Видове клинични изпитвания на лекарства. Лечение на остра респираторна инфекция при възрастни: Резултати от многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично рандомизирано изпитване

Острите респираторни инфекции (ОРИ) с вирусна етиология, включително грип, са широко разпространени в целия свят и причиняват значителни икономически щети както на системата на здравеопазването, така и на икономиката като цяло, включително поради увеличаване на броя на дните на неработоспособност. Разработването на нови методи за профилактика, контрол и лечение на ОРЗ и грип е неотложен медицински проблем.

Търсенето на нови антивирусни средства се извършва в две посоки: в първия случай „мишената“ е патогенът, във втория – човешкото тяло, в което се въвежда вирусът. Действието на директните антивирусни лекарства е насочено към блокиране на вирусните ензими, които играят ключова роля в етапите на репликация, транскрипция и освобождаване на вируси. Друга група лекарства се характеризира с патогенетичен ефект, насочен към коригиране на процесите, съпътстващи индуцираното от вируса възпаление в респираторния тракт. В този контекст си струва да се отбележи, че настоящата стратегия на СЗО за грипа насочва вниманието към необходимостта от по-подробно проучване на имуномодулаторите. Очевидно този интерес се дължи на особеностите на антивирусния имунен отговор, свързан с интерфероновата система. Известно е, че адекватната индукция на интерферонови гени през първите 4 дни от заболяването допринася за леко протичане на грипа, докато тежкото протичане на инфекцията се отбелязва при недостатъчно активиране на интерфероните.

Едно от лекарствата, които влияят върху регулирането на антивирусните реакции поради целевия ефект върху основните молекули, участващи в имунния отговор, е Ergoferon. Лекарството съдържа афинитетно пречистени антитела към интерферон гама, CD4+ рецептор и хистамин, подложени на технологична обработка (свръхвисоки разреждания), в резултат на което активните компоненти придобиват способността да модифицират активността на своите мишени, като повлияват техните конформационни параметри. . В резултат на това Ergoferon променя взаимодействието на ендогенните молекули със съответните рецептори, осигурявайки комплексно антивирусно, имуномодулиращо, противовъзпалително и антихистаминово действие.

Терапевтичната ефикасност и безопасността на употребата на комплексното антивирусно лекарство Ergoferon при възрастни и деца с ARI и грип е показана в рандомизирани клинични проучвания. Лекарството значително намалява продължителността на треска, интоксикация и катарални симптоми, а също така е ефективно за елиминиране на съществуващи усложнения на ТОРС и грип. Целта на това проучване е да се проучи безопасността и ефикасността на нова течна лекарствена форма на лекарството при възрастни с ARI на горните дихателни пътища.

Материал и методи на изследване

Уча дизайн

Проведено двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано клинично изпитване в паралелни групи със съотношение 1:1 (фаза III).

Критерии за допустимост

Проучването включва амбулаторни пациенти от двата пола на възраст 18-60 години с прояви на ОРИ на горните дихателни пътища (телесна температура> 37,8 ° C, наличие на два или повече симптома с умерена тежест (2 точки) или три или повече симптома на лека форма. тежест (1 резултат) по скалата CCQ (въпросник за обикновена настинка) в рамките на ≤ 24 часа от началото на заболяването). Пациентът е включен в проучването след подписване на формуляра за информирано съгласие за участие в съответствие с критериите за включване / невключване въз основа на резултатите от скрининга (анамнеза, термометрия и данни от физикален преглед). За оценка на телесната температура е използвана тъпанчева термометрия с помощта на индивидуален електронен инфрачервен термометър, който е валиден метод, сравним с измерванията в други области на тялото. Проучването не включва пациенти със съмнение за инвазивна бактериална инфекция или тежко заболяване, изискващо антибиотици (включително сулфонамиди); подозрение за първоначалните прояви на заболявания, които имат симптоми, подобни на ARI. В допълнение критериите за изключване са обостряния или декомпенсация на хронични заболявания; психични заболявания, нарушен глюкозен толеранс, диабет тип 1 и тип 2; онкологични заболявания; влошена анамнеза за алергия, наследствена непоносимост към фруктоза (поради наличието на малтитол в изследваното лекарство), както и алергия / непоносимост към някой от компонентите на одобрените лекарства, бременност, кърмене, злоупотреба с алкохол, употреба на наркотици; участие в други клинични изпитвания през предходните 3 месеца. Всички участници в проучването са използвали контрацептивни методи по време на проучването и 30 дни след края на изследването.

Рандомизиране

След процедурата по скрининг, пациентите, включени в проучването, са рандомизирани с помощта на специална Interactive Voice System (IGS) на базата на генератор на произволни числа в съотношение 1:1 в 2 групи: група 1 (Ergoferon) и група 2 (плацебо). Използва се рандомизиране на блокове с размер на блока от поне 4 участници. Използваният GHI осигури равномерно включване на пациенти от различни възрастови групи в изследването, разпределението им в групи и правилното предписване на изследваната терапия.

Описание на интервенцията

Пациентите от 1-ва група са получили изследваното лекарство по следната схема: на първия ден от лечението 8 дози (през първите 2 часа по 1 мерителна лъжица на всеки 30 минути, след това през останалото време още 3 пъти на равни интервали ), от 2 на 5-ия ден - по 1 мерителна лъжица 3 пъти на ден. Пациентите от 2-ра група са получавали плацебо според схемата на Ergoferon. Всички участници в проучването са получили симптоматична терапия за ОРИ, ако е необходимо: лекарства за кашлица, вазоконстриктивни капки за нос, детоксикираща терапия и антипиретици (парацетамол 500 mg или Nurofen® 200 mg, предоставени от спонсора). 1 месец преди и по време на изследването е забранено приемането на антивирусни (с изключение на Ergoferon в рамките на това проучване), антибактериални, антихистаминови, противотуморни лекарства, лекарства с имунотропно действие, ваксини, имуноглобулини, серуми и др.

Всеки пациент е наблюдаван до 7 дни (скрининг и рандомизация - 1-ви ден, лечение - 1-5 дни, проследяване в края на лечението - до 2 дни). По време на лечението и наблюдението са направени общо 3 посещения (визитация 1, визита 2, визита 3, съответно на 1-ви, 3-ти и 7-ми дни от наблюдението). При посещение 1 и 3 бяха взети проби за лабораторно изследване. При посещения 2 и 3 изследователят извърши обективен преглед, включително термометрия и оценка на тежестта на симптомите на ОРИ, използвайки скалата CCQ. Общите симптоми (висока температура, втрисане, болки в мускулите), симптомите, свързани с носа (секреция от носа, кихане, сълзене на очите), гърлото (възпалено гърло) и гърдите (кашлица, болка в гърдите) бяха оценени в точки от 0 до 3. , Освен това се наблюдава предписаната и съпътстващата терапия, оценява се безопасността на лечението, проверява се дневникът на пациента (в който пациентът ежедневно сутрин и вечер от първия ден на лечението отбелязва стойностите на температурата на тъпанчето и Симптоми на ARI според въпросника WURSS-21 (Проучване на симптомите на горните дихателни пътища в Уисконсин - 21) Този въпросник ви позволява да оцените тежестта на хода на ARI в точки от 0 до 7 за всеки елемент: общото благосъстояние на пациента, тежестта на симптомите на ОРИ (домейн "Симптоми"), въздействието на заболяването върху способността на пациента да се справя с различни видове ежедневни дейности (домейн "способност").

Слепота

Двойно-слепият дизайн на проучването включва идентичен външен вид и органолептични свойства на изследваното лекарство и плацебо, както и липсата на информация за получената терапия (Ergoferon или плацебо) при пациенти, изследователи, персонал на изследователските центрове и спонсора екип, докато проучването приключи и базата данни бъде затворена.

Крайни точки на изследването

Първичната крайна точка за ефикасност е средната продължителност на треската (телесна температура над 37,0°C), измерена в дневника на пациента. За негово завършване се счита липсата на температура > 37,0 °C за 24 часа или повече. Освен това, ние оценихме динамиката на клиничните прояви на ARI според данните от обективен преглед от лекар (сумата от CCQ оценките на 1-ви, 3-ти и 7-ми дни от лечението), динамиката на симптомите на ARI според дневния преглед на пациента субективна оценка (общ резултат и резултати от домейна на въпросника WURSS -21 според дневника на пациента), броя на антипиретичните лекарства (на 1-ви, 2-ри, 3-ти, 4-ти и 5-ти ден от лечението), делът на пациентите с влошаване протичане на заболяването (поява на симптоми на ARI на долните дихателни пътища, развитие на усложнения, изискващи антибиотици или хоспитализация). Безопасността на терапията е оценена, като се вземат предвид броят и естеството на нежеланите събития (AE), тяхната връзка с лекарството; отклонения на лабораторните показатели в хода на лечението.

