После приема внутрь разовой дозы 300 мг биодоступность препарата составляет примерно 13%, прием с пищей снижает абсорбцию. Связывание с белками плазмы высокое (98%) и сохраняется постоянным после достижения терапевтической концентрации. C max достигается через 1-2 ч. Практически не кумулируется. Т 1 / 2 -5-9 ч. Выводится в основном в неизмененном виде через кишечник и почками.

Телмисартан (Микардис *). Биодоступность препарата составляет около 50%, прием пищи несколько снижает скорость всасывания. Т 1 / 2 -20 ч. Связывание с белками плазмы - 99%. Выводится телми-сартан печенью. Больным с нарушением функций печени требуется коррекция дозы.

Основное показание - лечение АГ. Действие после однократного приема препарата длится 24-48 ч. Максимальный клинический эффект развивается через 4-8 нед после начала лечения.

10.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ β -АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

БАБ - препараты, блокирующие β-адренорецепторы.

Первые адреноблокаторы появились в начале 60-х годов XX в., их преимущественно назначали для лечения острых нарушений ритма сердца, а затем - для лечения АГ, стенокардии, острого ИМ, ХСН.

Классификация β -адреноблокаторов

В клинической практике используют более 30 БАБ, которые подразделяют на следующие группы.

Препараты, действующие на β 1 - и β 2 -адренорецепторы или неселективные (пропранолол, надолол) и действующие на β 1 -адренорецепторы или кардиоселективные (атенолол, мето-пролол, бисопролол, небиволол).

Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (пин-долол) и без внутренней симпатомиметической активности (пропра-нолол, надолол, метопролол, бисопролол, небиволол).

Препараты с мембраностабилизирующим эффектом (пропра-нолол, пиндолол, талинолол) и без мембраностабилизирующего эффекта (надолол).

Препараты с комбинированным механизмом действия:

Блокада α- и β-адренорецепторов (лабеталол®);

Неселективная β-блокада + блокада а 1 -адренорецепторов (кар-ведилол);

Неселективная β-блокада + а 2 -адреностимуляция (дилевалол);

Высокоселективная блокада β 1 -рецепторов + прямой вазодила-тирующий эффект, связанный с активацией системы монооксида азота эндотелиального происхождения (небиволол).

Существует и другая классификация, которая характеризует БАБ по поколениям (табл. 10-10).

Таблица 10-10. Классификация БАБ по M.R. Bristow, 1998

Фармакокинетика β -адреноблокаторов

Фармакокинетика БАБ зависит во многом от растворимости в жирах и воде (табл. 10-11). По этому признаку все БАБ разделяют на три группы: жирорастворимые (липофильные); водорастворимые (гидрофильные); жиро- и водорастворимые.

Таблица 10-11. Фармакокинетические характеристики жирорастворимых и водорастворимых БАБ

Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспре-нолол®, пропранолол, тимолол, небиволол) быстро и хорошо (более 90%) всасываются в ЖКТ, связь с белками плазмы составляет 80-95%. На 80-100% подвергаются метаболической трансформации в печени. Из-за этого у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (пожилой и старческий возраст, выраженная сердечная недостаточность) и заболеваниями печени (гепатит, цирроз) дозы липофильных БАБ должны быть снижены. Препараты этой группы сами могут уменьшать печеночный кровоток (например, пропранолол - на 30%), что приводит к замедлению собственного метаболизма в печени, удлинению периода полувыведения, особенно при длительном приеме. Липофильные БАБ обычно имеют короткий период полувыведения (от 1 до 5 ч) и из-за этого их необходимо назначать не реже 2-3 раз в сутки (иногда до 4-6). Липофильные БАБ сильнее связываются с β-адренорецепторами. Недостатком этих препаратов считают способность вызывать легкие депрессивные расстройства, обусловленные их проникновением через гематоэнцефалический барьер.

Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, соталол) всасываются в ЖКТ не полностью (30-70%), экскретируются, как правило, в неизмененном виде (40-70%) или в виде метаболитов почками и только в незначи-

тельной степени (до 20%) подвергаются биотрансформации в печени. Гидрофильные препараты имеют более продолжительный период полувыведения (от 6 до 24 ч). Их обычно назначают 1-3 раза в сутки. Следует отметить, что нет существенных отличий в периоде полувыведения и продолжительности действия гидрофильных и пролонгированных форм липофильных БАБ. Однако сохраняются значительные отличия в путях элиминации, что следует учитывать при выборе препаратов для длительного лечения. Например, период полувыведения гидрофильных БАБ увеличивается при почечной недостаточности, у лиц пожилого и старческого возраста, когда снижается скорость клубочковой фильтрации. У некоторых липофильных БАБ (пропрано-лол) существуют активные метаболиты, которые, как и гидрофильные препараты, выводятся через почки и могут накапливаться при почечной недостаточности. У таких липофильных БАБ, как метопролол или тимолол, активных метаболитов нет. Таким образом, при ХПН они более предпочтительны для длительного лечения. При наклонности к депрессивным состояниям, особенно в пожилом и старческом возрасте, целесообразнее назначать водорастворимые препараты.

Липо - и водорастворимые БАБ хорошо растворяются как в жирах, так и в воде (бисопролол, пиндолол, целипролол®). Эти препараты имеют два примерно равноценных пути элиминации - печеночный и почечный. До 40-60% всосавшегося препарата подвергается биотрансформации в печени, остальная часть выводится через почки в неизмененном виде. Обычно препараты имеют небольшой период полувыведения - от 3 до 12 ч. Однако эффекты, обусловленные блокадой β-адренорецепторов, могут быть более продолжительными, причем степень и длительность адреноблокирующего действия увеличиваются по мере повышения дозы препарата.

Основные показатели фармакокинетики некоторых БАБ представлены в табл. 10-12.

Перспективными считают БАБ, обладающие большим периодом полувыведения. Это особенно важно при лечении АГ, ХСН, когда необходимы средства, обеспечивающие контроль уровня АД при приеме 1-2 раза в сутки.

Фармакодинамика β -адреноблокаторов

Блокада β-адренорецепторов уменьшает активность аденилатци-клазы, благодаря чему снижается внутриклеточная концентрация кальция, клетка расслабляется, становится менее возбудимой.

Миокард. БАБ - конкурентные антагонисты катехоламинов, снижают симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему, уменьшают АД. Уменьшается ЧСС, сократимость миокарда, а значит, и потребность миокарда в кислороде. Это обусловливает антиангиналь-ную активность препаратов, хотя при их применении увеличиваются время изгнания и объем ЛЖ, а коронарный кровоток не изменяется или даже снижается. В ответ на физическую или психоэмоциональную нагрузку БАБ способствуют стабилизации лизосомальных мембран, повышению устойчивости клеток к ишемии. Благодаря блокаде β-адренорецепторов уменьшается ток ионов натрия в фазы 0 и 4, снижается активность синусового узла и эктопических очагов.

Мембраностабилизирующее действие связано со способностью некоторых БАБ влиять на мембранные калиевые каналы и стабилизировать содержание внутриклеточного калия. Однако оно не имеет большого значения и при приеме терапевтических доз препаратов не выражено.

Почки. При блокаде БАБ юкстагломерулярного аппарата на 60% уменьшается продукция ренина.

Сосуды. Блокада β 2 -адренорецепторов сначала приводит к преобладанию вазоконстрикторных влияний α-адренорецепторов и повышению тонуса периферических сосудов. Затем тонус сосудов возвращается к норме или снижается посредством обратных ауторегуляторных реакций, что также объясняет механизм более долгосрочного гипотензивного действия БАБ.

Кровь. БАБ угнетают агрегацию тромбоцитов и способствуют тому, что эритроциты лучше «отдают» кислород ишемизированным клеткам.

ДЙС. Некоторые БАБ устраняют симптомы тревожности. Возможно развитие депрессивных расстройств, нарушение концентрации внимания, снижение скорости реакции, сонливость. БАБ также уменьшают тремор.

Матка. Препараты усиливают ритмическую и сократительную активность миометрия.

Бронхи. Увеличивают тонус бронхов. Кроме того, БАБ повышают тонус нижнего сфинктера пищевода. Эффект более выражен у неселективных БАБ, его используют для лечения и профилактики рефлюкс-эзофагита. БАБ способны также усиливать моторику ЖКТ, расслаблять мышцу, выталкивающую мочу (нарушение опорожнения мочевого пузыря). Некоторые БАБ (пропранолол) тормозят образование активных форм тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей.

В целом, все БАБ обладают сходными фармакологическими свойствами и их различия не всегда значимы. Кардиоселективные препараты оказывают преимущественное действие на β 1 -адренорецепторы. Однако селективность большинства БАБ относительна, она нивелируется при увеличении доз препарата. Наиболее выражена кар-диоселективность у небиволола. Коэффициент кардиоселективности у небиволола равен 288, у бисопролола - 75, в то время как у ате-нолола только 19. Из-за этого небиволол и бисопролол, в отличие от атенолола, не снижают толерантность к нагрузкам, не вызывают утомляемости и не влияют на максимальную работоспособность, кроме того, препараты мало влияют на бронхиальную проходимость и уровень метаболизма (можно назначать пациентам с МС и СД).

Наличию внутренней симпатомиметической активности долгое время придавали очень большое значение. (Такие препараты, наряду с блокадой рецепторов, способны их несколько возбуждать.) Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол, ацебуто-лол ®) мало влияют на ЧСС в покое, но снижают степень тахикардии при нагрузке. Существовало предположение, что эти препараты меньше снижают сердечный выброс, расширяют периферические артерии, реже вызывают нарушения периферического кровообращения, чем другие БАБ. Однако опыт применения этих препаратов свидетельствует о том, что внутренняя симпатомиметическая активность БАБ не имеет ключевого значения для их эффективности.

Клиническое применение β -адреноблокаторов

Артериальная гипертензия - важнейшее показание к назначению БАБ. Препараты уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений, гипертрофию миокарда, снижают смертность, увеличивают продолжительность жизни больных с АГ. Их можно назначать в качестве монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными средствами: диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов (дигидро-пиридиновыми), а 1 -адреноблокаторами. Сочетание с ИАПФ в некоторых руководствах расценивают как менее эффективное сочетание, но доказательных клинических исследований по этой теме нет.

