Молекулярный портрет опухоли. Список использованной литературы. Б. Проверка наличия мутации в К-RAS-Тест подходит больным раком толстой и прямой кишки с метастазами

Завершаем цикл статей об онкологических заболеваниях. Сегодня Атлас подробно расскажет, что такое молекулярное тестирование и как оно влияет на постановку диагноза.

Чтобы понять, как работает молекулярная диагностика и какое место она занимает в онкологии, нужно сначала разобраться в механизмах, происходящих в опухоли.

Молекулярные процессы в опухоли

Мутации в протоонкогенах и генах-супрессорах, отвечающие за деление и смерть клетки, приводят к тому, что клетка перестает следовать инструкции и синтезирует белки и ферменты неправильно. Молекулярные процессы выходят из-под контроля: клетка постоянно делится, отказывается умирать и копит генетические и эпигенетические мутации. Поэтому злокачественные новообразования часто называют болезнью генома.

В клетках опухоли могут происходить сотни тысяч мутаций, но только несколько из них способствуют росту, генетическому разнообразию и развитию опухоли. Они называются драйверными (driver). Остальные мутации, «пассажирские» (passanger), сами по себе не делают клетку злокачественной.

Драйверные мутации создают различные популяции клеток, что обеспечивает разнообразие опухоли. Эти популяции или клоны по-разному реагируют на лечение: некоторые из них устойчивы и приводят к рецидиву. К тому же разная чувствительность клонов к терапии может привести к радикальному изменению молекулярного профиля в ходе лечения: даже незначительные в начале популяции клетки могут получить преимущество и стать доминирующими в конце лечения, что приведет к устойчивости и развитию опухоли.

Молекулярная диагностика

Драйверные мутации, изменения в количестве или структуре белков используют в качестве биомаркеров - мишеней, по которым подбирают лечение. Чем больше мишеней известно, тем более точным может быть выбор из потенциально эффективных схем лечения.

Отделить драйверные мутации от остальных и определить молекулярный профиль опухоли непросто. Для этого применяется технология секвенирования, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), микросателлитного анализа и иммуногистохимии.

Методы секвенирования нового поколения позволяют выявить драйверные мутации, включая те, что делают опухоль чувствительной к таргетной терапии.

С помощью технологии FISH подкрашивают участки хромосом, на которых расположен определенный ген. Две соединенные разноцветные точки - это химерный или слитый ген: когда в результате перестройки хромосом вместе соединяются участки разных генов. Это может привести к тому, что онкоген попадет под влияние регуляции другого более активного гена. Например, слияние генов EML4 и ALK имеет ключевое значение в случае рака легкого. Протоонкоген ALK активируется под влиянием своего «партнера» по перестройке, что приводит к неконтролируемому делению клеток. Онколог, учитывая перестройку, может применить лекарство, которое будет направлено против активированного продукта гена ALK (Кризотиниб).

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

Микросателлитный анализ показывает степень нарушения системы репарации ДНК, а иммуногистохимия - белковые биомаркеры, расположенные на поверхности, в цитоплазме и ядрах опухолевых клеток.

Все эти исследования входят в новый продукт биомедицинского холдинга «Атлас» - тест Solo. С помощью такого теста онколог получает информацию о молекулярном профиле опухоли и о том, как он влияет на потенциальную эффективность широкого спектра противоопухолевых препаратов.

Специалисты Solo исследуют до 450 генов и биомаркеров, чтобы оценить, как опухоль может ответить на применение более таргетных препаратов для лечения онкологических заболеваний. Для некоторых из них анализ биомаркера продиктован производителем. Для других используют данные клинических исследований и рекомендации международных сообществ онкологов.

Помимо выбора мишеней для таргетной терапии, молекулярное профилирование помогает обнаружить мутации, которые напротив, делают опухоль устойчивой к определенному лечению, или генетические особенности, которые связаны с повышенной токсичностью и требуют индивидуального подбора дозы лекарства.

Для исследований используется материал биопсии или парафинизированные блоки послеоперационного материала.

Молекулярное профилирование дает дополнительную информацию о заболевании, но она не всегда применима для выбора лечения. Например, в ситуациях, когда стандартная терапия обладает достаточной эффективностью или показано хирургическое лечение. Можно определить клинические ситуации когда такое исследование может быть наиболее полезно:

  • Редкий вид опухоли;
  • Опухоли с неустановленным первичным очагом (неизвестно, где изначально появилась опухоль, давшая метастазы);
  • Тех случаев, когда требуется выбор из нескольких вариантов применения таргетной терапии;
  • Исчерпаны возможности стандартной терапиии требуется экспериментальное лечение или включение пациента в клинические исследования.

Специалисты проекта Solo консультируют онкологов или пациентов и подсказывают, нужен ли тест в данном случае.

Прецизионная медицина и клинические исследования

Обычно в медицинской практике применяют общие стратегии для лечения пациентов с определенным диагнозом. Для мелкоклеточного рака легкого используется одна стратегия, для немелкоклеточного - другая. Для онкологических заболеваний этот метод подходит не всегда. Из-за различий на молекулярном уровне даже при одном и том же типе опухоли пациенты могут получить неэффективное или лишнее лечение.

