, за да се сведе до минимум резистентността и да се даде възможност на бъдещите поколения да използват ефективни антимикробни средства.

Информираните пациенти ще могат да не оказват натиск върху лекарите да предписват антибиотици. Обучените лекари ще предписват само онези лекарства, които действително са необходими за лечението на пациента. Болничните администратори ще могат да извършват детайлен мониторинг на ефективността на лекарствата в областта. Министрите на здравеопазването ще могат да гарантират, че повечето лекарства, които наистина са необходими, са налични за употреба, докато неефективните лекарства не се използват.

Използването на антибиотици в хранително-вкусовата промишленост също допринася за нарастването на антибиотичната резистентност. Към днешна дата 50% от всички произведени антибиотици се използват в селското стопанство не само за лечение на болни животни, но и като стимулатори на растежа на говеда и птици. Резистентните микроорганизми могат да се предават от животни на хора. За да се предотврати това, СЗО препоръчва серия от действия, включително задължително предписване на всички антибиотици, използвани при животни, и постепенно премахване на антибиотиците, използвани като стимулатори на растежа.

Антибиотичната резистентност е естествен биологичен процес. Сега живеем в свят, в който антибиотичната резистентност се разпространява бързо и все по-голям брой животоспасяващи лекарства стават неефективни. Вече е документирана микробна резистентност срещу антибиотици, използвани за лечение на менингит, полово предавани болести, болнични инфекции и дори нов клас антиретровирусни лекарства, използвани за лечение на HIV инфекция. В много страни Mycobacterium tuberculosis е резистентен към поне две от най-ефективните лекарства, използвани за лечение на туберкулоза.

Този проблем се отнася еднакво както за високо развитите, така и за индустриализираните и развиващите се страни. Прекомерната употреба на антибиотици в много развити страни, кратката продължителност на лечението при бедните - в крайна сметка създава същата заплаха за човечеството като цяло.

Антибиотичната резистентност е глобален проблем. Няма държава, която да може да си позволи да го игнорира, и няма държава, която да си позволи да не отговори на него. Само едновременните действия за ограничаване на нарастването на антибиотичната резистентност във всяка отделна страна ще могат да дадат положителни резултати в целия свят.

Библиография

1. Антибактериална терапия: Практическо ръководство / Ed. Л.С. Страчунски, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлов. - М .: RC "Pharmedinfo", 2000.

2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клинична фармакология и фармакотерапия: Ръководство за лекари. - М., 1997.

3. Березняков И.Г. Резистентност на микробите към антибиотици // Клинична антибиотична терапия. - 1999. - № 1 (1).

4. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Цефалоспорини в практиката на съвременната педиатрия. - Харков: Прапор, 2007. - 184 с.

5. Посохова К.А., Викторов О.П. Антибиотици (авторитет, използване, взаимодия): Навч. помощник. - Тернопол: TDMU, 2005.

6. Практическо ръководство за антиинфекциозна химиотерапия / Ed. Л.С. Страчунски, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлов. — М.: Борхес, 2002.

7. Яковлев С.В. Антимикробна химиотерапия. - М .: АД "Фармарус", 1997 г.

8. Буш К. Характеризиране на бета-лактамази // Antimicrob. Агенти Chemother. - 1989. - 33.

9. Фридкин С.К., Гейнс Р.П. Антимикробна резистентност в отделенията за интензивно лечение // Клиники в гръдната медицина. - 1999. - 20.

10. Ръководство за антимикробна терапия / J.A. Санфорд и др. (Годишен наръчник).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Повече бета-лактамази с разширен спектър // Antimicrob. Агенти Chemother. - 1991. - 35.

12. Клугман К.П. Пневмококова резистентност към антибиотици // Clin. микробиол. Rev. - 1990. - Т. 3.

13. Ливърмор Д.М. Механизми на резистентност към бета-лактамни антибиотици // J. Infect. дис. - 1991. - 78 (доп.).

14. McGowan J.E.J. Антимикробна резистентност в болничните организми и нейната връзка с употребата на антибиотици, Rev. заразявам. дис. - 1983. - Т. 5 (6).

15 Norrby S.R. Антибиотична резистентност: самопричиняващ се проблем // J. Intern. Med. - 1996. - V. 239.

16. Poole K. Бактериална мултилекарствена резистентност - акцент върху механизмите на ефлукс и Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Chemother. - 1994. - 34.