Изчисляване на размера на извадката

Размерът на извадката се основава на статистическа мощност от 80%, процент на грешки от тип I под 5 и очаквания ефект на изследваното лекарство за намаляване на средната продължителност на треската в сравнение с плацебо. Като се има предвид процентът на отпадане от проучването от 1,1, минималният необходим размер на извадката е 342 души.

Характеристики на статистическия анализ

Като част от проучването беше планирано провеждането на междинен анализ (с цел коригиране на размера на извадката или ранно спиране на проучването) на 2 етапа - включване на най-малко 60 и най-малко 105 пациенти във всяка група, които са получили терапия и завърши всички посещения в пълно съответствие с протокола. В тази връзка критичната стойност на грешката от първи род за крайния анализ беше зададена с помощта на правилата на критерия на Покок (граница на Покок) на ниво α = 0,0221; всички резултати се считат за значими само ако p-стойността е равна или по-малка от тази стойност. За обработка на данни беше използван тестът χ 2, а за множество сравнения беше използван тестът χ 2, модифициран от Cochran-Mantel-Haenszel (CMH). Анализът на непрекъснатите променливи беше извършен с помощта на непараметричния тест на Kruskal-Wallis и еднопосочен медианен анализ (χ 2 Медианен еднопосочен анализ). Многовариантният анализ на непрекъснати и полиномиални променливи беше извършен с помощта на дисперсионен анализ за повтарящи се измервания (Repeated Measures Analysis Of Variance, ANOVA, The MIXED Procedure). Числените данни са представени като средна стойност, стандартно отклонение, както и средни, максимални и минимални стойности. За да се сравни тежестта на протичане на заболяването в групите, площта под модела на кривата (Area Under Curve, AUC, условни единици, c.u.) е използвана за общия резултат по скалата CCQ и въпросника WURSS-21. Този показател е изчислен като произведение на общия CCQ/WURSS-21 резултат от броя на посещенията/дни (n = 3/7), по време на които са записани симптомите.

Разрешение на Министерството на здравеопазването на Руската федерация № 835 за провеждане на изследването е получено на 30 март 2012 г., одобрени са 22 изследователски центъра - амбулаторни бази на лечебни заведения в Москва, Санкт Петербург, Ярославъл, Казан, Челябинск и Воронеж . Проучването е проведено през епидемиологичните сезони 2012-2015 г. с подкрепата на LLC NPF Materia Medica Holding. Дизайнът на изследването е представен в глобалната база данни за клинични изпитвания - ClinicalTrials.gov, ST id: NCT01765920.

Резултати от изследванията

Характеристики на пациента

Пациентите са рандомизирани да приемат изследваното лекарство (група 1; n = 169) и плацебо (група 2; n = 173). Тази проба беше използвана за оценка на безопасността на терапията (всички включени пациенти, които са получили поне една доза от изследваното лекарство/плацебо (популация за безопасност, n = 342). Осем пациенти са отпаднали по време на проучването (7 пациенти са включени погрешно, в 1 пациент, кодът беше разкрит и данните липсваха след включването), допълнителни 12 участници бяха изключени по време на обработката на данните поради големи отклонения в протокола (фиг. 1).

Така анализът на намерението за лечение (ITT) включва данни от 167 пациенти от 1-ва група и 167 пациенти от 2-ра група; 160 пациенти от 1-ва група и 162 пациенти от 2-ра група завършиха участието си в проучването в съответствие с процедурите на протокола Per (PP-анализ).

Средната възраст на всички включени и рандомизирани пациенти (n = 342) е 36,3 ± 10,6 години в група 1 и 35,1 ± 10,9 години в група 2 (χ 2 = 0,867, p = 0, 35). Групите не се различават по отношение на половете: 71 (42,0%) мъже и 98 (58,0%) жени срещу 58 (33,5%) мъже и 115 (66,5%) жени съответно в 1-ва и 2-ра група (p = 0,119) ( данните са представени като средна стойност и нейното стандартно отклонение).

Клиничната картина на заболяването при пациенти се проявява чрез треска в комбинация със симптоми на интоксикация и катарални прояви. Средната телесна температура при посещение 1 е 38,1 ± 0,3 °C в група 1 и 38,1 ± 0,3 °C в група 2, p = 0,40 (по-нататък данните са представени съответно под формата на ITT [PP] проби). При оценка от лекар първоначалният общ резултат за тежестта на симптомите на ОРИ по скалата на CCQ е 10,4 ± 3,6 точки в групата на Ergoferon и 10,7 ± 3,9 точки в групата на плацебо (p = 0,72 [p = 0,59]). Според оценката на пациента първоначалният общ резултат по WURSS-21 е 68,7 ± 25,3 точки в групата на Ergoferon и 73,4 ± 27,4 точки в групата на плацебо (p = 0,11 [p = 0,07]). Средните стойности на домейн „Симптоми” са регистрирани на ниво 28,3 ± 11,2 и 30,3 ± 11,4 точки, домейн „Способности” – 30,0 ± 15,8 и 32,7 ± 17,2 точки съответно в две групи, без значими разлики между групи. На изходно ниво демографските, антропометричните характеристики и тежестта на клиничните симптоми на ARI при участниците, изключени от анализа, бяха в обхвата на пациентите, чиито данни бяха включени в ITT анализа [PP анализ] и не се различаваха между групите.

По-голямата част от участниците в група 1 (92,3%) и група 2 (94,1%) са получавали съпътстващи лекарства (p = 0,502 [p = 0,798]). Най-често и в двете групи са използвани вазоконстрикторни капки и спрейове за нос, антитусивни лекарства, витаминни и минерални комплекси, стоматологични лекарства, нестероидни противовъзпалителни средства, лекарства за лечение на заболявания на гърлото, антисептици и дезинфектанти, аналгетици. Отделни пациенти са приемали лекарства от други фармакологични групи, включително инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), антагонисти на ангиотензин II рецептори, бета-блокери, антагонисти на калциевите канали, диуретици, хемостатични лекарства, комбинирани орални контрацептиви. Няма статистически значими разлики между групите, както и между пациентите, изключени от анализа за ефикасност, по отношение на честотата на придружаващите заболявания при тях и употребата на лекарства за съпътстваща терапия.

Оценка на безопасността на терапията

Оценката на безопасността включва анализ на оплакванията на пациентите, данните от физикалния преглед и лабораторните данни от всички пациенти, които са получили поне една доза изследвано лекарство/плацебо (n = 342).

Изследваното лекарство не повлиява неблагоприятно жизнените показатели, включително сърдечната честота (HR), систолното (SBP) и диастолното (DBP) кръвно налягане. Основните показатели на дихателните и кръвоносните органи при всички участници в изследването са в рамките на нормата.

Общо 15 АЕ бяха открити при 13 пациенти, включително 8 АЕ при 7 пациенти от 1-ва група и 7 АЕ при 6 пациенти от 2-ра група, без значими разлики между броя на пациентите с АЕ в сравняваните групи (точен тест на Фишер ; p = 0,784) и честотата на нежеланите реакции, свързани с конкретен код на медицинския речник за регулаторни дейности (MedDRA). В 1-ва група са отбелязани 3 AE с умерена тежест под формата на остър бронхит (n = 1), синузит (n = 1) и остър гноен риносинузит (n = 1), които изискват назначаването на системна антибиотична терапия; 5 AE с лека тежест под формата на различни лабораторни аномалии (уратурия (n = 1), неутропения (n = 1) и лимфоцитоза (n = 1), повишени нива на аланин аминотрансфераза (ALAT) и аспартат аминотрансфераза (AST) (n = 1)) и остра анална фисура (n = 1). Всички нежелани реакции не са свързани или е малко вероятно да бъдат свързани с изследваната терапия. При 2 пациенти от 2-ра група по време на участие в проучването е установено влошаване на хода на ARI под формата на генерализиране на инфекцията с развитието на придобита в обществото дясностранна пневмония на долния лоб (n = 1) и остър бронхит (n = 1), което изисква антибиотична терапия. Останалите 5 нежелани реакции в групата на плацебо са представени от отклонения в лабораторните изследвания - повишаване на броя на еритроцитите в урината (n = 1) и наличие на слуз в нея (n = 1), повишаване на нивото на ALT и AST (n = 1), остра алергична реакция под формата на уртикария (n = 1), зачервяване на лицето (n = 1).

