Понятието кумулация, видове (примери). Привикване и тахифилаксия (примери). Ефектът на лекарствата при многократно приложение. Кумулация. Пристрастяване. Пристрастяване. Сенсибилизация. Идиосинкразия Кумулативно действие в медицината

Кумулация(Късно латински cumulatio натрупване, увеличаване) - засилване на ефекта на лекарства и отрови с многократното им приложение в същите дози.

Разграничаване на материални и функционални К. Под материални К. те означават натрупването на активното вещество в тялото, което се потвърждава чрез директно измерване на неговите концентрации в кръвта и тъканите. Материалът на к., като правило, е характерен за вещества, които се метаболизират бавно и недостатъчно напълно се отстраняват от тялото. В тази връзка, при многократни инжекции, ако интервалите между тях не са достатъчно дълги, концентрацията на такива вещества постепенно се увеличава в организма, което е придружено от увеличаване на техния ефект и може да доведе до развитие на интоксикация. Материална коагулация често възниква при приемане на редица сърдечни гликозиди (например дигитоксин), алкалоиди (атропин, стрихнин), дългодействащи хипнотици (фенобарбитал), индиректни антикоагуланти (синкумара и др.) и соли на тежки метали (напр. живак).

Развитието на материала K. се улеснява от намаляване на антитоксичната функция на черния дроб и екскреторната способност на бъбреците, което може да се дължи не само на патологични промени в тези органи при определени заболявания (цироза на черния дроб,

Функционалната К. е по-характерна за вещества, които влияят върху активността на c.

За предотвратяване на усложнения, свързани със способността на лекарствата за K., най-важното е правилният подбор на дозите на лекарствата, изборът на оптимална схема за тяхното назначаване, внимателно проследяване на динамиката на функционалните промени в тялото. За да се предотвратят възможни негативни последици от материал К., се използват съвременни методи за количествено определяне на съдържанието на лекарства в кръвта и тъканите.

По тялото.

Материална кумулация(синоним на натрупване) се характеризира количествено при изследване на фармакокинетиката, токсикокинетиката.

Функционална кумулациясе открива по време на изследването на кумулацията, което е част от рутинно експериментално изследване на общия токсичен ефект на фармакологични вещества и други токсични вещества. Изследването на общото токсично действие включва:

• изследване на острата токсичност - характеристика на количеството вещество, което причинява смъртта на животните при еднократна експозиция;
• изследване на кумулативността - характеристика на количеството вещество, което причинява смъртта на животните при многократни експозиции;
• изследване на хроничната токсичност - идентифициране на естеството на отравяне с продължителна експозиция и определяне на безопасни дози.

Целта на изследването на кумулативността е да се изясни естеството на действието на дадено вещество върху тялото при многократни инжекции и избор на дози за хронични експерименти. Подборът се извършва въз основа на сравнение на дозите на вещество, което причинява смъртта на животните при еднократна и многократна експозиция. Под кумулативно действие имаме предвид тук печалбаефектът на отровата при многократна експозиция.

Изследователски методи

За изследване на кумулативността се използват различни методи, базирани на отчитане на смъртта на животните при многократна експозиция на изследваното вещество. Често се дава предпочитание на метода на Lim et al., Което дава възможност да се оценят в едно изследване не само кумулативните свойства на дадено вещество, когато то засяга тялото, но и развитието на толерантност (пристрастяване) към него.

Схема за изследване на кумулацията по метода на субхроничната токсичност по Lim

През първите четири дни дневна доза от една десета от DL 50 (- доза, която причинява смъртта на половината от групата животни; се установява по време на изследването на острата токсичност). След това дозата се увеличава 1,5 пъти и се прилагат следващите четири дни. (След осмата доза натрупаната доза е една полулетална доза.) Ако е необходимо, изследването продължава, като дозата се увеличава 1,5 пъти спрямо предишното ниво на всеки четири дни, докато половината от животните умрат (обикновено 5 от 10). ). Изчислете коефициента на натрупване:

където е коефициентът на натрупване, е средната летална доза, натрупана с n-кратно приложение, е средната летална доза с единична инжекция. Когато - говорят за кумулация (в смисъл на усилване на действието на отровата), ако - за толерантност. Получената качествена (в най-добрия случай ординална) оценка се използва неофициално при планиране на хроничен експеримент. Алтернатива е да се определи количествено коефициентът на кумулация, което прави възможно прогнозирането на вероятността от смърт на животни при планиране на изследвания за хронична токсичност.