17. Червена книга. Доклад на Комитета по инфекциозни болести / Американската академия по педиатрия (годишен).

18. Рационалното използване на лекарства. Доклад на конференцията на експертите. Найроби, 25-29 ноември. — Женева: СЗО, 1987 г.

19. Самосвал D.J. Начин на действие на бета-лактамните антибиотици // Pharmacol. Там. - 1985. - 27.

20. Световна здравна организация. Управление на дете със сериозна инфекция или тежко недохранване: насоки за грижи на ниво първо насочване в развиващите се страни. — Женева, 2000 г.

През последните години значението на изучаването на микроорганизми, които могат да причинят патологични промени в човешкото тяло, нараства значително. Актуалността на темата се определя от нарастващото внимание към проблема с резистентността на микроорганизмите към антибиотици, което се превръща в един от факторите, водещи до ограничаване на широкото използване на антибиотици в медицинската практика. Тази статия е посветена на изследването на цялостната картина на изолираните патогени и антибиотичната резистентност на най-често срещаните. В хода на работата бяха проучени данните от бактериологични изследвания на биологичен материал от пациенти на клиничната болница и антибиограми за 2013-2015 г. Според общата получена информация броят на изолираните микроорганизми и антибиограми непрекъснато нараства. Според резултатите, получени в хода на изследване на устойчивостта на изолирани микроорганизми към антибиотици от различни групи, заслужава да се отбележи преди всичко нейната променливост. За да се предпише адекватна терапия и да се предотвратят неблагоприятни последици, е необходимо да се получат своевременни данни за спектъра и нивото на антибиотична резистентност на патогена във всеки конкретен случай.

Микроорганизми

антибиотична резистентност

лечение на инфекции

1. Егоров Н.С. Основи на доктрината на антибиотиците - М .: Наука, 2004. - 528 с.

2. Козлов Р.С. Текущи тенденции в антибиотичната резистентност на патогени на нозокомиални инфекции в руското интензивно отделение: какво предстои за нас? // Интензивна терапия. бр.4-2007г.

3. Насоки МУК 4.2.1890-04. Определяне на чувствителността на микроорганизмите към антибактериални лекарства - Москва, 2004 г.

4. Сидоренко С.В. Изследване на разпространението на резистентност към антибиотици: практически последици за медицината//Инфекции и антимикробна терапия.-2002, 4(2): P.38-41.

5. Сидоренко С.В. Клинично значение на антибиотичната резистентност на грам-положителните микроорганизми // Инфекции и антимикробна терапия. 2003, 5(2): стр.3–15.

През последните години значението на изучаването на микроорганизми, които могат да причинят патологични промени в човешкото тяло, нараства значително. Откриват се и се изучават нови видове, техните свойства, влияние върху целостта на тялото, биохимичните процеси, протичащи в него. И заедно с това нараства вниманието към проблема с резистентността на микроорганизмите към антибиотици, което се превръща в един от факторите, водещи до ограничаване на масовото приложение на антибиотиците в медицинската практика. Разработват се различни подходи за практическото използване на тези лекарства, за да се намали появата на резистентни форми.

Целта на нашата работа беше да проучим цялостната картина на изолираните патогени и антибиотичната резистентност на най-често срещаните.

В хода на работата бяха проучени данните от бактериологични изследвания на биологичен материал от пациенти на клиничната болница и антибиограми за 2013-2015 г.

Според получената обща информация броят на изолираните микроорганизми и антибиограми непрекъснато нараства (табл. 1).

Таблица 1. Обща информация.

Основно са изолирани следните патогени: около една трета - ентеробактерии, една трета - стафилококи, останалите (стрептококи, неферментиращи бактерии, гъбички Candida) са малко по-малко. В същото време грам-положителната кокова флора е по-често изолирана от горните дихателни пътища, УНГ органи, рани; грам-отрицателни пръчици - по-често от храчки, рани, урина.

Моделът на антибиотичната резистентност на S. aureus през годините на изследване не ни позволява да идентифицираме недвусмислени модели, което е съвсем очаквано. Така например резистентността към пеницилин има тенденция да намалява (но е на доста високо ниво), а към макролидите се увеличава (таблица 2).

