एंजियोटेंसिन II प्रकार के रिसेप्टर्स के चयनात्मक प्रतिपक्षी at1। धमनी उच्च रक्तचाप के रोगजनक चिकित्सा में एटी 1-रिसेप्टर एंजियोटेंसिन ब्लॉकर्स का उपयोग। साइड इफेक्ट और contraindications

Catad_tema दिल की विफलता - लेख

क्रोनिक हार्ट फेल्योर के ड्रग थेरेपी में उपलब्धियां। भाग द्वितीय

»» 1 "2000

साहित्य समीक्षा सिदोरेंको बी.ए., प्रीओब्राज़ेंस्की डी.वी.
रूसी संघ के राष्ट्रपति के कार्यालय का चिकित्सा केंद्र, मास्को

क्रोनिक हार्ट फेल्योर (CHF) के लिए ड्रग थेरेपी की प्रभावशीलता बढ़ाने की इच्छा एंजियोटेंसिन-कनवर्टिंग एंजाइम (ACE) इनहिबिटर, मूत्रवर्धक, कार्डियक ग्लाइकोसाइड और बीटा-ब्लॉकर्स के संयोजन में अन्य दवाओं के उपयोग को मजबूर करती है। 1980 के दशक में, एल्डोस्टेरोन रिसेप्टर ब्लॉकर्स, एंटीरैडमिक दवाओं, एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स, वैसोडिलेटर्स और गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं के वर्ग से संबंधित दवाओं के CHF वाले रोगियों में प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन करने के लिए यादृच्छिक परीक्षण किए गए थे।

एल्डोस्टेरोन रिसेप्टर ब्लॉकर्स

CHF के उपचार के लिए एक नया दृष्टिकोण एल्डोस्टेरोन (मिनरलोकॉर्टिकॉइड) रिसेप्टर ब्लॉकर्स - स्पिरोनोलैक्टोन और इप्लेरोनोन के उपयोग से जुड़ा है, जो अतीत में केवल पोटेशियम-बख्शने वाले मूत्रवर्धक के उपसमूहों में से एक के प्रतिनिधि के रूप में माना जाता था।

कुछ समय पहले तक, CHF में एल्डोस्टेरोन रिसेप्टर ब्लॉकर स्पिरोनोलोकटोन (एल्डैक्टोन, वर्शपिरोन, स्पिरोनोल) का उपयोग लूप और थियाजाइड मूत्रवर्धक के कारण होने वाले हाइपोकैलिमिया को ठीक करने के लिए केवल पोटेशियम-बख्शने वाले एजेंट के रूप में किया जाता था। 1990 के दशक में, CHF के उपचार में ACE अवरोधकों का व्यापक रूप से उपयोग किया जाने लगा, जो लूप और थियाजाइड मूत्रवर्धक प्राप्त करने वाले रोगियों में हाइपोकैलिमिया के विकास को प्रभावी ढंग से रोक सकता है। नतीजतन, CHF के रोगियों में, हाइपरकेलेमिया अब हाइपोकैलिमिया की तुलना में बहुत अधिक आम है। और इसलिए, अधिकांश मामलों में, एसीई इनहिबिटर प्राप्त करने वाले CHF वाले रोगियों में, हाइपोकैलिमिया के विकास से डरने का कोई कारण नहीं है, और इसलिए पोटेशियम-बख्शने वाले मूत्रवर्धक निर्धारित करें।

CHF को ऊंचा प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन सांद्रता की विशेषता है। कुछ अवलोकनों के अनुसार, CHF में, हाइपरल्डोस्टेरोनिमिया एक प्रतिकूल संकेत है।

CHF वाले रोगियों में हाइपरल्डोस्टेरोनमिया न केवल रेनिन-एंजियोजेनसिन सिस्टम (आरएएस) की सक्रियता के परिणामस्वरूप एल्डोस्टेरोन के बढ़े हुए स्राव के साथ जुड़ा हुआ है, बल्कि यकृत में इसकी निष्क्रियता में कमी के साथ भी है। बदले में, एल्डोस्टेरोन निष्क्रियता का उल्लंघन यकृत रक्त प्रवाह में कमी और हेपेटोसाइट्स द्वारा इसके तेज के उल्लंघन दोनों का परिणाम हो सकता है। यह ज्ञात है कि यकृत में एल्डोस्टेरोन के क्षरण का उल्लंघन, अपने आप में, रक्त प्लाज्मा में एल्डोस्टेरोन के आधे जीवन को 30-35 से महत्वपूर्ण रूप से लंबा करने के कारण इसके प्लाज्मा सांद्रता में 3-4 गुना वृद्धि का कारण बन सकता है। 70-100 मिनट तक। हाल ही में, एल्डोस्टेरोन को CHF के रोगजनन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हुए पाया गया है। एल्डोस्टेरोन न केवल सोडियम प्रतिधारण को बढ़ावा देकर और गुर्दे द्वारा पोटेशियम और मैग्नीशियम के उत्सर्जन को बढ़ाकर पानी और इलेक्ट्रोलाइट होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करता है। लंबे समय तक हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म, जैसा कि यह निकला, हृदय प्रणाली में संरचनात्मक परिवर्तन का कारण बनता है। विशेष रूप से, हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म कार्डियोमायोसाइट हाइपरट्रॉफी, फ़ाइब्रोब्लास्ट प्रसार, और हृदय और धमनी की दीवार में कोलेजन संश्लेषण में वृद्धि के विकास में योगदान देता है। यह सुझाव दिया गया है कि ऊंचा प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन सांद्रता हाइपरट्रॉफी के विकास के कारणों में से एक है और इंटरस्टीशियल मायोकार्डियल फाइब्रोसिस फैलाना है, साथ ही CHF वाले रोगियों में धमनियों और पेरिवास्कुलर फाइब्रोसिस की औसत दर्जे की परत का मोटा होना है।

CHF वाले रोगियों में हाइपरल्डोस्टेरोनमिया का दोहरा तंत्र बताता है कि क्यों ACE अवरोधकों के साथ अत्यधिक RAS गतिविधि को दबाने से प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन सांद्रता का सामान्यीकरण नहीं होता है। हाइपरल्डोस्टेरोनमिया के अवांछनीय प्रभावों को कम करने के लिए विशिष्ट एल्डोस्टेरोन प्रतिपक्षी के उपयोग की आवश्यकता होती है, जिनमें से सबसे प्रसिद्ध स्पिरोनोलैक्टोन है।

स्पिरोनोलैक्टोन एल्डोस्टेरोन (मिनरलोकॉर्टिकॉइड) रिसेप्टर्स का एक विशिष्ट अवरोधक है, जो वृक्क नलिकाओं और अधिवृक्क ग्रंथियों के अलावा, हृदय और धमनी की दीवार में पाए जाते हैं। स्पिरोनोलैक्टोन एल्डोस्टेरोन सिंथेटेस की गतिविधि को भी रोक सकता है और इस प्रकार एल्डोस्टेरोन संश्लेषण को कम कर सकता है। इसके अलावा, यह 5alpha रिडक्टेस की गतिविधि को रोकता है। नतीजतन, एल्डोस्टेरोन के अल्फा आइसोमर का गठन कम हो जाता है, जिसमें इसके बीटा आइसोमर की तुलना में अधिक मिनरलोकॉर्टिकॉइड गतिविधि होती है।

हाल ही में, एक प्रयोग से पता चला है कि स्पिरोनोलैक्टोन कार्डियोवास्कुलर सिस्टम के एल्डोस्टेरोन-प्रेरित रीमॉडेलिंग को रोकता है। एल्डोस्टेरोन और स्पिरोनोलैक्टोन की संयुक्त नियुक्ति के साथ, न तो बाएं निलय अतिवृद्धि और न ही मायोकार्डियोफिब्रोसिस विकसित होता है।

CHF के रोगियों में एल्डोस्टेरोन के प्रतिकूल प्रभावों के संबंध में स्पिरोनोलैक्टोन के विरोध को देखते हुए, एक यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन, RALES मृत्यु दर परीक्षण किया गया था।

इस अध्ययन का उद्देश्य एचएफ वर्ग III-IV के रोगियों में मृत्यु दर पर कम खुराक वाले स्पिरोनोलैक्टोन के प्रभाव का मूल्यांकन करना था और 35% से कम के बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश के साथ, जिन्होंने एसीई अवरोधक, लूप मूत्रवर्धक सहित मानक चिकित्सा प्राप्त की थी। और कार्डियक ग्लाइकोसाइड। यादृच्छिकरण के बाद, 822 रोगियों को अतिरिक्त रूप से स्पिरोनोलैक्टोन (25 मिलीग्राम / दिन) और 841 रोगियों को - प्लेसबो मिला।

अगस्त 1998 में, नियंत्रण समूह की तुलना में स्पिरोनोलैक्टोन-उपचारित समूह में काफी कम मृत्यु दर पाए जाने के बाद, RALES मृत्यु दर परीक्षण को जल्दी ही निलंबित कर दिया गया था। स्पिरोनोलैक्टोन के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूह में सभी कारणों से मृत्यु दर प्लेसीबो के साथ इलाज किए गए रोगियों की तुलना में 27% कम थी (95% आत्मविश्वास अंतराल 14 से 37%; पी = 0.0001)। हृदय संबंधी कारणों से मृत्यु दर में 31% की कमी आई, अस्पताल में भर्ती होने की कुल संख्या - लगभग 17%, और CHF के विघटन के कारण अस्पताल में भर्ती होने में - लगभग 36% की कमी आई। स्पिरोनोलैक्टोन (पी .) के अतिरिक्त मृत्यु और अस्पताल में भर्ती होने की कुल संख्या में लगभग 22% की कमी आई है<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

इस प्रकार, RALES मॉर्टेलिटी ट्रायल ने दिखाया कि एल्डोस्टेरोन रिसेप्टर ब्लॉकर स्पिरोनोलैक्टोन के उपयोग से गंभीर CHF वाले रोगियों के अस्तित्व में काफी सुधार हो सकता है।

एप्लेरेनोन स्पिरोनोलैक्टोन की तुलना में एल्डोस्टेरोन (मिनरलोकॉर्टिकॉइड) रिसेप्टर्स का एक अधिक चयनात्मक अवरोधक है, इसलिए इसके उपयोग के साथ गाइनेकोमास्टिया विकसित होने की संभावना स्पिरोनोलैक्टोन की तुलना में बहुत कम है।

अमियोडेरोन और डॉफेटिलाइड

बीटा-ब्लॉकर्स के अलावा, एमियोडेरोन अनिवार्य रूप से एकमात्र एंटीरैडमिक दवा है जिसका उपयोग वेंट्रिकुलर अतालता के दीर्घकालिक उपचार के लिए किया जा सकता है, और इसलिए CHF के रोगियों में अचानक मृत्यु की रोकथाम के लिए। ई। वॉन विलियम्स-बी के वर्गीकरण के अनुसार कक्षा III से संबंधित एक नई एंटीरैडमिक दवा, डॉफेटिलाइड का उपयोग भी आशाजनक लगता है। सिंह डी. हैरिसन।

90 के दशक की शुरुआत में, दो बड़े प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन किए गए, जिन्होंने CHF वाले रोगियों में एमियोडेरोन की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन किया।

CHF II-IV FC के रोगियों में GESICA के अध्ययन में, नियंत्रण समूह (p = 0.024) की तुलना में अमियोडेरोन के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूह में मृत्यु दर काफी कम (28% तक) थी। अचानक मृत्यु (27%) और प्रगतिशील हृदय गति रुकने से होने वाली मौतों (23% तक) दोनों मामलों में मामूली कमी देखी गई। एमियोडेरोन विशेष रूप से महिलाओं (मृत्यु दर में 48% की कमी) और गैर-निरंतर वेंट्रिकुलर टैचीकार्डिया (मृत्यु दर में 34% की कमी) वाले रोगियों में प्रभावी था।

सीएफ़एफ़-एसटीएटी के प्लेसबो-नियंत्रित यादृच्छिक अध्ययन में सीएफ़एफ़ वाले रोगियों में एमीओडारोन की प्रभावकारिता के बारे में कुछ अलग डेटा प्राप्त किया गया था। इस अध्ययन में, CHF II-IV FC के रोगियों में जीवन के पूर्वानुमान पर एमियोडेरोन का महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा। इसी समय, सीएफ़एफ़ के एटियलजि पर दीर्घकालिक एमियोडेरोन थेरेपी की प्रभावशीलता की निर्भरता नोट की गई थी। इस प्रकार, गैर-इस्केमिक एटियलजि के CHF के साथ अमियोडेरोन के साथ इलाज किए गए रोगियों में जीवित रहने की दिशा में एक स्पष्ट प्रवृत्ति थी, जो अध्ययन में शामिल सभी रोगियों के लगभग 30% (पी = 0.07) के लिए जिम्मेदार था।

पांच यादृच्छिक परीक्षणों के सारांश आंकड़ों के अनुसार, CHF वाले रोगियों में, एमियोडेरोन मृत्यु दर को काफी कम करता है - औसतन 17%।

GESICA और CHF-STAT अध्ययनों के परिणामों के बीच विसंगति के कारण पूरी तरह से स्पष्ट नहीं हैं। यह अध्ययन में शामिल रोगियों की संरचना में अंतर के कारण हो सकता है। उदाहरण के लिए, गैर-इस्केमिक एचएफ वाले रोगियों द्वारा जीईएसआईसीए अध्ययन का प्रभुत्व (लगभग 60%) था, जिसमें, सीएफ़एफ़-एसटीएटी अध्ययन के अनुसार, एमीओडारोन अस्तित्व को बढ़ाता है। GESICA अध्ययन में, अमियोडेरोन ने केवल महिलाओं (मृत्यु दर में 48% की कमी) में जीवित रहने में काफी सुधार किया, जो सभी रोगियों का लगभग 20% था। यह पुरुषों में बहुत कम प्रभावी था - मृत्यु दर को औसतन 26% (5% आत्मविश्वास अंतराल -2 से +46%) तक कम करना। इस बीच, सीएफ़एफ़-एसटीएटी अध्ययन में, केवल 1% रोगी महिलाएं थीं।

GESICA और CHF-STAT अध्ययनों के विरोधाभासी परिणामों के बावजूद, यह स्पष्ट है कि 300 मिलीग्राम / दिन तक की खुराक पर अमियोडेरोन गैर-इस्केमिक एटियलजि के CHF वाले रोगियों में दीर्घकालिक रोगनिदान में सुधार कर सकता है, अर्थात, सबसे पहले , पतला कार्डियोमायोपैथी के रोगियों में। एमियोडेरोन महिलाओं के साथ-साथ बेसलाइन टैचीकार्डिया (एचआर> 90 बीपीएम) वाले रोगियों में और 24 घंटे की ईसीजी निगरानी द्वारा मापा गया गैर-निरंतर वेंट्रिकुलर टैचीकार्डिया के एपिसोड में विशेष रूप से प्रभावी प्रतीत होता है।

इस प्रकार, वर्तमान में, अचानक मृत्यु को रोकने के लिए बाएं वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक डिसफंक्शन वाले रोगियों में स्पर्शोन्मुख और स्पर्शोन्मुख वेंट्रिकुलर अतालता के उपचार के लिए एमियोडेरोन का व्यापक रूप से उपयोग नहीं किया जाना चाहिए।

पोस्टिनफार्क्शन बाएं वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक डिसफंक्शन वाले मरीजों में बहुकेंद्र, प्लेसबो-नियंत्रित डायमंड अध्ययन में, डॉफेटिलाइड ने 6% और 7% की औसत से सभी कारणों और हृदय संबंधी मृत्यु दर को महत्वपूर्ण रूप से कम नहीं किया। उसी समय, डॉफेटिलाइड ने दिल की विफलता के कारण रोगियों के अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता को कम कर दिया, जिसे एट्रियल फाइब्रिलेशन पैरॉक्सिज्म के विकास को रोकने के लिए दवा की क्षमता द्वारा समझाया गया है।

इसलिए, बीटा-ब्लॉकर्स के साथ, एमियोडेरोन और डॉफेटिलाइड का उपयोग पोस्टिनफार्क्शन बाएं वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक डिसफंक्शन और वेंट्रिकुलर अतालता वाले रोगियों में रोग का निदान करने के लिए किया जा सकता है।

AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स

AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स दवाओं का एक नया समूह है, जिसके उपयोग को CHF के उपचार में आशाजनक माना जाता है।

AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के ACE अवरोधकों पर महत्वपूर्ण लाभ हैं: (1) वे RAS गतिविधि को दबाने में ACE अवरोधकों की तुलना में अधिक प्रभावी हैं, क्योंकि वे निचले स्तर पर कार्य करते हैं - सेलुलर रिसेप्टर्स के स्तर पर; (2) उनकी कार्रवाई अधिक चयनात्मक है, क्योंकि वे केवल आरएएस की गतिविधि को दबाते हैं, लेकिन कैलिकेरिन-किनिन और अन्य न्यूरोहुमोरल सिस्टम को प्रभावित नहीं करते हैं जो CHF के रोगजनन में भूमिका निभाते हैं; और (3) एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स एसीई इनहिबिटर की तुलना में बहुत बेहतर सहन किए जाते हैं।

इस प्रकार, एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स एसीई अवरोधकों की तुलना में आरएएस की अत्यधिक गतिविधि को रोकने के लिए एक अधिक प्रभावी, अधिक चयनात्मक (चयनात्मक) और अधिक विशिष्ट दृष्टिकोण प्रदान करते हैं, और इसके अलावा, उत्कृष्ट सहनशीलता हैं।

पहला एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर जब मौखिक रूप से लिया जाता है तो लोसार्टन (कोज़ार) होता है, जिसे 1988 में संश्लेषित किया गया था। 90 के दशक के मध्य में, अन्य एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स, जैसे कि वाल्सरगन, ज़ोलारसार्टन, इर्बेसार्टन, कैंडेसेर्टन के नैदानिक ​​परीक्षण थे। पूरा हुआ। , लोसार्टन, ताज़ोज़ार्टन, टेल्मिसर्टन और एप्रोसार्टन।

कुल मिलाकर, दो दीर्घकालिक यादृच्छिक परीक्षणों ने सीएफ़एफ़ वाले रोगियों में दीर्घकालिक उपयोग के दौरान एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स की प्रभावकारिता और सुरक्षा का अध्ययन किया है।

ELITE बहुकेंद्रीय अध्ययन में, CHF II-IV FC वाले रोगियों के समूह में मृत्यु दर और 40% से अधिक नहीं के बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश के साथ, लोसार्टन के साथ इलाज किया गया, लगभग दो गुना कम (औसतन 46%) था। एसीई अवरोधक कैप्टोप्रिल के साथ इलाज किए गए मरीजों के समूह में। दिल की विफलता के कारण होने वाली मौतों और (या) अस्पताल में भर्ती होने की कुल संख्या में लोसार्टन उपचार के प्रभाव में औसतन 32% की कमी आई है।

ELITE अध्ययन के दौरान प्राप्त डेटा बाएं वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक डिसफंक्शन के कारण CHF वाले रोगियों में लोसार्टन की उच्च प्रभावकारिता, सुरक्षा और उत्कृष्ट सहनशीलता के अप्रत्यक्ष प्रमाण के रूप में काम कर सकता है। हालांकि, इन अध्ययनों के परिणाम हमें एसीई अवरोधकों के बजाय कोलेस्ट्रॉल के उपचार के लिए किसी भी एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के व्यापक उपयोग की सिफारिश करने की अनुमति नहीं देते हैं। तथ्य यह है कि यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण RESOLVD में बाएं वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक डिसफंक्शन वाले रोगियों में ACE अवरोधक एनालाप्रिल पर किसी अन्य AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर (कैंडेसार्टन) के किसी भी लाभ का पता लगाना संभव नहीं था। एनालाप्रिल-उपचारित रोगियों (3.7%) की तुलना में कैंडेसेर्टन (6.1%) और कैंडेसेर्टन / एनालाप्रिल संयोजन (8.7%) समूहों में उच्च मृत्यु दर पाए जाने के बाद RESOLVD अध्ययन को जल्दी समाप्त कर दिया गया था। ELITE-II अध्ययन के परिणाम इतने उत्साहजनक नहीं थे, जिसमें CHF वाले रोगियों के जीवित रहने पर लोसार्टन और कैप्टोप्रिल के साथ दीर्घकालिक चिकित्सा के प्रभावों की तुलना की गई थी। ELITE-II अध्ययन में (ELITE-I अध्ययन के विपरीत), लोसार्टन के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूह में CHF के विघटन के कारण होने वाली मौतों और अस्पताल में भर्ती होने की कुल संख्या कैप्टोप्रिल प्राप्त करने वाले समूह की तुलना में काफी कम थी (6%; p = 0, 21)

इस प्रकार, वर्तमान में, मृत्यु दर पर AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के लाभकारी प्रभाव और (या) CHF वाले रोगियों में अस्पताल में भर्ती होने (एसीई अवरोधकों की तुलना में) की आवश्यकता का कोई निर्विवाद प्रमाण नहीं है। इसलिए, CHF के उपचार के लिए AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स की सिफारिश केवल उन कुछ मामलों में की जाती है जब एंजियोएडेमा या एक दर्दनाक खांसी के विकास के कारण ACE अवरोधकों का उपयोग नहीं किया जा सकता है।

कैल्शियम विरोधी

कैल्शियम विरोधी, शक्तिशाली धमनी वासोडिलेटर के रूप में, CHF वाले रोगियों में बाएं वेंट्रिकुलर आफ्टरलोड को कम करने में उपयोगी हो सकते हैं। दुर्भाग्य से, सभी कैल्शियम प्रतिपक्षी का नकारात्मक इनोट्रोपिक प्रभाव होता है, जो कि वेरापामिल और डिल्गियाज़ेम जैसी कार्डियोसेक्लेक्टिव दवाओं में सबसे अधिक स्पष्ट होता है। इस कारण से, बाएं वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक डिसफंक्शन वाले रोगियों में वेरापामिल और डिल्गियाज़ेम दीर्घकालिक चिकित्सा के लिए उपयुक्त नहीं हैं।

