От какво се назначава депакин хроно. Депакин хроно: какво се предписва, дозировка, аналози. Приложение в детска възраст

КРЪЧМА:Валпроева киселина

производител: Sanofi Winthrop Industry

Анатомо-терапевтично-химична класификация:Валпроева киселина

Регистрационен номер в Република Казахстан: No РК-ЛС-5 No 021135

Период на регистрация: 12.01.2015 - 12.01.2020

ALO (включен в списъка за безплатни амбулаторни доставки на лекарства)

ED (Включени в списъка на лекарствата в рамките на гарантирания обем медицинска помощ, подлежащи на закупуване от един дистрибутор)

Инструкция

Търговско наименование

Депакин Хроно

Международно непатентно наименование

Валпроева киселина

Доза от

Филмирани таблетки с удължено освобождаване, разделени на 300 mg

Съединение

Една таблетка съдържа

активни вещества:натриев валпроат 199,8 mg,

валпроева киселина 87,0 mg,

(съответстващо на 300 mg натриев валпроат)

Помощни вещества:хипромелоза 4000, етилцелулоза, натриев захарин, колоиден силициев диоксид,

състав на черупката:хипромелоза, макрогол 6000, талк, титанов диоксид (Е171), полиакрилатна дисперсия 30%.

Описание

Таблетки продълговати, с полусферични ръбове, почти бели, с двойно изпъкнала повърхност, с делителна черта от двете страни, покрити с филм.

Фармакотерапевтична група

Антиепилептични лекарства. Производни на мастни киселини. Валпроева киселина.

ATX код N03AG01

Фармакологични свойства

Фармакокинетика

Всмукване

Бионаличността на лекарството Depakin Chrono в плазмата, когато се приема перорално, е близо до 100%.

Депакин Хроно циркулира в плазмата под формата на валпроева киселина. Абсорбцията на Depakine® Timed Release Chrono Tablets в храносмилателния тракт започва веднага, е редовна и продължителна. Това води до липса на пикове на валпроева киселина в плазмата и допринася за поддържането на терапевтични концентрации на валпроева киселина за дълго време.

Разпределение

Валпроевата киселина се разпределя главно в кръвта и в извънклетъчната течност.

Свързването с протеини е ограничено главно до албумини, зависи от дозата и се насища. При обща плазмена концентрация на валпроева киселина от 40-100 mg / l, несвързаната фракция обикновено е 6-15%.

Концентрацията на валпроева киселина в цереброспиналната течност е подобна на концентрацията на несвързаната фракция в кръвната плазма (около 10%).

Валпроевата киселина се подлага на диализа, но съдържанието на диализираната фракция е значително намалено поради свързване с албумин (около 10%).

Натриевият валпроат преминава през плацентата. Валпроева киселина е открита в млякото (1-10% от общата серумна концентрация) по време на кърмене при жени, лекувани с Depakine® Chrono.

В началото на дългосрочна терапия с приема (перорална форма) на лекарството Depakine® Chrono, постигането на равновесна серумна концентрация на валпроева киселина отнема приблизително 3-4 дни, а в някои случаи и повече.

Терапевтичната плазмена концентрация обикновено се счита за концентрация от 40-100 mg / l валпроева киселина (278-694 mmol / l). Ако общата концентрация на валпроева киселина в кръвната плазма остане над 150 mg/l (1040 mmol/l), дневната доза трябва да се намали.

Метаболизъм

Депакин Хроно се метаболизира главно в черния дроб. Основните метаболитни пътища включват глюкурониране и бета-окисление. За разлика от повечето други антиепилептични лекарства, натриевият валпроат не ускорява собственото си разграждане, нито това на други вещества като естроген и прогестерон. Това свойство се отразява в липсата на индуциращ ефект върху ензимите, включително ензимите на системата на цитохром Р450.

развъждане

При продължителна употреба на лекарството средният полуживот на валпроевата киселина при възрастни е 10,6 часа (въпреки че може да варира от 5 до 20 часа), което изисква приемане на лекарството два пъти на ден. Полуживотът при доносени бебета е 20-30 часа и постепенно се доближава до стойностите при възрастни в зависимост от развитието на детето.

Екскрецията на валпроевата киселина се извършва главно чрез бъбреците, докато малка част се екскретира непроменена, а по-голямата част се екскретира като метаболити.

Кинетика при избрани групи пациенти

Пациенти с бъбречна недостатъчност: свързването на албумин е намалено. Трябва да се има предвид повишаване на серумната концентрация на несвързаната фракция на валпроевата киселина и дозата на лекарството трябва да се намали съответно.

Пациенти в старческа възраст: бяха отбелязани промени във фармакокинетичните стойности, но те не бяха особено значими; следователно дозата трябва да се определи според клиничния отговор (постигане на контрол на пристъпите).

Фармакодинамика

Предклиничните фармакологични проучвания показват, че Depakine® проявява антиконвулсивни свойства при различни експериментални модели на епилепсия (генерализирани и фокални припадъци).

По същия начин, в клинични проучвания Depakine® показва антиепилептична активност при различни форми на епилепсия. Механизмът на действие изглежда включва повишена GABAergic активност, предотвратяваща или ограничаваща разпространението на разряда.

В няколко проучвания инвитроДоказано е, че натриевият валпроат стимулира репликацията на HIV-1, но този ефект е малък и не може да бъде възпроизведен в повечето проучвания. Клиничното значение на тези наблюдения за пациенти, заразени с HIV-1, не е известно. Когато се предписва натриев валпроат на пациенти, заразени с HIV-1, тези данни трябва да се вземат предвид при тълкуването на резултатите от проследяването на вирусния товар.

Показания за употреба

Като монотерапия:

Първична генерализирана епилепсия: петит мал гърч/абсанс, масивен двустранен миоклонус, гранд мал гърч със или без миоклонус, фоточувствителни форми.

Като монотерапия или в комбинация с други антиепилептични лекарства:

Вторично генерализирана епилепсия, особено синдром на West (инфантилни спазми) и синдром на Lennox-Gastaut

Парциална епилепсия с елементарни или комплексни симптоми (психосензорни форми, психомоторни форми)

Смесени форми (генерализирана и частична епилепсия)

Лечение на манийни епизоди, свързани с биполярно разстройство

Предотвратяване на рецидив на епизоди на разстройство на настроението при възрастни пациенти с биполярно разстройство, които са имали терапевтичен отговор на манийни епизоди при лечение с валпроат.

Дозировка и приложение

епилепсия

Обичайна доза

Дневната доза трябва да се предписва в зависимост от възрастта и теглото на пациента. Все пак трябва да се помни, че индивидуалната чувствителност към валпроат варира значително.

Оптималната доза трябва да се определи в зависимост от получения клиничен отговор; в случаите, когато не е постигнат задоволителен контрол на пристъпите или когато се подозира развитие на странични ефекти от приема на лекарството, в допълнение към клиничните наблюдения може да е необходимо да се определи концентрацията на активното вещество на лекарството в кръвната плазма.

ATкато монотерапия от първа линия, когато се приема перорално

Формулата с удължено действие (Chrono) ви позволява да приемате лекарството под формата на еднократна дневна доза. Препоръчително е да приемате лекарството в началото на хранене. Стандартната дневна доза е: 25 mg/kg за новородени и деца; 20-25 mg/kg за юноши; 20 mg/kg за възрастни и 15-20 mg/kg за възрастни хора.

Ако е възможно, Depakine® Chrono трябва да се прилага постепенно, като се започне с дневна доза от 10-15 mg/kg, като постепенно се увеличава дозата на всеки 2-3 дни, като оптималната доза се достига в рамките на около седмица. В случай на приемане на лекарството като монотерапия при достигане на определена доза, т.е. Може да се наблюдават 15 mg/kg/ден за възрастни хора, 20 mg/kg/ден за възрастни и юноши, 25 mg/kg/ден за деца и кърмачета. Ако на този етап се наблюдава задоволителна клинична ефикасност, лекарството трябва да продължи с тази доза.

Необходимостта от превишаване на дневната доза от 25 mg / kg за възрастни хора, 30 mg / kg за възрастни и юноши или 35 mg / kg за деца и кърмачета възниква само в редки случаи, особено при монотерапия с лекарството.

Въпреки това, ако приемането на лекарството в такива дози не постига контрол на пристъпите, можете да продължите да увеличавате дозата; при доза над 50 mg/kg се препоръчва дневната доза да се раздели на 3 приема, както и да се засили клиничният и биохимичен контрол (вижте "Специални инструкции").

Комбинацията от лекарството Depakineс други антиепилептични лекарства

Натриевият валпроат трябва да се приема по същия начин като монотерапията от първа линия. Средната дневна доза обикновено е подобна на дозата, използвана при монотерапия. Въпреки това, в някои случаи тази доза може да бъде увеличена с 5-10 mg/kg.

Трябва също да се има предвид ефектът на лекарството Depakine® върху други антиепилептични лекарства. (вижте "Лекарствени взаимодействия").

Замяна на антиепилептично лекарство с Depakine

Ако назначаването на Depakine включва постепенна и пълна замяна на предишното лекарство, то трябва да се прилага по същия начин, както при монотерапия от първа линия. Дозата на някои предишни лекарства, по-специално барбитурати, трябва незабавно да се намали, последвано от постепенно поетапно спиране на лекарството. Анулирането на лекарството трябва да бъде 2-8 седмици.

Манийни епизоди при пациенти с биполярно разстройство

Желаният клиничен ефект обикновено се постига при плазмена концентрация на валпроат в диапазона между 45 и 125 µg/ml.

Препоръчителната поддържаща доза за лечение на биполярно разстройство е 1000-2000 mg/ден. В редки случаи дозата може да се увеличи до максимум 3000 mg/ден. Коригирането на дозата трябва да се основава на индивидуалния клиничен отговор.

Предотвратяване на рецидив на манийни епизоди, свързани с биполярно разстройство

Дозата, използвана за предотвратяване на рецидив, съответства на минималната ефективна доза, която осигурява адекватен контрол на симптомите на остър маниен синдром при този пациент. Не превишавайте максималната дневна доза от 3000 mg.

Специални инструкции за дозиране

Депакин® Хроно под формата на таблетки с делителна черта трябва да се приема с половин чаша чиста вода, мляко или друга безалкохолна напитка.

Странични ефекти

Вродени, фамилни и генетични заболявания ( вижте "Бременност")

Инхибиране на хематопоезата на костния мозък, включително истинска еритроцитна аплазия

Агранулоцитоза. В литературата се съобщава за нарушения на коагулацията, съответстващи на болест на фон Вилебранд тип I. Ако пациентът е планиран за операция или в случай на спонтанно кървене или хематом, кръвен тест (CBC, включително тромбоцити, време на кървене и коагулационни тестове, включително определяне на фактор VIII).

Оток на Квинке, лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS синдром), алергични реакции

Синдром на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон (SNASAG)

объркване

Храносмилателни смущения (гадене, болка в горната част на корема, диария) могат да се появят при някои пациенти в началото на лечението, но обикновено изчезват след няколко дни без прекъсване на лечението. Честотата на поява на такива нарушения може да бъде значително намалена, ако Depakine® се прилага много постепенно, с приема на обвити таблетки (Chrono) и се приема в началото на хранене. В тези случаи може да се предпише симптоматично лечение.

Има няколко случая на хиперактивност или раздразнителност, настъпили в началото на лечението, особено при деца. В някои случаи (≥0,1%-<1%) наблюдался мелкоамплитудный постуральный тремор, преимущественно на руках; такое явление могло быть временным. Может потребоваться снижение дозы.

Има съобщения за няколко случая на ступор и летаргия, понякога водещи до преходна кома/енцефалопатия, самостоятелно или свързани с повишена честота на гърчове по време на терапията. Събитията намаляват с прекъсване на лечението или намаляване на дозата. Тези случаи се наблюдават главно при комбинирана терапия (по-специално комбинация с фенобарбитал или топирамат) или след рязко увеличаване на дозата на валпроат.

Преходна и/или свързана с дозата алопеция

Наблюдавани са аменорея и дисменорея

Феномените на хипотермия

Често

Тромбоцитопения (≥ 1-<10%). Прием препарата Депакин Хроно может привести к падению числа тромбоцитов от 10000 до 30 000/мм³, часто это падение зависит от дозы и является временным. Оценка числа тромбоцитов рекомендуется перед началом приема препарата, а затем через 3-6 месяцев лечения, а также перед любой хирургической операцией, особенно если принимаемая доза препарата превышает 30 мг/кг/сут.

Повишен апетит и наддаване на тегло (в 10,5% от случаите), особено при юноши и млади жени. Тъй като наддаването на тегло може да влоши клиничните симптоми на PCOS, теглото трябва да се проследява внимателно (вж. точка 4.4). "Предпазни мерки").

Преходна и/или дозозависима сънливост (≥ 1% -<10%)

Понякога

Васкулит

атаксия

Рядко

Анемия, хематологични неблагоприятни ефекти на левкопения и панцитопения

Глухота, както обратима, така и необратима

Много рядко

Хипонатриемия

Изолирана хиперамонемия, без значително увреждане на черния дроб, както е оценено с помощта на конвенционални тестове. При липса на клинични прояви не се налага задължително спиране на лечението. Въпреки това, ако хиперамонемията е придружена от неврологични симптоми, са необходими допълнителни изследвания ( вижте Предпазни мерки).

Неврологичните ефекти, като замъгляване на съзнанието, като правило, са лесно обратими, са наблюдавани при пациенти, които са приемали натриев валпроат в комбинация с други антиепилептични лекарства, по-специално фенобарбитал, и при които въвеждането на лекарството в терапевтичния режим не е довело до възникват постепенно

Обратима деменция, свързана с обратима церебрална атрофия (<0,01%)

Панкреатит (<0,01%), иногда с летальным исходом (вижте Предпазни мерки). Всички пациенти, които изпитват остра болка в корема, докато приемат натриев валпроат / валпроева киселина, изискват незабавен медицински преглед (определяне на активността на панкреатичните ензими, други подходящи тестове).

Тежко увреждане на черния дроб<0,01%), иногда со смертельным исходом.

Бебета и малки деца под 3-годишна възраст с тежка епилепсия, по-специално епилепсия, свързана с увреждане на мозъка, умствена изостаналост и/или метаболитно или дегенеративно заболяване с генетичен произход, са изложени на особено висок риск. Честотата на чернодробна дисфункция значително намалява след 3-годишна възраст и постепенно намалява с възрастта.

В повечето докладвани случаи увреждане на черния дроб е настъпило през първите 6 месеца от лечението, най-често между втората и дванадесетата седмица и обикновено при прием на няколко антиепилептични лекарства.

Предупредителни знаци и откриване

Ранната диагноза се основава главно на клиничните признаци.

По-специално, два вида клинични прояви, които могат да предшестват развитието на жълтеница, заслужават специално внимание, особено при пациенти в риск (вижте "Условия за развитие"):

Общи, неспецифични признаци, обикновено с внезапно начало, като слабост, анорексия, депресия и сънливост, понякога придружени от повтарящо се повръщане и коремна болка

Загуба на контрол върху епилептичните припадъци

Пациентите (или членовете на техните семейства, ако са засегнати деца) трябва да бъдат предупредени, че при поява на симптоми трябва незабавно да се консултират с лекар. В допълнение към клиничния преглед в такива случаи трябва да се извърши незабавно изследване на чернодробната функция.

Най-важните стандартни тестове включват изследването на протеиновия синтез, особено определянето на протромбиновия индекс. Ако протромбиновият индекс се окаже необичайно нисък, особено ако това е придружено от други необичайни лабораторни стойности (значително намаляване на концентрацията на фибриноген и фактори на кръвосъсирването, повишаване на концентрацията на билирубин, повишаване на нивото на трансаминазите - вж. "Предпазни мерки"), приемането на лекарството Depakin Chrono трябва да се прекрати.

Токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson и еритема мултиформе.

Лек периферен оток

Уринарна инконтиненция

изолирани случаи

обратим паркинсонизъм

Обратим синдром на Fanconi, но патофизиологичният механизъм на това явление все още е неясен.

Намаляване на нивото на фибриноген в кръвта и повишаване на протромбиновия индекс, особено при приемане на високи дози от лекарството, но като правило без никакви клинични последици. Натриевият валпроат инхибира втория етап на тромбоцитната агрегация.

Противопоказания

Остър и хроничен хепатит

Имате фамилна анамнеза за тежък хепатит, особено хепатит, предизвикан от лекарства

Известна свръхчувствителност към натриев валпроат

Чернодробна порфирия

Комбиниран прием с мефлохин и жълт кантарион

Детска възраст до 6 години

Лекарствени взаимодействия

Ефекти на валпроат върху други лекарства

Валпроевата киселина е инхибитор на цитохром Р450 изоензимите CYP2C9 и CYP3A. Заключението за очакваните метаболитни ефекти може да се направи на базата на съответната схема. Следните взаимодействия са особено важни:

- Антипсихотици, инхибитори на моноаминооксидазата (МАО), антидепресанти и бензодиазепини

Depakine Chrono може да засили ефекта на други невропсихотропни лекарства като антипсихотици, инхибитори на моноаминооксидазата, антидепресанти и бензодиазепини; Въз основа на това е необходимо да се проведе клинично наблюдение и евентуална корекция на терапията.

-Фенобарбитал

Депакин Хроно повишава плазмената концентрация на фенобарбитал поради инхибиторния му ефект върху чернодробния метаболизъм, което води до сънливост, особено при деца. Поради това пациентите трябва да бъдат клинично наблюдавани през първите 15 дни от приема на комбинирана терапия с незабавно намаляване на дозата на фенобарбитал в случай на сънливост и, ако е необходимо, също се препоръчва определяне на плазмената концентрация на фенобарбитал.

- Примидон

Depakine® Chrono повишава плазмената концентрация на примидон и засилва неговите странични ефекти (като сънливост). Това взаимодействие спира при продължително лечение. Препоръчва се провеждане на клинично наблюдение, особено в началото на комбинираната терапия, и, ако е необходимо, коригиране на дозата на примидон.

-Фенитоин

Депакин Хроно намалява общата концентрация на фенитоин в плазмата. По-специално, това води до увеличаване на свободната фракция на фенитоин с възможни признаци на предозиране (валпроевата киселина измества фенитоина от местата на свързване с плазмените протеини и намалява неговия чернодробен катаболизъм). Поради това се препоръчва клинично наблюдение. При определяне на концентрацията на фенитоин в плазмата е необходимо да се измери концентрацията на несвързаната форма.

- Карбамазепин

При пациенти, приемащи натриев валпроат / валпроева киселина с карбамазепин, е наблюдавана клинична токсичност, която е свързана с възможно повишаване на токсичността на карбамазепин под въздействието на натриев валпроат / валпроева киселина. Поради това се препоръчва клинично проследяване, особено в началото на комбинираната терапия, както и коригиране на дозата, ако е необходимо.

- Ламотрижин

Рискът от обрив може да се увеличи, когато ламотрижин се прилага едновременно с валпроева киселина, ако ламотрижин се добави към валпроева киселина.

Натриевият валпроат може да намали метаболизма на ламотрижин и да увеличи средния му полуживот. Ако е необходимо, дозата на ламотрижин трябва да се намали.

- Зидовудин

Натриевият валпроат/валпроевата киселина може да предизвика значително повишаване на плазмените концентрации на зидовудин с повишен риск от токсичност на зидовудин.

Ефект на други лекарства върху валпроевата киселина

Антиепилептичните лекарства с ензим-индуциращо действие (особено фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин) намаляват серумните концентрации на валпроева киселина. В случай на комбинирана терапия, дозите на лекарствата трябва да се коригират според клиничния отговор и концентрацията на валпроева киселина в кръвта.

Когато фелбамат се комбинира с натриев валпроат, може да се наблюдава повишаване на концентрацията на валпроева киселина в серума. Необходимо е проследяване на плазмените концентрации.

Мефлохин засилва метаболизма на валпроевата киселина; освен това има конвулсивен ефект, което води до риск от епилептични припадъци при едновременно приемане на две лекарства.

Едновременната употреба на лекарството Depakine® Chrono с лекарства, които имат висока способност да се свързват с протеини (например ацетилсалицилова киселина), може да доведе до повишаване на концентрацията на несвързаната форма на валпроева киселина в плазмата.

Едновременната употреба на циметидин или еритромицин може да доведе до повишаване на концентрацията на валпроева киселина (поради намаляване на метаболизма на валпроевата киселина в черния дроб).

Понякога се наблюдава намаляване на концентрацията на валпроева киселина в кръвта в комбинация с конвулсии при пациенти, приемащи валпроат едновременно с антибиотици от групата на карбапенемите (панипенем / меропенем / имипенем и др.). Ако са необходими тези антибиотици, плазмените концентрации на валпроева киселина трябва да се проследяват по-внимателно.

Рифампицин може да намали кръвните нива на валпроат, което води до липса на терапевтичен ефект. При едновременната употреба на валпроат с рифампицин може да се наложи корекция на дозата на валпроат.

Други взаимодействия

Тъй като валпроевата киселина обикновено няма ензим-индуциращ ефект, тя не намалява общите плазмени концентрации на естроген и прогестерон при жени, използващи хормонална контрацепция. По същата причина валпроатът не намалява общите плазмени концентрации на антагонисти на витамин К.

Въпреки това Depakine® Chrono може да повиши нивото на свободната фракция на варфарин поради конкурентно свързване с албумина. Поради тази причина е необходимо внимателно проследяване на протромбиновия индекс при пациенти, получаващи антагонисти на витамин К.

