Vrste kliničkih ispitivanja lijekova. Liječenje akutne respiratorne infekcije kod odraslih: rezultati multicentričnog, randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog randomiziranog ispitivanja

Akutne respiratorne infekcije (ARI) virusne etiologije, uključujući gripu, rasprostranjene su u cijelom svijetu i uzrokuju značajnu ekonomsku štetu kako zdravstvenom sistemu tako i privredi u cjelini, uključujući i zbog povećanja broja dana nesposobnosti za rad. Razvoj novih metoda za prevenciju, kontrolu i liječenje ARI i gripe je urgentan medicinski problem.

Potraga za novim antivirusnim agensima odvija se u dva smjera: u prvom slučaju "meta" je patogen, u drugom ljudsko tijelo u koje se virus unosi. Djelovanje direktnih antivirusnih lijekova usmjereno je na blokiranje virusnih enzima koji igraju ključnu ulogu u fazama replikacije, transkripcije i oslobađanja virusa. Drugu grupu lijekova karakterizira patogenetski učinak usmjeren na ispravljanje procesa koji prate upalu uzrokovanu virusom u respiratornom traktu. U tom kontekstu, vrijedno je napomenuti da trenutna strategija SZO protiv gripe skreće pažnju na potrebu za detaljnijim proučavanjem imunomodulatora. Očigledno, ovo interesovanje je posledica specifičnosti antivirusnog imunog odgovora povezanog sa interferonskim sistemom. Poznato je da adekvatna indukcija gena za interferon u prva 4 dana bolesti doprinosi blagom toku gripa, dok se teški tok infekcije bilježi uz nedovoljnu aktivaciju interferona.

Jedan od lijekova koji utječu na regulaciju antivirusnih reakcija zbog ciljanog djelovanja na glavne molekule uključene u imunološki odgovor je Ergoferon. Lijek sadrži afinitetno pročišćena antitijela na interferon gama, CD4+ receptor i histamin, podvrgnuta tehnološkoj obradi (ultra-visoka razrjeđenja), usljed čega aktivne komponente stiču sposobnost da modificiraju aktivnost svojih meta utječući na njihove konformacijske parametre. . Kao rezultat toga, Ergoferon mijenja interakciju endogenih molekula s odgovarajućim receptorima, pružajući kompleksno antivirusno, imunomodulatorno, protuupalno i antihistaminsko djelovanje.

Terapijska učinkovitost i sigurnost primjene kompleksnog antivirusnog lijeka Ergoferon kod odraslih i djece oboljele od ARI i gripe dokazana je u randomiziranim kliničkim ispitivanjima. Lijek značajno smanjuje trajanje groznice, intoksikacije i kataralnih simptoma, a efikasan je i u otklanjanju postojećih komplikacija SARS-a i gripe. Svrha ovog istraživanja bila je proučavanje sigurnosti i efikasnosti novog tečnog doznog oblika lijeka kod odraslih osoba s ARI gornjih disajnih puteva.

Materijal i metode istraživanja

Dizajn studija

Sprovedeno dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano kliničko ispitivanje u paralelnim grupama sa omjerom 1:1 (faza III).

Kriterijumi podobnosti

U studiju su učestvovali ambulantni pacijenti oba spola u dobi od 18-60 godina sa manifestacijama ARI gornjeg respiratornog trakta (tjelesna temperatura > 37,8°C, prisustvo dva ili više simptoma umjerene težine (2 boda) ili tri ili više simptoma blage ozbiljnost (1 bod) na CCQ skali (upitnik za uobičajenu prehladu) unutar ≤ 24 sata od početka bolesti). Pacijent je uključen u studiju nakon potpisivanja obrasca informisanog pristanka za učešće u skladu sa kriterijumima za uključivanje/neuključivanje na osnovu rezultata skrininga (anamneza, termometrija i podaci o fizičkom pregledu). Za procjenu tjelesne temperature korištena je bubna termometrija pomoću individualnog elektronskog infracrvenog termometra, što je validna metoda koja se može uporediti s mjerenjima u drugim dijelovima tijela. Studija nije uključivala pacijente sa sumnjom na invazivnu bakterijsku infekciju ili tešku bolest koja zahtijeva antibiotike (uključujući sulfonamide); sumnja na početne manifestacije bolesti koje imaju simptome slične ARI. Osim toga, kriterijumi za isključenje bili su egzacerbacije ili dekompenzacije hroničnih bolesti; mentalne bolesti, poremećena tolerancija glukoze, dijabetes tipa 1 i tipa 2; onkološke bolesti; pogoršana anamneza alergije, nasledna intolerancija na fruktozu (zbog prisustva maltitola u ispitivanom leku), kao i alergija/netolerancija na bilo koju komponentu odobrenih lekova, trudnoća, dojenje, zloupotreba alkohola, upotreba droga; učešće u drugim kliničkim ispitivanjima u prethodna 3 mjeseca. Svi učesnici u istraživanju koristili su metode kontracepcije tokom istraživanja i 30 dana nakon završetka studije.

Randomizacija

Nakon procedure skrininga, pacijenti uključeni u studiju su randomizirani pomoću specijalnog interaktivnog glasovnog sistema (IGS) zasnovanog na generatoru slučajnih brojeva u omjeru 1:1 u 2 grupe: grupu 1 (Ergoferon) i grupu 2 (placebo). Korištena je randomizacija blokova s ​​veličinom bloka od najmanje 4 učesnika. Korišteni GHI je osigurao ujednačeno uključivanje pacijenata različitih starosnih grupa u studiju, njihovu distribuciju u grupe i ispravan recept za studijsku terapiju.

Opis intervencije

Pacijenti iz 1. grupe primali su ispitivani lijek prema sljedećoj shemi: prvog dana liječenja 8 doza (u prva 2 sata 1 mjerica svakih 30 minuta, zatim u preostalom vremenu još 3 puta u pravilnim intervalima ), od 2 5. dana - 1 mjerica 3 puta dnevno. Pacijenti iz 2. grupe primali su placebo prema režimu Ergoferona. Svi sudionici studije su po potrebi primali simptomatsku terapiju ARI: lijekove protiv kašlja, vazokonstriktivne kapi za nos, terapiju detoksikacije i antipiretike (paracetamol 500 mg ili Nurofen® 200 mg, obezbjeđen od strane sponzora). 1 mjesec prije i tokom studije zabranjeno je uzimanje antivirusnih (osim Ergoferona u okviru ove studije), antibakterijskih, antihistaminika, antitumorskih lijekova, lijekova sa imunotropnim djelovanjem, vakcina, imunoglobulina, seruma itd.

Svaki pacijent je praćen do 7 dana (skrining i randomizacija - 1. dan, tretman - 1-5 dana, praćenje na kraju tretmana - do 2 dana). Ukupno su obavljene 3 posjete tokom tretmana i opservacije (posjeta 1, posjeta 2, posjeta 3, 1., 3. i 7. dana posmatranja). U posjetama 1 i 3 uzeti su uzorci za laboratorijsko ispitivanje. Prilikom posjeta 2 i 3, istraživač je izvršio objektivni pregled, uključujući termometriju i procjenu težine simptoma ARI pomoću CCQ skale. Opšti simptomi (groznica, drhtavica, bol u mišićima), simptomi povezani sa nosom (iscjedak iz nosa, kihanje, suzenje očiju), grlom (upala grla) i grudima (kašalj, bol u grudima) ocijenjeni su u bodovima od 0 do 3 Takođe je praćena propisana i prateća terapija, procenjena je bezbednost lečenja, proveren dnevnik pacijenta (u koji je pacijent svakodnevno ujutro i uveče od prvog dana lečenja beležio vrednosti bubne temperature i Simptomi ARI prema WURSS-21 upitniku (The Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey - 21) Ovaj upitnik vam omogućava da procijenite ozbiljnost toka ARI u bodovima od 0 do 7 za svaku stavku: opće stanje pacijenta, jačina simptoma ARI (domen "Simptomi"), uticaj bolesti na sposobnost pacijenta da se nosi sa različitim vrstama svakodnevnih aktivnosti (domen "sposobnosti").

Blindness

Dvostruko slijepi dizajn studije uključivao je identičan izgled i organoleptička svojstva ispitivanog lijeka i placeba, kao i izostanak informacija o primljenoj terapiji (Ergoferon ili placebo) kod pacijenata, istraživača, osoblja istraživačkih centara i sponzora. tima dok studija nije završena i baza podataka zatvorena.

Study Endpoints

Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednje trajanje groznice (tjelesna temperatura iznad 37,0°C) mjereno pacijentovim dnevnikom. Njegov završetak se smatrao odsustvom temperature > 37,0 °C tokom 24 sata ili duže. Dodatno, procjenjivali smo dinamiku kliničkih manifestacija ARI prema podacima objektivnog pregleda kod ljekara (zbir CCQ rezultata 1., 3. i 7. dana liječenja), dinamiku simptoma ARI prema dnevnom subjektivnom procjena (ukupan skor i rezultati WURSS domena). -21 prema dnevniku pacijenta), broj antipiretika (1., 2., 3., 4. i 5. dana liječenja), udio pacijenata sa pogoršanjem toka bolest (pojava simptoma ARI donjeg respiratornog trakta razvoj komplikacija koje zahtijevaju antibiotike ili hospitalizaciju). Sigurnost terapije je procijenjena uzimajući u obzir broj i prirodu neželjenih događaja (AE), njihov odnos sa lijekom; odstupanja laboratorijskih pokazatelja u toku liječenja.