Средните стойности на лабораторните параметри, както в началото, така и в края на курса на лечение, не надхвърлят референтните стойности. Според статистическия анализ броят на клинично значимите аномалии в изследванията на кръвта и урината в 1-ва и 2-ра група не се различава (р = 1000).

По време на проучването не са получени данни за взаимодействието на изследваното лекарство с лекарства, използвани като съпътстваща терапия, не са регистрирани обостряния на хронични или алергични заболявания при участниците в изследването. Лечението се понася добре от пациентите, което допринася за високия им комплайънс.

Оценка на ефективността на терапията

Продължителността на фебрилния период на ОРИ в група 1 е 3,1 ± 1,2 дни, което е значително по-малко от група 2 - 3,6 ± 1,4 дни (p = 0,0174 [p = 0, 0136]) (таблица). Лечението с Ergoferon допринася за намаляване на фебрилния период средно с 0,43 ± 1,30 дни, 95% CI 0,15-0,71 (или 10,3 часа).

Групата на проучваното лекарство е доминирана от пациенти, чиято треска е била спряна в първите дни на терапията. Неговата продължителност от не повече от 1 ден се наблюдава при 11 (6,6%) пациенти от 1-ва група срещу 3 (1,8%) пациенти от 2-ра група. Продължителността на фебрилния период до 2 дни включително е отбелязана при 42 (25,1%) пациенти от 1-ва група срещу 36 (21,7%) от 2-ра група. Освен това в групата на Ergoferon няма пациенти с треска за повече от 6 дни. В група 1 само 3 (0,9%) пациенти са имали треска на 6-ия ден от проучването, докато в група 2 20 (12,0%) пациенти са имали треска за 6 дни или повече.

Според обективния преглед на лекаря на 3-ия ден от лечението с Ergoferon средната стойност на общия CCQ резултат от първоначалните 10,4 ± 3,6 точки намалява с повече от 50%, възлизайки на 4,7 ± 2,9 точки срещу 5,3 ± 3, 1 точка в плацебо групата (p = 0,06 [p = 0,03]). До 3-то посещение клиничните прояви на ARI практически липсват при пациенти от двете групи и възлизат на 0,6 ± 1,1 точки в 1-ва група и 1,0 ± 1,6 точки във втората. При сравняване на тежестта на хода на заболяването в групи, използващи AUC за общия CCQ резултат, се наблюдава тенденция към по-лек курс за 1-ва група - 25,7 ± 12,0 u. е. срещу 28,5 ± 13,9 куб. д. във 2-ра група (р = 0,0719).

Според ежедневната субективна оценка на пациента, тежестта на протичане на ARI (AUC за общия WURSS-21 резултат) в групата на изследваното лекарство е по-ниска - 201,6 ± 106,1 cu. д. срещу 236,2 ± 127,9 c.u. д. в групата на плацебо; p = 0.02 [p = 0.015] (фиг. 2).

Резултатите от анализа на площта под кривата за точките от домейна "Симптоми" на въпросника WURSS-21 показват по-ниска тежест на симптомите на ОРИ в групата на изследваното лекарство - 85,2 ± 47,6 cu. е. спрямо 100,4 ± 54,0 c.u. д. плацебо, р = 0,0099 [р = 0,0063] (Фигура 3).

Намаляването на показателите на домейна "Способности" до края на лечението отразява възстановяването на способността на пациента за ежедневни дейности. Резултатите от анализа на площта под кривата за този показател илюстрират тенденцията на по-изразена динамика в 1-ва група (р = 0,037 [р = 0,029]). Сравнението по двойки на средните стойности на общия резултат на въпросника WURSS-21 и неговите отделни домейни показа по-ниска тежест на симптомите на ARI в групата на изследваното лекарство, главно на 2-5 дни от лечението.

При оценката на необходимостта от употребата на антипиретични лекарства беше отбелязано, че при по-голямата част от пациентите броят на антипиретичните дози не надвишава 1 път на ден (главно на 1-2 дни от заболяването). В тази връзка анализът по този критерий беше извършен чрез сравняване на пропорциите на пациентите, приемащи антипиретици. На 1-вия ден от наблюдението 36,5% от пациентите в група 1 и 43,4% от пациентите в група 2 са използвали антипиретици. На 2-рия ден делът на пациентите намалява и в двете групи до 16,2% и 20,5% (съответно 1-ва и 2-ра). Въпреки факта, че няма междугрупови различия в употребата на антипиретични лекарства, нормализирането на телесната температура при пациенти от 1-ва група настъпва по-бързо, както е описано по-горе. Получените резултати потвърждават ефективния ефект на изследваното лекарство върху протичането на инфекциозно-възпалителния процес в дихателните пътища при ОРЗ.

При сравняване на пропорциите на пациентите с влошен ход на заболяването няма разлики между групите (p = 0,68 [p = 1,00]). Появата на симптоми на ОРИ на долните дихателни пътища и параназалните синуси, които изискват антибиотична терапия, отбелязани при 5 участници в проучването (n = 3 в група 1 и n = 2 в група 2), са описани по-горе като AE. Пациентите, които са завършили пълния курс на лечение с изследваното лекарство, не са имали влошаване на заболяването, усложнения или хоспитализации по време на лечението и проследяването.

Дискусия

Двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване показа ефективността на течна дозирана форма на комплексно антивирусно лекарство при лечението на ARI на горните дихателни пътища при възрастни.

Известно е, че основният критерий за разрешаване на инфекциозно-възпалителен процес в дихателните пътища е нормализирането на температурата. Установено е, че употребата на Ergoferon води до намаляване на продължителността на треската средно с 10 часа. Средната продължителност на фебрилния синдром при приемането му е 3 дни. Има повече случаи с абортиран фебрилен период (1-2 дни) в сравнение с плацебо. В плацебо групата повече от 10% от пациентите са имали треска за 6-8 дни. А в групата на Ergoferon няма случаи на треска с продължителност повече от 6 дни.

Проучването показа, че употребата на Ergoferon допринася за намаляване на тежестта на острия инфекциозен и възпалителен процес и води до по-бързо и по-ефективно възстановяване от ARI. Ефективният ефект на изследваното лекарство върху хода на заболяването се проявява чрез положителен ефект не само върху температурата, но и върху други симптоми на ОРИ от носа/гърлото/гръдния кош. Според медицински преглед с оценка по скалата CCQ, на 3-ия ден от лечението, тежестта на симптомите на ARI при пациенти от групата Ergoferon намалява с повече от 50%. Получените обективни данни съвпадат със субективната оценка на пациентите във въпросника WURSS-21. Пациентите, които са получили антивирусна терапия, отбелязват значително подобрение на благосъстоянието, намаляване на симптомите на ARI и възстановяване на ежедневната активност в самото начало и разгара на заболяването (за 2-5 дни). Получените резултати са от особен интерес поради факта, че през този период по правило се наблюдава максимална тежест на заболяването при липса на адекватно лечение. Трябва да се отбележи, че използването на симптоматична терапия, включително антипиретици, не се различава между двете групи пациенти. Участниците, които са завършили пълния курс на лечение с Ergoferon и са завършили участие в проучването в съответствие с всички протоколни процедури, не са имали влошаване на хода на заболяването или появата на усложнения, които изискват антибиотична терапия.

Ефективността на лекарството се обяснява със сложния му състав, който има целенасочен ефект върху „целевите“ молекули: интерферон гама, CD4 + рецептор и хистаминови рецептори. Модулиращият ефект на един от компонентите на лекарството върху интерферон гама е да промени конформацията на молекулата и да увеличи нейната функционална активност, което спомага за подобряване на лиганд-рецепторното взаимодействие на интерферон гама с рецептора, повишава експресията на интерферон гама / алфа / бета и свързаните с тях интерлевкини, възстановяват цитокиновия статус; нормализиране на концентрацията и функционалната активност на естествените антитела срещу интерферон гама; стимулиране на интерферон-зависими биологични процеси. Друг компонент на лекарството, действащ върху цитоплазмения домен на CD4+ рецептора, предизвиква активирането на Т-лимфоцитите чрез повишаване на активността на лимфоциткиназата и насърчава разпознаването на антигени от Т-хелперите заедно с молекулите на главния комплекс за хистосъвместимост (МНС) клас II, което от своя страна предизвиква клетъчен и хуморален имунен отговор. Третият компонент на лекарството променя хистамин-зависимата активация на периферните и централните хистаминови рецептори, което води до намаляване на капилярната пропускливост, намаляване на отока на респираторната лигавица и потискане на освобождаването на хистамин от мастоцитите и базофилите.

