Комбивир - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания - лекарственный справочник гэотар. Комбивир - инструкция, применение, показания, противопоказания, действие, побочные эффекты, аналоги, дозировка, состав

в блистерах по 10 шт.; в коробке 6 блистеров.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, от белого до практически белого цвета. На одной стороне выгравирована надпись «GXFC3».

Характеристика

Комбинированное антиретровирусное средство.

Фармакологическое действие

Оба компонента (ламивудин и зидовудин) высоко избирательно ингибируют ВИЧ−1 и ВИЧ−2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до трифосфата (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Фармакокинетика

Быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ (у взрослых биодоступность ламивудина — 80-85%, зидовудина — 60-70%). После приема внутрь C max достигается через 0,75 и 0,5 ч и составляет 1,5 и 1,8 мг/мл соответственно. Проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно. Ламивудин (T 1/2 — 5-7 ч) выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде.

При почечной недостаточности концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой.

Клиническая фармакология

Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает количество ВИЧ−1 в организме и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Показания препарата Комбивир

ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ < 500/мм 3 ).

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата, тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов < 0,75·10 9 /л) или анемии (уровень гемоглобина < 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности; во II и III триместрах возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

У новорожденных и младенцев, подвергавшихся во время беременности матери или родов воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое транзиторное повышение уровня сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Побочные действия

Препарат может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из его ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 или <1/10; иногда — ≥1/1000 или <1/100; редко — ≥1/10000 или <1/1000; очень редко — <1/10000.

Ламивудин

иногда — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко — эссенциальная апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: часто— головная боль; очень редко— парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии (связь с терапией ламивудином не ясна).

Со стороны органов ЖКТ: иногда— тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко— панкреатит (связь с терапией ламивудином не установлена); повышение уровня сывороточной амилазы.

Гепатобилиарные нарушения: иногда— транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

Со стороны кожных покровов: часто— сыпь, алопеция.

часто— артралгия, мышечные поражения; редко— рабдомиолиз.

Прочие: часто— усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто— анемия (может требовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в 1 мм 3 . Некоторым пациентам необходимо снижение дозы зидовудина или отмена его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В 12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином; иногда— тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — эссенциальная апластическая анемия; очень редко— апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: редко— молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль; часто— головокружение; редко— бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги; тревога и депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко— кардиомиопатия;

Со стороны дыхательной системы грудной клетки и средостения: иногда— одышка; редко— кашель.

Со стороны органов ЖКТ: очень часто— тошнота; часто— рвота, боль в животе и диарея; иногда— метеоризм; редко— пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений и диспепсия, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: часто— повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; редко— такие поражения печени как тяжелая гепатомегалия.

Со стороны кожных покровов: часто— пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость; редко— сыпь и зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто— миалгия; иногда— миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко— учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко— гинекомастия.

Прочие: часто— общее недомогание; иногда— лихорадка, генерализованная боль и бронхиальная астма; редко— озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Взаимодействие

Комбивир может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Взаимодействия с участием ламивудина

Одновременный прием ламивудина (в терапевтических дозах) и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% (пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется). Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола.

Взаимодействия с участием зидовудина

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме (такое повышение не представляет опасности для пациентов). Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

При сочетанном применении зидовудина и фенитоина у некоторых пациентов снижается концентрация фенитоина в крови, а в одном случае — отмечено повышение концентрации фенитоина. Необходимо контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.

Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.

Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для острой терапии, потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro , поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.

Несмотря на прием Комбивира, у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Пробенецид, по некоторым данным, увеличивает средний T 1/2 зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Способ применения и дозы

Внутрь , независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 12 лет — по 1 табл. 2 раза в сутки.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу Комбивира или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир ТриТиСи) или зидовудина (Ретровир АЗиТи).

Пациентам с почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин), тяжелой печеночной недостаточностью, выраженной анемией (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропенией (число нейтрофилов менее 1,0·10 9 /л) рекомендуется назначать отдельные препараты ламивудина и зидовудина (требуется индивидуальный подбор доз препаратов).

Специфических данных по применению Комбивира у лиц пожилого возраста нет.

Передозировка

Лечение: проведение стандартной поддерживающей терапии, непрерывного гемодиализа (однако соответствующего клинического опыта пока нет). По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Меры предосторожности

Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.

При развитии побочных эффектов (появление признаков панкреатита, изменение клеточного состава крови, быстрое нарастание уровня аминотрансфераз, прогрессирование гепатомегалии, метаболический ацидоз неизвестной этиологии и др.) терапию рекомендуется прекратить и назначить отдельно ламивудин или зидовудин. Больным с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени также следует принимать отдельные компоненты препарата. Необходимо соблюдать осторожность при комбинировании с ко-тримоксазолом при почечной недостаточности, при гепатомегалии, гепатите, запущенном циррозе печени (обусловленным хроническим гепатитом B) или факторах риска, предрасполагающих к ее поражению.

Гематологические осложнения. У пациентов с запущенной клинически выраженной ВИЧ-инфекцией, получающих Комбивир, необходимо проводить тщательный регулярный контроль гематологических показателей (высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 нед от начала терапии. Частота проведения анализов крови — не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 мес терапии, а затем — не реже 1 раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1-3 мес. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным, контроль анализов крови следует проводить чаще.

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты классов «ингибиторы протеазы» и «нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы», данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с запущенным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.

Особые указания

Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Лечение не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых сношениях или переливании инфицированной крови.

Производитель

Глаксо Оперэйшенс Лимитед, Великобритания.

Условия хранения препарата Комбивир

Хранить в недоступном для детей месте.

Комбивир – противовирусное лекарственное средство, активное в отношении вируса иммунодефицита человека.

Форма выпуска и состав

Выпускается медикамент в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, каждая из которых содержит:

• 300 мг зидовудина;
• 150 мг ламивудина;
• Такие вспомогательные вещества, как кремний коллоидный безводный, карбоксиметилкрахмал натрия, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Реализуется Комбивир по 10 или 60 таблеток, упакованных в картонные пачки.

Показания к применению Комбивира

Как указано в инструкции к Комбивиру, этот противовирусный препарат предназначен для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых людей и детей с массой тела более 14 кг или старше 12 лет.

Видео: Вопрос о комбивире

Противопоказания

Не следует принимать препарат людям:

• При наличии гиперчувствительности к зидовудину, ламивудину или любому из вспомогательных компонентов медикамента;
• В состоянии тяжелой , если уровень гемоглобина не достигает отметки 4,65 ммоль/л или 7,5 г/дл;
• При тяжелой нейтропении, если число нейтрофилов не достигает уровня 0,75х10 9 /л.

Способ применения и дозировка Комбивира

Таблетки Комбивир, по инструкции, взрослым и подросткам с минимальным весом 30 кг следует принимать внутрь по 1 шт. дважды в сутки вне зависимости от приема пищи. Детям с весом от 21 до 30 кг препарат назначают по такой схеме: утром – 1/2 таблетки, вечером – 1 целую, детям с весом от 14 до 21 кг – по 1/2 таблетки дважды в день.

Людям с нейтропенией, хронической почечной недостаточностью (при клиренсе креатитина менее 50 мл в минуту) и печеночной недостаточностью (при уровне гемоглобина менее 5.59 ммоль/л или 9 г/дл) необходимо подбирать индивидуальную дозу Комбивира, а еще лучше отдельно назначить два монокомпонентных препарата, содержащих ламивудин и зидовудин отдельно.

Побочные действия Комбивира

Поскольку в состав данного медикамента входит два активных вещества, побочные действия, характерные для каждого из этих компонентов в отдельности, будут свойственны и Комбивиру.