С увеличением исследований и изобретением таргетных препаратов, подход к лечению онкологических заболеваний начал меняться. Чтобы увеличить безрецидивный период и продолжительность жизни пациента, нужно учитывать молекулярный профиль опухоли, ответ организма на лекарственные препараты и химиотерапию (фармакогеномика), знать главные биомаркеры.

Прецизионная медицина позволяет существенно улучшить прогноз конкретного пациента, избежать серьезных побочных эффектов онкологических препаратов и значительно повысить качество жизни больного. Но и у этого метода существуют недостатки.

Таргетных препаратов становится все больше, и они имеют два основных ограничения: большинство молекулярно-направленных агентов обеспечивают лишь частичное подавление сигнальных путей и многие из них слишком токсичны для использования в комбинации.

Представьте, что вы архитектор Москвы. Перед вами стоит непростая задача - решить проблему с пробками в час пик, построив один мост. Молекулярные механизмы можно сравнить с движением машин, а мост - главный препарат, который должен решить основную проблему. Кажется, что несколько лекарств (серия мостов), направленные на главные молекулярные нарушения, могут решить эту проблему. Но токсичность препаратов при этом увеличивается и может быть непредсказуемой.

Мы стали лучше понимать молекулярные процессы злокачественных опухолей, но текущие методы внедрения точной онкологии в клиническую практику сильно отстают. Чтобы ускорить изучение таргетной терапии, ученые разработали два новых подхода - Basket и Umbrella.

Суть метода Basket в том, что для исследования выбирают пациентов с определенным биомаркером, независимо от расположения и названия опухоли. В мае 2017 года FDA одобрила такой метод лечения для биомаркера под названием высокая микросаттелитная нестабильность (MSI-H) или дефект восстановления несоответствия (dMMR).

Молекулярные нарушения отличаются не только у разных пациентов, но и в пределах одной опухоли. Гетерогенность - большая проблема в онкологии, для решения которой был разработан дизайн исследования Umbrella. Для метода Umbrella пациентов сначала отбирают по типу злокачественных новообразований, а потом учитывают генетические мутации.

Такие исследования помогают не только собрать информацию о действии таргетных препаратов - иногда это единственная возможность для пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение зарегистрированными препаратами.

Клинический пример

Мы решили привести наглядный пример, как может выглядеть использование расширенного молекулярного профилирования.

Пациент с меланомой кожи и метастазами в печени обратился к онкологу. Врач и пациент приняли решение сделать молекулярное профилирование, чтобы получить более полную информацию о заболевании. Пациенту провели биопсию и отправили образцы ткани на исследование. В результате диагностики в опухоли обнаружили несколько важных генетических нарушений:

  • Мутация в гене BRAF. Указывает на активацию сигнального пути онкогенов RAS-RAF-MEK, который участвует в дифференцировке и выживаемости клеток.
  • Мутация в гене NRAS. Указывает на дополнительную активацию сигнального каскада RAS-RAF-MEK.
  • Наследственный вариант гена TPMT. Указывает на особенности метаболизма противоопухолевого препарата «Цисплатин».

Ориентируясь на результаты клинических исследований и рекомендации можно прийти к следующим выводам:

  • Потенциально эффективными могут быть препараты класса BRAF-ингибиторов (Вемурафениб), более того, наличие мутации NRAS может служить дополнительным основанием для назначения двойной блокады сигнального каскада - комбинацией с MEK-ингибиторами (Траметиниб).
  • Несмотря на то что нет одобренной терапии, направленной непосредственно на онкоген NRAS, известно, что мутации в нем повышают вероятность успешного лечения при назначении иммунотерапии (Ипилимумаб и Пембролизумаб).
  • Наследственный генетический вариант в гене TPMT указывает на повышенную индивидуальную токсичность Цисплатина, что требует коррекции дозы при назначении платиносодержащих режимов терапии.

На фото: Владислав Милейко, руководитель направления , биомедицинский холдинг «Атлас».

Таким образом, врач получает возможность ориентироваться среди возможных вариантов лечения отталкиваясь не только от клинических параметров пациента, но и учитывая молекулярные особенности опухоли.

Молекулярная диагностика - это не панацея для всех онкологических заболеваний. Но это важный инструмент для онколога, который позволяет подойти к лечению злокачественных опухолей с новой стороны.

Спасибо, что читали и комментировали наши материалы об онкологии. Вот полный список статей:

Одним из наиболее современных и высокотехнологичных методов диагностики рака являются генетические (молекулярные) тесты. Эти исследования позволяют не только определять наследственную предрасположенность к тем или иным онкологическим заболеваниям, но и оценивать целесообразность назначения химиотерапии и определить степень агрессивности рака.

В Первом медицинском центре Тель-Авива проводят наиболее эффективные и доказанные генетические исследования из более чем 900 существующих на данный момент. При этом предоставляется услуга дистанционного тестирования, когда пациенту нет необходимости лететь в Израиль. Достаточно отправить по почте образец материала (после пункции либо операции), соблюдая некоторые правила, и ожидать результатов исследования.