Таблица 2. Резистентност на S. aureus.

В съответствие с резултата, получен при лечението на този патоген, ефективни лекарства (резистентността към които пада) са: цефалоспорини от I-II поколения, "защитени" пеницилини, ванкомицин, линезолид, аминогликозиди, флуорохинолони, фуран; нежелани - пеницилини, макролиди.

Що се отнася до изследваните стрептококи, пиогенният стрептокок от група А запазва висока чувствителност към традиционните антибиотици, т.е. тяхното лечение е доста ефективно. Наблюдават се вариации сред изолираните стрептококи от група B или C, където резистентността постепенно нараства (Таблица 3). За лечение трябва да се използват пеницилини, цефалоспорини, флуорохинолони и не трябва да се използват макролиди, аминогликозиди, сулфонамиди.

Таблица 3. Резистентност към стрептококи.

Ентерококите са по-устойчиви по природа, така че наборът от лекарства първоначално е много тесен: "Защитени" пеницилини, ванкомицин, линезолид, фуран. Растежът на резистентност, според резултатите от изследването, не се наблюдава. "Простите" пеницилини, флуорохинолоните остават нежелани за употреба. Важно е да се има предвид, че ентерококите имат видова резистентност към макролиди, цефалоспорини, аминогликозиди.

Една трета от изолираните клинично значими микроорганизми са Enterobacteria. Изолирани от пациенти от отделите по хематология, урология, нефрология, те често са с ниска резистентност, за разлика от тези, засети при пациенти в интензивни отделения (Таблица 4), което се потвърждава и от общоруски проучвания. При предписване на антимикробни лекарства трябва да се направи избор в полза на следните ефективни групи: "Защитени" амино- и уреидо-пеницилини, "Защитени" цефалоспорини, карбапенеми, фуран. Не е желателно да се използват пеницилини, цефалоспорини, флуорохинолони, аминогликозиди, резистентността към които се е увеличила през последната година.

Таблица 4. Резистентност на Enterobacteria.

Според резултатите, получени в хода на изследване на устойчивостта на изолирани микроорганизми към антибиотици от различни групи, заслужава да се отбележи преди всичко нейната променливост. Съответно, много важен момент е периодичното проследяване на динамиката и прилагането на получените данни в медицинската практика. За да се предпише адекватна терапия и да се предотвратят неблагоприятни последици, е необходимо да се получат своевременни данни за спектъра и нивото на антибиотична резистентност на патогена във всеки конкретен случай. Нерационалното предписване и използване на антибиотици може да доведе до появата на нови, по-устойчиви щамове.

Библиографска връзка

През последните години вътреболничните инфекции все повече се причиняват от грам-отрицателни микроорганизми. Най-голямо клинично значение са придобили микроорганизмите, принадлежащи към семействата Enterobacteriaceae и Pseudomonas. От семейството на ентеробактериите, микроорганизмите от родовете Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia - често се споменават в литературата като причинители на следоперативни усложнения, сепсис, менингит. Повечето ентеробактерии са опортюнистични микроорганизми, тъй като обикновено тези бактерии (с изключение на рода Serratia) са задължителни или преходни представители на чревната микрофлора, причинявайки инфекциозни процеси при определени условия при отслабени пациенти.

Чревни грам-отрицателни бацили с резистентност към цефалоспорини от трето поколение са идентифицирани за първи път в средата на 80-те години в Западна Европа. Повечето от тези щамове (Klebsiella pneumoniae, други видове Klebsiella и Escherichia coli) са резистентни към всички бета-лактамни антибиотици, с изключение на цефамицините и карбапенемите. Гените, които кодират информация за бета-лактамази с разширен спектър, са локализирани в плазмиди, което улеснява възможността за разпространение на бета-лактамази с разширен спектър сред грам-отрицателни бактерии.

Проучвания на епидемии от нозокомиални инфекции, причинени от бета-лактамаза-продуциращи ентеробактерии с разширен спектър, показват, че тези щамове са възникнали в отговор на тежка употреба на цефалоспорини от трето поколение.