Видео: Профилактика ВИЧ инфекции

Зидовудин может оказывать такие побочные эффекты, как:

• Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
• Головная боль и , в редких случаях – парестезии, тревожность, бессонница или, напротив, повышенная сонливость, судороги, снижение умственной активности;
• Одышка, кашель, бронхиальная астма;
• Молочнокислый ;
• Кардиомиопатия;
• Рвота, боль в животе, тошнота, редко – метеоризм, панкреатит, пигментация слизистой оболочки рта;
• Учащенное мочеиспускание;
• Крапивница, потливость, пигментация ногтей и кожи, редко – кожная сыпь и зуд;
• Миалгия, миопатия;
• Общее недомогание, лихорадка, генерализованная боль, озноб, синдром.

Ламивудин, который также является активным компонентом Комбивира, может вызывать такие побочные действия, как:

• Нейтропения, анемия, тромбоцитопения, апластическая эссенциальная анемия;
• Головная боль, парестезии;
• Перераспределение или накопление жировой ткани;
• Тошнота, боль в эпигастрии, диарея и рвота, редко – панкреатит, повышение уровня сывороточной амилазы, транзиторное увеличение уровня печеночных ферментов;
• Кожная сыпь, ;
• Артралгия, рабдомиолиз;
• Общее недомогание, лихорадка, повышенная утомляемость.

Особые указания

При несоответствии необходимого соотношения зидовудина и ламивудина в составе Комбивира рекомендуется назначать пациентам два препарата, содержащих эти вещества по отдельности.

Всем людям, которые проходят курс лечения с применением Комбивира, следует иметь в виду, что терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ-инфекции другим людям при переливании крови и половых отношениях.

Обязательный контроль гематологических показателей необходим:

• Пациентам с запущенным и клинически выраженным заболеванием – как минимум один раз в две недели в течение первых трех месяцев лечения;
• Пациентам с ранней стадией ВИЧ – один раз в 1-3 месяца.

В том случае, если на фоне применения Комбивира у больного развивается панкреатит, лечение данным препаратом прекращают.

Противовирусное действие зидовудина блокирует рибавирин.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов преклонного возраста с учетом возрастных изменений, например, нарушения функции почек и изменения гематологических показателей.

Детям с массой тела до 14 кг Комбивир не назначают ввиду высокой дозировки препарата, по этой причине им подбирают отдельные формы выпуска ламивудина и зидовудина.

Применение одного зидовудина беременными женщинами с последующим лечением новорожденного показало снижение риска передачи ВИЧ от матери к ребенку. Однако аналогичных данных по поводу ламивудина нет. Также отсутствуют данные, касающиеся комбинированного применения этих двух веществ. По этой причине в первом триместре беременности применение Комбивира запрещено, в дальнейшем его назначают только в том случае, если ожидаемый эффект от лечения матери превышает возможные риски для ребенка.

Видео: Обучающий Видео по Игре Танки Онлайн

Что касается периода лактации, то при необходимости прохождения лечения Комбивиром, грудное вскармливание следует прекратить, тем более что в грудное молоко проникают не только зидовудин и ламивудин, но и вирус иммунодефицита.

Аналоги Комбивира

Структурными (т.е. по действующим веществам) аналогами Комбивира являются Вирокомб, Зидолам, Дизаверокс и Зилакомб.

По принадлежности к одной фармакологической группе, механизму действия и схожести эффекта, оказываемого на организм человека, аналогами Комбивира являются следующие препараты: Кивекса, Зидолам-Н, Тризивир, Трувада и Эвиплера.

Сроки и условия хранения

Комбивир – противовирусный препарат рецептурного отпуска. Срок его годности составляет 2 года при условии соблюдения рекомендованных производителем условий хранения – сухое, защищенное от попадания прямых солнечных лучей и прохладное (при температуре до 30 С) место.

J.05.A.R.01 Зидовудин + Ламивудин

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Инструкция по применению комбивира в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток комбивира, взаимодействие с другими лекарствами, применение комбивира (таблетки) при беременности. Инструкции:

Содержимое инструкции:

Состав комбивира в таблетках

Одна таблетка содержит

Бір таблетканың құрамында

Активное вещество комбивира

ламивудин 150 мг, зидовудин 300 мг

150 мг ламивудин, 300 мг зидовудин

Вспомогательные вещества в комбивире

целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят тип А, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, состав оболочки: опадрай белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид Е171, макрогол 400, полисорбат 80)

микрокристалды целлюлоза, А типті натрий крахмалы гликоляты, сусыз коллоидты кремний қостотығы, магний стеараты, қабықтың құрамы: опадрай ақ YS-1-7706-G (гипромеллоза, титанның қостотығы Е171, макрогол 400, полисорбат 80)

Показания к применению таблеток комбивира

Лечение ВИЧ-инфекции.

АИВ жұқпасын емдеуде

Противопоказания комбивира в таблетках

• повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или любому компоненту препарата

• тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75×109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л)

• дети весом менее 14 кг (зидовудин и ламивудин должны применяться по отдельности)

• период лактации

• ламивудинге, зидовудинге немесе препараттың кез келген компонентіне жоғары сезімталдық

• нейтропенияның (нейтрофильдер саны 0,75×109/л аз) немесе анемияның (гемоглобин деңгейі 7,5 г/дл немесе 4,65 ммоль/л аз) ауыр дәрежесі

• салмағы 14 кг-ден аз балалар (зидовудин мен ламивудин әр бөлек қолданылуы тиіс)

• лактация кезеңі

Побочные действия таблеток комбивира

Побочные реакции были выявлены в процессе терапии ВИЧ, при назначении препарата Комбивир и при назначении ламивудина и зидовудина по отдельности. Не всегда ясно, относятся ли указанные побочные реакции непосредственно к ламивудину/зидовудину, или же являются результатом применения широкого спектра препраратов, используемых для лечения ВИЧ либо последствиями самого заболевания. Аддитивная токсичность при назначении комбинации ламивудина/зидовудина отсутствует.

В соответствии с частотой проявления побочные реакции определяются как очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (≥1/10, 000 и <1/1000), очень редкие (<1/10, 000).

Реакции на ламивудин

Часто

• головная боль

• гиперлактатемия

• тошнота, рвота, боли в области живота, диарея

• сыпь, алопеция

• артралгия, мышечные нарушения

• слабость, утомляемость, лихорадка

Нечасто

• транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ)

Редко

• молочнокислый ацидоз

• повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит (связь с приемом препарата не установлена)

• рабдомиолиз

Очень редко

• эритроцитарная аплазия

• периферическая нейропатия (парестезия). Связь с проводимой терапией не установлена.

Реакции на зидовудин

Очень часто

• тошнота

• головная боль

Часто

• анемия (может потребовать гемотрансфузий), нейропения и лейкопения; эти состояния развиваются при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с тяжелой степенью ВИЧ-инфекции (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа CD4 клеток ниже 100/мм3; в этих случаях может потребоваться снижение дозы препарата или его отмена. Частота развития нейропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B12 в сыворотке в начале лечения.

• гиперлактатемия

• головокружение

• рвота, боли в области живота, диарея

• повышение активности печеночных ферментов и билирубина

• миалгия

• недомогание

Нечасто

• тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга)

• диспноэ

• метеоризм

• сыпь, зуд

• миопатия

• лихорадка, генерализованные боли, астения

Редко

• эритроцитарная аплазия

• анорексия

• молочнокислый ацидоз

• перераспределение/накопление жировой клетчатки (имеет мультифакторную этиологию, включая комбинированную терапию противовирусными препаратами)

• беспокойство, депрессия

• бессонница, парестезии, сонливость, снижение быстроты мышления, судороги

• кардиомиопатия

• кашель

• пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса

• панкреатит

• выраженная гепатомегалия со стеатозом

• пигментация ногтей и кожных покровов

• крапивница

• повышенная потливость

• учащенное мочеиспускание

• гинекомастия

• простуда, боли в грудной клетке, гриппоподобные симптомы

Очень редко

• апластическая анемия

АИВ емі үдерісінде анықталған жағымсыз реакциялар Комбивир препаратын тағайындағанда және ламивудин мен зидовудин әр бөлек тағайындалғанда анықталған. Аталған жағымсыз реакциялардың тікелей ламивудин/зидовудинге қатыстылығы немесе АИВ емдеуде пайдаланылатын кең ауқымды препараттар қолданудың нәтижесі әлде аурудың өзінің зардаптары болып табылатыны үнемі түсінікті бола бермейді. Ламивудин/зидовудин біріктірілімі тағайындалғанда аддитивті уыттылығы болмайды.