सैद्धांतिक रूप से, CHF में, डायहाइड्रोपाइरीडीन डेरिवेटिव के समूह से वासोसेलेक्टिव एल-टाइप कैल्शियम विरोधी, साथ ही टी-टाइप कैल्शियम प्रतिपक्षी मिबेफ्राडिल, सबसे सुरक्षित हैं। आशा है कि CHF के उपचार में निफेडिपिन उपयोगी होगा, यह अमल में नहीं आया। मानक CHF थेरेपी में निफ्फेडिपिन को शामिल करने से विघटन की संभावना बढ़ जाती है। CHF डायहाइड्रोपाइरीडीन कैल्शियम विरोधी के साथ रोगियों के उपचार में अधिक आशाजनक उपयोग था, जिसमें निफेडिपिन - अम्लोदीपिन और फेलोडिपिन, साथ ही साथ मिबेफ्राडिल की तुलना में उच्च वासोसेलेक्टिविटी थी।

अम्लोदीपिन की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन PRAISE बहुकेंद्र, यादृच्छिक, प्लेसीबो-नियंत्रित अध्ययन में किया गया, जिसमें CHF III-IV FC वाले 1153 रोगी और 30% से कम के बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश शामिल थे। नियंत्रण समूह की तुलना में अम्लोदीपिन के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूह में समग्र मृत्यु दर काफी कम (औसतन 16%) नहीं थी। CHF के एटियलजि के आधार पर अम्लोदीपिन की प्रभावशीलता का विश्लेषण करते समय, यह पाया गया कि पतला कार्डियोमायोपैथी वाले रोगियों में, अम्लोदीपिन के अलावा मृत्यु दर में औसतन 46% (21 से 63% तक 95% आत्मविश्वास अंतराल) की कमी होती है; पी<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

CHF II-III FC वाले 450 रोगियों में फेलोडिपिन के दीर्घकालिक प्रभाव और 45% से कम बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश का अध्ययन एक बहु-केंद्र प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन V-HeFT III में किया गया था। मृत्यु दर या अस्पताल में भर्ती होने पर फेलोडिपिन का कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पाया गया, हालांकि इसने रोगियों की व्यायाम सहनशीलता और रोगियों के जीवन की गुणवत्ता में गिरावट को रोका।

MACH-I के एक यादृच्छिक प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन में, HF II-IV FC वाले रोगियों में मृत्यु दर और 35% से कम बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश को T-टाइप कैल्शियम प्रतिपक्षी mibefradil के साथ इलाज किया गया था, जो नियंत्रण समूह की तुलना में 12% अधिक था, लेकिन कोई अंतर नहीं था। सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण मूल्य पर पहुंच गया। साथ ही, महिलाओं को मिबेफ्राडिल निर्धारित करते समय, एट्रियल फाइब्रिलेशन वाले मरीजों और एंटीरियथमिक दवाएं प्राप्त करने वाले मरीजों को निर्धारित करते समय मृत्यु दर में उल्लेखनीय वृद्धि हुई जो "पाइरॉएट" प्रकार (टोरसाडे डी पॉइंट्स) के वेंट्रिकुलर टैचिर्डिया के विकास का कारण बन सकती है।

इस प्रकार, आज तक, एम्लोडिपाइन एकमात्र कैल्शियम विरोधी है जिसे एफसी III-IV एफसी के साथ "ट्रिपल" संयोजन चिकित्सा प्राप्त करने वाले कार्डियोमायोपैथी वाले रोगियों में जीवित रहने में सुधार के लिए जाना जाता है। न तो फेलोडिपाइन और न ही मिबेफ्राडिल CHF वाले रोगियों के जीवित रहने में सुधार करता है।

अन्य वाहिकाविस्फारक

एसीई इनहिबिटर, एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स और कैल्शियम विरोधी के साथ, वासोडिलेटरी प्रभाव वाली अन्य दवाओं को सीएचएफ के रोगियों में बाएं वेंट्रिकुलर आफ्टरलोड को कम करने की कोशिश की जा रही है।

1991 में, यादृच्छिक V-HeFT (वासोडिलेटर-हार्ट फेल्योर ट्रायल) II परीक्षण के परिणाम प्रकाशित किए गए, जिसमें ACE अवरोधक एनालाप्रिल की प्रभावकारिता और डिगॉक्सिन और मूत्रवर्धक के साथ इलाज किए गए CHF के साथ 804 रोगियों में हाइड्रैलाज़िन और आइसोसोरबाइड डिनिट्रेट का संयोजन था। डबल-ब्लाइंड तरीके से तुलना की गई थी।

रोगियों का अनुवर्ती 6 महीने से 5.7 वर्ष (औसत 2.5 वर्ष) तक चला। अनुवर्ती कार्रवाई के दौरान, एनालाप्रिल के साथ इलाज किए गए रोगियों में समग्र मृत्यु दर हाइड्रैलाज़िन और आइसोसोरबाइड डिनिट्रेट (32.8% बनाम 38.2%; पी = 0.08) के संयोजन के साथ इलाज किए गए रोगियों की तुलना में थोड़ी कम थी।

विभिन्न उपसमूहों में एनालाप्रिल की प्रभावशीलता के विश्लेषण से पता चला है कि यह सामान्य हृदय आकार (0.50 से कम कार्डियोथोरेसिक इंडेक्स) के साथ CHF I-II FC के रोगियों में संयोजन चिकित्सा की तुलना में जीवित रहने में सुधार करता है और रक्त में रेनिन और नॉरपेनेफ्रिन के उच्च स्तर के साथ। प्लाज्मा दूसरी ओर, हाइड्रैलाज़िन (300 मिलीग्राम / दिन तक) और आइसोसोरबाइड डिनिट्रेट (160 मिलीग्राम / दिन तक) का संयोजन CHF III-IV FC वाले रोगियों में प्रभावशीलता के मामले में और थोड़ी सक्रियता के साथ एनालाप्रिल से नीच नहीं था। सहानुभूति-अधिवृक्क या रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम।

CHF के साथ रोगियों के जीवित रहने पर हाइड्रैलाज़िन और आइसोसोरबाइड डिनिट्रेट के संयोजन के लाभकारी प्रभाव पर V-HeFT II अध्ययन का डेटा प्लेसीबो-नियंत्रित अध्ययन V-HeFT I (1986) के परिणामों के साथ मेल खाता है, जो पहले के लिए समय से पता चला है कि चिकित्सा की शुरुआत के बाद पहले तीन वर्षों में, यह संयोजन CHF के रोगियों में मृत्यु दर को औसतन 36% (p) कम करता है।<0,05).

इसलिए, CHF वाले कुछ रोगियों में, हाइड्रैलाज़िन और आइसोसोरबाइड डिनिट्रेट के संयोजन का उपयोग ACE अवरोधकों के विकल्प के रूप में किया जा सकता है, विशेष रूप से उन मामलों में जहाँ ACE अवरोधकों को contraindicated है या गंभीर दुष्प्रभाव पैदा करते हैं।

गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाएं

गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं में कार्डियक ग्लाइकोसाइड की तुलना में अधिक स्पष्ट कार्डियोटोनिक प्रभाव होता है, और इसलिए एक समय में उन्हें CHF वाले रोगियों में बाएं वेंट्रिकल के बिगड़ा हुआ सिकुड़ा कार्य में सुधार के लिए अधिक आशाजनक माना जाता था। इसके अलावा, वे अपने वासोडिलेटिंग प्रभाव के कारण बाएं वेंट्रिकुलर आफ्टरलोड को कम कर सकते हैं। इसलिए, वैसे, गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं का दूसरा नाम इनोडिलेटर है।

मौखिक प्रशासन के लिए गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं को क्रिया के तंत्र के आधार पर निम्नलिखित समूहों में विभाजित किया गया है:

1. बीटा-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर एगोनिस्ट (xamoterol, pirbuterol, prenalterol, आदि);

2. फॉस्फोडिएस्टरेज़ III अवरोधक (एम्रीनोन, मिल्रिनोन, एनोक्सिमोन, आदि)

3. DA-डोपामिनर्जिक रिसेप्टर एगोनिस्ट (ibopamine, fenoldopam, आदि); तथा

4. सकारात्मक इनोट्रोपिक क्रिया के एक जटिल या अज्ञात तंत्र के साथ ड्रग्स (वेस्नारिनोन, लेवोसिमेंडन, पिमोबेंडन, फ्लोसेक्विनन, फोरस्किन, आदि)।

80-90 के दशक में, कई दर्जनों यादृच्छिक प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण किए गए थे, जिसमें CHF III-IV FC के रोगियों में कार्रवाई के विभिन्न तंत्रों के साथ गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं के साथ दीर्घकालिक चिकित्सा की प्रभावकारिता और सुरक्षा का अध्ययन किया गया था। सभी अध्ययनों में, इन दवाओं से उपचारित रोगियों के समूहों में मृत्यु दर नियंत्रण समूहों की तुलना में अधिक थी। कुछ अध्ययनों को इस कारण से समय से पहले निलंबित कर दिया गया था।

यह देखते हुए कि गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाएं मृत्यु दर में वृद्धि कर सकती हैं, वे CHF वाले रोगियों में दीर्घकालिक चिकित्सा के लिए उपयुक्त नहीं हैं। लैंसेट के एक संपादकीय में, जे. नीबाउर और ए. कोट्स गैर-गाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं के मानव परीक्षणों पर तब तक रोक लगाने की सलाह देते हैं, जब तक कि जीवन प्रत्याशा को लम्बा करने के लिए इन दवाओं की क्षमता के प्रायोगिक अध्ययन से ठोस सबूत प्राप्त नहीं हो जाते। वर्तमान में, गंभीर CHF वाले रोगियों के उपचार में भी, लंबे समय तक गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं का उपयोग करने की अनुशंसा नहीं की जाती है। केवल CHF के दुर्दम्य लक्षणों वाले रोगियों में गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं को कई दिनों तक निरंतर अंतःशिरा जलसेक के रूप में निर्धारित करने की अनुमति है।

इस प्रकार, यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों के परिणामों के आधार पर, CHF वाले रोगियों के दीर्घकालिक उपचार के लिए दवाओं के चार समूहों का उपयोग करने की सिफारिश की जाती है: ACE अवरोधक, थियाजाइड या लूप मूत्रवर्धक, कार्डियक ग्लाइकोसाइड और बीटा-ब्लॉकर्स। इन दवाओं की नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता और सुरक्षा अब संदेह से परे है। एसीई अवरोधक और बीटा-ब्लॉकर्स, रोगसूचक सुधार के साथ, अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता को कम कर सकते हैं और अस्तित्व में सुधार कर सकते हैं। थियाजाइड या लूप डाइयुरेटिक्स दवाओं का एकमात्र समूह है जो CHF के रोगियों में द्रव प्रतिधारण को समाप्त कर सकता है। कार्डिएक ग्लाइकोसाइड जीवित रहने में सुधार नहीं करते हैं, लेकिन CHF के विघटन के कारण अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता को कम करते हैं और टैचीसिस्टोलिक अलिंद फिब्रिलेशन में वेंट्रिकुलर दर को नियंत्रित करते हैं।

दवाओं के अन्य समूह भी कुछ स्थितियों में उपयोगी हो सकते हैं, लेकिन उनका उपयोग केवल "बुनियादी" दवाओं के अलावा या उन मामलों में किया जाना चाहिए जहां "बुनियादी" दवाओं में से कोई भी contraindicated है या गंभीर दुष्प्रभाव का कारण बनता है।

साहित्य

1. सिदोरेंको बी.ए., प्रीओब्राज़ेंस्की डी.वी. पुरानी दिल की विफलता का उपचार और रोकथाम। // मॉस्को, 1997।
2. वेबर के.टी., ब्रिला सी.जी. पैथोलॉजिकल हाइपरट्रॉफी और कार्डियक इंटरस्टिटियम: फाइब्रोसिस और रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम। // सर्कुलेशन, 1991; 83:1849-1865।
3. वेबर के.टी., ब्रिला सी.जी., कैम्फेल एस.ई. और अन्य। फाइब्रोसिस के साथ पैथोलॉजिकल हाइपरट्रॉफी: मायोकार्डियल विफलता के लिए संरचनात्मक आधार। // ब्लड प्रेशर, 1992, 1: 75-85।
4. वेबर के.एन., विलारियल डी। दिल की विफलता: एक नमक-संवेदनशील विकार। // कोलंबिया मिसूरी (यूएसए), 1997।
5. रिचर्डसन एम., कॉकबम एन., क्लेलैंड जे.जी.एफ. दिल की विफलता और रोधगलन में हाल के नैदानिक ​​​​परीक्षणों का अद्यतन। // यूरोप। जे. हार्ट फेलियर, 1999; 1(1):109-115.
6. पैकर एम., कोहन जे.एन. (eds) पुरानी दिल की विफलता के प्रबंधन के लिए आम सहमति सिफारिशें। // आमेर। जे. कार्डियोल।, 1999; 83(2ए): आईए-38ए।
7. डोभाल एच.सी., नल डी.आर., डोभाल एच.सी, ग्रैनसेली एच.ओ. और अन्य। गंभीर कंजेस्टिव दिल की विफलता में कम खुराक वाले एटिओडेरोन का यादृच्छिक परीक्षण। // लैंसेट, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. सिंह एस.एन., फ्लेचर आर.डी., फिशर एस.जी. और अन्य। दिल की विफलता और स्पर्शोन्मुख वेंट्रिकुलर अतालता वाले रोगियों में एमियोडेरोन। // नई अंग्रेजी। जे. मेड., 1995; 333(2): 77-82.
9. अमियोडेरोन परीक्षण मेटा-विश्लेषण अन्वेषक। मायोकार्डियल इन्फ्रक्शन और कंजेस्टिव हार्ट फेल्योर के बाद मृत्यु दर पर रोगनिरोधी एमियोडेरोन का प्रभाव: यादृच्छिक परीक्षण में 6500 रोगियों से व्यक्तिगत डेटा का मेटा-विश्लेषण। // लैंसेट, 1997; 350: 1417-1427।
10. कोबेर एल. हीरा अध्ययन समूह। तीव्र रोधगलन और बाएं निलय की शिथिलता वाले रोगियों में डॉफेटिलाइड का नैदानिक ​​​​परीक्षण: डायमंड एमआई अध्ययन। // यूरोप। हार्ट जे।, 1998; 19 (सप्ल।): 90 (सार संख्या P639)।
11. प्रीओब्राज़ेंस्की डी.वी., सिडोरेंको बी.ए., इओसावा आई.के., सोलोलेवा यू.वी. रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली का शरीर क्रिया विज्ञान और औषध विज्ञान। // कार्डियोलॉजी, 1997; 11:91-95.
12. सिदोरेंको बी.ए., प्रीओब्राज़ेंस्की डी.वी. लोसार्टन - एक एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर: पुरानी दिल की विफलता के उपचार में एक नई दिशा। // कार्डियोलॉजी, 1997; 11:84-87.
13. पिट बी, सेगल आर, मार्टिनेज एफ.ए. और अन्य। दिल की विफलता के साथ 65 से अधिक रोगियों में लोसार्टन बनाम कैप्टोप्रिल का यादृच्छिक परीक्षण (बुजुर्ग अध्ययन में लोसार्टन का मूल्यांकन, इलीट)। // लैंसेट, 1997; 349 (9054): 747-452।
14. विलेनहाइमर आर।, डाहलिया बी।, रिडबर्ग ई।, एरहार्ड एल। एटी 1-रिसेप्टर ब्लॉकर्स इन हाइपरटेंशन एंड हार्ट फेल्योर: क्लिनिकल एक्सपीरियंस एंड फ्यूचर डायरेक्शन। // यूरोप। हार्ट जे., 1999, 20 (14): 997-108।
15. पार्कर एम।, ओ "कॉनर सी.एम., घाली जे.के. एट अल। गंभीर पुरानी हृदय विफलता में रुग्णता और मृत्यु दर पर अम्लोदीपिन का प्रभाव। // न्यू इंग्लैंड। जे। मेड।, 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. कोहन जे.एन., ज़िशे एस., स्मिथ आर. एट अल। एनालाप्रिल वी-हे-एफटी III के साथ इलाज किए गए क्रोनिक हार्ट फेल्योर वाले रोगियों में पूरक वैसोडिलेटर थेरेपी के रूप में कैल्शियम प्रतिपक्षी फेलोडिपिन का प्रभाव। // सर्कुलेशन, 1997; 96:856-863।
17. कोहन जे.एन., जॉनसन जी, ज़िशे एस। एट अल क्रोनिक कंजेस्टिव हार्ट फेल्योर के उपचार में हाइड्रैलाज़िन-आइसोसॉरबाइड डिनिट्रेट के साथ एनालाप्रिल की तुलना। // नई अंग्रेजी। जे. मेड., 1991; 325: 303-310।
18. निबाउर जे. कोट और ए.जे.एस. पुरानी दिल की विफलता का इलाज: जायजा लेने का समय। // लैंसेट, 1997; 349 (9057): 966-967।

उद्धरण के लिए:पोडज़ोलकोव वी.आई., ओसाडची के.के. धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार में एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स: वाल्सर्टन // ई.पू. पर ध्यान दें। 2009. नंबर 8। एस. 552