Количествено определяне на коефициента на натрупване

Коефициент на натрупване ( к) се определя като съотношението на вещество (или ефект), което продължава да има своя ефект до момента на следващото приложение по такъв начин, че последователността от ефективни дози е представена като:

където е действително приложената постоянна или променлива доза, както в схемата Lim. Вероятността за смърт на животни от поредица от н+1 въвеждане се изчислява като вероятността за възникване на поне едно от набора от събития:

където - вероятността от смърт на животни при излагане на вещество в ефективна доза се определя от зависимостта където - нормалната функция на разпределение , чиито параметри се определят чрез метода на пробит анализ по време на изследването на острата токсичност Коефициентът на кумулация в тази дефиниция действа като мярка за връзката между последователно приложените дози. Числената стойност на коефициента на натрупване е избрана така, че последователността да съответства на вероятността Пполучени в експеримента за изследване на кумулативността.

Качествено, стойността на коефициента в диапазона от -1 до 0 може да се тълкува като развитие на толерантност, 0 - като липса на зависимост между повтарящи се експозиции на веществото, от 0 и повече - като кумулация (повече от 1 - кумулация в тесния смисъл на думата). Получената оценка може да се използва за определяне на потенциалния риск от смърт от употребата на дадено вещество в различни дози и срокове или, чрез задаване на приемлива вероятност, за определяне на подходящите начини на прилагане на тестваното вещество. Очевидно предсказващата сила на оценката е ограничена до определена област около точката (доза, множественост), при която е получена експерименталната стойност. Пв изследването на кумулативността. Например, лесно е да си представим, че след като се определи пристрастяването към етилов алкохол в краткосрочен експеримент, човек не трябва да разчита на стабилността на това качество, когато е изложен на големи дози в дългосрочен експеримент.

Кумулацията (къснолат. cumulatio натрупване, нарастване) е засилване на действието на лекарствата и отровите, когато те се прилагат многократно в едни и същи дози.

Разграничете материалната и функционалната кумулация. Под материална кумулация се разбира натрупването на активното вещество в организма, което се потвърждава чрез директно измерване на концентрациите му в кръвта и тъканите. Материалната кумулация, като правило, е характерна за вещества, които се метаболизират бавно и не се елиминират напълно от тялото. В тази връзка, при многократни инжекции, ако интервалите между тях не са достатъчно дълги, концентрацията на такива вещества постепенно се увеличава в организма, което е придружено от увеличаване на техния ефект и може да доведе до развитие на интоксикация. Материална кумулация често възниква при приемане на редица сърдечни гликозиди (например дигитоксин), алкалоиди (атропин, стрихнин), хипнотици с продължително действие (фенобарбитал), индиректни антикоагуланти (синкумара и др.), соли на тежки метали (напр. живак).

Развитието на материална кумулация се улеснява от намаляването на антитоксичната функция на черния дроб и отделителната способност на бъбреците, което може да се дължи не само на патологични промени в тези органи при определени заболявания (цироза на черния дроб, нефрит и др. ), но също така и до свързани с възрастта отклонения в тяхната функционална активност, например при деца и възрастни хора. Понякога способността на някои лекарства (дигитални сърдечни гликозиди, амиодарон и др.) Към материална кумулация се използва за медицински цели, като се предписват в относително високи дози в началото на лечението, за да се осигури бързо натрупване на активни вещества в организма при концентрации, които имат терапевтичен ефект, след което се преминава към така наречените поддържащи дози.

Функционалната кумулация е по-характерна за вещества, които засягат дейността на централната нервна система, и като правило показва висока чувствителност на организма към такива вещества. Класически пример за функционална кумулация е психично разстройство и промяна на личността при хроничен алкохолизъм и наркомания. Функционална кумулация е възможна и при прием на антидепресанти от групата на инхибиторите на моноаминооксидазата, необратими антихолинестеразни средства (фосфакол) и др. При функционалната кумулация концентрациите на активни вещества в телесните среди, достъпни за измерване, не надвишават тези след еднократно приложение на съответните лекарства.

За предотвратяване на усложнения, свързани със способността на лекарствата да се натрупват, най-важното е правилният подбор на дозите на лекарствата, изборът на оптималната схема за тяхното приложение и внимателното проследяване на динамиката на функционалните промени в организма. За да се предотвратят възможните негативни последици от натрупването на материал, се използват съвременни методи за количествено определяне на съдържанието на лекарства в кръвта и тъканите.

КУМУЛАЦИЯ(лат. cumulatio увеличение, натрупване) - натрупването на биологично активно вещество (материал К.) или ефектите, причинени от него (функционален К.) по време на многократно излагане на лекарствени вещества и отрови.