Като се има предвид ефективността на имунотропните лекарства при лечението на остри респираторни вирусни инфекции и грип, трябва да се отбележи, че положителният ефект на Ergoferon върху основните клинични прояви на ARI - треска, интоксикация и респираторни симптоми - се дължи на комбинация от неспецифична антивирусна активност и противовъзпалителни, антихистаминови ефекти.

заключения

Проучването установи, че приемането на течна дозирана форма на Ergoferon помага на пациента да се възстанови по-бързо от ARI и улеснява хода на заболяването, като се започне от първите дни на лечението. Въз основа на резултатите от изследването могат да се направят следните изводи:

  1. Терапевтичната ефикасност на Ergoferon при лечението на ARI при възрастни се проявява чрез значително намаляване на продължителността на фебрилния период; времето за пълно нормализиране на телесната температура (≤ 37,0 °C) е средно около 3 дни.
  2. На 3-ия ден от лечението с Ergoferon, тежестта на симптомите на остра респираторна инфекция при пациентите намалява с повече от 50%.
  3. Употребата на Ergoferon позволява по-ефективно спиране на тежестта на симптомите на остра респираторна инфекция (резултатите от анализа за област „Симптоми“), а също така води до по-бързо възстановяване на ежедневната активност на пациентите ( резултати от анализа за домейна „Способности“ на въпросника WURSS-21).
  4. Безопасността на лекарството се потвърждава от липсата на регистрирани нежелани реакции, които имат значителна връзка с изследваната терапия, липсата на отклонения от нормалните стойности на биохимичните и общите клинични параметри на кръвта и урината.
  5. Няма случаи на отрицателно взаимодействие на лекарството Ergoferon с лекарства от различни класове, включително антипиретици, деконгестанти, антитусиви, АСЕ инхибитори, антагонисти на ангиотензин II рецептори, бета-блокери, антагонисти на калциевите канали, диуретици, хемостатици, комбинирани хормонални контрацептиви, витамин- минерални комплекси, местни антисептици.
  6. Значителна ефикасност на Ergoferon при лечението на остри респираторни инфекции в сравнение с плацебо терапията се отбелязва при липса на разлики в употребата на лекарства за симптоматична терапия, включително антипиретици.
  7. Пациентите понасят добре лекарството в течна лекарствена форма и демонстрират високо ниво на придържане към терапията.

По този начин течната дозирана форма на Ergoferon е безопасна и ефективна при лечението на остри респираторни инфекции при възрастни.

Литература

  1. Ferkol T., Schraufnagel D. Глобалното бреме на респираторните заболявания // Ann. Am. Гръден кош. соц. 2014, 11, 404-406. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201311-405PS.
  2. Световна здравна организация. Грип (сезонен). Достъпно онлайн на: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) (достъп на 25 януари 2019 г.).
  3. Behzadi M. A., Leyva-Grado V. H. Преглед на настоящите терапевтични средства и нови кандидати срещу грип, респираторен синцитиален вирус и коронавирусни инфекции на респираторния синдром в Близкия изток // Front Microbiol. 2019 г.; 10: 1327. DOI: 10.3389/fmicb.2019.01327.
  4. Никифоров В. В. и др. Грип и остри респираторни вирусни инфекции: съвременна етиотропна и патогенетична терапия. Алгоритми за оказване на медицинска помощ на пациенти. Насоки. Москва: Speckniga; 2019. 32 стр.
  5. Kotey E., Lukosaityte D., Quaye O., Ampofo W., Awandare G., Iqbal M. Настоящи и нови подходи в управлението на грипа // Ваксини (Базел). 2019 г.; 18 юни; 7(2). DOI: 10.3390/vaccines7020053.
  6. Jin Y., Lei C., Hu D., Димитров D. S., Ying T. Човешки моноклонални антитела като кандидат терапевтици срещу възникващи вируси // Front. Med. 2017, 11, 462-470. DOI: 10.1007/s11684-017-0596-6.
  7. Nicholson E. G., Munoz F. M. Преглед на терапевтичните средства в клиничното развитие за респираторен синцитиален вирус и грип при деца // Clin Ther. 2018, август; 40(8): 1268-1281. DOI: 10.1016/j.clinthera.2018.06.014. Epub 2018 г., 2 август.
  8. Shaw M. L. Следващата вълна от лекарства за грип // ACS Infect. дис. 2017, 3, 691-694.
  9. Ashraf U., Tengo L., Le Corre L. et al. Дестабилизиране на човешкия RED-SMU1 сплайсинг комплекс като основа за насочена към гостоприемника антигрипна стратегия // Proc Natl Acad Sci USA. 28 май 2019 г.; 116 (22): 10968-10977. DOI: 10.1073/pnas.1901214116.
  10. Глобална стратегия за грипа 2019-2030 г. Женева: Световна здравна организация; 2019. Достъпно на: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311184.
  11. Dunning J., Blankley S., Hoang L.T. et. Ал. Прогресия на цяла кръв транскрипционни сигнатури от индуцирани от интерферон до свързани с неутрофили модели при пациенти с тежък грип // Nat Immunol. юни 2018 г.; 19(6): 625-635. DOI: 10.1038/s41590-018-0111-5.
  12. Епщайн О. Хипотезата за пространствената хомеостаза // Симетрия. 2018 том. 10(4). 103. DOI: 10.3390/sym10040103.
  13. Инструкции за медицинска употреба на лекарството Ergoferon.
  14. Рафалски В. В., Аверянов А. В., Барт Б. Я. et al. Ефикасност и безопасност на Ergoferon в сравнение с oseltamivir при амбулаторно лечение на сезонна грипна вирусна инфекция при възрастни пациенти: многоцентрово отворено рандомизирано клинично проучване // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2016 г.; (6): 24-36.
  15. Веревщиков В. К., Борзунов В. М., Шемякина Е. К. Оптимизиране на етиопатогенетичната терапия на грип и ТОРС при възрастни с използване на ергоферон // Антибиотици и химиотерапия. 2011 г.; 56 (9-10): 23-26.
  16. Селкова Е. П., Костинов М. П., Барт Б. Я., Аверянов А. В., Петров Д. В. Лечение на остри респираторни вирусни инфекции при възрастни: резултати от рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване // Пулмология. 2019 г.; 29(3):302-310. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-3-302-310 .
  17. Geppe N. A., Kondyurina E. G., Melnikova I. M. и др.Освобождаващо активно антивирусно лекарство Ergoferon при лечението на остри респираторни инфекции при деца. Ефективността на течната лекарствена форма Ergoferon: резултати от рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване Педиатрия. 2019 г.; 98 (1): 87-94.
  18. Аверянов А. В., Бабкин А. П., Барт Б. Я. и др. Ергоферон и озелтамивир при лечението на грип - резултати от многоцентрово сравнително рандомизирано клинично изпитване // Антибиотици и химиотерапия. 2012 г.; 57 (7-8): 23-30.
  19. Спаски А. А., Попова Е. Н., Плоскирева А. А. Използването на Ergoferon при лечението на остри респираторни вирусни инфекции и грип при възрастни пациенти с различни съпътстващи заболявания // Терапия. 2018 г.; 6 (24): 157-161.
  20. Шестакова Н. В., Загоскина Н. В., Самойленко Е. В. и др.. Ефикасност и безопасност на Ergoferon в комплексната терапия на пневмония, придобита в обществото // Doktor.ru. 2012 г.; 8(76):44-47.
  21. Радциг Е. Ю., Ермилова Н. В., Малыгина Л. В. и др., Етиотропна терапия на възпалителни заболявания на горните дихателни пътища - усложнения на остра респираторна инфекция // Проблеми на съвременната педиатрия. 2014 г.; 13(6):113-116.
  22. Powell H., Smart J., Wood L. G. et al. Валидност на въпросника за обикновена настинка (CCQ) при екзацербации на астма // PLOS ONE. 2008, 3 (3): e1802. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001802.
  23. Chue A.L., Moore R.L. et al. Сравнимост на тимпанични и орални живачни термометри при високи температури на околната среда // BMC Research Notes. 2012, 5:356-361.
  24. Gasim G.I., Musa I.R., Abdien M.T., Adam I. Точност на измерване на температурата на тимпаничната мембрана с помощта на инфрачервен термометър на тимпаничната мембрана // BMC Research Notes 2013, 6: 194-198.
  25. Barrett B., Brown R.L., Mundt M.P., Safdar N., Dye L., Maberry R., Alt J. Проучването на симптомите на горните дихателни пътища в Уисконсин е отзивчиво, надеждно и валидно // Journal of Clinical Epidemiology. 2005 г.; 58 (6): 609-617.
  26. Шерстобоев Е. Ю., Масная Н. В., Дугина Ю. Л. и др.. Свръхниски дози антитела срещу гама интерферон влияят на Th1/Th2 баланса. М.: 5-ти конгрес "Съвременни проблеми на алергологията, имунологията и имунофармакологията", 2002 г. 281 с.
  27. Epstein OI, Belsky Yu P., Sherstoboev E. Yu., Agafonov VI, Martyushev AV Механизми на имунотропните свойства на потенцирани антитела към човешки интерферон-γ // Bull. експерт биол. 2001 г.; 1:34-36.
  28. Епщайн О. И., Дугина Ю. Л., Качанова М. В., Тарасов С. А., Хейфец И. А., Белополская М. В. Антивирусна активност на ултраниски дози антитела срещу гама-интерферон // Бюлетин на Международната академия на науките (Руска секция). 2008 г.; 2:20-23.
  29. Емелянова А. Г., Греченко В. В., Петрова Н. В., Шиловски И. П., Горбунов Е. А., Тарасов С. А., Хайтов М. Р., Морозов С. Г., Епщайн О. И. Влияние на освобождаващи активни антитела към CD4 рецептора върху нивото на lck-киназа в човешка култура мононуклеарни клетки на периферната кръв // Бюлетин за експериментална биология и медицина. 2016 г.; 162 (9): 304-307.
  30. Zhavbert E. S., Dugina Yu. L., Epshtein O. I. Противовъзпалителни и антиалергични свойства на антитела срещу хистамин в активна за освобождаване форма: преглед на експериментални и клинични проучвания // Детски инфекции. 2014, 1:40-43.
  31. Костинов М. П. http://orcid.org/0000-0002-1382-9403
  32. Костинов М. П. Ново лекарство за лечение на грип и остри респираторни вирусни инфекции // Инфекциозни болести. 2011. 9 (4): 29-34.
  33. Костинов M.P. Имунокорекция в педиатрията / Практическо ръководство за лекари. М.: "Медицина за всички", 1997. 111 с.
  34. Афиногенова В.П., Лукачев И.В., Костинов М.П. Имунотерапия: механизъм на действие и клинична употреба на имунокорективни лекарства // Лекуващ лекар. 2010 г. 4:9.
  35. Федерални насоки за употреба на лекарства (система от формуляри, справочник). Брой XVI. Изд. А. Г. Чучалина (главен редактор), В. В. Яснецова. М.: "Ехо", 2015. 1016 с.
  36. Насоки за клинична имунология в респираторната медицина / Изд. М. П. Костинова, А. Г. Чучалина. 1-во изд. М.: АТМО, 2016. 128 с.
  37. Респираторна медицина. Управление. / Ед. А. Г. Чучалина, (2-ро изд., преработено и допълнено). Москва: Litterra, 2017; Т. 2. 544 стр.