Proračun veličine uzorka

Veličina uzorka je zasnovana na statističkoj snazi ​​od 80%, stopi greške tipa I manjoj od 5 i očekivanom efektu ispitivanog lijeka u smanjenju srednjeg trajanja groznice u poređenju sa placebom. Uzimajući u obzir stopu napuštanja studije od 1,1, minimalna potrebna veličina uzorka bila je 342 osobe.

Karakteristike statističke analize

U sklopu studije planirano je da se provede privremena analiza (kako bi se prilagodila veličina uzorka ili rano prekinula studija) u 2 faze - uključivanje najmanje 60 i najmanje 105 pacijenata u svakoj grupi koja je primala terapiju i izvršio sve posjete u potpunosti u skladu sa protokolom. S tim u vezi, kritična vrijednost greške prve vrste za konačnu analizu postavljena je primjenom pravila Pocockovog kriterija (Pocockova granica) na nivou α = 0,0221; svi rezultati su smatrani značajnim samo ako je p-vrijednost jednaka ili manja od ove vrijednosti. Za obradu podataka korišćen je χ 2 test, a za višestruka poređenja korišćen je χ 2 test modifikovan od strane Cochran-Mantel-Haenszel (CMH). Analiza kontinuiranih varijabli izvršena je korištenjem neparametarskog Kruskal-Wallis testa i jednosmjerne analize medijana (χ 2 Median One-Way Analysis). Multivarijantna analiza kontinuiranih i polinomskih varijabli izvršena je pomoću analize varijanse za ponovljena mjerenja (Repeated Measures Analysis Of Variance, ANOVA, The MIXED Procedure). Numerički podaci su prikazani kao srednja vrijednost, standardna devijacija, kao i medijana, maksimalna i minimalna vrijednost. Za poređenje težine toka bolesti u grupama, za ukupni rezultat CCQ skale i WURSS-21 upitnika korišten je model površine ispod krive (Area Under Curve, AUC, konvencionalne jedinice, c.u.). Ovaj indikator je izračunat kao proizvod ukupnog CCQ/WURSS-21 rezultata prema broju posjeta/dan (n = 3/7) tokom kojih su zabilježeni simptomi.

Dozvola Ministarstva zdravlja Ruske Federacije br. 835 za sprovođenje studije dobijena je 30. marta 2012. godine, odobrena su 22 istraživačka centra - ambulantne baze medicinskih ustanova u Moskvi, Sankt Peterburgu, Jaroslavlju, Kazanju, Čeljabinsku i Voronježu . Istraživanje je sprovedeno tokom epidemiološke sezone 2012-2015. uz podršku doo NPF Materia Medica Holding. Dizajn studije predstavljen je u globalnoj bazi podataka kliničkih ispitivanja - ClinicalTrials.gov, ST id: NCT01765920.

Rezultati istraživanja

Karakteristike pacijenata

Pacijenti su randomizirani na ispitivani lijek (grupa 1; n = 169) i placebo (grupa 2; n = 173). Ovaj uzorak je korišten za procjenu sigurnosti terapije (svi su uključeni pacijenti koji su primili barem jednu dozu ispitivanog lijeka/placeba (Sigurnosna populacija, n = 342). Osam pacijenata je odustalo tokom studije (7 pacijenata je pogrešno uključeno, u Kod 1 pacijenta je otkriven kod i podaci su nedostajali nakon uključivanja), dodatnih 12 učesnika je isključeno tokom obrade podataka zbog velikih odstupanja u protokolu (slika 1).

Tako je analiza Namjere liječenja (ITT) obuhvatila podatke od 167 pacijenata iz 1. grupe i 167 pacijenata iz 2. grupe; Učešće u studiji u skladu sa procedurama Per protokola (PP-analiza) završilo je 160 pacijenata 1. grupe i 162 pacijenta 2. grupe.

Prosječna starost svih uključenih i randomiziranih pacijenata (n = 342) bila je 36,3 ± 10,6 godina u grupi 1 i 35,1 ± 10,9 godina u grupi 2 (χ 2 = 0,867, p = 0, 35). Grupe se nisu razlikovale po spolnom odnosu: 71 (42,0%) muškaraca i 98 (58,0%) žena naspram 58 (33,5%) muškaraca i 115 (66,5%) žena u 1. i 2. grupi (p = 0,119) ( podaci su predstavljeni kao srednja vrijednost i njena standardna devijacija).

Klinička slika bolesti kod bolesnika se manifestirala groznicom u kombinaciji sa simptomima intoksikacije i kataralnim manifestacijama. Srednja tjelesna temperatura na posjetu 1 bila je 38,1 ± 0,3 °C u grupi 1 i 38,1 ± 0,3 °C u grupi 2, p = 0,40 (u daljem tekstu podaci su prikazani u obliku ITT [PP] uzoraka, respektivno). Kada je procijenio ljekar, početni ukupni rezultat za ozbiljnost simptoma ARI na CCQ skali bio je 10,4 ± 3,6 bodova u grupi koja je primala Ergoferon i 10,7 ± 3,9 bodova u placebo grupi (p = 0,72 [p = 0,59]). Prema procjeni pacijenta, početni ukupni rezultat WURSS-21 bio je 68,7 ± 25,3 poena u grupi koja je primala Ergoferon i 73,4 ± 27,4 poena u placebo grupi (p = 0,11 [p = 0,07]). Prosečne vrednosti domena "Simptomi" registrovane su na nivou od 28,3 ± 11,2 i 30,3 ± 11,4 poena, domena "Sposobnosti" - 30,0 ± 15,8 i 32,7 ± 17,2 poena u dve grupe respektivno, bez značajnih razlika između grupe. Na početku, demografske, antropometrijske karakteristike i ozbiljnost kliničkih simptoma ARI kod učesnika isključenih iz analize bili su unutar opsega pacijenata čiji su podaci uključeni u ITT analizu [PP analiza] i nisu se razlikovali između grupa.

Većina učesnika u grupi 1 (92,3%) i grupi 2 (94,1%) je istovremeno primala lekove (p = 0,502 [p = 0,798]). U obje grupe najčešće su korišteni vazokonstriktorni kapi i sprejevi za nos, antitusici, vitaminsko-mineralni kompleksi, stomatološki lijekovi, nesteroidni protuupalni lijekovi, lijekovi za liječenje bolesti grla, antiseptici i dezinficijensi, analgetici. Pojedinačni bolesnici uzimali su lijekove drugih farmakoloških grupa, uključujući inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), antagoniste receptora angiotenzina II, beta-blokatore, antagoniste kalcijumskih kanala, diuretike, hemostatike, kombinirane oralne kontraceptive. Nije bilo statistički značajnih razlika između grupa, kao ni između pacijenata isključenih iz analize efikasnosti, u pogledu incidencije pratećih bolesti kod njih i upotrebe lekova za istovremenu terapiju.

Procjena sigurnosti terapije

Procjena sigurnosti uključivala je analizu pritužbi pacijenata, podatke o fizičkom pregledu i laboratorijske podatke svih pacijenata koji su primili barem jednu dozu ispitivanog lijeka/placeba (n = 342).

Ispitivani lijek nije negativno utjecao na vitalne znakove, uključujući otkucaje srca (HR), sistolni (SBP) i dijastolni (DBP) krvni tlak. Glavni pokazatelji respiratornih i cirkulatornih organa kod svih učesnika studije bili su u granicama normale.

Ukupno je otkriveno 15 AE kod 13 pacijenata, uključujući 8 AE kod 7 pacijenata 1. grupe i 7 AE kod 6 pacijenata 2. grupe, bez značajnih razlika između broja pacijenata sa AE u upoređenim grupama (Fisherov egzaktni test ; p = 0,784) i učestalost neželjenih reakcija vezanih za određeni kod Medicinskog rječnika za regulatorne aktivnosti (MedDRA). U 1. grupi zabilježena su 3 AE umjerene težine u vidu akutnog bronhitisa (n = 1), sinusitisa (n = 1) i akutnog gnojnog rinosinusitisa (n = 1), što je zahtijevalo imenovanje sistemske antibakterijske terapije; 5 AE blage težine u obliku različitih laboratorijskih abnormalnosti (uraturija (n = 1), neutropenija (n = 1) i limfocitoza (n = 1), povišeni nivoi alanin aminotransferaze (ALAT) i aspartat aminotransferaze (AST) (n = 1)) i akutna analna fisura (n = 1). Sve nuspojave nisu bile povezane ili je malo vjerovatno da će biti povezane sa terapijom studije. Kod 2 pacijenta 2. grupe tokom sudjelovanja u studiji otkriveno je pogoršanje toka ARI u vidu generalizacije infekcije s razvojem vanbolničke desnostrane pneumonije donjeg režnja (n=1) i akutnog bronhitisa. (n = 1), što je zahtijevalo antibiotsku terapiju. Ostalih 5 AE u placebo grupi su predstavljale abnormalnosti u laboratorijskim testovima - povećanje broja eritrocita u urinu (n = 1) i prisustvo sluzi u njemu (n = 1), povećanje nivoa ALT i AST (n=1), akutna alergijska reakcija u vidu urtikarije (n=1), crvenilo lica (n=1).