Едновременната употреба на валпроат и топирамат се свързва с енцефалопатия и/или хиперамонемия. Пациентите, приемащи тези две лекарства, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци и симптоми на хиперамонемична енцефалопатия.

специални инструкции

Въпреки че натриевият валпроат рядко причинява симптоми на имунната система, съотношението полза/риск трябва да бъде внимателно преценено, преди да се предпише лекарството на пациенти със системен лупус еритематозус.

Преди започване на лечението е необходимо да се проведе изследване на чернодробната функция ( вижте "Странични ефекти"), след което трябва да се извършва периодично наблюдение в продължение на 6 месеца, особено при рискови пациенти (вж. "Странични ефекти"). Трябва да се подчертае, че често има изолирано и преходно повишаване на трансаминазната активност, без клинични прояви, особено в началото на лечението. В този случай е необходимо да се проведе по-пълен набор от лабораторни изследвания (по-специално определяне на протромбиновия индекс). Може да се наложи промяна на дозата и в зависимост от промяната в стойностите ще е необходимо повторно проследяване на чернодробната функция.

Съобщавани са много редки случаи на тежък панкреатит, понякога фатален. Рискът е особено висок при малки деца и намалява с възрастта. Рисковите фактори включват тежки гърчове, неврологични дефицити и антиконвулсивна терапия с множество лекарства. Рискът от смърт се увеличава, ако едновременно с развитието на панкреатит пациентът има намалена чернодробна функция.

Пациентите, които изпитват остра коремна болка, трябва да бъдат прегледани от лекар възможно най-скоро. При наличие на панкреатит приемът на натриев валпроат трябва да се прекрати.

За деца под 3-годишна възраст Depakin® трябва да се предписва само като монотерапия и терапията не трябва да започва, докато клиничната полза от приема на лекарството не се сравни с риска от развитие на чернодробно заболяване или панкреатит при пациенти от тази възрастова група.

Като предпазна мярка, поради риск от хепатотоксичност, пациентите не трябва да приемат производни на салициловата киселина едновременно с Depakine®.

При пациенти с увредена бъбречна функция серумните концентрации на несвързана валпроева киселина могат да се повишат; в този случай дозата трябва да се намали.

Преди пациентът да се подложи на операция или ако възникне спонтанно кървене или хематом, трябва да се направи кръвен тест (пълна кръвна картина, включително брой на тромбоцитите, време на кървене и време на съсирване) преди започване на лечението ( вижте "Странични ефекти").

Ако има съмнение за дефицит на ензими, участващи в цикъла на урея, преди започване на лечението е необходимо да се анализират метаболитните функции поради риска от хиперамонемия под действието на валпроат.

Пациентът трябва да бъде информиран за риска от наддаване на тегло в началото на лечението и трябва да се вземат подходящи мерки за намаляване на този риск (вижте "Странични ефекти").

Жени в детеродна възраст

Решението за употреба на лекарството Depakine® Chrono при жени в детеродна възраст трябва да се вземе само след много внимателен анализ, ако ползите от приема на това лекарство надвишават риска от вродени аномалии на плода. Такова решение трябва да се вземе преди първото назначаване на лекарството Depakine® Chrono, както и ако жена, която вече приема лекарството, планира бременност.

Суицидни мисли и поведение

Съобщава се за суицидни мисли и поведение при пациенти, получаващи антиепилептични лекарства по няколко показания. Мета-анализ на рандомизирани плацебо-контролирани проучвания на антиепилептични лекарства също показва леко повишаване на риска от суицидни мисли и поведение. Механизмът на този ефект не е известен.

Поради това е необходимо да се наблюдават пациентите за наличие на суицидни мисли и поведение и е необходимо да се предпише подходящо лечение. Пациентите (и лицата, които се грижат за тях) трябва да бъдат информирани, че се съветват да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят суицидни мисли или поведение.

Бременност

По време на бременност тонично-клоничните припадъци и епилептичният статус на майката с хипоксия носят изключително висок риск от смърт за майката и нероденото дете.

Рискът, свързан с употребата на валпроат

Тератогенният ефект на лекарството е доказан в предклинични проучвания.

При хора: Наличните данни предполагат по-висока честота на малки или големи малформации, особено дефекти на невралната тръба, краниофациални дефекти, малформации на крайниците, сърдечно-съдови малформации и множество аномалии, включващи различни телесни системи при деца, родени от майки с епилепсия, които са приемали валпроат, в сравнение с честотата на дефектите в развитието, които се появяват, след като майката е приела някои други антиепилептични лекарства.

Тези данни предполагат, че употребата на политерапия с антиепилептични лекарства, включително валпроат, причинява по-висок риск от тератогенност, отколкото употребата на монотерапия с валпроат самостоятелно.

Има някои доказателства за връзка между вътрематочното излагане на валпроат и риска от забавяне на развитието, особено по отношение на вербалните способности. Забавянето в развитието често се свързва с малформации и/или признаци на дисморфизъм. Установяването на причинно-следствена връзка обаче е трудно поради наличието на възможни объркващи фактори, като ниска интелигентност на майката или бащата, генетични, социални фактори и фактори на околната среда и лош контрол на майчините гърчове по време на бременност.

Разстройства от аутистичния спектър също са докладвани при деца, изложени на валпроат in utero.

Предвид горните данни

Жените в детеродна възраст трябва да бъдат информирани за рисковете и ползите от употребата на валпроат по време на бременност.

Преди предписване на Depakin® Chrono за първи път, както и ако жена, която вече приема Depakin® Chrono, планира бременност, е необходима консултация със специалист. Въпреки това, лекарите са силно насърчавани да обсъждат репродуктивни проблеми със своите пациенти.

Ако жената планира бременност, е необходима преоценка на необходимостта от терапия с Depakin® Chrono, независимо от показанията за употреба. При приемане на лекарството за лечение на биполярни разстройства е необходимо да се обмисли възможността за прекратяване на профилактичното приложение на Depakine® Chrono. Ако след задълбочена оценка на рисковете и ползите от предписване на лекарството за някое от показанията за употреба, Depakin® Chrono продължи да се приема по време на бременност, се препоръчва приема на Depakin® Chrono в минималната ефективна доза в няколко приема по време на бременност. Денят. Използването на формула с продължително освобождаване може да бъде за предпочитане пред всяка друга форма на лечение.

Освен това се препоръчва приемът на подходящи дози фолиева киселина (напр. 5 mg дневно) да започне преди бременността, ако е необходимо, за да се сведе до минимум рискът от развитие на дефекти на невралната тръба.

Препоръчва се специализиран пренатален мониторинг за откриване на възможна поява на дефекти на невралната тръба или други малформации.

Риск при новородени

Докладвани са изключителни случаи на хеморагичен синдром при новородени, чиито майки са приемали натриев валпроат/валпроева киселина по време на бременност. Тези случаи на хеморагичен синдром са свързани с хипофибриногенемия. Има и случаи на афибриногенемия, понякога фатална. Въпреки това, този синдром трябва да се разграничава от намаляването на нивото на зависими от витамин К фактори, което възниква под въздействието на фенобарбитал и ензимни индуктори.

Следователно новородените трябва да проведат изследване на броя на тромбоцитите, нивото на фибриноген в кръвната плазма, както и тестове за коагулационни и кръвосъсирващи фактори.

Кърмене

Екскрецията на натриев валпроат в кърмата е около 1-10% от серумната концентрация. Лекарството може да прояви фармакологични ефекти при новородени. Кърменето трябва да се спре.

Характеристики на ефекта на лекарството върху способността за шофиране на превозно средство или потенциално опасни механизми Depakine® Chrono повлиява способността за шофиране и работа с машини поради възможни нежелани реакции.

Пациентите трябва също да бъдат предупредени за риска от сънливост, особено ако приемат няколко антиконвулсанта или съпътстващи бензодиазепини (вижте Лекарствени взаимодействия).

Предозиране

Симптоми:признаците на остро масивно предозиране обикновено включват лека до дълбока кома, мускулна хипотония, хипорефлексия, миоза, дихателна недостатъчност и метаболитна ацидоза.

Масивното предозиране може да доведе до смърт, но обикновено прогнозата за предозиране е благоприятна.

Симптомите обаче могат да варират и се съобщава за конвулсии при наличие на много високи плазмени концентрации на валпроат.

Описани са случаи на интракраниална хипертония, свързана с мозъчен оток.

Лечение:болничната помощ при предозиране трябва да включва стомашна промивка, която е ефективна 10-12 часа след приема на лекарството, както и наблюдение на състоянието на сърдечно-съдовата и дихателната система.

В изолирани случаи успешно се използва налоксон. В случай на масивно предозиране успешно се използват хемодиализа и хемоперфузия.

Форма за освобождаване и опаковка

50 таблетки в полипропиленова опаковка с полиетиленова запушалка със сушител. 2 контейнера, заедно с инструкции за медицинска употреба на държавен и руски език, се поставят в картонена кутия.

Условия за съхранение

Внимателно. Със заболявания на черния дроб и панкреаса в историята. По време на бременност. С вродена ферментопатия. С потискане на хематопоезата на костния мозък (левкопения, тромбоцитопения, анемия). С бъбречна недостатъчност (необходима е корекция на дозата). С хипопротеинемия. При пациенти, получаващи множество антиконвулсанти поради повишен риск от увреждане на черния дроб. Едновременна употреба на лекарства, които провокират гърчове или понижават гърчовия праг, като трициклични антидепресанти, селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин, фенотиазинови производни, производни на бутерофенон, хлорохин, бупропион, трамадол (риск от провокиране на гърчове). С едновременната употреба на антипсихотици, инхибитори на моноаминооксидазата (МАО), антидепресанти, бензодиазепини (възможността за потенциране на техните ефекти). При едновременното приложение на фенобарбитал, примидон, фенитоин, ламотрижин, зидовудин, фелбамат, ацетилсалицилова киселина, индиректни антикоагуланти, циметидин, еритромицин, карбапенеми, рифампицин, нимодипин (поради фармакокинетични взаимодействия на ниво метаболизъм или свързване с плазмените протеини, промени в плазмени концентрации или тези лекарства и/или валпроева киселина, за повече подробности вижте раздел "Взаимодействие с други лекарства"). При едновременната употреба на карбамазепин, рискът от потенциране на токсичните ефекти на карбамазепин и намаляване на плазмената концентрация на валпроева киселина). При едновременна употреба на топирамат (риск от развитие на енцефалопатия). Бременност и период на кърмене. Бременност Рискът, свързан с развитието на епилептични припадъци по време на бременност. По време на бременност развитието на генерализирани тонично-клонични епилептични припадъци, епилептичен статус с развитие на хипоксия може да представлява особен риск както за майката, така и за плода поради възможността за смърт. Рискът, свързан с употребата на лекарството по време на бременност. Експериментални проучвания за репродуктивна токсичност при мишки, плъхове и зайци показват, че валпроевата киселина е тератогенна. Наличните клинични данни потвърждават, че децата, родени от майки с епилепсия, лекувани с валпроева киселина, имат повишена честота на вътрематочни нарушения на развитието с различна тежест (малформации на невралната тръба; краниофациални деформации; малформации на крайниците, сърдечно-съдовата система; също множество вътрематочни малформации, засягащи различни органи системи) в сравнение с честотата на тяхното появяване, когато бременни жени приемат някои други антиепилептични лекарства. Наличните данни предполагат връзка между вътрематочното излагане на валпроева киселина и риска от забавяне на развитието (особено развитието на речта) при деца, родени от майки с епилепсия, които са приемали валпроева киселина. Забавянето в развитието често се комбинира с малформации и дисморфични явления. Въпреки това, в случаите на изоставане в развитието при такива деца е трудно да се установи точно причинно-следствената връзка с употребата на валпроева киселина поради възможността за едновременно влияние на други фактори, като например ниското ниво на интелигентност на майката или на двамата родители. ; генетични, социални фактори, фактори на околната среда; недостатъчна ефективност на лечението, насочено към предотвратяване на епилептични припадъци при майката по време на бременност. Съобщава се също за различни аутистични разстройства при деца, изложени на валпроева киселина в утробата. Както монотерапията с валпроева киселина, така и комбинираната терапия с включване на валпроева киселина са свързани с лоши резултати от бременността, но се съобщава, че комбинираната антиепилептична терапия с валпроева киселина е свързана с по-висок риск от неблагоприятни резултати от бременността в сравнение с монотерапията с валпроева киселина. Във връзка с горното, лекарството не трябва да се използва по време на бременност и при жени в детеродна възраст, освен ако не е абсолютно наложително. Използването му е възможно, например, в ситуации, когато други антиепилептични лекарства са неефективни или пациентът не ги понася. Въпросът за необходимостта от употреба на лекарството или възможността за отказ от употребата му трябва да бъде решен преди започване на употребата на лекарството или преразгледан, ако жената, която приема лекарството, планира бременност. Жените в детеродна възраст трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с лекарството. Жените в детеродна възраст трябва да бъдат информирани за рисковете и ползите от употребата на валпроева киселина по време на бременност. Ако една жена планира бременност или е диагностицирана с бременност, необходимостта от лечение с валпроева киселина трябва да се преоцени в зависимост от показанията. Когато е показано биполярно разстройство, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с валпроева киселина. Когато е показана епилепсия, въпросът за продължаване на лечението с валпроева киселина или нейното спиране се решава след преоценка на съотношението полза-риск. Ако след преоценка на съотношението полза-риск, лечението с лекарството трябва да продължи по време на бременност, тогава се препоръчва да се използва в минималната ефективна дневна доза, разделена на няколко дози. Трябва да се отбележи, че по време на бременност е за предпочитане използването на лекарствени форми с бавно освобождаване на лекарството. Един месец преди зачеването и в рамките на 2 месеца след това към антиепилептичното лечение трябва да се добави фолиева киселина (в доза от 5 mg на ден), тъй като това може да сведе до минимум риска от дефекти на невралната тръба. Трябва да се провежда непрекъснато специално пренатално наблюдение, за да се идентифицират възможни малформации на невралната тръба или други малформации на плода. риск за новородените. Съобщава се за развитието на изолирани случаи на хеморагичен синдром при новородени, чиито майки са приемали валпроева киселина по време на бременност. Този хеморагичен синдром е свързан с хипофибриногенемия и вероятно се дължи на намаляване на съдържанието на фактори на кръвосъсирването. Съобщава се и за фатална афибриногенемия. Този хеморагичен синдром трябва да се разграничава от дефицита на витамин К, причинен от фенобарбитал и други индуктори на микрозомални чернодробни ензими. Следователно, при новородени от майки, лекувани с валпроева киселина, е наложително да се определи броят на тромбоцитите в кръвта, концентрацията на фибриноген в плазмата, факторите на кръвосъсирването и коагулограмата. Съобщени са случаи на хипогликемия при новородени, чиито майки са приемали валпроева киселина през третия триместър на бременността. период на кърмене. Екскрецията на валпроева киселина в кърмата е ниска, концентрацията й в млякото е 1-10% от концентрацията й в кръвния серум. Въз основа на литературни данни и малко клиничен опит, майките могат да планират да кърмят при монотерапия с лекарството, но трябва да се вземе предвид профилът на страничните ефекти на лекарството, особено хематологичните нарушения, причинени от него. Тежко увреждане на черния дроб. предразполагащи фактори. Клиничният опит показва, че рисковите пациенти са пациенти, получаващи едновременно няколко антиепилептични лекарства, деца под тригодишна възраст с тежки гърчове, особено на фона на мозъчно увреждане, умствена изостаналост и/или вродени метаболитни или дегенеративни заболявания. След тригодишна възраст рискът от увреждане на черния дроб е значително намален и прогресивно намалява с увеличаване на възрастта на пациента. В повечето случаи чернодробно увреждане настъпва през първите 6 месеца от лечението. Симптоми, предполагащи увреждане на черния дроб. За ранна диагностика на чернодробно увреждане е задължително клиничното наблюдение на пациентите. По-специално трябва да се обърне внимание на появата на следните симптоми, които могат да предшестват появата на жълтеница, особено при рискови пациенти: неспецифични симптоми, особено тези с внезапна поява, като астения, анорексия, летаргия, сънливост, които понякога са придружени от повтарящо се повръщане и коремна болка; повторна поява на гърчове при пациенти с епилепсия. Пациентите или членовете на техните семейства (когато използват лекарството при деца) трябва да бъдат предупредени, че трябва незабавно да докладват за появата на някой от симптомите на лекуващия лекар. Ако възникнат, пациентите трябва незабавно да преминат клиничен преглед и лабораторни изследвания на чернодробните функционални тестове. Идентификация. Определянето на чернодробните функционални тестове трябва да се извърши преди започване на лечението и след това периодично през първите 6 месеца от лечението. Сред конвенционалните изследвания най-информативните изследвания отразяват състоянието на белтъчно-синтетичната функция на черния дроб, особено протромбиновия индекс. Потвърждаване на отклонение от нормата на протромбиновия индекс, особено в комбинация с отклонения от нормата на други лабораторни параметри (значително намаляване на съдържанието на фибриноген и фактори на кръвосъсирването, повишаване на концентрацията на билирубин и повишаване на активност на трансаминазите) изисква спиране на лекарството. Като предпазна мярка, ако пациентите са получавали едновременно салицилати, техният прием също трябва да се преустанови, тъй като те се метаболизират по същия метаболитен път като валпроевата киселина. Панкреатит. Децата са изложени на повишен риск от развитие на панкреатит, с увеличаване на възрастта на детето рискът намалява. Тежки гърчове, неврологични разстройства или антиконвулсивна терапия могат да бъдат рискови фактори за развитие на панкреатит. Чернодробната недостатъчност, свързана с панкреатит, увеличава риска от смърт. Пациентите, които развият силна коремна болка, гадене, повръщане и/или анорексия, трябва незабавно да бъдат прегледани. Ако диагнозата панкреатит се потвърди, особено при повишена активност на панкреатичните ензими в кръвта, употребата на валпроева киселина трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение. Суицидни мисли и опити. Съобщава се за суицидни мисли или опити при пациенти, получаващи антиепилептични лекарства по някои показания. Мета-анализ на рандомизирани плацебо-контролирани проучвания на антиепилептични лекарства също показва леко увеличение на риска от суицидни мисли и опити. Механизмът на този ефект е неизвестен. Поради това пациентите, получаващи лекарството, трябва постоянно да се наблюдават за суицидни мисли или опити и ако се появят, трябва да се проведе подходящо лечение. Пациентите и лицата, които се грижат за тях, се съветват, ако пациентът има суицидни мисли или се опитва да потърси незабавна медицинска помощ. карбапенеми. Не се препоръчва едновременната употреба на карбапенеми. Жени в детеродна възраст. Когато се използва лекарството при жени в детеродна възраст, е необходимо да се изключи бременност и да се увери, че жената използва надежден метод на контрацепция. Методи за контрол на безопасността на лекарственото лечение. Преди започване на употребата на лекарството и периодично през първите 6 месеца от лечението, особено при пациенти с риск от развитие на чернодробно увреждане, трябва да се извърши изследване на чернодробната функция. Както при повечето антиепилептични лекарства, е възможно леко повишаване на активността на "чернодробните" ензими, особено в началото на лечението, което протича без клинични прояви и е преходно. При тези пациенти е необходимо по-подробно изследване на лабораторните параметри, включително протромбиновия индекс, и може да се наложи коригиране на дозата на лекарството и, ако е необходимо, повторни клинични и лабораторни изследвания. Преди започване на лечението или ако е необходима хирургична операция, в случай на спонтанна поява на подкожни хематоми или кървене, се препоръчва провеждане на хематологичен кръвен тест (определяне на левкоцитната кръвна картина, включително броя на тромбоцитите; времето на кървене и коагулограмата). Деца (информацията се отнася до дозираните форми на лекарството Depakine, които могат да се приемат от деца под тригодишна възраст). При деца на възраст под три години, ако е необходимо да се използва лекарството, се препоръчва да се използва като монотерапия и в лекарствената форма, препоръчана за деца. В същото време, преди да започнете лечението, трябва да претеглите съотношението на потенциалната полза от употребата на валпроева киселина и риска от увреждане на черния дроб и развитието на панкреатит, когато го използвате. При деца под 3 години едновременната употреба на салицилати трябва да се избягва поради риск от хепатотоксичност и кървене. Бъбречна недостатъчност. Може да се наложи намаляване на дозата на валпроевата киселина поради повишаване на концентрацията на нейната свободна фракция в кръвния серум. Ако не е възможно да се проследяват плазмените концентрации на валпроева киселина, дозата на лекарството трябва да се коригира въз основа на клиничното наблюдение на пациента. Дефицит на ензими от карбамидния цикъл. Ако се подозира ензимен дефицит на карбамидния цикъл, употребата на валпроева киселина не се препоръчва. При тези пациенти са описани няколко случая на хиперамонемия със ступор или кома. В тези случаи трябва да се извършат метаболитни изследвания преди лечението с валпроева киселина. При деца с необясними стомашно-чревни симптоми (анорексия, повръщане, епизоди на цитолиза), анамнеза за летаргия или кома, умствена изостаналост или фамилна анамнеза за неонатална или детска смърт, преди започване на лечение с валпроева киселина трябва да се извършат метаболитни изследвания , по-специално определяне на амонемия (наличие на амоняк и неговите съединения в кръвта) на празен стомах и след хранене. Пациенти със системен лупус еритематозус. Въпреки че е доказано, че по време на лечението с лекарството нарушенията на имунната система са изключително редки, потенциалната полза от употребата му трябва да се претегли спрямо потенциалния риск при предписване на лекарството на пациенти със системен лупус еритематозус. Увеличаване на телесното тегло. Пациентите трябва да бъдат предупредени за риска от наддаване на тегло в началото на лечението и трябва да се вземат мерки, главно диетични, за да се сведе до минимум това явление. Етанол. По време на лечение с валпроева киселина не се препоръчва употребата на етанол. Влияние върху способността за шофиране на превозни средства или извършване на други потенциално опасни дейности. Пациентите трябва да бъдат предупредени за риска от сънливост, особено в случай на комбинирана антиконвулсивна терапия или когато валпроевата киселина се комбинира с бензодиазепини. По време на лечението е необходимо да се внимава и да се обсъди с лекуващия лекар възможността за шофиране и извършване на други потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторните реакции.