М. П. Костинов* , 1 ,
Р. Ф. Хамитов**,доктор на медицинските науки, професор
А. П. Бабкин***, доктор на медицинските науки, професор
Е. С. Минина****, Кандидат на медицинските науки
Б. Я. Барт#, доктор на медицинските науки, професор
М. П. Михайлусова#, доктор на медицинските науки, професор
М. Е. Яновская ##,Кандидат на медицинските науки
А. О. Шеренков###,Кандидат на медицинските науки
Д. В. Петров####, Кандидат на медицинските науки
Д. Н. Алпенидзе, Кандидат на медицинските науки
Ю. С. Шаповалова&&, Кандидат на медицинските науки
М. В. Черногорова&&&,доктор на медицинските науки, професор
Е. Ф. Павлиш@, Кандидат на медицинските науки
Р. Т. Сардинов@@, Кандидат на медицинските науки

* FGBNU NIIVS им. И. И. Мечников РАН,Москва
** Казански държавен медицински университет към Министерството на здравеопазването на Русия,Казан
*** БУЗ ВО ВГКП № 4,Воронеж
**** FGBU PK № 3 UDP RF,Москва
# FGBOU VO RNIMU им. Н. И. Пирогов от Министерството на здравеопазването на Русия,Москва
## Конструкторско бюро GBUZ YaO,Ярославъл
### Санкт Петербург GBUZ VFD Красногвардейски район,Санкт Петербург
#### FGBOU VO YAGMU на Министерството на здравеопазването на Русия,Ярославъл
& Санкт Петербург GBUZ GP № 117,Санкт Петербург
&& NUZ DKB на гара Челябинск АД Руски железници,Челябинск
&&& BUZ MO Подолская градска болница № 3,Подолск
@ Санкт Петербург GBUZ GP Невски район,Санкт Петербург
@@ FGBUZ PC № 1 RAS,Москва

DOI: 10.26295/OS.2019.29.30.015

Лечение на остра респираторна инфекция при възрастни: резултати от многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване / М. П. Костинов, Р. Ф. Хамитов, А. П. Бабкин, Е. С. Минина, Б. Я. Барт, М. П. Михайлусова, М. Е. Яновская, А. О. Шеренков, Д. В. Петров, Д. Н. Алпенидзе, Ю. С. Шаповалова, М. В. Черногорова, Е. Ф. Павлиш, Р. Т. сардини
За цитиране: Лекуващ лекар № 10/2019 г.; Номера на страниците в броя: 72-79
Етикети: грип, вирусна инфекция, антивирусно лечение, имунен отговор.

Една от основните разпоредби на дизайна на клинично изпитване е рандомизацията, т.е. процесът на произволно разпределение на опциите за опит между обектите. Случайно разпределение на възможностите за лечение не може да бъде постигнато чрез случаен подбор. Ако човек участва в процеса на подбор, никоя схема за подбор не може да се счита за наистина случайна. От практиката е известно, че ако участниците в проучването имат възможност да повлияят върху резултатите от проучването, тази възможност със сигурност ще бъде използвана. Задачата на рандомизацията е именно да осигури такъв подбор на пациенти, при който контролната група да се различава от експерименталната само по метода на лечение.

Думата "шанс" в нейния обичаен разговорен смисъл се прилага за всеки метод на селекция, който няма определена цел. Но изборът, направен от човек, не е случаен в тесния смисъл, тъй като на практика той не избира еднакво често онези събития, които има основание да се считат за еднакво вероятни.

Има само един начин да получите наистина случайна процедура за подбор - да използвате някакъв независим от човек метод, например да използвате генератор (или таблица) на случайни числа.

Така, просто рандомизирането се основава на директното прилагане на такава таблица. Числата в таблицата със случайни числа са групирани по такъв начин, че вероятността всяко от едноцифрените числа да бъде където и да е в таблицата е еднаква (равномерно разпределение). Най-лявата колона на таблицата представлява номерата на редовете, горният ред - номерата на колоните, групирани по 5. Произволно се избира началната точка (пресечната точка на ред с някакво число и колона (или колони), в зависимост от това колко знака трябва да има в извлечените произволни числа) и посоката на движение. Броят на пациентите, които трябва да бъдат сортирани в групи, определя кои числа ще бъдат избрани: П< 10 само единични цифри; с и = 10-99 - двуцифрено и т.н. Например, за да разпределим 99 пациенти в три групи, избираме началната точка в пресечната точка на произволен ред и две съседни колони, както и посоката на движение. Избираме двуцифрени числа. След като срещнем числата 1-33, ще поставим следващия пациент в първа група, числата 34-66 - във втора група, 67-99 - в трета група. За разпределяне на две групи можете да действате по следния начин: след като срещнете четни числа, изпратете следващия пациент в първата група, а нечетните - във втората. Този метод обаче може да доведе до образуването на групи с различни размери.