Prosječne vrijednosti laboratorijskih parametara, kako na početku tako i na kraju tretmana, nisu prelazile referentne vrijednosti. Prema statističkoj analizi, broj klinički značajnih abnormalnosti u testovima krvi i urina u 1. i 2. grupi nije se razlikovao (p = 1.000).

Tokom istraživanja nisu dobijeni podaci o interakciji ispitivanog lijeka sa lijekovima koji se koriste kao popratna terapija, nisu registrovane egzacerbacije hroničnih ili alergijskih bolesti kod učesnika studije. Pacijenti su dobro podnijeli tretman, što je doprinijelo njihovoj visokoj usklađenosti.

Procjena efikasnosti terapije

Trajanje febrilnog perioda ARI u grupi 1 bilo je 3,1 ± 1,2 dana, što je značajno manje nego u grupi 2 — 3,6 ± 1,4 dana (p = 0,0174 [p = 0, 0136]) (tabela). Tretman Ergoferonom je doprinio smanjenju febrilnog perioda u prosjeku za 0,43 ± 1,30 dana, 95% CI 0,15-0,71 (ili 10,3 sata).

U grupi ispitivanih lijekova dominirali su pacijenti čija je temperatura prestala u prvim danima terapije. Njegovo trajanje ne duže od 1 dana uočeno je kod 11 (6,6%) pacijenata iz 1. grupe naspram 3 (1,8%) pacijenata iz 2. grupe. Trajanje febrilnog perioda do zaključno 2 dana zabilježeno je kod 42 (25,1%) bolesnika 1. grupe naspram 36 (21,7%) bolesnika 2. grupe. Osim toga, u grupi koja je primala Ergoferon nije bilo pacijenata sa temperaturom duže od 6 dana. U grupi 1, samo 3 (0,9%) bolesnika imalo je temperaturu 6. dana istraživanja, dok je u grupi 2 20 (12,0%) pacijenata imalo temperaturu 6 dana ili više.

Prema objektivnom pregledu lekara 3. dana lečenja Ergoferonom, prosečna vrednost ukupnog CCQ skora sa početnih 10,4 ± 3,6 poena smanjena je za više od 50%, i iznosi 4,7 ± 2,9 poena u odnosu na 5,3 ± 3, 1 bod u placebo grupi (p = 0,06 [p = 0,03]). Do 3. posete kliničke manifestacije ARI su praktično izostale kod pacijenata obe grupe i iznosile su 0,6 ± 1,1 poena u 1. grupi i 1,0 ± 1,6 poena u drugoj grupi. Prilikom poređenja težine toka bolesti u grupama koje su koristile AUC za ukupan CCQ skor, pokazala se sklonost ka blažem toku za 1. grupu - 25,7 ± 12,0 u. e. naspram 28,5 ± 13,9 cu. e. u 2. grupi (p = 0,0719).

Prema dnevnoj subjektivnoj proceni pacijenata, težina toka ARI (AUC za ukupan WURSS-21 skor) u grupi ispitivanih lekova bila je niža - 201,6 ± 106,1 cu. e. naspram 236,2 ± 127,9 c.u. e. u placebo grupi; p = 0,02 [p = 0,015] (slika 2).

Rezultati analize površine ispod krive za tačke domena „Simptomi“ upitnika WURSS-21 pokazali su manju težinu simptoma ARI u grupi ispitivanih lijekova – 85,2 ± 47,6 cu. e. naspram 100,4 ± 54,0 c.u. e. placebo, p = 0,0099 [p = 0,0063] (Slika 3).

Smanjenje indikatora domene "sposobnosti" do kraja liječenja odražavalo je vraćanje sposobnosti pacijenta za dnevne aktivnosti. Rezultati analize površine ispod krive za ovaj indikator su ilustrovali trend izraženije dinamike u 1. grupi (p = 0,037 [p = 0,029]). Poređenje u paru srednjih vrijednosti ukupnog rezultata WURSS-21 upitnika i njegovih pojedinačnih domena pokazalo je manju težinu simptoma ARI u grupi ispitivanih lijekova, uglavnom 2-5 dana liječenja.

Prilikom procjene potrebe za primjenom antipiretičkih lijekova, uočeno je da u velike većine pacijenata broj doza antipiretika nije prelazio 1 put dnevno (uglavnom 1-2 dana bolesti). S tim u vezi, izvršena je analiza prema ovom kriteriju upoređivanjem proporcija pacijenata koji su uzimali antipiretičke lijekove. Prvog dana posmatranja 36,5% pacijenata u grupi 1 i 43,4% pacijenata u grupi 2 koristilo je antipiretike. Drugog dana, udio pacijenata se smanjio u obje grupe na 16,2% i 20,5% (1. odnosno 2.). Unatoč činjenici da nije bilo međugrupnih razlika u korištenju antipiretika, normalizacija tjelesne temperature kod pacijenata 1. grupe odvijala se brže, kao što je gore opisano. Dobijeni rezultati potvrđuju djelotvoran učinak ispitivanog lijeka na tok infektivnog i upalnog procesa u respiratornom traktu kod ARI.

Prilikom poređenja proporcija pacijenata sa pogoršanim tokom bolesti, nije bilo razlika između grupa (p = 0,68 [p = 1,00]). Početak simptoma ARI donjeg respiratornog trakta i paranazalnih sinusa, koji je zahtijevao antibiotsku terapiju, zabilježen kod 5 učesnika studije (n = 3 u grupi 1 i n = 2 u grupi 2), opisan je gore kao AE. Pacijenti koji su završili cijeli tok liječenja ispitivanim lijekom nisu imali pogoršanje bolesti, komplikacije ili hospitalizacije tokom liječenja i praćenja.

Diskusija

Dvostruko slijepa placebo kontrolirana studija pokazala je djelotvornost tečnog doznog oblika kompleksnog antivirusnog lijeka u liječenju ARI gornjeg respiratornog trakta kod odraslih.

Poznato je da je glavni kriterij za rješavanje infektivno-upalnog procesa u respiratornom traktu normalizacija temperature. Utvrđeno je da upotreba Ergoferona dovodi do smanjenja trajanja groznice u prosjeku za 10 sati. Prosječno trajanje febrilnog sindroma prilikom uzimanja bilo je 3 dana. Bilo je više slučajeva sa abortivnim febrilnim periodom (1-2 dana) u poređenju sa placebom. U placebo grupi, više od 10% pacijenata imalo je temperaturu 6-8 dana. U grupi koja je primala Ergoferon nije bilo slučajeva povišene temperature duže od 6 dana.

Studija je pokazala da je upotreba Ergoferona doprinijela smanjenju težine akutnog infektivnog i upalnog procesa i dovela do bržeg i efikasnijeg oporavka od ARI. Efikasno dejstvo ispitivanog leka na tok bolesti manifestovalo se pozitivnim dejstvom ne samo na temperaturu, već i na druge simptome ARI iz nosa/grla/grudi. Prema medicinskom pregledu sa rezultatom na CCQ skali, 3. dana terapije, težina simptoma ARI kod pacijenata grupe Ergoferon smanjena je za više od 50%. Dobijeni objektivni podaci poklapali su se sa subjektivnom procjenom pacijenata u WURSS-21 upitniku. Pacijenti koji su primali antivirusnu terapiju primijetili su značajno poboljšanje dobrobiti, smanjenje simptoma ARI i obnavljanje dnevne aktivnosti na samom početku i na vrhuncu bolesti (2-5 dana). Dobijeni rezultati su od posebnog interesa zbog činjenice da u ovom periodu, po pravilu, postoji maksimalna težina bolesti u nedostatku adekvatnog liječenja. Treba napomenuti da se primjena simptomatske terapije, uključujući antipiretike, nije razlikovala između dvije grupe pacijenata. Učesnici koji su završili punu terapiju Ergoferonom i završili učešće u studiji u skladu sa svim protokolarnim procedurama nisu imali pogoršanje toka bolesti ili pojavu komplikacija koje su zahtijevale antibiotsku terapiju.

Efikasnost lijeka objašnjava se njegovim složenim sastavom, koji ciljano djeluje na "ciljne" molekule: interferon gama, CD4+ receptor i histaminske receptore. Modulirajući učinak jedne od komponenti lijeka na interferon gama je promjena konformacije molekula i povećanje njegove funkcionalne aktivnosti, što pomaže u poboljšanju interakcije ligand-receptora interferona gama s receptorom, povećava ekspresiju interferona gama /alfa/beta i njima povezani interleukini, vraćaju status citokina; normalizacija koncentracije i funkcionalne aktivnosti prirodnih antitijela na interferon gama; stimulacija bioloških procesa zavisnih od interferona. Druga komponenta lijeka, djelujući na citoplazmatski domen CD4+ receptora, uzrokuje aktivaciju T-limfocita povećanjem aktivnosti limfocitkinaze i potiče prepoznavanje antigena od strane T-pomagača zajedno s molekulima glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) klase II, što zauzvrat pokreće ćelijski i humoralni imuni odgovor. Treća komponenta lijeka modificira histamin-ovisnu aktivaciju perifernih i centralnih histaminskih receptora, što dovodi do smanjenja kapilarne permeabilnosti, smanjenja edema respiratorne sluznice i supresije oslobađanja histamina iz mastocita i bazofila.