Көрініс беру жиілігіне сәйкес, жағымсыз реакциялар өте жиі (>1/10), жиі (>1/100, <1/10), жиі емес (>1/1000, <1/100), сирек (≥1/10, 000 және <1/1000), өте сирек (<1/10, 000) болып белгіленеді.

Ламивудинге реакциялар

• бас ауыру

• гиперлактатемия

• жүрек айну, құсу, іш аумағындағы ауыру, диарея

• бөрту, алопеция

• артралгия, бұлшықеттік бұзылулар

• әлсіздік, қажу, қызба

Жиі емес

• анемия, нейтропения, тромбоцитопения

• бауыр ферменттері (АСТ, АЛТ) белсенділігінің транзиторлы жоғарылауы

Сирек

• сүт қышқылды ацидоз

• сарысулық амилаза белсенділігінің жоғарылауы, панкреатит (препарат қабылдаумен байланысы анықталмаған)

• рабдомиолиз

Өте сирек

• эритроцитарлық аплазия

• шеткергі нейропатия (парестезия). Жүргізілген еммен байланысы анықталмаған.

Зидовудинге реакциялар

Өте жиі

• жүрек айну

• бас ауыру

• анемия (гемотрансфузия қажет болуы мүмкін), нейтропения және лейкопения; бұл жай-күйлер зидовудиннің жоғары дозаларын (1200-1500 мг/тәулік) қолданғанда және АИВ жұқпасының ауыр дәрежесіндегі емделушілерде (әсіресе, ем басталғанша сүйек кемігінің қоры азайған емделушілерде), көбінесе CD4 жасушалар саны 100/мм3 төмен азайғанда дамиды; бұл жағдайларда препарат дозасын азайту немесе оны тоқтату қажет болуы мүмкін. Нейтропенияның даму жиілігі емдеудің басында сарысудағы В12 витамині мен гемоглобин мөлшерінің, нейтрофильдер санының азаюы байқалған емделушілерде арта түседі.

• гиперлактатемия

• бас айналу

• құсу, іш аумағындағы ауыру, диарея

• бауыр ферменттері мен билирубин белсенділігінің жоғарылауы

• миалгия

• дімкәстану

Жиі емес

• тромбоцитопения, панцитопения (сүйек кемігі гипоплазиясымен)

• диспноэ

• метеоризм

• бөрту, қышу

• миопатия

• қызба, жайылған ауырсыну, астения

Сирек

• эритроцитарлық аплазия

• анорексия

• сүт қышқылды ацидоз

• шелмай қабатының қайта таралуы/жиналуы (көп факторлы шығу тегі бар, вирусқа қарсы препараттармен біріктірілген емді қоса)

• мазасыздық, депрессия

• ұйқысыздық, парестезиялар, ұйқышылдық, ойлау жеделдігінің төмендеуі, құрысулар

• кардиомиопатия

• жөтел

• ауыз қуысы шырышты қабығының пигменттациясы, дәм сезудің бұрмалануы

• панкреатит

• стеатозы бар айқын гепатомегалия

• тырнақтардың және тері жабындарының пигменттациясы

• есекжем

• қатты тершеңдік

• несептің жиі бөлінуі

• гинекомастия

• суық тию, кеуде қуысының ауыруы, тұмау тәріздес симптомдар

Өте сирек

• апластикалық анемия

Особые указания к применению

Данные указания относятся к двум активным компонентам препарата – ламивудину и зидовудину.

Пациенты должны быть предостережены от самостоятельного назначения лекарственных препаратов во время терапии Комбивиром.

Пациенты должны быть предупреждены, что современная терапия ВИЧ, включая терапию препаратом Комбивир, не предотвращает передачу ВИЧ при половых контактах или заражении крови, в связи с чем необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, применяющих Комбивир или другие антиретровирусные препараты, могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Побочные реакции со стороны крови

Анемия, нейтропения и лейкопения может встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ инфекции, получающих Комбивир, особенно в высоких дозах (1200 мг - 1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.

Во время приема Комбивира у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже в зависимости от общего состояния пациента один раз в 1-3 месяца.

В случае тяжелой анемии или миелосупрессии на фоне приема Комбивира может потребоваться снижение дозы зидовудина. Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), количество нейрофилов снижается до 0,75x109/л -1,0x109/л, суточная доза должна Комбивира быть уменьшена до восстановления показателей крови, или Комбивир отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего Комбивир в сниженной дозировке может быть назначен повторно. Пациенты с выраженной анемией, несмотря на снижение дозы Комбивира, нуждаются в переливании крови.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь фатальный исход как при монотерапии, так и при многокомпонентной терапии Комбивиром. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Комбивир следует отменить во всех случаях появления клинических (слабость, анорексия, внезапная и необъяснимая потеря веса, гастроинтестинальные симптомы, одышка, тахипноэ) или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени.

Перераспределение жировых отложений

Перераспределение / накопление жировых отложений, включая центральное ожирение, ожирение по дорсоцервикальному типу (горб буйвола), периферические отложения, включая лицевую область, гинекомастия, повышение уровня липидов и глюкозы в крови наблюдались по отдельности или совместно у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время как все препараты из группы ингибиторов протеаз и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ассоциируются с одним или более из вышеперечисленных побочных явлений, данные показывают, что между отдельными группами соответствующих терапевтических классов имеются различия в степени риска.

Кроме того, синдром липодистрофии имеет мультифакторную природу: статус ВИЧ-заболевания, более старший возраст и длительность проведения антиретровирусной терапии, что в совокупности может играть синергетическую роль.

Долгосрочные последствия этих явлений в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование должно включать физикальную оценку признаков перераспределения жира. Следует решить вопрос об определении уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения уровня липидов требует соответствующего клинического подхода.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом в начале антиретровирусной терапии (АРТ) воспалительная реакция на асимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции может вызвать ухудшение клинических симптомов сопутствующих заболеваний. Обычно в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ наблюдались цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Любые воспалительные симптомы должны своевременно выявляться, и при необходимости должна проводиться соответствующая противовоспалительная терапия. Аутоиммунные нарушения (полимиозит, синдром Джуллиана-Барра, диффузный токсический зоб) также встречались при приеме препарата, тем не менее время приступов заболеваний довольно вариабельно и может наступить через много месяцев после начала терапии и может проходить с присутствием атипичных симптомов.

Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В

У некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что, в свою очередь, у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени может приводить к более тяжелым последствиям. При назначении препарата Комбивир пациентам с сопутствующим вирусным гепатитом B следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень маркеров репликации HBV.

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С

Обострение анемии в связи с приемом рибавирина наблюдалось на фоне сочетанного лечения с Комбивиром в составе АРТ при лечении ВИЧ; точный механизм взаимодействия не выяснен. Одновременное назначение рибавирина и Комбивира не рекомендуется, при этом следует решить вопрос о замене зидовудина в составе режима АРТ при его наличии. Это особенно важно у пациентов с наличием в анамнезе анемии на фоне лечения зидовудином.

Беременность и период лактации

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Комбивир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам, которые принимают Комбивир, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

У новорожденных и младенцев, которые во время беременности или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое временное повышение в крови уровня вещества, называемого лактатом. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводилось специального изучения влияния Комбивира на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства препарата свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов.

Осы нұсқаулар препараттың екі белсенді компонентіне – ламивудин мен зидовудинге қатысты.

Аталған компоненттерді әр бөлек тағайындау компоненттердің бірін түзету/тоқтату қажет болған жағдайда ұсынылады.

Емделушілер Комбивирмен емделу кезінде дәрілік препараттарды өз бетінше тағайындаудан алдын ала сақтандырылуы тиіс.