Методът е свободен от този недостатък. последователни числа. На всеки пациент се присвоява номер, който е случайно число от таблица със случайни числа. След това тези числа се класират във възходящ ред и леченията се разпределят според избраното правило. Например за разпределение в две групи: четни числа в класиран ред - първа група, нечетни - втора. Броят на пациентите в групите обаче се балансира едва към края на процедурата по рандомизиране.

Метод адаптивна рандомизация поддържа равен брой пациенти в групи през цялата процедура на рандомизация. По принцип тази процедура предполага следното: в началото на лечението пациентите се разпределят еднакво вероятно, след което, преди да се определи към коя група да се припише следващият пациент, се оценява броят на групите, които вече са създадени в момента. Ако размерът на групите е еднакъв, лечението се разпределя по равно, ако размерът на една от групите надвишава другия, вероятността да попаднете в тази група намалява.

Поддържа еднакъв размер на групата през целия процес на рандомизация и метода блок рандомизация. Пациентите, които трябва да бъдат включени в изследването, условно се разделят на равни блокове. В рамките на блока леченията са разпределени така, че един и същи брой пациенти да се лекуват по различни методи, но последователността на лечението да бъде различна. След това блоковете се разпределят на случаен принцип, например с помощта на таблица със случайни числа.

През 6-та година в един от отделите учителят зададе въпрос на нашата група: „ На какво основание се препоръчват лекарства за лечение на определено заболяване?". Някои студенти предложиха лекарствата да се избират въз основа на техния механизъм на действие, характеристики на заболяването и т.н. Това не са съвсем точни отговори. В днешно време лекарствата се избират предимно за техните ефективност. И го правят с строги научни методи. Днес ще научите:

  • кое изследване е по-евтино - надлъжно или напречно,
  • че залъгалките не са само за деца,
  • защо сляпото лечение се счита за най-ценно.

Съвременните методи на лечение се основават на позиции медицина, основана на доказателства (медицина, основана на доказателства). « медицина, основана на доказателства", наричан още " клинична епидемиология". Медицината, основана на доказателства, дава възможност да се предвиди хода на заболяването при конкретен пациент въз основа на хода на много подобни случаи, изследвани с помощта на строги научни методи на математическата статистика.

За да направите някакви заключения относно ефективността или неефективността на лекарството, направете проучване. Преди едно лекарство да бъде тествано от реални пациенти, то преминава през серия от експерименти върху живи тъкани, животни и здрави доброволци. Ще говоря повече за тези етапи отделно в материала „Как се разработват лекарствата“. В крайна сметка ефективността и безопасността на лекарството се тества върху група болни хора, такъв тест се нарича клинични.

При изготвянето на клинично изследване учените определят контингента на субектите, критериите за подбор и изключване, методологията за анализ на изследваното явление и много други. Всичко това заедно се нарича уча дизайн.

Видове клинични изследвания

Съществува 3 вида клинични изпитваниясъс своите предимства и недостатъци:

  • кръстосани (едновременни) проучвания,
  • надлъжни (проспективни, надлъжни, кохортни) проучвания,
  • ретроспективни изследвания ("случай - контрол").

Сега повече за всеки тип.

1) Напречно (еднократно) изследване.

то еднократно изследване на група пациенти. Можете да получите например статистика за честотата и текущия ход на заболяването в изследваната група. Напомня ми за снимка, направена в определен момент. Напречното изследване е евтино, но от него е невъзможно да се разбере динамиката на заболяването.

Пример: профилактичен преглед на цехов лекар в предприятие.

2) Лонгитюдинално (проспективно, лонгитюдинално, кохортно) изследване.

Терминология: от лат. longitudinalis- надлъжно.

Лонгитюдното изследване е наблюдение на група пациенти за дълго време. Към днешна дата такива проучвания сами по себе си са надеждни (базирани на доказателства) и затова се провеждат най-често. Те обаче са скъпи и най-често се изпълняват в няколко държави едновременно (т.е. международни са).

Защо надлъжните проучвания се наричат ​​още кохортни проучвания? Кохорта -

  1. Тактическата единица на легиона в древен Рим (от 2 век пр.н.е.). В легиона имаше 10 кохорти, в кохорта - 360-600 души.
  2. В преносен смисъл тясно сплотена група от хора.
  3. В клиничната епидемиология кохорта- това е група от хора, първоначално обединени от някакъв общ признак (например: здрави хора или пациенти в определен стадий на заболяването) и наблюдавани през определен период от време.

Схема на модела на изследване в една група.

Сред проспективните проучвания има единични и двойно-слепи, отворени и т.н., повече за това по-долу.

3) Ретроспективни проучвания ("случай - контрол").

Тези изследвания се провеждат, когато е необходимо да се свържат рисковите фактори от миналото с текущото състояние на пациента. Най-простият пример: пациент е имал инфаркт на миокарда, участъковият лекар прелиства картата си и си мисли: „ Наистина високият холестерол в продължение на няколко години не завършва добре. На пациентите трябва да се предписват повече статини».

Ретроспективните проучвания са евтини, но имат малко доказателства. информацията от миналото не е надеждна (например амбулаторна карта може да бъде попълнена със задна дата или без преглед на пациента).

Двойно-сляпо, рандомизирано, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване

Както споменах по-горе най-много доказателстваса проспективни (лонгитудинални) проучвания, поради което се извършват най-често. Най-надеждното от всички проспективни проучвания до момента е двойно-сляпо, рандомизирано, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване. Името изглежда твърде научно, но в него няма нищо сложно. Нека обясня термина дума по дума.

Какво рандомизирано проучване? Думата идва от англ. произволно- подредете в произволен ред; разбъркайте. Тъй като ефективността на тестваното лекарство трябва да бъде сравнена с нещо, във всяко изследване има опитна група(в него се проверява необходимото лекарство) и контролна група, или група за сравнение(на пациентите от контролната група не се дава тестваното лекарство). Гледайки напред, ще кажа, че се нарича проучване с контролна група контролирани.

Рандомизацията в този случай е СЛУЧАЙНО разпределение на пациентите в групи. Изключително важно е, че изследователите, за свои егоистични цели, не са могли да съберат по-леките пациенти в експерименталната група и по-тежките в контролната група. Има специални методи за рандомизация, така че в крайна сметка разликите между групите стават статистически недостоверни. Относно концепцията автентичност» в медицината, основана на доказателства, също ще разкажа по-нататък.

Какво сляпо и двойно-сляпо изследване? При самотен сляпПри изследването пациентът не знае в коя група е попаднал при рандомизирането и какво лекарство му е дадено, но това знае здравният работник, който може неволно или случайно да издаде тайна. При двойно сляпонито лекарят, нито пациентът са наясно какво точно получава даден пациент, така че такова изследване е по-обективно.

Забележка. Ако по някаква причина не е възможно да се използва плацебо (например лекар или пациент може лесно да разпознае лекарството по неговите ефекти, например: MgSO4, когато се прилага интравенозно, дава кратко усещане за интензивна топлина отвътре), отворено проучване(и лекарят, и пациентът знаят кое лекарство е предписано). Отвореното проучване обаче е много по-малко надеждно.

Интересното е, че от общия брой пациенти в болницата плацебо(сляпо лекарство; плацебото имитира лекарството, но не съдържа активна съставка) помага 25-35% , при психични заболявания - до 40%. Ако пациент, получаващ плацебо, има изразен положителен ефект, такива пациенти могат да бъдат изключени от проучването.

Вместо плацебо може да се използва лекарство, което искат да сравнят с теста. От своя страна, тестваното лекарство може да се приема в един от 2 варианта:

  • в паралелни групи: т.е. в една група се приема изследваното лекарство, а във втората (контролна) група се приема плацебо или лекарство за сравнение.

Схема на модела за паралелно групово обучение.

  • в кръстосано проучване: всеки пациент в определена последователност получава тестовото и контролното лекарство. Между приемането на тези лекарства трябва да има свободен период, предназначен да „елиминира“ последствията от приема на предишното лекарство. Такъв период се нарича ликвидация", или " пране».

Схема на "кръстосания" модел на изследване.

Какво контролирано проучване? Както споменах малко по-горе, това е проучване, в което има 2 групи пациенти: опитна група(получаване на ново лекарство или ново лечение) и контролна група(НЕ го получава). Има обаче малък проблем. Ако лекарството не се дава на пациентите от контролната група, те ще решат, че не се лекуват, след което ще се обидят и ще изпаднат в депресия. Резултатите от лечението определено ще бъдат по-лоши. Така че изследователите дават на контролната група плацебо - манекен.