При лечении АГ предпочтение необходимо отдавать БАБ с вазо-дилатирующими свойствами (карведилол, небиволол) и кардиоселек-тивным препаратам (бисопролол, метопролол, бетаксолол, атенолол). Первые рекомендуют назначать из-за повышенного периферического сопротивления сосудов у большинства больных. Вторые обладают

меньшим негативным влиянием на тонус сосудов. При АГ целесообразно применение длительно действующих препаратов (неби-волол, бисопролол, метопролол, бетаксолол, талинолол). Во-первых, из-за удобства приема 1 раз в сутки (в редких случаях 2), во-вторых, назначение длительно действующих БАБ дает возможность поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови, а следовательно, избегать колебания активности симпатоадреналовой системы.

Стабильное гипотензивное действие БАБ развивается через 3-4 нед после начала приема препарата. Оно устойчиво и не зависит от физической активности и психоэмоционального состояния пациента.

При назначении БАБ в качестве монотерапии они существенно снижают АД у 50-70% больных. Гипотензивное действие БАБ усиливается в сочетании с мочегонными препаратами, блокаторами медленных кальциевых каналов, α-адреноблокаторами, ИАПФ.

Принципы выбора БАБ у больных с АГ в зависимости от сопутствующих заболеваний, синдромов или состояний приведены в табл. 10-13.

Контроль за эффективностью и безопасностью применения БАБ

Поскольку исходный уровень симпатической активности у разных пациентов неизвестен, в начале лечения препараты назначают в минимальных терапевтических дозах, постепенно повышая их до получения клинического эффекта (титрование дозы). Критерием правильно подобранной дозы считают уровень АД. Удлинение интервала PQ на ЭКГ указывает на нарушение атриовентрикулярной проводимости и требует отмены или коррекции дозы препарата. Необходимо контролировать сократительную функцию сердца с помощью дополнительных методов исследования (ЭхоКГ). У больных пожилого и старческого возраста в начале лечения дозу БАБ уменьшают в 2-4 раза от среднетерапевтической. Подобранную дозу можно назначать длительно в качестве поддерживающей терапии благодаря тому, что толерантности к БАБ не наступает.

Критерии эффективности и безопасности

Клинические:

ЧСС в покое должна быть около 60 в минуту (не менее 50); при умеренной физической нагрузке (при приседании, велоэр-гометрии) ЧСС не должна возрастать выше 100-120 в минуту;

Снижение АД;

Отсутствие нарастания признаков сердечной недостаточности.

Лабораторные, функциональные:

Определение концентрации БАБ в крови не имеет практического значения из-за индивидуальной вариабильности ответа на препарат и скорости биотрансформации;

ЭКГ: увеличение интервала PQ на ЭКГ более, чем на 25% считают опасным;

Исследование функции внешнего дыхания при склонности к бронхоспазму;

Контроль концентрации глюкозы в крови и липидного спектра

(ЛПНП и ЛПОНП, а также ЛПВП). Нежелательные лекарственные реакции

Побочные эффекты отражают неспецифическую блокаду β 1 -или β 2 -адренорецепторов. Для их устранения необходима полная отмена препарата или ограничение дозы. Основные НЛР, свойственные БАБ, перечислены ниже.

Обусловленные в основном блокадой β 2 -адренорецепторов:

Бронхоспазм;

Расстройства периферической сосудистой системы (похолодание конечностей; обострение синдрома Рейно, перемежающейся хромоты);

Ухудшение церебрального кровотока, проявляющееся в ряде случаев чувством усталости, сонливости;

Возможность гипогликемического состояния у больных СД (БАБ - антагонисты адреналина в отношении его гипергли-кемического действия, в частности угнетается гликогенолиз в печени). Допустимо назначение БАБ, особенно кардиоселек-тивных, больным с компенсированным СД;

Повышение концентрации ХС в крови из-за антагонизма с адреналином, обладающим липолитическим действием (концентрация общего холестерина не меняется, содержание ХС ЛПВП снижается, ХС ЛПОНП повышается). Однако эти изменения не обязательно ведут к атерогенезу.

Обусловленные в основном блокадой β 1 -адренорецепторов:

АВ-блокада.

Обусловленные блокадой β 1 - и β 2 -адренорецепторов:

Прямое влияние на ЦНС (для жироростворимых препаратов) - бессонница, тревожные сны, галлюцинации, редко - депрессия;

Постуральная гипотензия;

Импотенция.

Меньшее значение имеют следующие фармакологические эффекты БАБ.

Усиление моторики ЖКТ, что может проявляться болями в животе, рвотой, диареей, реже - запором.

Расслабление мышцы, выталкивающей мочу. Это может доставлять дискомфорт больным с гиперплазией предстательной железы, полезно при лечении недержания мочи, особенно невроген-ного характера.

Окуломукокутанный синдром. Возможно снижение секреции слезных желез (данный эффект может приводить к развитию конъюнктивита или кератоконъюнктивита, особенно у пациентов, носящих контактные линзы).

Противопоказания к назначению β -адреноблокаторов

БА.

Инсулинозависимый СД.

Обструктивные заболевания периферических сосудов.

Нарушение сердечной проводимости.

Кормление грудью - относительное противопоказание. Некоторые БАБ накапливаются в грудном молоке (надолол). Прием БАБ в адекватной дозе, 1-2 раза в сутки, назначение кардиоселективных препаратов уменьшают риск нежелательных эффектов.

Феохромоцитома. Возможно развитие ГК при назначении препаратов без α-блокирующей активности.

Беременность с появлением высокоселективных БАБ перестала быть противопоказанием для назначения этой группы препаратов.

Следует учитывать возможность резкого ухудшения течения ИБС и АГ при внезапном прекращении приема БАБ (синдром отмены). При этом наблюдаются учащение приступов стенокардии, повышение АД, увеличение агрегации тромбоцитов. БАБ необходимо отменять постепенно, с уменьшением дозы на 50% в неделю.

Взаимодействие β -адреноблокаторов с другими

лекарственными средствами

Усиливается антиангинальный эффект при сочетании БАБ с нитратами, уменьшаются побочные эффекты нифедипина, свя-

занные с активацией симпатоадреналовой системы. Сочетание с верапамилом считают эффективным, но в результате аддитивного действия возможны нежелательные эффекты (брадикардия, АВ-блокада, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность). Усиливается брадикардия, вызываемая дигоксином. Усиливается действие барбитуратов. Потенцируется отрицательное инотропное действие хинидина, прокаинамида. При назначении БАБ с клони-дином отмечаются снижение АД и брадикардия, особенно при вертикальном положении больного. Сочетание с амиодароном усиливает антиаритмическое и антиангинальное действие. Рекомендуется избегать ингаляционного наркоза с эфиром диэтиловым, циклопропаном, хлороформом из-за усиления β-блокирующего эффекта (безопасен галотан).

В дополнение к этому необходимо отметить, что препараты, которые уменьшают активность микросомальных ферментов печени (циметидин, хлорпромазин), замедляют элиминацию липофильных БАБ. Средства, повышающие активность микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, рифампицин), а также курение, наоборот, ускоряют элиминацию липофильных БАБ и практически не влияют на метаболизм гидрофильных БАБ.

Характеристика основных препаратов

Неселективные β-адреноблокаторы

Пропранолол (Обзидан*) - своеобразный эталон средств с β-адреноблокирующей активностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет 36x10%. Примерно 93% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 составляет 2-3 ч (у больных с печеночной недостаточностью Т 1 / 2 увеличивается). Объем распределения - 3,9 л/кг. Препарат подвергается биотрансформации в печени с образованием активных метаболитов. Только 0,5% от дозы выводится почками. Препарат принимают с интервалом 4-6 ч.

Надолол (Коргард *). Отличается от других препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функции почек. Антиангинальная активность выше, чем у пропрано-лола. Кардиодепрессивное действие выражено в меньшей степени. Биодоступность надолола при приеме внутрь составляет 30x10%. Только 30% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 надолола составляет 20-24 ч (у больных с почечной недостаточностью Т 1 / 2 увеличивается). Эффективная концентрация

достигается через 6-9 сут приема. Объем распределения - 2,1 л/кг. В ходе метаболизма неактивные метаболиты не образуются. До 76% от дозы выводится почками.

Пиндолол (Вискен *). Вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект, чем пропранолол. В меньшей степени, чем другие неселективные БАБ, влияет на β 2 -адренорецепторы. Более безопасен при бронхоспазме и СД. При АГ эффект пиндолола ниже, чем у пропранолола.

Пиндолол практически полностью всасывается в ЖКТ, его биодоступность при приеме внутрь составляет 95%, только 40% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 пиндолола составляет 3-4 ч. Объем распределения - 2,0 л/кг. В ходе метаболизма неактивные метаболиты не образуются. Около 35-40% от дозы выводится почками. Препарат принимают внутрь 3-4 раза в сутки.

Кардиоселективные БАБ

Атенолол (Теноретик*) - селективный β 1 -адреноблокатор без собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Препарат можно принимать 2 раза в сутки, он обладает слабой кардиоселективностью, практически лишен центрального побочного действия. К достоинствам препарата относится низкая стоимость.

Биодоступность атенолола при приеме внутрь составляет 40±10%. Только 5% препарата в крови находится в связанном состоянии. Т 1 / 2 составляет 6-7 ч, Т 1 / 2 значительно увеличивается у больных с ХПН. Объем распределения - 0,7 л/кг. Около 85% препарата выводится почками, и при ХПН необходима коррекция дозы.

Метопролол (Беталок*, Беталок-ЗОК*). Кардиоселективный β 1 -адреноблокатор с собственной симпатомиметической активностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет 50%, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в печени, активных метаболитов не имеет. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в высоких концентрациях в грудном молоке. Т 1 / 2 колеблется от 3до7 ч, увеличение Т 1 / 2 отмечают у лиц, относящихся к категории «медленных» метаболизаторов (см. гл. 9). Объем распределения - 5,6 л/кг. Только 5% дозы выводится почками, и при почечной недостаточности значимой кумуляции в организме не наблюдается, у больных с циррозом печени биотрансформация замедляется. Гипотензивный эффект наступает быстро: систолическое АД начинает снижаться уже через 15 мин. Назначают при АГ и стенокардии 2 раза в сутки.