Емделушілер Комбивир препаратымен емдеу қамтылатын қазіргізамандық АИВ емінің жыныстық қатынастар кезінде немесе қан жұқпаланғанда АИВ берілуін тойтара алмайтыны туралы ескертілуі тиіс, осыған орай, тиісті алдын ала сақтану шараларын қадағалау қажет.

Комбивир немесе басқа антиретровирустық препараттар қолданатын емделушілерде шартты-патогенді микроорганизмдер туғызған жұқпалар және АИВ жұқпасының басқа асқынулары дамуы мүмкін, сондықтан емделушілер АИВ жұқпасын емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің тұрақты бақылауында болуы тиіс.

Қан тарапынан болатын жағымсыз реакциялар

Анемия, нейтропения және лейкопения Комбивирді, әсіресе, жоғары дозаларда (1200-1500 мг/тәулік) алатын және емдеу басталғанша сүйек кеміктік қан түзілуі төмендеген АИВ жұқпасының кең ауқымды клиникалық көрінісі бар емделушілерде кездесуі мүмкін.

Комбивир қабылдау кезінде емнің алғашқы 3 айы ішінде аптасына бір реттен сиретпей, артынан ай сайын қан талдауларын бақылау қажет. ЖИТС ерте сатысында (сүйек кеміктік қан түзілу әлі қалып шегінде болатын) қан тарапынан болатын жағымсыз реакциялар сирек дамиды, сондықтан қан талдауларын емделушінің жалпы жай-күйіне қарай 1-3 айда бір рет сирек жасауға болады.

Комбивир қабылдау аясындағы ауыр анемия мен миелосупрессия жағдайында зидовудин дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Егер гемоглобин мөлшері 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) дейін азайса, нейтрофильдер саны 0,75×109/л -1,0×109/л дейін төмендесе, Комбивирдің тәуліктік дозасы қан көрсеткіштері қалпына келгенше азайтылуы тиіс немесе Комбивир қан көрсеткіштері қалпына келгенше 2-4 аптаға тоқтатылады. Әдетте, қан көрінісі 2 аптадан соң қалпына келеді, одан кейін дозалануы төмен Комбивирді қайта тағайындауға болады. Айқын анемиясы бар емделушілер, Комбивир дозасын азайтуға қарамастан, қан құюды қажет етеді.

Панкреатит

Ламивудин мен зидовудин қабылдаған емделушілерде панкреатит дамуының сирек жағдайлары сипатталған. Алайда осы асқынудың дәрілік препараттардан немесе АИВ жұқпасының өзінен болатыны анықталмаған. Панкреатит дамуын айғақтайтын клиникалық симптомдар білінсе немесе зертханалық деректер болса, Комбивирмен емдеуді дереу тоқтату қажет.

Сүт қышқылды ацидоз және стеатозы бар айқын гепатомегалия

Бұл асқынулар монотерапияда да, Комбивирмен көп компоненттік емдеу кезінде де өліммен аяқталуы мүмкін. Осы асқынулардың даму қаупі әйелдерде арта түседі. Комбивирді сүт қышқылды ацидоздың және бауырдың уытты зақымдануының клиникалық (әлсіздік, анорексия, кенеттен және түсініксіз салмақ жоғалту, гастроинтестинальді симптомдар, ентігу, тахипноэ) немесе зертханалық белгілері пайда болған жағдайлардың бәрінде тоқтатылу керек.

Май қабаттарының қайта таралуы

Біріктірілген антиретровирустық ем алатын кейбір емделушілерде әр бөлек немесе бірге орталықтан семіруді, дорсоцервикальді типті семіздікті (буйвол өркеші), бет аумағын қоса, шеткергі жиналуды, гинекомастияны, липидтер деңгейі мен қан глюкозасының жоғарылауын қамтитын май қабаттарының қайта таралуы/жиналуы байқалды.

Сонымен қатар, жоғарыда аталған жағымсыз құбылыстардың бірімен немесе бірнешеуімен астасатын протеаза тежегіштері мен кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері тобына жататын барлық препараттар сияқты, тиісті емдік кластардың жекелеген топтары арасындағы қауіп дәрежесінде айырмашылықтар болатыны деректерде көрсетіледі.

Бұдан басқа, липодистрофия синдромының көп факторлы табиғаты бар: АИВ ауруының статусы, жастың едәуір ұлғаюы және антиретровирустық ем жүргізу ұзақтығы, бұл тұтастай синергиялық рөл атқара алады.

Осы құбылыстардың ұзаққа созылатын зардаптары қазіргі уақытта белгісіз.

Клиникалық тексеруде майдың қайта таралуының белгілерін физикальді бағалау қамтылуы тиіс. Сарысулық липидтер мен қан глюкозасы деңгейлерін анықтау мәселесін шешкен жөн. Липидтер деңгейінің бұзылулары тиісті клиникалық тұрғыдан қарауды талап етеді.

Иммундық қалпына келтіру синдромы

Иммундық тапшылығы күрделі АИВ жұқтырған емделушілердегі антиретровирустық емнің (АРЕ) басында асимптомдық немесе қалдықтық шартты-патогенді жұқпаларға болатын қабыну реакциясы қатарлас аурулардың клиникалық симптомдарының нашарлауын туындатуы мүмкін. Әдетте, АРЕ басталғаннан кейінгі алғашқы бірнеше апта немесе ай ішінде цитомегаловирустық ринит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық жұқпалар мен пневмоцисттік пневмония байқалды. Кез келген қабыну симптомдары дер мезгілінде анықталуы тиіс, ал қажет болса, қабынуға қарсы тиісті ем жүргізілуі тиіс. Препарат қабылдау кезінде аутоиммундық бұзылулар да (полимиозит, Джуллиан-Барр синдромы, диффуздық уытты зоб) кездесті, ол өз алдына, ауру ұстамаларының уақыты мейлінше ауытқымалы және ем басталғаннан кейін көп айдан соң басталып, атипті симптомдардың қатысуымен өтуі мүмкін.

В вирустық гепатиті қатарласқан емделушілер

В вирустық гепатиті (НВV) қатарласқан кейбір емделушілерде ламивудин қабылдауды тоқтатқаннан кейін гепатит қайталануының клиникалық немесе зертханалық белгілері білініп, өз кезегінде, бұл қалпына келмейтін бауыр аурулары бар емделушілерде де аса ауыр зардаптарға әкелуі мүмкін. Комбивир препаратын тағайындағанда В вирустық гепатитіне қатарлас шалдыққан емделушілерге бауырдың қызмет атқару сынамалары көрсеткіштерін бақылап, НВV репликациясы маркерлерінің деңгейін ұдайы анықтау керек.

С гепатиті вирусының қатарлас жұқпасы бар емделушілер

АИВ емдеу кезінде АРЕ құрамында Комбивирмен үйлестіріп қолдану аясында рибавирин қабылдаумен байланысты анемияның өршуі байқалды; өзара әрекеттесудің нақты механизмі түсініксіз. Комбивир мен рибавиринді бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды, осы орайда АРЕ режимі құрамында ол бар болса, зидовудинді ауыстыру мәселесін шешу керек. Бұл сыртартқысында зидовудинмен емдеу аясындағы анемиясы бар емделушілерде ерекше маңызды.

Жүктілік және лактация кезеңі

Егер ана үшін күтілетін пайдасы ұрыққа төнетін ықтимал қаупінен артық болмаса, жүктіліктің алғашқы триместрінде Комбивир қолдану ұсынылмайды. Зидовудинмен жүкті әйелдерді емдеудің және осы препаратты жаңа туған нәрестелерге кейіннен енгізудің анадан ұрыққа АИВ берілу жиілігін азайтатыны көрсетілген. Ламивудинге қатысты мұндай деректер жоқ. Демек, Комбивирді жүкті әйелдерге ана үшін күтілетін пайдасы ұрыққа төнетін болжамды қаупінен асып түсетін жағдайларда ғана тағайындауға болады.

Комбивир қабылдап жүрген әйелдерге сәбиіне емшек емізуге болмайды.