Видове контрол в медицината, базирана на доказателства:

  1. На външен вид и вкус плацебото, благодарение на специални помощни вещества без активно вещество, наподобява тестваното лекарство. Този вид контрол се нарича плацебо контрола (отрицателна контрола).
  2. Ако пациент, приемащ плацебо, може да бъде значително увреден поради липса на лечение, тогава плацебото се заменя с ефективно лекарство за сравнение. Този вид контрол се нарича активен (положителен). Активните контроли се използват и за промоционални цели, за да покажат, че новото лекарство е по-добро от съществуващите.

    3. За пълнота ще спомена и два по-редки метода за контрол:

  3. исторически контрол, или контрол на архивната статистика. Използва се, когато няма ефективни лечения за заболяването и просто няма с какво да се сравни. В този случай резултатите от лечението се сравняват с обичайната преживяемост на такива пациенти.

    Примери: някои видове лечение на рак, операции по трансплантация на органи в ранните етапи от развитието на трансплантологията.

  4. начален контрол на състоянието. Пациентите се изследват и резултатите от лечението се сравняват с първоначалното състояние преди експерименталното лечение.

многоцентровнаречено проучване, което се извършва веднага в няколко "центъра" - клиники. Някои заболявания са доста редки (например някои видове рак) и в определен момент в един център е трудно да се намери точният брой пациенти доброволци, които отговарят на критериите за включване в изследването. Обикновено такива изследвания са скъпи и се провеждат в няколко страни, тъй като са международни. В тях например участваха и много болници в Минск.

контролен период

Всяко проучване трябва да има контролен (въвеждащ) периодпо време на който пациентът не получава изпитваното лекарство или лекарство с подобен тип действие, с изключение на животоспасяващи (например нитроглицерин за ангина пекторис). При международни изпитвания този период обикновено се определя плацебо.

Проучване без контролен период и рандомизация(случайно разпределение по групи) не може да се счита за контролирано, така че резултатите от него са съмнителни.

Всяко изследване трябва ясно да посочва критерии за включване и изключванепациенти от проучването. Колкото по-добре са обмислени, толкова по-надеждни ще бъдат резултатите. Например, когато изследваме ефективността на β-блокерите като антиисхемични лекарства, трябва да изключим от изследването пациенти, приемащи други лекарства с подобен ефект: нитрати и (или) триметазидин.

Недостатъци на контролираните рандомизирани проучвания

1) Непредставителност на избраната група, т.е. неспособността на дадена извадка да отразява правилно свойствата на цялата популация. С други думи, за тази група пациенти е невъзможно да се направят верни заключения за всички пациенти с тази патология.

Както посочих малко по-горе, има строги критерии за включване и изключване на пациенти от проучването. Това е необходимо, за да получите хомогенностгрупи пациенти, които могат да се сравняват. Обикновено това не са най-тежките пациенти, т.к. при тежко болни пациенти не могат да бъдат изпълнени строгите изисквания на контролираните проучвания: наличие на контролен период, плацебо, тестове с натоварване и др.

Например в проучване РИТА(1993) сравняват резултатите перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика(разширяване на стеснена артерия чрез надуване на минибалон в нейния лумен) с аорто-коронарен байпас(създаване на байпас за кръвта да тече покрай стеснената част на артерията). Тъй като проучването включва само 3% от пациентитесред тези, подложени на коронарна ангиография, нейните резултати не могат да бъдат разширени за останалите 97% от пациентите. Извадката не е представителна.

2) Конфликт на интереси.

Кога производителят инвестира много парив клиничните изпитвания на неговото лекарство (тоест всъщност плаща за работата на изследователите), е трудно да се повярва, че авторът няма да положи всички усилия, за да получи положителен резултат.

Заради тези причини резултатите от единичните проучвания не могат да се считат за абсолютно надеждни.

рандомизирано контролирано проучване

Клинично изпитване (CT)е проспективно сравнително изследване на ефективността на две или повече интервенции (терапевтични, превантивни или диагностични), което сравнява резултатите в групи от субекти, които се различават по използваната интервенция. Това обикновено тества хипотезата за ефективността на тестовия метод (ефектът от интервенцията върху резултата), възникнала преди изследването.

При наличие на контролна група (сравнение) се говори за контролирана КИ, а при формиране на групи по метода на рандомизирането се говори за рандомизирани контролиранитест (RCP, рандомизирано контролирано проучване според класификацията на видовете изследвания в MEDLINE).

Предимства -резултатите, получени в RCT, отразяват по-добре разликите в резултатите, които са важни за пациентите; систематичните грешки са най-рядко срещани; най-обективна за оценка на ефективността и тестване на интервенциите; резултатите от RCP, извършени стриктно в съответствие с дизайна на изследването, са най-надеждни.

недостатъци - RCT отнемат много време за завършване; те са скъпи; не е подходящ за случаи на изследване на редки заболявания; тези проучвания имат ограничена възможност за обобщаване (прехвърляне на резултатите към населението). Последното ограничение не трябва да се преувеличава, тъй като други видове изследвания са още по-лоши за обобщаване.

Пациентите се избират за изследването измежду голям брой хора със заболяването, което се изследва. След това тези пациенти се разделят произволно на две групи, сравними по отношение на основните прогностични признаци. Една група, наречена експериментална или лечебна група, получава интервенция (като ново лекарство), която се очаква да бъде ефективна. Другата група, наречена контролна или група за сравнение, е в същите условия като първата, с изключение на това, че нейните съставни пациенти не получават изследваната интервенция. Надеждността на клиничните изпитвания зависи от степента, в която сравняваните групи са успели да осигурят еднакво разпределение на всички фактори, определящи прогнозата, с изключение на изследваната терапевтична интервенция.

Формиране на извадка.Сред многото причини, поради които пациенти с изследваното заболяване не са включени в проучването, основните са следните три причини:

  • 1) Пациентите не отговарят на установените критерии за включване. Това е нетипичен характер на заболяването, наличие на други заболявания, лоша прогноза на заболяването, голяма вероятност от неспазване на предписаното лечение от пациента. Това ограничение повишава надеждността на изследването: намалява се възможността за резултати, които не са свързани със самото лечение.
  • 2) В случаите, когато пациентите отказват да участват в експерименти (клинични изпитвания).
  • 3) Изключени са пациенти, които в ранните етапи на изпитването са показали неспособност да следват стриктно предписаната методология на лечение. Това ще избегне загубата на финансови и медицински усилия и ще намали надеждността на изследването.

Разграничават се следните варианти за структурата на RCT.

Паралелен- паралелно (едновременно) изследване в активната интервенционна и контролната група се провежда независимо една от друга. Това е най-често срещаната изследователска структура.

кръст- проучване, проведено в една група пациенти с последователна промяна в методите на лечение, разделени от период на "отмиване" (за изчезване на ефекта от предишната интервенция). Подобни изследвания се провеждат при пациенти със стабилни и обикновено хронични патологични състояния.


парна баня -метод за формиране на групи в КИ, при който всеки участник в основната група съответства на участник в контролната група, обикновено избран според някои общи характеристики.

Последователно -начин на провеждане на изследването, когато решението за прекратяване се взема при достигане на различия между групите (обикновено изследването се прекратява в предварително определен период).

Фактор протокол -изследването се провежда в групи, в които се прилагат комбинации от интервенции. Например при факторен протокол 2х2 (за два вида лечение) се формират четири групи, в две от които се използва един от видовете лечение, в третата - нито един от тях, в четвъртата - и двата. Факторният модел се използва и за оценка на ефектите от различни дози от едно лекарство и комбинации от лекарства.


Адаптивен -включването в групата, получаваща най-лошо, според натрупаните оценки, лечението намалява в хода на проучването.

Зелена дизайн -на участниците, определени за изследваната интервенция, се дава възможност да се откажат от интервенцията и да преминат към контролната група. Използва се при изследване на интервенции, за които пациентите имат силни предпочитания.

В сравнение с паралелната структура на CI, други опции са относително трудни както за изпълнение, така и за разбиране на техните резултати и обикновено се прилагат, когато паралелната структура изглежда неподходяща или невъзможна. Планирането на опити с тези типове структури, както и анализът на получените данни, изисква съвет от статистик.