धमनी उच्च रक्तचाप (एएच) के इलाज के लिए दवा का चुनाव एक चुनौती बना हुआ है। वर्तमान में, डॉक्टरों के पास अपने निपटान में एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के कम से कम 7 समूह हैं, जिनमें से 5 आधुनिक अंतरराष्ट्रीय और घरेलू सिफारिशों के अनुसार, पहली पंक्ति की दवाएं हैं। एक ओर, कई दवाओं की उपस्थिति चिकित्सक को प्रत्येक व्यक्तिगत मामले में आवश्यक उपचार के व्यक्तिगत चयन के लिए पर्याप्त अवसर प्रदान करती है, और दूसरी ओर, यह एक विशिष्ट दवा चुनने की समस्या पैदा करती है। यह विकल्प कई कारकों को ध्यान में रखते हुए बनाया जाना चाहिए, जिसमें रोगी की विशेषताओं और उसकी बीमारी के पाठ्यक्रम और दवा के गुण दोनों शामिल हैं।
हाल के वर्षों में, उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए दवाओं की आवश्यकताओं में काफी बदलाव आया है। हालांकि रक्तचाप (बीपी) में कमी अपने आप में एंटीहाइपरटेन्सिव थेरेपी का सबसे महत्वपूर्ण कार्य है, लेकिन आज एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव में अकेले दवा की उपस्थिति को पर्याप्त नहीं माना जा सकता है। उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए एक आधुनिक दवा को आवश्यकताओं के एक सेट को पूरा करना चाहिए। सबसे पहले, यह उच्चरक्तचापरोधी प्रभावकारिता है। आज, इसे न केवल रक्तचाप में कमी के रूप में समझा जाता है, बल्कि दवा की एक स्थिर एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव होने की क्षमता, यानी उपचार के दौरान लक्ष्य रक्तचाप मूल्यों के दीर्घकालिक प्रतिधारण की संभावना के रूप में समझा जाता है। साथ ही, यह वांछनीय है कि दवा का दैनिक रक्तचाप प्रोफ़ाइल पर लाभकारी प्रभाव पड़ता है और रोगियों के विशेष समूहों में प्रभावी होता है: बुजुर्गों में, मधुमेह मेलिटस (डीएम) के रोगियों में, पृथक सिस्टोलिक एएच (आईएसएएच) के साथ। , आदि। दूसरे, यह लक्षित अंगों (हृदय, गुर्दे, रक्त वाहिकाओं) की स्थिति पर सकारात्मक प्रभाव डालने के लिए दवा की क्षमता है, अर्थात, ऑर्गोप्रोटेक्टिव गुण। इन गुणों का मूल्यांकन मुख्य रूप से बाएं वेंट्रिकुलर मायोकार्डियल मास (एलवीएमएम), माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया (एमएयू), इंटिमा/मीडिया कॉम्प्लेक्स मोटाई, आदि जैसे मार्करों को प्रभावित करने के लिए दवाओं की क्षमता द्वारा किया जाता है। तीसरा, एक आधुनिक एंटीहाइपरटेन्सिव दवा को एंडपॉइंट्स पर प्रभाव प्रदर्शित करना चाहिए। यादृच्छिक नैदानिक ​​​​परीक्षण (आरसीटी)। अधिमानतः, ये "कठिन" समापन बिंदु होने चाहिए, जैसे कि हृदय, और आदर्श रूप से, कुल मृत्यु दर। चौथा, एक आधुनिक उच्चरक्तचापरोधी दवा सुरक्षित होनी चाहिए। इससे हमारा तात्पर्य न केवल अवांछित दुष्प्रभावों और उपचार की सामान्य सहनशीलता के अनुकूल प्रोफाइल से है, बल्कि लंबे समय में शरीर के विभिन्न अंगों और प्रणालियों पर नकारात्मक प्रभाव की अनुपस्थिति से भी है। आज, यह विशेष रूप से महत्वपूर्ण है कि एक एंटीहाइपरटेन्सिव दवा डे नोवो डीएम के विकास में योगदान नहीं करती है, अर्थात्, तथाकथित "प्रो-डायबिटोजेनिक" प्रभाव नहीं है, चयापचय रूप से तटस्थ है, एथेरोस्क्लेरोसिस की प्रगति में योगदान नहीं करता है , और यौन क्रिया को ख़राब नहीं करता है। और, अंत में, एक आधुनिक एंटीहाइपरटेन्सिव दवा का उपयोग करने के लिए सुविधाजनक होना चाहिए, अधिमानतः दिन में एक बार, जो उपचार के लिए रोगी के पालन को बढ़ाने में मदद करता है।
उपलब्ध एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के 5 प्रमुख वर्गों में से, एंजियोटेंसिन II AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स (ARBs) सबसे हाल के हैं। लेकिन साथ ही, अपने संक्षिप्त इतिहास में, उन्होंने कुछ वर्गों के विपरीत, सभी आवश्यकताओं को पूरा करने के लिए सिद्ध किया है, जिसके बारे में बहस जारी है।
एआरबी के फार्माकोडायनामिक प्रभाव एंजियोटेंसिन रिसेप्टर टाइप 1 (एटी 1) के स्तर पर रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) को अवरुद्ध करने की उनकी क्षमता से संबंधित हैं। आधुनिक अवधारणाओं के अनुसार, इन रिसेप्टर्स की सक्रियता के माध्यम से, हृदय रोगों में मुख्य आरएएएस प्रभावकारक एंजियोटेंसिन II के उच्च सांद्रता के रोग संबंधी प्रभाव का एहसास होता है (चित्र 1)।
आरएएएस को अवरुद्ध करने वाली दवाओं का पहला वर्ग, नैदानिक ​​अभ्यास में पेश किया गया, एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक (एसीई अवरोधक) का वर्ग था। इन दवाओं ने उच्च रक्तचाप, कोरोनरी हृदय रोग (सीएचडी), क्रोनिक हार्ट फेल्योर (सीएचएफ) और क्रोनिक किडनी रोग के उपचार में खुद को साबित किया है। हालांकि, जैसा कि ज्ञात है, एंजियोटेंसिन II के गठन के लिए शास्त्रीय एसीई-आश्रित मार्गों के अलावा, एंजियोटेंसिनोजेन और काइमेज़, कैथेप्सिन जी, और कैलिकेरिन जैसे एंजाइमों के एंजियोटेंसिन I पर प्रभाव से जुड़े वैकल्पिक हैं। इसलिए, एसीई निषेध एंजियोटेंसिन II के गठन को पूरी तरह से अवरुद्ध नहीं कर सकता है, खासकर उन ऊतकों में जहां इसके गठन के लिए वैकल्पिक मार्ग सबसे अधिक सक्रिय हैं। यह बहुत महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह ऊतक आरएएएस की गतिविधि है जो एएच में लक्षित अंग क्षति के विकास में अग्रणी भूमिका निभाती है। दूसरी ओर, एसीई इनहिबिटर्स की कार्रवाई के तहत एंजियोटेंसिन II के गठन में कमी से एटी 2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना में कमी आती है, जो संभवतः एटी 1 रिसेप्टर्स (छवि 1) के प्रभावों पर एक निश्चित प्रति-नियामक प्रभाव पड़ता है। इसके विपरीत, एआरबी के साथ एटी 1 रिसेप्टर्स की सीधी नाकाबंदी एंजियोटेंसिन II की निरंतर एकाग्रता के साथ एटी 2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना प्रदान करती है और इसके अलावा, ब्रैडीकाइनिन क्षरण की प्रक्रियाओं को प्रभावित नहीं करती है। नतीजतन, खांसी की घटना, एसीई अवरोधकों का मुख्य दुष्प्रभाव, तेजी से कम हो जाता है।
पहला सिंथेटिक ARB, 1971 में बनाया गया था (वैसे, पहले ACE अवरोधक से पहले), पेप्टाइड सरलाज़िन था। हालांकि, इसमें आंशिक एगोनिस्ट के गुण थे और इसका उपयोग केवल पैरेंट्रल एडमिनिस्ट्रेशन के लिए किया जा सकता था। पहली बार, गैर-पेप्टाइड एआरबी को 1980 के दशक के मध्य में इमिडाज़ोलिन डेरिवेटिव के आधार पर संश्लेषित किया गया था और इन दवाओं की आधुनिक पीढ़ी के लिए प्रोटोटाइप थे। इन पदार्थों में जठरांत्र संबंधी मार्ग से पर्याप्त अवशोषण, जैवउपलब्धता, आंशिक एगोनिस्ट गतिविधि की कमी और एंजियोटेंसिन टाइप 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी में चयनात्मकता के फायदे थे। एआरबी को 1994 में नैदानिक ​​अभ्यास में पेश किया गया था, जब इस समूह की पहली दवा लोसार्टन को उच्च रक्तचाप के इलाज के लिए पंजीकृत किया गया था। बाद में, वाल्सार्टन, इर्बेसार्टन, कैंडेसेर्टन, टेल्मिसर्टन और एप्रोसार्टन बनाए गए। आधुनिक एआरबी के मुख्य फार्माकोकाइनेटिक गुण तालिका 1 में प्रस्तुत किए गए हैं।
उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए वर्तमान दिशानिर्देशों में, एआरबी को सीधी उच्च रक्तचाप के प्रारंभिक उपचार के लिए उपयुक्त पहली पंक्ति की दवाएं माना जाता है। इसके अलावा, नैदानिक ​​​​परीक्षणों के दौरान पहचाने गए एआरबी के अतिरिक्त प्रभावों ने विभिन्न नैदानिक ​​स्थितियों में और सहवर्ती स्थितियों की उपस्थिति में लक्ष्य अंग क्षति के साथ उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में इन दवाओं के उपयोग के लिए कई अतिरिक्त संकेत बनाना संभव बना दिया। (तालिका 2), जो उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए राष्ट्रीय दिशानिर्देशों में परिलक्षित होता था।
एआरबी की सबसे महत्वपूर्ण विशेषता उनकी अद्वितीय सहनशीलता प्रोफ़ाइल है। कई आरसीटी के परिणाम लगातार दिखाते हैं कि इस समूह में दवाओं का उपयोग करते समय साइड इफेक्ट की आवृत्ति, यहां तक ​​​​कि उच्च खुराक पर, बहुत कम है और प्लेसीबो के बराबर है। लंबे समय तक, इसने एआरबी को बाद के असहिष्णुता के मामले में एसीई अवरोधकों के प्रतिस्थापन के रूप में एआरबी पर विचार करने के आधार के रूप में कार्य किया। हालांकि, हाल के वर्षों में, एक बड़ा सबूत आधार जमा हुआ है, जो दर्शाता है कि मुख्य फार्माकोडायनामिक प्रभाव और एआरबी के अंतिम बिंदुओं पर प्रभाव दोनों एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के अन्य वर्गों से नीच नहीं हैं।
उच्च रक्तचाप में एआरबी और एसीई अवरोधकों की प्रभावकारिता की तुलना करते हुए 2008 में एक बड़ा मेटा-विश्लेषण प्रकाशित किया गया था। एआरबी और एसीई अवरोधकों के 61 प्रत्यक्ष तुलना अध्ययनों के परिणामों का विश्लेषण किया गया, जिसमें 47 आरसीटी शामिल हैं। नतीजतन, उच्च रक्तचाप के रोगियों में रक्तचाप को कम करने के लिए एआरबी और एसीई अवरोधकों की लगभग समान क्षमता दिखाई गई। सैंतीस आरसीटी ने एआरबी और एसीई अवरोधकों के बीच एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभावकारिता में कोई अंतर नहीं दिखाया, 8 आरसीटी ने एआरबी की उच्च प्रभावकारिता दिखाई, और 2 अध्ययनों ने एसीई अवरोधकों की उच्च प्रभावकारिता दिखाई। उसी समय, यह नोट किया गया था कि एसीई अवरोधकों के उपयोग के साथ चिकित्सा बंद करने की आवृत्ति बहुत अधिक है, जबकि एआरबी रोगियों द्वारा बेहतर सहन किए गए थे और इसलिए उपचार के लिए अधिक पालन सुनिश्चित किया। एआरबी और एसीई अवरोधक सिरदर्द और चक्कर आना जैसे दुष्प्रभावों की आवृत्ति में महत्वपूर्ण रूप से भिन्न नहीं थे, लेकिन एआरबी के साथ खांसी 3 गुना कम देखी गई थी, और कोहोर्ट अध्ययनों में इसकी कुल आवृत्ति 0.6% से अधिक नहीं थी। इस मेटा-विश्लेषण में, मुख्य समापन बिंदुओं (मायोकार्डियल रोधगलन, स्ट्रोक, CHF), साथ ही जीवन की गुणवत्ता, लिपिड स्तर, LVH, आदि पर प्रभाव के संदर्भ में ACE अवरोधकों और ARBs के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं थे।
13,451 उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों से जुड़े 46 आरसीटी के एक और हालिया मेटा-विश्लेषण ने 9 अलग-अलग एआरबी की एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता का मूल्यांकन किया। सभी एआरबी को एसीई इनहिबिटर की तुलना में समान बीपी-कम करने की क्षमता दिखाई गई है। उसी समय, एआरबी की अधिकतम अनुशंसित खुराक के 1 / 8-1 / 4 का उपयोग करके अधिकतम एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव का 60 से 70% तक प्राप्त किया गया था, और अधिकतम खुराक के 1/2 के उपयोग ने 80% प्रभाव प्रदान किया। .
आमतौर पर इस्तेमाल किया जाने वाला एआरबी वाल्सर्टन है। यह जठरांत्र संबंधी मार्ग से तेजी से अवशोषित होता है, अंतर्ग्रहण के 2-4 घंटे बाद अधिकतम प्लाज्मा एकाग्रता तक पहुंच जाता है; उसी समय, दवा का एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव प्रकट होता है। एक लंबा आधा जीवन (लगभग 9 घंटे), साथ ही एटी 1 रिसेप्टर्स के साथ एक मजबूत संबंध, प्रभाव का 24 घंटे का रखरखाव प्रदान करता है, जो आपको दिन में एक बार दवा लेने की अनुमति देता है। इस साल, वाल्साकोर (फार्मास्युटिकल कंपनी क्रका) रूसी दवा बाजार में दिखाई दी, टैबलेट 40 मिलीग्राम, 80 मिलीग्राम और 160 मिलीग्राम वाल्सर्टन।
अन्य एंटीहाइपरटेंसिव दवाओं की तुलना में कई आरसीटी में वाल्सर्टन की एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता की पुष्टि की गई है। विशेष रूप से, दो अध्ययनों में, 80 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर वाल्सर्टन। 20 मिलीग्राम एनालाप्रिल की प्रभावशीलता में कम नहीं इसी समय, वाल्सर्टन की पृष्ठभूमि के खिलाफ खांसी की आवृत्ति एनालाप्रिल की पृष्ठभूमि की तुलना में लगभग 6 गुना कम थी।
स्टेज 2 एएच के साथ 1668 रोगियों में सी-रिएक्टिव प्रोटीन की एकाग्रता पर रक्तचाप को कम करने के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए एक खुले, बहुकेंद्र, यादृच्छिक वैल-एमएआरसी परीक्षण के दौरान बड़ा डेटा प्राप्त किया गया था। . 160-320 मिलीग्राम की खुराक पर वाल्सर्टन के उपयोग ने सिस्टोलिक रक्तचाप (एसबीपी) और डायस्टोलिक रक्तचाप (डीबीपी) में 18 और 9 मिमी एचजी की कमी प्रदान की। क्रमश। दिलचस्प बात यह है कि वाल्सर्टन का एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव बहुत कम खुराक (20-40 मिलीग्राम / दिन) से शुरू होता है और खुराक बढ़ने पर बढ़ता है। इसी समय, 80-320 मिलीग्राम की खुराक पर वाल्सर्टन लेते समय रक्तचाप में कमी एक सामान्य दैनिक लय बनाए रखते हुए होती है। बाद में, इन आंकड़ों की पुष्टि 9 अध्ययनों के परिणामों के एक संयुक्त विश्लेषण द्वारा की गई, जिसमें चरण 1 उच्च रक्तचाप वाले 803 रोगी शामिल थे, जिसमें एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव में वृद्धि और वाल्सर्टन की खुराक में वृद्धि के साथ लक्ष्य रक्तचाप को प्राप्त करने की आवृत्ति दोनों को दिखाया गया था। 80 से 160 मिलीग्राम / दिन। . एक विस्तृत खुराक सीमा में प्रदर्शित प्रभावकारिता उच्च रक्तचाप के रोगियों में उच्च रक्तचाप की अलग-अलग डिग्री और संयोजन चिकित्सा में उपयोग के लिए वाल्सर्टन को सुविधाजनक बनाती है, जब दवा की कम खुराक उपयोगी हो सकती है।
24 घंटे की बीपी मॉनिटरिंग का उपयोग करते हुए वाल्सर्टन के एक छोटे से परीक्षण से दिलचस्प डेटा आया। उच्च रक्तचाप वाले 90 रोगियों में 1-2 बड़े चम्मच। एसबीपी और डीबीपी के औसत दैनिक मूल्यों में समान कमी को सुबह और शाम दोनों में 160 मिलीग्राम दवा की एकल खुराक के साथ नोट किया गया था। इस प्रकार, वाल्सर्टन लेने का समय इसके एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव की स्थिरता को प्रभावित नहीं करता है। ये डेटा आवश्यक हैं, क्योंकि वे डॉक्टर को अधिक लचीले ढंग से दवा का उपयोग करने की अनुमति देते हैं, रोगी की व्यक्तिगत विशेषताओं को बहुरूपता और अपरिहार्य बहुरूपता की स्थितियों में ध्यान में रखते हैं। अंततः, यह चिकित्सा के पालन को बढ़ा सकता है, जो उच्च रक्तचाप के प्रभावी उपचार के लिए एक अनिवार्य शर्त है।
बुजुर्ग रोगियों में वाल्सर्टन और एनालाप्रिल की एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता की तुलना करते समय, रक्तचाप में कमी की डिग्री समान थी। आईएसएएच में वाल्सर्टन की प्रभावकारिता का अध्ययन वैल-सिस्ट अध्ययन में अम्लोदीपिन की तुलना में किया गया था। यह दिखाया गया था कि दोनों दवाओं ने एसबीपी को प्रभावी ढंग से कम कर दिया था, हालांकि, वाल्सर्टन की पृष्ठभूमि के खिलाफ, प्रतिकूल घटनाओं की आवृत्ति डेढ़ गुना कम थी। इस प्रकार, कुछ मामलों में वाल्सर्टन लेना बुजुर्ग रोगियों में उच्च रक्तचाप के पारंपरिक उपचार का विकल्प हो सकता है।
यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि एआरबी ने ऑर्गनोप्रोटेक्टिव गुणों का उच्चारण किया है। इस प्रकार, एक मेटा-विश्लेषण जिसमें 146 उपचार समूहों के 3767 रोगी और 17 प्लेसीबो समूहों के 346 रोगी शामिल थे, जो उपचार की अवधि और डीबीपी के लिए मानकीकृत थे, ने दिखाया कि एआरबी बाएं वेंट्रिकुलर मास इंडेक्स (एलवीएमएम) (-13%) में सबसे बड़ी कमी प्रदान करते हैं। , कैल्शियम विरोधी (-11%), एसीई अवरोधक (-10%), मूत्रवर्धक (-8%) और . से बेहतर β -एड्रीनर्जिक ब्लॉकर्स (-6%)।
उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में LVH की गंभीरता को कम करने के लिए वाल्सर्टन की क्षमता का कई अध्ययनों में प्रदर्शन किया गया है। विशेष रूप से, अम्लोदीपिन के साथ एक तुलनात्मक अध्ययन में, यह नोट किया गया था कि रक्तचाप में समान कमी के साथ, वाल्सर्टन समूह में LVML सूचकांक में 16% की कमी आई, और अम्लोदीपिन समूह में - केवल 1.2%, और महत्वपूर्ण रूप से नहीं।
Val-PREST और VALVACE अध्ययनों में महत्वपूर्ण परिणाम प्राप्त हुए हैं। यह दिखाया गया है कि वाल्सर्टन थेरेपी कोरोनरी धमनियों के ट्रांसल्यूमिनल बैलून एंजियोप्लास्टी से गुजरने वाले रोगियों में रेस्टेनोसिस और पुन: संचालन के जोखिम को कम करती है। उच्च रक्तचाप और CHF वाले रोगियों में अलिंद फिब्रिलेशन के नए मामलों के विकास के जोखिम को कम करने के लिए, VALUE और Val-HeFT अध्ययनों में सिद्ध किए गए वाल्सर्टन की क्षमता से कार्डियोप्रोटेक्टिव गुणों का भी प्रमाण मिलता है।
एआरबी के लाभों में उनके सिद्ध नेफ्रोप्रोटेक्टिव प्रभाव शामिल हैं, जिनमें से सबसे महत्वपूर्ण घटक एंटीप्रोटीन्यूरिक प्रभाव है। हाल ही में प्रकाशित एक मेटा-विश्लेषण ने एआरबी बनाम प्लेसीबो या अन्य एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के प्रभाव और क्रोनिक किडनी रोग में प्रोटीनूरिया पर एआरबी और एसीई अवरोधकों के संयोजन का आकलन किया। हमने 49 अध्ययनों (कुल 6181 रोगियों) से डेटा का विश्लेषण किया, जिसमें 1 से 4 महीने की अनुवर्ती अवधि के साथ 72 तुलनाएं शामिल हैं। और 5 से 12 महीनों की अनुवर्ती अवधि के साथ 38 तुलनाएँ। मेटा-विश्लेषण के परिणामों से पता चला है कि एआरबी 1-4 महीने और 5-12 महीनों के लिए प्रोटीनूरिया को कम करने में प्लेसबो और कैल्शियम विरोधी की तुलना में अधिक प्रभावी हैं। दिलचस्प बात यह है कि अकेले दवा समूहों की तुलना में एआरबी और एसीई अवरोधकों का संयोजन प्रोटीनूरिया को कम करने में अधिक प्रभावी था।
टाइप 2 मधुमेह की पृष्ठभूमि के खिलाफ उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में वाल्सर्टन के नेफ्रोप्रोटेक्टिव गुणों का अध्ययन MARVAL बहुकेंद्र यादृच्छिक तुलनात्मक अध्ययन में किया गया था। नतीजतन, दोनों समूहों में रक्तचाप में समान कमी के साथ, वाल्सर्टन समूह में एल्ब्यूमिन उत्सर्जन (एई) का स्तर 44% कम हो गया, और अम्लोदीपिन समूह में - केवल 8%, समूहों के बीच का अंतर महत्वपूर्ण था . वाल्सर्टन (29.9%) लेते समय नॉर्मोएल्ब्यूमिन्यूरिया के स्तर तक पहुंचने वाले रोगियों का अनुपात अम्लोदीपिन (14.5%) लेते समय काफी अधिक था। उसी समय, वाल्सर्टन समूह में यूईए में कमी उपचार के पहले हफ्तों से और कम खुराक (80 मिलीग्राम / दिन) से पहले ही शुरू हो गई थी। इसके विपरीत, अम्लोदीपिन समूह में, यूईए पहले 8 हफ्तों में बढ़ गया, और इसकी कमी दवा की खुराक (10 मिलीग्राम / दिन तक) को दोगुना करने के बाद ही शुरू हुई, यानी एंटीहाइपरटेन्सिव में वृद्धि की पृष्ठभूमि के खिलाफ प्रभाव। इसके अलावा, वाल्सर्टन का न केवल उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में, बल्कि शुरू में सामान्य रक्तचाप वाले रोगियों में भी UEA पर प्रभाव पड़ा। इन आंकड़ों ने सुझाव दिया कि वाल्सर्टन रक्तचाप को कम करने की क्षमता की परवाह किए बिना, एल्बुमिनुरिया की डिग्री को कम करने में सक्षम है।
बाद में, जापानी ओपन सिंगल-सेंटर तुलनात्मक अध्ययन स्मार्ट में उच्च रक्तचाप और टाइप 2 मधुमेह में वाल्सर्टन की एंटीप्रोटीन्यूरिक प्रभावकारिता की पुष्टि की गई। यह दिखाया गया था कि समान एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता के साथ, वाल्सर्टन उपचार समूह में मूत्र में एल्ब्यूमिन / क्रिएटिनिन (यूएसी) का अनुपात 32% कम हो गया, और अम्लोदीपिन उपचार समूह में यह 18% बढ़ गया। एमएयू छूट या प्रतिगमन वाले रोगियों का अनुपात वाल्सार्टन समूह में अम्लोदीपिन की तुलना में काफी अधिक था। और इस अध्ययन में, वाल्सर्टन लेते समय, कुल रक्त की मात्रा में लगातार प्रगतिशील कमी देखी गई। अम्लोदीपाइन समूह में, रक्तचाप में कमी केवल उन रोगियों में पाई गई जो रक्तचाप के लक्ष्य मूल्यों तक पहुँच गए थे। यदि अम्लोदीपिन समूह में लक्ष्य रक्तचाप प्राप्त नहीं किया गया था, तो कुल रक्तचाप में 40% की वृद्धि हुई। इस प्रकार, यह धारणा कि रक्तचाप में कमी की परवाह किए बिना, वाल्सार्टन एमएयू को कम करता है, फिर से पुष्टि की गई।
उच्च रक्तचाप और टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में प्रोटीनूरिया के स्तर पर वाल्सर्टन की विभिन्न खुराक के प्रभाव पर दिलचस्प डेटा DROP अध्ययन में प्राप्त किया गया था। मरीजों को 3 समूहों में यादृच्छिक किया गया था, जिसमें वाल्सर्टन को एक खुराक में निर्धारित किया गया था - प्रति दिन 160, 320 या 640 मिलीग्राम। नतीजतन, 160 मिलीग्राम की खुराक पर दवा का उपयोग करते समय यूईए में 36% और 320 और 640 मिलीग्राम की खुराक पर क्रमशः 44 और 48% की उल्लेखनीय कमी देखी गई। सामान्य AER मान प्राप्त करने वाले रोगियों का अनुपात (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
अन्वेषक के नेतृत्व वाले जेकेई हार्ट स्टडी में समापन बिंदुओं पर वाल्सर्टन के प्रभाव को स्पष्ट रूप से प्रदर्शित किया गया था। इस आरसीटी में उच्च रक्तचाप और/या सीएडी और/या सीएफ़एफ़ वाले 3081 मरीज़ शामिल थे। 2 समूहों में यादृच्छिक रूप से, उन्हें मानक चिकित्सा के अलावा वाल्सर्टन (40-160 मिलीग्राम / दिन) या पारंपरिक उपचार (एआरबी शामिल नहीं) प्राप्त हुआ। अध्ययन को नैतिक कारणों से समय से पहले समाप्त कर दिया गया था, क्योंकि अनुवर्ती 3.1 वर्षों के बाद, वाल्सर्टन के महत्वपूर्ण लाभों का उल्लेख किया गया था। वाल्सर्टन के साथ चिकित्सा के दौरान, हृदय मृत्यु दर और रुग्णता के जोखिम में 39% की उल्लेखनीय कमी आई। इसके अलावा, प्राथमिक या आवर्तक स्ट्रोक के जोखिम में 40% की कमी, एनजाइना पेक्टोरिस के लिए अस्पताल में भर्ती होने के जोखिम में 65% की कमी, दिल की विफलता के लिए अस्पताल में भर्ती होने के जोखिम में 47% की कमी, और में 81% की कमी थी। एक विदारक महाधमनी धमनीविस्फार का खतरा।
एआरबी की एक महत्वपूर्ण सकारात्मक संपत्ति उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में मधुमेह के नए मामलों के विकास के जोखिम को कम करने की उनकी क्षमता है, इस संबंध में एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के अन्य वर्गों को पार करना। यह प्रभाव चयनित आरसीटी में प्रदर्शित किया गया है, विशेष रूप से वाल्सार्टन के लिए VALUE अध्ययन में और नैदानिक ​​अभ्यास में। 143,153 उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों को शामिल करने वाले 22 आरसीटी के एक बड़े मेटा-विश्लेषण से पता चला है कि एआरबी ने डे नोवो डीएम के जोखिम को लगभग 2 गुना कम कर दिया है, जिसमें एंटीहाइपरटेन्सिव ड्रग्स के अन्य सभी वर्ग शामिल हैं। एसीई अवरोधक। एआरबी की यह संपत्ति बहुत महत्वपूर्ण प्रतीत होती है, क्योंकि दुनिया भर में टाइप 2 मधुमेह के रोगियों की संख्या में लगातार वृद्धि एक प्रमुख चिकित्सा और सामाजिक समस्या है।
ARBs का मेटाबॉलिक प्रोफाइल अनुकूल होता है। उदाहरण के लिए, यह दिखाया गया है कि वाल्सर्टन उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में परिधीय ऊतकों की ग्लूकोज के प्रति संवेदनशीलता में सुधार करता है। इसलिए, चयापचय सिंड्रोम वाले उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में उपयोग के लिए एआरबी की सिफारिश की जाती है।
एआरबी के लाभों के बीच, उच्च रक्तचाप वाले पुरुषों और महिलाओं में यौन क्रिया के रूप में जीवन की गुणवत्ता के ऐसे महत्वपूर्ण पहलू पर सकारात्मक प्रभाव पर ध्यान देना आवश्यक है। यह वाल्सर्टन के लिए स्पष्ट रूप से प्रदर्शित किया गया है। यह निर्धारित एआरबी उपचार के लिए सबसे लंबे समय तक रोगी पालन की व्याख्या करने वाले सबसे महत्वपूर्ण कारकों में से एक हो सकता है।
इस प्रकार, एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स में एक स्पष्ट एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभाव, ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव गुणों का एक जटिल और सबसे महत्वपूर्ण समापन बिंदुओं पर एक सिद्ध प्रभाव होता है। चयापचय सिंड्रोम और मधुमेह मेलिटस वाले रोगियों में उत्कृष्ट सहनशीलता और सुरक्षा प्रोफ़ाइल, साथ ही एआरबी उपचार के पालन की उच्च दर, हमें धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार में दवाओं के इस समूह, विशेष रूप से वाल्सर्टन के व्यापक उपयोग की सिफारिश करने की अनुमति देती है।