Състав и форма на освобождаване

Депакин® хроно, 300 мг

активни вещества: натриев валпроат - 199,8 mg; валпроева киселина - 87 mg;
помощни вещества: метилхидроксипропилцелулоза 4000 mPa s (хипромелоза) - 105,6 mg; етил целулоза (20 mPa s) - 7.2 mg; натриев захаринат - 6 mg; силициев диоксид колоиден хидратиран - 32,4 mg; метилхидроксипропилцелулоза 6 mPa s (хипромелоза) - 4,8 mg; 30% полиакрилатна дисперсия - 16 mg; макрогол 6000 - 4,8 mg; талк - 4,8 mg; титанов диоксид - 0,8 mg.

Депакин® хроно, 500 мг

Обвити таблетки с удължено действие - 1 табл.:

активни вещества: натриев валпроат - 333 mg; валпроева киселина - 145 mg;
помощни вещества: колоиден безводен силициев диоксид - 4 mg; метилхидроксипропилцелулоза 4000 mPa s (хипромелоза) - 176 mg; етил целулоза (20 mPa s) - 12 mg; натриев захарин - 10 mg; колоиден хидратиран силициев диоксид - 50 mg; метилхидроксипропилцелулоза 6 mPa s (хипромелоза) - 7,2 mg; 30% полиакрилатна дисперсия - 24 mg; макрогол 6000 - 7,2 mg; талк - 7,2 mg; титанов диоксид - 1,2 mg.

Дългодействащи филмирани таблетки, 300 мг. 50 табл. в полипропиленова бутилка, затворена с PE запушалка, със сушител. 2 флакона поставени в картонена кутия.

Дългодействащи филмирани таблетки, 500 мг. 30 табл. в полипропиленова бутилка, затворена с PE запушалка, със сушител. 1 флакон поставени в картонена кутия.

Описание на лекарствената форма

Продълговати филмирани таблетки, почти бели на цвят, с делителна черта от двете страни.

фармакологичен ефект

Антиепилептично, антиконвулсивно, нормотимично.

Фармакокинетика

Абсорбция

Бионаличността на натриевия валпроат и валпроевата киселина при перорален прием е близо до 100%.

При приемане на лекарството Depakin® chrono 500 mg в доза от 1000 mg / ден, Cmin в плазмата е (44,7 ± 9,8) μg / ml, а Cmax в плазмата е (81,6 ± 15,8) μg / ml. Tmax е 6,58 ± 2,23 ч. Css се постига в рамките на 3-4 дни от редовното приложение на лекарството.

Средният терапевтичен диапазон на серумните концентрации на валпроева киселина е 50-100 mg/l. При разумна необходимост от постигане на по-високи плазмени концентрации трябва внимателно да се претегли съотношението на очакваната полза и риска от нежелани реакции, особено дозозависими. при концентрации над 100 mg/l се очаква засилване на страничните ефекти до развитие на интоксикация. При плазмени концентрации над 150 mg/l е необходимо намаляване на дозата.

Разпределение

Vd зависи от възрастта и обикновено е 0,13-0,23 l / kg, или при млади хора - 0,13-0,19 l / kg.

Комуникацията с протеините на кръвната плазма (главно с албумин) е висока (90-95%), зависи от дозата и се насища. При пациенти в напреднала възраст, пациенти с бъбречна и чернодробна недостатъчност, връзката с протеините на кръвната плазма намалява. При тежка бъбречна недостатъчност концентрацията на свободната (терапевтично активна) фракция на валпроевата киселина може да се повиши до 8,5-20%.

При хипопротеинемия общата концентрация на валпроева киселина (свободна + свързана с плазмените протеини фракция) може да не се промени, но може също да намалее поради повишаване на метаболизма на свободната (несвързана с плазмените протеини) фракция на валпроевата киселина.

Валпроевата киселина прониква в цереброспиналната течност и мозъка. Концентрацията на валпроева киселина в CSF е 10% от съответната концентрация в кръвния серум.

Валпроевата киселина преминава в кърмата на кърмачки. В състояние на достигане на Css на валпроева киселина в кръвния серум, концентрацията му в кърмата е от 1 до 10% от концентрацията му в кръвния серум.

Метаболизъм

Метаболизмът се осъществява в черния дроб чрез глюкурониране, както и бета, омега и омега1 окисление. Идентифицирани са повече от 20 метаболита, метаболитите след омега-окисление имат хепатотоксичен ефект.

Валпроевата киселина няма индуциращ ефект върху ензимите, които са част от метаболитната система на цитохром Р450: за разлика от повечето други антиепилептични лекарства, валпроевата киселина не повлиява степента както на собствения си метаболизъм, така и на метаболизма на други вещества, като естрогени, прогестогени и индиректни антикоагуланти.

развъждане

Валпроевата киселина се екскретира предимно от бъбреците след конюгиране с глюкуронова киселина и бета-окисление. По-малко от 5% от валпроевата киселина се екскретира чрез бъбреците непроменена.

Плазменият клирънс на валпроевата киселина при пациенти с епилепсия е 12,7 ml/min.

T1 / 2 е 15-17 ч. Когато се комбинира с антиепилептични лекарства, които индуцират микрозомални чернодробни ензими, плазменият клирънс на валпроевата киселина се увеличава и T1 / 2 намалява, степента на тяхната промяна зависи от степента на индукция на микрозомалните чернодробни ензими от други антиепилептични лекарства. Стойностите на T1 / 2 при деца на възраст над 2 месеца са близки до тези при възрастни.

При пациенти с чернодробно заболяване Т1/2 на валпроевата киселина се увеличава. В случай на предозиране се наблюдава увеличение на T1 / 2 до 30 ч. Само свободната фракция на валпроевата киселина в кръвта (10%) се подлага на хемодиализа.

Характеристики на фармакокинетиката по време на бременност

С увеличаване на Vd на валпроевата киселина през третия триместър на бременността, нейният бъбречен и чернодробен клирънс се увеличава. В същото време, въпреки приема на лекарството при постоянна доза, е възможно намаляване на серумните концентрации на валпроева киселина. В допълнение, по време на бременност връзката на валпроевата киселина с плазмените протеини може да се промени, което може да доведе до повишаване на съдържанието на свободната (терапевтично активна) фракция на валпроевата киселина в кръвния серум.

В сравнение с формата с ентерично покритие, формата с удължено освобождаване при еквивалентни дози се характеризира със следното:

няма време за забавяне на абсорбцията след поглъщане;
продължителна абсорбция;
идентична бионаличност;
по-ниска Cmax (намаляване на Cmax с около 25%), но с по-стабилна плато фаза от 4 до 14 часа след приложението;
по-линейна корелация между дозата и плазмената концентрация на лекарството.

Фармакодинамика

Антиепилептично лекарство, което има централен мускулен релаксант и седативен ефект.

Проявява антиепилептична активност при различни видове епилепсия. Основният механизъм на неговото действие изглежда е свързан с ефекта на валпроевата киселина върху GABAergic системата: увеличаване на съдържанието на GABA в ЦНС и активиране на GABAergic трансмисията.

Показания за употреба

възрастни

лечение на парциални епилептични припадъци: парциални припадъци с или без вторична генерализация (в монотерапия или в комбинация с други антиепилептични лекарства);
лечение и профилактика на биполярни афективни разстройства.

лечение на генерализирани епилептични припадъци: клонични, тонични, тонично-клонични, абсанси, миоклонични, атонични; Синдром на Lennox-Gastaut (в монотерапия или в комбинация с други антиепилептични лекарства);
лечение на парциални епилептични припадъци: парциални припадъци с или без вторична генерализация (в монотерапия или в комбинация с други антиепилептични лекарства).

Противопоказания за употреба

свръхчувствителност към натриев валпроат, валпроева киселина, семинатриев валпроат, валпромид или някоя от съставките на лекарството;
остър хепатит;
хроничен хепатит;
тежко чернодробно заболяване (особено индуциран от лекарства хепатит) в историята на пациента и неговите близки кръвни роднини;
тежко чернодробно увреждане с фатален изход при използване на валпроева киселина в близки кръвни роднини на пациента;
тежки нарушения на черния дроб или панкреаса;
чернодробна порфирия;
установени митохондриални заболявания, причинени от мутации в ядрения ген, кодиращ митохондриалния ензим γ-полимераза (POLG), като синдром на Alpers-Huttenlocher и предполагаеми дефектни заболявания (POLG), при деца под 2-годишна възраст (отнася се за употребата на лекарствени форми на лекарството Depakine ®, предназначено за употреба от деца);
комбинация с мефлоквин;
комбинация с жълт кантарион;
деца под 6-годишна възраст (риск от попадане на таблетката в дихателните пътища при поглъщане).

С повишено внимание: анамнеза за заболявания на черния дроб и панкреаса; бременност; вродена ферментопатия; потискане на хематопоезата на костния мозък (левкопения, тромбоцитопения, анемия); бъбречна недостатъчност (необходима е корекция на дозата); хипопротеинемия; пациенти, приемащи множество антиконвулсанти (поради повишен риск от увреждане на черния дроб); едновременна употреба на лекарства, които провокират гърчове или понижават гърчовия праг, като трициклични антидепресанти, SSRI, фенотиазинови производни, бутирофенонови производни, хлорохин, бупропион, трамадол (риск от провокиране на гърчове); едновременна употреба на антипсихотици, МАО инхибитори, антидепресанти, бензодиазепини (възможността за потенциране на техните ефекти); едновременна употреба на фенобарбитал, примидон, фенитоин, ламотрижин, зидовудин, фелбамат, оланзапин, пропофол, азтреонам, ацетилсалицилова киселина, индиректни антикоагуланти, циметидин, еритромицин, карбапенеми, рифампицин, нимодипин, руфинамид (особено при деца), протеазни инхибитори (ритонавир, рит. ), холестирамин (поради фармакокинетични взаимодействия на ниво метаболизъм или връзка с плазмените протеини, плазмените концентрации на тези лекарства и/или валпроевата киселина могат да се променят); едновременна употреба на карбамазепин (риск от потенциране на токсичните ефекти на карбамазепин и намаляване на плазмената концентрация на валпроева киселина), топирамат или ацетазоламид (риск от развитие на енцефалопатия); съществуваща недостатъчност на карнитин палмитоилтрансфераза (CPT) тип II (по-висок риск от развитие на рабдомиолиза при прием на валпроева киселина).

Употреба при бременност и деца

Лекарството Depakine® chrono не трябва да се използва при деца и юноши от женски пол, жени в детеродна възраст и бременни жени, освен ако други методи на лечение са неефективни или не се понасят от пациента. Трябва да се положат всички усилия за прехвърляне на пациентка, планираща бременност преди зачеването, на подходящо алтернативно лечение, ако е възможно.

Рискът, свързан с развитието на епилептични припадъци по време на бременност. По време на бременност развитието на генерализирани тонично-клонични припадъци, епилептичен статус с развитие на хипоксия може да представлява особен риск както за майката, така и за плода поради възможността за смърт.

Рискът, свързан с употребата на лекарството Depakine® chrono по време на бременност. Експериментални проучвания за репродуктивна токсичност при мишки, плъхове и зайци показват, че валпроевата киселина е тератогенна.

Вродени малформации. Наличните клинични данни показват по-висока честота на малки и тежки малформации, по-специално дефекти на невралната тръба, краниофациални деформации, малформации на крайниците и сърдечно-съдовата система, хипоспадия и множество малформации, засягащи различни системи на органи, при деца, родени от майки, които са приемали валпроева киселина по време на бременност в сравнение с с тяхната честота, когато се приемат по време на бременност с редица други антиепилептични лекарства. По този начин рискът от вродени малформации при деца, родени от майки с епилепсия, които са получавали монотерапия с валпроева киселина по време на бременност, е приблизително 1,5; 2.3; 2,3 и 3,7 пъти по-високи в сравнение с монотерапията съответно с фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и ламотрижин.

Данните от мета-анализ, който включва регистърни и кохортни проучвания, показват, че честотата на вродени малформации при деца, родени от майки с епилепсия, които са получавали монотерапия с валпроева киселина по време на бременност, е 10,73% (95% CI: 8,16-13, 29). Този риск е по-голям от риска от тежки вродени малформации в общата популация, който е 2–3%. Този риск зависи от дозата, но не може да се установи прагова доза, под която няма такъв риск.

Нарушения на умственото и физическото развитие. Доказано е, че вътрематочното излагане на валпроева киселина може да има нежелани ефекти върху умственото и физическото развитие на децата, изложени на такова излагане. Очевидно този риск зависи от дозата, но не е възможно да се установи прагова доза, под която няма такъв риск. Точният гестационен период за риска от развитие на тези ефекти не е установен и рискът не може да бъде изключен през цялата бременност. Проучванията на деца в предучилищна възраст, изложени на вътрематочно излагане на валпроева киселина, показват, че до 30-40% от тези деца са имали забавяне в ранното развитие (включително забавяне в овладяването на уменията за ходене и развитие на речта), както и по-ниски интелектуални способности лоши речеви умения (собствена реч и разбиране на речта) и проблеми с паметта.

Коефициентът на интелигентност (IQ индекс), измерен при деца на възраст 6 години с анамнеза за вътрематочна експозиция на валпроат, е средно със 7-10 точки по-нисък, отколкото при деца, изложени на вътрематочна експозиция на други антиепилептични лекарства. Въпреки че не може да се изключи ролята на други фактори, които могат да повлияят неблагоприятно интелектуалното развитие на деца, изложени на валпроева киселина in utero, ясно е, че при такива деца рискът от интелектуално увреждане може да бъде независим от IQ индекса на майката. Данните за дългосрочните резултати са ограничени. Има доказателства, че децата, изложени на валпроева киселина в утробата, имат повишен риск от развитие на спектър от аутистични разстройства (приблизително 3 пъти повишен риск), включително детски аутизъм (приблизително 5 пъти повишен риск). Ограничени данни сочат, че децата, изложени на валпроева киселина в утробата, са по-склонни да развият разстройство с дефицит на вниманието/хиперактивност.

Монотерапията с валпроева киселина и комбинираната терапия с валпроева киселина са свързани с лоши резултати от бременността, но се съобщава, че комбинираната антиепилептична терапия, включваща валпроева киселина, е свързана с по-висок риск от неблагоприятен изход от бременността в сравнение с монотерапията с валпроева киселина (т.е. риск от развитие на нарушения в плодът е по-малък при употребата на валпроева киселина като монотерапия).

Рискови фактори за малформации на плода са доза над 1000 mg / ден (но по-ниска доза не елиминира този риск) и комбинацията на валпроева киселина с други антиконвулсанти.

Във връзка с гореизложеното, лекарството Depakine® chrono не трябва да се използва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, освен ако не е абсолютно необходимо, т.е. употребата му е възможна само в ситуации, когато други антиепилептични лекарства са неефективни или пациентът не ги понася.

Въпросът за необходимостта от употреба на лекарството Depakin® chrono или възможността за отказ от употребата му трябва да бъде решен преди началото на употребата на лекарството или да се преразгледа, ако жена, приемаща Depakin® chrono, планира бременност.

Жените трябва да бъдат информирани за необходимостта от планиране и проследяване на бременността.

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективни контрацептивни методи по време на лечение с Депакин Хроно.

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за рисковете и ползите от употребата на валпроева киселина по време на бременност.

Ако една жена планира бременност или е диагностицирана бременност, необходимостта от лечение с валпроева киселина трябва да се преоцени в зависимост от показанието (вижте по-долу):

ако е показано биполярно разстройство, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с валпроева киселина;
когато е показана епилепсия, въпросът за продължаване на лечението с валпроева киселина или нейното спиране се решава след преоценка на съотношението полза-риск. Ако след преоценка на баланса на ползите и рисковете, лечението с Depakine® chrono все пак трябва да продължи по време на бременност, тогава се препоръчва да се използва в минималната ефективна дневна доза, разделена на няколко приема. Трябва да се отбележи, че по време на бременност е по-предпочитано използването на лекарствени форми с продължително освобождаване.

Ако е възможно, дори преди началото на бременността, трябва допълнително да започнете да приемате фолиева киселина (в доза от 5 mg / ден), т.к. фолиевата киселина може да намали риска от дефекти на невралната тръба. Наличните към момента данни обаче не подкрепят неговия превантивен ефект върху вродени малформации, които възникват под въздействието на валпроевата киселина. Трябва да се проведе постоянна (включително в III триместър на бременността) специална пренатална диагностика, за да се идентифицират възможни малформации на невралната тръба или други малформации на плода, включително подробен ултразвук.

Преди раждане. Преди раждането майката трябва да се подложи на коагулационни тестове, по-специално определяне на броя на тромбоцитите, концентрацията на фибриноген и времето на съсирване (APTT).

риск за новородените. Съобщава се за развитието на изолирани случаи на хеморагичен синдром при новородени, чиито майки са приемали валпроева киселина по време на бременност. Този хеморагичен синдром е свързан с тромбоцитопения, хипофибриногенемия и/или намаляване на други фактори на кръвосъсирването. Съобщава се също за афибриногенемия, която може да бъде фатална. Този хеморагичен синдром трябва да се разграничава от дефицита на витамин К, причинен от фенобарбитал и други индуктори на микрозомални чернодробни ензими.

Ето защо при новородени, чиито майки са получавали лечение с валпроева киселина по време на бременност, трябва да се извършат коагулационни тестове (определяне на броя на тромбоцитите в периферната кръв, плазмената концентрация на фибриноген, факторите на кръвосъсирването и коагулограмата).

Съобщени са случаи на хипогликемия при новородени, чиито майки са приемали валпроева киселина през третия триместър на бременността.

Съобщени са случаи на хипотиреоидизъм при новородени, чиито майки са приемали валпроева киселина по време на бременност.

Новородени, чиито майки са приемали валпроева киселина през последния триместър на бременността, могат да получат синдром на отнемане (по-специално появата на възбуда, раздразнителност, хиперрефлексия, треперене, хиперкинезия, нарушения на мускулния тонус, тремор, конвулсии и затруднено хранене).

Плодовитост

Във връзка с възможността за развитие на дисменорея, аменорея, поликистозни яйчници, повишаване на концентрацията на тестостерон в кръвта е възможно намаляване на плодовитостта при жените. При мъжете валпроевата киселина може да намали подвижността на сперматозоидите и да повлияе на плодовитостта.

Установено е, че тези нарушения на фертилитета са обратими след прекратяване на лечението.

период на кърмене. Екскрецията на валпроева киселина в кърмата е ниска, концентрацията в млякото е 1-10% от концентрацията й в кръвния серум.

Има ограничени клинични данни за употребата на валпроева киселина по време на кърмене, поради което употребата на лекарството през този период не се препоръчва.

Въз основа на литературни данни и малък клиничен опит, кърменето при монотерапия с Depakine chrono може да се обмисли, но трябва да се вземе предвид профилът на страничните ефекти на лекарството, особено хематологичните нарушения, които причинява.

Странични ефекти

За да се посочи честотата на развитие на нежелани реакции (HP), се използва класификацията на СЗО: много често ≥10%; често ≥1 и

Вродени, наследствени и генетични заболявания: тератогенен риск.

От страна на кръвта и лимфната система: често - анемия, тромбоцитопения; рядко - панцитопения, левкопения, неутропения. Левкопенията и панцитопенията могат да бъдат със или без потискане на костния мозък. След спиране на лекарството кръвната картина се нормализира; рядко - нарушения на хематопоезата на костния мозък, включително изолирана аплазия / хипоплазия на еритроцитите, агранулоцитоза, макроцитна анемия, макроцитоза; намаляване на съдържанието на фактори на кръвосъсирването (поне един), отклонения от нормата на показателите за коагулация на кръвта (като повишаване на PT, APTT, тромбиново време, INR). Появата на спонтанна екхимоза и кървене показва необходимостта от спиране на лекарството и провеждане на преглед.

Лабораторни и инструментални данни: рядко - дефицит на биотин / дефицит на биотинидаза.

От нервната система: много често - тремор; често - екстрапирамидни нарушения, ступор *, сънливост, конвулсии *, нарушение на паметта, главоболие, нистагъм; замаяност (при интравенозно приложение замайването може да се появи в рамките на няколко минути и да изчезне спонтанно в рамките на няколко минути); рядко - кома *, енцефалопатия *, летаргия *, обратим паркинсонизъм, атаксия, парестезия, влошаване на гърчове; рядко - обратима деменция, съчетана с обратима атрофия на мозъка, когнитивни нарушения; неизвестна честота - седация.

От страна на органа на слуха и лабиринтни нарушения: често - обратима и необратима глухота.

От страна на органа на зрението: честотата е неизвестна - диплопия.