Oncotype DX

Это молекулярное исследование применяется при раке молочной железы. В зависимости от целей исследования, типа опухоли и индивидуальных особенностей пациентки различают несколько видов Oncotype DX.

Oncotype DX Breast

Тест используется для определения степени дифференциации опухолевых клеток рака груди (соответственно определяется вероятность рецидива). Применяется после проведения операции по удалению опухоли для выяснения целесообразности назначения химиотерапии. Исследование подходит для эстроген-позитивных опухолей (ER+), инвазивного рака груди без метастазирования в регионарные лимфатические узлы.

Стандартными признаками для выбора тактики лечения после операции являются:

До появления генетических тестов, эти три признака были единственным источником информации, на основании которого определялась тактика о дальнейшем назначении химиотерапии. Однако, далеко не всегда агрессивность раковых клеток и, соответственно, вероятность отдаленного рецидива коррелирует с размерами опухоли и наличием метастазов в лимфатических узлах.

Сегодня в мировой медицине генетический тест Oncotype DX является золотым стандартом и ведущим критерием для выбора тактики терапии при раке груди. Он позволяет как предупредить рецидив заболевания, так и избежать ненужного назначения химиотерапии и всех связанных с ней побочных эффектов.

Fish-тест на рецепторы к Герцептину

Является иммуногистохимическим исследованием, с помощью которого на раковых клетках обнаруживаются специфические рецепторы (HER-2, PR, ER), которые делают ее чувствительной к таргетным лекарственным препаратам. Таковым, в частности, является препарат Герцептин, относящийся к классу моноклональных антител. Он давно успешно применяется при лечении рака молочной железы в Израиле и показал хорошие результаты по продлению жизни и предотвращению рецидивов даже в запущенной стадии и наличии метастазов.

Примерно в 1 из 4 случаев рака молочной железы, опухоль оказывается чувствительной к терапии Герцептином и выяснить это позволяет молекулярный тест на специфические рецепторы. Преимуществом лечения биологическими препаратами по сравнению со стандартными методами (радио и химиотерапия) является отсутствие вредных побочных явлений.

Молекулярный тест гена CYP2D6

Применяется исключительно в случаях гормон-зависимых опухолей молочной железы. В таких раковых клетках присутствуют рецепторы к гормонам — эстрогену и прогестерону, что делает их чувствительными к воздействию гормональной терапии (особенно у женщин в период климакса).

Исследования показали, что применяемые гормон заместительные препараты превращаются в печени в активное действующее вещество благодаря особому ферменту CYP2D6, кодируемому одноименным геном. В среднем до 10% людей имеют мутацию этого гена, из-за которой полноценная трансформация гормонов невозможна.

Генетический тест дает возможность выявить эту мутацию и таким образом определить, будет ли эффективным лечение гормональными препаратами и оценить риск развития рецидива. В Первом медицинском центре Тель-Авива данное исследование проводится с материалом из слюны пациента.

Oncotype DX Colon

Молекулярное исследование, которое применяется при раке толстого кишечника для комплексного взвешивания риска развития рецидива и степени опухолевой прогрессии. Суть теста заключается в анализе сложным программным обеспечением 12 генов ДНК раковой клетки, которые отвечают за степень дифференциации, атипичности и генных аберраций. Результат анализа преобразуется в числовой вид и имеет значение от 0 до 100.

Исследование Oncotype DX Colon назначается пациентам с злокачественными опухолями толстой кишки 2й стадии после операции удаления первичной опухоли и при условии отсутствия метастазов в регионарных лимфатических узлах. Около 15% пациентов с раком толстого кишечника имеют не агрессивную форму опухоли, не склонную к рецидивированию. Тест позволяет оценить этот риск и избежать ненужного назначения химиотерапии.

Длительность генетического тестирования Oncotype DX Colon в Израиле составляет около двух недель, а материал берется непосредственно из первичной опухоли. Оценку делают по 100-бальной шкале, производится комплексное заключение и выбирается дальнейшая тактика лечения.

Тест K-RAS

Специфический генетический тест, который позволяет определить чувствительность рака толстой и к таргетной терапии препаратом Сетуксимаб. Препарат является моноклональным антителом, которое избирательно блокирует рецепторы EGFR опухолевых клеток. Агрессивность рака толстой и прямой кишки напрямую зависит от экспрессии специфических рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

K-RAS представляет собой белок, который участвует в каскаде реакций, контролирующих клеточное деление эпителия кишечника. Мутации в гене, кодирующем этот белок, приводят к тому, что лечение Сетуксимабом становится неэффективным. Приблизительно 60% людей не имеют этой мутации, поэтому в случае негативного результата теста можно назначать препарат.

Тест K-RAS является крайне важным диагностическим критерием в современной онкологии. Это связано с тем, что лечение Сетуксимабом продлевает жизнь на 2-5 лет или даже приводит к полному выздоровлению больных с запущенными формами новообразований толстой и прямой кишки. Еще 10 лет назад метастатический рак этих отделов ЖКТ считался неизлечимым и больные получали паллиативную терапию, с внедрением биологической терапии пациенты получили шанс на выздоровление.