साहित्य
1. 2003 यूरोपियन सोसाइटी ऑफ हाइपरटेंशन - यूरोपियन सोसाइटी ऑफ कार्डियोलॉजी गाइडलाइंस फॉर द मैनेजमेंट ऑफ आर्टेरियल हाइपरटेंशन। दिशानिर्देश समिति। जे हाइपरटेन्स 2003; 21(6):1011-53।
2. मैनसिया जी, डी बैकर जी, डोमिनिकज़क ए एट अल। धमनी उच्च रक्तचाप के प्रबंधन के लिए दिशानिर्देश: यूरोपीय सोसायटी ऑफ हाइपरटेंशन (ईएसएच) और यूरोपीय सोसायटी ऑफ कार्डियोलॉजी (ईएससी) के धमनी उच्च रक्तचाप के प्रबंधन के लिए कार्य बल। जे हाइपरटेन्स 2007; 25:1105-87.
3. धमनी उच्च रक्तचाप की रोकथाम, निदान और उपचार। धमनी उच्च रक्तचाप और अखिल रूसी वैज्ञानिक सोसायटी ऑफ कार्डियोलॉजी के लिए रूसी मेडिकल सोसायटी की सिफारिशें। 2008
4. पाल्स डी.टी., मासुची एफडी, सिपोस एफ।, डेनिग जूनियर जी.एस. एंजियोटेंसिन II की संवहनी क्रिया का एक विशिष्ट प्रतिस्पर्धी विरोधी। सीआरएस रेस। 1971; 29:664-12.
5. कांग पी.एम., लैंडौ ए.जे., एबरहार्ट आरटी, फ्रिशमैन डब्ल्यू.एच. एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी: रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की नाकाबंदी के लिए एक नया दृष्टिकोण। एम हार्ट जे. 1994; 127:1388-401।
6. मैचर डीबी, मैकक्रॉरी डीसी, ऑरलैंडो एलए, एट अल। व्यवस्थित समीक्षा: आवश्यक उच्च रक्तचाप के इलाज के लिए एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधकों और एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर्स की तुलनात्मक प्रभावशीलता। एन इंटर्न मेड। 2008 जनवरी 1;148(1):16-29.
7. हेरन बीएस, वोंग एमएम, हेरन आईके, राइट जेएम प्राथमिक उच्च रक्तचाप के लिए एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स की रक्तचाप कम करने वाली प्रभावकारिता। कोक्रेन डाटाबेस सिस्ट रेव. 2008 अक्टूबर 8;(4):सीडी003822।
8 होल्वर्डा एट अल। जे हाइपरटेन्स 1996;14(9):1147-1151।
9 मैलियन एट अल। ब्लड प्रेस मोनिट 1997; 2(4):179-184।
10 रिडकर एट अल। उच्च रक्तचाप 2006; 48(1):73-79.
11 न्यूटेल एट अल। क्लिन थेर 1997; 19 (3): 447-458।
12 वीर एट अल। जे क्लिन हाइपरटेन्स 2006;8(5;सप्ल ए):ए102 (पी-232)।
13. हर्मिडा एट अल। उच्च रक्तचाप 2003; 42: 283-290।
14 फोगरी एट अल। यूर जे क्लिन फार्माकोल 2004 फरवरी;59(12):863-8।
15. मलाको एट अल। क्लिन थेर 2003; 25: 2765-2780।
16. मलाको ई एट अल। एम जे हाइपरटेन्स। 2003; 16:126ए।
17. क्लिंगबील एयू, श्नाइडर एम, मार्टस पी, मेसेरली एफएच, श्मीडर आरई। आवश्यक उच्च रक्तचाप में बाएं वेंट्रिकुलर द्रव्यमान पर उपचार के प्रभावों का एक मेटा-विश्लेषण। एम जे मेड। 2003 जुलाई;115(1):41-6.
18. मुटलू एच, ओझान एच, ओककुन बी एट अल। आवश्यक उच्च रक्तचाप में वाल्सर्टन की प्रभावकारिता और वाम वेंट्रिकुलर अतिवृद्धि पर इसके प्रभाव। रक्तचाप 2002; 11:53-5.
19. थुरमन पीए, केनेडी पी, श्मिट ए एट अल। आवश्यक उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में बाएं निलय अतिवृद्धि पर एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी वाल्सर्टन का प्रभाव। परिसंचरण 1998; 98:2037-42.
20 यासुनारी एट अल। जेएसीसी 2004; 43: 2116-212।
21. पीटर्स एस, गोटिंग बी, ट्रुमेल एम एट अल। टाइप बी 2 / सी घावों के स्टेंटिंग के बाद रेस्टेनोसिस की रोकथाम के लिए वाल्सर्टन: वैल-प्रेस्ट परीक्षण। जे इनवेसिव कार्डियोल 2001; 13:93-7.
22. पीटर्स एस, ट्रुमेल एम, मेयर्स डब्ल्यू एट अल। वाल्सार्टन बनाम एसीई निषेध, नंगे धातु स्टेंट आरोपण के बाद - VALVACE परीक्षण के परिणाम। इंट जे कार्डियोल 2005; 98:331-5.
23. श्मीडर आर, हुआ टी। एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर नाकाबंदी के साथ नई शुरुआत एट्रियल फाइब्रिलेशन की घटना को कम किया: मूल्य-परीक्षण। जे हाइपरटेन्स 2006; 24 (सप्ल।): S3।
24 मैगियोनी एपी, लातिनी आर, कार्सन पीई एट अल। वाल्सर्टन दिल की विफलता वाले रोगियों में अलिंद फिब्रिलेशन की घटनाओं को कम करता है: वाल्सर्टन हार्ट फेल्योर ट्रायल (वैल-हेफ्ट) के परिणाम। एम हार्ट जे 2005; 149:548-57.
25. कुंज आर, फ्रेडरिक सी, वोल्बर्स एम, मान जेएफ मेटा-विश्लेषण: गुर्दे की बीमारी में प्रोटीनूरिया पर रेनिन एंजियोटेंसिन सिस्टम के अवरोधकों के साथ मोनोथेरेपी और संयोजन चिकित्सा का प्रभाव। एन इंटर्न मेड। 2008 जनवरी 1;148(1):30-48.
26. विबर्टी जी एट अल। परिसंचरण। 2002; 106:672-678।
27. शिगा माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया न्यूनीकरण परीक्षण (स्मार्ट) समूह। टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया की कमी। मधुमेह देखभाल; 2007:30.6:1581-1583।
28 होलेनबर्ग एट अल। अमेरिकन हार्ट एसोसिएशन 2006 (सार)।
29 मोचिज़ुकी एस, डाहलोफ़ बी, शिमिज़ु एम एट अल। उच्च रक्तचाप और अन्य हृदय रोग के साथ एक जापानी आबादी में वाल्सर्टन (Jikei हार्ट स्टडी): एक यादृच्छिक, खुला-लेबल, अंधा समापन बिंदु रुग्णता-मृत्यु दर अध्ययन। लैंसेट 2007; 369:1431-9.
30. केजेल्डसेन एसई, जूलियस एस, मैनसिया जी एट अल। उच्च जोखिम वाले उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में टाइप 2 मधुमेह को रोकने पर एल्लोडाइपिन की तुलना में वाल्सर्टन के प्रभाव: मूल्य परीक्षण। जे हाइपरटेन्स 2006; 24:1405-12।
31. वीकर डी, एडेल्सबर्ग जे, विंज़े जी एट अल। वाल्सर्टन या अम्लोदीपिन के साथ एंटीहाइपरटेंसिव थेरेपी शुरू करने वाले रोगियों के बीच वास्तविक दुनिया में मधुमेह का खतरा। जे हम हाइपरटेन्स 2007; 21:374-80।
32. डब्ल्यू जे इलियट, पी एम मेयर। उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के नैदानिक ​​परीक्षणों में घटना मधुमेह: एक नेटवर्क मेटा-विश्लेषण। लैंसेट 2007;369:201-07।
33. टॉप सी, सिंगोज़बे बाय, तेरेकेसी एच एट अल। प्राथमिक उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में इंसुलिन संवेदनशीलता पर वाल्सर्टन का प्रभाव। जे इंट मेड रेस 2002; 30:15-20।
34. चयापचय सिंड्रोम का निदान और उपचार। रूसी सिफारिशें। मॉस्को, 2007. कार्डियोवास्कुलर थेरेपी और रोकथाम 2007; परिशिष्ट 2: 3-26।
35 फोगरी आर, प्रीति पी, डेरोसा जी एट अल। उच्च रक्तचाप से ग्रस्त पुरुषों में यौन गतिविधि और प्लाज्मा टेस्टोस्टेरोन पर वाल्सर्टन या एटेनोलोल के साथ एंटीहाइपरटेंसिव उपचार का प्रभाव। यूर जे क्लिन फार्माकोल 2002; 58:177-80।
36 फोगरी आर, ज़ोप्पी ए, पोलेटी एल एट अल। उच्च रक्तचाप से ग्रस्त पुरुषों में यौन गतिविधि का इलाज वाल्सर्टन या कार्वेडिलोल के साथ किया जाता है: एक क्रॉसओवर अध्ययन। एम जे हाइपरटेन्स 2001; 14:27-31.
37 फोगरी आर, प्रीति पी, ज़ोप्पी ए एट अल। उच्च रक्तचाप से ग्रस्त पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में यौन व्यवहार पर वाल्सर्टन और एटेनोलोल का प्रभाव। एम जे हाइपरटेन्स 2004; 17:77-81.
38. ब्लूम बी.एस. 1 वर्ष की चिकित्सा के बाद प्रारंभिक एंटीहाइपरटेन्सिव दवा जारी रखना। क्लिन थेर 1998; 20:671-81।

1998 में स्वीडिश शरीर विज्ञानी आर. टाइगरस्टेड द्वारा रेनिन की खोज की 100वीं वर्षगांठ को चिह्नित किया गया। लगभग 50 साल बाद, 1934 में, गोल्डब्लैट एट अल।, रेनिन-निर्भर उच्च रक्तचाप के एक मॉडल का उपयोग करते हुए, पहली बार रक्तचाप के नियमन में इस हार्मोन की महत्वपूर्ण भूमिका साबित हुई। ब्राउन-मेनेंडेज़ (1939) और पेज (1940) द्वारा एंजियोटेंसिन II का संश्लेषण रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की शारीरिक भूमिका के आकलन की दिशा में एक और कदम था। 70 के दशक में रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के पहले अवरोधकों (टेप्रोटाइड, सरलाज़िन, और फिर कैप्टोप्रिल, एनालाप्रिल, आदि) के विकास ने पहली बार इस प्रणाली के कार्यों को प्रभावित करना संभव बनाया। अगला विकास यौगिकों का निर्माण था जो चुनिंदा एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करते हैं। उनकी चयनात्मक नाकाबंदी रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के सक्रियण के नकारात्मक प्रभावों को समाप्त करने के लिए एक मौलिक रूप से नया दृष्टिकोण है। इन दवाओं के निर्माण ने उच्च रक्तचाप, हृदय गति रुकने और मधुमेह अपवृक्कता के उपचार में नई संभावनाएं खोल दी हैं।

शास्त्रीय अवधारणाओं के अनुसार, रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली का मुख्य प्रभावकारी हार्मोन, एंजियोटेंसिन II, जैव रासायनिक प्रतिक्रियाओं के एक कैस्केड के परिणामस्वरूप प्रणालीगत परिसंचरण में बनता है। 1954 में, एल। स्केग्स और क्लीवलैंड के विशेषज्ञों के एक समूह ने पाया कि एंजियोटेंसिन दो रूपों में परिसंचारी रक्त में मौजूद है: एक डिकैप्टाइड और एक ऑक्टेपेप्टाइड के रूप में, जिसे बाद में एंजियोटेंसिन I और एंजियोटेंसिन II कहा जाता है।

एंजियोटेंसिन I यकृत कोशिकाओं द्वारा उत्पादित एंजियोटेंसिनोजेन से इसकी दरार के परिणामस्वरूप बनता है। रेनिन की क्रिया के तहत प्रतिक्रिया की जाती है। इसके बाद, यह निष्क्रिय डिकैपटाइड एसीई के संपर्क में आता है और रासायनिक परिवर्तन की प्रक्रिया में, सक्रिय ऑक्टेपेप्टाइड एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित हो जाता है, जो एक शक्तिशाली वाहिकासंकीर्णन कारक है।

एंजियोटेंसिन II के अलावा, रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के शारीरिक प्रभाव कई और जैविक रूप से सक्रिय पदार्थों द्वारा किए जाते हैं। उनमें से सबसे महत्वपूर्ण एंजियोटेंसिन (1-7) है, जो मुख्य रूप से एंजियोटेंसिन I से बनता है, और एंजियोटेंसिन II से भी (कुछ हद तक)। हेप्टापेप्टाइड (1-7) में वासोडिलेटरी और एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव होता है। यह, एंजियोटेंसिन II के विपरीत, एल्डोस्टेरोन के स्राव को प्रभावित नहीं करता है।

एंजियोटेंसिन II से प्रोटीन के प्रभाव में, कई और सक्रिय मेटाबोलाइट्स बनते हैं - एंजियोटेंसिन III, या एंजियोटेंसिन (2-8) और एंजियोटेंसिन IV, या एंजियोटेंसिन (3-8)। एंजियोटेंसिन III उन प्रक्रियाओं से जुड़ा है जो रक्तचाप को बढ़ाते हैं - एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स की उत्तेजना और एल्डोस्टेरोन का निर्माण।

पिछले दो दशकों के अध्ययनों से पता चला है कि एंजियोटेंसिन II न केवल प्रणालीगत परिसंचरण में, बल्कि विभिन्न ऊतकों में भी बनता है, जहां रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के सभी घटक (एंजियोटेंसिनोजेन, रेनिन, एसीई, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स) पाए जाते हैं, और रेनिन और एंजियोटेंसिन II जीन की अभिव्यक्ति भी सामने आई है। ऊतक प्रणाली का महत्व अंग स्तर पर हृदय प्रणाली के रोगों के गठन के रोगजनक तंत्र में इसकी अग्रणी भूमिका के कारण है।

दो-घटक रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की अवधारणा के अनुसार, सिस्टम लिंक को इसके अल्पकालिक शारीरिक प्रभावों में अग्रणी भूमिका सौंपी जाती है। रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली का ऊतक लिंक अंगों के कार्य और संरचना पर दीर्घकालिक प्रभाव प्रदान करता है। एंजियोटेंसिन उत्तेजना के जवाब में वाहिकासंकीर्णन और एल्डोस्टेरोन की रिहाई उनकी शारीरिक भूमिका के अनुसार सेकंड के भीतर होने वाली तत्काल प्रतिक्रियाएं हैं, जो रक्त की हानि, निर्जलीकरण या ऑर्थोस्टेटिक परिवर्तनों के बाद परिसंचरण का समर्थन करना है। अन्य प्रभाव - मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी, दिल की विफलता - लंबी अवधि में विकसित होते हैं। कार्डियोवास्कुलर सिस्टम के पुराने रोगों के रोगजनन के लिए, रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के प्रणालीगत लिंक द्वारा कार्यान्वित तेज प्रतिक्रियाओं की तुलना में ऊतक स्तर पर की गई धीमी प्रतिक्रियाएं अधिक महत्वपूर्ण हैं।

एंजियोटेंसिन I के एंजियोटेंसिन II के एसीई-निर्भर रूपांतरण के अलावा, इसके गठन के लिए वैकल्पिक मार्ग स्थापित किए गए हैं। इसके अवरोधक, एनालाप्रिल के साथ लगभग पूर्ण एसीई नाकाबंदी के बावजूद एंजियोटेंसिन II संचय जारी पाया गया है। इसके बाद, यह पाया गया कि रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के ऊतक लिंक के स्तर पर, एंजियोटेंसिन II का गठन एसीई की भागीदारी के बिना होता है। एंजियोटेंसिन I का एंजियोटेंसिन II में रूपांतरण अन्य एंजाइमों - टोनिन, काइमेज़ और कैथेप्सिन की भागीदारी के साथ किया जाता है। ये विशिष्ट प्रोटीन न केवल एंजियोटेंसिन I को एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित करने में सक्षम हैं, बल्कि रेनिन की भागीदारी के बिना एंजियोटेंसिन II को सीधे एंजियोटेंसिनोजेन से अलग करने में सक्षम हैं। अंगों और ऊतकों में, एंजियोटेंसिन II के गठन के लिए एसीई-स्वतंत्र मार्गों द्वारा अग्रणी स्थान पर कब्जा कर लिया गया है। तो, मानव मायोकार्डियम में, इसका लगभग 80% ACE की भागीदारी के बिना बनता है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स

एंजियोटेंसिन II का मुख्य प्रभाव विशिष्ट सेलुलर रिसेप्टर्स के साथ बातचीत के माध्यम से किया जाता है। वर्तमान में, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के कई प्रकार और उपप्रकारों की पहचान की गई है: AT1, AT2, AT3 और AT4। मनुष्यों में केवल AT1 और AT2 रिसेप्टर्स पाए गए हैं। पहले प्रकार के रिसेप्टर्स को दो उपप्रकारों में विभाजित किया गया है - AT1A और AT1B। AT1A और AT2B उपप्रकारों को पहले केवल जानवरों में ही मौजूद माना जाता था, लेकिन अब उन्हें मनुष्यों में भी पहचाना गया है। इन आइसोफॉर्मों के कार्य पूरी तरह से स्पष्ट नहीं हैं। AT1A रिसेप्टर्स संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं, हृदय, फेफड़े, अंडाशय और हाइपोथैलेमस में प्रबल होते हैं। संवहनी चिकनी पेशी में AT1A रिसेप्टर्स की प्रबलता वाहिकासंकीर्णन प्रक्रियाओं में उनकी भूमिका को इंगित करती है। इस तथ्य के कारण कि AT1B रिसेप्टर्स अधिवृक्क ग्रंथियों, गर्भाशय, पूर्वकाल पिट्यूटरी ग्रंथि में प्रबल होते हैं, यह माना जा सकता है कि वे हार्मोनल विनियमन की प्रक्रियाओं में शामिल हैं। कृन्तकों में रिसेप्टर्स के एक उपप्रकार AT1C की उपस्थिति को माना जाता है, लेकिन उनका सटीक स्थानीयकरण स्थापित नहीं किया गया है।

यह ज्ञात है कि एंजियोटेंसिन II के सभी कार्डियोवैस्कुलर और एक्स्ट्राकार्डियक प्रभाव मुख्य रूप से एटी 1 रिसेप्टर्स के माध्यम से मध्यस्थ होते हैं।

वे हृदय, यकृत, मस्तिष्क, गुर्दे, अधिवृक्क ग्रंथियों, गर्भाशय, एंडोथेलियल और चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं, फाइब्रोब्लास्ट्स, मैक्रोफेज, परिधीय सहानुभूति तंत्रिकाओं, हृदय की चालन प्रणाली के ऊतकों में पाए जाते हैं।