От страна на дихателната система, гръдния кош и медиастинума: рядко - плеврален излив.

От храносмилателната система: много често - гадене; често - повръщане, промени във венците (главно гингивална хиперплазия), стоматит, болка в епигастриума, диария, които често се появяват при някои пациенти в началото на лечението, но обикновено изчезват след няколко дни и не изискват прекъсване на терапията (чести реакции от храносмилателната система може да се понижи чрез приемане на лекарството по време на или след хранене); рядко - панкреатит, понякога с фатален изход (развитието на панкреатит е възможно през първите 6 месеца от лечението; в случай на остра коремна болка е необходимо да се контролира активността на серумната амилаза; честотата е неизвестна - коремни спазми, анорексия, повишен апетит.

От страна на бъбреците и пикочните пътища: рядко - бъбречна недостатъчност; рядко - енуреза, тубулоинтерстициален нефрит, обратим синдром на Fanconi (комплекс от биохимични и клинични прояви на увреждане на проксималните бъбречни тубули с нарушена тубулна реабсорбция на фосфат, глюкоза, аминокиселини и бикарбонат), чийто механизъм на развитие все още е неясен.

От кожата и подкожните тъкани: често - реакции на свръхчувствителност, като уртикария, сърбеж; преходна (обратима) и / или зависима от дозата патологична загуба на коса (алопеция), включително андрогенна алопеция на фона на развит хиперандрогенизъм, поликистозни яйчници (вижте по-долу От гениталните органи и млечните жлези и От ендокринната система), както и алопеция на фона на развит хипотиреоидизъм (виж по-долу От страна на ендокринната система, От страна на ноктите и нокътното легло); рядко - ангиоедем, обрив, нарушения на косата (като нарушение на нормалната структура на косата, промяна в цвета на косата, необичаен растеж на косата (изчезване на вълнообразност и къдрава коса или обратното - поява на къдрава коса) при лица с първоначално права коса); рядко - токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе, синдром на лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS синдром).

От страна на мускулно-скелетната и съединителната тъкан: рядко - намаляване на BMD, остеопения, остеопороза и фрактури при пациенти, приемащи Depakine за дълго време. Механизмът на влияние на препаратите Depakin® върху метаболизма на костната тъкан не е установен; рядко - системен лупус еритематозус, рабдомиолиза.

От ендокринната система: рядко - синдром на неадекватна секреция на ADH, хиперандрогенизъм (хирзутизъм, вирилизация, акне, мъжка алопеция и / или повишаване на концентрацията на андрогени в кръвта); рядко - хипотиреоидизъм.

От страна на метаболизма и храненето: често - хипонатриемия, наддаване на тегло (наддаването на тегло трябва да се наблюдава внимателно, тъй като наддаването на тегло е фактор, допринасящ за развитието на синдром на поликистозни яйчници); рядко - хиперамонемия (може да има случаи на изолирана и умерена хиперамонемия без промени в показателите на чернодробната функция, които не изискват прекъсване на лечението. Съобщава се също за хиперамонемия, придружена от появата на неврологични симптоми (например развитие на енцефалопатия, повръщане , атаксия и други неврологични симптоми), което изисква прекратяване на приема на валпроева киселина и провеждане на допълнителен преглед, затлъстяване.

Доброкачествени, злокачествени и неопределени тумори (включително кисти и полипи): рядко - миелодиспластични синдроми.

От страна на съдовете: често - кървене и кръвоизлив; рядко - васкулит.

Общи нарушения и промени на мястото на инжектиране: рядко - хипотермия, лек периферен оток.

От страна на черния дроб и жлъчните пътища: често - увреждане на черния дроб: абнормни показатели за функционалното състояние на черния дроб, като намаляване на протромбиновия индекс, особено в комбинация със значително намаляване на съдържанието на фибриноген и фактори на кръвосъсирването , повишаване на концентрацията на билирубин и повишаване на активността на чернодробните трансаминази в кръвта; чернодробна недостатъчност, в изключителни случаи - фатална; е необходимо наблюдение на пациентите за възможни нарушения на чернодробната функция.

От гениталните органи и млечните жлези: често - дисменорея; рядко - аменорея; рядко - мъжко безплодие, поликистозни яйчници; неизвестна честота - нередовна менструация, уголемяване на гърдите, галакторея.

Психични разстройства: често - състояние на обърканост, халюцинации, агресивност **, възбуда **, нарушено внимание **; депресия (при комбиниране на валпроева киселина с други антиконвулсанти); рядко - поведенчески разстройства**, психомоторна хиперактивност**, затруднения в обучението**; депресия (с монотерапия с валпроева киселина).

*Ступорът и летаргията понякога водят до преходна кома/енцефалопатия и са или изолирани, или свързани с увеличаване на гърчовете по време на лечението, а също така се подобряват, когато лекарството бъде прекратено или когато дозата бъде намалена. Повечето от тези случаи са описани на фона на комбинирана терапия, особено при едновременната употреба на фенобарбитал или топирамат или след рязко увеличаване на дозата на валпроева киселина.

** Нежелани реакции, наблюдавани главно при педиатрични пациенти.

лекарствено взаимодействие

Ефект на валпроевата киселина върху други лекарства

Антипсихотици, МАО инхибитори, антидепресанти, бензодиазепини. Валпроевата киселина може да потенцира действието на други психотропни лекарства като антипсихотици, МАО инхибитори, антидепресанти и бензодиазепини; поради това, когато се използват едновременно с валпроева киселина, се препоръчва внимателно медицинско наблюдение и, ако е необходимо, коригиране на дозата.

литиеви препарати. Валпроевата киселина не повлиява серумните концентрации на литий.

Фенобарбитал. Валпроевата киселина повишава плазмените концентрации на фенобарбитал (чрез намаляване на неговия чернодробен метаболизъм), поради което е възможно развитието на седативен ефект на последния, особено при деца. Поради това се препоръчва внимателно медицинско наблюдение на пациента през първите 15 дни от комбинираната терапия с незабавно намаляване на дозата на фенобарбитал в случай на седативен ефект и, ако е необходимо, определяне на плазмените концентрации на фенобарбитал.

Примидон. Валпроевата киселина повишава плазмените концентрации на примидон с увеличаване на страничните ефекти (включително седация); при продължително лечение тези симптоми изчезват. Препоръчва се внимателно клинично наблюдение на пациента, особено в началото на комбинираната терапия с коригиране на дозата на примидон, ако е необходимо.

Фенитоин. Валпроевата киселина намалява общите плазмени концентрации на фенитоин. В допълнение, валпроевата киселина повишава концентрацията на свободната фракция на фенитоин с възможност за развитие на симптоми на предозиране (валпроевата киселина измества фенитоина от връзката му с плазмените протеини и забавя неговия чернодробен метаболизъм). Поради това се препоръчва внимателно клинично наблюдение на пациента и определяне на концентрациите на фенитоин и неговата свободна фракция в кръвта.

Карбамазепин. При едновременната употреба на валпроева киселина и карбамазепин е възможно повишаване на плазмената концентрация на активния метаболит на карбамазепин с признаци на предозиране. Съобщава се за появата на клинични прояви на токсичност на карбамазепин, т.к. валпроевата киселина може да потенцира токсичните ефекти на карбамазепин. Препоръчва се внимателно клинично проследяване на такива пациенти, особено в началото на комбинираната терапия с подходяща корекция на дозата на карбамазепин, ако е необходимо.

Ламотрижин. Валпроевата киселина забавя метаболизма на ламотрижин в черния дроб и увеличава T1 / 2 на ламотрижин почти 2 пъти. Това взаимодействие може да доведе до повишена токсичност на ламотрижин, по-специално до развитие на тежки кожни реакции, включително токсична епидермална некролиза. Поради това се препоръчва внимателно клинично наблюдение и, ако е необходимо, корекция (намаляване) на дозата на ламотрижин.

Зидовудин. Валпроевата киселина може да повиши плазмените концентрации на зидовудин, което води до повишаване на токсичността на зидовудин, особено хематологичните ефекти, чрез забавяне на неговия метаболизъм от валпроевата киселина. Необходимо е постоянно клинично наблюдение и проследяване на лабораторните показатели. Трябва да се направи кръвен тест, за да се изключи развитието на анемия през първите 2 месеца от комбинираната терапия.

Фелбамат. Валпроевата киселина може да намали средния клирънс на фелбамат с 16%.

Оланзапин. Валпроевата киселина може да намали плазмените концентрации на оланзапин.

Руфинамид. Валпроевата киселина може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на руфинамид. Това увеличение зависи от концентрацията на валпроева киселина в кръвта. Трябва да се внимава, особено при деца, тъй като този ефект е по-изразен при тази популация.

Пропофол. Валпроевата киселина може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на пропофол. Трябва да се обмисли намаляване на дозата на пропофол, когато се прилага едновременно с валпроева киселина.

Нимодипин (за перорално приложение и (чрез екстраполация) разтвор за парентерално приложение). Укрепване на хипотензивния ефект на нимодипин поради факта, че едновременната употреба на нимодипин с валпроева киселина може да повиши плазмените концентрации на нимодипин с 50% (поради инхибиране на метаболизма на нимодипин от валпроева киселина).

Темозоломид. Едновременното приложение на темозоломид с валпроева киселина води до леко, но статистически значимо понижение на клирънса на темозоломид.

Ефект на други лекарства върху валпроевата киселина

Антиепилептичните лекарства, които могат да индуцират микрозомални чернодробни ензими (включително фенитоин, примидон, фенобарбитал, карбамазепин), намаляват плазмените концентрации на валпроева киселина. В случай на комбинирана терапия, дозите на валпроевата киселина трябва да се коригират в зависимост от клиничния отговор и концентрацията на валпроева киселина в кръвта.

Концентрацията на метаболитите на валпроевата киселина в кръвния серум може да се повиши, ако се използва едновременно с фенитоин или фенобарбитал. Поради това пациентите, лекувани с тези две лекарства, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци и симптоми на хиперамонемия, т.к. някои метаболити на валпроевата киселина могат да инхибират ензимите на урейния цикъл (уреен цикъл).

Азтреонам. Рискът от развитие на гърчове поради намаляване на концентрацията на валпроева киселина в кръвната плазма. Необходимо е клинично наблюдение, определяне на плазмените концентрации на валпроева киселина и евентуално коригиране на дозата на антиконвулсанта по време на лечението с това антибактериално лекарство и след неговото прекратяване.

Фелбамат. При комбинацията от фелбамат и валпроева киселина клирънсът на валпроевата киселина се намалява с 22-50% и съответно се увеличават плазмените концентрации на валпроева киселина. Трябва да се проследяват плазмените концентрации на валпроева киселина. Необходими са клинично наблюдение и проследяване на лабораторните параметри и е възможно коригиране на дозата на валпроат по време на лечението и след преустановяване на фелбамат.

Карбамазепин. Възможно е да се намали плазмената концентрация на валпроева киселина поради ускоряването на нейния метаболизъм в черния дроб от карбамазепин. Необходимо е клинично наблюдение, определяне на плазмените концентрации и е възможно коригиране на дозата на двата антиконвулсанта.

Ламотрижин. Възможно е повишаване на концентрацията на ламотрижин в плазмата (поради забавянето на метаболизма на ламотрижин в черния дроб от валпроат). Ако едновременната употреба на тези лекарства е необходима, е необходимо клинично наблюдение.

Мефлохин. Мефлохинът ускорява метаболизма на валпроевата киселина и сам по себе си може да причини конвулсии, поради което при едновременната им употреба е възможно развитието на епилептичен припадък.

Препарати от жълт кантарион. При едновременната употреба на валпроева киселина и препарати от жълт кантарион е възможно намаляване на антиконвулсивната ефективност на валпроевата киселина.

Лекарства, които имат висока и силна връзка с плазмените протеини (ацетилсалицилова киселина). В случай на едновременна употреба на валпроева киселина и лекарства, които имат висока и силна връзка с плазмените протеини (ацетилсалицилова киселина), е възможно да се повиши концентрацията на свободната фракция на валпроевата киселина.

Индиректни антикоагуланти, включително варфарин и други кумаринови производни. При едновременната употреба на валпроева киселина и индиректни антикоагуланти е необходимо внимателно проследяване на INR и протромбиновия индекс.

Циметидин, еритромицин. Серумните концентрации на валпроева киселина могат да се повишат в случай на едновременна употреба на циметидин или еритромицин (в резултат на забавяне на чернодробния му метаболизъм).

Карбапенеми (панипенем, меропенем, имипенем). Намаляване на концентрацията на валпроева киселина в кръвта при едновременната й употреба с карбапенеми: за 2 дни съвместна терапия се наблюдава 60-100% намаление на концентрацията на валпроева киселина в кръвта, което понякога се комбинира с появата на на гърчове. Едновременната употреба на карбапенеми при пациенти с избрана доза валпроева киселина трябва да се избягва поради способността им бързо и интензивно да намаляват концентрацията на валпроева киселина в кръвта. Ако лечението с карбапенеми не може да бъде избегнато, кръвните нива на валпроева киселина трябва да се проследяват внимателно по време и след лечение с карбапенеми.

Рифампицин. Рифампицин може да намали концентрацията на валпроева киселина в кръвта, което води до загуба на терапевтичния ефект на валпроевата киселина. Поради това може да се наложи увеличаване на дозата на валпроевата киселина, докато се използва рифампицин и след спирането му.

протеазни инхибитори. Протеазните инхибитори, като лопинавир, ритонавир, намаляват плазмената концентрация на валпроева киселина, когато се използват едновременно.

Колестирамин. Колестираминът може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на валпроева киселина, когато се използва едновременно с него.

Други взаимодействия

С топирамат или ацетазоламид. Едновременната употреба на валпроева киселина и топирамат или ацетазоламид се свързва с енцефалопатия и/или хиперамонемия. Пациентите, приемащи тези лекарства едновременно с валпроева киселина, трябва да бъдат под строго медицинско наблюдение за развитие на симптоми на хиперамониева енцефалопатия.

с кветиапин. Едновременната употреба на валпроева киселина и кветиапин може да повиши риска от развитие на неутропения/левкопения.

С естроген-гестагенни лекарства. Валпроевата киселина няма способността да индуцира чернодробните ензими и в резултат на това не намалява ефективността на естроген-прогестагенните лекарства при жени, използващи хормонални методи за контрацепция.

С етанол и други потенциално хепатотоксични лекарства. Когато се използват едновременно с валпроева киселина, е възможно да се увеличи хепатотоксичният ефект на валпроевата киселина.

с клоназепам. Едновременната употреба на клоназепам с валпроева киселина може да доведе в отделни случаи до повишаване на тежестта на състоянието на отсъствие.

С миелотоксични лекарства. При едновременната им употреба с валпроева киселина се увеличава рискът от инхибиране на хематопоезата на костния мозък.

Дозировка

Това лекарство е за употреба само при възрастни и деца над 6 години с тегло над 17 kg.

Depakine® chrono е форма с удължено освобождаване на активното вещество. Удълженото освобождаване предотвратява рязкото повишаване на концентрацията на валпроева киселина в кръвта след приема на лекарството и поддържа постоянна концентрация на валпроева киселина в кръвта за по-дълъг период от време.

Depakine® Chrono 300/500 mg таблетки с удължено освобождаване могат да бъдат разделени, за да се улесни прилагането на индивидуално адаптирана доза.

Таблетките се приемат без да се трошат или дъвчат.

Дозов режим при епилепсия

Дневната доза се избира индивидуално от лекуващия лекар.

Трябва да се избере минималната ефективна доза за предотвратяване на развитието на епилептични припадъци (особено по време на бременност). Дневната доза трябва да се коригира според възрастта и телесното тегло. Препоръчва се стъпаловидно (постепенно) увеличаване на дозата до достигане на минималната ефективна доза. Не е установена ясна връзка между дневната доза, плазмената концентрация и терапевтичния ефект. Следователно, оптималната доза трябва да се определя основно от клиничния отговор. Определянето на нивото на валпроева киселина в плазмата може да послужи като допълнение към клиничното наблюдение, ако епилепсията не е контролирана или има подозрение за развитие на странични ефекти. Терапевтичният диапазон на концентрация в кръвта обикновено е 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

При монотерапия първоначалната доза обикновено е 5-10 mg / kg, която след това постепенно се увеличава на всеки 4-7 дни със скорост от 5 mg валпроева киселина / kg до дозата, необходима за постигане на контрол на епилептичните припадъци.

Средни дневни дози (при продължителна употреба):

за деца на възраст 6-14 години (телесно тегло 20-30 kg) - 30 mg валпроева киселина / kg (600-1200 mg);
за юноши (телесно тегло 40-60 kg) - 25 mg валпроева киселина / kg (1000-1500 mg);
за възрастни и пациенти в старческа възраст (телесно тегло от 60 kg и повече) - средно 20 mg валпроева киселина / kg (1200-2100 mg).

Въпреки че дневната доза се определя в зависимост от възрастта и телесното тегло на пациента, трябва да се вземе предвид широк диапазон от индивидуална чувствителност към валпроат.

Ако епилепсията не се контролира при такива дози, те могат да бъдат увеличени под контрола на състоянието на пациента и концентрацията на валпроева киселина в кръвта.

В някои случаи пълният терапевтичен ефект на валпроевата киселина не се проявява веднага, а се развива в рамките на 4-6 седмици. Следователно не трябва да увеличавате дневната доза над препоръчителната средна дневна доза преди този момент.

Дневната доза може да бъде разделена на 1-2 приема, за предпочитане по време на хранене.

Еднократната употреба е възможна при добре контролирана епилепсия.

Повечето пациенти, които вече приемат дозирана форма на Depakine с удължено освобождаване, могат да бъдат прехвърлени към лекарствената форма на това лекарство с удължено действие незабавно или в рамките на няколко дни, докато пациентите трябва да продължат да приемат предварително избраната дневна доза.

При пациенти, които преди това са приемали антиепилептични лекарства, преминаването към лекарството Depakine® chrono трябва да се извършва постепенно, достигайки оптималната доза в рамките на около 2 седмици. В същото време дозата на предишното антиепилептично лекарство, особено фенобарбитал, незабавно се намалява. Ако такова лекарство бъде отменено, тогава отмяната му трябва да се извършва постепенно.

Тъй като други антиепилептични лекарства могат обратимо да индуцират микрозомални чернодробни ензими, е необходимо да се проследява концентрацията на валпроева киселина в кръвта в рамките на 4-6 седмици след приема на последната доза от тези антиепилептични лекарства и, ако е необходимо (като метаболизъм-индуциращия ефект на тези лекарства намалява), намалете дневната доза валпроева киселина. Ако е необходимо, комбинацията от валпроева киселина с други антиепилептични лекарства трябва да се добави към лечението постепенно.

Дозов режим при манийни епизоди при биполярни разстройства

Възрастни. Дневната доза се избира индивидуално от лекуващия лекар.

Формите с удължено освобождаване могат да се приемат веднъж или два пъти дневно. Дозата трябва да се повишава възможно най-бързо, докато се достигне минималната терапевтична доза, която води до желания клиничен ефект. Средната стойност на дневната доза е от порядъка на 1000-2000 mg натриев валпроат. Пациентите, получаващи дневна доза над 45 mg/kg/ден, трябва да бъдат под строго медицинско наблюдение.

Продължаването на лечението на манийни епизоди при биполярно разстройство трябва да се извършва чрез приемане на индивидуално коригирана минимална ефективна доза.

Деца и юноши. Ефикасността и безопасността на лекарството при лечението на манийни епизоди при биполярни разстройства при пациенти под 18-годишна възраст не са оценени.

Употребата на лекарството при специални групи пациенти

Деца и юноши, жени в детеродна възраст и бременни жени. Лечението с Depakine chrono трябва да започне под наблюдението на специалист с опит в лечението на епилепсия и биполярни разстройства. Лечението трябва да започне само ако други лечения са неефективни или не се понасят, а съотношението полза/риск трябва да бъде внимателно преоценено, когато лечението се преразглежда редовно. За предпочитане е препаратите Depakine® да се използват като монотерапия и в най-ниските ефективни дози и, ако е възможно, в лекарствени форми с продължително освобождаване. По време на бременност дневната доза трябва да се раздели на поне 2 единични приема.

Пациенти в старческа възраст. Въпреки че има промени във фармакокинетиката на валпроевата киселина при пациенти в старческа възраст, те са с ограничено клинично значение и дозата на валпроевата киселина при пациенти в старческа възраст трябва да бъде избрана в съответствие с постигането на контрол върху епилептичните припадъци.

Бъбречна недостатъчност и / или хипопротеинемия. При пациенти с бъбречна недостатъчност и / или хипопротеинемия трябва да се има предвид възможността за повишаване на концентрацията на свободната (терапевтично активна) фракция на валпроевата киселина в кръвния серум и, ако е необходимо, да се намали дозата на валпроевата киселина, като се фокусира върху избора на дозата главно върху клиничната картина, а не върху общото съдържание на валпроева киселина в серума (свободна фракция и свързана с плазмените протеини фракция заедно), за да се избегнат възможни грешки при избора на дозата.

Предозиране

Симптоми: Клиничните прояви на остро масивно предозиране обикновено се проявяват под формата на кома с мускулна хипотония, хипорефлексия, миоза, респираторна депресия, метаболитна ацидоза, прекомерно понижение на кръвното налягане и съдов колапс/шок.

Описани са случаи на интракраниална хипертония, свързана с мозъчен оток.

Наличието на натрий в състава на препаратите на валпроевата киселина в случай на предозиране може да доведе до развитие на хипернатремия.