Uzimajući u obzir učinkovitost imunotropnih lijekova u liječenju akutnih respiratornih virusnih infekcija i gripe, treba napomenuti da je pozitivan učinak Ergoferona na glavne kliničke manifestacije ARI - groznicu, intoksikaciju i respiratorne simptome - posljedica kombinacije nespecifično antivirusno djelovanje i protuupalno, antihistaminsko djelovanje.

zaključci

Studija je pokazala da uzimanje tečnog doznog oblika Ergoferona pomaže pacijentu da se brže oporavi od ARI i olakšava tok bolesti, počevši od prvih dana liječenja. Na osnovu rezultata studije mogu se izvesti sljedeći zaključci:

  1. Terapeutska efikasnost Ergoferona u liječenju ARI kod odraslih očituje se značajnim smanjenjem trajanja febrilnog perioda; vrijeme do potpune normalizacije tjelesne temperature (≤ 37,0 °C) je u prosjeku oko 3 dana.
  2. Trećeg dana liječenja Ergoferonom, težina simptoma akutne respiratorne infekcije kod pacijenata je smanjena za više od 50%.
  3. Upotreba Ergoferona omogućava efikasnije zaustavljanje jačine simptoma akutne respiratorne infekcije (rezultati analize za domenu "Simptomi"), a dovodi i do bržeg oporavka dnevne aktivnosti pacijenata ( rezultati analize za domen "sposobnosti" WURSS-21 upitnika).
  4. Sigurnost lijeka potvrđuje odsustvo registriranih nuspojava koje imaju značajnu vezu sa ispitivanom terapijom, odsustvo odstupanja od normalnih vrijednosti biokemijskih i općih kliničkih parametara krvi i urina.
  5. Nije bilo slučajeva negativne interakcije lijeka Ergoferon s lijekovima različitih klasa, uključujući antipiretike, dekongestive, antitusive, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II, beta-blokatore, antagoniste kalcijevih kanala, diuretike, hemostatike, kombinirane hormonske kontraceptive, vitamine. mineralni kompleksi, lokalni antiseptici.
  6. Značajna efikasnost Ergoferona u liječenju akutnih respiratornih infekcija, u usporedbi s placebo terapijom, zabilježena je u odsustvu razlika u primjeni lijekova za simptomatsku terapiju, uključujući antipiretike.
  7. Pacijenti dobro podnose lijek u tečnom obliku i pokazuju visok nivo pridržavanja terapije.

Stoga je tečni oblik doze Ergoferona siguran i efikasan u liječenju akutnih respiratornih infekcija kod odraslih.

Književnost

  1. Ferkol T., Schraufnagel D. Globalni teret respiratornih bolesti // Ann. Am. Thorac. soc. 2014, 11, 404-406. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201311-405PS.
  2. Svjetska zdravstvena organizacija. Gripa (sezonski). Dostupno na mreži na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) (pristupljeno 25. januara 2019.).
  3. Behzadi M. A., Leyva-Grado V. H. Pregled trenutnih terapeutika i novih kandidata protiv gripe, respiratornog sincicijalnog virusa i bliskoistočnog respiratornog sindroma koronavirusnih infekcija // Front Microbiol. 2019; 10:1327 DOI: 10.3389/fmicb.2019.01327.
  4. Nikiforov V.V. i dr. Gripa i akutne respiratorne virusne infekcije: moderna etiotropna i patogenetska terapija. Algoritmi za pružanje medicinske njege pacijentima. Smjernice. Moskva: Speckniga; 2019. 32 str.
  5. Kotey E., Lukosaityte D., Quaye O., Ampofo W., Awandare G., Iqbal M. Trenutni i novi pristupi u upravljanju gripom // Vaccines (Basel). 2019; Jun 18; 7(2). DOI: 10.3390/vaccines7020053.
  6. Jin Y., Lei C., Hu D., Dimitrov D. S., Ying T. Ljudska monoklonska antitela kao kandidati za terapiju virusa u nastajanju // Front. Med. 2017, 11, 462-470. DOI: 10.1007/s11684-017-0596-6.
  7. Nicholson E.G., Munoz F.M. Pregled terapije u kliničkom razvoju za respiratorni sincicijski virus i gripu kod djece // Clin Ther. 2018, avgust; 40(8): 1268-1281. DOI: 10.1016/j.clinthera.2018.06.014. Epub 2018. 2. avgust.
  8. Shaw M. L. Sljedeći val lijekova protiv gripe // ACS Infect. Dis. 2017, 3, 691-694.
  9. Ashraf U., Tengo L., Le Corre L. et al. Destabilizacija ljudskog RED-SMU1 kompleksa za spajanje kao osnova za strategiju protiv gripe usmjerene na domaćina // Proc Natl Acad Sci USA. 28. maja 2019.; 116 (22): 10968-10977. DOI: 10.1073/pnas.1901214116.
  10. Globalna strategija protiv gripe 2019-2030. Ženeva: Svjetska zdravstvena organizacija; 2019. Dostupno na: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311184.
  11. Dunning J., Blankley S., Hoang L. T. et. Al. Progresija pune krvi transkripcijski potpisi od uzoraka izazvanih interferonom do neutrofilnih obrazaca kod pacijenata s teškom gripom // Nat Immunol. jun 2018; 19(6): 625-635. DOI: 10.1038/s41590-018-0111-5.
  12. Epstein O. Hipoteza prostorne homeostaze // Symmetry. 2018 Vol. 10(4). 103. DOI: 10.3390/sym10040103.
  13. Upute za medicinsku upotrebu lijeka Ergoferon.
  14. Rafalskiy V. V., Averyanov A. V., Bart B. Ya. et al. Djelotvornost i sigurnost Ergoferona u usporedbi s oseltamivirom u ambulantnom liječenju infekcije virusom sezonske gripe kod odraslih pacijenata: multicentrična otvorena randomizirana klinička studija // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2016; (6): 24-36.
  15. Verevshchikov V.K., Borzunov V.M., Shemyakina E.K. Optimizacija etiopatogenetske terapije gripe i SARS-a kod odraslih uz upotrebu ergoferona // Antibiotici i kemoterapija. 2011; 56(9-10): 23-26.
  16. Selkova E. P., Kostinov M. P., Bart B. Ya., Averyanov A. V., Petrov D. V. Liječenje akutnih respiratornih virusnih infekcija kod odraslih: rezultati randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja // Pulmologija. 2019; 29(3):302-310. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-3-302-310 .
  17. Geppe N. A., Kondyurina E. G., Melnikova I. M. i dr. Antivirusni lijek Ergoferon sa aktivnim oslobađanjem u liječenju akutnih respiratornih infekcija kod djece. Efikasnost tečnog doznog oblika Ergoferon: rezultati randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja. Pedijatrija. 2019; 98(1): 87-94.
  18. Averyanov A. V., Babkin A. P., Bart B. Ya. et al. Ergoferon i oseltamivir u liječenju gripe - rezultati multicentričnog komparativnog randomiziranog kliničkog ispitivanja // Antibiotici i kemoterapija. 2012; 57(7-8): 23-30.
  19. Spassky A. A., Popova E. N., Ploskireva A. A. Upotreba Ergoferona u liječenju akutnih respiratornih virusnih infekcija i gripe kod odraslih pacijenata s različitim popratnim bolestima // Terapija. 2018; 6 (24): 157-161.
  20. Shestakova N.V., Zagoskina N.V., Samoylenko E.V. et al. Učinkovitost i sigurnost Ergoferona u kompleksnoj terapiji pneumonije stečene u zajednici // Doktor.ru. 2012; 8(76):44-47.
  21. Radtsig E. Yu., Ermilova N. V., Malygina L. V. i dr. Etiotropna terapija upalnih bolesti gornjih disajnih puteva - komplikacije akutne respiratorne infekcije // Problemi moderne pedijatrije. 2014; 13(6):113-116.
  22. Powell H., Smart J., Wood L.G. et al. Valjanost upitnika za uobičajenu prehladu (CCQ) u egzacerbacijama astme // PLOS ONE. 2008, 3(3): e1802. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001802 .
  23. Chue A. L., Moore R. L. et al. Usporedivost bubnih i oralnih živinih termometara na visokim temperaturama okoline // BMC Research Notes. 2012, 5:356-361.
  24. Gasim G. I., Musa I. R., Abdien M. T., Adam I. Preciznost mjerenja bubne temperature pomoću infracrvenog termometra bubne opne // BMC Research Notes 2013, 6: 194-198.
  25. Barrett B., Brown R. L., Mundt M. P., Safdar N., Dye L., Maberry R., Alt J. The Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey je osjetljiv, pouzdan i valjan // Journal of Clinical Epidemiology. 2005; 58(6): 609-617.
  26. Sherstoboev E. Yu., Masnaya N. V., Dugina Yu. L. i dr. Ultra-niske doze antitijela na gama interferon utiču na ravnotežu Th1/Th2. M.: 5. kongres "Savremeni problemi alergologije, imunologije i imunofarmakologije", 2002. 281 str.
  27. Epstein OI, Belsky Yu. P., Sherstoboev E. Yu., Agafonov VI, Martyushev AV Mehanizmi imunotropnih svojstava potenciranih antitijela na humani interferon-γ // Bull. ekspert biol. 2001; 1:34-36.
  28. Epstein O. I., Dugina Yu. L., Kachanova M. V., Tarasov S. A., Kheifets I. A., Belopolskaya M. V. Antivirusna aktivnost ultra-niskih doza antitijela na gama-interferon // Bilten Međunarodne akademije nauka (Ruska sekcija). 2008; 2:20-23.
  29. Emelyanova A. G., Grechenko V. V., Petrova N. V., Shilovsky I. P., Gorbunov E. A., Tarasov S. A., Khaitov M. R., Morozov S. G., Epstein O I. Utjecaj antitela aktivnih za oslobađanje na CD4 receptor na nivou lck-kinaze u kulturi mononuklearne stanice periferne krvi // Bilten eksperimentalne biologije i medicine. 2016; 162(9): 304-307.
  30. Zhavbert E. S., Dugina Yu. L., Epshtein O. I. Protuupalna i antialergijska svojstva antitijela na histamin u aktivnom obliku: pregled eksperimentalnih i kliničkih studija // Dječje infekcije. 2014, 1:40-43.
  31. Kostinov M. P. http://orcid.org/0000-0002-1382-9403
  32. Kostinov MP Novi lijek za liječenje gripe i akutnih respiratornih virusnih infekcija // Infektivne bolesti. 2011. 9(4): 29-34.
  33. Kostinov M.P. Imunokorekcija u pedijatriji / Praktični vodič za lekare. M.: "Medicina za sve", 1997. 111 str.
  34. Afinogenova V.P., Lukachev I.V., Kostinov M.P. Imunoterapija: mehanizam djelovanja i klinička primjena imunokorekcijskih lijekova // Liječnik. 2010. 4:9.
  35. Savezne smjernice za upotrebu lijekova (formularni sistem, priručnik). Izdanje XVI. Ed. A. G. Chuchalina (glavni urednik), V. V. Yasnetsova. M.: "Echo", 2015. 1016 str.
  36. Smjernice za kliničku imunologiju u respiratornoj medicini / Ed. M. P. Kostinova, A. G. Chuchalina. 1st ed. M.: ATMO, 2016. 128 str.
  37. Respiratorna medicina. Menadžment. / Ed. A. G. Chuchalina, (2. izd., revidirano i dopunjeno). Moskva: Litterra, 2017; T. 2. 544 str.