AT1 रिसेप्टर्स की तुलना में AT2 रिसेप्टर्स के बारे में बहुत कम जानकारी है। AT2 रिसेप्टर को पहली बार 1993 में क्लोन किया गया था, और X गुणसूत्र पर इसका स्थानीयकरण स्थापित किया गया था। वयस्क शरीर में, AT2 रिसेप्टर्स अधिवृक्क मज्जा में उच्च सांद्रता में मौजूद होते हैं, गर्भाशय और अंडाशय में, वे संवहनी एंडोथेलियम, हृदय और मस्तिष्क के विभिन्न क्षेत्रों में भी पाए जाते हैं। भ्रूण के ऊतकों में, AT2 रिसेप्टर्स वयस्कों की तुलना में बहुत अधिक व्यापक रूप से प्रतिनिधित्व करते हैं और उनमें प्रमुख हैं। जन्म के तुरंत बाद, AT2 रिसेप्टर "बंद" हो जाता है और कुछ रोग स्थितियों में सक्रिय हो जाता है, जैसे कि मायोकार्डियल इस्किमिया, दिल की विफलता और संवहनी क्षति। तथ्य यह है कि एटी 2 रिसेप्टर्स भ्रूण के ऊतकों में सबसे व्यापक रूप से प्रतिनिधित्व करते हैं और जन्म के बाद पहले हफ्तों में उनकी एकाग्रता में तेजी से कमी आती है, कोशिका वृद्धि, भेदभाव और विकास से जुड़ी प्रक्रियाओं में उनकी भूमिका को इंगित करता है।

ऐसा माना जाता है कि AT2 रिसेप्टर्स एपोप्टोसिस की मध्यस्थता करते हैं - क्रमादेशित कोशिका मृत्यु, जो इसके भेदभाव और विकास की प्रक्रियाओं का एक स्वाभाविक परिणाम है। इसके कारण, AT2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना में एक एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव होता है।

AT2 रिसेप्टर्स को AT1 रिसेप्टर्स के लिए एक शारीरिक असंतुलन माना जाता है। वे एटी 1 रिसेप्टर्स या अन्य विकास कारकों के माध्यम से मध्यस्थता को नियंत्रित करने के लिए प्रकट होते हैं और एटी 1 रिसेप्टर उत्तेजना के वासोकोनस्ट्रिक्टर प्रभाव को भी असंतुलित करते हैं।

यह माना जाता है कि AT2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना पर वासोडिलेशन का मुख्य तंत्र संवहनी एंडोथेलियम द्वारा नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) का निर्माण है।

एंजियोटेंसिन II के प्रभाव

हृदय

हृदय पर एंजियोटेंसिन II का प्रभाव प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष रूप से होता है - सहानुभूति गतिविधि में वृद्धि और रक्त में एल्डोस्टेरोन एकाग्रता के माध्यम से, वाहिकासंकीर्णन के कारण आफ्टरलोड में वृद्धि। हृदय पर एंजियोटेंसिन II का सीधा प्रभाव एक इनोट्रोपिक प्रभाव है, साथ ही कार्डियोमायोसाइट्स और फाइब्रोब्लास्ट की वृद्धि में वृद्धि है, जो मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी में योगदान देता है।

एंजियोटेंसिन II दिल की विफलता की प्रगति में शामिल है, जिससे शिरापरक संकुचन और धमनियों के संकुचन के परिणामस्वरूप मायोकार्डियम पर पूर्व और बाद के भार में वृद्धि जैसे प्रतिकूल प्रभाव पड़ते हैं, इसके बाद हृदय में रक्त की शिरापरक वापसी में वृद्धि होती है। प्रणालीगत संवहनी प्रतिरोध में वृद्धि; शरीर में एल्डोस्टेरोन-आश्रित द्रव प्रतिधारण, जिससे परिसंचारी रक्त की मात्रा में वृद्धि होती है; सहानुभूति-अधिवृक्क प्रणाली की सक्रियता और मायोकार्डियम में प्रसार और फाइब्रोएलास्टोसिस प्रक्रियाओं की उत्तेजना।

जहाजों

एटी, संवहनी रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करते हुए, एंजियोटेंसिन II में वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव होता है, जिससे रक्तचाप में वृद्धि होती है।

एंजियोटेंसिन II-प्रेरित हाइपरट्रॉफी और चिकनी पेशी कोशिकाओं के हाइपरप्लासिया, संवहनी दीवार द्वारा कोलेजन का हाइपरप्रोडक्शन, एंडोटिलिन संश्लेषण की उत्तेजना, और NO- प्रेरित संवहनी विश्राम की निष्क्रियता भी ओपीएसएस में वृद्धि में योगदान करती है।

संवहनी बिस्तर के विभिन्न हिस्सों में एंजियोटेंसिन II के वासोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव समान नहीं होते हैं। एटी रिसेप्टर्स पर इसके प्रभाव के कारण सबसे स्पष्ट वाहिकासंकीर्णन पेरिटोनियम, गुर्दे और त्वचा के जहाजों में मनाया जाता है। मस्तिष्क, फेफड़े, हृदय और कंकाल की मांसपेशियों के जहाजों में एक कम महत्वपूर्ण वाहिकासंकीर्णन प्रभाव प्रकट होता है।

गुर्दे

एंजियोटेंसिन II के गुर्दे के प्रभाव रक्तचाप के स्तर के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। गुर्दे में AT1 रिसेप्टर्स का सक्रियण सोडियम के प्रतिधारण में योगदान देता है और, परिणामस्वरूप, शरीर में द्रव। इस प्रक्रिया को एल्डोस्टेरोन के संश्लेषण में वृद्धि और नेफ्रॉन के अवरोही नलिका के समीपस्थ खंड पर एंजियोटेंसिन II की सीधी क्रिया के माध्यम से महसूस किया जाता है।

वृक्क वाहिकाएं, विशेष रूप से अपवाही धमनियां, एंजियोटेंसिन II के प्रति अत्यंत संवेदनशील होती हैं। अभिवाही वृक्क वाहिकाओं के प्रतिरोध को बढ़ाकर, एंजियोटेंसिन II वृक्क प्लाज्मा प्रवाह में कमी और ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में कमी का कारण बनता है, और अपवाही धमनी का संकुचन ग्लोमेरुलर दबाव में वृद्धि और प्रोटीनमेह की उपस्थिति में योगदान देता है।

एंजियोटेंसिन II के स्थानीय गठन का गुर्दे के कार्य के नियमन पर निर्णायक प्रभाव पड़ता है। यह सीधे वृक्क नलिकाओं पर Na+ पुनर्अवशोषण को बढ़ाने के लिए कार्य करता है, मेसेंजियल सेल संकुचन को बढ़ावा देता है, जो कुल ग्लोमेरुलर सतह क्षेत्र को कम करता है।

तंत्रिका तंत्र

केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर एंजियोटेंसिन II के प्रभाव के कारण होने वाले प्रभाव केंद्रीय और परिधीय प्रतिक्रियाओं द्वारा प्रकट होते हैं। केंद्रीय संरचनाओं पर एंजियोटेंसिन का प्रभाव रक्तचाप में वृद्धि का कारण बनता है, वैसोप्रेसिन और एड्रेनोकोर्टिकोट्रोपिक हार्मोन की रिहाई को उत्तेजित करता है। तंत्रिका तंत्र के परिधीय भागों में एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के सक्रियण से सहानुभूति न्यूरोट्रांसमिशन में वृद्धि होती है और तंत्रिका अंत में नॉरपेनेफ्रिन के फटने का निषेध होता है।

एंजियोटेंसिन II के अन्य महत्वपूर्ण प्रभाव अधिवृक्क ग्रंथियों के ग्लोमेरुलर क्षेत्र में एल्डोस्टेरोन के संश्लेषण और रिलीज की उत्तेजना, सूजन, एथेरोजेनेसिस और पुनर्जनन की प्रक्रियाओं में भागीदारी हैं। ये सभी प्रतिक्रियाएं हृदय प्रणाली के रोगों के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकिंग ड्रग्स

रिसेप्टर्स के स्तर पर रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की नाकाबंदी को प्राप्त करने का प्रयास लंबे समय से किया जा रहा है। 1972 में, पेप्टाइड एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी सरलाज़ीन को संश्लेषित किया गया था, लेकिन इसे कम आधे जीवन, आंशिक एगोनिस्टिक गतिविधि और अंतःशिरा प्रशासन की आवश्यकता के कारण चिकित्सीय अनुप्रयोग नहीं मिला। एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के पहले गैर-पेप्टाइड अवरोधक के निर्माण का आधार जापानी वैज्ञानिकों का शोध था, जिन्होंने 1982 में एटी 1 रिसेप्टर्स को ब्लॉक करने के लिए इमिडाज़ोल डेरिवेटिव की क्षमता पर डेटा प्राप्त किया था। 1988 में, आर. टिमर्मन्स के नेतृत्व में शोधकर्ताओं के एक समूह ने गैर-पेप्टाइड एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी लोसार्टन को संश्लेषित किया, जो एंटीहाइपरटेन्सिव एजेंटों के एक नए समूह का प्रोटोटाइप बन गया। 1994 से क्लिनिक में उपयोग किया जाता है।

इसके बाद, कई AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स को संश्लेषित किया गया था, लेकिन वर्तमान में केवल कुछ दवाओं का नैदानिक ​​उपयोग पाया गया है। वे जैव उपलब्धता, अवशोषण दर, ऊतक वितरण, उन्मूलन दर, सक्रिय मेटाबोलाइट्स की उपस्थिति या अनुपस्थिति में भिन्न होते हैं।

AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स के मुख्य प्रभाव

एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी के प्रभाव बाद के विशिष्ट रिसेप्टर्स को बांधने की उनकी क्षमता के कारण होते हैं। उच्च विशिष्टता के साथ और ऊतक स्तर पर एंजियोटेंसिन II की कार्रवाई को रोकने के साथ, ये दवाएं एसीई अवरोधकों की तुलना में रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की अधिक पूर्ण नाकाबंदी प्रदान करती हैं। ACE अवरोधकों पर AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स का लाभ उनके उपयोग के दौरान किनिन के स्तर में वृद्धि की अनुपस्थिति भी है। यह ब्रैडीकाइनिन के जमा होने के कारण होने वाले ऐसे अवांछित दुष्प्रभावों से बचा जाता है, जैसे खांसी और एंजियोएडेमा।

एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी द्वारा AT1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी इसके मुख्य शारीरिक प्रभावों के दमन की ओर ले जाती है:

• वाहिकासंकीर्णन
• एल्डोस्टेरोन संश्लेषण
• अधिवृक्क ग्रंथियों और प्रीसानेप्टिक झिल्ली से कैटेकोलामाइन की रिहाई
• वैसोप्रेसिन का स्राव
• संवहनी दीवार और मायोकार्डियम में अतिवृद्धि और प्रसार की प्रक्रिया को धीमा करना

हेमोडायनामिक प्रभाव

AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स का मुख्य हेमोडायनामिक प्रभाव वासोडिलेशन है और, परिणामस्वरूप, रक्तचाप में कमी।

दवाओं की एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की प्रारंभिक गतिविधि पर निर्भर करती है: उच्च रेनिन गतिविधि वाले रोगियों में, वे अधिक दृढ़ता से कार्य करते हैं।

जिन तंत्रों द्वारा एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी संवहनी प्रतिरोध को कम करते हैं वे इस प्रकार हैं:

• एंजियोटेंसिन II के कारण संवहनी दीवार के वाहिकासंकीर्णन और अतिवृद्धि का दमन
• वृक्क नलिकाओं पर एंजियोटेंसिन II की सीधी क्रिया और कम एल्डोस्टेरोन रिलीज के कारण Na + पुनर्अवशोषण में कमी
• एंजियोटेंसिन II के कारण सहानुभूति उत्तेजना का उन्मूलन
• मस्तिष्क के ऊतकों में रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की संरचनाओं को बाधित करके बैरोरिसेप्टर रिफ्लेक्सिस का विनियमन
• एंजियोटेंसिन की सामग्री में वृद्धि जो वैसोडिलेटर प्रोस्टाग्लैंडीन के संश्लेषण को उत्तेजित करती है
• वैसोप्रेसिन की कमी हुई रिहाई
• संवहनी एंडोथेलियम पर संशोधित प्रभाव
• परिसंचारी एंजियोटेंसिन II के बढ़े हुए स्तर द्वारा AT2 रिसेप्टर्स और ब्रैडीकाइनिन रिसेप्टर्स की सक्रियता के कारण एंडोथेलियम द्वारा नाइट्रिक ऑक्साइड के गठन में वृद्धि

सभी AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स का दीर्घकालिक एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभाव होता है जो 24 घंटे तक रहता है। यह 2-4 सप्ताह की चिकित्सा के बाद प्रकट होता है और उपचार के 6-8 वें सप्ताह तक अधिकतम तक पहुंच जाता है। अधिकांश दवाओं में रक्तचाप में खुराक पर निर्भर कमी होती है। वे इसकी सामान्य दैनिक लय को भंग नहीं करते हैं। उपलब्ध नैदानिक ​​​​टिप्पणियों से संकेत मिलता है कि एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स (2 साल या उससे अधिक के लिए) के दीर्घकालिक प्रशासन के साथ, उनकी कार्रवाई के लिए प्रतिरोध विकसित नहीं होता है। उपचार रद्द करने से रक्तचाप में "रिबाउंड" वृद्धि नहीं होती है। AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स सामान्य सीमा के भीतर होने पर रक्तचाप को कम नहीं करते हैं।

जब अन्य वर्गों की एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के साथ तुलना की गई, तो यह नोट किया गया कि एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स, एक समान एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव वाले, कम दुष्प्रभाव पैदा करते हैं और रोगियों द्वारा बेहतर सहन किए जाते हैं।

मायोकार्डियम पर कार्रवाई

AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स के उपयोग से रक्तचाप के स्तर में कमी हृदय गति में वृद्धि के साथ नहीं होती है। यह मस्तिष्क संरचनाओं के स्तर पर रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के ऊतक लिंक की गतिविधि के निषेध के कारण परिधीय सहानुभूति गतिविधि में कमी और दवाओं के केंद्रीय प्रभाव दोनों के कारण हो सकता है।

विशेष रूप से इस प्रणाली की गतिविधि की नाकाबंदी सीधे मायोकार्डियम और संवहनी दीवार में होती है, जो मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी और संवहनी दीवार के प्रतिगमन में योगदान करती है। AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स न केवल विकास कारकों को रोकते हैं, जिसकी क्रिया AT1 रिसेप्टर्स के सक्रियण के माध्यम से मध्यस्थ होती है, बल्कि AT2 रिसेप्टर्स पर भी कार्य करती है। AT1 रिसेप्टर्स का दमन रक्त प्लाज्मा में एंजियोटेंसिन II की सामग्री में वृद्धि के कारण AT2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना में वृद्धि में योगदान देता है। AT2 रिसेप्टर्स का उत्तेजना संवहनी चिकनी मांसपेशियों और एंडोथेलियल कोशिकाओं के विकास और हाइपरप्लासिया को धीमा कर देता है, और फाइब्रोब्लास्ट द्वारा कोलेजन संश्लेषण को भी रोकता है।

मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी और रीमॉडेलिंग की प्रक्रियाओं पर एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स का प्रभाव इस्केमिक और उच्च रक्तचाप से ग्रस्त कार्डियोमायोपैथी के उपचार के साथ-साथ कोरोनरी धमनी रोग के रोगियों में कार्डियोस्क्लेरोसिस के उपचार में चिकित्सीय महत्व का है। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि इस वर्ग की दवाएं कोरोनरी रिजर्व को बढ़ाती हैं। यह इस तथ्य के कारण है कि कोरोनरी रक्त प्रवाह में उतार-चढ़ाव कोरोनरी वाहिकाओं के स्वर, डायस्टोलिक छिड़काव दबाव, एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी द्वारा संशोधित एलवी कारकों में अंत-डायस्टोलिक दबाव पर निर्भर करता है। AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स भी एथेरोजेनेसिस की प्रक्रियाओं में एंजियोटेंसिन II की भागीदारी को बेअसर करते हैं, हृदय वाहिकाओं के एथेरोस्क्लोरोटिक घावों को कम करते हैं।

गुर्दे पर कार्रवाई

उच्च रक्तचाप में गुर्दे एक लक्षित अंग हैं, जिसका कार्य AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स द्वारा महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित होता है। गुर्दे में AT1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी अपवाही धमनी के स्वर में कमी और गुर्दे के प्लाज्मा प्रवाह में वृद्धि में योगदान करती है। इस मामले में, ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में परिवर्तन या वृद्धि नहीं होती है।

एटी 1 रिसेप्टर्स के अवरोधक, अपवाही वृक्क धमनी के फैलाव में योगदान करते हैं और इंट्राग्लोमेरुलर दबाव में कमी के साथ-साथ एंजियोटेंसिन II के गुर्दे के प्रभाव को दबाते हैं (सोडियम पुनर्संयोजन में वृद्धि, मेसेंजियल कोशिकाओं की शिथिलता, ग्लोमेरुलर स्केलेरोसिस की सक्रियता), की प्रगति को रोकते हैं। वृक्कीय विफलता। अपवाही धमनी के स्वर को चुनिंदा रूप से कम करके और, परिणामस्वरूप, इंट्राग्लोमेरुलर दबाव को कम करके, दवाएं उच्च रक्तचाप और मधुमेह अपवृक्कता वाले रोगियों में प्रोटीनूरिया को कम करती हैं।

हालांकि, यह याद रखना चाहिए कि एकतरफा गुर्दे की धमनी स्टेनोसिस वाले रोगियों में, एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स प्लाज्मा क्रिएटिनिन के स्तर में वृद्धि और तीव्र गुर्दे की विफलता का कारण बन सकते हैं।

एटी रिसेप्टर्स की नाकाबंदी का समीपस्थ नलिका में सोडियम पुन: अवशोषण के प्रत्यक्ष दमन के साथ-साथ संश्लेषण और एल्डोस्टेरोन की रिहाई के कारण एक मध्यम नैट्रियूरेटिक प्रभाव होता है। डिस्टल नलिका में एल्डोस्टेरोन-प्रेरित सोडियम पुनर्अवशोषण में कमी कुछ मूत्रवर्धक प्रभाव में योगदान करती है।

लॉसर्टन, एकमात्र AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर है, जिसमें खुराक पर निर्भर यूरिकोसुरिक प्रभाव होता है। यह प्रभाव रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की गतिविधि और टेबल नमक के उपयोग पर निर्भर नहीं करता है। इसका मैकेनिज्म अभी पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है।

तंत्रिका तंत्र

एटी के अवरोधक, रिसेप्टर्स प्रीसानेप्टिक एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की नाकाबंदी के माध्यम से परिधीय सहानुभूति गतिविधि को रोककर न्यूरोट्रांसमिशन को धीमा कर देते हैं। दवाओं के प्रायोगिक इंट्रासेरेब्रल प्रशासन के साथ, केंद्रीय सहानुभूति प्रतिक्रियाओं को पैरावेंट्रिकुलर नाभिक के स्तर पर दबा दिया जाता है। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर कार्रवाई के परिणामस्वरूप, वैसोप्रेसिन की रिहाई कम हो जाती है, प्यास की भावना कम हो जाती है।

AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स और साइड इफेक्ट के उपयोग के लिए संकेत

वर्तमान में, AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स के उपयोग का एकमात्र संकेत उच्च रक्तचाप है। LVH, क्रोनिक हार्ट फेल्योर, डायबिटिक नेफ्रोपैथी के रोगियों में उनके उपयोग की व्यवहार्यता को नैदानिक ​​परीक्षणों के दौरान स्पष्ट किया जा रहा है।

उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के नए वर्ग की एक विशिष्ट विशेषता प्लेसीबो की तुलना में अच्छी सहनशीलता है। उनके उपयोग के साथ होने वाले दुष्प्रभाव उपयोग किए जाने की तुलना में बहुत कम बार देखे जाते हैं। उत्तरार्द्ध के विपरीत, एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी का उपयोग ब्रैडीकाइनिन के संचय और परिणामस्वरूप खांसी की उपस्थिति के साथ नहीं है। एंजियोएडेमा भी बहुत कम आम है।

एसीई अवरोधकों की तरह, ये दवाएं उच्च रक्तचाप के रेनिन-निर्भर रूपों में रक्तचाप में काफी तेजी से कमी ला सकती हैं। गुर्दे की गुर्दे की धमनियों के द्विपक्षीय संकुचन वाले रोगियों में, गुर्दे के कार्य में गिरावट संभव है। क्रोनिक रीनल फेल्योर वाले रोगियों में, उपचार के दौरान एल्डोस्टेरोन रिलीज के निषेध के कारण हाइपरकेलेमिया विकसित होने का खतरा होता है।

गर्भावस्था के दौरान AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स का उपयोग भ्रूण के विकास संबंधी विकारों और मृत्यु की संभावना के कारण contraindicated है।

उपरोक्त अवांछनीय प्रभावों के बावजूद, AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की सबसे कम घटनाओं के साथ एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं का सबसे अच्छी तरह से सहन करने वाला समूह है।

AT1 रिसेप्टर विरोधी, उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के लगभग सभी समूहों के साथ अच्छी तरह से संयुक्त हैं। के साथ उनका संयोजन विशेष रूप से प्रभावी है।

losartan

यह पहला गैर-पेप्टाइड AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर है, जो एंटीहाइपरटेन्सिव ड्रग्स के इस वर्ग का प्रोटोटाइप बन गया। यह बेंज़िमिडाज़ोल का व्युत्पन्न है, इसमें AT1 रिसेप्टर्स के लिए एगोनिस्ट गतिविधि नहीं है, जो AT2 रिसेप्टर्स की तुलना में 30,000 गुना अधिक सक्रिय रूप से ब्लॉक करता है। लोसार्टन का आधा जीवन छोटा है - 1.5-2.5 घंटे। लीवर के माध्यम से पहले मार्ग के दौरान, लोसार्टन को सक्रिय मेटाबोलाइट EPX3174 बनाने के लिए चयापचय किया जाता है, जो लोसार्टन की तुलना में 15-30 गुना अधिक सक्रिय होता है और इसका आधा जीवन लंबा होता है - 6 से 9 घंटे तक लोसार्टन के जैविक प्रभाव इस मेटाबोलाइट के कारण होते हैं। लोसार्टन की तरह, यह एटी 1 रिसेप्टर्स के लिए उच्च चयनात्मकता और एगोनिस्टिक गतिविधि की अनुपस्थिति की विशेषता है।