При масивно предозиране е възможен фатален изход, но прогнозата за предозиране обикновено е благоприятна.

Симптомите на предозиране могат да варират; гърчове са докладвани при много високи плазмени концентрации на валпроева киселина.

Лечение: спешна помощ при предозиране в болница трябва да бъде следната: стомашна промивка, която е ефективна в рамките на 10-12 часа след приема на лекарството. За намаляване на абсорбцията на валпроева киселина може да бъде ефективен приемът на активен въглен, вкл. въвеждането му през назогастрална сонда. Необходимо е да се следи състоянието на сърдечно-съдовата и дихателната система и да се поддържа ефективна диуреза. Необходимо е да се контролират функциите на черния дроб и панкреаса. Респираторната депресия може да изисква механична вентилация. Налоксонът се използва успешно в някои случаи. При много тежки случаи на масивно предозиране хемодиализата и хемоперфузията са ефективни.

Предпазни мерки

Преди да започнете употребата на лекарството Depakin® chrono и периодично през първите 6 месеца от лечението, особено при пациенти с риск от развитие на чернодробно увреждане, трябва да се извърши изследване на чернодробната функция.

Както при повечето антиепилептични лекарства, при употребата на валпроева киселина е възможно леко повишаване на активността на чернодробните ензими, особено в началото на лечението, което протича без клинични прояви и е преходно. При тези пациенти е необходимо по-подробно изследване на биологичните параметри, включително протромбиновия индекс, и може да се наложи коригиране на дозата на лекарството и, ако е необходимо, повторни клинични и лабораторни изследвания.

Преди започване на терапията или преди операция, както и в случай на спонтанна поява на подкожни хематоми или кървене, се препоръчва да се определи времето на кървене, броят на формираните елементи в периферната кръв, включително тромбоцитите.

Тежко увреждане на черния дроб

предразполагащи фактори. Има отделни съобщения за развитие на тежко чернодробно увреждане, понякога фатално. Клиничният опит показва, че рисковата група включва пациенти, приемащи няколко антиепилептични лекарства едновременно; кърмачета и деца под тригодишна възраст с тежки гърчове, особено на фона на увреждане на мозъка, умствена изостаналост и / или вродени метаболитни или дегенеративни заболявания; пациенти, приемащи едновременно салицилати (тъй като салицилатите се метаболизират по същия метаболитен път като валпроевата киселина).

След 3-годишна възраст рискът от увреждане на черния дроб е значително намален и намалява прогресивно с увеличаване на възрастта на пациента. В повечето случаи такова чернодробно увреждане настъпва през първите 6 месеца от лечението, най-често между 2-ра и 12-та седмица от лечението и обикновено при употребата на валпроева киселина като част от комбинирана антиепилептична терапия.

Симптоми, предполагащи увреждане на черния дроб. За ранна диагностика на чернодробно увреждане е задължително клиничното наблюдение на пациентите. По-специално трябва да се обърне внимание на следните симптоми, които могат да предшестват появата на жълтеница, особено при рискови пациенти (вижте по-горе):

неспецифични симптоми, особено внезапна поява, като астения, анорексия, летаргия, сънливост, които понякога са придружени от повтарящо се повръщане и коремна болка;
повторна поява на гърчове при пациенти с епилепсия.

Пациентите или членовете на техните семейства (когато използват лекарството при деца) трябва да бъдат предупредени, че трябва незабавно да докладват за появата на някой от тези симптоми на лекуващия лекар. Пациентите трябва незабавно да преминат клиничен преглед и лабораторни изследвания на чернодробните функционални тестове.

Идентификация. Определянето на чернодробните функционални тестове трябва да се извърши преди започване на лечението и след това периодично през първите 6 месеца от лечението. Сред конвенционалните изследвания най-информативните изследвания отразяват състоянието на белтъчно-синтетичната функция на черния дроб, особено определянето на протромбиновия индекс. Потвърждаване на отклонение от нормата на протромбиновия индекс в посока на неговото намаляване, особено в комбинация с отклонения от нормата на други лабораторни параметри (значително намаляване на съдържанието на фибриноген и фактори на кръвосъсирването, повишаване на концентрацията на билирубин и повишаване на активността на чернодробните трансаминази), както и появата на други симптоми, показващи чернодробна лезия (виж по-горе), изисква спиране на лекарството Depakine Chrono. Като предпазна мярка, ако пациентите са приемали едновременно салицилати, техният прием също трябва да се преустанови.

Панкреатит. Има редки съобщения за тежки форми на панкреатит при деца и възрастни, които се развиват независимо от възрастта и продължителността на лечението. Наблюдавани са няколко случая на хеморагичен панкреатит с бърза прогресия на заболяването от първите симптоми до смърт. Децата са изложени на повишен риск от развитие на панкреатит, с увеличаване на възрастта на детето този риск намалява. Рисковите фактори за развитие на панкреатит могат да включват тежки гърчове, неврологични разстройства или антиконвулсивна терапия. Чернодробната недостатъчност, свързана с панкреатит, увеличава риска от смърт.

Пациентите, които развият силна коремна болка, гадене, повръщане и/или анорексия, трябва незабавно да бъдат прегледани. Ако диагнозата панкреатит се потвърди, особено при повишена активност на панкреатичните ензими в кръвта, употребата на валпроева киселина трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение.

Деца и юноши, жени в детеродна възраст и бременни жени

Забележка за пациентите. Ако настъпи бременност, препаратите с валпроева киселина могат да причинят сериозно увреждане на нероденото бебе. Винаги е необходимо да се използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението. Ако една жена планира бременност или забременее, тя трябва незабавно да уведоми своя лекар.

Depakine Chrono не трябва да се използва при деца и юноши от женски пол, жени с детероден потенциал и бременни жени, освен ако алтернативните лечения не са ефективни или не се понасят. Това ограничение е свързано с висок риск от тератогенност и нарушено умствено и физическо развитие при деца, които са били изложени на валпроева киселина in utero. Съотношението полза/риск трябва да бъде внимателно преоценено в следните случаи: по време на редовен преглед на лечението, когато момичето достигне пубертета и спешно в случай на планирана или бременност при жена, приемаща валпроева киселина.

По време на лечение с валпроева киселина жените с детероден потенциал трябва да използват надеждни методи за контрацепция и да бъдат информирани за рисковете, свързани с приема на Depakine chrono по време на бременност. За да помогне на пациентката да разбере тези рискове, лекарят, който й предписва валпроева киселина, трябва да предостави на пациентката изчерпателна информация за рисковете, свързани с приема на Depakine chrono по време на бременност. По-специално, лекарят, който предписва валпроева киселина, трябва да гарантира, че пациентът разбира:

естеството и степента на рисковете при използване на валпроева киселина по време на бременност, по-специално тератогенни ефекти, както и нарушения на умственото и физическото развитие на детето;
необходимостта от използване на ефективна контрацепция;
необходимостта от редовен преглед на лечението;
необходимостта от спешна консултация с нейния лекар, ако подозира, че е бременна или подозира възможността за бременност. Жена, която планира бременност, определено трябва да се опита, ако е възможно, да премине към алтернативно лечение, преди да се опита да забременее. Лечението с валпроева киселина трябва да продължи само след като лекар с опит в лечението на епилепсия и биполярно разстройство преоцени съотношението полза/риск от лечението за тях.

Суицидни мисли и опити

Има съобщения за суицидни мисли и опити при пациенти, приемащи антиепилептични лекарства по някои показания. Мета-анализ на рандомизирани плацебо-контролирани проучвания на антиепилептични лекарства също показва повишаване на риска от суицидни мисли и опити с 0,19% при всички пациенти, приемащи антиепилептични лекарства (включително 0,24% увеличение на този риск при пациенти, приемащи антиепилептични лекарства според за епилепсия), в сравнение с тяхната честота при пациенти, приемащи плацебо. Механизмът на този ефект е неизвестен. Поради това пациентите, приемащи лекарството Depakine Chrono, трябва постоянно да се наблюдават за суицидни мисли и опити и ако се появят, трябва да се проведе подходящо лечение. Пациентите и лицата, които се грижат за тях, се съветват, ако пациентът има суицидни мисли или се опитва да потърси незабавна медицинска помощ.

карбапенеми

Не се препоръчва едновременната употреба на карбапенеми.

Пациенти с установени или подозирани митохондриални заболявания. Валпроевата киселина може да инициира или изостри проявите на митохондриалните заболявания на пациента, причинени от мутации в митохондриалната ДНК, както и в ядрения ген, кодиращ митохондриалния ензим POLG. По-специално, при пациенти с вродени неврометаболитни синдроми, причинени от мутации в гена, кодиращ POLG; например, при пациенти със синдром на Alpers-Huttenlocher, валпроевата киселина се свързва с по-висока честота на остра чернодробна недостатъчност и смъртни случаи, свързани с черния дроб. Заболявания, дължащи се на POLG дефекти, могат да се подозират при пациенти с фамилна анамнеза за такива заболявания или симптоми, предполагащи тяхното присъствие, включително необяснима енцефалопатия, рефрактерна епилепсия (фокална, миоклонична), епилептичен статус, умствена и физическа изостаналост, психомоторна регресия, аксонална сензомоторна невропатия , миопатия, церебеларна атаксия, офталмоплегия или усложнена мигрена със зрителна (окципитална) аура. В съответствие с настоящата клинична практика трябва да се извърши изследване за мутации в гена POLG, за да се диагностицират такива заболявания.

Парадоксално увеличаване на честотата и тежестта на припадъците (включително развитие на епилептичен статус) или появата на нови видове припадъци

Както при други антиепилептични лекарства, при приема на валпроева киселина при някои пациенти, вместо подобрение, се наблюдава обратимо увеличаване на честотата и тежестта на припадъците (включително развитие на епилептичен статус) или появата на нови видове припадъци. В случай на влошаване на гърчовете, пациентите трябва незабавно да се консултират с лекаря си.

Деца (информацията се отнася за дозираните форми на лекарството Depakine®, които могат да се приемат от деца под 3-годишна възраст)

При деца под 3-годишна възраст, ако е необходимо да се използва лекарството, се препоръчва монотерапия в дозираната форма, препоръчана за деца. В същото време, преди да започнете лечението, трябва да претеглите съотношението на потенциалната полза от употребата на валпроева киселина и риска от увреждане на черния дроб и развитието на панкреатит, когато го използвате. При деца под 3-годишна възраст трябва да се избягва едновременната употреба на валпроева киселина и салицилати поради риск от токсични ефекти върху черния дроб.

бъбречна недостатъчност

Може да се наложи намаляване на дозата на валпроевата киселина поради повишаване на концентрацията на нейната свободна фракция в кръвния серум. Ако не е възможно да се проследяват плазмените концентрации на валпроева киселина, дозата на лекарството трябва да се коригира въз основа на клиничното наблюдение на пациента.

Ензимен дефицит на цикъла на урея (цикъл на урея)

Ако се подозира ензимен дефицит на карбамидния цикъл, употребата на валпроева киселина е противопоказана. При тези пациенти са описани няколко случая на хиперамонемия със ступор или кома. В тези случаи трябва да се извършат метаболитни изследвания преди лечението с валпроева киселина. При деца с необясними стомашно-чревни симптоми (анорексия, повръщане, епизоди на цитолиза), анамнеза за летаргия или кома, умствена изостаналост или фамилна анамнеза за смърт на новородено или дете, трябва да се направят метаболитни изследвания, по-специално определянето на амонемия извършва се преди лечение с валпроева киселина (наличие на амоняк и неговите съединения в кръвта) на празен стомах и след хранене.

Пациенти със системен лупус еритематозус

Въпреки че е доказано, че по време на лечението с Depakine® chrono нарушенията на имунната система са изключително редки, потенциалната полза от употребата му трябва да се сравни с потенциалния риск при употреба на лекарството при пациенти със системен лупус еритематозус.

Качване на тегло

Пациентите трябва да бъдат предупредени за риска от наддаване на тегло в началото на лечението и необходимостта от предприемане на мерки, главно назначаването на диета, за да се сведе до минимум това явление.

Пациенти с диабет

Като се има предвид възможността от нежелани ефекти на валпроевата киселина върху панкреаса, когато се използва лекарството при пациенти със захарен диабет, трябва внимателно да се следи концентрацията на кръвната захар. При изследване на урината за наличие на кетонни тела при пациенти с диабет е възможно да се получат фалшиво положителни резултати, т.к. Валпроевата киселина се екскретира чрез бъбреците, частично под формата на кетонови тела.

Пациенти, заразени с човешкия имунодефицитен вирус (HIV)

Проучвания in vitro показват, че валпроевата киселина стимулира репликацията на HIV при определени експериментални условия. Клиничното значение на този факт, ако има такова, не е известно. В допълнение, не е установено значението на тези данни, получени от in vitro проучвания за пациенти, получаващи максимална супресивна антиретровирусна терапия. Въпреки това, тези данни трябва да се вземат предвид при тълкуването на резултатите от непрекъснатото проследяване на вирусния товар при HIV-инфектирани пациенти, приемащи валпроева киселина.

Пациенти със съществуващ тип II CBT дефицит

Пациентите със съществуващ дефицит на CBT тип II трябва да бъдат предупредени за по-високия риск от развитие на рабдомиолиза, докато приемат валпроева киселина.

По време на лечение с валпроева киселина не се препоръчва употребата на етанол.

Други специални инструкции

Инертната матрица на лекарството Depakine® chrono (лекарство с удължено освобождаване), поради естеството на неговите помощни вещества, не се абсорбира в стомашно-чревния тракт; след освобождаването на активните вещества, инертната матрица се екскретира с изпражненията.

В 1 табл. лекарството Depakine® chrono 300 mg съдържа 1,2 mmol (27,6 mg) натрий; лекарство Depakine® chrono 500 mg - 2 mmol (46,1 mg) натрий. Това трябва да се има предвид при пациенти на строга диета с ниско съдържание на натрий.

Влияние върху способността за шофиране на превозни средства или извършване на други потенциално опасни дейности. Пациентите трябва да бъдат предупредени за риска от развитие на сънливост, особено в случай на комбинирана антиконвулсивна терапия или когато Depakine chrono се комбинира с бензодиазепини.

КРЪЧМА:Валпроева киселина

производител: Sanofi Winthrop Industry

Анатомо-терапевтично-химична класификация:Валпроева киселина

Регистрационен номер в Република Казахстан: No РК-ЛС-3 No 021192

Период на регистрация: 19.02.2015 - 19.02.2018

ALO (включен в списъка за безплатни амбулаторни доставки на лекарства)

Инструкция

Търговско наименование

Депакин Хроно

Международно непатентно наименование

Валпроева киселина

Доза от

Таблетки, филмирани, с удължено освобождаване, разделени, 500 mg

Съединение

Една таблетка съдържа

активни вещества:натриев валпроат 333 mg

валпроева киселина 145 mg,

Помощни вещества:хипромелоза 4000, етилцелулоза, натриев захарин, колоиден силициев диоксид.

състав на черупката:хипромелоза, макрогол 6000, талк, титанов диоксид (Е171), полиакрилатна дисперсия 30%.

Описание

Продълговати, почти бели филмирани таблетки с делителна черта.

Фармакотерапевтична група

Антиепилептични лекарства. Производни на мастни киселини. Валпроева киселина.

ATX код N03AG01

Фармакологични свойства

Фармакокинетика

Бионаличността на валпроат в кръвта, когато се приема перорално, е близо до 100%. Лекарството се разпределя предимно в системното кръвообращение и в извънклетъчната течност. Валпроатът прониква в цереброспиналната течност и мозъчната тъкан. Полуживотът е 15-17 ч. За терапевтичен ефект е необходима минимална серумна концентрация от 40-50 mg / l, варираща от 40-100 mg / l. Ако е необходима по-висока плазмена концентрация, ползата трябва да се прецени спрямо риска от нежелани реакции, особено дозозависими. Въпреки това, когато концентрациите се задържат на нива над 150 mg/l, дозата трябва да се намали. Стационарна плазмена концентрация се достига за 3-4 дни. Свързването с кръвните протеини зависи от дозата и се насища. Валпроатът се метаболизира чрез конюгиране с глюкурон и бета-окисление, след което се екскретира главно в урината. Може да се диализира, но хемодиализата е ефективна само срещу свободната фракция на валпроат в кръвта (приблизително 10%). Валпроатът не индуцира ензими, участващи в метаболитната система на цитохром Р450. За разлика от повечето други антиепилептични лекарства, той не ускорява собственото си разграждане, нито това на други вещества като естроген-гестагени и перорални антикоагуланти.

В сравнение със стомашно-устойчивата форма на валпроат, формулировката с продължително освобождаване при същите дози се характеризира с изчезване на лаг-периода на абсорбция, удължена абсорбция, идентична бионаличност, по-ниска обща максимална концентрация и концентрация на свободно вещество в плазмата (Cmax по-ниска с около 25% с относително стабилно плато 4-14 часа след инжектирането); този „сравняващ ефект“ осигурява по-постоянна и по-равномерно разпределена концентрация на валпроева киселина за период от 24 часа: след прилагане на същата доза два пъти на ден, амплитудата на колебанията в плазмените концентрации е наполовина, линейна връзка между дозата и плазмената концентрация (общо и свободно вещество) е по-изразена.

Фармакодинамика

Депакин Хроно действа основно върху централната нервна система. Антиконвулсивният ефект на Depakin Chrono се проявява по отношение на различни видове конвулсивни припадъци на епилепсия при хора.

Depakin Chrono има два вида антиконвулсивно действие: първият тип е директен фармакологичен ефект, свързан с концентрациите на Depakin Chrono в плазмата и мозъчните тъкани, вторият тип действие е индиректно и вероятно е свързано с метаболитите на валпроат, разположени в мозъка. тъкани или с промени в невротрансмитерите или директни ефекти върху мембраната. Най-широко приетата хипотеза е свързана с нивото на гама-аминомаслената киселина (GABA), което се повишава след употребата на Depakine Chrono.

Depakin Chrono намалява продължителността на междинната фаза на съня с едновременно увеличаване на нейния бавновълнов компонент.

Показания за употреба

Лечение на епилепсия при възрастни и деца като монотерапия или в комбинация с други антиепилептични лекарства както при генерализирани припадъци (клонични, тонични, тоноклонични, абсанси, миоклонични и атонични припадъци; синдром на Lennox-Gastaut), така и при фокална епилепсия (фокални припадъци с вторична генерализация). или без него)

Лечение при възрастни на маниен синдром при биполярни разстройства и предотвратяване на рецидиви, при които манийните епизоди са били податливи на лечение с Depakine Chrono.

Дозировка и приложение

Depakine® Chrono е дозирана форма на Depakine с удължено освобождаване, която води до намаляване на пиковите плазмени концентрации на активното вещество и осигурява по-равномерни концентрации през целия ден.

Като се има предвид дозировката на това лекарство, то е само за възрастни и деца с тегло над 17 кг.

Тази лекарствена форма не е подходяща за деца под 6 години (риск от вдишване при поглъщане).

За деца под 11-годишна възраст подходящи перорални лекарствени форми са сироп, перорален разтвор и гранули с удължено освобождаване.

Дозировка

Първоначалната дневна доза обикновено е 10-15 mg/kg, след което се повишава до оптималната доза (вижте по-долу "Начало на лечение").

Средната дневна доза е 20 - 30 mg/kg. Въпреки това, ако гърчовете не се контролират при такива дози, те могат да бъдат увеличени, като същевременно пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

За кърмачета и деца обичайната доза е 30 mg/kg на ден. За възрастни обичайната доза е 20-30 mg/kg на ден. При пациенти в старческа възраст дозата трябва да се коригира, като се има предвид контролът на епилептичните припадъци.

Дневната доза се определя в зависимост от възрастта и телесното тегло на пациента; въпреки това трябва да се има предвид значителна междуиндивидуална чувствителност към валпроат.

Не е установена ясна връзка между дневната доза, серумните концентрации на лекарството и терапевтичния ефект: дозата се определя главно въз основа на отговора на пациента към лечението.

Определянето на плазмените нива на валпроева киселина може да послужи като допълнение към клиничното наблюдение, ако епилептичните припадъци не са контролирани или се подозират странични ефекти. Ефективният терапевтичен диапазон обикновено е 40-100 mg/L (300-700 µmol/L).

Начин на приложение

За перорално приложение.

Това лекарство се приема като 1 или 2 разделени дози всеки ден, за предпочитане с храна.

При добре контролирана епилепсия може да се използва като еднократна дневна доза.

Таблетките трябва да се поглъщат цели, без да се трошат или дъвчат.

Начало на лечението

Пациенти, при които е постигнат подходящ контрол с помощта на лекарствени форми с бързо освобождаване на Depakine, се препоръчва да поддържат дневна доза при преминаване към Depakine® Chrono

Ако пациентът вече е на лечение и приема други антиепилептични лекарства, лечението с Depakine Chrono трябва да се въведе постепенно до достигане на оптималната доза за около 2 седмици, след което, ако е необходимо, съпътстващото лечение се намалява в зависимост от ефективността на лечението.

При пациенти, които не приемат други антиепилептични лекарства, дозата трябва да се повишава на етапи в продължение на 2-3 дни, за да се достигне оптималната доза за около една седмица.

Ако е необходимо, трябва постепенно да започнете комбинирана терапия с други антиепилептични лекарства (вижте "Лекарствени взаимодействия").