Разпространението на бета-лактамази с разширен спектър в грам-отрицателни бацили варира между страните и между институциите в една и съща страна, като често зависи от набора от използвани антибиотици. В голямо проучване в САЩ 1,3 до 8,6% от клиничните щамове на E. coli и K. pneumoniae са резистентни към цефтазидим. Някои от изолатите в това проучване бяха изследвани по-внимателно и беше установено, че при почти 50% от щамовете резистентността се дължи на производството на бета-лактамаза с разширен спектър. Досега са идентифицирани над 20 бета-лактамази с разширен спектър.

Клинични изпитвания на антимикробна терапия за инфекции, причинени от бактерии, продуциращи бета-лактамаза с разширен спектър, на практика не съществуват, а контролната база данни за тези патогени се състои само от доклади за анекдотични случаи и ограничена ретроспективна информация от епидемиологични проучвания. Данните за лечението на нозокомиални епидемии, причинени от грам-отрицателни бактерии, които произвеждат тези ензими, показват, че някои инфекции (напр. инфекции на пикочните пътища) могат да бъдат лекувани с цефалоспорини и карбапенеми от четвърто поколение, но тежките инфекции не винаги са податливи на такова лечение.

Има рязко нарастване на ролята на enterobacter като патоген. Enterobacter spp. известен поради способността си да придобива резистентност към бета-лактамни антибиотици по време на терапията и се дължи на инактивиращи ензими (бета-лактамази). Появата на мултирезистентни щамове става по два механизма. В първия случай микроорганизмът е изложен на ензимен индуктор (като бета-лактамен антибиотик) и се появяват повишени нива на резистентност, докато индукторът (антибиотик) присъства. Във втория случай се развива спонтанна мутация в микробната клетка до стабилно дерепресирано състояние. Клинично почти всички прояви на неуспешно лечение се обясняват с това. Индуцираните бета-лактамази причиняват развитие на мултирезистентност по време на антибиотична терапия, включително второ (цефамандол, цефокситин) и трето (цефтриаксон, цефтазидим) поколения цефалоспорини, както и антипсевдомонални пеницилини (тикарцилин и пиперацилин).

Доклад за огнище на нозокомиални инфекции в отделението за интензивно лечение на новородени показва как рутинната употреба на широкоспектърни цефалоспорини може да доведе до появата на резистентни микроорганизми. В това отделение, където в продължение на 11 години ампицилин и гентамицин бяха стандартните емпирични лекарства при съмнение за сепсис, започнаха да се появяват сериозни инфекции, причинени от резистентни на гентамицин щамове на K. pneumoniae. Гентамицинът беше заменен с цефотаксим и огнището беше ликвидирано. Но втората епидемия от тежки инфекции, причинени от резистентни на цефотаксим E.cloacae, се появява 10 седмици по-късно.

Heusser и др. предупреждават за опасностите от емпиричната употреба на цефалоспорини при инфекции на централната нервна система, причинени от грам-отрицателни микроорганизми, които могат да имат индуцируеми бета-лактамази. В тази връзка се предлагат алтернативни лекарства, които не са чувствителни към бета-лактамази (триметоприм / сулфаметоксазол, хлорамфеникол, имипенем). Комбинираната терапия с добавяне на аминогликозиди или други антибиотици може да бъде приемлива алтернатива на монотерапията с цефалоспорини при лечението на заболявания, причинени от Enterobacter.

В средата на 80-те години Klebsiella инфекциите се превърнаха в терапевтичен проблем във Франция и Германия, тъй като щамовете на K.pneumoniae изглеждаха резистентни към цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим, които се смятаха за абсолютно стабилни на хидролитичното действие на бета-лактамазите. В тези бактерии са открити нови разновидности на бета-лактамази. Силно резистентната Klebsiella може да причини нозокомиални епидемии от инфекции на рани и сепсис.

Pseudomonas не е изключение по отношение на развитието на антибиотична резистентност. Всички щамове на P.aeruginosa имат цефалоспориназен ген в техния генетичен код. За защита срещу антипсевдомонасни пеницилини в тях могат да бъдат импортирани плазмиди, носещи ТЕМ-1-бета-лактамаза. Освен това чрез плазмиди се предават гени за ензими, които хидролизират антипсевдомонас пеницилини и цефалоспорини. Аминогликозидин-активиращите ензими също не са необичайни. Дори амикацинът, най-стабилният от всички аминогликозиди, е безсилен. Резистентните на всички аминогликозиди щамове на P. aeruginosa стават все повече, а за лекаря при лечение на пациенти с кистозна фиброза и изгаряния това често се оказва неразрешим проблем. P.aeruginosa е все по-резистентна и към имипенем.