लोसार्टन की मौखिक जैव उपलब्धता केवल 33% है। इसका उत्सर्जन पित्त (65%) और मूत्र (35%) के साथ होता है। बिगड़ा हुआ गुर्दे का कार्य दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स को थोड़ा प्रभावित करता है, जबकि यकृत की शिथिलता के साथ, दोनों सक्रिय एजेंटों की निकासी कम हो जाती है, और रक्त में उनकी एकाग्रता बढ़ जाती है।

कुछ लेखकों का मानना ​​​​है कि दवा की खुराक को प्रति दिन 50 मिलीग्राम से अधिक तक बढ़ाने से अतिरिक्त एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव नहीं मिलता है, जबकि अन्य ने रक्तचाप में अधिक महत्वपूर्ण कमी देखी है जब खुराक को 100 मिलीग्राम / दिन तक बढ़ाया जाता है। खुराक में और वृद्धि से दवा की प्रभावशीलता में वृद्धि नहीं होती है।

पुरानी दिल की विफलता वाले मरीजों में लोसार्टन के उपयोग से बड़ी उम्मीदें जुड़ी हुई थीं। आधार एलीट अध्ययन (1997) का डेटा था, जिसमें 48 सप्ताह के लिए लोसार्टन थेरेपी (50 मिलीग्राम / दिन) ने कैप्टोप्रिल की तुलना में क्रोनिक हृदय विफलता वाले रोगियों में मृत्यु के जोखिम में 46% की कमी में योगदान दिया, 50 मिलीग्राम प्रशासित दिन में 3 बार। चूंकि यह अध्ययन अपेक्षाकृत छोटे समूह (722) रोगियों पर किया गया था, इसलिए एक बड़ा अध्ययन एलीट II (1992) किया गया, जिसमें 3152 रोगी शामिल थे। इसका उद्देश्य पुरानी हृदय विफलता वाले रोगियों के पूर्वानुमान पर लोसार्टन के प्रभाव का अध्ययन करना था। हालांकि, इस अध्ययन के नतीजे आशावादी पूर्वानुमान की पुष्टि नहीं करते थे - कैप्टोप्रिल और लोसार्टन के इलाज वाले मरीजों की मृत्यु लगभग समान थी।

इर्बेसार्टन

Irbesartan एक अत्यधिक विशिष्ट AT1 रिसेप्टर अवरोधक है। इसकी रासायनिक संरचना के अनुसार, यह इमिडाज़ोल डेरिवेटिव से संबंधित है। इसमें AT1 रिसेप्टर्स के लिए एक उच्च आत्मीयता है, जो लोसार्टन की तुलना में 10 गुना अधिक चयनात्मक है।

150-300 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर इर्बेसार्टन के एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव और 50-100 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर लोसार्टन की तुलना करते समय, यह नोट किया गया था कि प्रशासन के 24 घंटे बाद, इर्बेसार्टन ने डीबीपी को लोसार्टन की तुलना में काफी कम कर दिया। 4 सप्ताह की चिकित्सा के बाद, DBP के लक्ष्य स्तर को प्राप्त करने के लिए खुराक बढ़ाएँ (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

कई अध्ययनों ने स्थापित किया है कि रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की गतिविधि की नाकाबंदी उच्च रक्तचाप, मधुमेह अपवृक्कता और प्रोटीनमेह के रोगियों में गुर्दे पर सुरक्षात्मक प्रभाव डालती है। यह प्रभाव एंजियोटेंसिन II के इंट्रारेनल और प्रणालीगत प्रभावों पर दवाओं के निष्क्रिय प्रभाव पर आधारित है। रक्तचाप में एक प्रणालीगत कमी के साथ, जिसका अपने आप में एक सुरक्षात्मक प्रभाव होता है, अंग स्तर पर एंजियोटेंसिन II के प्रभावों को बेअसर करने से अपवाही धमनी के प्रतिरोध को कम करने में मदद मिलती है। यह प्रोटीनमेह में बाद में कमी के साथ इंट्राग्लोमेरुलर दबाव में कमी की ओर जाता है। यह उम्मीद की जा सकती है कि AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स का रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव ACE अवरोधकों के प्रभाव से अधिक महत्वपूर्ण हो सकता है। AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स चुनिंदा रूप से AT1 रिसेप्टर के स्तर पर कार्य करते हैं, गुर्दे के ऊतकों में रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली को पूरी तरह से अवरुद्ध करते हैं, क्योंकि वे किसी भी मूल के एंजियोटेंसिन II के प्रभाव को रोकते हैं।

कई अध्ययनों ने उच्च रक्तचाप और टाइप II डायबिटीज मेलिटस के साथ प्रोटीनूरिया के रोगियों में इर्बेसार्टन के रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव की जांच की है। दवा ने प्रोटीनमेह को कम किया और ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस की प्रक्रियाओं को धीमा कर दिया।

वर्तमान में, मधुमेह अपवृक्कता और उच्च रक्तचाप के रोगियों में इर्बेसार्टन के रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव का अध्ययन करने के लिए नैदानिक ​​अध्ययन चल रहे हैं। उनमें से एक, आईडीएनटी, मधुमेह अपवृक्कता वाले उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में इर्बेसार्टन और अम्लोदीपिन की तुलनात्मक प्रभावकारिता की जांच करता है।

टेल्मिसर्टन

Telmisartan का AT1 रिसेप्टर्स पर एक निरोधात्मक प्रभाव है, जो लोसार्टन की तुलना में 6 गुना अधिक है। यह एक लिपोफिलिक दवा है, जिसके कारण यह ऊतकों में अच्छी तरह से प्रवेश करती है।

अन्य आधुनिक दवाओं के साथ टेल्मिसर्टन की एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभावकारिता की तुलना से पता चलता है कि यह उनमें से किसी से भी कम नहीं है।

टेल्मिसर्टन का प्रभाव खुराक पर निर्भर है। दैनिक खुराक को 20 मिलीग्राम से बढ़ाकर 80 मिलीग्राम करने से एसबीपी पर प्रभाव में दुगनी वृद्धि होती है, साथ ही डीबीपी में अधिक महत्वपूर्ण कमी आती है। प्रति दिन 80 मिलीग्राम से अधिक की खुराक बढ़ाने से रक्तचाप में अतिरिक्त कमी नहीं होती है।

वलसार्टन

एसबीपी और डीबीपी में लगातार कमी 2-4 सप्ताह के नियमित सेवन के साथ-साथ अन्य एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स के बाद होती है। प्रभाव का सुदृढ़ीकरण 8 सप्ताह के बाद मनाया जाता है। रक्तचाप की दैनिक निगरानी से संकेत मिलता है कि वाल्सर्टन सामान्य सर्कैडियन लय को परेशान नहीं करता है, और विभिन्न स्रोतों के अनुसार, टी / आर सूचकांक 60-68% है। दक्षता लिंग, आयु और जाति पर निर्भर नहीं करती है। वाल्सार्टन एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता में अम्लोदीपिन, हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड और लिसिनोप्रिल से नीच नहीं है, जो उन्हें सहनशीलता में पार कर जाता है।

VALUE अध्ययन में, जो 1999 में शुरू हुआ और इसमें 31 देशों के उच्च रक्तचाप के 14,400 रोगी शामिल हैं, अंतिम बिंदुओं पर वाल्सार्टन और अम्लोदीपाइन के प्रभाव की प्रभावशीलता का तुलनात्मक मूल्यांकन यह निर्धारित करेगा कि क्या वे, अपेक्षाकृत नई दवाओं की तरह, एक जोखिम लाभ है। मूत्रवर्धक की तुलना में उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में जटिलताओं का विकास और।

उपसमूह दवाएं छोड़ा गया. चालू करो

विवरण

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी, या एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स, एंटीहाइपरटेन्सिव एजेंटों के नए समूहों में से एक हैं। यह दवाओं को जोड़ती है जो एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के साथ बातचीत के माध्यम से रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) के कामकाज को नियंत्रित करती हैं।

आरएएएस रक्तचाप के नियमन, धमनी उच्च रक्तचाप के रोगजनन और पुरानी हृदय विफलता (सीएचएफ) के साथ-साथ कई अन्य बीमारियों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एंजियोटेंसिन (से एंजियो- संवहनी और टेन्सियो- तनाव) - एंजियोटेंसिनोजेन से शरीर में बनने वाले पेप्टाइड्स, जो रक्त प्लाज्मा का एक ग्लाइकोप्रोटीन (अल्फा 2-ग्लोब्युलिन) है, जो यकृत में संश्लेषित होता है। रेनिन (गुर्दे के जूसटैग्लोमेरुलर तंत्र में बनने वाला एक एंजाइम) के प्रभाव में, एंजियोटेंसिनोजेन पॉलीपेप्टाइड, जिसमें दबाव गतिविधि नहीं होती है, हाइड्रोलाइज्ड होता है, जिससे एंजियोटेंसिन I बनता है, जो जैविक रूप से निष्क्रिय डिकैप्टाइड होता है, जो आसानी से आगे के परिवर्तनों के अधीन होता है। एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (एसीई) की कार्रवाई के तहत, जो फेफड़ों में बनता है, एंजियोटेंसिन I को एक ऑक्टेपेप्टाइड - एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित किया जाता है, जो एक अत्यधिक सक्रिय अंतर्जात प्रेसर यौगिक है।

एंजियोटेंसिन II RAAS का मुख्य प्रभावकारक पेप्टाइड है। इसका एक मजबूत वाहिकासंकीर्णन प्रभाव है, ओपीएसएस बढ़ाता है, रक्तचाप में तेजी से वृद्धि का कारण बनता है। इसके अलावा, यह एल्डोस्टेरोन के स्राव को उत्तेजित करता है, और उच्च सांद्रता में यह एंटीडाययूरेटिक हार्मोन के स्राव को बढ़ाता है (सोडियम और पानी के पुन: अवशोषण में वृद्धि, हाइपरवोल्मिया) और सहानुभूति सक्रियण का कारण बनता है। ये सभी प्रभाव उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान करते हैं।

एंजियोटेंसिन II का तेजी से चयापचय (आधा जीवन - 12 मिनट) होता है, जिसमें एंजियोटेंसिन III के गठन के साथ एमिनोपेप्टिडेज़ ए की भागीदारी होती है और फिर एमिनोपेप्टिडेज़ एन - एंजियोटेंसिन IV के प्रभाव में होती है, जिसमें जैविक गतिविधि होती है। एंजियोटेंसिन III अधिवृक्क ग्रंथियों द्वारा एल्डोस्टेरोन के उत्पादन को उत्तेजित करता है, एक सकारात्मक इनोट्रोपिक गतिविधि है। माना जाता है कि एंजियोटेंसिन IV हेमोस्टेसिस के नियमन में शामिल है।

यह ज्ञात है कि प्रणालीगत परिसंचरण के आरएएएस के अलावा, जिसके सक्रियण से अल्पकालिक प्रभाव होते हैं (जैसे कि वाहिकासंकीर्णन, रक्तचाप में वृद्धि, एल्डोस्टेरोन स्राव), विभिन्न अंगों और ऊतकों में स्थानीय (ऊतक) आरएएएस होते हैं। , सहित। हृदय, गुर्दे, मस्तिष्क, रक्त वाहिकाओं में। ऊतक आरएएएस की बढ़ी हुई गतिविधि एंजियोटेंसिन II के दीर्घकालिक प्रभाव का कारण बनती है, जो लक्ष्य अंगों में संरचनात्मक और कार्यात्मक परिवर्तनों से प्रकट होती है और मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी, मायोफिब्रोसिस, मस्तिष्क वाहिकाओं को एथेरोस्क्लोरोटिक क्षति, गुर्दे की क्षति, आदि जैसी रोग प्रक्रियाओं के विकास की ओर ले जाती है। .

अब यह दिखाया गया है कि मनुष्यों में, एंजियोटेंसिन I को एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित करने के एसीई-आश्रित मार्ग के अलावा, वैकल्पिक रास्ते हैं जिनमें काइमेज़, कैथेप्सिन जी, टोनिन और अन्य सेरीन प्रोटीज़ शामिल हैं। काइमासेस, या काइमोट्रिप्सिन जैसे प्रोटीज, ग्लाइकोप्रोटीन होते हैं जिनका आणविक भार लगभग 30,000 होता है। काइमेस में एंजियोटेंसिन I के लिए एक उच्च विशिष्टता होती है। विभिन्न अंगों और ऊतकों में, एंजियोटेंसिन II के गठन के लिए या तो एसीई-निर्भर या वैकल्पिक मार्ग प्रबल होते हैं। इस प्रकार, मानव मायोकार्डियल ऊतक में कार्डियक सेरीन प्रोटीज, इसका डीएनए और एमआरएनए पाए गए। इस एंजाइम की सबसे बड़ी मात्रा बाएं वेंट्रिकल के मायोकार्डियम में पाई जाती है, जहां काइमेज़ मार्ग 80% से अधिक होता है। एंजियोटेंसिन II का चाइमेज़-आश्रित गठन मायोकार्डियल इंटरस्टिटियम, एडवेंटिटिया और संवहनी मीडिया में प्रबल होता है, जबकि एसीई-निर्भर गठन रक्त प्लाज्मा में होता है।

एंजियोटेंसिन II भी सीधे एंजियोटेंसिनोजेन से ऊतक प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर, टोनिन, कैथेप्सिन जी, आदि द्वारा उत्प्रेरित प्रतिक्रियाओं द्वारा बनाया जा सकता है।

यह माना जाता है कि एंजियोटेंसिन II के निर्माण के लिए वैकल्पिक मार्गों की सक्रियता हृदय संबंधी रीमॉडेलिंग की प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।

एंजियोटेंसिन II के शारीरिक प्रभाव, अन्य जैविक रूप से सक्रिय एंजियोटेंसिन की तरह, विशिष्ट एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के माध्यम से सेलुलर स्तर पर महसूस किए जाते हैं।

आज तक, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के कई उपप्रकारों का अस्तित्व स्थापित किया गया है: एटी 1, एटी 2, एटी 3 और एटी 4, आदि।

मनुष्यों में, झिल्ली-बाध्य के दो उपप्रकार, जी-प्रोटीन-युग्मित एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स, एटी 1 और एटी 2 उपप्रकारों की पहचान की गई है और सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किया गया है।

एटी 1 रिसेप्टर्स विभिन्न अंगों और ऊतकों में स्थानीयकृत होते हैं, मुख्य रूप से संवहनी चिकनी मांसपेशियों, हृदय, यकृत, अधिवृक्क प्रांतस्था, गुर्दे, फेफड़े और मस्तिष्क के कुछ क्षेत्रों में।

एंजियोटेंसिन II के अधिकांश शारीरिक प्रभाव, प्रतिकूल सहित, एटी 1 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थ हैं:

धमनी वाहिकासंकीर्णन, सहित। वृक्क ग्लोमेरुली (विशेष रूप से अपवाही वाले) की धमनियों का वाहिकासंकीर्णन, वृक्क ग्लोमेरुली में हाइड्रोलिक दबाव में वृद्धि,

समीपस्थ वृक्क नलिकाओं में सोडियम पुनर्अवशोषण में वृद्धि,

अधिवृक्क प्रांतस्था द्वारा एल्डोस्टेरोन का स्राव

वैसोप्रेसिन का स्राव, एंडोटिलिन -1,

रेनिन रिलीज,

सहानुभूति तंत्रिका अंत से नॉरपेनेफ्रिन की बढ़ी हुई रिहाई, सहानुभूति-अधिवृक्क प्रणाली की सक्रियता,

संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं का प्रसार, अंतरंग हाइपरप्लासिया, कार्डियोमायोसाइट अतिवृद्धि, संवहनी और हृदय रीमॉडेलिंग प्रक्रियाओं की उत्तेजना।

आरएएएस की अत्यधिक सक्रियता की पृष्ठभूमि के खिलाफ धमनी उच्च रक्तचाप में, एटी 1 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता वाले एंजियोटेंसिन II के प्रभाव प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से रक्तचाप में वृद्धि में योगदान करते हैं। इसके अलावा, इन रिसेप्टर्स की उत्तेजना हृदय प्रणाली पर एंजियोटेंसिन II के हानिकारक प्रभाव के साथ होती है, जिसमें मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी का विकास, धमनी की दीवारों का मोटा होना आदि शामिल हैं।

एटी 2 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता वाले एंजियोटेंसिन II के प्रभावों को हाल के वर्षों में ही खोजा गया है।

भ्रूण के ऊतकों (मस्तिष्क सहित) में बड़ी संख्या में एटी 2 रिसेप्टर्स पाए जाते हैं। प्रसवोत्तर अवधि में, मानव ऊतकों में एटी 2 रिसेप्टर्स की संख्या कम हो जाती है। प्रायोगिक अध्ययन, विशेष रूप से चूहों में जिसमें जीन एन्कोडिंग एटी 2 रिसेप्टर्स को नष्ट कर दिया गया है, सेल प्रसार और भेदभाव, भ्रूण के ऊतकों के विकास और खोजपूर्ण व्यवहार के गठन सहित विकास और परिपक्वता की प्रक्रियाओं में उनकी भागीदारी का सुझाव देते हैं।

एटी 2 रिसेप्टर्स हृदय, रक्त वाहिकाओं, अधिवृक्क ग्रंथियों, गुर्दे, मस्तिष्क के कुछ क्षेत्रों, प्रजनन अंगों, सहित में पाए जाते हैं। गर्भाशय में, डिम्बग्रंथि के रोम, साथ ही त्वचा के घावों में। यह दिखाया गया है कि एटी 2 रिसेप्टर्स की संख्या ऊतक क्षति (रक्त वाहिकाओं सहित), मायोकार्डियल रोधगलन और दिल की विफलता के साथ बढ़ सकती है। यह सुझाव दिया जाता है कि ये रिसेप्टर्स ऊतक पुनर्जनन और क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) की प्रक्रियाओं में शामिल हो सकते हैं।

हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि एटी 2 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता वाले एंजियोटेंसिन II के हृदय संबंधी प्रभाव, एटी 1 रिसेप्टर्स के उत्तेजना के कारण होने वाले लोगों के विपरीत हैं, और अपेक्षाकृत हल्के होते हैं। एटी 2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना वासोडिलेशन के साथ होती है, कोशिका वृद्धि का निषेध, सहित। सेल प्रसार का दमन (संवहनी दीवार, फाइब्रोब्लास्ट, आदि की एंडोथेलियल और चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाएं), कार्डियोमायोसाइट हाइपरट्रॉफी का निषेध।

मनुष्यों में एंजियोटेंसिन II प्रकार II रिसेप्टर्स (एटी 2) की शारीरिक भूमिका और कार्डियोवैस्कुलर होमियोस्टेसिस के साथ उनके संबंध वर्तमान में पूरी तरह से समझ में नहीं आते हैं।

अत्यधिक चयनात्मक एटी 2 रिसेप्टर विरोधी (सीजीपी 42112ए, पीडी 123177, पीडी 123319) को संश्लेषित किया गया है, जिनका उपयोग आरएएएस के प्रायोगिक अध्ययन में किया जाता है।

अन्य एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स और मनुष्यों और जानवरों में उनकी भूमिका का बहुत कम अध्ययन किया गया है।

एटी 1 रिसेप्टर्स के उपप्रकार, एटी 1 ए और एटी 1 बी, चूहे मेसेंजियम की सेल संस्कृति से अलग थे, एंजियोटेंसिन II पेप्टाइड एगोनिस्ट (ये उपप्रकार मनुष्यों में नहीं पाए गए थे) के लिए उनकी आत्मीयता में भिन्न थे। एटी 1 सी रिसेप्टर उपप्रकार को चूहों के प्लेसेंटा से अलग कर दिया गया है, जिसकी शारीरिक भूमिका अभी तक स्पष्ट नहीं है।

एंजियोटेंसिन II के लिए आत्मीयता वाले 3 रिसेप्टर्स न्यूरोनल झिल्ली पर पाए जाते हैं, उनका कार्य अज्ञात है। एटी 4 रिसेप्टर्स एंडोथेलियल कोशिकाओं पर पाए जाते हैं। इन रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करते हुए, एंजियोटेंसिन IV एंडोथेलियम से टाइप 1 प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर इनहिबिटर की रिहाई को उत्तेजित करता है। एटी 4 रिसेप्टर्स भी न्यूरॉन्स की झिल्लियों पर पाए जाते हैं, जिनमें शामिल हैं। हाइपोथैलेमस में, संभवतः मस्तिष्क में, वे संज्ञानात्मक कार्यों में मध्यस्थता करते हैं। एंजियोटेंसिन IV के अलावा, एंजियोटेंसिन III में AT 4 रिसेप्टर्स के लिए एक ट्रॉपिज़्म भी है।

आरएएएस के दीर्घकालिक अध्ययनों ने न केवल होमोस्टैसिस के नियमन में, हृदय रोगविज्ञान के विकास में, लक्षित अंगों के कार्यों को प्रभावित करने में इस प्रणाली के महत्व को प्रकट किया है, जिनमें से सबसे महत्वपूर्ण हृदय, रक्त वाहिकाओं, गुर्दे और मस्तिष्क, लेकिन दवाओं के निर्माण के लिए भी प्रेरित किया, आरएएएस के अलग-अलग हिस्सों पर उद्देश्यपूर्ण ढंग से कार्य करना।

एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करके कार्य करने वाली दवाओं के निर्माण का वैज्ञानिक आधार एंजियोटेंसिन II अवरोधकों का अध्ययन था। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चलता है कि एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी जो इसके गठन या क्रिया को अवरुद्ध कर सकते हैं और इस प्रकार आरएएएस की गतिविधि को कम कर सकते हैं, एंजियोटेंसिनोजेन गठन अवरोधक, रेनिन संश्लेषण अवरोधक, एसीई गठन या गतिविधि अवरोधक, एंटीबॉडी, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर विरोधी, सिंथेटिक गैर-पेप्टाइड यौगिकों सहित, विशेष रूप से हैं। एटी 1 रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करना, आदि।