Странични ефекти

Често

Преходни и/или дозозависими нежелани реакции: фин постурален тремор

Гадене в началото на лечението

Често

Главоболие

Сънливост

Временна и/или зависима от дозата загуба на коса

Има случаи на наддаване на тегло. С оглед на факта, че наддаването на тегло е рисков фактор за развитие на синдром на поликистозни яйчници, теглото на пациента трябва да се следи внимателно (вижте "Специални инструкции")

В началото на лечението се появяват болки в стомаха, диария, които обикновено изчезват след няколко дни след спиране на лечението

Дозозависима тромбоцитопения, която по принцип се открива систематично и без никакви клинични последствия. При пациенти с асимптоматична тромбоцитопения, въз основа на броя на тромбоцитите и контрола на заболяването, ако е възможно, просто намаляване на дозата на това лекарство обикновено ще разреши тромбоцитопенията)

Изолирана и умерена хиперамонемия без промени в чернодробните функционални тестове, особено по време на комбинирана терапия. Обикновено това не е причина за спиране на лечението. Съобщавани са обаче и случаи на хиперамонемия с неврологични симптоми (които могат да прогресират до кома), поради което са необходими допълнителни изследвания (вижте "Специални указания").

Объркване или конвулсии: няколко случая на ступор*

Чернодробно заболяване (вижте "Специални инструкции")

Аменорея и нередовна менструация

Рядко

Кожни реакции като екзентематозни обриви

атаксия

Летаргия*

Ангиоедем

Синдром на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон (SIDAH)

При продължително лечение с Depakine Chrono има съобщения за намаляване на костната минерална плътност, остеопения, остеопороза и фрактури. Механизмът на действие на Depakine Chrono върху костния метаболизъм е неизвестен.

Понякога

Необратими екстрапирамидни нарушения, които обаче могат да включват синдром на обратим паркинсонизъм

Рядко

Анемия, макроцитоза, левкопения

мъжко безплодие

Намалени нива на фибриноген и увеличено време на кървене, обикновено без клинични последствия, особено когато се използват високи дози.

Валпроатът има инхибиторен ефект върху втората фаза на тромбоцитната агрегация.

Аплазия на костен мозък или истинска еритроцитна аплазия

Агранулоцитоза

DRESS синдром (лекарствена кожна реакция, придружена от еозинофилия и системни прояви) или синдром на лекарствена непоносимост

Много рядко

Когнитивно увреждане с асимптоматични и прогресивни прояви (които могат да прогресират до пълна деменция) и които изчезват няколко седмици след спиране на лечението

Панкреатит, който изисква своевременно прекратяване на лечението. В някои случаи изходът може да бъде фатален (вижте "Специални инструкции").

Енуреза и стрес инконтиненция

Хипонатриемия

леки периферни отоци

В изключителни случаи

Панцитопения

Обратима или необратима загуба на слуха

Токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson и еритема мултиформе

Бъбречно увреждане

Неизвестна честота

Риск от тератогенни ефекти (вижте "Бременност и кърмене")

Има предположения за ефект върху сперматогенезата (по-специално, намаляване на подвижността на сперматозоидите) (вижте Фертилитет)

* понякога водят до преходна кома (енцефалопатия), изолирана или свързана с парадоксално засилване на епилептичните припадъци, с регресия при прекратяване на лечението или намаляване на дозата. Такива състояния често се появяват по време на комбинирана терапия (особено в комбинация с фенобарбитал или топирамат) или след внезапно повишаване на дозите на валпроат.

Противопоказания

Свръхчувствителност към валпроат, дивалпроат, валпромид или към някоя от съставките на лекарството в историята

Остър и хроничен хепатит

Случаи на тежък хепатит в личната или фамилна анамнеза на пациента, включително причинени от лекарства

Чернодробна порфирия

Комбинация с мефлоквин

Комбиниран прием с жълт кантарион

Детска възраст до 6 години

Лекарствени взаимодействия

Противопоказани комбинации

В комбинация с мефлоквин

Рискът от епилептични припадъци при пациенти с епилепсия поради повишения метаболизъм на валпроевата киселина и конвулсивния ефект на мефлохин.

В комбинация с жълт кантарион

Риск от намалена плазмена концентрация и антиконвулсивна ефикасност.

В комбинация с ламотрижин

По-висок риск от повишена токсичност при ламотрижин, особено тежки кожни реакции (токсична епидермална некролиза).

Освен това може да настъпи повишаване на плазмените концентрации на ламотрижин (намаляване на степента на чернодробен метаболизъм поради натриев валпроат).

В случаите, когато се налага съвместно приложение, трябва да се извършва внимателно клинично наблюдение.

В комбинация с пенеми

Рискът от епилептични припадъци на фона на бързо намаляване на плазмените концентрации на валпроева киселина, което може да остане неоткрито.

Комбинации, изискващи специални предпазни мерки

В комбинация с азтреонам

Рискът от гърчове в резултат на намаляване на плазмените концентрации на валпроева киселина.

Препоръчва се: клинично наблюдение, определяне на плазмените концентрации на лекарствата и евентуална корекция на дозата на антиконвулсанта по време на лечение с антиинфекциозен агент и след неговото спиране.

В комбинация с карбамазепин

Увеличаване на концентрацията на активния метаболит на карбамазепин в плазмата с признаци на предозиране. В допълнение, намаляването на плазмените концентрации на валпроева киселина е свързано с повишаване на чернодробния метаболизъм на валпроевата киселина под действието на карбамазепин.

В комбинация с Felbamate

Увеличаване на концентрацията на валпроева киселина в серума с намаляване на клирънса на валпроева киселина до 22% - 50%, с риск от предозиране.

Препоръчва се: клинично наблюдение, проследяване на лабораторните параметри и евентуално коригиране на дозата на валпроевата киселина по време на лечението с фелбамат и след неговото спиране. В допълнение, валпроевата киселина може да доведе до намаляване на средния клирънс на Felbamate до 16%.

В комбинация с фенобарбитал и, чрез екстраполация, примидон

Увеличаване на плазмената концентрация на фенобарбитал с признаци на предозиране, поради потискане на чернодробния метаболизъм, което често се наблюдава при деца. В допълнение, намаляване на концентрацията на валпроева киселина в плазмата, свързано с повишаване на чернодробния метаболизъм от фенобарбитал.

Клинично наблюдение през първите 15 дни от комбинираното лечение с незабавно намаляване на дозата на фенобарбитал, когато се появят признаци на седация; особено следене на плазмените концентрации и на двата антиконвулсанта.

В комбинация с фенитоин (и чрез екстраполация с фосфенитоин)

Промени в плазмената концентрация на фенитоин. В допълнение, рискът от намаляване на концентрацията на валпроева киселина в плазмата е свързан с повишен чернодробен метаболизъм на последния от фенитоин.

В комбинация с рифампицин

Риск от гърчове в резултат на повишен чернодробен метаболизъм на валпроат поради рифампицин.

В комбинация с топирамат

Риск от хиперамонемия или енцефалопатия, обикновено приписван на валпроевата киселина, когато се използва едновременно с топирамат.

В комбинация със зидовудин

Рискът от повишена честота на нежелани реакции на зидовудин, особено хематологични ефекти, на фона на намаляване на метаболизма на зидовудин поради валпроева киселина.

Комбинации за разглеждане

В комбинация с нимодипин (перорално и чрез екстраполация, като инжекция)

Рискът от засилване на хипотензивния ефект на нимодипин поради повишаване на неговата плазмена концентрация (намаляване на метаболизма на валпроевата киселина).

Други форми на взаимодействие

В комбинация с орални контрацептиви

Валпроатът няма ензим-индуциращ ефект, не намалява ефективността на естроген-прогестероновата хормонална контрацепция при жените.

специални инструкции

Приложението на антиепилептичен агент може в редки случаи да бъде придружено от увеличаване на броя на епилептичните припадъци или появата на нов тип епилептичен припадък при пациенти, независимо от спонтанните колебания, наблюдавани при някои видове епилепсия. По отношение на валпроат, това основно води до промени в съпътстващото антиепилептично лечение или фармакокинетични взаимодействия (вижте "Лекарствени взаимодействия"), токсичност (чернодробно заболяване или енцефалопатия - вижте "Специални инструкции" и "Странични ефекти") или предозиране.

Тъй като това лекарство се метаболизира до валпроева киселина, то не трябва да се комбинира с други лекарства, подложени на същата трансформация, за да се избегне предозиране на валпроева киселина (напр. дивалпроат, валпромид). чернодробно заболяване Условия за външен видВ редки случаи се съобщава за тежко или понякога фатално чернодробно заболяване. Бебета и деца под 3-годишна възраст с тежка епилепсия, особено епилепсия, свързана с увреждане на мозъка, умствена изостаналост и/или вродени метаболитни или дегенеративни заболявания, са изложени на повишен риск. На възраст над 3 години честотата на подобни усложнения намалява значително и постепенно намалява с възрастта. В повечето случаи чернодробна дисфункция се наблюдава през първите 6 месеца от лечението, обикновено между 2 и 12 седмици, и най-често при комбинирано антиепилептично лечение. Предупредителни знациРанната диагноза се основава предимно на резултатите от клиничния преглед. По-специално трябва да се вземат под внимание два вида прояви на заболяването, особено при пациенти с висок риск (вижте "Състояния на поява"), които могат да предшестват жълтеницата: - първо, неспецифични системни признаци, обикновено появяващи се внезапно, като астения , анорексия, изтощение, сънливост, понякога придружени от повтарящо се повръщане и болки в корема. - второ, повторение на епилептични припадъци, въпреки подходящото лечение. Препоръчително е да се информират пациентите, а ако са деца и техните семейства, че при поява на подобни клинични симптоми трябва незабавно да се консултират с лекар. В допълнение към клиничния преглед трябва незабавно да се направят чернодробни функционални тестове. ОткриванеПрез първите 6 месеца от лечението е необходимо периодично да се проследяват чернодробните функционални тестове. Сред класическите тестове най-подходящите тестове отразяват протеиновия синтез от черния дроб и особено протромбиновото време (PT). Ако се потвърди необичайно ниско ниво на протромбиновото време, особено ако се забележат и други аномалии в лабораторните тестове (значително понижение на нивото на фибриногена и коагулационните фактори, повишаване на нивото на билирубина и чернодробните трансаминази - вижте "Специални инструкции" "), лечението с Depakine Chrono трябва да се преустанови (като предпазна мярка, лечението със салицилатни производни също трябва да се прекъсне при комбинирано приложение, тъй като те използват същите метаболитни пътища). ПанкреатитВ редки случаи се съобщава за панкреатит, понякога с фатален изход. Тези случаи са наблюдавани независимо от възрастта на пациента и продължителността на лечението, докато по-малките деца са изложени на риск. Панкреатит с лош изход обикновено се наблюдава при малки деца или пациенти с тежка епилепсия, увреждане на мозъка или такива, които са лекувани с множество антиепилептични лекарства. Ако панкреатитът се появи заедно с чернодробна недостатъчност, рискът от смърт се увеличава. В случай на остра коремна болка или стомашно-чревни признаци като гадене, повръщане и/или анорексия, трябва да се обмисли диагнозата панкреатит и при пациенти с повишени нива на панкреатични ензими лечението трябва да се преустанови и да се предприемат подходящи алтернативни мерки. Жени в детеродна възрастТова лекарство не трябва да се дава на жени в детеродна възраст, освен ако не е абсолютно необходимо, т.е. когато алтернативно лечение е неефективно или се понася лошо от пациентите. Това трябва да се прецени преди първото назначаване на Depakine Chrono или когато жена в детеродна възраст, подложена на лечение с Depakine Chrono, планира бременност. Риск от самоубийствоСъобщава се за суицидна идеация или поведение при пациенти, лекувани с антиепилептични лекарства по няколко показания. Мета-анализ на данни от рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания на антиепилептични лекарства също показва леко повишаване на риска от суицидни мисли и поведение. Причините за този риск са неизвестни и наличните данни не изключват повишен риск при валпроат. Поради това пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на суицидни мисли и поведение и трябва да се обмисли подходящо лечение. Пациентите (или лицата, които се грижат за тях) трябва да бъдат информирани, че трябва да потърсят медицинска помощ, ако възникне суицидна идея или поведение. Взаимодействие с други лекарстваТова лекарство съдържа 47 mg натрий на таблетка. Това трябва да се има предвид при пациенти, които са на стриктна диета с ниско съдържание на натрий. Не се препоръчва това лекарство да се прилага едновременно с ламотрижин и пенеми (вижте Лекарствени взаимодействия). Предпазни мерки при употреба на лекарството Преди започване на лечението трябва да се проверят чернодробните функционални тестове (виж "Противопоказания"), като това трябва да се прави периодично през първите шест месеца, особено при рискови пациенти (виж "Специални указания"). Трябва да се подчертае, че може да има изолирано и преходно, умерено повишаване на нивата на трансаминазите, както се случва при употребата на повечето антиепилептични лекарства, без никакви клинични признаци, особено в началото на лечението. Ако това се случи, се препоръчва провеждането на по-пълни лабораторни изследвания (особено протромбиновото време). Ако е необходимо, дозите също трябва да бъдат преоценени и проучванията да се проведат отново въз основа на промени в параметрите. При деца на възраст под три години валпроат се препоръчва само като монотерапия, след преценка на терапевтичната полза спрямо риска от развитие на чернодробно заболяване и панкреатит сред пациентите в тази възрастова група (вижте "Специални инструкции"). Преди започване на лечението, както и преди операция и в случай на хематом или спонтанно кървене е препоръчително да се направят кръвни изследвания (пълна кръвна картина, включително определяне на броя на тромбоцитите, времето на кървене и параметрите на кръвосъсирването) (вижте "Странични ефекти" ). При деца трябва да се избягва едновременното назначаване на салицилатни производни поради повишен риск от развитие на хепатотоксичност (вижте "Специални инструкции") и риск от кървене. При пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се има предвид повишаване на циркулиращите концентрации на валпроева киселина в кръвта и следователно дозировката трябва да се намали съответно. Това лекарство не се препоръчва при пациенти с ензимен дефицит в цикъла на урея. Сред тези пациенти има няколко случая на хиперамонемия със ступор или кома. За деца с анамнеза за необясними чернодробни и стомашно-чревни нарушения (загуба на апетит, повръщане, остри епизоди на цитолиза), епизоди на летаргия или кома, умствена изостаналост или с фамилна анамнеза за смърт при новородени или кърмачета, до Започване на лечение с всеки валпроат, трябва да се направят метаболитни тестове, особено нивата на амоняк в кръвта на гладно и след хранене. Въпреки че е установено, че този лекарствен продукт причинява имунологични нарушения само в изключителни случаи, трябва да се прецени съотношението полза/риск при пациенти със системен лупус еритематозус. Преди започване на лечението, пациентът трябва да бъде информиран за риска от наддаване на тегло и за подходящите мерки, главно от диетичен характер, които трябва да се предприемат, за да се сведе до минимум този ефект. По време на цялото лечение с Депакин Хроно не се препоръчва употребата на алкохол.

Бременност и кърмене

Плодовитост

Има предположения, че валпроевата киселина може да повлияе на сперматогенезата (особено под формата на намаляване на подвижността на сперматозоидите). Последствията от това наблюдение остават неизвестни.

Бременност

Това лекарство не трябва да се дава на бременни жени или жени с детероден потенциал, освен ако не е абсолютно необходимо (например, ако алтернативните лечения не са подействали или не се понасят добре от пациентите).

По време на лечението жените в детеродна възраст трябва да използват надеждна контрацепция.

Рискът от вродени дефекти, причинени от натриев валпроат, е 3 до 4 пъти по-висок сред жените, приемащи това лекарство, отколкото в общата популация, при 3%. Най-често наблюдаваните малформации са дефекти на затваряне на невралната тръба (приблизително 2 до 3%), лицеви аномалии, лицеви цепнатини, краниостеноза, сърдечни дефекти, хипоспадия, бъбречни и пикочно-полови малформации и необичайно развитие на крайниците.

Дози над 1000 mg/ден и употребата в комбинация с антиконвулсанти са значителни рискови фактори за тези малформации. Използването на по-ниски дози не елиминира този риск.

Настоящите епидемиологични данни показват намаляване на общия интелект при деца, изложени на натриев валпроат in utero. Тези деца имат лек спад във вербалните способности и/или увеличаване на направленията към логопед или медицинска помощ.

Забелязана е повишена честота на инвазивни проблеми в развитието (от спектър от разстройства на аутизма) сред деца, изложени на натриев валпроат in utero. Употребата на валпроат, като монотерапия или като комбинирана терапия, е свързана с абнормни резултати от бременността.

Въз основа на горната информация, Depakine Chrono не трябва да се предписва на жени в детеродна възраст, освен ако не е абсолютно необходимо, т.е. ако алтернативните лечения не са ефективни или се понасят лошо от пациентите. Това трябва да се прецени преди първото назначаване на Depakine Chrono или когато жени в детеродна възраст, които се лекуват с Depakine Chrono, планират бременност.

По време на лечението жените в детеродна възраст трябва да използват надеждна контрацепция.

При планиране на бременност

Ако бременността е планирана, първо трябва да се подложите на подходяща консултация.

Когато планирате бременност, всички етапи на разглеждане на други лечения трябва да бъдат завършени.

Ако употребата на натриев валпроат не може да бъде изключена (няма други алтернативи):

Препоръчително е да се използва минималната ефективна дневна доза. Към днешна дата няма данни в подкрепа на ефикасността на добавките с фолиева киселина при жени, изложени на натриев валпроат по време на бременност. Въпреки това, като се има предвид този благоприятен ефект в други ситуации, такава добавка може да се предлага в доза от 5 mg/ден, един месец преди зачеването и два месеца по-късно. Скринингът за малформации се извършва еднакво, независимо дали пациентът приема фолиева киселина или не.

По време на бременност

В случаите, когато няма абсолютно никакви възможности и има нужда от продължаване на лечението с натриев валпроат (няма други алтернативи), се препоръчва да се използва най-ниската ефективна доза, като се избягват дози над 1000 mg / ден, ако е възможно. Необходим е специален пренатален мониторинг за откриване на възможни дефекти на невралната тръба или други малформации.

Вродените дефекти се контролират еднакво, независимо дали пациентът приема фолиева киселина или не.

Преди раждането

Майката трябва да направи коагулационни тестове преди раждането, включително брой на тромбоцитите, фибриноген и време на съсирване (активирано частично тромбопластиново време: APTT).

При новородени

Това лекарство може да причини хеморагичен синдром при новородени, който е свързан с дефицит на витамин К.

Хеморагичният синдром е свързан с тромбоцитопения, хипофибриногенемия и/или намаляване на други коагулационни фактори.

Рутинните изследвания на хемостазата при майката не позволяват да се изключат аномалии в хемостазата при новородени. Впоследствие на новороденото трябва да се направят кръвни изследвания, включващи най-малко брой тромбоцити, нива на фибриноген и активирано частично тромбопластиново време.

В допълнение, през първата седмица след раждането сред новородени, чиито майки са били лекувани с валпроат до самото раждане, са отбелязани случаи на хипогликемия. Съобщени са случаи на хипотиреоидизъм при новородени, чиито майки са приемали валпроат по време на бременност.

период на кърмене

Екскрецията на натриев валпроат от тялото с кърмата е ниска. Въпреки това, като се имат предвид въпросите, разгледани в доказателствата относно говорните нарушения при новородените, препоръчително е да се посъветват пациентите да се въздържат от кърмене.

Особеността на влиянието върху способността за шофиране на превозно средство или потенциално опасни механизми

Пациентът трябва да бъде предупреден за риска от сънливост, особено в случай на комбинирана антиконвулсивна терапия или комбинацията на Depakine Chrono с лекарства, които могат да увеличат сънливостта.

Предозиране

Симптоми:кома с мускулна хипотония, хипорефлексия, миоза, нарушена респираторна функция и метаболитна ацидоза. Описани са редки случаи на интракраниална хипертония в резултат на мозъчен оток.

Лечение: стомашна промивка, поддържане на ефективна диуреза, наблюдение на състоянието на сърдечно-съдовата и дихателната система. В много тежки случаи, ако е необходимо, може да се проведе екстраренална диализа.

По правило прогнозата за такова отравяне е благоприятна. Въпреки това се съобщава за няколко смъртни случая.

Форма за освобождаване и опаковка

30 таблетки се поставят в полипропиленови контейнери, запечатани с полиетиленови запушалки със сушител.

Depakine Chrono (валпроева киселина) е лекарство за терапевтична корекция на различни видове епилепсия. Валпроевата киселина и нейните производни се използват в психиатрията и неврологията от няколко десетилетия. Въпреки далечната си "възраст", Depakine Chrono остава лекарството на първи избор (или, ако искате, "златен стандарт") при лечението на епилептични разстройства. Валпроевата киселина е получена в лаборатория през 1882 г., а нейните антиконвулсивни свойства са открити през 1962 г. Пет години по-късно лекарството се появява на фармацевтичния пазар, а няколко години по-късно придобива световна популярност, "спечелвайки" повече от 100 страни. Depakine Chrono е широкоспектърно лекарство в смисъл, че се използва при всички модели на конвулсивни състояния, наблюдавани в клиничната среда. Валпроевата киселина има 100% бионаличност. Полуживотът на лекарството е 15-17 часа. Стабилно ниво на активното вещество в кръвта се постига на 3-4-ия ден от фармакотерапията. Валпроевата киселина се екскретира главно чрез бъбреците. Depakine Chrono е лекарствена форма на валпроат, която осигурява продължително освобождаване. Характеризира се с липса на забавяне на абсорбцията от стомашно-чревния тракт след перорално приложение, продължителна абсорбция, същата степен на бионаличност като лекарствената форма с ентерично покритие. Depakine Chrono е противопоказан при индивидуална непоносимост към валпроати, възпаление на черния дроб в остра или хронична фаза, нарушения на пигментния метаболизъм с повишено съдържание на порфирини в кръвта и тъканите и интензивното им отделяне от бъбреците и червата, когато се приемат едновременно. с мефлохин, жълт кантарион и ламотрижин.