Бисопролол (Конкор *) - один из наиболее селективных β 1 -адреноблокаторов. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое,

антиангинальное действие. В терапевтических дозах не обладает внутренней симпатомиметической активностью и клинически значимыми мембраностабилизирующими свойствами. Абсорбция - 80-90%, прием пищи не влияет на абсорбцию, время достижения С тах - 2-4 ч, связь с белками - 26-33%, биотрансформация в печени, Т 1 / 2 -9-12 ч, экскреция - почками (50% в неизмененном виде), менее 2% - с фекалиями. Проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и плацентарный барьер - низкое, секреция с грудным молоком - низкая.

Бисопролол обеспечивает контролируемое снижение АД, зависящее от дозы препарата, плавно снижает АД на протяжении суток, в том числе в ранние утренние часы, его можно принимать длительное время без развития толерантности. Высокая β-селективность позволяет применять бисопролол у особых групп пациентов: больных СД, нарушением липидного обмена; два пути выведения позволяют назначать бисопролол больным с нарушением функций печени и почек, а также для лечения ХСН (вызывает регрессию гипертрофии миокарда).

Бетаксолол (Локрен *). Не обладает внутренней симпатомиме-тической активностью. При назначении в высоких дозах обладает мембраностабилизирующим действием. Около 89-95% всасывается из ЖКТ, примерно половина препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т 1 / 2 бетаксолола составляет 14-22 ч. Объем распределения - 6,1 л/кг. Подвергается биотрансформации в печени, метаболиты фармакологической активностью не обладают и выводятся почками. Около 15% дозы выводится почками в неизмененном виде. Бетаксолол назначают 1 раз в сутки.

Препараты с комбинированным механизмом действия

Биодоступность при приеме внутрь составляет 25%, через 2 ч достигая максимальной концентрации в крови. На 50% связывается с белками плазмы. Т 1 / 2 лабетолола® составляет 6-8 ч. Объем распределения - 9,4 л/кг. Подвергается биотрансформации в печени. В ходе метаболизма неактивные продукты не образуются. Только 5% от дозы выводится почками. При почечной недостаточности выведение препарата значимо не меняется.

Карведилол (Дилатренд*) - блокатор α 1 - и β 12 -адренорецепторов. Блокада β 1 -адренорецепторов приводит к снижению частоты и силы сердечных сокращений без резкой брадикардии, снижению проводимости. В результате блокады α 1 -адренорецепторов расширяются периферические сосуды. Блокада β 2 -адренорецепторов вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов микроциркуляторно-го русла, усиление тонуса и перистальтики кишечника.

Быстро всасывается при приеме внутрь, прием пищи может уменьшить степень адсорбции, но не уменьшает ее интенсивность. При одновременном приеме с пищей уменьшается риск развития ортостатической гипотензии. Биодоступность карведилола - 25-35%. Имеет место эффект первого прохождения через печень, на интенсивность метаболизма могут оказать влияния ингибиторы CYP2D6. Т 1 / 2 составляет 7-10 ч.

Наиболее серьезной НЛР при приеме карведилола считают орто-статическую гипотензию (около 2% случаев), из-за этого после первого назначения препарата больной должен несколько часов находиться в положении сидя или лежа. Иногда после приема карведилола возникают боль в грудной клетке, нарушение толерантности к глюкозе; сонливость, проходящая через 7-10 сут регулярного приема препарата. Карведилол принимают внутрь 1-2 раза в сутки.

Небиволол (Небилет *) - это БАБ нового поколения, обладающий высокой селективностью в отношении β 1 -адренорецепторов, отличающийся от прочих препаратов этого класса непосредственным сосудорасширяющим действием путем стимуляции выработки эндотелием оксида азота. Его назначают для лечения АГ, ИБС, ХСН. Побочные эффекты, свойственные другим БАБ, наблюдаются значительно реже. Не требуется титрования дозы для получения необходимого эффекта.

10.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БЛОКАТОРОВ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ

КАНАЛОВ

БМКК - ЛС, которые, блокируя мембранные каналы клеток, препятствуют току ионов кальция.

Классификация блокаторов медленных

кальциевых каналов

Существует несколько вариантов классификации БМКК. А. По химической природе.

Фенилалкиламины (верапамил).

Бензотиазепины (дилтиазем).

Дигидропиридины (нифедипин, низолдипин* 3 , амлодипин).

Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин®).

Особенности строения препаратов из разных химических групп определяют различия в тканевой избирательности (табл. 10-14). Так, фенилалкиламины (верапамил) действуют преимущественно на сердце (особенно на проводящую систему) и в меньшей степени на артериальные сосуды. Дилтиазем примерно в равной степени действует на проводящую систему сердца и сосуды. Дигидропиридины (нифедипин), напротив, преимущественно влияют на артериальные сосуды и в незначительной степени на сердце. Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин®) избирательно влияют на артериальные сосуды головного мозга.

Таблица 10-14. Селективность (сосуды/миокард) и фармакологическое действие различных БМКК

Б. Существует деление БМКК по длительности действия.

Короткодействующие препараты: верапамил, нифедипин, дил-тиазем.

Длительно действующие препараты: изоптин SR 240*, алтиазем РР*, адалат SR, амлодипин.

Недостатком БМКК короткого действия считают частое суточное колебание концентрации препарата в крови, следовательно, неустойчивый эффект. Длительно действующие препараты представлены двумя подгруппами.

Специальные лекарственные формы с замедленным высвобождением короткодействующего препарата:

Ретард формы в виде таблеток или капсул с медленным выходом препарата из лекарственной формы (изоптин SR 240 * , алтиазем РР*);

Рапид-ретард формы с двухфазным высвобождением препарата (адалат CL*>);

Лекарственные терапевтические системы суточного действия (адалат GITS* 3).

Новые производные дигидропиридинов: нитрендипин, амлоди-пин и др.

Существует также деление БМКК по поколениям. В частности, к первому поколению относят короткодействующие препараты, а ко второму - длительно действующие ЛС.

Фармакокинетика блокаторов медленных кальциевых каналов

Фармакокинетические параметры основных БМКК представлены в табл. 10-15 и 10-16.

Таблица 10-15. Фармакокинетические параметры некоторых БМКК (часть 1)

Таблица 10-16. Фармакодинамические параметры некоторых БМКК (часть 2)

Фармакодинамика блокаторов медленных кальциевых каналов

Ионы кальция выполняют особую функцию в поддержании функциональной активности клеток. Они регулируют сокращение мышечных волокон, выделение медиаторов нервными клетками, секрецию ферментов и гормонов. Значение внеклеточного и внутриклеточного кальция в сокращении различных типов мышц неодинаково. Например, для сокращения скелетной мышцы расходуется только кальций, находящийся в саркоплазматическом ретикулуме. Сокращение сердечной мышцы на 95% обеспечивается кальцием из саркоплазматического ретикулума, на 5% - внеклеточным «затравочным» кальцием. В клетках гладких мышц сосудов саркоплазматический ретикулум не развит, и сокращение почти полностью зависит от внеклеточного кальция. Для поступления кальция в клетку используются ионные каналы: потенци-алзависимые и рецепторзависимые. Потенциалзависимые каналы открываются при изменении мембранного потенциала. Различают несколько типов потенциалзависимых кальциевых каналов: L, Т, N, P, R.

БМКК блокируют L- и T-кальцийпроводящие каналы гладкомы-шечных клеток и снижают поступление в них кальция. Этот механизм приводит к снижению сердечного выброса (фенилалкиламины и бензотиазепины), уменьшению периферического сопротивления артериол (дигидропиридины) и снижению АД. Затем активируется симпатоадреналовая система и РААС. При этом фенилалкиламины и бензотиазепины нейтрализуют стимулирующее влияние катехо-ламинов на миокард путем прямого кардиодепрессивного действия, а применение дигидропиридинов (особенно короткого действия) может привести к тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде.

Препараты этой группы снижают тонус коронарных сосудов и увеличивают коронарный кровоток. Расслабление артериол под влиянием БМКК существенно снижает постнагрузку на сердце. Перечисленные эффекты создают щадящие условия для сердечной деятельности и увеличивают доставку кислорода к миокарду. Эти ЛС обладают кардиопротективными свойствами: уменьшают повреждение митохондрий в кардиомиоцитах, увеличивают концентрацию АТФ, стимулируют коллатеральный кровоток в ише-мизированном миокарде. При АГ они вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ.

Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм синусового АВ-узла и эктопических очагов, уменьшают проводимость в АВ-узле и увеличивают эффективный рефрактерный период предсердий.

БМКК оказывают благоприятное влияние на почки. Они снижают тонус почечных артерий, улучшают клубочковую фильтрацию и увеличивают выделение почками натрия, что способствует гипотензивному действию.

Препараты этой группы угнетают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенными свойствами. БМКК назначают при АГ, ИБС, аритмиях, гипертрофической кардиомиопатии, нарушениях мозгового кровообращения.

Контроль за эффективностью и безопасностью БМКК

При назначении БМКК необходимо контролировать АД, ЧСС, проводимость (дигидропиридины учащают ритм, фенилалкиламины и бензотиазепины - урежают ритм, снижают проводимость и удлиняют интервал PQ), а также сократимость миокарда (ЭхоКГ).

Кроме того, необходимо учесть, что при применении короткодействующих дигидропиридинов (нифедипина) для лечения АГ повышается риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует избегать назначения короткодействующих препаратов больным, перенесшим ИМ. Не рекомендовано при гипертонических кризах принимать короткодействующие формы нифедипина, поскольку они вызывают резкое снижение АД и тем самым могут провоцировать развитие ишемии миокарда, головного мозга и почек. Длительно действующие формы верапамила, дилтиазема, нифедипина переносятся лучше. Длительный прием БМКК нежелателен при систолической дисфункции ЛЖ, синдроме слабости синусового узла, АВ-блокаде II-III степени, в начале беременности и в период лактации.