Haemophilus influenzae - колко дълго ще действат цефалоспорините?

Борба срещу антибиотичната резистентност на бактериите

Синтез на антибиотици с нови химични структури, които не се влияят от бета-лактамази (например хинолони), или химическа трансформация на известни естествени структури;

Търсене на нови бета-лактамни антибиотици, устойчиви на хидролитичното действие на бета-лактамазите (нови цефалоспорини, монобактами, карбапенеми, тиенамицин);

Синтез на бета-лактамазни инхибитори.

Използването на бета-лактамазни инхибитори запазва предимствата на познатите антибиотици. Въпреки че идеята, че бета-лактамните структури могат да инхибират бета-лактамазата, възниква още през 1956 г., клиничната употреба на инхибиторите започва едва през 1976 г. след откритието клавуланова киселина. Клавулановата киселина действа като "суициден" ензимен инхибитор, причинявайки необратимо потискане на бета-лактамазите. Това инхибиране на бета-лактамазата възниква чрез реакция на ацилиране, подобна на реакцията, при която бета-лактамен антибиотик се свързва с пеницилин-свързващи протеини. В структурно отношение клавулановата киселина е бета-лактамно съединение. Липсвайки антимикробни свойства, той необратимо свързва бета-лактамазите и ги деактивира.

След изолирането на клавулановата киселина впоследствие са получени други бета-лактамазни инхибитори (сулбактам и тазобактам). В комбинация с бета-лактамни антибиотици (ампицилин, амоксицилин, пиперацилин и др.) те проявяват широк спектър на действие срещу бета-лактамазо-продуциращи микроорганизми.

Друг начин за борба с антибиотичната резистентност при микроорганизмите е организирането на мониторинг на разпространението на резистентни щамове чрез създаването на международна мрежа за предупреждение. Идентифицирането на патогени и определянето на техните свойства, включително чувствителност или резистентност към антибиотици, трябва да се извършва във всички случаи, особено при регистриране на нозокомиална инфекция. Резултатите от такива изследвания трябва да бъдат обобщени за всеки родилен дом, болница, микрорайон, град, регион и др. Получените данни за епидемиологичното състояние трябва периодично да се предоставят на вниманието на лекуващите лекари. Това ще ви позволи да изберете правилното лекарство при лечението на детето, към което повечето щамове са чувствителни, а не да предписвате това, към което в дадения район или лечебно заведение повечето щамове са резистентни.

Ограничаването на развитието на резистентност на микроорганизмите към антибактериални лекарства може да се постигне чрез спазване на определени правила, сред които:

Провеждане на рационално базирана антибиотична терапия, включително индикации, целенасочена селекция въз основа на чувствителност и ниво на резистентност, дозировка (ниската доза е опасна!), Продължителност (в съответствие с картината на заболяването и индивидуалното състояние) - всичко това включва напреднало обучение на лекарите ;

Разумно е да се подходи към комбинирана терапия, като се използва стриктно според показанията;

Въвеждането на ограничения за употребата на лекарства („политика на бариера“), което предполага споразумение между клиницисти и микробиолози за употребата на лекарството само при липса на ефективност на вече използвани лекарства (създаване на група резервни антибиотици) .

Развитието на резистентност е неизбежна последица от широко разпространената клинична употреба на антимикробни средства. Разнообразието от механизми, чрез които бактериите придобиват резистентност към антибиотиците, е поразително. Всичко това изисква усилия за намиране на по-ефективни начини за използване на наличните лекарства за минимизиране на развитието на резистентност и за определяне на най-ефективните лечения за инфекции, причинени от мултирезистентни микроорганизми.

АНТИБИОТИК И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N4, стр. 43-49.

ЛИТЕРАТУРА

2. Gold H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.

3. Нови антимикробни агенти, одобрени от САЩ Администрацията по храните и лекарствата през 1994 г. Антимикробни агенти Chemother 1995 г.; 39:1010.

4. Коен М.Л. Наука 1992; 257:1050-1055.

5 Гибънс А. Пак там 1036-1038.