Тест на EGFR мутацию

Этот генетический тест применяется при немелкоклеточном раке легких. Есть два фермента, которые контролируют размножение клеток — тирозин-киназа и эпидермальный фактор роста EGFR. Поэтому в современных методах таргетной терапии опухолей применяются два препарата, ингибирующих эти ферменты, Эрлотиниб и Гефетиниб.

По статистике от 15 до 20% пациентов имеют мутацию гена EGFR, поэтому им нужно назначать таргетное лечение в виде моноклональных антител вместо химиопрепаратов второй линии. Особо актуально это для 3 и 4 стадий немелкоклеточного рака легких с наличием метастазов. Эрлотиниб и Гефетиниб могут годами ингибировать рост раковых клеток и вызвать длительную ремиссию у пациента. К тому же, моноклональные антитела не имеют негативных побочных действий, как химиотерапия (цитотоксический эффект), так как не воздействует на здоровые клетки.

Комплексное обследование Target Now

Каждая атипичная раковая клетка имеет свой уникальный набор рецепторов и экспрессию генов так же, как у каждого человека уникальны отпечатки пальцев. От их наличия или отсутствия зависит эффективность химиотерапии и лечения биологическими таргетными препаратами.

Современный этап развития лечения моноклональными антителами приобрел такой размах, что для максимально эффективного подбора препарата нужно провести массу молекулярных тестов. Методика Target Now позволяет объединить их все в одно исследование, которое в точности отразит генетический код атипичной клетки.

Впервые официальные результаты испытаний теста были представлены в 2009 году на конференции Американской Ассоциации исследований онкологических заболеваний. По ним у более 98% пациентов с запущенной формой рака (наличие метастазов) удалось получить полную картину молекулярных мишеней и подобрать соответствующую таргетную терапию. Более того, у 30-35% пациентов, вследствие модифицированной терапии по результатам Target Now, наблюдалось значительное улучшение качества жизни и увеличилась длительность жизни.

Тест показан к применению у пациентов, предыдущее лечение у которых оказалось не эффективным, либо с метастазами любой локализации. Для проведения исследования необходим материал из ткани опухоли (биопсия, либо после операции).

Mamma Print

Этот генетический тест предназначен для определения риска развития рецидива после рака молочной железы. По рекомендациям американской Food and drug administration (FDA) тест показан пациенткам с любой формой рака груди моложе 60 лет, без метастатического поражения лимфатических узлов и при условии, что опухоль имеет размер менее 5 сантиметров.

Суть исследования заключается в молекулярном анализе экспрессии 70 генов раковой клетки с последующей оценкой агрессивности опухоли и выведении итогового риска рецидива с помощью математической формулы. Результат позволяет выбрать тактику лечения и определить целесообразность назначения химиотерапии пациентам.

Отличие Mamma Print от аналогичных генетических тестов заключается в том, что исследование проводится на образце “свежей” ткани, поэтому при нем обязательно пребывание пациентки в Израиле для проведения пункции или операции. Результата ждать нужно около недели, но после процедуры можно ехать домой и получить ответ в письменном виде.

Заполнить заявку на лечение

Источник: Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции
29 ноября - 1 декабря 1999 года, Санкт-Петербург

ПЕРСПЕКТИВЫ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОНКОЛОГИИ. К.П. Хансон
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова

Достижения генетики и молекулярной биологии последних десятилетий оказали огромное влияние на понимание природы инициализации и прогрессии злокачественных образовании. Окончательно установлено, что рак представляет собой гетерогенную группу заболеваний, каждое из которых вызывается комплексом генетических нарушений, определяющих свойство неконтролируемого роста и способность к метастазированию. Эти современные знания открыли принципиально новые возможности в диагностике и лечении злокачественных новообразований.

Влияние конкретных генетических нарушений, лежащих в основе опухолевого роста, позволило обнаружить специфические молекулярные маркеры и разработать на их основе тесты ранней диагностики опухолей.

Известно, что неопластические трансформация клеток происходит в результате накопления наследуемых (герминативных) и приобретенных (соматических) мутаций в протоонкогенах или генах-супрессорах . Именно эти генетические нарушения с первую очередь могут быть использованы для обнаружения злокачественных клеток в клиническом материале.

Наиболее подходящим субстратом молекулярной диагностики является ДНК, т.к. она длительно сохраняется в образцах тканей и может быть легко размножена с помощью т.н. полимеразной цепной реакции (ПЦР) . Это позволяет осуществлять диагностику даже при наличии минимального количества исследуемого материала.

Помимо определения мутаций в онкогенах и генах-супрессорах в диагностических целях используют изменения, выявляемые в повторяющихся последовательностях ДНК , т.н. микро сателлитах.

При сравнении парных образцов опухоли и нормальных тканей может быть выявлено выпадение одного из аллелей в опухоли (потеря гетерозиготности (ПГ), что отражает наличие хромосомных делеций, лежащих в основе инактивации генов-супрессоров.

Самый распространенный из всех видов. Опухоль напоминает собой лист папоротника. Данный вид относится к высокодифференцированным опухолям. Это означает тот факт, что клетки похожи на нормальные, и определить сразу наличие заболевания не так просто.