Нежелательные лекарственные реакции

Существенные НЛР при назначении БМКК в терапевтических дозах отмечают редко. Основные НЛР разделяют на три группы.

Влияние на сосуды: головная боль, головокружение, приливы у 7-10% пациентов, сердцебиение, отеки стоп у 5-15% больных, преходящая гипотония.

Влияние на сердце: снижение проводимости и силы сердечных сокращений (особенно у верапамила), брадикардия (верапамил и дилтиазем - у 25% больных).

Желудочно-кишечные расстройства (запор у 20% больных, диарея, тошнота - у 3%).

Препараты не назначают при кардиогенном шоке, выраженной брадикардии, артериальной гипотонии, сердечной недостаточности.

Взаимодействия блокаторов медленных кальциевых каналов с другими лекарственными

средствами

Лекарственные взаимодействия представлены в табл. 10-17.

Характеристика основных препаратов

Верапамил (Изоптин*) - производное фенилалкиламинов. Первый БМКК. Оказывает антиаритмическое, антиангинальное и гипотензивное действие, снижает потребность миокарда в кислороде путем уменьшения сократимости миокарда и ЧСС. Вызывает расширение коронарных артерий и увеличение коронарного кровотока. Как антиаритмик эффективен при наджелудочковых аритмиях (подробнее см. главу 13).

Дилтиазем - производное бензотиазепинов. По фармакодинами-ческим свойствам дилтиазем занимает промежуточное положение между верапамилом и нифедипином. Он снижает активность синусового узла и угнетает атриовентрикулярную проводимость в меньшей степени, чем верапамил, а на общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) влияет меньше, чем нифедипин.

Дилтиазем подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита - дезацетилдилтиазема, выводится почками, преимущественно в виде метаболитов и только 2-4% препарата экскретируется в неизмененном виде.

Препарат назначают при АГ, для профилактики приступов стенокардии, в том числе и вазоспастической (стенокардии Принцметала), над-желудочковых аритмий (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание предсердий, трепетание предсердий, экстрасистолия).

Препарат противопоказан при синдроме слабости синусового узла, нарушении атриовентрикулярной проводимости.

Продолжение табл. 10-17

Окончание табл. 10-17

Нифедипин (Адалат*, Коринфар*) - производное дигидропириди-на. Снижает тонус коронарных и периферических сосудов и АД, увеличивает коронарный кровоток при атеросклеротической обструкции. Препарат обладает отрицательным инотропным действием, не влияет на проводимость в миокарде, не имеет противоаритмиче-ских свойств. При длительном приеме снижает частоту образования новых атеросклеротических повреждений коронарных сосудов, блокирует агрегацию тромбоцитов.

У пожилых пациентов препарата в 2 раза больше, чем у молодых. При сублингвальном применении действие начинается через 5-10 мин, достигая максимума через 15-30 мин. Препарат менее липо-филен по сравнению с верапамилом и меньше проникает в ткани. Нифедипин подвергается биотрансформации в печени; неактивные метаболиты выводятся почками.

Назначение короткодействующих форм нифедипина приводит к тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде, что существенно ограничивает его применение при гипертонической болезни и ИБС. Недостаток нифедипина заключается в малой длительности действия, а также в необходимости его многократного приема, что не только создает неудобства для больных, но и становится причиной значительного суточного колебания АД. Для длительного лечения АГ рекомендовано назначение ретард-форм нифедипина или дигидропиридиновых БМКК второго поколения.

Адалат SL * - лекарственная форма с двухфазным высвобождением нифедипина, содержащая микрогранулы быстровысвобождаю-щегося препарата (5 мг) и нифедипина замедленного высвобождения (15 мг). Результат такого сочетания - быстрое начало действия и увеличенная длительность терапевтического эффекта (до 8-10 ч).

Адалат GITS* 3 (GITS - gastrointestinal therapeutic system) - дли-тельнодействующие терапевтические системы. Подобные терапевтические системы основаны на выходе препарата из лекарственной формы под влиянием осмоса. GITS-система состоит из двух слоев: первый содержит препарат, а второй - полимерное осмотически-активное вещество. Такая двухслойная таблетка покрыта водопроницаемой нерастворимой мембраной, в которой со стороны препарата лазером пробито отверстие. При попадании системы в желудок вода, проникая через мембрану, превращает действующее вещество в суспензию, одновременно связываясь с осмотически-активным наполнителем. Наполнитель выталкивает суспензию нифедипина через лазерное отверстие с постоянной скоростью.

Длительность действия такого препарата - 24 ч. В данном случае из-за медленного развития вазодилатирующего эффекта симпатоа-дреналовая система активируется незначительно. При использовании пролонгированных препаратов концентрация норадреналина в крови практически не изменяется. Это позволяет существенно уменьшить выраженность рефлекторной тахикардии и ускорить обратное развитие гипертрофии ЛЖ. В целом назначение пролонгированных препаратов позволяет уменьшить частоту возникновения

НЛР в 3-4 раза.

При приеме нифедипина могут развиваться аллергические реакции (высыпания на коже и лихорадка), нарушения сна, зрения. Очень редко отмечают гематологические нарушения (тромбоцитопению, лейкопению, анемию), аллергический гепатит, гингивит, депрессию и параноидальный синдром, обморок, временное нарушение функций печени. Для короткодействующего нифедипина характерны тахикардия, повышение потребности миокарда в кислороде, колебания АД.

При назначении нифедипина в сочетании с сердечными гликози-дами дозу последних нужно уменьшить на 40-50%. Сочетание нифе-дипина с БАБ может провоцировать развитие гипотонии. Циметидин и дилтиазем повышают концентрацию нифедипина в крови.

Амлодипин (Норваск*) - длительнодействующий БМКК. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность - 60-80%. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 6-12 ч, стабильная концентрация в плазме достигается через 7-8 сут постоянного приема препарата. Амлодипин подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, T 1 / 2 - до 50 ч. При ИБС амлодипин можно назначать в качестве монотерапии и в сочетании с другими антиангинальными средствами. Возможно применение амлодипина при диастолической дисфункции миокарда.

Нитрендипин (Октидипин *) - длительно действующее производное дигидропиридина. Обладает гипотензивной и антиангинальной активностью. Биодоступность - 60-70%. T 1 / 2 -8-12 ч.

Фелодипин (Плендил*) - препарат с высокой вазоселективно-стью, в 7 раз превышающей таковую нифедипина. Оказывает умеренное диуретическое (натрийуретическое) действие. У препарата низкая биодоступность - 15%. Латентный период при внутривенном введении составляет 10-15 мин, при энтеральном - 45 мин.

10.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ α -АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Блокаторы α-адренергических рецепторов применяют для лечения АГ более 40 лет, в настоящее время их рассматривают как дополнительные препараты в сочетании с препаратами основных классов.

Классификация препаратов основана на их избирательности по отношению к различным рецепторам.

Неселективные α-адреноблокаторы: дигидрированные алкалоиды спорыньи, троподифен, фентоламин;

Селективные а 1 -адреноблокаторы: празозин, доксазозин, теразо-зин.

В настоящее время при АГ назначают селективные а 1 -адрено-блокаторы, которые при длительном применении по гипотензивному действию сопоставимы с тиазидными диуретиками, БАБ, БМКК и ИАПФ. Препараты, блокируя а 1 -адренорецепторы, снижают системное сосудистое сопротивление, вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ, улучшают липидный состав крови. Они существенно снижают концентрацию в крови общего ХС за счет ЛПНП и одновременно повышают концентрацию ЛПВП. Препараты повышают чувствительность тканей к инсулину и вызывают небольшое снижение концентрации глюкозы. Наличие большого количества а 1 -адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря позволяет назначать препараты больным с аденомой предстательной железы для улучшения мочеиспускания.

Празозин - селективный а 1 -адреноблокатор короткого действия, при приеме внутрь он быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность - 60%. Более 90% празозина связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация в крови определяется через 2-3 ч. T 1 / 2 -3-4 ч. Действие препарата начинается через 30-60 мин, длительность - 4-6 ч. Празозин подвергается биотрансформации в печени. 90% препарата и его метаболитов выводится через кишечник, остальная часть - через почки. Кратность приема - 2-3 раза в сутки. Для празозина характерен эффект «первой дозы» - резкое снижение АД после приема первой дозы препарата, из-за этого его принимают лежа, особенно первый раз, а лечение начинают с малых доз (0,5-1 мг). Препарат вызывает постураль-ную гипотензию, слабость, сонливость, головокружение, головную боль. Из-за малой продолжительности действия и НЛР празозин

не получил широкого распространения для лечения гипертонической болезни.

Доксазозин (Кардура*) - длительно действующий а 1 -адрено-блокатор, не вызывает эффекта «первой дозы». Доксазозин почти полностью всасывается в ЖКТ. Пища замедляет всасывание препарата примерно на 1 ч. Биодоступность - 65-70%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2-3,5 ч после приема. T 1 / 2 -16-22 ч. Продолжительность действия - 18-36 ч. Доксазозин назначают 1 раз в сутки. При приеме препарата на ночь максимальный эффект наступает в период утреннего подъема АД, который связывают с циркадной активацией симпатоадреналовой системы. По данным многолетних клинических наблюдений, монотерапия доксазозином эффективна у 66% больных. Доксазозин вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ, снижает повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. Препарат облегчает отхождение мочи у больных с аденомой предстательной железы. Для доксазозина характерны следующие НЛР: головокружение, слабость, сонливость, артериальная гипотония. При недостаточной эффективности доксазозин комбинируют с БМКК, БАБ, ИАПФ, мочегонными средствами.

Фентоламин - неселективный а-адреноблокатор. В основном показан при лечении гипертонических кризов, связанных с гиперпродукцией катехоламинов, например, у больных с феохромоцито-мой. Кроме того, фентоламин назначают с диагностической целью при подозрении на феохромоцитому. Фентоламин и другие неселективные а-адреноблокаторы в настоящее время не применяют для лечения АГ из-за частого развития ортостатической гипотензии, тахикардии, головокружения, слабости.

10.7. ПРИМЕНЕНИЕ ДИУРЕТИКОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Мочегонные средства назначают при АГ давно, сначала их использовали как вспомогательные. В настоящее время тиазидные и тиази-доподобные диуретики считают препаратами выбора для длительного комбинированного лечения и монотерапии АГ.