M. P. Kostinov* , 1 ,
R. F. Khamitov**,doktor medicinskih nauka, prof
A. P. Babkin***, doktor medicinskih nauka, prof
E. S. Minina****, Kandidat medicinskih nauka
B. Ya. Bart#, doktor medicinskih nauka, prof
M. P. Mikhailusova#, doktor medicinskih nauka, prof
M. E. Yanovskaya ##,Kandidat medicinskih nauka
A. O. Sherenkov###,Kandidat medicinskih nauka
D.V. Petrov####, Kandidat medicinskih nauka
D. N. Alpenidze, Kandidat medicinskih nauka
Yu. S. Shapovalova&&, Kandidat medicinskih nauka
M. V. Chernogorova&&&,doktor medicinskih nauka, prof
E. F. Pavlysh@, Kandidat medicinskih nauka
R. T. Sardinov@@, Kandidat medicinskih nauka

* FGBNU NIIVS im. I. I. Mechnikov RAS, Moskva
** Kazanski državni medicinski univerzitet Ministarstva zdravlja Rusije, Kazan
*** BUZ VO VGKP br.4, Voronjež
**** FGBU PK br. 3 UDP RF, Moskva
# FGBOU VO RNIMU im. N. I. Pirogov iz Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva
## GBUZ YaO Design Bureau, Yaroslavl
### Sankt Peterburg GBUZ VFD Krasnogvardeisky okrug, St. Petersburg
#### FGBOU VO YAGMU Ministarstva zdravlja Rusije, Yaroslavl
& Sankt Peterburg GBUZ GP br. 117, St. Petersburg
&& NUZ DKB na stanici Čeljabinsk JSC Ruske železnice, Chelyabinsk
&&& BUZ MO Podolskaya gradska bolnica br. 3, Podolsk
@ Sankt Peterburg GBUZ GP Nevski okrug, St. Petersburg
@@ FGBUZ PC br. 1 RAS, Moskva

DOI: 10.26295/OS.2019.29.30.015

Liječenje akutne respiratorne infekcije kod odraslih: rezultati multicentričnog, randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja / M. P. Kostinov, R. F. Khamitov, A. P. Babkin, E. S. Minina, B. Ya. Bart, M. P. Mikhailusova, M. E. Yanovskaya, A. O. Sherenkov, D. V. Petrov, D. N. Alpenidze, Yu. S. Shapovalova, M. V. Chernogorova, E. F. Pavlysh, R. T. sardine
Za citiranje: Ljekar 10/2019; Brojevi strana u broju: 72-79
Oznake: gripa, virusna infekcija, antivirusni tretman, imuni odgovor.

Jedna od osnovnih odredbi dizajna kliničkog ispitivanja je randomizacija, tj. proces nasumične distribucije opcija iskustva među objektima. Slučajna raspodjela opcija liječenja ne može se postići slučajnim odabirom. Ako je osoba uključena u proces selekcije, nijedna šema selekcije se ne može smatrati zaista slučajnom. Iz prakse je poznato da ukoliko učesnici studije imaju priliku da utiču na rezultate studije, ta mogućnost će svakako biti iskorišćena. Zadatak randomizacije je upravo da se obezbedi takav izbor pacijenata kod kojih bi se kontrolna grupa od eksperimentalne grupe razlikovala samo po načinu lečenja.

Riječ "šansa" u svom uobičajenom kolokvijalnom smislu primjenjuje se na bilo koju metodu selekcije koja nema određenu svrhu. Međutim, izbor osobe nije slučajan u strogom smislu, jer u praksi ne bira jednako često one događaje koje ima razloga smatrati jednako vjerovatnim.

Postoji samo jedan način da dobijete istinski slučajni izbor - da koristite neku metodu neovisnu o osobi, na primjer, koristite generator (ili tablicu) slučajnih brojeva.

dakle, jednostavno randomizacija se zasniva na direktnoj primeni takve tabele. Brojevi u tabeli slučajnih brojeva su grupisani na način da je verovatnoća da svaki od jednocifrenih brojeva bude bilo gde u tabeli ista (ujednačena distribucija). Krajnja lijeva kolona tabele predstavlja brojeve redova, gornja linija - brojeve kolona grupisanih po 5. Polazna tačka se bira proizvoljno (presecanje reda sa nekim brojem i kolone (ili kolona), u zavisnosti od toga koliko karaktera treba da bude u izdvojenim slučajnim brojevima) i smer kretanja. Broj pacijenata koji će biti razvrstani u grupe određuje koji će brojevi biti odabrani: P< 10 samo jednocifrene cifre; sa i = 10-99 - dvocifreni, itd. Na primjer, za distribuciju 99 pacijenata u tri grupe, odabiremo početnu tačku na raskrsnici proizvoljnog reda i dvije susjedne kolone, kao i smjer kretanja. Biramo dvocifrene brojeve. Nakon susreta s brojevima 1-33, sljedećeg pacijenta ćemo smjestiti u prvu grupu, brojeve 34-66 - u drugu grupu, 67-99 - u treću grupu. Za raspodjelu u dvije grupe možete postupiti na sljedeći način: nakon susreta s parnim brojevima, pošaljite sljedećeg pacijenta u prvu grupu, a neparne brojeve u drugu. Međutim, ova metoda može dovesti do formiranja grupa različitih veličina.

Metoda je oslobođena ovog nedostatka. uzastopni brojevi. Svakom pacijentu se dodjeljuje broj koji je nasumični broj iz tabele nasumičnih brojeva. Ovi brojevi se zatim rangiraju rastućim redoslijedom i tretmani se raspoređuju prema odabranom pravilu. Na primjer, za raspodjelu u dvije grupe: parni brojevi u rangiranom redu - prva grupa, neparni - druga. Međutim, broj pacijenata u grupama je uravnotežen tek pred kraj postupka randomizacije.

Metoda adaptivna randomizacija održava jednak broj pacijenata u grupama tokom postupka randomizacije. Općenito, ovaj postupak pretpostavlja sljedeće: na početku liječenja pacijenti su raspoređeni jednako vjerovatno, zatim se, prije nego što se odredi kojoj grupi pripisati sljedeći pacijent, procjenjuje se broj grupa koje su već stvorene u ovom trenutku. Ako je veličina grupa ista, tretman se ravnomjerno raspoređuje, ako je veličina jedne grupe veća od druge, vjerovatnoća pada u ovu grupu se smanjuje.