Встречается этот вид в 80% случаев. В основном происходит все плавно и медленно. Особой опасности заболевание не несет, если начать его вовремя устранять. Такой вид рака не способен пускать метастазы и прекрасно поддается лечению.

Если исследовать щитовидную железу здорового человека, то у 10% можно обнаружить наличие крошечных опухолей. Они не растут и никак себя не проявляют. Но в некоторых случаях они все, же достигают крупных размеров, именно тогда и нужно назначать качественное лечение.

Данная проблема чаще встречается у мужчин, нежели у женщин, в возрасте 30-50 лет. Люди вовремя обратившиеся в больнице и прошедшие курс терапии, проживают более 25 лет. Поэтому рак щитовидной железы в данном случае имеет благоприятный прогноз.

Медуллярный рак щитовидной железы

Медуллярный рак щитовидной железы довольно редкая форма заболевания. Он встречается в 5-8% все случаев. В основном происходит это из-за парафилликулярных клеток, которые вырабатываются гормоном кальцитонином. Именно он занимается регулированием уровня фосфора, кальция, а также ростом костей.

Данная опухоль намного опаснее других. Она способна прорастать в капсулу в трахею и мышцы. При этом заболевание сопровождается чувством жара, покраснением лица и расстройством кишечника. Встречается заболевание у людей в возрасте 40-50 лет. Им одинаково страдают как мужчины, так и женщины.

Медуллярный рак зачастую сопровождается другими нарушениями желез внутренней секреции, также не исключены множественные эндокринные неоплазмии. Клетки данной опухоли не усваивают йод, поэтому терапия с помощью его не приносит положительного результата.

Устранить рак щитовидной железы данного вида может исключительно операция. Необходимо полностью удалить железу и шейные лимфоузлы. Пациенты старше 50 лет имеют крайне неблагоприятный прогноз.

Фолликулярный рак щитовидной железы

Фолликулярный рак щитовидной железы представлен наличием опухоли с пузырьками. Зачастую появляется заболевание у людей пожилого возраста, в особенности у женщин. Встречается в 10-15% случаев и не несет особой опасности. Качественная терапия оказывает положительный эффект и человек стремительно идет на поправку.

В крайне редких случаях опухоль не прорастает в кровеносные сосуды и окружающие ткани. Кроме того, она не дает метастазы, поэтому ее называют малоинвазивной. Остальные же 70% случаев фолликулярного рака более агрессивны и требуют серьезного подхода в устранении проблемы. Рак способен распространится не только на сосуды, но и лимфатические узлы. Кроме того, поражаются отдаленные органы, в том числе кости и легкие.

Метастазы в данном случае хорошо поддаются лечению радиоактивным йодом. Прогноз течения заболевания благоприятный, особенно у пациентов в возрасте менее 50 лет. У пожилых людей рак щитовидной железы данного вида может быть осложнен метастазами.

Анапластический рак щитовидной железы

Анапластический рак щитовидной железы самая редкая форма заболевания. Для него характерно развитие нетипичных клеток в щитовидной железе. Они не обладают никакими функциями и способны только лишь делиться. Встречается такой вид опухоли в 3% случаев.

В основном проявляет она себя у людей в возрасте старше 65 лет. Причем женщины чаще страдают такой опухолью, нежели мужчины. Для болезни характерен быстрый рост и распространение метастазов. К сожалению, данный вид рака плохо поддается лечению. Устранить опухоль практически невозможно. Поэтому из всех существующих видов рака, анапластический имеет самый неблагоприятный прогноз.

К сожалению, спасти человека невозможно. Но, и заболевание проявляет себя не так часто. Вся проблема заключается в том, что метастазы распространяются с особой скоростью, что и не дает провести качественное лечение. Устранить все последствия данной опухоли невозможно из-за быстроты процесса. Рак щитовидной железы на данном этапе практически не устраним.

Плоскоклеточный рак щитовидной железы

Плоскоклеточный рак щитовидной железы имеет крайне тяжелое течение. Метастазы начинают появляться рано и в большом количестве. Прогноз неблагоприятный. При первичном обращении больного можно заметить распространенный процесс. Опухоль способна занять всю щитовидную железу и даже распространится на окружающие ткани и органы.

Микроскопические опухоли имеют типичное строение плоскоклеточного рака. Часто они сопровождаются образованием роговых жемчужин. Участки такой метаплазии способны встречаться в папиллярных и фолликулярных аденокарциномах. Это может усугублять течение иного вида злокачественной опухоли.

При возможности необходимо немедленное оперативное лечение. Ведь плоскоклеточный рак рефрактерен к иным видам лечебного воздействия. Шансы на улучшения состояния есть, но они крайне малы. Это самый сложный вид опухоли, устранить который не так просто. Рак щитовидной железы на данном этапе опасен свой сложностью и практически невозможностью устранения.

Скрытый рак щитовидной железы

Скрытый рак щитовидной железы может проявить себя в виде клинически регионарных метастазов в ярёмной области. Первичная опухоль щитовидной железы определяется исключительно по средствам УЗИ. В некоторых случаях проводится микроскопическое исследование.