Роль увеличения концентрации ионов натрия в плазме и сосудистой стенке в патогенезе гипертонии общеизвестна, и основное значение при лечении АГ имеют салуретики - препараты, механизм

которых связан с угнетением реабсорбции натрия и хлора. К ним относят производные бензотиадиазина и тиазидоподобные диуретики. В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах эффективны у 25-65% больных с мягкой и умеренной АГ. В экстренных ситуациях, например при гипертоническом кризе, применяют «петлевые» диуретики: фуросемид и этакриновую кислоту. Иногда в качестве монотерапии назначают калийсберегаю-щие диуретики. Эта группа чаще выполняет вспомогательную функцию, их обычно назначают с тиазидными и петлевыми диуретиками для уменьшения потери калия.

Первоначальное снижение АД при назначении салуретиков связано с увеличением экскреции натрия, уменьшением объема плазмы и снижением сердечного выброса. Через 2 мес лечения диуретическое действие снижается, нормализуется сердечный выброс. Это связано с компенсаторным повышением концентрации ренина и альдо-стерона, которые препятствуют потере жидкости. Гипотензивное действие диуретиков на этом этапе объясняется снижением периферического сосудистого сопротивления, скорее всего из-за уменьшения концентрации ионов натрия в клетках гладких мышц сосудов. Диуретические средства снижают как систолическое, так и диасто-лическое АД, незначительно влияют на сердечный выброс.

При применении диуретиков в качестве средств, снижающих АД, следует учитывать продолжительность их действия (табл. 10-18) для обеспечения постоянства гипотензивного действия этих ЛС в течение всего дня.

Таблица 10-18. Продолжительность гипотензивного эффекта некоторых диуретиков

Применение мочегонных средств при АГ снижает вероятность развития ОНМК. Возможность развития инсульта и декомпенсации ХСН более выраженно снижается при длительном приеме сравнимых доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (не менее 25 мг гидро-хлортиазида в сутки). При назначении тиазидных и тиазидоподоб-

ных диуретиков может снижаться скорость клубочковой фильтрации, и эти препараты (за исключением индапамида) не рекомендовано применять в качестве монотерапии у больных с нарушениями функций почек. Тиазидные диуретики нежелательно назначать для длительной монотерапии АГ у больных инсулинозависимым СД. По данным различных исследований, применение тиазидных диуретиков у таких больных существенно повышает их смертность. При лечении АГ у больных с инсулинонезависимым СД назначение тиазидных диуретиков допустимо в небольших дозах (не более 25 мг гидрохлор-тиазида или клопамида в сутки). Диуретики вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ. В качестве монотерапии тиазидные и тиази-доподобные диуретики назначают в низких дозах. Увеличение дозы диуретика приводит к усилению гипотензивного эффекта, но и увеличивает риск НЛР. Мочегонные средства усиливают гипотензивное действие БАБ, ИАПФ, блокаторов АТ 1 -рецепторов.

10.8. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ЦЕНТРАЛЬНОГО

ДЕЙСТВИЯ

ЛС центрального действия снижают активность сосудодвигатель-ного центра продолговатого мозга, в настоящее время их назначают как дополнительные средства для лечения АГ.

Клонидин (Гемитон*®, клофелин*) - производное имидазолина, стимулятор центральных а 2 -адрено- и ^-рецепторов. Не рекомендован для постоянного применения, за исключением случаев рефрактерной к лечению или злокачественной АГ.

Фармакокинетика клонидина. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. При приеме внутрь действие препарата наступает через 30-60 мин, внутривенном введении - 3-6 мин. При энтеральном применении максимальная концентрация в крови регистрируется через 3-5 ч, T 1 / 2 -12-16 ч, при нарушении функций почек увеличивается до 41 ч. Клонидин выводится из организма почками в основном в виде метаболитов.

Фармакодинамика клонидина. Препарат стимулирует рецепторы ядер солитарного тракта продолговатого мозга, что приводит к угнетению нейронов сосудодвигательного центра и снижению симпатической иннервации. Гипотензивное действие препарата обусловлено снижением сердечного выброса и ОПСС. При внутривенном введении препара-

та гипотензивному действию может предшествовать кратковременное повышение АД из-за стимуляции а 2 -адренорецепторов сосудов.

НЛР. При прекращении приема препарата возникает синдром «отмены» - резкое повышение АД. Клонидин оказывает седативное и гипногенное действие, потенцирует центральные эффекты алкоголя, седативных средств, депрессантов. При сочетании клонидина с трициклическими антидепрессантами происходит повышение АД. Препарат снижает аппетит, секрецию слюнных желез, задерживает натрий и воду.

Противопоказания. Клонидин противопоказан при атеросклерозе сосудов головного мозга, депрессии, декомпенсации ХСН, а также пациентам, чья профессия требует повышенного внимания.

Метилдопа (Допегит*) превращается в а-метилнорадреналин, который стимулирует центральные а 2 -адренорецепторы в солитар-ном тракте.

Фармакокинетика метилдопы. При приеме внутрь всасывается 20-50% препарата. Максимальное гипотензивное действие развивается через 4-6 ч, длительность действия - до 24 ч, связывание с белками плазмы - 20%. Подвергается биотрансформации в печени, выводится почками.

Фармакодинамика метилдопы. Опосредованное снижение активности сосудодвигательного центра приводит к уменьшению ОПСС и снижению АД. На сердечную деятельность препарат оказывает незначительное влияние. Увеличивает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Оказывает небольшое седативное действие. В экспериментальных исследованиях не выявлено неблагоприятного влияния препарата на плод, благодаря чему метилдопу можно рассматривать как препарат выбора при лечении АГ у беременных.

НЛР. Метилдопа может вызывать сонливость, сухость во рту, задержку ионов натрия и воды, редко - агранулоцитоз, миокардит, гемолитическую анемию. Метилдопу не комбинируют с трицикли-ческими антидепрессантами и симпатомиметическими аминами из-за возможности повышения АД.

Моксонидин (Физиотенз*) - агонист ^-рецепторов.

Фармакокинетика моксонидина. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ и обладает высокой биодоступностью (88%). Максимальную концентрацию в крови регистрируют через 0,5-3 ч. 90% препарата выводится почками, в основном (70%) в неизмененном виде. Несмотря на короткий T 1 / 2 (около 3 ч), он контролирует АД в течение суток.

Фармакодинамика. Активация имидазолиновых рецепторов в ЦНС приводит к снижению активности сосудодвигательного центра и уменьшению периферического сопротивления сосудов. Моксонидин эффективен в качестве монотерапии АГ. Он более безопасен, чем клонидин, пропранолол, каптоприл, нифедипин. Седативный эффект выражен значительно меньше, чем у других препаратов центрального действия.

НЛР. Моксонидин может вызывать утомляемость, головные боли, головокружение, нарушения сна.

Противопоказания к применению препарата - синдром слабости синусового узла, АВ-блокада II и III степени, выраженная брадикар-дия, тяжелые аритмии, нестабильная стенокардия.

Взаимодействие моксонидина с другими ЛС. Сочетание моксониди-на с другими гипотензивными средствами усиливает их антигипер-тензивный эффект. Препарат потенцирует эффекты ЛС, угнетающих ЦНС, - этанола, транквилизаторов, барбитуратов.

10.9. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Вазодилататоры для лечения АГ представлены препаратами двух групп: с преимущественным действием на артерии (гидралазин, минок-сидил) и смешанным действием (нитропруссид натрия) - табл. 10-19. Артериолярные вазодилататоры расширяют резистивные сосуды (арте-риолы и мелкие артерии) и снижают ОПСС. При этом происходит рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса. Увеличивается актив-

Таблица 10-19. Эффекты вазодилататоров

ность симпатоадреналовой системы и секреция ренина. Препараты вызывают задержку натрия и воды. Вазодилататоры смешанного действия вызывают еще и расширение емкостных сосудов (венул, мелких вен) с уменьшением венозного возврата крови к сердцу.

Гидралазин из-за большого количества НЛР (тахикардия, боли в области сердца, покраснение лица, головная боль, волчаночнопо-добный синдром) назначают редко и только в виде готовых сочетаний препаратов (адельфан-эзидрекс *). Он противопоказан при язве желудка, аутоиммунных процессах.

Диазоксид - артериолярный вазодилататор, активатор калиевых каналов. Влияние на калиевые каналы приводит к гиперполяризации мембраны мышечных клеток, что снижает поступление внутрь ионов кальция, необходимых для поддержания сосудистого тонуса. Препарат назначают внутривенно при гипертоническом кризе. Длительность действия - примерно 3 ч. Нежелательными реакциями при применении считают гипергликемию, ишемию мозга или миокарда. Препарат противопоказан при нарушениях мозгового кровообращения, в остром периоде ИМ.

Миноксидил (Регейн *) - артериолярный вазодилататор, активатор калиевых каналов. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. T 1 / 2 - 4 ч. Миноксидил принимают внутрь 2 раза в сутки, постепенно увеличивая дозу. При местном применении вызывает активный рост волос, что можно использовать для лечения облысения.

Нитропруссид натрия - смешанный артериовенозный вазодила-татор. Гипотензивное действие связано с освобождением из молекулы препарата окиси азота, которая действует аналогично эндогенному эндотелий-расслабляющему фактору. Таким образом, его механизм действия схож с нитроглицерином. Нитропруссид натрия вызывает увеличение ЧСС, не увеличивая сердечного выброса. Однако при снижении сократительной функции ЛЖ препарат увеличивает сердечный выброс и его можно назначать при сердечной недостаточности и отеке легких. Нитропруссид натрия назначают внутривенно из-за того, что при приеме внутрь он не оказывает гипотензивного действия. При внутривенном введении латентный период препарата - 1-5 мин, после окончания введения действует еще 10-15 мин. Натрия нитропруссид применяют при гипертонических кризах, острой лево-желудочковой недостаточности. Из НЛР отмечают головную боль, беспокойство, тахикардию.

10.10. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ИНГИБИТОРА РЕНИНА

В настоящее время прошел клинические исследования и зарегистрирован во многих странах мира, в том числе и в РФ, первый селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью, - алискирен.