Održava jednaku veličinu grupe tokom procesa randomizacije i metode blokirati randomizaciju. Pacijenti koji bi trebali biti uključeni u studiju uslovno su podijeljeni u jednake blokove. Unutar bloka tretmani su raspoređeni tako da se isti broj pacijenata liječi različitim metodama, ali bi redoslijed tretmana bio drugačiji. Blokovi se tada nasumično dodjeljuju, na primjer pomoću tablice slučajnih brojeva.

Na 6. godini na jednom od odsjeka, nastavnik je postavio pitanje našoj grupi: „ Na osnovu čega se preporučuju lijekovi za liječenje određene bolesti?". Neki studenti su predložili da se lijekovi biraju na osnovu njihovog mehanizma djelovanja, karakteristika bolesti itd. Ovo nisu sasvim tačni odgovori. Danas se lijekovi biraju prvenstveno zbog svojih efikasnost. I oni to rade sa rigorozne naučne metode. Danas ćete naučiti:

  • koja studija je jeftinija - uzdužna ili poprečna,
  • da dude nisu samo za djecu,
  • zašto se slepo lečenje smatra najvrednijim.

Savremene metode lečenja baziraju se na pozicijama medicina zasnovana na dokazima (medicina zasnovana na dokazima). « medicina zasnovana na dokazima", koji se takođe naziva " klinička epidemiologija". Medicina zasnovana na dokazima omogućava da se predvidi tok bolesti kod određenog pacijenta na osnovu toka mnogih sličnih slučajeva proučavanih korišćenjem rigoroznih naučnih metoda matematičke statistike.

Da biste izveli zaključke o djelotvornosti ili neefikasnosti lijeka, provedite istraživanje. Prije nego što lijek bude testiran od strane pravih pacijenata, on prolazi kroz niz eksperimenata na živim tkivima, životinjama i zdravim dobrovoljcima. Više ću govoriti o ovim fazama zasebno u materijalu "Kako se razvijaju lijekovi". Na kraju se testira efikasnost i sigurnost lijeka na grupi bolesnih ljudi, takav test se zove klinički.

Prilikom pripreme kliničke studije, naučnici određuju kontingent subjekata, kriterijume odabira i isključenja, metodologiju za analizu fenomena koji se proučava i još mnogo toga. Sve ovo zajedno se zove dizajn studija.

Vrste kliničkih studija

Postoji 3 vrste kliničkih ispitivanja sa svojim prednostima i nedostacima:

  • poprečne (simultane) studije,
  • longitudinalne (prospektivne, longitudinalne, kohortne) studije,
  • retrospektivne studije („slučaj – kontrola“).

Sada više o svakoj vrsti.

1) Presjek (jednokratna) studija.

to pojedinačni pregled grupe pacijenata. Možete dobiti, na primjer, statistiku o učestalosti i trenutnom toku bolesti u studijskoj grupi. Podsjeća me na fotografiju snimljenu u određenom trenutku. Studija poprečnog presjeka je jeftina, ali iz nje je nemoguće razumjeti dinamiku bolesti.

Primer: preventivni pregled lekara prodavnice u preduzeću.

2) Longitudinalna (prospektivna, longitudinalna, kohortna) studija.

Terminologija: od lat. longitudinalis- uzdužni.

Longitudinalno istraživanje je dugotrajno posmatranje grupe pacijenata. Do danas su takve studije same po sebi pouzdane (zasnovane na dokazima) i stoga se najčešće provode. Međutim, oni su skupi i najčešće se izvode u više zemalja u isto vrijeme (odnosno, međunarodne su).

Zašto se longitudinalne studije nazivaju i kohortnim studijama? Kohorta -

  1. Taktička jedinica legije u starom Rimu (od 2. stoljeća prije Krista). U legiji je bilo 10 kohorti, u kohorti - 360-600 ljudi.
  2. U prenesenom smislu, čvrsto povezana grupa ljudi.
  3. U kliničkoj epidemiologiji kohorta- ovo je grupa ljudi koju u početku objedinjuje neka zajednička karakteristika (na primjer: zdravi ljudi ili pacijenti u određenom stadiju bolesti) i promatrana u određenom vremenskom periodu.

Šema modela istraživanja u jednoj grupi.

Među prospektivnim studijama postoje jednostavne i dvostruko slijepe, otvorene itd., više o tome u nastavku.

3) Retrospektivne studije ("slučaj - kontrola").

Ove studije se provode kada je potrebno povezati faktore rizika iz prošlosti sa trenutnim stanjem pacijenta. Najjednostavniji primjer: pacijent je imao infarkt miokarda, okružni liječnik prelistava svoju karticu i razmišlja: “ Zaista, visok holesterol tokom nekoliko godina ne završava dobro. Pacijentima treba prepisati više statina».

Retrospektivne studije su jeftine, ali imaju malo dokaza. podaci iz prošlosti nisu pouzdani (na primjer, ambulantna kartica se može popuniti retroaktivno ili bez pregleda pacijenta).

Dvostruko slijepa, randomizirana, multicentrična, placebom kontrolirana studija

Kao što sam pomenuo gore najviše dokaza su prospektivne (longitudinalne) studije, zbog čega se i provode najčešće. Najpouzdanija od svih prospektivnih studija do sada je dvostruko slijepo, randomizirano, multicentrično, placebo kontrolirano ispitivanje. Ime izgleda previše naučno, ali u njemu nema ništa komplikovano. Dozvolite mi da objasnim pojam riječ po riječ.

Šta randomizirano ispitivanje? Riječ dolazi iz engleskog. nasumično- poređati slučajnim redoslijedom; mix. Budući da se efikasnost testiranog lijeka mora s nečim uporediti, u svakoj studiji postoje iskusna grupa(u njemu se provjerava potreban lijek) i kontrolna grupa, ili grupa za poređenje(pacijentima u kontrolnoj grupi se ne daje ispitivani lijek). Gledajući unaprijed, reći ću da se zove studija sa kontrolnom grupom kontrolisan.

Randomizacija u ovom slučaju je RANDOM distribucija pacijenata u grupe. Izuzetno je važno da istraživači, u svoje sebične svrhe, nisu mogli prikupiti blaže pacijente u eksperimentalnoj, a teže u kontrolnoj grupi. Postoje posebne metode randomizacije, tako da na kraju razlike između grupa postaju statistički nepouzdane. O konceptu autentičnost» u medicini zasnovanoj na dokazima, također ću reći dalje.

Šta slijepo i dvostruko slijepo učenje? At usamljeni slepi U studiji pacijent ne zna u koju je grupu spadao prilikom randomizacije i koji lijek mu je dat, ali to zna zdravstveni radnik koji može nehotice ili slučajno odati tajnu. At dvostruko slijepo studije, ni doktor ni pacijent nisu svjesni šta tačno određeni pacijent prima, pa je takva studija objektivnija.

Bilješka. Ako iz nekog razloga nije moguće koristiti placebo (na primjer, liječnik ili pacijent može lako prepoznati lijek po njegovom djelovanju, na primjer: MgSO4 kada se daje intravenozno daje kratak osjećaj intenzivne topline iznutra), otvorena studija(i ljekar i pacijent znaju koji lijek je propisan). Međutim, otvorena studija je mnogo manje pouzdana.

Zanimljivo, od ukupnog broja pacijenata u bolnici placebo(lažni lijek; placebo oponaša lijek, ali ne sadrži aktivni sastojak) pomaže 25-35% , u slučajevima mentalnih bolesti - do 40%. Ako pacijent koji prima placebo ima izražen pozitivan učinak, takvi pacijenti mogu biti isključeni iz studije.

Umjesto placeba, može se koristiti lijek koji žele uporediti sa testom. Zauzvrat, testirani lijek se može uzimati u jednoj od 2 opcije:

  • u paralelnim grupama: tj. u jednoj grupi se uzima ispitivani lijek, au drugoj (kontrolnoj) grupi uzima se placebo ili komparativni lijek.

Pregled modela paralelne grupne studije.

  • u unakrsnoj studiji: svaki pacijent u određenom nizu dobija test i kontrolni lijek. Između uzimanja ovih lijekova trebao bi postojati slobodan period, osmišljen da „eliminira“ posljedice uzimanja prethodnog lijeka. Takav period se zove likvidacija", ili " pranje».

Shema "križnog" istraživačkog modela.

Šta kontrolisana studija? Kao što sam maloprije spomenuo, ovo je studija u kojoj postoje 2 grupe pacijenata: iskusna grupa(primanje novog lijeka ili novog liječenja) i kontrolna grupa(NE primam). Međutim, postoji mali problem. Ako se lijek ne da pacijentima iz kontrolne grupe, oni će odlučiti da se ne liječe, a zatim će postati uvrijeđeni i depresivni. Rezultati tretmana će sigurno biti lošiji. Stoga su istraživači kontrolnoj grupi dali placebo - lutku.

Vrste kontrole u medicini zasnovanoj na dokazima:

  1. Po izgledu i ukusu, placebo, zahvaljujući posebnim ekscipijentima bez aktivne supstance, podseća na lek koji se testira. Ova vrsta kontrole se zove placebo kontrola (negativna kontrola).
  2. Ako pacijent koji uzima placebo može biti značajno oštećen zbog nedostatka liječenja, onda se placebo zamjenjuje djelotvornim komparativnim lijekom. Ova vrsta kontrole se zove aktivan (pozitivan). Aktivne kontrole se također koriste u promotivne svrhe kako bi se pokazalo da je novi lijek bolji od postojećih.