6 Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:108-113.

7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23:315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Антимикробни агенти Chemother 1996; 40:1208-1213.

10. Клугман К.Р. Clin Microbiol Rev 1990; 3:171-196.

11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42:613-621.

12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:490-494.

13. Friedland I.R., Istre G.R. Пак там 1992; 11:433-435. 14. Джейкъбс М.Р. Clin Infect Dis 1992; 15:119-127.

15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42:519-537.

16. Брадли Дж.С., Конър Дж.Д. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:871-873.

17. Catalan M.J., Fernandez M., Vasquez A. et al. Clin Infect Dis 1994; 18:766-770.

18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. et al. Pediatr Infect Dis J 1992; 11:662-666.

19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. et al. Пак там 1994; 13:281-286.

20. Мейсън Е.О., Каплан С.Л., Ламберхт Л.Б. et al. Антимикробни агенти Chemother 1992; 36: 1703-1707.

21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatric Clin Nothing Am 1995; 42:601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125:392-400.

23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatric Clin North Am 1995; 42:703-716.

24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Допълнение: 18.

25. Спера Р.В., Фабер Б.Ф. JAMA 1992; 268:2563-2564.

26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. et al. J Infect Dis 1995; 172:993-1000.

27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Антимикробни агенти Chemother 1993; 37: 1904-1906.

28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Пак там 1991; 35:770-776.

29. Центрове за контрол и превенция на дис 1994 г.; 59: 25758-25770.

30. Инфекциозен контрол на болницата. Infect Control Hosp Epid 1995; 16:105-113.

31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19:203-215.

32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124:9-13.

33. Гербер М.А. Pediatric Clin North Am 1995; 42:539-551.

34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. et al. Антимикробни агенти Chemother 1978; 13:399-404.

35. Гербер М.А. Педиатрия 1996; 97: Допълнение: Част 2: 971-975.

36. Voss A., Milatovic D., Wallrauch-Schwarz C. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:50-55.

37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatric Clin North Am 1995; 42:619-648. 38. Майер Р. Pädiatr Prax 1994; 46:739-750.

39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Химиотерапия 1993; 39:400-404.

40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. et al. Антимикробни агенти Chemother 1993; 37:1334-1342.

41. Хил Р.Л.Р., Дъкуърт Г.Дж., Кейсуел М.У. J Antimicrob Chemother 1988; 22:377-384.

42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatric Clin North Am 1995; 42:687-702.

43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1131-1136.

44 Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Пак там 1991; 35: 1576-1581.

45. Майер K.S., Urban C., Eagan J.A. et al. Ann Intern Med 1993; 119:353-358.

46. ​​​​Буш К., Якоби Г.А., Медейрос А.А. Антимикробни агенти Chemother 1995; 39:1211-1233.

47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.

48. Брайън К.С., Джон Дж.Ф., Пай М.С. et al. Am J Dis Child 1985; 139:1086-1089.

49. Heusser M.F., Патерсън J.E., Kuritza A.P. et al. Pediatr Infect Dis J 1990; 9:509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al. J Hosp Infect 1992; 22:197-205.

51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. et al. Пак там 1993; 25:287-294.

52. Mollering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Приложение A: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42:717-735.

54. Шаад У.Б. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:1135-1144.

На 19 септември 2017 г. излезе доклад на Световната здравна организация по проблема с тежката ситуация с антибиотиците на нашата планета.

Ще се опитаме да поговорим подробно за проблема, който не бива да се подценява, защото е сериозна заплаха за човешкия живот. Този проблем се нарича антибиотична резистентност.

Според Световната здравна организация ситуацията на планетата е фундаментално еднаква във всички страни. Тоест антибиотичната резистентност се развива навсякъде и няма значение дали е САЩ или Русия.

Когато казваме антибиотична резистентност, трябва да разбираме, че това е вид жаргон. Антибиотичната резистентност се разбира не само като резистентност към антибиотици, но и към вирусни лекарства, противогъбични лекарства и лекарства срещу протозои.

И така, откъде идва антибиотичната резистентност?

Всичко е доста просто. Хората живеят на планета, която е била собственост на микроорганизми от три и половина милиарда години. Тези организми воюват помежду си, опитвайки се да оцелеят. И разбира се, в процеса на еволюция те са разработили огромен брой начини да се защитят срещу всякакъв вид атака.