Алискирен (Расилез *) действует, связываясь с активным сайтом молекулы ренина, тем самым предотвращая связывание ренина с ангиотензиногеном и блокируя образование ангиотензина I, предшественника ангиотензина II. Оптимальная начальная доза алиски-рена - 150 мг 1 раз в сутки; при необходимости дозу увеличивают до 300 мг. При мягкой и умеренной АГ алискирен можно назначать в качестве монотерапии 1 раз в сутки, обеспечивая достоверное дозо-зависимое снижение АД. Антигипертензивный эффект алискирена сохраняется в течение более чем 24 ч после приема.

Алискирен обладает по меньшей мере сопоставимой эффективностью с антигипертензивными препаратами других групп. Его анти-гипертензивный эффект усиливается при совместном назначении с ИАПФ, БРА, БМКК или диуретиками. Кроме того, в трех исследованиях были продемонстрированы дополнительные кардиопротектив-ные и нефропротективные свойства препарата. Добавление алискирена к стандартному лечению пациентов с АГ и ХСН приводит к достоверно большему снижению концентрации мозгового натрийуретического пептида в плазме крови (маркер тяжести сердечной недостаточности). Алискирен уменьшает гипертрофию миокарда ЛЖ у пациентов с АГ сопоставимо с лозартаном, а при добавлении к лозартану обеспечивает дополнительное уменьшение соотношения альбумин/креатинин в моче по сравнению с плацебо у пациентов с АГ, СД и нефропатией, что свидетельствует о выраженных нефропротективных свойствах препарата. Выраженность антигипертензивного эффекта алискирена не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

10.11. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

СИМПАТОЛИТИКОВ

В современной кардиологической практике данные ЛС используют редко. К симпатолитикам относят резерпин, гуанетидин. Эти препараты нарушают передачу возбуждения, действуя пресинапти-

чески. Воздействуя на окончания адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество норадреналина, выделяющегося в ответ на нервные импульсы. На адренорецепторы они не влияют.

Резерпин - алкалоид раувольфии. Препарат нарушает депонирование норадреналина в везикулах, что приводит к разрушению его цитоплазматической моноаминоксидазой. Резерпин уменьшает содержание норадреналина в сердце, сосудах, ЦНС и других органах. Гипотензивный эффект резерпина при приеме внутрь развивается постепенно в течение 7-10 сут, после внутривенного введения препарата - в течение 2-4 ч. Резерпин оказывает гипотензивное действие только у 25% больных, даже в условиях «мягкой» гипертензии.

НЛР: сонливость, депрессия, боли в желудке, диарея, брадикар-дия, бронхоспазм. Препарат вызывает задержку натрия и воды в организме. При длительном приеме возможно развитие лекарственного паркинсонизма.

Для лечения АГ до сих пор применяют официнальные комбинации ЛС, содержащих симпатолитики: резерпин, гидралазин и гидрохлор-тиазид; резерпин, дигидралазин®, гидрохлортиазид, калия хлорид; резерпин, а-адреноблокаторы - дигидроэргокристин и клопамид.

Гуанетидин нарушает процесс высвобождения норадреналина и препятствует обратному захвату медиатора симпатическими окончаниями. Снижение АД обусловлено уменьшением сердечного выброса и снижением ОПСС. Биодоступность препарата - 50%. T 1 / 2 - около 5 сут.

НЛР: препарат вызывает постуральную гипотензию, резкую бра-дикардию, задержку в организме натрия и воды, головокружение, слабость, отек слизистой оболочки носа, диарею.

Противопоказания: выраженный атеросклероз, ОНМК, ИМ, почечная недостаточность, феохромоцитома.

10.12. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

ГИПЕРТОНИЧЕСКОГО КРИЗА

ГК - это остро возникшее выраженное повышение АД, сопровождающееся клиническими симптомами, требующее немедленного контролируемого снижения АД для предупреждения или ограничения поражения органов-мишеней.

Гипертонические кризы подразделяют на две большие группы - осложненные (жизнеугрожающие) и неосложненные (нежизнеугро-жающие).

ГК считают осложненным в следующих случаях:

Гипертоническая энцефалопатия;

ОНМК;

Острый коронарный синдром (ОКС);

Острая левожелудочковая недостаточность;

Расслаивающая аневризма аорты;

ГК при феохромоцитоме;

Преэклампсия или эклампсия;

Тяжелая АГ, ассоциированная с субарахноидальным кровоизлиянием или травмой головного мозга;

АГ у больных в послеоперационном периоде и при угрозе кровотечения;

ГК на фоне приема амфетаминов, кокаина и других препаратов. В большинстве случаев ГК развивается при систолическом

АД >180 мм рт. ст. и /или диастолическом АД >120 мм рт. ст., но возможно развитие этого неотложного состояния и при менее выраженном повышении АД. Всем больным с ГК требуется быстрое снижение АД.

ГК, как правило, сопровождается выраженной головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой, ощущением жара, потливостью, сердцебиением, чувством нехватки воздуха. Особенно выраженное повышение АД может привести к развитию гипертонической энцефалопатии (сонливости, оглушенности, нарушению мозгового кровообращения) или развитию острой левожелудочковой недостаточности (отеку легких).

ГК требует неотложного лечения, так как резкое повышение АД создает угрозу нарушения мозгового кровообращения и развития острой сердечной недостаточности.

При неосложненном ГК возможно внутривенное или сублинг-вальное введение и прием антигипертензивных ЛС внутрь (в зависимости от выраженности повышения АД и симптомов). Лечение необходимо начинать немедленно, скорость снижения АД не должна превышать 25% за первые 2 ч, с последующим достижением целевого АД в течение нескольких часов (не более 24-48 ч) от начала лечения. Вводят препараты с относительно быстрым и коротким действием внутрь или сублингвально: каптоприл (25-50 мг), клонидин (0,1-0,2 мг), ранее применяли нифедипин (10-20 мг) и нитроглицерин (0,5 мг). Прием этих ЛС больной может осуществлять самостоятельно, используя инструкции лечащего врача. Однако следует помнить, что при сублингвальном приеме клонидина, нифедипина, каптоприла возможны резкое снижение АД и ухудшение мозгового кровообращения особенно у пожилых больных.

Лечение пациентов с осложненным ГК проводят в отделении неотложной кардиологии или палате интенсивной терапии кардиологического, неврологического или терапевтического отделения.

Применяют следующие препараты для лечения ГК (табл. 10-20):

Вазодилататоры:

Эналаприл (предпочтителен при острой недостаточности ЛЖ);

Нитроглицерин в дозе 5-100 мкг/мин (предпочтителен при ОКС и острой недостаточности ЛЖ);

Нитропруссид натрия 0,5-10 мкг/кг в минуту (препарат выбора при гипертонической энцефалопатии, но следует учесть, что он может повышать внутричерепное давление).

БАБ.

Антиадренергические средства (фентоламин при подозрении на феохромоцитому).

Диуретики (фуросемид при острой недостаточности ЛЖ).

Нейролептики (дроперидол).

Ганглиоблокаторы (пентамин).

Таблица 10-20. Основные препараты, применяемые для купирования гипертонических кризов, в зависимости от поражения органов-мишеней

При лечении пациентов с ГК следует помнить, что быстрое снижение АД может провоцировать развитие недостаточности мозгового кровообращения или другие опасные осложнения.

При впервые выявленном неосложненном ГК у больных с неясным генезом АГ, при некупирующемся ГК, частых повторных кризах показана госпитализация в кардиологическое или терапевтическое отделение стационара.

10.13. РЕФРАКТЕРНАЯ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Согласно современным национальным рекомендациям, рефрактерной или резистентной к лечению считают АГ, при которой назначенное лечение (изменение образа жизни и рациональное комбинированное антигипертензивное лечение с назначением адекватных доз не менее трех препаратов, включая диуретики) не приводит к достаточному снижению АД и достижению его целевого уровня. В таких случаях показано детальное обследование органов-мишеней - при рефрактерной АГ в них часто наблюдаются выраженные изменения. Необходимо исключить вторичные формы АГ, которые становятся причиной рефрактерности к лечению. Неадекватные дозы ЛС и их нерациональные сочетания также могут привести к недостаточному снижению АД. Рефрактерность АГ может быть связана с псевдогипертензией, например «гипертонией белого халата» или использованием несоответствующей по размеру манжеты.

Основные причины рефрактерной АГ

Отсутствие приверженности лечению (несоблюдение режима приема и доз назначенных препаратов).

Перегрузка объемом, обусловленная следующими причинами: избыточное потребление поваренной соли, неадекватное лечение диуретиками, прогрессирование ХПН, гиперальдостеронизм.

Продолжающийся прием ЛС, повышающих АД или снижающих эффективность лечения (глюкокортикоиды, НПВС).

Недиагностированные вторичные формы АГ.

Нелеченый синдром обструктивного ночного апноэ.

Тяжелое поражение органов-мишеней.

Тщательный анализ всех возможных причин рефрактерной АГ способствует рациональному выбору антигипертензивного лечения. Для контроля АД при рефрактерной АГ может потребоваться назначение более трех антигипертензивных препаратов.

Проблема сочетания трех препаратов и более еще недостаточно изучена, поскольку нет результатов рандомизированных, контролируемых, клинических исследований, изучавших тройную комбинацию антигипертензивных ЛС. Однако у многих пациентов, в том

числе у больных с рефрактерной АГ, только с помощью трех препаратов и более можно достичь целевого уровня АД.