Стоит отметить и тот факт, что скрытый очаг способен иметь различное гистологическое строение. Практически в 80% случаев он представлен папиллярным раком.

Клинические признаки заболевания смело можно разделить на 3 группы. Итак, первая отмечает симптомы, связанные с развитием опухоли в щитовидной железе. Вторая группа представлена симптомами, которые возникли в связи с прорастанием опухоли в окружающие железу ткани. Третья группа симптомов обусловлена регионарным и отдалённым метастазированием.

Для первой группы характерен быстрый рост узла, более того появляется плотная консистенция и бугристость, а также неравномерное уплотнение. Если опухоль распространяется за пределы щитовидной железы в окружающие ткани, возможна охриплость голоса, затрудненное дыхание, глотание пищи и расширение вена на передней поверхности груди.

Третья группа признаков напрямую связана с регионарными и отдалёнными метастазами. В области шеи можно заметить поражение глубокой яремной цепи, реже лимфатические узлы. Диагностировать рак щитовидной железы на данном этапе можно с помощью УЗИ.

Молекулярный рак щитовидной железы

Молекулярный рак щитовидной железы это второе название папиллярной разновидности. Она является самой распространенной из всех существующих. Если приглядеться к самой опухоли, то по своим внешним данным она очень похожа на лист папоротника.

Данный вид ракового образования относится к числу высокодифференцированных опухолей. Это говорит о том, что клетки очень схожи на нормальные, и крайне сложно понять, что это раковые очаги.

Злокачественное новообразование данного типа встречается в 80% случаев. Особой опасности заболевание не несет, если начать процесс устранения своевременно. Подобный вид рака не пускает метастазы, что позволяет качественно убрать опухоль и не позволить ей сильно развиться.

Даже у здорового человека можно увидеть маленькие опухоли на щитовидной железе. Они не разрастаются и не несут особой опасности. Если вдруг их размер начнет стремительно увеличиваться, все убирается по средствам качественной терапии. Рак щитовидной железы данного типа чаще встречается у мужчин, нежели у женщин.

Дифференцированный рак щитовидной железы

Дифференцированный рак щитовидной железы характеризуется относительно медленным ростом и поздним метастазированием. Именно поэтому его, гораздо проще удалить без особых осложнений. К дифференцированному раку относят папиллярный и фолликулярный вид.

Данные виды злокачественной опухоли относятся к числу самых распространенных как среди мужчин, так и женщин. В виду некоторых особенностей устранить их просто. Главное чтобы человек вовремя обратился за помощью.

На начальных стадиях рак особо себя не проявляет и только лишь по истечению определенного срока начнет «мешать» больному. Он почувствует некоторый дискомфорт, появятся трудности в приеме пищи, дыхании и физических нагрузках. Но все дело в том, что метастазы эти виды рака практически не дают. Поэтому устранить его можно даже при ярко выраженной симптоматике. Радиоактивный йод прекрасно помогает избавиться от всех последствий данного заболевания. Рак щитовидной железы в данном случае не несете особой опасности.

Высокодифференцированный рак щитовидной железы

Высокодифференцированный рак щитовидной железы представлен двумя разновидностями. Это папиллярный вид и фолликулярный. Первая вариация встречается довольно часто в 85% случаев. Метастазы обычно распространяются по лимфатическим путям в регионарные лимфоузлы. Отдаленные метастазы способны поражать легкие и кости. Прогноз благоприятный, даже не смотря на большое количество метастазов.

Фолликулярный рак. Встречается в 10% всех случаев. При гистологическом исследовании один из признаков отличающих ее от доброкачественной аденомы это инвазия в капсулу щитовидной железы и в сосуды. Зачастую отдаленные метастазы поражают кости, печень и легкие. Что касается прогноза то он благоприятный.

Многое зависит от того, как быстро человек обратился за помощью. Своевременное диагностирование проблемы способны привести к положительному результату. Рак щитовидной железы устраняется просто, но только лишь благодаря качественному лечению и не поздней стадии развития заболевания.

Недифференцированный рак щитовидной железы

Недифференцированный рак щитовидной железы представляет собой опухоль, которая произрастает из клеток карциносаркомы и эпидермоидного рака. Зачастую данная форма является злокачественным перерождением многолетнего узлового зоба.

Наблюдается он у людей в возрасте 60-65 лет. Для него характерно быстрое, агрессивное и тяжелое клиническое течение. При данном виде рака щитовидная железа значительно увеличивается в размерах, причем довольно быстро. Это способно вызвать нарушение работы органов средостения. Опухоль постепенно прорастает в близко расположенные ткани, органы и лимфатические узлы шеи. В некоторых случаях наблюдается ложно-воспалительная форма болезни с повышенной температурой, лейкоцитозом и покраснением кожи.

Диагностика данного вида рака производится на основании осмотра щитовидной железы. Кроме того проводится ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансной томографии и биохимические исследования. Рак щитовидной железы в этом случае требует немедленного медицинского вмешательства.