Жүктілік немесе босану кезінде кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерінің әсеріне ұшыраған жаңа туған нәрестелер мен сәбилерде қандағы лактат деп аталатын зат деңгейінің уақытша аздап артуы болады. Дамудың кідіру жағдайлары және құрысу ұстамалары жөнінде де сирек хабарламалар бар. Жалпы, аналары жүкті кезінде кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерін қабылдаған балаларда, АИВ жұқтыру қатерін төмендетудің пайдасы, анық түрде, осы препараттардың жағымсыз әсерлерімен байланысты қауіптіліктен басым болады.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Комбивирдің автокөлікті басқару және техникамен жұмыс істеу қабілетіне ықпал етуіне арнайы зерттеу жүргізілмеген. Препараттың фармакологиялық қасиеттері осындай ықпал ықтималдығының төмен екенін айғақтайды. Емделушінің клиникалық жай-күйін, сондай-ақ жағымсыз әсерлер сипатын назарға алған дұрыс.

Дозировка и способ применения

Лечение должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения терапии ВИЧ-инфекции.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу, а так же отменить один из компонентов Комбивира (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир) и зидовудина (Ретровир).

Комбивир можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Рекомендуется глотать таблетку целиком, не разжевывая. В случае, когда пациент не в состоянии проглотить целую таблетку, допускается ее измельчение и растворение в небольшом количестве жидкости или полужидкой пище. Смесь следует употребить сразу же после приготовления.

Взрослые и дети весом более 30 кг

По одной таблетке два раза в сутки.

Дети весом от 21 кг до 30 кг

По ½ таблетки утром и целой таблетке вечером.

При возникновении желудочно-кишечной непереносимости, в целях улучшения переносимости можно назначить альтернативный режим дозирования по половине таблетки три раза в сутки.

Дети весом от 14 кг до 21 кг

По ½ таблетки два раза в сутки.

Дети весом менее 14 кг

Комбивир не показан детям с весом менее 14 кг. Ламивудин (Эпивир) и зидовудин (Ретровир) должны назначаться отдельно в соответствии с информацией по применению данных препаратов.

Пожилые пациенты

Специальных исследований не проводилось, но у данной когорты необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в связи со снижением функции почек и изменениями гематологических параметров.

Применение при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в плазме крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушении функции печени

При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами

При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией. Поскольку при применении Комбивира невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять эти препараты по отдельности.

Емді АИВ жұқпасын емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс.

Дозаны төмендету немесе азайту, сондай-ақ Комбивир компоненттерінің (ламивудин немесе зидовудин) бірін тоқтату қажет болатын жағдайларда ламивудин (Эпивир) мен зидовудин (Ретровир) препараттарын бөлек қолдануға болады.

Комбивирді ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады.

Таблетканы шайнамастан бүтіндей жұтып жіберген жөн. Емделуші бүтін таблетканы жұтуға қабілетсіз жағдайда оны ұсақтауға және аз мөлшердегі сұйық әлде жартылай сұйық тамақта ерітуге болады. Қоспаны дайындағаннан кейін бірден ішу керек.

Ересектер және салмағы 30 кг-ден көп балалар

Бір таблеткадан тәулігіне екі рет.

Салмағы 21 кг-ден 30 кг дейінгі балалар

Таңертеңгілік ½ таблеткадан және кешкілік бүтін таблетка.

Асқазан-ішектік көтере алмаушылық болғанда, көтерімділікті жақсарту мақсатында тәулігіне үш рет жарты таблеткадан дозалаудың баламалы режимін тағайындауға болады.

Салмағы 14 кг-ден 21 кг дейінгі балалар

½ таблеткадан тәулігіне екі рет.

Салмағы 14 кг-ден аз балалар

Комбивир салмағы 14 кг-ден аз балаларға көрсетілмеген. Ламивудин (Эпивир) мен зидовудин (Ретровир) осы препараттарды қолдану жөніндегі ақпаратқа сәйкес бөлек тағайындалуы тиіс.

Егде жастағы емделушілер

Арнайы зерттеулер жүргізілмеген, осы қауымдағы бүйрек қызметінің төмендеуіне және гематологиялық параметрлер өзгерістеріне орай, препарат тағайындалғанда сақ болу қажет.

Бүйрек жеткіліксіздігінде қолдану

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде қан плазмасындағы ламивудин және зидовудин концентрациялары олардың шығарылуының баяулауы салдарынан жоғарылайды. Бүйрек қызметі бұзылған емделушілерге (креатинин клиренсі 50 мл/мин аз) бірқатар жағдайларда ламивудин мен зидовудин дозасын әркімге жеке таңдау қажет болатындықтан, оларға ламивудин мен зидовудин препараттарын бөлек тағайындау ұсынылады.

Бауыр қызметінің бұзылуында қолдану

Бауыр жеткіліксіздігінде зидовудиннің глюкурон қышқылымен баяу байланысуы нәтижесінде оның жинақталуы болады. Бауыр жеткіліксіздігі ауыр дәрежедегі емделушілерде, зидовудин дозасын әркімге жеке таңдау мүмкіндігі болу үшін, ламивудин мен зидовудин препараттарын бөлек қолдану ұсынылады.

Гематологиялық жағымсыз әсерлері бар емделушілерде қолдану

Айқын анемияда (гемоглобин деңгейі 9 г/дл немесе 5,59 ммоль/л аз) немесе нейтропенияда (нейтрофильдер саны 1,0×109/л аз) зидовудин дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Осы жағымсыз әсерлердің даму ықтималдығы ем басталғанша сүйек кемігінің қоры азайған емделушілерде, әсіресе АИВ жұқпасы асқынып кеткен емделушілерде жоғары. Комбивир қолдану кезінде ламивудин мен зидовудин дозаларын әркімге жеке таңдау мүмкін еместіктен, осы препараттарды әр бөлек қолдану ұсынылады.

Взаимодействие с лекарствами

Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Взаимодействия, указанные ниже, не являются исчерпывающими, а представляют группы продуктов, при назначении которых следует соблюдать осторожность.

Взаимодействия с участием ламивудина

Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками, что следует иметь в виду при сопутствующем назначении препаратов с аналогичными путями метаболизма.

Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма. Эффект совместного назначения высоких доз ко-тримазола и ламивудина при лечении пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза изучен не был.

Ранитидин, циметидин не влияют на фармакокинетику ламивудина.

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина, в связи с чем совместная терапия Комбивиром и зальцитобином не рекомендуется.

Взаимодействия с участием зидовудина

Зидовудин в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты, преимущественно метаболизирующиеся посредством печеночного метаболизма путем глюкуронизации, могут потенциально подавлять метаболизм зидовудина.

Атоваквон : зидовудин не нарушает фармакокинетику атоваквона. Однако, данные фармакокинетики показывают, что атоваквон снижает скорость метаболизма зидовудина в его метаболит (AUC при достижении целевых концентраций зидовудина повышалась на 33%, пиковая плазменная концентрация глюкуронида снижалась на 19%). При применении зидовудина в дозе 500 или 600 мг/сут маловероятно, что трехнедельное одновременное лечение атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к повышению частоты нежелательных реакций, связанных с повышенными плазменными концентрациями зидовудина. Следует соблюдать повышенную осторожность на фоне длительной терапии атоваквоном.

Кларитромицин : таблетки кларитромицина снижают всасывание зидовудина. Этого можно избежать путем отдельного приема зидовудина и кларитромицина с интервалом минимум в два часа.

Ламивудин : наблюдается умеренное повышение Сmax (28%) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин : снижает концентрацию фенитоина в крови, что требует наблюдения за уровнем фенитоина в крови при одновременном его назначении с Комбивиром.

Пробеницид : ограниченные данные предполагают снижение процесса глюкуронизации и повышение среднего периода полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробеницида.

Рифампицин : комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%±34%, однако, клиническое значение этого изменения неизвестно.

Ставудин : зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, в связи с чем совместное применение препаратов не рекомендуется.