В педиатрията лекарството може да се използва от 6-годишна възраст и при условие, че пациентът тежи най-малко 17 kg. При определяне на дневната доза на лекарството се вземат предвид възрастта, телесното тегло и чувствителността на тялото на пациента към валпроевата киселина. Честотата на приемане на лекарството - 1-2 пъти на ден. Най-доброто време за прием е по време на хранене. Таблетките не трябва да се дъвчат или смачкват. С въвеждането на Depakine Chromo в курса на лекарството вместо други антиепилептични лекарства, промяната на лекарството се извършва постепенно в продължение на две седмици. По време на употребата на Депакин Хроно трябва да се внимава при дейности, които изискват повишено внимание и концентрация. Depakine Chrono може да се използва в психиатрията за лечение на маниакално-депресивна психоза. Демонстрира изразен ефект при лечение на остри маниакални състояния, дисфорична мания. Редица източници отбелязват успеха на лекарството при лечението на остра депресия. Първоначалните странични ефекти на Depakine Chrono включват диспептични нарушения. При 30-40% от пациентите се наблюдава увеличение на телесното тегло. В някои случаи може да се появи временна алопеция.

Фармакология

Антиконвулсивно лекарство, има централен мускулен релаксант и седативен ефект. Проявява антиепилептична активност при всички видове епилепсия.

Основният механизъм на действие изглежда е свързан с ефекта на валпроевата киселина върху GABA-ергичната система: лекарството повишава съдържанието на GABA в ЦНС и активира GABA-ергичното предаване.

Фармакокинетика

Всмукване

Бионаличността на натриевия валпроат и валпроевата киселина при перорален прием е близо до 100%.

При приемане на таблетки Depakine ® Chrono 500 mg в доза от 1000 mg / ден, C min в плазмата е 44,7 ± 9,8 μg / ml, а C max в плазмата е 81,6 ± 15,8 μg / ml. Tmax в плазмата е 6,58 ± 2,23 часа C ss в плазмата се постига в рамките на 3-4 дни от редовното приложение на лекарството.

Средният терапевтичен диапазон на серумните концентрации на валпроева киселина е 50-100 mg/L. Ако има разумна необходимост от постигане на по-високи плазмени концентрации на валпроева киселина, трябва внимателно да се претегли съотношението на очакваната полза и риска от нежелани реакции, особено дозозависими. при концентрация на валпроева киселина над 100 mg / l се очаква увеличаване на страничните ефекти до развитие на интоксикация. При плазмена концентрация на валпроева киселина над 150 mg / l е необходимо намаляване на дозата.

В сравнение с дозираната форма с ентерично покритие, таблетната форма с продължително освобождаване при еквивалентни дози се характеризира с липса на латентно време на абсорбция, удължена абсорбция, идентична бионаличност, по-ниска Cmax (приблизително 25% намаление на Cmax), но с по-стабилна плато фаза от 4 до 14 часа след приложението, по-линейна корелация между дозата и плазмената концентрация на лекарството.

Разпределение

Свързването с плазмените протеини (главно албумин) е високо (90-95%), зависи от дозата и се насища.

V d зависи от възрастта и обикновено е 0,13-0,23 l / kg телесно тегло или при млади хора 0,13-0,19 l / kg телесно тегло.

Валпроевата киселина прониква в цереброспиналната течност и в мозъка. Концентрацията на валпроева киселина в CSF е 10% от съответната плазмена концентрация.

Валпроевата киселина преминава в кърмата от кърмачки. При стационарно състояние концентрацията на валпроева киселина в кърмата е 1-10% от плазмената й концентрация.

Метаболизъм

Метаболизира се чрез бета-, омега- и омега-1-окисление и конюгация с глюкуронова киселина. Изолирани са повече от 20 метаболита, метаболитите след омега-окисление имат хепатотоксичен ефект.

Валпроевата киселина няма индуциращ ефект върху изоензимите на системата цитохром Р450: за разлика от повечето други антиепилептични лекарства, валпроевата киселина не повлиява степента на собствения си метаболизъм и степента на метаболизма на други лекарства, като естрогени, прогестогени и индиректни антикоагуланти.

развъждане

Екскретира се главно в урината след бета-окисление и конюгация. T1 / 2 е 15-17 ч. Плазменият клирънс на валпроевата киселина при пациенти с епилепсия е 12,7 ml / min.

Фармакокинетика в специални клинични ситуации

При пациенти в напреднала възраст, пациенти с бъбречна и чернодробна недостатъчност, свързването с плазмените протеини намалява. При тежка бъбречна недостатъчност концентрацията на свободната (терапевтично активна) фракция на валпроевата киселина може да се повиши до 8,5-20%.

Когато се комбинира с антиепилептични лекарства, които индуцират микрозомални чернодробни ензими, плазменият клирънс на валпроевата киселина се увеличава и T 1/2 намалява, степента на тяхната промяна зависи от степента на индукция на микрозомалните чернодробни ензими от други антиепилептични лекарства.

Стойностите на T 1/2 при деца на възраст над 2 месеца са близки до тези при възрастни.

При пациенти с чернодробно заболяване T 1/2 на валпроевата киселина се увеличава.

При предозиране се наблюдава увеличение на T 1/2 до 30 часа.

Само свободната фракция на валпроевата киселина в кръвта (10%) се подлага на хемодиализа.

Характеристики на фармакокинетиката по време на бременност

С увеличаване на Vd на валпроевата киселина през третия триместър на бременността, нейният бъбречен и чернодробен клирънс се увеличава. В този случай, въпреки приема на лекарството в постоянна доза, е възможно намаляване на концентрацията на валпроева киселина в плазмата. В допълнение, по време на бременност е възможна промяна в степента на свързване на валпроевата киселина с плазмените протеини, което може да доведе до повишаване на съдържанието на свободната (терапевтично активна) фракция на валпроевата киселина в кръвния серум.

Форма за освобождаване

Таблетки с продължително действие, филмирани, почти бели, продълговати, двойноизпъкнали, с нарязани от двете страни.

Помощни вещества: метилхидроксипропилцелулоза 4000 mPa.s (хипромелоза) - 105,6 mg, етилцелулоза (20 mPa.s) - 7,2 mg, натриев захарин - 6 mg, колоиден хидратиран силициев диоксид - 32,4 mg, метилхидроксипропилцелулоза 6 mPa.s (хипромелоза) - 4,8 mg , 30% полиакрилатна дисперсия - 16 mg, макрогол 6000 - 4,8 mg, талк - 4,8 mg, титанов диоксид - 0,8 mg.

50 бр. - полипропиленови бутилки (2) - картонени опаковки.

* съответства на 300 mg валпроева киселина в 1 табл.

Дозировка

Depakine ® chrono е предназначен само за възрастни и деца над 6 години с тегло над 17 kg!

Depakine ® chrono е лекарствена форма с продължително освобождаване, която избягва рязкото повишаване на концентрацията на валпроева киселина в кръвта след приема на лекарството и поддържа постоянна концентрация на валпроева киселина в кръвта за по-дълъг период от време.

Depakine ® Chrono 300 mg или 500 mg таблетки с удължено освобождаване могат да бъдат разделени, за да се улесни прилагането на индивидуално адаптирана доза.

Таблетките се приемат без да се трошат или дъвчат.

епилепсия

Лекарят избира индивидуално дневната доза.

За да се предотврати развитието на епилептични припадъци, лекарството трябва да се използва в минималната ефективна доза (особено по време на бременност).

Дневната доза се определя в съответствие с възрастта и телесното тегло на пациента. Препоръчва се стъпаловидно (постепенно) увеличаване на дозата до достигане на минималната ефективна доза.

Не е открита ясна връзка между дневната доза, плазмената концентрация и терапевтичния ефект. Следователно оптималната доза трябва да се определя главно от клиничния отговор. Определянето на нивото на валпроева киселина в плазмата може да послужи като допълнение към клиничното наблюдение, ако епилепсията не е контролирана или има подозрение за развитие на странични ефекти. Диапазонът на терапевтичната концентрация в кръвта обикновено е 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

При монотерапия първоначалната доза обикновено е 5-10 mg валпроева киселина на kg телесно тегло, след което тази доза постепенно се увеличава на всеки 4-7 дни със скорост 5 mg валпроева киселина на kg телесно тегло до необходимата доза за постигане на контрол на епилептичните припадъци.

Средни дневни дози (при продължителна употреба):

за деца 6-14 години (телесно тегло 20-30 kg) - 30 mg валпроева киселина / kg телесно тегло (600-1200 mg);

за юноши (телесно тегло 40-60 kg) - 25 mg валпроева киселина / kg телесно тегло (1000-1500 mg);

за възрастни и пациенти в старческа възраст (телесно тегло от 60 kg и повече) - средно 20 mg валпроева киселина / kg телесно тегло (1200-2100 mg).

Ако епилепсията не се контролира при такива дози, те могат да бъдат увеличени под контрола на състоянието на пациента и концентрацията на валпроева киселина в кръвта. В някои случаи пълният терапевтичен ефект на валпроевата киселина не се проявява веднага, а се развива в рамките на 4-6 седмици. Поради това не увеличавайте дневната доза над препоръчителната средна дневна доза преди този момент.

Дневната доза може да бъде разделена на 1-2 приема, за предпочитане по време на хранене.

Еднократната употреба е възможна при добре контролирана епилепсия.

Повечето пациенти, които вече приемат Depakine ® в лекарствена форма с неудължено освобождаване, могат да бъдат прехвърлени на Depakine ® chrono веднага или в рамките на няколко дни, докато пациентите трябва да продължат да приемат предварително избраната дневна доза.

При пациенти, които преди това са приемали антиепилептични лекарства, преминаването към лекарството Depakine ® chrono трябва да се извършва постепенно, достигайки оптималната доза на лекарството в рамките на около 2 седмици. В този случай трябва незабавно да намалите дозата на антиепилептичното лекарство, което пациентът е приемал преди това, особено ако е фенобарбитал. Отмяната на антиепилептичното лекарство, което пациентът е приемал преди това, трябва да се извършва постепенно.

защото други антиепилептични лекарства могат обратимо да индуцират микрозомални чернодробни ензими, е необходимо да се проследява плазмената концентрация на валпроева киселина в рамките на 4-6 седмици след приема на последната доза от тези антиепилептични лекарства и, ако е необходимо (тъй като индуциращият метаболизма ефект на тези лекарства намалява ), намалете дневната доза валпроева киселина.

Ако е необходимо, комбинацията от валпроева киселина с други антиепилептични лекарства трябва да се добави към лечението постепенно.

Манийни епизоди при биполярно разстройство

възрастни

Дневната доза трябва да се избира индивидуално.

Depakine ® chrono може да се приема 1 или 2 пъти дневно. Дозата трябва да се увеличи възможно най-бързо до достигане на минималната ефективна терапевтична доза.

Средната стойност на дневната доза е от порядъка на 1000-2000 mg натриев валпроат.

Пациентите, получаващи дневна доза над 45 mg / kg / ден, трябва да бъдат под строго медицинско наблюдение.

При продължително лечение на манийни епизоди при биполярни разстройства лекарството се използва в индивидуално избрана минимална ефективна доза.

Деца и юноши

Ефикасността и безопасността на лекарството при лечението на манийни епизоди при биполярни разстройства при пациенти под 18-годишна възраст не са оценени.

Специални групи пациенти

При пациенти с бъбречна недостатъчност и / или хипопротеинемия трябва да се има предвид възможността за повишаване на концентрацията на свободната (терапевтично активна) фракция на валпроевата киселина в кръвния серум и, ако е необходимо, да се намали дозата на валпроевата киселина, като се фокусира върху избора на дозата , главно върху клиничната картина, а не върху общото съдържание на валпроева киселина в серума (свободна фракция и фракция, свързана с плазмените протеини), за да се избегнат възможни грешки при избора на дозата.

Предозиране

Симптоми: кома с мускулна хипотония, хипорефлексия, миоза, респираторна депресия, метаболитна ацидоза, прекомерно понижение на кръвното налягане, съдов колапс / шок. Описани са случаи на интракраниална хипертония, свързана с мозъчен оток. Наличието на натрий в състава на препаратите на валпроевата киселина в случай на предозиране може да доведе до развитие на хипернатремия. Симптомите могат да варират и се съобщава за гърчове при много високи плазмени концентрации на валпроева киселина. При значително предозиране е възможен фатален изход, но прогнозата обикновено е благоприятна.

Лечение: в болницата - стомашна промивка, която е ефективна 10-12 часа след поглъщане на съдържанието на флакона с лиофилизат или разтвор за интравенозно приложение. За намаляване на абсорбцията на валпроева киселина може да бъде ефективен приемът на активен въглен, вкл. въвеждането му през назогастрална сонда. Необходимо е наблюдение и корекция на функционалното състояние на сърдечно-съдовата и дихателната система, поддържане на ефективна диуреза и симптоматична терапия.

Необходимо е да се контролират функциите на черния дроб и панкреаса. Респираторната депресия може да изисква механична вентилация.

Налоксонът се използва успешно в някои случаи. При много тежки случаи на значително предозиране хемодиализата и хемоперфузията са ефективни.

Взаимодействие

Ефект на валпроевата киселина върху други лекарства

Валпроевата киселина може да потенцира действието на други психотропни лекарства, като антипсихотици, МАО инхибитори, антидепресанти, бензодиазепини (препоръчва се внимателно медицинско наблюдение и, ако е необходимо, коригиране на дозата).

Валпроевата киселина не повлиява серумната концентрация на литий.

Валпроевата киселина повишава концентрацията на фенобарбитал в плазмата (поради намаляване на неговия чернодробен метаболизъм), поради което е възможно развитието на седативен ефект на последния, особено при деца. Поради това се препоръчва внимателно медицинско наблюдение на пациента през първите 15 дни от комбинираната терапия, с незабавно намаляване на дозата на фенобарбитал в случай на седативен ефект и, ако е необходимо, определяне на плазмената концентрация на фенобарбитал.

Валпроевата киселина повишава плазмената концентрация на примидон, което води до увеличаване на страничните му ефекти (като седация); при продължително лечение тези симптоми изчезват. Препоръчва се внимателно клинично наблюдение на пациента, особено в началото на комбинираната терапия с коригиране на дозата на примидон, ако е необходимо.

Валпроевата киселина намалява общата плазмена концентрация на фенитоин. В допълнение, валпроевата киселина повишава концентрацията на свободната фракция на фенитоин с възможността за развитие на симптоми на предозиране (валпроевата киселина измества фенитоина от връзката му с протеините на кръвната плазма и забавя неговия чернодробен метаболизъм). Поради това се препоръчва внимателно клинично наблюдение на пациента и определяне на концентрацията на фенитоин и неговата свободна фракция в кръвта.

При едновременната употреба на валпроева киселина и карбамазепин се съобщава за поява на клинични прояви на токсичност на карбамазепин, т.к. валпроевата киселина може да потенцира токсичните ефекти на карбамазепин. Препоръчва се внимателно клинично наблюдение на такива пациенти, особено в началото на комбинираната терапия с коригиране, ако е необходимо, на дозата на карбамазепин.

Валпроевата киселина забавя метаболизма на ламотрижин в черния дроб и увеличава Т1/2 на ламотрижин почти 2 пъти. Това взаимодействие може да доведе до повишена токсичност на ламотрижин, по-специално до развитие на тежки кожни реакции, включително токсична епидермална некролиза. Поради това се препоръчва внимателно клинично наблюдение и, ако е необходимо, коригиране (намаляване) на дозата на ламотрижин.

Валпроевата киселина може да повиши плазмените концентрации на зидовудин, което води до повишена токсичност на зидовудин.

Валпроевата киселина може да намали средния клирънс на фелбамат с 16%.

Укрепване на хипотензивния ефект на нимодипин (при перорално приложение и чрез екстраполация при парентерално приложение) поради повишаване на неговата плазмена концентрация (инхибиране на метаболизма на нимодипин от валпроева киселина).

Ефект на други лекарства върху валпроевата киселина

Антиепилептичните лекарства, които могат да индуцират микрозомални чернодробни ензими (включително фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), намаляват плазмената концентрация на валпроева киселина. В случай на комбинирана терапия, дозата на валпроевата киселина трябва да се коригира в зависимост от клиничния отговор и концентрацията на валпроева киселина в кръвта.

При комбинацията от фелбамат и валпроева киселина клирънсът на валпроевата киселина се намалява с 22-50% и съответно се повишава плазмената концентрация на валпроева киселина. Трябва да се следи плазмената концентрация на валпроева киселина.

Мефлохинът ускорява метаболизма на валпроевата киселина и сам по себе си може да причини конвулсии, поради което при едновременната им употреба е възможно развитието на епилептичен припадък.

При едновременната употреба на валпроева киселина и препарати от жълт кантарион е възможно намаляване на антиконвулсивната ефективност на валпроевата киселина.

В случай на едновременна употреба на валпроева киселина и лекарства, които имат висока и силна връзка с протеините на кръвната плазма (ацетилсалицилова киселина), е възможно да се увеличи концентрацията на свободната фракция на валпроевата киселина.

При едновременната употреба на валпроева киселина и индиректни антикоагуланти е необходимо внимателно проследяване на протромбиновия индекс.

Концентрацията на валпроева киселина в кръвната плазма може да се повиши при едновременната употреба на циметидин или еритромицин (в резултат на забавяне на чернодробния му метаболизъм).

Намаляване на концентрацията на валпроева киселина в кръвта, когато се използва едновременно с карбапенеми (панипенем, меропенем, имипенем): за 2 дни съвместна терапия се наблюдава 60-100% намаление на концентрацията на валпроева киселина в кръвната плазма , което понякога е съчетано с появата на гърчове. Едновременната употреба на карбапенеми при пациенти с избрана доза валпроева киселина трябва да се избягва поради способността им бързо и интензивно да намаляват концентрацията на валпроева киселина в плазмата. Ако лечението с карбапенеми не може да бъде избегнато, кръвните нива на валпроева киселина трябва да се проследяват внимателно.

Рифампицин може да намали концентрацията на валпроева киселина в кръвта, което води до загуба на терапевтичния ефект на лекарството Depakine ® chrono. Поради това може да се наложи да се увеличи дозата на лекарството Depakine ® chrono, докато се използва рифампицин.

Друго взаимодействие

Едновременната употреба на валпроева киселина и топирамат е придружена от енцефалопатия и / или хиперамонемия. Пациентите, получаващи тази комбинация, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за развитие на симптоми на хиперамониева енцефалопатия.

Едновременната употреба на валпроева киселина и кветиапин може да повиши риска от развитие на неутропения/левкопения.

Валпроевата киселина няма способността да индуцира чернодробните ензими и в резултат на това валпроевата киселина не намалява ефективността на естроген-гестагенните лекарства при жени, използващи хормонална контрацепция.

Когато приемате етанол и други потенциално хепатотоксични лекарства едновременно с валпроева киселина, е възможно да се увеличи хепатотоксичният ефект на валпроевата киселина.

Едновременната употреба на клоназепам с валпроева киселина може да доведе в отделни случаи до повишаване на тежестта на състоянието на отсъствие.

При едновременната употреба на лекарства с миелотоксичен ефект с валпроева киселина се увеличава рискът от инхибиране на хематопоезата на костния мозък.

Странични ефекти

Определяне на честотата на нежеланите реакции (СЗО): много често (≥10%), често (≥1% и<10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

От страна на хемопоетичната система: често - анемия, тромбоцитопения; рядко - панцитопения, левкопения, неутропения. Левкопенията и панцитопенията могат да бъдат както с потискане на хемопоезата на костния мозък, така и без него. След спиране на лекарството кръвната картина се нормализира. Рядко - нарушения на хематопоезата на костния мозък, включително изолирана аплазия / хипоплазия на еритроцитите, агранулоцитоза, макроцитна анемия, макроцитоза.

От системата за коагулация на кръвта: често - кървене и кръвоизлив; рядко - намаляване на съдържанието на коагулационни фактори на кръвта (поне един), отклонение от нормата на показателите за коагулация на кръвта (като увеличаване на протромбиновото време, повишаване на APTT, увеличаване на тромбиновото време, повишаване на MHO ). Появата на спонтанни кръвонасядания и кръвоизливи налага спиране на приема на лекарството и клинично-лабораторно изследване.

От нервната система: много често - тремор; често - екстрапирамидни нарушения, ступор *, сънливост, конвулсии *, нарушение на паметта, главоболие, нистагъм, замаяност (може да се появи няколко минути след IV инжекция и да изчезне спонтанно в рамките на няколко минути); рядко - кома *, енцефалопатия *, летаргия *, обратим паркинсонизъм, атаксия, парестезия; рядко - обратима деменция, съчетана с обратима атрофия на мозъка, когнитивни нарушения; неизвестна честота - седация.

* ступорът и летаргията понякога водят до преходна кома/енцефалопатия и са или изолирани, или свързани с увеличаване на гърчовете по време на лечението, а също така намаляват при спиране на лекарството или при намаляване на дозата. Повечето от тези случаи са описани на фона на комбинирана терапия, особено при едновременната употреба на фенобарбитал или топирамат или след рязко увеличаване на дозата на валпроева киселина.