Материална кумулацияхарактеристика на вещества, които бавно се отделят и (или) бавно инактивират в тялото. В същото време количеството на веществото, въведено многократно, се сумира с това количество, което е останало в организма от предишното въвеждане; общата ефективна доза се увеличава, което води до увеличаване на ефекта на веществото. Натрупването на вещество в тялото в процеса на материал К. до нивото на токсични дози води до развитие на интоксикация (виж). В почти всички случаи, когато скоростта на навлизане на вещество в тялото (високи дози, чести дози) за достатъчно дълго време е по-висока от скоростта на неговата биотрансформация и екскреция от тялото, трябва да се установи кумулативен ефект на това вещество очакван. Материал К. е характерен за някои тежки метали (живак), редкоземни и радиоактивни елементи (иридий, плутоний), много алкалоиди (атропин, стрихнин), редица сърдечни гликозиди (препарати от дигиталис и др.), сънотворни (барбитал, фенобарбитал), антикоагуланти (дикумарин), дългодействащи сулфонамиди (сулфадиметоксин) и др. Ниската скорост на освобождаване и инактивиране на такива вещества намира количествен израз във високи стойности на "време на действие" (t) или "хемикреза" - време на изчезване от кръвта на половината от приложеното вещество (Т 50). Тъй като скоростта на екскреция и неутрализиране на лекарствени вещества не е постоянна, но може значително да намалее при патология на черния дроб или бъбреците, вероятността от материална К. се увеличава при заболявания на тези органи. К. лекарствени вещества обикновено е нежелателно. Въпреки това, в някои случаи, например при предписване на дигиталисови препарати (виж Digitalis) или индиректни антикоагуланти (дикумарин, неодикумарин и др.), Това явление се използва за постигане на максимален терапевтичен ефект за кратко време. Благодарение на способността на тези средства да материализират К., е възможно да се поддържа стабилен терапевтичен ефект за дълго време чрез коригиране на количеството на дневната доза.

Функционална кумулацияекспериментално доказано за оловни препарати, при продължителна експозиция на които котките умират със симптоми на булбарна парализа, въпреки липсата на признаци на материал К. от тези препарати. Делириум тременс при алкохолици също се разглежда като проява на функционална К. Функционалната К. се наблюдава, като правило, при многократно излагане на вещества, които имат необратим ефект. Така например органофосфорните съединения (виж) (диизопропилфлуорофосфат и др.) Инхибират ацетилхолинестеразата почти необратимо (за много часове и дни). При многократно излагане на малки дози от тези вещества количеството ацетилхолинестераза, постепенно намаляващо, може да бъде недостатъчно за инактивиране на синаптичния ацетилхолин, в резултат на което се развиват признаци на К. Действието на цитотоксичните вещества също има характеристики на функционален К.

Библиография: Goldstein A., Aronow L. a. K a 1 m a n S. M. Принципи на действие на лекарствата, p. 326, Ню Йорк, 1974 г.

И. В. Комисаров.

ЕФЕКТИ ПРИ ПОВТОРНО ПРИЕМАНЕ НА ЛЕКАРСТВА

Кумулация (лат. кумулация- увеличаване, натрупване) - натрупване в тялото на лекарствени молекули (материална кумулация) или техните ефекти (функционална кумулация).

Материална кумулациявъзниква при приемане на липофилни лекарства с нисък чернодробен и / или бъбречен клирънс и дълъг полуживот. В клиниката е необходимо да се вземе предвид натрупването на фенобарбитал, бромиди, сърдечни гликозиди на дигиталис дигиталис (дигитоксин, целанид, дигоксин), индиректни антикоагуланти.

Кумулацията има както положително, така и отрицателно значение. Положителната стойност е свързана с удължаването на действието на лекарствата, възможността за тяхната рядка употреба, например пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност може да не приемат сърдечни гликозиди през нощта. Отрицателната стойност се дължи на риска от интоксикация в резултат на сумиране на дозата на повторно въведеното лекарство с неговото количество, запазено от предишното назначаване. За да се изключи интоксикация, е необходимо да се приемат кумулативни средства в поддържаща доза, равна на количеството на лекарството, елиминирано на ден:

EC - коефициент на елиминиране (процент от елиминираната доза на ден).

Относителна материална кумулация се развива при заболявания на черния дроб и бъбреците, както и при деца и възрастни хора. При чернодробна патология е възможно натрупване на активни метаболити на лекарства.

Примери функционална кумулация -хроничен алкохолизъм със злоупотреба с етилов алкохол; парализа на центровете на продълговатия мозък с отравяне с олово, което настъпва след елиминирането на отровата от тялото.