Рак узла щитовидной железы

Рак узла щитовидной железы представляет собой злокачественное новообразование. Встречается оно в основном в самой железе и в зависимости от стадии развития заболевания может переходить на близлежащие ткани. Затем поражаются лимфатические узлы, легкие и даже кости.

Опухоль внешне напоминает узелок, который со временем способен увеличиваться и приносить человеку массу неудобств. Появляется осиплость голоса, трудности дыханием и проглатыванием пищи. Со временем деформация щитовидной железы будет заметна.

На первых стадиях маленький узелок не заметен, не визуально, ни по ощущениям. Человека ничего не беспокоит, со временем появляется дискомфорт и на этом этапе пострадавший отравляется в больницу. При своевременном диагностировании проблемы и назначении качественного лечения проблема устраняется быстро. Важно обнаружить его вовремя и начать бороться со злокачественным новообразованием. Рак щитовидной железы это не приговор, но устранить опухоль можно только лишь на ранних стадиях.

Завершаем цикл статей об онкологических заболеваниях.
Сегодня подробно расскажет, что такое молекулярное тестирование и как оно влияет на постановку диагноза.

На фото: Владислав Милейко, руководитель направления ,
биомедицинский холдинг «Атлас».


Чтобы понять, как работает молекулярная диагностика и какое место она занимает в онкологии, нужно сначала разобраться в механизмах, происходящих в опухоли.

Молекулярные процессы в опухоли

Мутации в протоонкогенах и генах-супрессорах, отвечающие за деление и смерть клетки, приводят к тому, что клетка перестает следовать инструкции и синтезирует белки и ферменты неправильно. Молекулярные процессы выходят из-под контроля: клетка постоянно делится, отказывается умирать и копит генетические и эпигенетические мутации. Поэтому злокачественные новообразования часто называют болезнью генома.

В клетках опухоли могут происходить сотни тысяч мутаций, но только несколько из них способствуют росту, генетическому разнообразию и развитию опухоли. Они называются драйверными (driver). Остальные мутации, «пассажирские» (passanger), сами по себе не делают клетку злокачественной.

Драйверные мутации создают различные популяции клеток, что обеспечивает разнообразие опухоли. Эти популяции или клоны по-разному реагируют на лечение: некоторые из них устойчивы и приводят к рецидиву. К тому же разная чувствительность клонов к терапии может привести к радикальному изменению молекулярного профиля в ходе лечения: даже незначительные в начале популяции клетки могут получить преимущество и стать доминирующими в конце лечения, что приведет к устойчивости и развитию опухоли.

Молекулярная диагностика

Драйверные мутации, изменения в количестве или структуре белков используют в качестве биомаркеров - мишеней, по которым подбирают лечение. Чем больше мишеней известно, тем более точным может быть выбор из потенциально эффективных схем лечения.

Отделить драйверные мутации от остальных и определить молекулярный профиль опухоли непросто. Для этого применяется технология секвенирования, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), микросателлитного анализа и иммуногистохимии.

Методы секвенирования нового поколения позволяют выявить драйверные мутации, включая те, что делают опухоль чувствительной к таргетной терапии.

С помощью технологии FISH подкрашивают участки хромосом, на которых расположен определенный ген. Две соединенные разноцветные точки - это химерный или слитый ген: когда в результате перестройки хромосом вместе соединяются участки разных генов. Это может привести к тому, что онкоген попадет под влияние регуляции другого более активного гена. Например, слияние генов EML4 и ALK имеет ключевое значение в случае рака легкого. Протоонкоген ALK активируется под влиянием своего «партнера» по перестройке, что приводит к неконтролируемому делению клеток. Онколог, учитывая перестройку, может применить лекарство, которое будет направлено против активированного продукта гена ALK (Кризотиниб).



Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

Микросателлитный анализ показывает степень нарушения системы репарации ДНК, а иммуногистохимия - белковые биомаркеры, расположенные на поверхности, в цитоплазме и ядрах опухолевых клеток.

Все эти исследования входят в новый продукт биомедицинского холдинга «Атлас» - тест Solo. С помощью такого теста онколог получает информацию о молекулярном профиле опухоли и о том, как он влияет на потенциальную эффективность широкого спектра противоопухолевых препаратов.

Специалисты Solo исследуют до 450 генов и биомаркеров, чтобы оценить, как опухоль может ответить на применение более таргетных препаратов для лечения онкологических заболеваний. Для некоторых из них анализ биомаркера продиктован производителем. Для других используют данные клинических исследований и рекомендации международных сообществ онкологов.

Помимо выбора мишеней для таргетной терапии, молекулярное профилирование помогает обнаружить мутации, которые напротив, делают опухоль устойчивой к определенному лечению, или генетические особенности, которые связаны с повышенной токсичностью и требуют индивидуального подбора дозы лекарства.

Для исследований используется материал биопсии или парафинизированные блоки послеоперационного материала.

Молекулярное профилирование дает дополнительную информацию о заболевании, но она не всегда применима для выбора лечения. Например, в ситуациях, когда стандартная терапия обладает достаточной эффективностью или показано хирургическое лечение. Можно определить клинические ситуации когда такое исследование может быть наиболее полезно:

  • Редкий вид опухоли;
  • Опухоли с неустановленным первичным очагом (неизвестно, где изначально появилась опухоль, давшая метастазы);
  • Тех случаев, когда требуется выбор из нескольких вариантов применения таргетной терапии;
  • Исчерпаны возможности стандартной терапиии требуется экспериментальное лечение или включение пациента в клинические исследования.