БРА + дигидропиридиновый БМКК + диуретик;

ИАПФ + дигидропиридиновый БМКК + диуретик;

БРА + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;

ИАПФ + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;

БРА + диуретик + БАБ; ИАПФ + диуретик + БАБ;

Дигидропиридиновый БМКК + диуретик + БАБ. Злокачественная АГ встречается редко. При злокачественной АГ

наблюдается крайне высокое АД (>180/120 мм рт. ст.) с развитием тяжелых изменений сосудистой стенки (фибриноидный некроз), что приводит к кровоизлияниям и /или отеку соска зрительного нерва, ишемии тканей и нарушению функций различных органов. Переход АГ в злокачественную форму возможен при всех ее формах, но чаще это происходит у пациентов с вторичной или тяжелой АГ. В развитии злокачественной АГ принимают участие различные нейро-гормональные системы. Активация их деятельности увеличивает экскрецию натрия, гиповолемию, а также повреждает эндотелий и вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Все эти изменения сопровождаются продолжающимся выбросом в кровяное русло вазоконстрикторов и еще большим повышением АД. Синдром злокачественной АГ обычно сопровождается симптомами со стороны ЦНС, прогрессированием ХПН, ухудшением зрения, снижением массы тела, изменениями реологических свойств крови, вплоть до развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) или гемолитической анемии. Эффективное и своевременное лечение улучшает прогноз, тогда как при его отсутствии 50% пациентов умирают в течение года.

Наличие злокачественной АГ оценивается как тяжелое состояние и требует снижения диастолического АД до 100-110 мм рт. ст. в течение 24 ч. Пациентам со злокачественной АГ показано лечение тремя антигипертензивными препаратами и более. Следует помнить о возможности избыточного выведения из организма натрия, особенно при назначении диуретиков, что сопровождается дальнейшей активацией РААС и повышением АД. Пациента со злокачественной АГ необходимо тщательно обследовать на предмет наличия вторичной АГ.

10.14. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, принципы лечения пожилых больных такие же, как в общей популяции. Лечение следует начинать с изменения образа жизни. Ограничение потребления поваренной соли и снижение массы тела у этой категории больных оказывают существенный антигипертензивный эффект. Для медикаментозного лечения можно применять ЛС разных классов: тиазидные диуретики, БМКК, БАБ, ИАПФ и БРА. У большинства пожилых пациентов имеются другие факторы риска, сопутствующие заболевания, что необходимо учитывать при выборе ЛС первого ряда.

В целом, как свидетельствуют результаты завершенных крупномасштабных исследований, при лечении АГ в пожилом возрасте наиболее эффективны тиазидные диуретики, БМКК и БРА. Начальная доза антигипертензивных препаратов у некоторых пожилых пациентов может быть снижена; вместе с тем большинству больных этой категории требуется назначение стандартных доз для достижения целевого АД. Пожилым пациентам необходима особая осторожность при назначении и титровании дозы антигипертензивных ЛС из-за большего риска развития побочных эффектов. При этом особое внимание следует обратить на возможность развития ортостатиче-ской гипотонии и измерять АД также и в положении стоя.

Целевой уровень систолического АД должен быть менее 140 мм рт. ст., и для его достижения часто требуется сочетание двух антиги-пертензивных препаратов и более. Оптимальная величина диастоли-ческого АД у пожилых больных точно не определена, но, по результатам анализа ряда исследований, его снижение менее 70 мм рт. ст. и особенно менее 60 мм рт. ст. ухудшает прогноз заболевания.

10.15. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

У БЕРЕМЕННЫХ

АГ и связанные с ней осложнения до настоящего времени остаются одной из основных причин заболеваемости и смертности матери, плода и новорожденных. Цель лечения беременных с АГ - предупредить развитие осложнений, обусловленных высоким АД, обеспечить сохранение беременности, нормальное развитие плода и успешные роды.

Целевой уровень АД для беременных составляет менее 140/90 мм рт. ст., но следует избегать эпизодов гипотонии, предотвращая нарушения плацентарного кровотока. Немедикаментозное лечение целесообразно при АД - 140-149/90-94 мм рт. ст. и активном наблюдении. Следует ограничить физическую активность; данных о целесообразности ограничения потребления соли у беременных недостаточно. Снижение массы тела во время беременности не рекомендуют даже пациенткам с ожирением. У женщин с длительно существующей АГ, сопровождающейся поражением органов-мишеней, а также требовавшей до наступления беременности приема больших доз антигипертензивных препаратов, во время беременности антигипертензивное лечение необходимо продолжить. Женщины, у которых АД хорошо контролировалось до беременности, могут принимать те же препараты, за исключением ИАПФ и БРА. Практически все антигипертензивные препараты проникают через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод, новорожденного и /или дальнейшее развитие ребенка. Таким образом, спектр ЛС, используемых при беременности, ограничен. Препаратами первой линии считают метилдопу, дигидропиридиновые БМКК (нифедипин) и кардиоселективные БАБ. В качестве дополнительных препаратов для комбинированного лечения возможно назначение диуретиков (гипотиазид). Противопоказано назначение ИАПФ, БРА и препаратов раувольфии из-за возможного проявления пороков развития и гибели плода. Следует воздержаться от назначения малоизученных при беременности ЛС, таких, как индапамид и агонисты имидазолиновых рецепторов.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, систолическое АД >170 и диастоличе-ское АД >110 мм рт. ст. у беременной расценивают как неотложное состояние, требующее госпитализации. Главное правило при лечении ГК - осторожное и контролируемое снижение АД не более 20% от исходного. Внутрь назначают метилдопу или нифедипин; при неэффективности возможно кратковременное назначение нитропруссида натрия или гидралазина. Для лечения преэклампсии с отеком легких препаратом выбора считают нитроглицерин. Его введение возможно на протяжении не более 4 ч, из-за отрицательного воздействия на плод и риска развития отека мозга у матери. Применение диуретиков не оправдано - при преэклампсии уменьшается ОЦК.

10.16. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ПАЦИЕНТОВ

С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ

Сочетание СД и АГ заслуживает особого внимания, поскольку оба заболевания существенно увеличивают риск развития микро-и макрососудистых поражений, включая диабетическую нефропа-тию, ОНМК, ИБС, ИМ, ХСН, заболевания периферических сосудов, и способствуют увеличению сердечно-сосудистой смертности.

Мероприятия по изменению образа жизни, особенно соблюдение низкокалорийной диеты, увеличение физической активности и ограничение потребления поваренной соли, должны быть максимально использованы из-за того, что ожирение имеет большое значение в прогрессировании СД II типа. Уменьшение массы тела пациентов с АГ и СД помогает дополнительно снизить АД и увеличить чувствительность тканей к инсулину. Антигипертензивное лечение у больных АГ и СД необходимо начинать при высоком нормальном АД.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, для больных СД установлен целевой уровень АД менее 130/80 мм рт. ст. При высоком нормальном АД возможно достижение его целевого уровня на фоне монотерапии. Остальным пациентам, как правило, необходимо комбинированное назначение двух ЛС и более. Препаратами первого ряда считают БРА или ИАПФ, что обусловлено их наилучшим нефропротективным эффектом. В качестве комбинированного лечения к ним целесообразно добавить БМКК, агонисты имидазолиновых рецепторов, тиазидные диуретики в низких дозах, небиволол или карведилол. Доказана также эффективность лечения фиксированным сочетанием периндоприла с индапа-мидом у больных СД II типа для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Учитывая больший риск возникновения ортостатической гипотонии, необходимо дополнительно измерять АД в положении стоя. При лечении больных АГ и СД необходимо контролировать все имеющиеся у пациента факторы риска.

Наличие диабетической нефропатии, в частности микроальбуминурии, у больных АГ связано с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Для коррекции нефропатии необходим строгий контроль АД на уровне <130/80 мм рт. ст. и уменьшение протеинурии до минимально возможных значений. Наиболее эффективными классами ЛС для профилактики или лечения диабетической нефропатии в настоящее время считают БРА и ИАПФ.

Метаболический синдром (МС) подробно рассматривается в главе 16.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям, основа лечения пациента с МС - немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания и повышение физической активности - формирование здорового образа жизни. При недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения или наличии показаний возможна медикаментозная или хирургическая коррекция массы тела. Обязательной считают коррекцию имеющихся нарушений углеводного, липидного и пуринового обмена.

Выбор тактики ведения больных с МС индивидуален и зависит от степени ожирения, наличия или отсутствия АГ и других проявлений МС. У пациентов с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений необходимо немедленно назначить антигипертензивные препараты и проводить лечение, направленное на устранение абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии.

При выборе препарата необходимо учитывать его влияние на углеводный и липидный обмены. Преимуществом должны пользоваться метаболически нейтральные ЛС. Препаратами первого ряда для лечения АГ у больных с МС считают БРА или ИАПФ, для которых доказаны метаболическая нейтральность и органопротективное действие. При недостаточной эффективности монотерапии для достижения целевого уровня АД к ним целесообразно присоединять БМКК или агонисты имидазолиновых рецепторов. Доказано, что эти сочетания хорошо снижают АД, благоприятно воздействуют на органы-мишени и снижают риск развития СД.

Без отчетливых показаний больным АГ и МС не следует назначать БАБ, поскольку многие из них негативно влияют на чувствительность к инсулину, углеводный и липидный обмены. Исключением можно считать небиволол и карведилол, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами, а также высокоселективный бисопролол. Эти препараты можно рекомендовать пациентам с АГ и МС в составе комбинированного лечения.

Тиазидные или петлевые диуретики также можно назначать пациентам с АГ и МС в составе комбинированного лечения с БРА или ИАПФ. Наиболее безопасным мочегонным препаратом считают тиазидоподобный диуретик индапамид. Пациентам с АГ при наличии метаболических нарушений следует избегать сочетания БАБ

и диуретиков из-за того, что оба препарата неблагоприятно влияют на липидный, углеводный и пуриновый обмен.

Таким образом, при коррекции АГ у больных с МС необходимо добиваться полной нормализации АД. Наиболее важное требование при выборе гипотензивной терапии - отсутствие отрицательного метаболического действия препарата.

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

Гипертоническая болезнь (ГБ) – хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является артериальная гипертензия (АГ), не связанная с патологическими процессами, при которых повышение АД обусловлено известными причинами.

Термин "гипертоническая болезнь" предложен русским ученым Г. Ф. Лангом и соответствует употребляемому в других странах понятию "эссепциальная артериальная гипертензия".

Исторический экскурс

Ланг Георгий Федорович (1875–1948) – советский врач-терапевт, академик АМН СССР (1945), ректор 1-го Ленинградского медицинского института (1928– 1930), основатель и первый редактор журнала "Терапевтический архив". Является автором учения о гипертонической болезни как неврозе высших центров регуляции сосудистого тонуса и разработчиком системы профилактики при этом заболевании.