1971 में चिकित्सीय अभ्यास में पेश किया गया पहला एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर, सरलाज़ीन था, जो एंजियोटेंसिन II की संरचना के समान एक पेप्टाइड यौगिक था। सरलाज़िन ने एंजियोटेंसिन II की दबाव कार्रवाई को अवरुद्ध कर दिया और परिधीय वाहिकाओं के स्वर को कम कर दिया, प्लाज्मा में एल्डोस्टेरोन की सामग्री को कम कर दिया, रक्तचाप को कम कर दिया। हालांकि, 70 के दशक के मध्य तक, सरलाज़िन के उपयोग के अनुभव से पता चला कि इसमें आंशिक एगोनिस्ट के गुण हैं और कुछ मामलों में खराब अनुमानित प्रभाव (अत्यधिक हाइपोटेंशन या उच्च रक्तचाप के रूप में) देता है। उसी समय, उच्च स्तर के रेनिन से जुड़ी स्थितियों में एक अच्छा काल्पनिक प्रभाव प्रकट हुआ, जबकि एंजियोटेंसिन II के निम्न स्तर की पृष्ठभूमि के खिलाफ या रक्तचाप के तेजी से इंजेक्शन के साथ वृद्धि हुई। एगोनिस्टिक गुणों की उपस्थिति के साथ-साथ संश्लेषण की जटिलता और पैरेंट्रल एडमिनिस्ट्रेशन की आवश्यकता के कारण, सरलाज़ीन को व्यापक व्यावहारिक अनुप्रयोग नहीं मिला है।

1990 के दशक की शुरुआत में, पहला गैर-पेप्टाइड चयनात्मक एटी 1 रिसेप्टर विरोधी, मौखिक रूप से लेने पर प्रभावी, लोसार्टन को संश्लेषित किया गया था, जिसे एक एंटीहाइपरटेंसिव एजेंट के रूप में व्यावहारिक अनुप्रयोग प्राप्त हुआ था।

वर्तमान में, कई सिंथेटिक गैर-पेप्टाइड चयनात्मक एटी 1 ब्लॉकर्स का उपयोग किया जा रहा है या विश्व चिकित्सा पद्धति में नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रहा है - वाल्सार्टन, इरबेसर्टन, कैंडेसेर्टन, लोसार्टन, टेल्मिसर्टन, एप्रोसार्टन, ओल्मेसार्टन मेडोक्सोमिल, एज़िल्सर्टन मेडोक्सोमिल, ज़ोलारसार्टन, ताज़ोसार्टन (ज़ोलारसार्टन और टाज़ोसार्टन नहीं हैं। अभी तक रूस में पंजीकृत)।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी के कई वर्गीकरण हैं: रासायनिक संरचना, फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं, रिसेप्टर्स के लिए बाध्यकारी तंत्र आदि द्वारा।

रासायनिक संरचना के अनुसार, एटी 1 रिसेप्टर्स के गैर-पेप्टाइड ब्लॉकर्स को 3 मुख्य समूहों में विभाजित किया जा सकता है:

टेट्राज़ोल के बाइफिनाइल डेरिवेटिव: लोसार्टन, इर्बेसार्टन, कैंडेसेर्टन, वाल्सर्टन, ताज़ोसार्टन;

बाइफिनाइल नेटेट्राजोल यौगिक - टेल्मिसर्टन;

गैर-बिफेनिल नेटेट्राज़ोल यौगिक - एप्रोसार्टन।

औषधीय गतिविधि की उपस्थिति से, एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स को सक्रिय खुराक रूपों और प्रोड्रग्स में विभाजित किया जाता है। तो, वाल्सर्टन, इर्बेसार्टन, टेल्मिसर्टन, एप्रोसार्टन में स्वयं औषधीय गतिविधि होती है, जबकि कैंडेसेर्टन सिलेक्सेटिल यकृत में चयापचय परिवर्तनों के बाद ही सक्रिय हो जाता है।

इसके अलावा, एटी 1 ब्लॉकर्स उनमें सक्रिय मेटाबोलाइट्स की उपस्थिति या अनुपस्थिति के आधार पर भिन्न होते हैं। लोसार्टन और टैज़ोसार्टन में सक्रिय मेटाबोलाइट्स पाए जाते हैं। उदाहरण के लिए, लोसार्टन का सक्रिय मेटाबोलाइट, EXP-3174, लोसार्टन की तुलना में अधिक मजबूत और लंबे समय तक चलने वाला प्रभाव रखता है (औषधीय गतिविधि के संदर्भ में, EXP-3174 लोसार्टन से 10-40 गुना अधिक है)।

रिसेप्टर्स के लिए बाध्यकारी तंत्र के अनुसार, एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स (साथ ही उनके सक्रिय मेटाबोलाइट्स) प्रतिस्पर्धी और गैर-प्रतिस्पर्धी एंजियोटेंसिन II विरोधी में विभाजित हैं। इस प्रकार, लोसार्टन और एप्रोसार्टन एटी 1 रिसेप्टर्स के लिए विपरीत रूप से बांधते हैं और प्रतिस्पर्धी विरोधी हैं (यानी, कुछ शर्तों के तहत, उदाहरण के लिए, बीसीसी में कमी के जवाब में एंजियोटेंसिन II के स्तर में वृद्धि के साथ, उन्हें बाध्यकारी साइटों से विस्थापित किया जा सकता है) , जबकि वाल्सार्टन, इरबेसेर्टन, कैंडेसेर्टन, टेल्मिसर्टन, और लोसार्टन EXP-3174 का सक्रिय मेटाबोलाइट गैर-प्रतिस्पर्धी विरोधी के रूप में कार्य करता है और रिसेप्टर्स को अपरिवर्तनीय रूप से बांधता है।

दवाओं के इस समूह की औषधीय कार्रवाई एंजियोटेंसिन II, सहित हृदय संबंधी प्रभावों के उन्मूलन के कारण है। वाहिका-दबाव

यह माना जाता है कि एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी के एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव और अन्य औषधीय प्रभाव कई तरीकों से महसूस किए जाते हैं (एक प्रत्यक्ष और कई अप्रत्यक्ष)।

इस समूह में दवाओं की कार्रवाई का मुख्य तंत्र एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी से जुड़ा है। ये सभी अत्यधिक चयनात्मक AT1 रिसेप्टर विरोधी हैं। यह दिखाया गया है कि एटी 1 के लिए उनकी आत्मीयता - एटी 2 रिसेप्टर्स के लिए हजारों बार से अधिक है: लोसार्टन और एप्रोसार्टन के लिए 1 हजार से अधिक बार, टेल्मिसर्टन के लिए - 3 हजार से अधिक, इर्बेसार्टन के लिए - 8.5 हजार, के सक्रिय मेटाबोलाइट के लिए लोसार्टन EXP-3174 और कैंडेसेर्टन - 10 हजार बार, ओल्मार्टन - 12.5 हजार बार, वाल्सर्टन - 20 हजार बार।

एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी इन रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता वाले एंजियोटेंसिन II के प्रभावों के विकास को रोकता है, जो संवहनी स्वर पर एंजियोटेंसिन II के प्रतिकूल प्रभाव को रोकता है और उच्च रक्तचाप में कमी के साथ होता है। इन दवाओं के लंबे समय तक उपयोग से संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं, मेसेंजियल कोशिकाओं, फाइब्रोब्लास्ट, कार्डियोमायोसाइट हाइपरट्रॉफी में कमी, आदि के संबंध में एंजियोटेंसिन II के प्रसार प्रभाव कमजोर हो जाते हैं।

यह ज्ञात है कि गुर्दे के juxtaglomerular तंत्र की कोशिकाओं में एटी 1 रिसेप्टर्स रेनिन रिलीज (नकारात्मक प्रतिक्रिया के सिद्धांत के अनुसार) के नियमन में शामिल हैं। एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी रेनिन गतिविधि में प्रतिपूरक वृद्धि, एंजियोटेंसिन I, एंजियोटेंसिन II, आदि के उत्पादन में वृद्धि का कारण बनती है।

एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी की पृष्ठभूमि के खिलाफ एंजियोटेंसिन II की बढ़ी हुई सामग्री की शर्तों के तहत, इस पेप्टाइड के सुरक्षात्मक गुण प्रकट होते हैं, जो एटी 2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना के माध्यम से महसूस किए जाते हैं और वासोडिलेशन में व्यक्त किए जाते हैं, प्रोलिफेरेटिव प्रक्रियाओं को धीमा करते हैं, आदि। .

इसके अलावा, एंजियोटेंसिन I और II के बढ़े हुए स्तर की पृष्ठभूमि के खिलाफ, एंजियोटेंसिन- (1-7) बनता है। एंजियोटेंसिन- (1-7) न्यूट्रल एंडोपेप्टिडेज़ की क्रिया के तहत एंजियोटेंसिन I से और प्रोलिल एंडोपेप्टिडेज़ की कार्रवाई के तहत एंजियोटेंसिन II से बनता है और एक अन्य RAAS इफ़ेक्टर पेप्टाइड है जिसमें वासोडिलेटरी और नैट्रियूरेटिक प्रभाव होता है। एंजियोटेंसिन- (1-7) के प्रभाव तथाकथित, अभी तक पहचाने नहीं गए, एटी एक्स रिसेप्टर्स के माध्यम से मध्यस्थ हैं।

उच्च रक्तचाप में एंडोथेलियल डिसफंक्शन के हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के हृदय संबंधी प्रभाव एंडोथेलियल मॉड्यूलेशन और नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) उत्पादन पर प्रभाव से भी संबंधित हो सकते हैं। प्राप्त प्रयोगात्मक डेटा और व्यक्तिगत नैदानिक ​​अध्ययनों के परिणाम बल्कि विरोधाभासी हैं। शायद, एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, एंडोथेलियम-निर्भर संश्लेषण और नाइट्रिक ऑक्साइड की रिहाई में वृद्धि, जो वासोडिलेशन में योगदान देता है, प्लेटलेट एकत्रीकरण में कमी और सेल प्रसार में कमी।

इस प्रकार, एटी 1 रिसेप्टर्स की विशिष्ट नाकाबंदी एक स्पष्ट एंटीहाइपरटेंसिव और ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव की अनुमति देती है। एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, कार्डियोवास्कुलर सिस्टम पर एंजियोटेंसिन II (और एंजियोटेंसिन III, जिसमें एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स के लिए आत्मीयता है) का प्रतिकूल प्रभाव बाधित होता है और, संभवतः, इसका सुरक्षात्मक प्रभाव प्रकट होता है (एटी 2 को उत्तेजित करके) रिसेप्टर्स), और क्रिया भी विकसित होती है एटी एक्स रिसेप्टर्स को उत्तेजित करके एंजियोटेंसिन- (1-7)। ये सभी प्रभाव संवहनी और हृदय कोशिकाओं के संबंध में वासोडिलेशन और एंजियोटेंसिन II की प्रोलिफेरेटिव क्रिया को कमजोर करने में योगदान करते हैं।

एटी 1 रिसेप्टर्स के विरोधी रक्त-मस्तिष्क की बाधा में प्रवेश कर सकते हैं और सहानुभूति तंत्रिका तंत्र में मध्यस्थ प्रक्रियाओं की गतिविधि को रोक सकते हैं। सीएनएस में सहानुभूति न्यूरॉन्स के प्रीसानेप्टिक एटी 1 रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करके, वे नोरेपीनेफ्राइन की रिहाई को रोकते हैं और संवहनी चिकनी मांसपेशियों के एड्रेनोसेप्टर्स की उत्तेजना को कम करते हैं, जिससे वासोडिलेशन होता है। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चलता है कि वासोडिलेटरी क्रिया का यह अतिरिक्त तंत्र एप्रोसार्टन की अधिक विशेषता है। सहानुभूति तंत्रिका तंत्र (जो चिकित्सीय से अधिक खुराक पर खुद को प्रकट करता है) पर लोसार्टन, इर्बेसार्टन, वाल्सर्टन, आदि के प्रभाव पर डेटा बहुत विरोधाभासी हैं।

सभी एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स धीरे-धीरे कार्य करते हैं, एक खुराक लेने के कुछ घंटों के भीतर एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभाव सुचारू रूप से विकसित होता है, और 24 घंटे तक रहता है। नियमित उपयोग के साथ, एक स्पष्ट चिकित्सीय प्रभाव आमतौर पर 2-4 सप्ताह (तक) के बाद प्राप्त होता है। उपचार के 6 सप्ताह)।

दवाओं के इस समूह की फार्माकोकाइनेटिक विशेषताएं रोगियों के लिए उनका उपयोग करना सुविधाजनक बनाती हैं। इन दवाओं को भोजन के साथ या भोजन के बिना लिया जा सकता है। एक एकल खुराक दिन के दौरान एक अच्छा काल्पनिक प्रभाव प्रदान करने के लिए पर्याप्त है। वे 65 वर्ष से अधिक आयु के रोगियों सहित विभिन्न लिंग और आयु के रोगियों में समान रूप से प्रभावी हैं।

नैदानिक ​​अध्ययनों से पता चलता है कि सभी एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स में उच्च एंटीहाइपरटेन्सिव और स्पष्ट ऑर्गोप्रोटेक्टिव प्रभाव, अच्छी सहनशीलता होती है। यह उन्हें कार्डियोवैस्कुलर पैथोलॉजी वाले मरीजों के इलाज के लिए अन्य एंटीहाइपेर्टेन्सिव दवाओं के साथ उपयोग करने की अनुमति देता है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर्स के नैदानिक ​​उपयोग के लिए मुख्य संकेत अलग-अलग गंभीरता के धमनी उच्च रक्तचाप का उपचार है। संभव मोनोथेरेपी (हल्के धमनी उच्च रक्तचाप के लिए) या अन्य एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं (मध्यम और गंभीर रूपों के लिए) के संयोजन में।

वर्तमान में, WHO / IOH (इंटरनेशनल सोसाइटी फॉर हाइपरटेंशन) की सिफारिशों के अनुसार, संयोजन चिकित्सा को वरीयता दी जाती है। एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी के लिए सबसे तर्कसंगत थियाजाइड मूत्रवर्धक के साथ उनका संयोजन है। कम-खुराक वाले मूत्रवर्धक (जैसे, 12.5 मिलीग्राम हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड) को जोड़ने से चिकित्सा की प्रभावशीलता में सुधार हो सकता है, जैसा कि यादृच्छिक बहुकेंद्र परीक्षणों के परिणामों से पता चलता है। ऐसी तैयारी बनाई गई है जिसमें यह संयोजन शामिल है - गिज़ार (लोसार्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), को-डायवन (वलसार्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), कोप्रोवेल (इर्बेसेर्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), अताकंद प्लस (कैंडेसार्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), माइकर्डिस प्लस (टेलमिसर्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), आदि। .

कई बहुकेंद्रीय अध्ययनों (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, आदि) ने CHF में कुछ AT 1 रिसेप्टर विरोधी की प्रभावशीलता को दिखाया है। इन अध्ययनों के परिणाम मिश्रित हैं, लेकिन सामान्य तौर पर वे उच्च प्रभावकारिता और बेहतर (एसीई अवरोधकों की तुलना में) सहनशीलता का संकेत देते हैं।

प्रयोगात्मक और नैदानिक ​​अध्ययनों के परिणाम बताते हैं कि एटी 1-उपप्रकार रिसेप्टर ब्लॉकर्स न केवल कार्डियोवैस्कुलर रीमॉडेलिंग की प्रक्रियाओं को रोकते हैं, बल्कि बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी (एलवीएच) के प्रतिगमन का भी कारण बनते हैं। विशेष रूप से, यह दिखाया गया था कि लोसार्टन के साथ दीर्घकालिक चिकित्सा के दौरान, रोगियों ने सिस्टोल और डायस्टोल में बाएं वेंट्रिकल के आकार में कमी, मायोकार्डियल सिकुड़न में वृद्धि की प्रवृत्ति दिखाई। LVH प्रतिगमन धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में वाल्सर्टन और एप्रोसार्टन के दीर्घकालिक उपयोग के साथ नोट किया गया है। कुछ एटी 1 उपप्रकार रिसेप्टर ब्लॉकर्स गुर्दे के कार्य में सुधार करने के लिए पाए गए हैं, सहित। मधुमेह अपवृक्कता के साथ-साथ CHF में केंद्रीय हेमोडायनामिक्स के संकेतक। अब तक, लक्षित अंगों पर इन दवाओं के प्रभाव के संबंध में नैदानिक ​​​​टिप्पणियां कम हैं, लेकिन इस क्षेत्र में अनुसंधान सक्रिय रूप से जारी है।

एंजियोटेंसिन एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स के उपयोग के लिए मतभेद व्यक्तिगत अतिसंवेदनशीलता, गर्भावस्था, स्तनपान हैं।

पशु डेटा से पता चलता है कि आरएएएस पर सीधे कार्य करने वाले एजेंट भ्रूण की चोट, भ्रूण और नवजात मृत्यु का कारण बन सकते हैं। गर्भावस्था के द्वितीय और तृतीय तिमाही में भ्रूण पर प्रभाव विशेष रूप से खतरनाक है, क्योंकि। हाइपोटेंशन का संभावित विकास, खोपड़ी का हाइपोप्लासिया, औरिया, गुर्दे की विफलता और भ्रूण में मृत्यु। एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स लेते समय ऐसे दोषों के विकास के कोई प्रत्यक्ष संकेत नहीं हैं, हालांकि, इस समूह की दवाओं का उपयोग गर्भावस्था के दौरान नहीं किया जाना चाहिए, और यदि उपचार अवधि के दौरान गर्भावस्था का पता चला है, तो उन्हें बंद कर दिया जाना चाहिए।

महिलाओं के स्तन के दूध में प्रवेश करने के लिए एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स की क्षमता के बारे में कोई जानकारी नहीं है। हालांकि, जानवरों पर प्रयोगों में, यह स्थापित किया गया है कि वे स्तनपान कराने वाले चूहों के दूध में प्रवेश करते हैं (चूहों के दूध में, महत्वपूर्ण सांद्रता न केवल स्वयं पदार्थों में पाई जाती है, बल्कि उनके सक्रिय चयापचयों की भी होती है)। इस संबंध में, स्तनपान कराने वाली महिलाओं में एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स का उपयोग नहीं किया जाता है, और यदि मां के लिए चिकित्सा आवश्यक है, तो स्तनपान रोक दिया जाता है।

बाल चिकित्सा अभ्यास में इन दवाओं के उपयोग से बचा जाना चाहिए क्योंकि बच्चों में उनकी सुरक्षा और प्रभावकारिता निर्धारित नहीं की गई है।

एटी 1 एंजियोटेंसिन रिसेप्टर विरोधी के साथ चिकित्सा के लिए, कई सीमाएं हैं। कम बीसीसी और / या हाइपोनेट्रेमिया वाले रोगियों में सावधानी बरती जानी चाहिए (मूत्रवर्धक के साथ उपचार के दौरान, आहार, दस्त, उल्टी के साथ नमक का सेवन सीमित करना), साथ ही हेमोडायलिसिस के रोगियों में, टीके। रोगसूचक हाइपोटेंशन का संभावित विकास। द्विपक्षीय रीनल आर्टरी स्टेनोसिस या सिंगल किडनी के रीनल आर्टरी स्टेनोसिस के कारण रेनोवैस्कुलर हाइपरटेंशन वाले रोगियों में जोखिम / लाभ अनुपात का आकलन आवश्यक है, क्योंकि। इन मामलों में आरएएएस के अत्यधिक निषेध से गंभीर हाइपोटेंशन और गुर्दे की विफलता का खतरा बढ़ जाता है। एओर्टिक या माइट्रल स्टेनोसिस, ऑब्सट्रक्टिव हाइपरट्रॉफिक कार्डियोमायोपैथी में सावधानी बरती जानी चाहिए। बिगड़ा गुर्दे समारोह की पृष्ठभूमि के खिलाफ, पोटेशियम और सीरम क्रिएटिनिन के स्तर की निगरानी करना आवश्यक है। प्राथमिक हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म वाले रोगियों के लिए अनुशंसित नहीं है, टीके। इस मामले में, आरएएएस को बाधित करने वाली दवाएं अप्रभावी हैं। गंभीर जिगर की बीमारी (जैसे, सिरोसिस) के रोगियों में उपयोग पर पर्याप्त डेटा नहीं है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी के साथ अब तक बताए गए दुष्प्रभाव आमतौर पर हल्के, क्षणिक होते हैं, और शायद ही कभी चिकित्सा को बंद करने की गारंटी देते हैं। साइड इफेक्ट की समग्र आवृत्ति प्लेसीबो से तुलनीय है, जैसा कि प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययनों के परिणामों से पता चलता है। सबसे आम प्रतिकूल प्रभाव सिरदर्द, चक्कर आना, सामान्य कमजोरी आदि हैं। एंजियोटेंसिन रिसेप्टर विरोधी सीधे ब्रैडीकाइनिन, पदार्थ पी और अन्य पेप्टाइड्स के चयापचय को प्रभावित नहीं करते हैं और परिणामस्वरूप, सूखी खांसी का कारण नहीं बनते हैं, जो अक्सर उपचार के दौरान होता है। एसीई अवरोधकों के साथ।

इस समूह में दवाएं लेते समय, पहली खुराक के हाइपोटेंशन का कोई प्रभाव नहीं होता है, जो एसीई इनहिबिटर लेते समय होता है, और अचानक वापसी उच्च रक्तचाप के विकास के साथ नहीं होती है।