Тестът се характеризира с практическа стойност, сложност и ефективност. Резултатите от лечението трябва да бъдат възпроизводими и приложими в рутинната клинична практика. Необходимо е да се знае дали изследваната интервенция се различава достатъчно от алтернативните лечения.

Стойността на изследвания метод на лечение (лекарство) може да се прецени само чрез сравняване на неговите резултати с ефекта от други терапевтични мерки, т.е. сравнете между групите, получаващи различни лечения. Или можете да сравните ефекта от метода на лечение с липсата му. Последният метод дава възможност да се оцени цялостният ефект от медицинската помощ, както свързана с изследваната интервенция, така и несвързана с нея.

лечение с плацебо.Можете да сравните ефекта от изследваното лечение (лекарство) с назначаването на плацебо. Плацебо е лекарствена форма, която не се различава от изследваното лекарство по външен вид, цвят, вкус и мирис, но няма специфичен ефект (например глюкозни таблетки или инжекции с изотоничен разтвор. Плацебо ефектът е промяна в състоянието на пациента ( отбелязано от самия него или от лекуващия лекар), свързано с факта на лечението, а не с фармакодинамичния ефект на лекарството Ефектът на плацебо се счита от изследователите като базова линия за измерване на специфичните ефекти от лечението Необходимо е да се прави разлика между специфични и неспецифични ефекти на лечебна интервенция, за да може обективно да се оцени.

Плацебото в клиничните изпитвания на лекарства е полезно за следните цели:

  • 3) разграничаване на действителните фармакодинамични и психологически ефекти на лекарството;
  • 4) разликата между ефектите на лекарството от спонтанни периодични ремисии и влиянието на други външни фактори;
  • 5) да се избегне получаването на фалшиви отрицателни заключения.

Възможно е да се сравни изследваното лечение с конвенционалното лечение - това е приемливо в случаите, когато конвенционалното лечение е доказано ефективно.

сляп метод.

  • 6) изследователите, които разпределят пациентите в групи за интервенция, не знаят какво лечение ще бъде назначено на всеки следващ пациент;
  • 7) пациентите не трябва да знаят какъв вид лечение получават;
  • 8) наблюдаващите лекари не трябва да знаят какво лечение (лекарство) е предписано на пациента;

За да се изследва специфичният терапевтичен ефект от интервенция (лекарство), е необходимо пациентите да се разпределят в групи на случаен принцип, т.е. чрез рандомизация. Рандомизацията е оптималният метод за избор на лечение, който избягва пристрастия при разделянето на пациентите на групи. Провеждането на рандомизация позволява да се разпределят пациентите в групи предимно с еднакви характеристики.

Ако участниците в едно изпитване знаят кой какъв вид лечение получава, има шанс поведението им да се промени, което може да доведе до пристрастност. За да намалите този ефект, приложете сляп метод.Ослепяването при клинични изпитвания може да се извърши на следните нива:

  • 9) изследователите, които разпределят пациентите в интервенционни групи, не знаят какво лечение ще бъде предписано за всеки следващ пациент;
  • 10) пациентите не трябва да знаят какъв вид лечение получават;
  • 11) наблюдаващите лекари не трябва да знаят какво лечение (лекарство) е предписано на пациента;

Използват се „единично сляп“ метод (не се информира от пациента) или „двойно сляп“ метод (както пациентът, така и изследователят не са информирани). По този начин "двойно-сляпият метод" служи като вид контрол за предотвратяване на влиянието на отклонението върху резултатите от изследването.

Резултатите от рандомизирани контролирани проучвания, използващи сляп (маскиран) метод, трябва да имат предимство пред всяка друга информация за ефектите от лечението. Такива тестове обаче имат ограничения: високата цена на провеждане; може да няма достатъчно пациенти с изследваното заболяване; продължителността на експеримента; неразбиране на лекари и пациенти за необходимостта от клинични изпитвания и други. За много клинични въпроси не винаги е възможно и практично да се разчита на резултатите от рандомизирани клинични изпитвания, така че се използват други доказателства.

Рандомизацията е ключова концепция в анализа на медицински данни.

Терминът "рандомизация" не се отнася до извадката, а до начина, по който е генерирана.

Като казваме, че група с даден размер е проста произволна извадка от по-голяма група, имаме предвид, че всички възможни извадки с този размер са изтеглени с равни вероятности.

Като казваме, че обработката се присвоява на обекти на случаен принцип, имаме предвид, че вероятността за присвояване на всеки тип обработка е еднаква за всички обекти.

Необходимостта от рандомизация е посочена за първи път от R. Fisher.

Рандомизирането има три цели:

    гарантира, че нашите предпочитания не влияят върху формирането на групи с различни видове обработка

    предотвратява опасността, свързана с избор, основан на лични преценки

    накрая, с произволно разпределение на леченията, най-суровият критик не би могъл да каже, че групите пациенти са били третирани по различен начин поради нашите предпочитания.

Рандомизация в клинични изпитвания

Да предположим, че едно лекарство трябва да бъде тествано в клинични изпитвания, за да се установи неговата ефикасност.

За това например на 50 пациенти се предписва лекарство, а на други 50 пациенти се предписва неутрално лекарство („манекен“),

Нека освен това приемем, че пациентите са приети в изпитвания в серии, за определен период от време, а не едновременно.

Нека разгледаме два метода на рандомизиране.

При първия метод се изисква да се изберат 50 различни числа между 1 и 100, активното лекарство трябва да бъде предписано на тези от 100 пациенти, чиито номера са включени в този набор. Останалите 50 пациенти ще получат неутрален медикамент.

Този метод има два недостатъка. Първо, ако проучването трябва да бъде прекратено преждевременно, тогава общият брой пациенти, приемащи активното лекарство, най-вероятно няма да бъде равен на броя на пациентите, приемащи неутралното лекарство.

Междувременно методите за статистическо сравнение губят чувствителност, ако размерите на извадката се различават.

Второ, ако клиничният статус на пациентите, включени в даден момент, се различава от този на пациентите, включени в друг момент, или ако лекарствените режими се променят, тогава въпреки рандомизацията, двете групи могат да се различават по типа на пациента или според правилата за приемане на лекарства (вижте).

Вторият възможен метод на рандомизиране няма недостатъците на първия.

Този метод независимо рандомизира пациентите, приети за кратки интервали от време, последователно към групите за лечение.

Да приемем, че десет пациенти влизат в изпитването всеки месец.

Разумно е на случаен принцип да се разпределят произволно пет пациенти с един вид лечение и други петима пациенти с друг, като се повтаря произволното разпределение всеки месец, когато пристигат нови партиди пациенти.

Изпълнението на тази процедура може да се извърши, например, с помощта на таблица с произволни числа, генерирани в СТАТИСТИКА.

Ще разглеждаме по десет цифри от 0 до 9, тъй като изборът се прави от 10 пациента. Десетият пациент означаваме с нула.

Ако започнем от петата колона, тогава първите пет различни числа ще бъдат 2, 5, 4, 8, 6. Така че от десет пациенти, на втория, петия, четвъртия, осмия и шестия пациент ще бъде назначено активното лекарство , а останалите - неутралното лекарство.

Продължавайки да разглеждаме таблицата, ще видим, че от следващите десет пациенти първият, третият, петият, осмият и десетият ще приемат активното лекарство, а останалите ще приемат неутралното лекарство. Като използвате първите цифри в колона, можете да продължите да разглеждате вторите цифри в тази колона.

За всяка следваща група пациенти трябва да се получи нов набор от случайни числа, за да се избегнат отклонения, които могат да се появят поради скритата периодичност на типа пациенти или защото видът на лекарството скоро ще бъде ясен за персонала на клиниката (не трябва да бъдат известни на персонала в контакт с пациенти).

Специален случай на този метод е тестването върху двойки пациенти, когато единият от двамата пациенти получава активно лекарство, а другият получава неутрално лекарство.

В този случай рандомизацията е много лесна за изпълнение.

Първо, по някакъв начин, например по азбучен ред на фамилните имена, един от двамата пациенти е посочен като първи.

Този избор трябва да бъде направен преди рандомизирането. След това, започвайки от всяко удобно място, се търсят едноцифрени числа в таблицата със случайни числа.

Ако числото е нечетно - 1, 3, 5, 7 или 9, тогава първият пациент приема активно, а вторият - неутрално лекарство. Ако числото е четно - 0, 2, 4, b или 8, активното лекарство се предписва на втория пациент.

Подобни публикации