пристрастяване (толерантност)

Привикване - отслабване на ефектите от многократна употреба на лекарства. За възобновяване на терапевтичния ефект е необходимо увеличаване на дозата. И така, дозата на транквилизатора сибазон (диазепам), който има анти-тревожно действие, обикновено е 5-10 mg / ден, на фона на пристрастяването се увеличава до 1000 mg / ден.

Привикването може да бъде вродено или придобито. Вродената (наследствена) зависимост се дължи на ензимопатия. Мутацията на гена за алдехид дехидрогеназа нарушава метаболизма на етилов алкохол. В същото време продуктът от окислението на етанола, ацеталдехидът, не се окислява до оцетна киселина. Натрупването на ацеталдехид е придружено от токсични ефекти, което налага да се въздържат от пиене на алкохолни напитки.

Придобитата зависимост се основава на фармакокинетични и фармакодинамични механизми.

Фармакокинетични механизми на пристрастяване

1. Малабсорбция

Известно е, че арсеновият анхидрид се абсорбира от червата само в присъствието на алкална среда на чревния сок. При многократни дози арсенът, причинявайки възпалителен процес (ентерит), създава кисела среда в червата. Това намалява резорбтивния токсичен ефект (кучета, лекувани интрагастрално в продължение на 2 години с арсенов анхидрид в малки дози, понасят 2,5 g от токсина без симптоми на отравяне, но парентералното му приложение в доза от 2 mg причинява смърт).

2. Промяна в активността на метаболитните ензими

Индукцията на ензими за метаболитна трансформация е придружена от пристрастяване, ако лекарствата се превърнат в неактивни продукти. Инхибирането води до пристрастяване, когато се използват пролекарства, които изискват метаболитно активиране, например, изчерпването на редуцираните ресурси на глутатион в съдовия ендотел спира редукцията на -NO2 групата на нитроглицерина във функционалната група -NO.

Фармакодинамични механизми на пристрастяване

1. Десенсибилизация (намаляване на чувствителността) на циторецепторите:

Хетероложна десенсибилизация - бързо (в рамките на милисекунди) фосфорилиране на карбоксилната крайна област на циторецепторите от протеин кинази, последвано от загуба Ж-протеини и способност за предаване на сигнал към ефекторни системи;

Хомоложна десенсибилизация - по-бавно (в рамките на минути) фосфорилиране на агонист + циторецепторен комплекс от специфична киназа с по-нататъшно прикрепване на арестинови протеини, които нарушават връзката на регулаторния домен с Ж-протеини.

2. Намаляване на броя на циторецепторите (регулация надолу)

Циторецепторите изчезват поради нарушаване на генната транскрипция, разграждане на иРНК, протеолиза и секвестрация в клетката.

3. Намалено освобождаване на невротрансмитери

Циторецепторните агонисти инхибират освобождаването на невротрансмитери според принципа на отрицателната обратна връзка (наркотичните аналгетици нарушават освобождаването на ендогенни аналгетични пептиди - енкефалини, β - ендорфини и динорфини).

4. Намалена възбудимост на сетивните нервни окончания

Този механизъм е в основата на пристрастяването към лаксативите при продължителния им прием.

5. Включване на компенсаторни механизми на регулиране

Терапевтичният ефект на антихипертензивните лекарства се отслабва или поради тахикардия и увеличаване на сърдечния дебит, или поради влошаване на бъбречния кръвоток, намаляване на диурезата и увеличаване на обема на циркулиращата кръв.

Привикването към ученето е известно. В такива ситуации житейският опит и повишената бдителност могат да коригират поведенческите разстройства, причинени от химикали. Пациентите с хроничен алкохолизъм се научават да ходят по права линия след прием на етилов алкохол, въпреки функционалните нарушения в двигателната сфера.

Тахифилаксия(гр. тахис-бързо, филаксия-бдителност, защита) е бързо, в рамките на няколко часа, пристрастяване към наркотици. Най-често се причинява от изчерпването на медиаторните ресурси в синаптичните окончания. Индиректният адреномиметик ефедрин измества норепинефрина от гранулите в адренергичните синапси и инхибира неговото невронно поемане. Това е придружено от изпразване на гранулите и отслабване на хипертензивния ефект.

Пристрастяването може да не се появи едновременно към различните ефекти на лекарствата. При продължителна употреба на фенобарбитал възниква пристрастяване към хипнотичния ефект при запазване на антиконвулсивния ефект; терапията с транквиланти е придружена от отслабване на мускулния релаксиращ ефект, въпреки че анти-тревожният ефект не се променя.