    3. Radi kompletnosti, navešću još dva retka metoda kontrole:

  3. istorijska kontrola, ili kontrola arhivske statistike. Koristi se kada nema efikasnih tretmana za bolest i jednostavno se nema sa čime porediti. U ovom slučaju, rezultati liječenja se uspoređuju sa uobičajenim preživljavanjem takvih pacijenata.

    Primjeri: neke vrste liječenja raka, operacije transplantacije organa u ranim fazama razvoja transplantologije.

  4. početna kontrola stanja. Pacijenti se pregledaju, a rezultati liječenja upoređuju sa početnim stanjem prije eksperimentalnog tretmana.

multicentar nazvana studija koja se radi odmah u nekoliko "centra" - klinika. Neke bolesti su prilično rijetke (na primjer, određene vrste karcinoma), i u određenom trenutku u jednom centru teško je pronaći pravi broj pacijenata dobrovoljaca koji ispunjavaju kriterije za uključivanje u studiju. Obično su takve studije skupe i provode se u nekoliko zemalja koje su međunarodne. Na primjer, u njima su učestvovale i mnoge bolnice u Minsku.

kontrolni period

Svaka studija bi trebala imati kontrolni (uvodni) period tokom kojih pacijent ne prima ispitivani lijek ili lijek sličnog tipa djelovanja, osim onih koji spašavaju život (na primjer, nitroglicerin za anginu pektoris). U međunarodnim ispitivanjima ovaj period se obično dodjeljuje placebo.

Studija bez kontrolnog perioda i randomizacije(slučajna raspodjela po grupama) ne može se smatrati kontroliranim, pa su njegovi rezultati upitni.

Svaka studija treba jasno navesti kriterijumi za uključivanje i isključenje pacijenata iz studije. Što su bolje osmišljeni, rezultati će biti pouzdaniji. Na primjer, kada se proučava efikasnost ?-blokatora kao antiishemičnih lijekova, iz studije treba isključiti pacijente koji uzimaju druge lijekove sa sličnim djelovanjem: nitrate i (ili) trimetazidin.

Nedostaci kontroliranih randomiziranih studija

1) Nereprezentativnost odabrane grupe, tj. nemogućnost datog uzorka da ispravno odražava svojstva cijele populacije. Drugim riječima, nemoguće je izvući istinite zaključke o svim pacijentima sa ovom patologijom za ovu grupu pacijenata.

Kao što sam maloprije naglasio, postoje strogi kriteriji za uključivanje i isključivanje pacijenata iz studije. Ovo je potrebno da se dobije homogenost grupe pacijenata koje se mogu porediti. Obično to nisu najteži pacijenti, jer. kod teško bolesnih pacijenata ne mogu se ispuniti strogi zahtjevi kontroliranih ispitivanja: prisustvo kontrolnog perioda, placebo, testovi vježbanja itd.

Na primjer, u studiji RITA(1993) uporedio je rezultate perkutana transluminalna koronarna angioplastika(širenje sužene arterije naduvavanjem mini-balona u njenom lumenu) sa premosnica koronarne arterije(stvaranje premosnice za protok krvi kroz suženi dio arterije). Zato što je studija uključivala samo 3% pacijenata među onima koji su podvrgnuti koronarografiji, njeni rezultati se ne mogu proširiti na preostalih 97% pacijenata. Uzorak nije reprezentativan.

2) Sukob interesa.

Kada proizvođač ulaže mnogo novca u klinička ispitivanja svog lijeka (odnosno, zapravo plaća rad istraživača), teško je povjerovati da se autor neće potruditi da dobije pozitivan rezultat.

Iz ovih razloga rezultati pojedinačnih studija ne mogu se smatrati apsolutno pouzdanim.

randomizirano kontrolirano ispitivanje

kliničko ispitivanje (CT) je prospektivna komparativna studija učinkovitosti dvije ili više intervencija (terapijskih, preventivnih ili dijagnostičkih) koja upoređuje ishode u grupama subjekata koji se razlikuju u korištenoj intervenciji. Ovim se obično testira hipoteza o efikasnosti metode ispitivanja (učinak intervencije na ishod), koja je nastala prije studije.

U prisustvu kontrolne grupe (poređenje) govore o kontrolisanoj CI, a kada se grupe formiraju metodom randomizacije govore o randomizirano kontrolirano test (RCP, randomizirano kontrolirano ispitivanje prema klasifikaciji tipova studija u MEDLINE).

prednosti - rezultati dobijeni u RCT-ovima bolje odražavaju razlike u ishodima koji su važni za pacijente; sistematske greške su najmanje česte; najobjektivnije za procjenu efikasnosti i testiranje intervencija; rezultati RCP-a, izvedeni striktno prema dizajnu studije, su najpouzdaniji.

nedostaci - Za RCT je potrebno mnogo vremena da se završe; skupi su; nije prikladno za slučajeve istraživanja rijetkih bolesti; ove studije imaju ograničenu generalizaciju (prenosivost rezultata na populaciju). Posljednje ograničenje ne treba preuveličavati, budući da su druge vrste studija još gore generalizirane.

Pacijenti se biraju za studiju od velikog broja ljudi sa stanjem koje se proučava. Zatim se ovi pacijenti nasumično dijele u dvije grupe, uporedive po glavnim prognostičkim znakovima. Jednoj grupi, koja se zove eksperimentalna ili grupa za liječenje, daje se intervencija (kao što je novi lijek) za koju se očekuje da će biti efikasna. Druga grupa, nazvana kontrolna ili uporedna grupa, nalazi se u istim uslovima kao i prva, osim što njeni sastavni pacijenti ne primaju intervenciju koja se proučava. Pouzdanost kliničkih ispitivanja zavisi od toga u kojoj meri su upoređene grupe uspele da obezbede istu distribuciju svih faktora koji određuju prognozu, osim proučavane terapijske intervencije.

Formiranje uzorka. Među mnogim razlozima zbog kojih pacijenti sa bolešću koja se proučava nisu uključeni u studiju, glavni su sljedeća tri razloga:

  • 1) Pacijenti ne ispunjavaju utvrđene kriterijume za uključivanje. To je atipična priroda bolesti, prisutnost drugih bolesti, loša prognoza bolesti, velika vjerovatnoća nepoštivanja propisanog liječenja od strane pacijenta. Ovo ograničenje povećava pouzdanost studije: smanjuje se mogućnost ishoda koji nisu povezani sa samim tretmanom.
  • 2) U slučajevima kada pacijenti odbijaju da učestvuju u eksperimentima (kliničkim ispitivanjima).
  • 3) Isključeni su pacijenti koji su u ranim fazama ispitivanja pokazali nesposobnost da striktno poštuju propisanu metodologiju liječenja. Ovo će izbjeći financijske i medicinske uzaludne napore i smanjiti pouzdanost studije.

Razlikuju se sljedeće opcije za strukturu RCT-ova.

Paralelno- paralelna (simultana) studija u aktivnoj interventnoj i kontrolnoj grupi se provodi nezavisno jedna od druge. Ovo je najčešća istraživačka struktura.

krst- studija sprovedena na jednoj grupi pacijenata sa sekvencijalnom promjenom metoda liječenja, razdvojenim periodom "ispiranja" (za nestanak efekta prethodne intervencije). Slične studije se provode kod pacijenata sa stabilnim i obično hroničnim patološkim stanjima.


parna soba - metoda formiranja grupa u CI, u kojoj svaki učesnik u glavnoj grupi odgovara učesniku u kontrolnoj grupi, obično odabranom prema nekim zajedničkim karakteristikama.

Sekvencijalno - način izvođenja studije, kada se odluka o prekidu donosi kada se postignu razlike između grupa (obično se studija prekida u unaprijed određenom roku).

Faktorski protokol - studija se provodi u grupama u kojima se primjenjuju kombinacije intervencija. Na primjer, faktorskim protokolom 2x2 (za dva tipa tretmana) formiraju se četiri grupe, od kojih se u dvije koristi jedna od vrsta tretmana, u trećoj - nijedan, u četvrtoj - oba. Faktorski model se također koristi za procjenu učinaka različitih doza jednog lijeka i kombinacije lijekova.


Adaptive - upis u grupu koja je dobila najgore, prema akumuliranim procjenama, tretman se smanjuje tokom trajanja studije.

Zelena dizajn - Učesnicima koji su raspoređeni na intervenciju koja se proučava daje se mogućnost da odustanu od intervencije i pređu u kontrolnu grupu. Koristi se kada se proučavaju intervencije za koje pacijenti imaju jake preferencije.

U poređenju sa paralelnom strukturom CI, druge opcije su relativno teške i za izvođenje i za razumevanje njihovih rezultata i obično se primenjuju kada se paralelna struktura čini neprikladnom ili nemogućom. Planiranje ispitivanja sa ovakvim tipovima struktura, kao i analiza dobijenih podataka, zahteva savet statističara.

Test karakteriše praktična vrednost, složenost i efikasnost. Rezultati liječenja trebaju biti ponovljivi i primjenjivi u rutinskoj kliničkoj praksi. Potrebno je znati da li se intervencija koja se proučava u dovoljnoj mjeri razlikuje od alternativnih tretmana.