Източник на резистентни микроорганизми в нашето ежедневие са медицината и селското стопанство. Медицина, защото от 1942 г., в продължение на 3 поколения хора, антибиотиците се използват за лечение на всички възможни заболявания. Разбира се, няма как да се мине без антибиотици. Всяка операция, всяко лечение на инфекция изисква назначаването на антибактериално лекарство. При всеки прием на такова лекарство част от микроорганизмите умират, но оцелялата част остава. Това е, което предава съпротивата на следващото поколение. И след време се появяват супербактерии или супер инфекции – микроорганизми, които са имунизирани срещу почти всеки антибиотик. Подобни супербактерии вече се появиха в нашето ежедневие и за съжаление жънат богата реколта от жертви.

Вторият източник на проблема е селското стопанство. Между 80 и 90% от всички антибиотици не се използват в медицината или за хората. Антибиотиците практически се хранят с говеда, в противен случай няма наддаване на тегло и животното се разболява. Няма как да бъде иначе, защото ние събираме милиони говеда на ограничено пространство, държим ги в неестествени условия и ги храним с онези фуражи, които природата не предвижда за този вид организми. Антибиотиците са своеобразна гаранция, че Скот няма да се разболее и ще напълнее. В резултат на това десетки хиляди тонове антибиотици попадат в природата и там започва селекцията на резистентни щамове, които се връщат при нас с храната.

Разбира се, не всичко е толкова просто и въпросът не е само в медицината и селското стопанство. Туризмът и световната икономика играят много важна роля тук (когато храна, някои суровини, торове се транспортират от една страна в друга). Всичко това прави невъзможно по някакъв начин да се блокира разпространението на супербактерии.

Всъщност ние живеем в едно голямо село, така че някакъв вид супермикроб, възникнал в една страна, се превръща в голям проблем в други страни.

Струва си да се спомене такава важна причина за развитието на антибиотична резистентност като употребата на лекарства без лекарско предписание. Според американската статистика около 50% от случаите на прием на антибиотици са свързани с вирусни инфекции. Тоест, всяка настинка и човек започва да използва антибактериално лекарство. Това не само не е ефективно (на вирусите антибиотиците не действат!!!), но и води до появата на по-устойчиви видове инфекции.

И накрая, проблемът, който за мнозина ще изглежда изненадващ. Нямаме останали нови антибиотици. Фармацевтичните компании просто не се интересуват от разработването на нови антибактериални лекарства. Разработката обикновено отнема до 10 години упорита работа, много инвестиции и в крайна сметка дори това лекарство да излезе на пазара, не дава никаква гаранция, че след година-две няма да се появи резистентност.

Всъщност в нашия медицински арсенал има антибиотици, разработени преди много години. Принципно нови антибиотици не са се появявали в нашата медицинска практика от 30 години. Това, което имаме, са модифицирани и преработени стари версии.

И сега имаме доста сериозна ситуация. Самонадеяно се заехме да се състезаваме с гигантски брой микроорганизми, които имат свои собствени разбирания за това как да живеят, как да оцелеят и как да реагират при най-неочаквани обстоятелства. Освен това нашите антибиотици, дори и най-химичните, не са голяма новина за микросвета. Това е така, защото в тяхната маса, антибиотиците, това е опитът на самия микрокосмос. Наблюдаваме как микробите се бият помежду си и, като правим изводи, създаваме антибактериално лекарство (например пеницилин). Но дори самият изобретател на антибиотика, сър Александър Флеминг, предупреди, че активното използване на антибиотици със сигурност ще доведе до появата на щамове микроорганизми, резистентни към тях.

Във връзка с гореизложеното можем да изведем прости правила за лична безопасност при използване на антибактериални лекарства:

1. Не бързайте да използвате антибиотик, ако вие или някой ваш близък кашляте.
2. Използвайте само антибиотиците, предписани от Вашия лекар.
3. Купувайте лекарства само в аптеките.
4. Ако сте започнали да приемате лекарството, не забравяйте да завършите целия курс на лечение.
5. Не се запасявайте с антибиотици, всяко лекарство има свой срок на годност.
6. Не споделяйте антибиотици с други хора. Всеки човек индивидуално избира едно или друго лекарство.