Другие : такие лекарственные средства, как аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин, могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с Комбивиром, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью. Комбинация Комбивира, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко- тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития побочных реакций на Комбивир. Необходимо наблюдение за функцией почек и показателями крови и снижение дозы препаратов, если потребуется.

Лечение оппортунистических инфекций препаратами ко-тримоксазола, пентамидина, пириметамина и ацикловира не сопровождается значительным риском повышения частоты побочных реакций.

Комбивир құрамында ламивудин және зидовудин бар болғандықтан, ол өз компоненттерінің әрқайсысына тән кез келген өзара әрекеттесуге түсе алады. Төменде көрсетілген өзара әрекеттесулер толық болып табылмайды, тағайындалған кезде сақтық шарасы қадағалануы тиіс өнімдер тобы түрінде болады.

Ламивудин қатысатын өзара әрекеттесулер

Ламивудинмен метаболикалық өзара әрекеттесу ықтималдығы зор емес, өйткені енгізілген препараттың аздаған бөлігі ғана метаболизмге ұшырайды және плазма ақуыздарымен байланысады, ал препарат бүйрекпен толық дерлік шығарылады, бұл метаболизм жолдары ұқсас препараттар қатарлас тағайындалғанда ескерілу керек.

Ламивудин мен триметопримді (ко-тримоксазол препараты компоненттерінің бірі) бір мезгілде қабылдау осы препаратты емдік дозаларда қабылдағанда плазмадағы ламивудин концентрациясының 40% артуына әкеледі. Бүйрек қызметі қалыпты емделушілерге ламивудин дозасын әркімге жеке таңдау қажет емес. Ламивудин триметоприм фармакокинетикасына ықпал етпейді. Пневмоцисттік пневмония мен токсоплазмозды емдеуде ко-тримазол мен ламивудиннің жоғары дозаларын бірге тағайындау тиімділігі зерттелмеген.

Ранитидин, циметидин ламивудин фармакокинетикасына ықпал етпейді.

Ламивудин зальцитабиннің жасушаішілік фосфорлануын бәсеңдетуі мүмкін, осыған орай, Комбивирмен және зальцитобинмен бірге емдеу ұсынылмайды.

Зидовудин қатысатын өзара әрекеттесулер

Зидовудин плазма ақуыздарымен аздаған дәрежеде байланысады, бірақ көбінесе бауыр метаболизмі арқылы белсенді емес глюкуронидке дейін шығарылады. Көбінесе бауыр метаболизмі арқылы глюкурондану жолымен метаболизденетін препараттар зидовудин метаболизмін әлеуетті бәсеңдетуі мүмкін.

Атоваквон : зидовудин атоваквон фармакокинетикасын бұзбайды. Алайда, фармакокинетика деректері атоваквонның зидовудиннің оның метаболитіне метаболиздену жылдамдығын төмендететінін көрсетеді (AUC зидовудин нысаналы концентрацияларына жеткенде 33% ұлғайды, глюкуронидтің жоғары шекті плазмалық концентрациясы 19% төмендеді). Зидовудин тәулігіне 500 немесе 600 мг дозада қолданылғанда жедел пневмоцисттік пневмонияны емдеу үшін атоваквонмен үш апталық бір мезгілде емделу плазмалық зидовудин концентрацияларының жоғарылауымен байланысты қолайсыз реакциялар жиілігінің артуына әкелуінің мүмкін болу ықтималдығы аз. Атоваквонмен ұзақ емделу аясында аса жоғары сақтық шарасын қадағалау керек.

Кларитромицин : кларитромицин таблеткалары зидовудин сіңуін төмендетеді. Бұған зидовудин мен кларитромицинді кемінде екі сағат аралықпен бөлек қабылдау арқылы жол бермеуге болады.

Ламивудин : ламивудинмен бірге тағайындалғанда зидовудинге тән Сmax (28%) орташа жоғарылауы байқалады, алайда, осы орайда жалпы экспозициясы (AUC) бұзылады. Зидовудин ламивудиннің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.

Фенитоин : қандағы фенитоин концентрациясын төмендетеді, бұл оны Комбивирмен бір мезгілде тағайындағанда қандағы фенитоин деңгейін қадағалауды талап етеді.

Пробеницид : шектеулі деректерде глюкурондану үдерісінің төмендеуі және зидовудин AUC пен орташа жартылай шығарылу кезеңінің ұлғаюы жорамалданады. Пробеницидтің қатысуымен глюкуронид пен зидовудиннің өзінің бүйрекпен шығарылуы азаяды.

Рифампицин : рифампицинмен біріктіру зидовудинге тән AUC 48%±34% төмендеуіне әкеледі, дегенмен, бұл өзгерістің клиникалық мәні белгісіз.

Ставудин : зидовудин ставудиннің жасушаішілік фосфорлануын бәсеңдетуі мүмкін, осыған орай, препараттарды бірге қолдану ұсынылмайды.

Басқалары : аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин сияқты дәрілік заттар глюкурондануды бәсекелі тежеу немесе бауырдағы микросомалық метаболизмді тікелей бәсеңдету арқылы зидовудин метаболизмін бұзуы мүмкін. Осы препараттарды Комбивирмен біріктіріп қолдану мүмкіндігіне, әсіресе, ұзақ уақыт емдеу кезінде сақтық қырынан келу керек.

Комбивирдің, әсіресе, шұғыл емдеу кезінде нефроуыттылығы мен миелоуыттылығы зор препараттармен (мысалы, пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) біріктірілімі, Комбивирге жағымсыз реакциялардың даму қаупін арттырады. Егер қажет болса, препараттар дозасын азайту және қан көрсеткіштері мен бүйрек қызметін қадағалау қажет.

Оппортунистік жұқпаларды ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин мен ацикловир препараттарымен емдеу жағымсыз реакциялар жиілігінің едәуір арту қаупімен қатар жүрмейді.

Передозировка комбивиром в таблетках

Симптомы : сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем, есть ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.

Лечение : рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Симптомдары : Комбивирдің артық дозалану жағдайлары жөнінде мәліметтер жоқ. Сонымен бірге, ламивудиннің және зидовудиннің жедел артық дозалану зардаптары жөнінде шектеулі деректер бар. Осы жағдайлардың бірде-бірі өлімге ұшыраумен аяқталған жоқ, әрі барлық емделушілердің жағдайы қалыпқа түсті. Қандай да бір спецификалық белгілер немесе симптомдар сипатталмаған.

Емі : уыттану белгілерін дер мезгілінде анықтау үшін емделушінің ахуалын бақылап отыру және стандартты демеуші ем жүргізу ұсынылады. Ламивудин диализ арқылы шығарылатындықтан артық дозаланған кезде үздіксіз гемодиализ қолдануға болады. Гемодиализдің және перитонеальді диализдің зидовудинді организмнен шығару кезінде тиімділігі аз, бірақ оның метаболитінің (глюкуронид) шығарылуын жеделдетеді.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Взрослые

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85%, зидовудина - 60–70%. После приема Комбивира внутрь максимальные концентрации ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 (0,50–2,00) ч и 0,50 (0,25–2,00) ч и составили 1,5 (1,3–1,8) мг/мл и 1,8 (1,5–2,2) мг/мл, соответственно. Период полувыведения препарата и показатели AUC не менялись в зависимости от приема пищи, хотя скорость абсорбции ламивудина и зидовудина незначительно снижалась. Таким образом, Комбивир можно принимать вместе с пищей или натощак. Фармакокинетика таблетки, растворенной в воде или полужидкой пище, не отличается от фармакокинетики таблетки, принятой целиком, при условии ее полного растворения и немедленного приема.