मल्टीसेंटर प्लेसीबो-नियंत्रित अध्ययनों के परिणाम एंजियोटेंसिन II एटी 1 रिसेप्टर विरोधी की उच्च प्रभावकारिता और अच्छी सहनशीलता दिखाते हैं। हालांकि, अब तक उनका उपयोग उपयोग के दीर्घकालिक प्रभावों पर डेटा की कमी के कारण सीमित है। WHO / MOH विशेषज्ञों के अनुसार, ACE अवरोधकों के प्रति असहिष्णुता के मामले में धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए उनका उपयोग उचित है, विशेष रूप से, ACE अवरोधकों के कारण होने वाली खांसी के इतिहास के मामले में।

वर्तमान में, कई नैदानिक ​​अध्ययन चल रहे हैं, सहित। और मल्टीसेंटर, एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी की प्रभावकारिता और सुरक्षा के अध्ययन के लिए समर्पित, रोगियों की मृत्यु दर, अवधि और जीवन की गुणवत्ता पर उनका प्रभाव और धमनी उच्च रक्तचाप, पुरानी दिल की विफलता, एथेरोस्क्लेरोसिस के उपचार में एंटीहाइपरटेन्सिव और अन्य दवाओं के साथ तुलना। आदि।

तैयारी

तैयारी - 4133 ; व्यापार के नाम - 84 ; सक्रिय सामग्री - 9

पिछली शताब्दी के शुरुआती 90 के दशक में, दवाओं को संश्लेषित किया गया था जिनका आरएएस सक्रियण के प्रभावों पर अधिक चयनात्मक और अधिक विशिष्ट प्रभाव पड़ता है। ये एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स हैं जो एटी 1 रिसेप्टर्स के लिए एंजियोटेंसिन II विरोधी के रूप में कार्य करते हैं, आरएएएस सक्रियण के मुख्य हृदय और गुर्दे के प्रभावों की मध्यस्थता करते हैं।

यह ज्ञात है कि एसीई इनहिबिटर्स (साथ ही अन्य एंटीहाइपरटेन्सिव ड्रग्स) के लंबे समय तक उपयोग से एक "एस्केप" प्रभाव होता है, जो न्यूरोहोर्मोन (एल्डोस्टेरोन और एंजियोटेंसिन के संश्लेषण की बहाली) पर इसके प्रभाव में कमी के रूप में व्यक्त किया जाता है, क्योंकि एटी II के गठन का गैर-एसीई-मार्ग धीरे-धीरे सक्रिय होने लगता है। ।

एटी II की क्रिया को कम करने का एक अन्य तरीका एटी I रिसेप्टर्स का एक चयनात्मक नाकाबंदी है, जो एटी 2 रिसेप्टर्स को भी उत्तेजित करता है, जबकि कल्लिकेरिन-किनिन सिस्टम पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है (जिसकी क्षमता एसीई अवरोधकों के कुछ सकारात्मक प्रभावों को निर्धारित करती है) । इस प्रकार, यदि एसीई अवरोधक एटी II की नकारात्मक क्रियाओं के गैर-चयनात्मक नाकाबंदी करते हैं, तो एटी II रिसेप्टर ब्लॉकर्स एटी 1 - रिसेप्टर्स पर एटी II की कार्रवाई का एक चयनात्मक (पूर्ण) नाकाबंदी करते हैं।

वर्तमान में, दो प्रकार के एटी II रिसेप्टर्स का सबसे अच्छा अध्ययन किया गया है, जो एटी 1 और एटी 2 के विभिन्न कार्यों का प्रदर्शन करते हैं।

वाहिकासंकीर्णन;

एल्डोस्टेरोन के संश्लेषण और स्राव की उत्तेजना;

§ Na + का ट्यूबलर पुनर्अवशोषण;

गुर्दे के रक्त प्रवाह में कमी;

चिकनी पेशी कोशिकाओं का प्रसार;

§ हृदय की मांसपेशी की अतिवृद्धि;

नॉरपेनेफ्रिन की बढ़ी हुई रिहाई;

वैसोप्रेसिन की रिहाई की उत्तेजना;

§ रेनिन गठन का निषेध;

प्यास की उत्तेजना।

वासोडिलेशन;

प्राकृतिक क्रिया;

NO और प्रोस्टेसाइक्लिन का विमोचन;

एंटीप्रोलिफेरेटिव एक्शन;

एपोप्टोसिस की उत्तेजना;

भ्रूणीय ऊतकों का विभेदन और विकास।

एटी 1 रिसेप्टर्स संवहनी दीवार, अधिवृक्क ग्रंथियों और यकृत में स्थानीयकृत होते हैं। एटी 1 रिसेप्टर्स के माध्यम से, एटी II के अवांछनीय प्रभावों का एहसास होता है। एटी 2 रिसेप्टर्स भी शरीर में व्यापक रूप से प्रतिनिधित्व करते हैं: सीएनएस, संवहनी एंडोथेलियम, अधिवृक्क ग्रंथियां, प्रजनन अंग।

एसीई अवरोधक, एटी II के गठन को अवरुद्ध करते हैं, एटी 1 और एटी 2 रिसेप्टर्स दोनों की उत्तेजना के प्रभाव को रोकते हैं। इसी समय, न केवल अवांछनीय, बल्कि एटी II के शारीरिक प्रभाव, एटी 2 रिसेप्टर्स के माध्यम से मध्यस्थता, अवरुद्ध हैं, विशेष रूप से, मरम्मत, पुनर्जनन, एंटीप्रोलिफेरेटिव कार्रवाई और अतिरिक्त वासोडिलेशन। एटी II रिसेप्टर ब्लॉकर्स केवल एटी 1 रिसेप्टर्स के लिए चयनात्मक हैं, जिससे एटी II के हानिकारक प्रभावों को रोका जा सकता है।

रासायनिक संरचना के अनुसार, एटी II रिसेप्टर ब्लॉकर्स 4 समूहों से संबंधित हैं:

टेट्राज़ोल के बाइफिनाइल डेरिवेटिव (लोसार्टन, कैंडेसेर्टन, इर्बर्सर्टन);

§ गैर-बिफेनिल टेट्राजोल (टेलमिसर्टन);

§ गैर-बिफेनिल नेटेट्राज़ोल्स (एप्रोसार्टन);

गैर-विषमचक्रीय व्युत्पन्न (वलसार्टन)।

कुछ एटी II रिसेप्टर ब्लॉकर्स औषधीय रूप से सक्रिय हैं (टेलमिसर्टन, इर्बर्सर्टन, एप्रोसार्टन); अन्य प्रोड्रग्स (लोसार्टन, कैंडेसेर्टन) हैं।

औषधीय रूप से, एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स रिसेप्टर्स और कनेक्शन की प्रकृति से जुड़ने के तरीके में भिन्न होते हैं। लोसार्टन को एटी 1 रिसेप्टर्स के लिए सबसे कम बाध्यकारी बल की विशेषता है, इसका सक्रिय मेटाबोलाइट लोसार्टन से 10 गुना अधिक मजबूत होता है। नए एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स की आत्मीयता 10 गुना अधिक है, जो अधिक स्पष्ट नैदानिक ​​​​प्रभाव की विशेषता है।

एटी I रिसेप्टर विरोधी एटी I के माध्यम से मध्यस्थता वाले एटी II के प्रभावों को अवरुद्ध करते हैं - संवहनी और अधिवृक्क रिसेप्टर्स, साथ ही धमनी ऐंठन, सोडियम और पानी प्रतिधारण, और मायोकार्डियल संवहनी दीवार रीमॉडेलिंग। इसके अलावा, ये दवाएं नॉरएड्रेनर्जिक न्यूरॉन्स के प्रीसानेप्टिक रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करती हैं, जो नॉरपेनेफ्रिन को सहानुभूतिपूर्ण फांक में छोड़ने से रोकती है, और इस तरह सहानुभूति तंत्रिका तंत्र के वासोकोनस्ट्रिक्टिव प्रभाव को रोकती है। एटी आई रिसेप्टर्स की नाकाबंदी के परिणामस्वरूप, वे हृदय गति में वृद्धि के बिना प्रणालीगत वासोडिलेशन और ओपीएस में कमी का कारण बनते हैं; नैट्रियूरेटिक और मूत्रवर्धक प्रभाव। इसके अलावा, एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स का एक एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव होता है, मुख्य रूप से हृदय प्रणाली में।

एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स की काल्पनिक कार्रवाई का तंत्र जटिल है और इसमें एटी II के कारण होने वाले वाहिकासंकीर्णन का उन्मूलन, सीएएस के स्वर में कमी और एक नैट्रियूरेटिक प्रभाव शामिल हैं। लगभग सभी एटी II रिसेप्टर ब्लॉकर्स 1 आर / दिन लेने पर एक काल्पनिक प्रभाव दिखाते हैं और 24 घंटे के लिए रक्तचाप को नियंत्रित करते हैं।

एटी रिसेप्टर ब्लॉकर्स की एंटीप्रोलिफेरेटिव क्रिया ऑर्गोप्रोटेक्टिव प्रभाव का कारण बनती है: कार्डियोप्रोटेक्टिव - मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी के उलट होने और संवहनी दीवार की मांसलता के हाइपरप्लासिया के कारण; संवहनी एंडोथेलियल फ़ंक्शन में सुधार।

एटी रिसेप्टर ब्लॉकर्स के गुर्दे पर प्रभाव एसीई अवरोधकों के समान होते हैं, लेकिन कुछ अंतर होते हैं। एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स, एसीई अवरोधकों के विपरीत, अपवाही धमनी के स्वर पर कम स्पष्ट प्रभाव डालते हैं, प्रभावी गुर्दे के रक्त प्रवाह को बढ़ाते हैं और ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर को महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदलते हैं। नतीजतन, इंट्राग्लोमेरुलर दबाव और निस्पंदन अंश में कमी होती है, और एक रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव प्राप्त होता है। सोडियम क्लोराइड में कम आहार का अनुपालन एटी I ब्लॉकर्स के गुर्दे और न्यूरोह्यूमोरल प्रभाव को प्रबल करता है।

उच्च रक्तचाप और पुरानी गुर्दे की विफलता वाले रोगियों में, एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स कुशल गुर्दे के रक्त प्रवाह को बनाए रखते हैं और कम ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर को महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदलते हैं। एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स का रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव उच्च रक्तचाप और मधुमेह अपवृक्कता वाले रोगियों में माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया में कमी से भी प्रकट होता है।

समीपस्थ वृक्क नलिकाओं में यूरेट परिवहन को रोककर यूरिक एसिड के वृक्क उत्सर्जन को बढ़ाने की अपनी अनूठी क्षमता के साथ लॉसर्टन एटी I ब्लॉकर्स में से एक है। एक यूरिकोसुरिक प्रभाव है।

एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स और एसीई इनहिबिटर के फार्माकोडायनामिक प्रभावों के बीच सबसे महत्वपूर्ण अंतर हैं:

एटी II (ऊतक क्रिया) के प्रतिकूल प्रभावों का अधिक पूर्ण अवरोधन;

एटी 2 रिसेप्टर्स पर एटी II का बढ़ा हुआ प्रभाव, जो वासोडिलेटिंग और एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभावों का पूरक है;

गुर्दे के हेमोडायनामिक्स पर हल्का प्रभाव;

कीनिन प्रणाली की सक्रियता से जुड़े अवांछनीय प्रभावों की अनुपस्थिति।

फार्माकोकाइनेटिक्स

एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स का फार्माकोकाइनेटिक्स लिपोफिलिसिटी द्वारा निर्धारित किया जाता है। एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स की लिपोफिलिसिटी न केवल स्थिर फार्माकोकाइनेटिक्स की विशेषता है, बल्कि ऊतक वितरण की डिग्री और ऊतक आरएपीएस पर प्रभाव को भी निर्धारित करती है। लोसार्टन सबसे अधिक हाइड्रोफिलिक दवा है, टेल्मिसर्टन सबसे अधिक लिपोफिलिक है।

एटीआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स के तुलनात्मक फार्माकोकाइनेटिक्स तालिका 14 में प्रस्तुत किए गए हैं।

तालिका 14

एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स के तुलनात्मक फार्माकोकाइनेटिक्स

पहले अति अवरोधकों को निम्न और परिवर्तनशील जैवउपलब्धता (10-35%) की विशेषता है; नई दवाओं को बेहतर स्थिर जैवउपलब्धता (50-80%) द्वारा प्रतिष्ठित किया जाता है। मौखिक प्रशासन के बाद, अधिकतम प्लाज्मा एकाग्रता टी मैक्स। 2 घंटे के बाद पहुंचे; लंबे समय तक नियमित उपयोग के साथ, 5-7 दिनों के बाद स्थिर एकाग्रता स्थापित की जाती है। एटी आई रिसेप्टर ब्लॉकर्स के वितरण की मात्रा उनके लिपोफिलिसिटी के अनुसार भिन्न होती है: टेल्मिसर्टन में वितरण की सबसे बड़ी मात्रा होती है, जो तेजी से झिल्ली पारगम्यता और उच्च ऊतक वितरण की विशेषता है।

सभी एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स को लंबे टी आधा जीवन की विशेषता है - 9 से 24 घंटे तक। उनका फार्माकोडायनामिक टी ½ फार्माकोकाइनेटिक टी ½ से अधिक है, क्योंकि रिसेप्टर्स के साथ बातचीत की प्रकृति और ताकत भी कार्रवाई की अवधि को प्रभावित करती है। इन विशेषताओं के कारण, एटी आई रिसेप्टर ब्लॉकर्स लेने की आवृत्ति प्रति दिन 1 बार होती है। गंभीर यकृत अपर्याप्तता वाले रोगियों में, जैवउपलब्धता में वृद्धि हो सकती है, लोसार्टन, वाल्सार्टन और टेल्मिसर्टन की अधिकतम सांद्रता, साथ ही उनके पित्त उत्सर्जन में कमी हो सकती है। इसलिए, वे पित्त बाधा या गंभीर गुर्दे की कमी वाले मरीजों में contraindicated हैं।

हल्के या मध्यम गुर्दे की कमी वाले रोगियों में, एटी I रिसेप्टर ब्लॉकर्स के खुराक आहार में सुधार की आवश्यकता नहीं होती है। बुजुर्ग रोगियों को जैव उपलब्धता में वृद्धि, अधिकतम प्लाज्मा एकाग्रता का दोगुना, टी ½ में वृद्धि का अनुभव हो सकता है। बुजुर्गों में खुराक कम नहीं होती है, उन्हें व्यक्तिगत रूप से चुना जाता है।

उच्च रक्तचाप और बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी वाले रोगियों में महत्वपूर्ण जीवन अध्ययन में, लोसार्टन-आधारित एंटीहाइपरटेन्सिव थेरेपी, एटेनोलोल-आधारित थेरेपी की तुलना में, रक्तचाप में कमी की एक ही डिग्री पर, स्ट्रोक के संयुक्त समापन बिंदु की घटनाओं में 13% की कमी, मायोकार्डियल रोधगलन, और हृदय रोग से मृत्यु - संवहनी कारण। इस परिणाम में मुख्य योगदान एटेनोलोल समूह की तुलना में लोसार्टन समूह में पहले स्ट्रोक में 25% की कमी थी।

नियंत्रित अध्ययनों से पता चला है कि एटी 1 ब्लॉकर्स जैसे कि वाल्सर्टन, इर्बर्सर्टन, कैंडेसेर्टन, लोसार्टन, टेल्मिसर्टन और एप्रोसार्टन उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी के महत्वपूर्ण प्रतिगमन का कारण बनते हैं। बाएं निलय अतिवृद्धि के प्रतिगमन का कारण बनने की उनकी क्षमता के संदर्भ में, AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स ACE अवरोधकों और लंबे समय तक काम करने वाले कैल्शियम विरोधी के साथ तुलनीय हैं, और बीटा-ब्लॉकर्स (एटेनोलोल) से भी बेहतर प्रदर्शन करते हैं।

कई पूर्ण किए गए CALM, JDNT, RENAAL और ABCD-2V अध्ययनों के डेटा से पता चलता है कि AT 1 रिसेप्टर विरोधी जैसे कि irbersartan, valsartan, candesartan और losartan टाइप II के रोगियों में मधुमेह अपवृक्कता के उपचार में ACE अवरोधकों के विकल्प के रूप में काम कर सकते हैं। मधुमेह।

वर्तमान में, उच्च रक्तचाप और मनोभ्रंश के जोखिम दोनों के बीच संबंध को सिद्ध माना जा सकता है, साथ ही सफल रोकथाम के लिए मूल्यों को लक्षित करने के लिए रक्तचाप में स्थिर कमी की आवश्यकता है। स्पष्ट फोकल लक्षणों के बिना खुले स्ट्रोक और बार-बार मामूली सेरेब्रोवास्कुलर दुर्घटनाएं दोनों संवहनी मनोभ्रंश के प्रमुख कारण हैं। एक मेटा-विश्लेषण से पता चला है कि प्राथमिक स्ट्रोक को रोकने में एटी 1 रिसेप्टर विरोधी 24.4% एंटीहाइपरटेन्सिव ड्रग्स के अन्य वर्गों से बेहतर थे। MOSES परीक्षण ने आवर्तक स्ट्रोक को रोकने में कैल्शियम प्रतिपक्षी नाइट्रेंडिपिन पर एप्रोसार्टन के 25% लाभ का प्रदर्शन किया। इसी अध्ययन ने मनोभ्रंश के खिलाफ एप्रोसार्टन के सुरक्षात्मक प्रभाव को दिखाया।

साथ ही, युवा वयस्कों सहित स्ट्रोक या टीआईए के इतिहास के बिना रोगियों में उच्च रक्तचाप की उपस्थिति और संज्ञानात्मक कार्य की स्थिति के बीच एक स्पष्ट संबंध है। OSCAR अध्ययन से पता चला है कि 50 वर्ष से अधिक उम्र के धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में 6 महीने के लिए eprosartan (teveten) के साथ उपचार से सिस्टोलिक रक्तचाप में उल्लेखनीय कमी की पृष्ठभूमि के खिलाफ संज्ञानात्मक कार्य में सुधार होता है।

उच्च एंटीहाइपरटेन्सिव गतिविधि और इन दवाओं की अच्छी सहनशीलता को देखते हुए, डब्ल्यूएचओ ने उच्च रक्तचाप के रोगियों के उपचार में पहली पंक्ति की दवाओं की संख्या में एटी 1 रिसेप्टर विरोधी को शामिल किया है।

इस प्रकार, एटी 1 रिसेप्टर विरोधी और उत्कृष्ट सहनशीलता के प्रभावों के अद्वितीय स्पेक्ट्रम को देखते हुए, साथ ही रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली में विकारों के औषधीय सुधार के लिए रोगजनक रूप से उचित आवश्यकता को देखते हुए, एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी की नियुक्ति सफल उपचार की कुंजी है। लिंग, उम्र, नस्ल, और सह-रुग्णता और नैदानिक ​​स्थितियों की परवाह किए बिना रोगियों की विभिन्न श्रेणियों में उच्च रक्तचाप:

· मधुमेह;

चयापचयी लक्षण;

गुर्दे की बीमारी;

माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया;

वृक्कीय विफलता

रोधगलन का इतिहास;

आलिंद फिब्रिलेशन (पैरॉक्सिस्मल फॉर्म / रोकथाम);

स्ट्रोक का इतिहास

बाएं वेंट्रिकल के सिस्टोलिक डिसफंक्शन;

प्रतिरोधी फेफड़े की बीमारी।

दुष्प्रभाव

यह कहा जाना चाहिए कि एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स के उपयोग से साइड इफेक्ट की आवृत्ति बहुत कम है। एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स किनिन के चयापचय को प्रभावित नहीं करते हैं और इसलिए की तुलना में बहुत कम आम हैं

एसीई अवरोधक खांसी (1-4.6%) का कारण बनते हैं। एंजियोएडेमा की घटना, दाने की उपस्थिति 1% से अधिक नहीं होती है।

"पहली खुराक" (पोस्टुरल हाइपोटेंशन) का प्रभाव 1% से अधिक नहीं होता है। दवाएं चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण हाइपरकेलेमिया (1.5% से कम) का कारण नहीं बनती हैं, लिपिड और कार्बोहाइड्रेट के चयापचय को प्रभावित नहीं करती हैं। एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स में निकासी सिंड्रोम नोट नहीं किया गया था।

मतभेद:

एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स को अतिसंवेदनशीलता;

§ धमनी हाइपोटेंशन;

§ हाइपरकेलेमिया;

निर्जलीकरण;

गुर्दे की धमनियों का स्टेनोसिस;

गर्भावस्था और दुद्ध निकालना;

§ बचपन।

बातचीत

हाइपोटेंशन प्रभाव को प्रबल करने के लिए, AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स और हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड के निम्नलिखित संयुक्त रूपों का उत्पादन किया जाता है:

लोसार्टन 50 मिलीग्राम + हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड 12.5 मिलीग्राम ( गीज़ारी).

इर्बर्सर्टन 150/300 मिलीग्राम + हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड 12.5 मिलीग्राम ( को अप्रोवेल).

एप्रोसार्टन 600 मिलीग्राम + हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड 12.5 मिलीग्राम ( टेवेटन प्लस).

टेल्मिसर्टन 80 मिलीग्राम + हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड 12.5 मिलीग्राम ( माइकर्डिस प्लस).

अटाकंद प्लस).

कैंडेसेर्टन 16 मिलीग्राम + हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड 12.5 मिलीग्राम ( ब्लोप्रेस).

वाल्सार्टन 80 मिलीग्राम + हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड 12.5 मिलीग्राम ( सह Diovan).

इसके अलावा, अल्कोहल और लोसार्टन, वाल्सार्टन, एप्रोसार्टन के संयोजन से हाइपोटेंशन प्रभाव में वृद्धि होती है। NSAIDs, एस्ट्रोजेन, सहानुभूति एटी 1-रिसेप्टर ब्लॉकर्स के काल्पनिक प्रभाव को कमजोर करते हैं। पोटेशियम-बख्शने वाले मूत्रवर्धक के उपयोग से हाइपरकेलेमिया का विकास होता है। वाल्सर्टन, टेल्मिसर्टन और वारफारिन की संयुक्त नियुक्ति रक्त में दवाओं की अधिकतम एकाग्रता को कम करने और प्रोथ्रोम्बिन समय को बढ़ाने में मदद करती है।