Специалисты проекта Solo консультируют онкологов или пациентов и подсказывают, нужен ли тест в данном случае.

Прецизионная медицина и клинические исследования

Обычно в медицинской практике применяют общие стратегии для лечения пациентов с определенным диагнозом. Для мелкоклеточного рака легкого используется одна стратегия, для немелкоклеточного - другая. Для онкологических заболеваний этот метод подходит не всегда. Из-за различий на молекулярном уровне даже при одном и том же типе опухоли пациенты могут получить неэффективное или лишнее лечение.

С увеличением исследований и изобретением таргетных препаратов, подход к лечению онкологических заболеваний начал меняться. Чтобы увеличить безрецидивный период и продолжительность жизни пациента, нужно учитывать молекулярный профиль опухоли, ответ организма на лекарственные препараты и химиотерапию (фармакогеномика), знать главные биомаркеры.


Прецизионная медицина позволяет существенно улучшить прогноз конкретного пациента, избежать серьезных побочных эффектов онкологических препаратов и значительно повысить качество жизни больного. Но и у этого метода существуют недостатки.

Таргетных препаратов становится все больше, и они имеют два основных ограничения: большинство молекулярно-направленных агентов обеспечивают лишь частичное подавление сигнальных путей и многие из них слишком токсичны для использования в комбинации.

Представьте, что вы архитектор Москвы. Перед вами стоит непростая задача - решить проблему с пробками в час пик, построив один мост. Молекулярные механизмы можно сравнить с движением машин, а мост - главный препарат, который должен решить основную проблему. Кажется, что несколько лекарств (серия мостов), направленные на главные молекулярные нарушения, могут решить эту проблему. Но токсичность препаратов при этом увеличивается и может быть непредсказуемой.

Мы стали лучше понимать молекулярные процессы злокачественных опухолей, но текущие методы внедрения точной онкологии в клиническую практику сильно отстают. Чтобы ускорить изучение таргетной терапии, ученые разработали два новых подхода - Basket и Umbrella.


Суть метода Basket в том, что для исследования выбирают пациентов с определенным биомаркером, независимо от расположения и названия опухоли. В мае 2017 года FDA одобрила такой метод лечения для биомаркера под названием высокая микросаттелитная нестабильность (MSI-H) или дефект восстановления несоответствия (dMMR).

Молекулярные нарушения отличаются не только у разных пациентов, но и в пределах одной опухоли. Гетерогенность - большая проблема в онкологии, для решения которой был разработан дизайн исследования Umbrella. Для метода Umbrella пациентов сначала отбирают по типу злокачественных новообразований, а потом учитывают генетические мутации.

Такие исследования помогают не только собрать информацию о действии таргетных препаратов - иногда это единственная возможность для пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение зарегистрированными препаратами.

Клинический пример

Мы решили привести наглядный пример, как может выглядеть использование расширенного молекулярного профилирования.

Пациент с меланомой кожи и метастазами в печени обратился к онкологу. Врач и пациент приняли решение сделать молекулярное профилирование, чтобы получить более полную информацию о заболевании. Пациенту провели биопсию и отправили образцы ткани на исследование. В результате диагностики в опухоли обнаружили несколько важных генетических нарушений:

  • Мутация в гене BRAF. Указывает на активацию сигнального пути онкогенов RAS-RAF-MEK, который участвует в дифференцировке и выживаемости клеток.
  • Мутация в гене NRAS. Указывает на дополнительную активацию сигнального каскада RAS-RAF-MEK.
  • Наследственный вариант гена TPMT. Указывает на особенности метаболизма противоопухолевого препарата «Цисплатин».


Ориентируясь на результаты клинических исследований и рекомендации можно прийти к следующим выводам:

  • Потенциально эффективными могут быть препараты класса BRAF-ингибиторов (Вемурафениб), более того, наличие мутации NRAS может служить дополнительным основанием для назначения двойной блокады сигнального каскада - комбинацией с MEK-ингибиторами (Траметиниб).
  • Несмотря на то что нет одобренной терапии, направленной непосредственно на онкоген NRAS, известно, что мутации в нем повышают вероятность успешного лечения при назначении иммунотерапии (Ипилимумаб и Пембролизумаб).
  • Наследственный генетический вариант в гене TPMT указывает на повышенную индивидуальную токсичность Цисплатина, что требует коррекции дозы при назначении платиносодержащих режимов терапии.

Таким образом, врач получает возможность ориентироваться среди возможных вариантов лечения отталкиваясь не только от клинических параметров пациента, но и учитывая молекулярные особенности опухоли.

Молекулярная диагностика - это не панацея для всех онкологических заболеваний. Но это важный инструмент для онколога, который позволяет подойти к лечению злокачественных опухолей с новой стороны.

Спасибо, что читали и комментировали наши материалы об онкологии. Вот полный список статей.

Похожие публикации