Распределение

Объем распределения зидовудина и ламивудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин показывает линейную фармакокинетику при назначении доз, выше терапевтических, и ограниченную связь с большинством плазменных альбуминов (менее 36%). Связь с белками плазмы зидовудина составляет 34%-38%. Средний период полувыведения, средний общий клиренс и 1,1 часа, 27,1 мл/мин/кг и Ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Вероятность взаимодействия с ламивудином довольно низка в связи с низким уровнем печеночного метаболизма (5-10%) и незначительным связыванием с белками плазмы. Метаболит зидовудина 5’-глюкоронид обнаруживается в плазме и моче в количестве 50-80% от принятой дозы и выводится посредством почечной экскреции.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет примерно 0.32 л/ч/кг, с преимущественным почечным клиренсом (более 70%) посредством катионной транспортной системы. Почечный клиренс зидовудина составляет 0.34 л/ч/кг, идущий посредством гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции.

Пожилые

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не изучалась у пациентов старше 65 лет.

Дети

Фармакокинетический профиль зидовудина у детей в возрасте 5-6 месяцев сходен с профилем взрослых. Биодоступность составляет 60-74 %. Сssmax 4,45 микроМ (1,19 мкг/мл) для дозы 120 мг/m2 и 7.7 микроМ (2.06 мкг/мл) для дозы 180 mg/m2. Показатель AUC 40,0 hr микроМ или 10,7 hr мкг/мл у детей при приеме 180 мг/м2 4 раза в сутки соответствует AUC при приеме взрослыми 200 мг 6 раз в сутки. Исследование фармакокинетики зидовудина в плазме крови у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет показало, что для лечения наиболее оптимальная доза составляет 120 мг/м2 три раза в сутки или 180 мг/м2 два раза в сутки. При таких дозировках AUC и Cmax в плазме крови при двухразовом назначении соответствует трехразовому приему. Фармакокинетика ламивудина в педиатрии схожа с фармакокинетикой взрослых. Однако, абсолютная биодоступность (приблизительно 55-65%) была снижена у детей младше 12 лет. Системный клиренс у детей младшего возраста выше, чем у более старших детей, и понижается с возрастом, приближаясь к 12 годам к значениям взрослых. На основании этих различий, рекомендуемая доза ламивудина для детей от 3 месяцев до 12 лет, и весом от 6 до 40 кг составляет 8 мг/кг/день. При таком назначении AUC 0-12 составляет от 3,800 до 5,300 ннг ч/мл.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность приводит к снижению скорости выведения ламивудина, что требует снижения дозы препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрации зидовудина в плазме также увеличиваются у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Ограниченные данные, полученные от пациентов с циррозом печени, преполагают возможность кумуляции зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью в связи со снижением процессов глюкуронизации. Доза препарата должна корректироваться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Ересектер

Сіңуі

Ламивудин мен зидовудин ішектен жақсы сіңеді. Ересектерде ішке қабылдағаннан кейін ламивудин биожетімділігі 80-85%, зидовудиндікі 60-70% құрайды. Комбивир ішке қабылданғаннан кейін ламивудин мен зидовудиннің ең жоғары концентрациялары 0,75 (0,50-2,00) сағаттан және 0,50 (0,25-2,00) сағаттан соң білініп, тиісінше, 1,5 (1,3-1,8) мг/мл және 1,8 (1,5-2,2) мг/мл құрады. Препараттың жартылай шығарылу кезеңі және AUC көрсеткіштері, ламивудин мен зидовудиннің сіңірілу жылдамдығы мардымсыз төмендесе де, ас ішуге байланысты өзгермеген. Осылайша, Комбивирді ас ішумен бірге немесе аш қарынға қабылдауға болады. Суда немесе жартылай сұйық тағамда ерітілген таблетка фармакокинетикасы, ол толық еріген және дереу қабылданған жағдайда, бүтіндей қабылданған таблетка фармакокинетикасынан ерекшеленбейді.

Таралуы

Зидовудин мен ламивудиннің таралу көлемі, тиісінше, 1,3 және 1,6 л/кг құрайды. Ламивудин емдік дозаларынан жоғары дозалар тағайындалғанда дозаға байланысты фармакокинетикасын және плазма альбуминдерінің көпшілігімен (36%-дан аз) шектеулі байланысты көрсетеді. Зидовудиннің плазма ақуыздарымен байланысуы 34%-38% құрайды. Орташа жартылай шығарылу кезеңі, орташа жалпы клиренсі - 1,1 сағат, 27,1 мл/мин/кг. Ламивудин мен зидовудин ОЖЖ мен жұлын сұйықтығына өтеді. Ішу арқылы қабылдағаннан кейін 2-4 сағаттан соң ликвордағы және қан сарысуындағы ламивудин мен зидовудин концентрацияларының арасындағы қатынастар, тиісінше, орта есеппен 0,12 және 0,5 құрайды.

Метаболизмі

Ламивудин организмнен көбінесе бүйрекпен өзгеріссіз күйде шығарылады. Ламивудинмен өзара әрекеттесу ықтималдығы бауыр метаболизмінің төмен деңгейіне (5-10%) және плазма ақуыздарымен болымсыз байланысуына орай мейлінше төмен. Зидовудин метаболиті – 5’-глюкоронид қабылданған дозаның 50-80% мөлшерінде плазма мен несептен табылады және бүйрекпен бөліну арқылы шығарылады.

Шығарылуы

Ламивудиннің жартылай шығарылу кезеңі 5-7 сағат құрайды. Ламивудиннің жүйелі клиренсі көбінесе катиондық тасымал жүйесі арқылы бүйректік клиренсімен (70%-дан астам) шамамен 0.32 л/сағ./кг құрайды. Зидовудиннің бүйректік клиренсі гломерулярлы сүзілу және белсенді тубулярлы сөлініс арқылы жүретін 0.34 л/сағ./кг құрайды.

Егде жастағылар

Ламивудин мен зидовудин фармакокинетикасы 65 жастан асқан емделушілерде зерттелмеген.

Балалар

Зидовудиннің 5-6 айлық сәбилердегі фармакокинетикалық бейіні ересектер бейінімен ұқсас. Биожетімділігі – 60-74%. Сssmax 120 мг/m2 дозасында 4,45 микроМ (1,19 мкг/мл) және 180 mg/m2 дозасында Сssmax 7.7 микроМ (2.06 мкг/мл). Балаларда тәулігіне 4 рет 180 мг/м2 қабылдаған кездегі 40,0 hr микроМ немесе 10,7 hr мкг/мл AUC көрсеткіші ересектердің тәулігіне 6 рет 200 мг қабылдаған кездегі AUC көрсеткішіне сәйкес келеді. АИВ жұқтырған 2-13 жас аралығындағы балаларда қан плазмасындағы зидовудин фармакокинетикасына жүргізілген зерттеулер емдеу үшін өте ұтымды доза тәулігіне үш рет қабылданатын 120 мг/м2 немесе тәулігіне екі рет қабылданатын 180 мг/м2 құрайтынын көрсетті. Осы дозалау тұсында қан плазмасындағы AUC және Cmax екі рет тағайындау кезінде үш рет қабылдауға сәйкес келеді. Педиатрияда ламивудин фармакокинетикасы ересектер фармакокинетикасына ұқсас. Алайда, абсолютті биожетімділігі (шамамен 55-65%) 12 жасқа толмаған балаларда төмендеген. Жасы кіші балалардағы жүйелі клиренсі жас өсуімен төмендеп, 12 жасқа қарай ересектердің мәндеріне жақындайды. Осы айырмашылықтар негізінде ұсынылатын ламивудин дозасы 3 айлықтан 12 жасқа дейінгі және салмағы 6-дан 40 кг дейінгі балаларда күніне 8 мг/кг құрайды. Осылай тағайындағанда AUC0-12 3,800-ден 5,300 ннг/сағ./мл дейін құрайды.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі ламивудиннің шығарылу жылдамдығының төмендеуіне әкеледі, бұл креатинин клиренсі 50 мл/мин аз емделушілерде препарат дозасын азайтуды талап етеді. Плазмадағы зидовудин концентрациясы да үдемелі бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде ұлғаяды.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр циррозына шалдыққан емделушілерден алынған шектеулі деректерде, глюкурондану үдерістерінің төмендеуіне орай, бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде зидовудиннің жинақталуы мүмкін екенін жорамалданады. Препарат дозасы бауыр жеткіліксіздігі ауыр дәрежедегі емделушілерде түзетілуі тиіс.