O vrijednosti proučavanog načina liječenja (lijeka) može se suditi samo upoređivanjem njegovih rezultata sa učinkom drugih terapijskih mjera, tj. uporediti između grupa koje primaju različite tretmane. Ili možete uporediti učinak metode liječenja s odsustvom iste. Posljednja metoda omogućava procjenu ukupnog učinka medicinske njege, kako u vezi sa intervencijom koja se istražuje, tako i koja nije povezana s njom.

placebo tretman. Možete uporediti učinak ispitivanog lijeka (lijeka) sa imenovanjem placeba. Placebo je dozni oblik koji se po izgledu, boji, ukusu i mirisu ne razlikuje od ispitivanog lijeka, ali nema specifično djelovanje (na primjer, tablete glukoze ili injekcije izotonične otopine. Placebo efekat je promjena stanja pacijenta ( primetio sam ili od strane lekara) povezan sa činjenicom lečenja, a ne sa farmakodinamičkim efektom leka. Istraživači smatraju placebo efekat kao osnovu za merenje specifičnih efekata lečenja. Potrebno je razlikovati specifične i nespecifične efekte. intervencije liječenja kako bi se ona objektivno ocijenila.

Placebo u kliničkim ispitivanjima lijekova koristan je u sljedeće svrhe:

  • 3) razlikovanje stvarnih farmakodinamičkih i psiholoških efekata leka;
  • 4) razlika između efekata leka od spontanih periodičnih remisija i uticaja drugih spoljašnjih faktora;
  • 5) kako bi se izbjeglo dobijanje lažno negativnih zaključaka.

Moguće je uporediti ispitivani tretman sa konvencionalnim tretmanom - to je prihvatljivo u slučajevima kada se konvencionalno liječenje pokazalo djelotvornim.

slijepa metoda.

  • 6) istraživači koji raspoređuju pacijente u interventne grupe ne znaju koji tretman će biti dodeljen svakom sledećem pacijentu;
  • 7) pacijenti ne treba da znaju kakvu vrstu lečenja primaju;
  • 8) lekari koji nadgledaju ne treba da znaju koji tretman (lek) je propisan pacijentu;

Za proučavanje specifičnog terapijskog efekta intervencije (lijeka), potrebno je pacijente nasumično rasporediti u grupe, tj. putem randomizacije. Randomizacija je optimalna metoda odabira tretmana, koja izbjegava pristrasnost prilikom podjele pacijenata u grupe. Provođenje randomizacije omogućava distribuciju pacijenata u grupe uglavnom sa istim karakteristikama.

Ako učesnici u ispitivanju znaju ko prima koju vrstu liječenja, postoji šansa da će se njihovo ponašanje promijeniti, što bi moglo dovesti do pristranosti. Da biste smanjili ovaj efekat, primenite slijepa metoda. Zasljepljivanje u kliničkim ispitivanjima može se provesti na sljedećim nivoima:

  • 9) istraživači koji raspoređuju pacijente u interventne grupe ne znaju koji tretman će biti dodeljen svakom sledećem pacijentu;
  • 10) pacijenti ne treba da znaju kakvu vrstu lečenja primaju;
  • 11) lekari koji nadgledaju ne treba da znaju koji tretman (lek) je propisan pacijentu;

Koriste se "jednostruko slijepa" metoda (nije obaviještena od strane pacijenta) ili "dvostruko slijepa" metoda (i pacijent i istraživač nisu obaviješteni). Dakle, „dvostruko slijepa metoda“ služi kao vrsta kontrole za sprječavanje utjecaja pristranosti na rezultate studije.

Rezultatima randomiziranih kontroliranih studija korištenjem slijepe (maskirane) metode treba dati prednost u odnosu na sve druge informacije o efektima liječenja. Međutim, takvi testovi imaju ograničenja: visok trošak provođenja; možda nema dovoljno pacijenata sa bolešću koja se proučava; trajanje eksperimenta; nerazumijevanje ljekara i pacijenata o potrebi kliničkih ispitivanja i drugo. Za mnoga klinička pitanja nije uvijek moguće i praktično osloniti se na rezultate randomiziranih kliničkih ispitivanja, pa se koriste drugi dokazi.

Randomizacija je ključni koncept u analizi medicinskih podataka.

Termin "randomizacija" se ne odnosi na uzorak, već na način na koji je generisan.

Kada kažemo da je grupa date veličine jednostavan slučajni uzorak iz veće grupe, mislimo da su svi mogući uzorci ove veličine izvučeni sa jednakim vjerovatnoćama.

Kada kažemo da se tretman dodjeljuje objektima nasumično, mislimo da je vjerovatnoća dodjeljivanja svake vrste tretmana ista za sve objekte.

Na potrebu randomizacije prvi je ukazao R. Fisher.

Randomizacija ima tri cilja:

    osigurava da naše preferencije ne utječu na formiranje grupa s različitim vrstama obrade

    sprečava opasnost povezanu sa izborom zasnovanim na ličnim prosudbama

    konačno, sa slučajnom (randomiziranom) distribucijom tretmana, najoštriji kritičar neće moći reći da su grupe pacijenata tretirane drugačije zbog naših preferencija.

Randomizacija u kliničkim ispitivanjima

Pretpostavimo da je lijek potrebno testirati u kliničkim ispitivanjima kako bi se utvrdila njegova efikasnost.

Za to se, na primjer, 50 pacijenata prepisuje lijek, a još 50 pacijenata neutralni lijek („slepka“),

Pretpostavimo dalje da se pacijenti primaju na ispitivanja u serijama, tokom određenog vremenskog perioda, a ne istovremeno.

Razmotrimo dvije metode randomizacije.

U prvoj metodi potrebno je odabrati 50 različitih brojeva između 1 i 100, aktivni lijek mora biti propisan onima od 100 pacijenata čiji su brojevi uključeni u ovaj set. Preostalih 50 pacijenata će dobiti neutralni lijek.

Ova metoda ima dva nedostatka. Prvo, ako se studija mora prerano prekinuti, tada ukupan broj pacijenata koji uzimaju aktivni lijek najvjerovatnije neće biti jednak broju pacijenata koji uzimaju neutralni lijek.

U međuvremenu, metode statističkog poređenja gube osjetljivost ako se veličine uzorka razlikuju.

Drugo, ako se klinički status pacijenata koji su upisani u jednom trenutku razlikuje od onih pacijenata koji su upisani u drugom trenutku, ili ako se režimi lijekova promijene, tada se, uprkos randomizaciji, dvije grupe mogu razlikovati po tipu pacijenata ili prema pravilima za uzimanje lijekova (vidjeti).

Drugi mogući metod randomizacije nema nedostataka prvog.

Ova metoda nezavisno randomizira pacijente primljene u kratkim vremenskim intervalima uzastopno u grupe za liječenje.

Pretpostavimo da deset pacijenata ulazi u ispitivanje svakog mjeseca.

Razumno je nasumično dodijeliti pet pacijenata jednu vrstu liječenja, a pet pacijenata drugu, ponavljajući nasumični raspored svakog mjeseca kako pristižu nove grupe pacijenata.

Implementacija ove procedure može se provesti, na primjer, korištenjem tablice slučajnih brojeva generiranih u STATISTIKA.

Pretražujemo po deset cifara od 0 do 9, jer se bira između 10 pacijenata. Desetog pacijenta označavamo nulom.

Ako krenemo od pete kolone, onda će prvih pet različitih brojeva biti 2, 5, 4, 8, 6. Dakle, od deset pacijenata, drugom, petom, četvrtom, osmom i šestom pacijentu će biti dodijeljen aktivni lijek. , a ostalo - neutralna droga.

Nastavljajući da gledamo tabelu, vidjet ćemo da će od sljedećih deset pacijenata prvi, treći, peti, osmi i deseti uzimati aktivni lijek, a ostali neutralni lijek. Koristeći prve cifre u koloni, možete nastaviti pregledavati druge cifre u toj koloni.

Za svaku narednu grupu pacijenata treba dobiti novi skup nasumičnih brojeva kako bi se izbjegle pristranosti koje se mogu pojaviti zbog skrivene periodičnosti vrste pacijenata ili zato što će vrsta lijeka uskoro biti jasna osoblju klinike (ne bi trebalo biti poznat osoblju koje je u kontaktu sa pacijentima).

Poseban slučaj ove metode je testiranje na parovima pacijenata, kada jedan od dva pacijenta prima aktivni lijek, a drugi neutralni lijek.

U ovom slučaju, randomizaciju je vrlo lako izvesti.

Prvo, na neki način, na primjer, po abecednom redu prezimena, jedan od dva pacijenta se izdvaja kao prvi.

Ovaj izbor mora biti napravljen prije randomizacije. Zatim, počevši od bilo kojeg prikladnog mjesta, jednocifreni brojevi se traže u tabeli slučajnih brojeva.

Ako je broj neparan - 1, 3, 5, 7 ili 9, tada prvi pacijent uzima aktivni, a drugi neutralni lijek. Ako je broj paran - 0, 2, 4, b ili 8, drugom pacijentu se propisuje aktivni lijek.

Slični postovi