От страна на психиката: рядко - състояние на объркване, агресивност **, възбуда **, нарушено внимание **, депресия (с комбинация от валпроева киселина с други антиконвулсанти); рядко - поведенчески разстройства **, психомоторна хиперактивност **, затруднения в обучението **, депресия (с монотерапия с валпроева киселина).

**нежелани реакции, наблюдавани главно при педиатрични пациенти.

От сетивата: често - обратима и необратима глухота; неизвестна честота - диплопия.

От храносмилателната система: много често - гадене; често - повръщане, промени в венците (главно хиперплазия на венците), стоматит, епигастрална болка, диария (които често се появяват при някои пациенти в началото на лечението, но обикновено изчезват след няколко дни и не изискват прекъсване на лечението); рядко - панкреатит, понякога фатален (развитието на панкреатит е възможно през първите 6 месеца от лечението; в случай на остра коремна болка е необходимо да се контролира активността на серумната амилаза); неизвестна честота - коремни спазми, анорексия, повишен апетит. Честите реакции от храносмилателната система могат да бъдат намалени чрез приемане на лекарството по време на или след хранене.

От страна на черния дроб и жлъчните пътища: често - увреждане на черния дроб, което е придружено от отклонение от нормата на показателите за функционалното състояние на черния дроб, като намаляване на протромбиновия индекс, особено в комбинация със значително намаление в съдържанието на фибриноген и фактори на кръвосъсирването, повишаване на концентрацията на билирубин и повишаване на активността на чернодробните трансаминази в кръвта; чернодробна недостатъчност, в изключителни случаи с фатален изход.

От дихателната система: рядко - плеврален излив.

От отделителната система: рядко - бъбречна недостатъчност; рядко - енуреза, тубулоинтерстициален нефрит, обратим синдром на Fanconi (комплекс от биохимични и клинични прояви на увреждане на бъбречните тубули с нарушена тубулна реабсорбция на фосфат, глюкоза, аминокиселини и бикарбонат), чийто механизъм на развитие все още е неясен.

От страна на имунната система: често - реакции на свръхчувствителност, например уртикария; рядко - ангиоедем; рядко - синдром на лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS синдром), системен лупус еритематозус.

От страна на кожата и подкожните тъкани: често - преходна или дозозависима алопеция (включително андрогенна алопеция на фона на развит хиперандрогенизъм, поликистозни яйчници, както и алопеция на фона на развит хипотиреоидизъм); рядко - обрив, нарушения на косата (като нарушение на нормалната структура на косата, промяна в цвета на косата, необичаен растеж на косата [изчезване на вълнистостта и къдравата коса или, обратно, поява на къдрава коса при лица с първоначално права коса]), хирзутизъм, акне; рядко - токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе).

От мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: рядко - намаляване на костната минерална плътност, остеопения, остеопороза и фрактури при пациенти, приемащи валпроева киселина за дълго време (механизмът на ефекта на валпроевата киселина върху костния метаболизъм не е установен).

От страна на ендокринната система: рядко - синдром на неадекватна секреция на ADH, хиперандрогенизъм (хирзутизъм, вирилизация, акне, алопеция при мъжете и / или повишени концентрации на андрогени в кръвта); рядко - хипотиреоидизъм.

От страна на метаболизма: често - хипонатриемия, наддаване на тегло (тъй като наддаването на тегло е фактор, допринасящ за развитието на синдрома на поликистозните яйчници); рядко - дефицит на биотин / дефицит на биотинидаза, - хиперамонемия (случаи на изолирана и умерена хиперамонемия без промени в чернодробната функция и необходимост от спиране на лечението; случаи на хиперамонемия, придружени от появата на неврологични симптоми, включително развитие на енцефалопатия, повръщане, атаксия ), което наложи спиране на приема на валпроева киселина и провеждане на допълнителен преглед.

От страна на съдовете: рядко - васкулит.

От страна на репродуктивната система: често - дисменорея; рядко - аменорея; рядко - мъжко безплодие, поликистозни яйчници; неизвестна честота - дисменорея, уголемяване на гърдите, галакторея.

Доброкачествени, злокачествени и неопределени тумори (включително кисти и полипи): рядко - миелодиспластичен синдром.

Общи нарушения: рядко - хипотермия, лек периферен оток.

Показания

възрастни

Като монотерапия или в комбинация с други антиепилептични лекарства:

синдром на Lennox-Gastaut;

Лечение и профилактика на биполярни афективни разстройства.

Като монотерапия или в комбинация с други антиепилептични лекарства:

лечение на генерализирани епилептични припадъци (клонични, тонични, тонично-клонични, абсанси, миоклонични, атонични);
синдром на Lennox-Gastaut;
лечение на парциални епилептични припадъци (парциални припадъци с или без вторична генерализация).

Противопоказания

свръхчувствителност към натриев валпроат, валпроева киселина, семинатриев валпроат, валпромид или някоя от помощните съставки на лекарството;
остър хепатит;
хроничен хепатит;
тежко чернодробно заболяване (особено индуциран от лекарства хепатит) в историята на пациента и неговите близки кръвни роднини;
тежко чернодробно увреждане с фатален изход при използване на валпроева киселина в близки кръвни роднини на пациента;
тежки нарушения на черния дроб или панкреаса;
тежка дисфункция на панкреаса;
чернодробна порфирия;
комбинация с мефлоквин;
комбинация с жълт кантарион;
деца под 6-годишна възраст (риск от попадане на таблетката в дихателните пътища при поглъщане).

Внимателно

заболявания на черния дроб и панкреаса в историята;
бременност;
вродена ферментопатия;
потискане на хематопоезата на костния мозък (левкопения, тромбоцитопения, анемия);
бъбречна недостатъчност (необходима е корекция на дозата);
хипопротеинемия;
пациенти, получаващи множество антиконвулсанти (поради повишен риск от увреждане на черния дроб);
едновременна употреба на лекарства, които провокират гърчове или понижават гърчовия праг, като трициклични антидепресанти, селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина; фенотиазинови производни, бутирофенонови производни, хлорохин, бупропион, трамадол (риск от провокиране на гърчове);
едновременна употреба на антипсихотици, МАО инхибитори, антидепресанти, бензодиазепини (възможността за потенциране на техните ефекти);
едновременно приложение на фенобарбитал, примидон, фенитоин, ламотрижин, зидовудин, фелбамат, ацетилсалицилова киселина, индиректни антикоагуланти, циметидин, еритромицин, карбапенеми, рифампицин, нимодипин (поради фармакокинетично взаимодействие на ниво метаболизъм или свързване с плазмените протеини, промени в плазмените концентрации или тези лекарства и/или валпроева киселина);
едновременна употреба с карбамазепин (риск от потенциране на токсичните ефекти на карбамазепин и намаляване на плазмената концентрация на валпроева киселина);
едновременна употреба с топирамат (риск от развитие на енцефалопатия);
при пациенти със съществуващ дефицит на карнитин палмитоилтрансфераза (CPT) тип II (по-висок риск от развитие на рабдомиолиза при прием на валпроева киселина).

Характеристики на приложението

Употреба по време на бременност и кърмене

По време на бременността развитието на генерализирани тонично-клонични епилептични припадъци, епилептичен статус с развитие на хипоксия може да бъде рисков фактор за смърт както за майката, така и за плода.

При експериментални проучвания за репродуктивна токсичност, проведени при мишки, плъхове и зайци, е доказано, че валпроевата киселина е тератогенна.

Наличните клинични данни потвърждават, че са наблюдавани дефекти на невралната тръба при деца, родени от майки с епилепсия, които са получавали валпроева киселина по време на бременност; краниофациални деформации; малформации на крайниците, сърдечно-съдовата система; хипоспадия, както и множество вътрематочни малформации, засягащи различни органи.

Данните от мета-анализ, включващ регистърни и кохортни проучвания, показват, че честотата на вродени малформации при деца, родени от майки, получавали валпроева киселина като монотерапия по време на бременност, е 10,73% (95% доверителен интервал 8,16-13,29%). Наличните данни показват дозозависим характер на това нежелано събитие.

Рискът от вродени малформации при деца, родени от майки с епилепсия, които са приемали валпроева киселина като монотерапия, е приблизително 1,5 пъти по-висок в сравнение с монотерапията с фенитоин, приблизително 2,3 пъти по-висок от монотерапията с карбамазепин или фенобарбитал и приблизително 3,7 пъти по-висок в сравнение с монотерапията с ламотрижин.

Наличните данни предполагат причинно-следствена връзка между вътрематочното излагане на валпроева киселина и риска от забавяне на развитието, по-специално намаляване на вербалния IQ, при деца, родени от майки с епилепсия, които са приемали валпроева киселина по време на бременност. Забавянето в развитието често се комбинира с малформации и дисморфични явления. Въпреки това, в случаите на изоставане в развитието при такива деца е трудно да се установи точно причинно-следствената връзка с употребата на валпроева киселина поради възможността за едновременно влияние на други фактори, като например ниското ниво на интелигентност на майката или на двамата родители. ; генетични, социални фактори, фактори на околната среда; недостатъчна ефективност на лечението, насочено към предотвратяване на епилептични припадъци при майката по време на бременност.

Съобщава се също за различни аутистични разстройства при деца, изложени на валпроева киселина в утробата.

Както монотерапията с валпроева киселина, така и комбинираната терапия с включване на валпроева киселина са свързани с лоши резултати от бременността, но се съобщава, че комбинираната антиепилептична терапия с валпроева киселина е свързана с по-висок риск от неблагоприятен изход от бременността в сравнение с монотерапията с валпроева киселина (т.е. рискът от развитие на нарушенията в плода са по-малко при употребата на валпроева киселина като монотерапия).

Рискови фактори за малформации на плода са: доза над 1000 mg / ден (но по-ниска доза не елиминира този риск) и комбинацията на валпроева киселина с други антиконвулсанти.

Във връзка с гореизложеното Depakine ® chrono не трябва да се използва по време на бременност и при жени в детеродна възраст, освен ако не е абсолютно необходимо. Използването му е възможно, например, в ситуации, когато други антиепилептични лекарства са неефективни или пациентът не ги понася.

Въпросът за необходимостта от употреба на лекарството Depakine ® chrono или възможността за отказ от употребата му трябва да бъде решен преди началото на лечението или да се преразгледа, ако жена, получаваща Depakine ® chrono, планира бременност.

Жените в детеродна възраст трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечение с Depakine ® chrono. Жените в детеродна възраст трябва да бъдат информирани за рисковете и ползите от употребата на валпроева киселина по време на бременност.

Преди да се предпише лекарството, трябва да се изключи бременност.

Ако жената планира бременност или е диагностицирана бременност, необходимостта от лечение с валпроева киселина трябва да бъде преоценена. Въпросът за продължаване на лечението с валпроева киселина или неговото отмяна се решава след преоценка на съотношението полза-риск, в зависимост от показанията:

Ако след преоценка на съотношението полза/риск се вземе решение за продължаване на лечението с Depakine ® chrono по време на бременност, тогава се препоръчва да се използва в минималната ефективна дневна доза, разделена на няколко приема. Трябва да се отбележи, че по време на бременност е за предпочитане използването на лекарствени форми с продължително освобождаване;

Когато е показано биполярно разстройство, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с валпроева киселина.

Преди бременност фолиевата киселина (в доза от 5 mg/ден) трябва да се добави към антиепилептичното лечение, за да се намали рискът от дефекти на невралната тръба.

Трябва да се проведе постоянна (включително в III триместър на бременността) специална пренатална диагностика, за да се идентифицират възможни малформации на невралната тръба или други малформации на плода, включително подробен ултразвук.

Съобщава се за развитието на изолирани случаи на хеморагичен синдром при новородени, чиито майки са приемали валпроева киселина по време на бременност. Този хеморагичен синдром е свързан с тромбоцитопения, хипофибриногенемия и / или намаляване на съдържанието на фактори на кръвосъсирването. Съобщава се и за фатална афибриногенемия. Този хеморагичен синдром трябва да се разграничава от дефицита на витамин К, причинен от фенобарбитал и други индуктори на микрозомални чернодробни ензими.

Следователно, при новородени, родени от майки, които са получавали валпроева киселина по време на бременност, трябва да се извършат коагулационни тестове (за определяне на броя на тромбоцитите в кръвта, плазмената концентрация на фибриноген, факторите на кръвосъсирването и коагулограмата).

Има съобщения за случаи на хипотиреоидизъм при новородени, чиито майки са приемали валпроева киселина по време на бременност.

При новородени, чиито майки са приемали валпроева киселина през третия триместър на бременността, може да възникне синдром на отнемане (по-специално появата на възбуда, раздразнителност, хиперрефлексия, треперене, хиперкинезия, нарушения на мускулния тонус, тремор, конвулсии и затруднено хранене).

Екскрецията на валпроева киселина в кърмата е ниска, концентрацията й в кърмата е 1-10% от плазмената й концентрация.

Въз основа на литературни данни и малък клиничен опит, кърменето може да се планира с монотерапия с Depakine ® chrono, но трябва да се вземе предвид профилът на страничните ефекти на лекарството, особено причинените от него хематологични нарушения.

Плодовитост

При мъжете валпроевата киселина може да намали подвижността на сперматозоидите и да причини мъжко безплодие. В допълнение, поради възможността за развитие на нежелани реакции от ендокринната система и гениталните органи при жените (като дисменорея, аменорея, поликистозни яйчници, хиперандрогенизъм), е възможно намаляване на фертилитета при жените.

Приложение при нарушения на чернодробната функция

Лекарството е противопоказано при нарушения на чернодробната функция.

Заявление за нарушения на бъбречната функция

Когато се използва Depakine Chrono при пациенти с бъбречна недостатъчност, може да се наложи намаляване на дозата на лекарството.

Употреба при деца

За деца на възраст над 6 години средната дневна доза е 30 mg/kg.

Употреба при пациенти в старческа възраст

При пациенти в старческа възраст дозата трябва да се коригира според клиничното им състояние.

специални инструкции

Преди да започнете употребата на лекарството Depakin ® chrono и периодично през първите 6 месеца от лечението, особено при пациенти с риск от развитие на чернодробно увреждане, трябва да се извърши изследване на чернодробната функция.

Преди започване на терапия или операция, в случай на спонтанна поява на подкожни хематоми или кървене, се препоръчва да се определи времето на кървене, броя на формените елементи в периферната кръв, включително броя на тромбоцитите).

Тежко увреждане на черния дроб

Клиничният опит показва, че рисковите пациенти са пациенти, приемащи няколко антиепилептични лекарства едновременно, деца под 3-годишна възраст с тежки конвулсивни припадъци, особено на фона на мозъчно увреждане, умствена изостаналост и / или вродени метаболитни или дегенеративни заболявания; пациенти, приемащи едновременно салицилати (тъй като салицилатите се метаболизират по същия метаболитен път като валпроевата киселина).

При деца на възраст над 3 години рискът от увреждане на черния дроб е значително намален и прогресивно намалява с възрастта на пациента. В повечето случаи чернодробното увреждане настъпва през първите 6 месеца от лечението, най-често между 2 и 12 седмици от лечението и обикновено при употребата на валпроева киселина като част от комбинирана антиепилептична терапия.

За ранна диагностика на чернодробно увреждане е задължително клиничното наблюдение на пациентите. По-специално трябва да се обърне внимание на появата на следните симптоми, които могат да предшестват появата на жълтеница, особено при рискови пациенти:

Неспецифични симптоми, особено тези с внезапна поява, като астения, анорексия, летаргия, сънливост, които понякога са придружени от повтарящо се повръщане и коремна болка;

Повтаряне на гърчове при пациенти с епилепсия.

Пациентите или членовете на техните семейства (когато използват лекарството при деца) трябва да бъдат предупредени, че трябва незабавно да докладват за появата на някой от тези симптоми на лекуващия лекар. Ако се появят тези симптоми, пациентите трябва незабавно да преминат клиничен преглед и лабораторни изследвания на чернодробните функционални тестове.

Определянето на чернодробните функционални тестове трябва да се извърши преди започване на лечението и след това периодично през първите 6 месеца от лечението. Сред конвенционалните изследвания най-информативните изследвания отразяват състоянието на белтъчно-синтетичната функция на черния дроб, особено протромбиновия индекс. Потвърждаване на анормален протромбинов индекс, особено в комбинация с аномалии на други лабораторни параметри (значително намаляване на фибриногена и коагулационните фактори на кръвта, повишаване на концентрацията на билирубин и повишаване на активността на трансаминазите), както и появата на други симптоми което показва чернодробно увреждане, изисква прекратяване на употребата на лекарството Depakine ® chrono. Като предпазна мярка, ако пациентите са приемали едновременно салицилати, техният прием също трябва да се преустанови.

Панкреатит

Регистрирани са редки случаи на тежки форми на панкреатит при деца и възрастни, които се развиват независимо от възрастта и продължителността на лечението. Наблюдавани са няколко случая на хеморагичен панкреатит с бърза прогресия на заболяването от първите симптоми до смърт.

Децата са изложени на повишен риск от развитие на панкреатит, с увеличаване на възрастта на детето този риск намалява. Тежки гърчове, неврологични разстройства или антиконвулсивна терапия могат да бъдат рискови фактори за развитие на панкреатит. Чернодробната недостатъчност, свързана с панкреатит, увеличава риска от смърт.

Пациентите, които развият силна коремна болка, гадене, повръщане и/или анорексия, трябва незабавно да бъдат прегледани. В случай на потвърждаване на панкреатит, по-специално, с повишена активност на панкреатичните ензими в кръвта, употребата на валпроева киселина трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение.

Суицидни мисли и опити

Съобщава се за суицидни мисли или опити при пациенти, получаващи антиепилептични лекарства по някои показания. Мета-анализ на рандомизирани плацебо-контролирани проучвания на антиепилептични лекарства също показва леко повишаване на риска от суицидни мисли и опити с 0,19% при всички пациенти, приемащи антиепилептични лекарства (включително 0,24% увеличение на този риск при пациенти, приемащи антиепилептични лекарства за епилепсия), в сравнение с честотата им при пациенти, приемащи плацебо. Механизмът на този ефект е неизвестен. Поради това пациентите, получаващи Depakine ® chrono, трябва да бъдат постоянно наблюдавани за суицидни мисли или опити и ако се появят, трябва да се проведе подходящо лечение. Пациентите и лицата, които се грижат за тях, се съветват, ако пациентът има суицидни мисли или се опитва да потърси незабавна медицинска помощ.

бъбречна недостатъчност

Дефицит на ензими от цикъла на урея

Ако се подозира ензимен дефицит на карбамидния цикъл, употребата на валпроева киселина не се препоръчва. При тези пациенти са описани няколко случая на хиперамонемия със ступор или кома. В тези случаи трябва да се извършат метаболитни изследвания преди лечението с валпроева киселина.

При деца с необясними стомашно-чревни симптоми (анорексия, повръщане, епизоди на цитолиза), анамнеза за летаргия или кома, умствена изостаналост или фамилна анамнеза за неонатална или детска смърт, преди започване на лечение с валпроева киселина трябва да се извършат метаболитни изследвания , по-специално определяне на амонемия (наличие на амоняк и неговите съединения в кръвта) на празен стомах и след хранене.

Пациенти със системен лупус еритематозус

Въпреки че е доказано, че по време на лечението с Depakine ® chrono нарушенията на имунната система са изключително редки, потенциалната полза от употребата му трябва да се сравни с потенциалния риск при предписване на лекарството на пациенти със системен лупус еритематозус.

Качване на тегло

Пациентите трябва да бъдат предупредени за риска от наддаване на тегло в началото на лечението и трябва да се вземат мерки, главно корекции на диетата, за да се сведе до минимум това явление.

Пациенти с диабет

ХИВ-инфектирани пациенти

Проучвания in vitro показват, че валпроевата киселина стимулира репликацията на HIV в някои случаи
експериментални условия. Клиничното значение на този факт, ако има такова, не е известно. В допълнение, не е установено значението на тези данни, получени от in vitro проучвания за пациенти, получаващи максимална супресивна антиретровирусна терапия. Въпреки това, тези данни трябва да се вземат предвид при тълкуването на резултатите от непрекъснатото проследяване на вирусния товар при HIV-инфектирани пациенти, приемащи валпроева киселина.

Пациенти с предшестващ дефицит на карнитин палмитоилтрансфераза (CPT) тип II

Пациентите с предшестващ дефицит на CBT тип II трябва да бъдат предупредени за по-висок риск от развитие
рабдомиолиза по време на прием на валпроева киселина.

Педиатрична употреба

При деца под 3-годишна възраст, ако е необходимо да се използва валпроева киселина, се препоръчва лекарството да се използва като монотерапия и в лекарствената форма, препоръчана за деца. В този случай, преди започване на лечението, е необходимо да се оцени съотношението на потенциалните ползи от употребата на валпроева киселина и риска от увреждане на черния дроб и развитие на панкреатит, когато се използва.

При деца под 3-годишна възраст едновременната употреба на валпроева киселина и салицилати трябва да се избягва поради риск от хепатотоксичност.

По време на лечение с валпроева киселина не се препоръчва употребата на алкохол.

Влияние върху способността за шофиране и управление на механизми

Пациентите трябва да бъдат предупредени за риска от сънливост, особено в случай на комбинирана антиконвулсивна терапия или комбинацията на Depakine® Chrono с бензодиазепини.