Фармакодинамика

Комбивир - комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, которые являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является высокоактивным синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М’-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Резистентность ВИЧ- 1 к ламивудину вовлекает развитие изменений аминокислоты M184V близко расположенной к активному участку вирусной обратной транскриптазы. Мутации M184V уменьшают восприимчивость к ламивудин. Вирусные штаммы, резистентные к зидовудину, при одновременном приобретении устойчивости к ламивудину, могут стать чувствительными к зидовудину.

Перекрёстная резистентность, присущая M184V RT, ограничивается в пределах класса антиретровирусных средств – нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин, ставудин, абакавир сохраняют свои антиретровирусные действия против ламивудин-резистентного ВИЧ- 1, содержащего только M184V мутацию.

Комбивир – құрамына АИВ-1 және АИВ-2 қуатты селективті тежегіштері болып табылатын ламивудин мен зидовудин кіретін вирусқа қарсы біріктірілген препарат. Ламивудин – жасушалар өсіріндісінде АИВ репликациясын бәсеңдетуге қатысты зидовудиннің белсенділігі жоғары синергисті. Ламивудин мен зидовудин жасушаішілік киназалармен 5М’-трифосфатқа (ТФ) дейін бірізді метаболизденеді. Ламивудин-ТФ және зидовудин-ТФ – АИВ кері транскриптазасына тән субстраттар және осы ферменттің бәсекелес тежегіштері. Препараттың вирусқа қарсы белсенділігі көбінесе монофосфатты түрін вирустық ДНҚ тізбегіне енгізумен жүзеге асады, соның нәтижесінде тізбектің үзілуі болады. Ламивудин мен зидовудин трифосфаттарының адам жасушалары ДНҚ-полимеразаларымен тектестігі едәуір аз.

Ламивудинге АИВ-1 төзімділігі вирустық кері транскриптазаның белсенді бөлігіне жақын орналасқан M184V амин қышқылы өзгерістерінің дамуына түрткі болады. M184V мутациялары ламивудинге сезімталдықты азайтады. Зидовудинге төзімді вирустық штаммдар ламивудинге бір мезгілде төзімділік танытқанда зидовудинге сезімтал болып кетуі мүмкін.

M184V RT-ға тән айқаспалы төзімділік антиретровирустық дәрілер – нуклеозидті тежегіштер класы шектерінде шектеледі. Зидовудин, ставудин, абакавир құрамында M184V мутациясы ғана бар АИВ-1-ге төзімді ламивудинге қарсы өзінің антиретровирустық әсерлерін сақтайды.

Упаковка и форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой. 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлорида. По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Қабықпен қапталған таблеткалар. 10 таблетканы поливинилхлоридтен жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салады. 6 пішінді қаптамадан қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынады.

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Препарат: КОМБИВИР
Активное вещество препарата: lamivudine, zidovudine
Кодировка АТХ: J05AR01
КФГ: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Рег. номер: П №016050/01
Дата регистрации: 15.12.04
Владелец рег. удост.: GLAXO OPERATIONS UK LIMITED {Великобритания}

Таблетки, покрытые оболочкой от белого до практически белого цвета, овальные, с гравировкой «GXFC3» на одной стороне.

1 таб.
ламивудин
150 мг
зидовудин
300 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат тип А, кремний коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки: Opadry белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80).

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.

Фармакологическое действие Комбивир

Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, являющиеся высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин - синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М`-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.
Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает вирусную нагрузку и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Показания к применению:

– лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ менее 500/мкл).

Дозировка и способ применения препарата.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 таблетке 2 раза/сут. Комбивир можно принимать независимо от приема пищи.
Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.
В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Комбивира, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (эпивир ТриТиСи) и зидовудина (ретровир).
У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.
При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0х109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития гематологических побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией. Поскольку, назначая Комбивир, невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Побочное действие Комбивир:

В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием самой болезни. Комбивир может вызывать побочные эффекты, характерные для ламивудина и зидовудина. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.
По частоте побочные эффекты разделены на следующие категории: очень часто (>=10%), часто (>=1% и <10%), иногда (>=0.1% и <1%), редко (>=0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).
Ламивудин
Cо стороны системы кроветворения: иногда - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - эссенциальная апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ: перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль; очень редко - парестезии; имеются сообщения о периферической невропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не ясна.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея; иногда - транзиторное повышение уровней печеночных ферментов (ACT, AЛT); редко - панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена, повышение уровней сывороточной амилазы.
Дерматологические реакции: часто - сыпь, алопеция.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные поражения; редко - рабдомиолиз.
Прочие: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин
Cо стороны системы кроветворения: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения; иногда - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - эссенциальная апластическая анемия; очень редко - апластическая анемия.
Лейкопения, нейтропения, анемия чаще возникают при применении зидовудина в высоких дозах (1.2-1.5 г/сут), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100/мкл. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина или вообще отменять его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.
Со стороны обмена веществ: редко - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, анорексия. Возможно перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, тревога и депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы: иногда – одышка, бронхиальная астма; редко - кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в животе, диарея; часто - повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; иногда - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит, поражения печени, такие как тяжелая гепатомегалия.
Дерматологические реакции: часто - пигментация ногтей и кожи, крапивница, потливость; иногда – сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; иногда - миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: редко - гинекомастия.
Прочие: часто - общее недомогание; иногда - лихорадка, генерализованная боль; редко - озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Противопоказания к препарату:

– Зидовудин и Комбивир противопоказаны пациентам с тяжелой степенью нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75×109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л);
– повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину и другим компонентам препарата.

Применение при беременности и лактации.

Не рекомендуется применять Комбивир в первые 3 месяца беременности, за исключением случаев когда только ожидаемая польза терапии для матери не превышает вероятного риска для плода.
Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Комбивир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Женщинам, которые принимают Комбивир, не рекомендуется кормить ребенка грудью.
У новорожденных и младенцев, которые во время беременности матери или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое временное повышение в крови уровня вещества, называемого лактатом. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Особый указания по применению Комбивир.

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.
Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.
Несмотря на прием Комбивира или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Комбивир, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин, высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Поэтому в период лечения Комбивиром необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем - не реже 1 раза в месяц.
У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например 1 раз в 1-3 месяца. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным контроль анализов крови следует проводить чаще.
У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита.
У пациентов, принимавших зидовудин, редко наблюдались случаи тяжелого молочнокислого ацидоза, способного привести к летальному исходу, развившегося в отсутствии гипоксии и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени. Неизвестно, связаны ли эти осложнения с лечением зидовудином, но они также наблюдались у ВИЧ-позитивных пациентов без клинических проявлений ВИЧ-инфекции. При быстром нарастании уровня аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом/молочнокислом ацидозе неизвестной этиологии лечение Комбивиром следует приостановить.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении Комбивиром пациентов с гепатомегалией, гепатитом или с факторами риска, предрасполагающими к поражению печени, особенно при назначении препарата женщинам с ожирением.
Следует внимательно контролировать состояние этих пациентов во время лечения Комбивиром.
У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови.
Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты, относящиеся к ингибиторам протеазы и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.
Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно, синергичную роль.
Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.
Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Специфических данных по применению Комбивира у пациентов пожилого возраста не имеется. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
Использование в педиатрии
Комбивир не показан детям младше 12 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Передозировка препаратом:

Сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем, есть ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.
В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Взаимодействие Комбивир с другими препаратами.

Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.
Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии Комбивиром.
Взаимодействие с участием ламивудина
Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и Комбивира у пациентов с почечной недостаточностью.
Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.
Взаимодействие с участием зидовудина
Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме. Полагают, что такое повышение не представляет опасности для пациентов, поэтому нет необходимости в снижении дозы Комбивира. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.
Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.
Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.
Одновременное применение, особенно для острой терапии, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Нуклеозидный аналог рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.
При приеме Комбивира у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.
По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.