Симптоматические артериальные гипертензии являются симптомом ряда других заболеваний: заболеваний почек (хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит), патологии сосудов почек, некоторых эндокринных заболеваний (первичный гиперальдостеронизм или синдром Кона, синдром и болезнь Кушинга, феохромоцитома), гемодинамических нарушений (коарктация аорты, недостаточность аортального клапана).

ГБ составляет 70–80% случаев гипертензивных состояний, чаще встречается у пожилых людей, является одной из основных причин инвалидности и смертности у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС).

Этиология

ГБ возникает чаще у лиц, работа которых связана с чрезмерным нервным напряжением.

Основными факторами риска (ФР) развития ГБ считаются наследственность (семейный анамнез ранних ССЗ), возраст у мужчин старше 55 лет, у женщин – более 65 лет, курение, стресс; дислипопротеинемия (ДЛП): общий холестерин (ХС) > 6,5 ммоль/л (> 250 мг/дл), или ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) > 4,0 ммоль/л (> 155 мг/дл), или ХС липопротеинов высокой плотности ЛПВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и < 1,2 ммоль/л (48 мг/дл) для женщин; абдоминальное ожирение (окружность талии > 102 см для мужчин или > 88 см для женщин); С-реактивный белок (> 1 мг/дл); нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), сахарный диабет (СД); малоподвижный образ жизни; повышение уровня фибриногена.

Патогенез

Нарушение деятельности высших центров нейрогуморальной регуляции АД проявляется формированием застойного возбуждения в гипоталамической области и коре больших полушарий, повышением тонуса симпатической нервной системы (СНС). На начальных стадиях это приводит к повышению минутного выброса сердца (гипердинамическая стадия гипертензии), увеличению секреции ренин-ангиотензин-альдостерона, а как следствие, повышению сосудистого тонуса, накоплению натрия в сосудистой стенке, отеку сосудистой стенки. Одновременное нарушение депрессорных механизмов приводит к стабилизации повышенного уровня АД. ГБ повышает риск развития тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инсульта и острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Схема строения системы кровообращения, подвергающейся воздействию патогенетических факторов развития ГБ, представлена на рис. 4.2.

Рис. 4.2.

Клиническая картина

Основным, нередко единственным симптомом заболевания является повышение АД. Признаками повышения АД могут быть головные боли преимущественно затылочной локализации, головокружение, "мелькание мушек" перед глазами, сердцебиения, колющие боли в области сердца.

Оптимальным является АД на уровне: АД систолическое (АДс) – 120 мм рт. ст., АД диастолическое (АДд) – 80 мм рт. ст., нормальным – ниже 130 и 85 мм рт. ст., высоким – 130–139 и 85–89 мм рт. ст.

АГ 1-й степени (мягкая): 140–159 и 90–99 мм рт. ст.; 2-й степени (умеренная): 160–179 и 100–109 мм рт. ст.; 3-й степени (тяжелая): более 180 и 110 мм рт. ст.

Степень АГ устанавливается в случае впервые диагностированной АГ. Термин "степень" предпочтительнее термина "стадия", поскольку последнее понятие подразумевает прогрессирование во времени.

Прогноз больных АГ и решение о дальнейшей тактике лечения зависят не только от уровня АД. Не меньшее значение имеет наличие сопутствующих факторов риска.

Влияет на прогноз поражение органов-мишеней (ПОМ): гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), протеинурия и (или) креатинемия 1,2-2,0 мг/дл, генерализованное или очаговое сужение артерий сетчатки.

Наличие ассоциированных (сопутствующих) клинических состояний (АКСО) серьезно отражается на течении болезни. К ним относятся следующие. Цереброваскулярные заболевания – ишемический инсульт, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака. Заболевания сердца – инфаркт миокарда, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

Заболевания почек: диабетическая нефропатия; почечная недостаточность (сывороточный креатинин > 133 мкмоль/л (> 1,5 мг/дл) для мужчин или > 124 мкмоль/л (> 1,4 мг/дл) для женщин); микроальбуминурия (МАУ), протеинурия (> 300 мг в сутки).

Сосудистые заболевания – расслаивающая аневризма аорты, симптоматические поражения переферических артерий, гипертоническая ретинопатия вплоть до отека соска зрительного нерва.

Сопутствующие заболевания (СЗ) – нарушение толерантности к глюкозе (ШТ), сахарный диабет (СД) – глюкоза плазмы крови натощак > 7 ммоль/л (126 мг/дл); глюкоза плазмы крови после еды или через 2 ч после приема 75 г глюкозы >11 ммоль/л (198 мг/дл), метаболический синдром (МС).

Экспертами ВОЗ предложена стратификация риска возникновения осложнений (табл. 4.1) по четырем категориям (низкий, средний, высокий и очень высокий). Риск в каждой категории рассчитан, исходя из данных об усредненном за 10 лет риске смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 4.1

Стратификация риска у больных АГ

Основной целью лечения больного ГБ является достижение максимальной степени снижения общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это предполагает воздействие на все обратимые факторы риска, такие как курение, высокий уровень холестерина и диабет, соответствующее лечение сопутствующих заболеваний, коррекцию повышенного ЛД.

• отказ от курения;
• снижение и (или) нормализация массы тела;
• снижение потребления алкогольных напитков до менее 30 г алкоголя в сутки у мужчин и менее 20 г алкоголя в сутки у женщин;
• увеличение физических нагрузок (регулярные аэробные физические нагрузки по 30–40 мин не менее 4 раз в неделю);
• снижение потребления поваренной соли до 5 г в сутки;
• комплексное изменение режима питания (увеличение употребления растительной пищи, уменьшение употребления насыщенных жиров, увеличение в рационе калия, содержащегося в овощах, фруктах, и магния, содержащегося в молочных продуктах).

Интенсивность медикаментозного лечения прямо пропорциональна уровню риска тяжелых сердечно-сосудистых поражений.

Целевым уровнем АД является уровень менее 140 и 90 мм рт. ст. Достижение целевого АД должно быть постепенным и хорошо переносимым.

Бета-адреноблокаторы (БАБ), диуретики, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) – наиболее часто применяемые группы препаратов при АГ. Блокаторы рецепторов ангиотензина иначе называют антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА). В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии (табл. 4.2) могут использоваться альфа-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина.

Согласно классическим представлениям ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в регуляции уровня АД и водно-электролитного баланса. Доказано большое значение повышения активности РАС в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), хронических заболеваний почек (ХЗП), системного атеросклероза. Кроме того, РАС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления, синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций. Основным кондуктором, обеспечивающим практически все известные эффекты РАС, является ангиотензин II. Он реализует свои тонические влияния посредством стимуляции специфических рецепторов. Установлено, что активация АТ,- и АТ2-рецепторов приводит к противоположным результатам. ΑΤ,-рецепторы обусловливают вазоконстрикторный эффект, стимулируют освобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина, кортикотропин-рилизинr-фактора. Физиологическая роль АТ3-, АТ4- и АТx.-рецепторов продолжает изучаться. Подтверждено участие активации РАС в процессах ремоделирования сердца и гипертрофии левого желудочка, которая связана не только с увеличением массы миокарда, но и ассоциируется с качественными изменениями в кардиомиоците и накоплением внеклеточного коллагенового матрикса. Кроме того, ангиотензин II может принимать участие в формировании и прогрессировав ни артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, атеросклеротического повреждения сосудов, диабетической и недиабетической нефропатий, ангиопатий при сахарном диабете, эклампсии беременных, болезни Альцгеймера и многих других заболеваниях.

Таблица 4.2

Показания и противопоказания к выбору препаратов

Значение ренин-ангиотензиновой системы в регуляции артериального давления и локализация действия ряда гипотензивных средств проиллюстрированы на рис. 4.3.

• Белоусов Ю. Б., Кукес В. Г., Лепахин В. К. [и др.]. Клиническая фармакология. Национальное руководство. М., 2009.

Цели и задачи антигипертензивной терапии

§ Цель лечения больных АГ: максимальное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Главным в достижении этой цели является снижение повышенного АД до целевых значений, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение) и адекватное лечение сопутствующих заболеваний (сахарный диабет и т.д.).

§ Целевое АД в общей популяции больных АГ < 140/90 мм рт.ст.

§ При сочетании АГ с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл, протеинурия, СКФ <60 мл/мин) целевое АД < 130/80 мм рт.ст.

Алгоритм ведения больных с АГ в зависимости от категории риска

§ В группах высокого и очень высокого риска наряду с осуществлением немедикаментозной программы лечения, лекарственную терапию рекомендуется начинать немедленно.

§ В группах пациентов со средним риском допустимо наблюдение за больным с регулярным контроле АД и проведение немедикаментозной программы лечения в течение 3-6 месяцев до принятия решения о начале медикаментозной терапии. Антигиертензивные препараты назначают при устойчивом уровне АД > 140/90 мм рт.ст.

§ Ранняя, активная медикаментозная терапия показана пациентам с высоким нормальным АД (130-139/85-89 мм рт.ст.), у которых имеется сахарный диабет, почечная или сердечная недостаточность, а также перенесшим инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Тактика начала антигипертензивной терапии

Возможны две стратегии начальной терапии АГ: монотерапия и комбинированная терапия (рис.4).

Рис. 4. Стратегия терапии АГ

Обоснование выбора антигипертензивного препарата для начала лечения артериальной гипертонии

В настоящее время для длительной терапии АГ рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов:

§ тиазидные и тиазидоподобные диуретики;

§ бета-адреноблокаторы;

§ антагонисты кальция;

§ ингибиторы АПФ;

§ блокаторы рецепторов к ангиотензину II;

§ агонисты имидазолиновых рецепторов;

§ альфа-адреноблокаторы.

Современные руководства выделяют основные показания для назначения антигипертензивных препаратов, основываясь на данных доказательной медицины (табл.1).

Таблица 1. Показания для назначения антигипертензивных препаратов

ГЛАВА 3. ГИПОТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Диуретики.

Диуретики – это препараты, прямое действие которых на почки приводит к угнетению реабсорбции натрия и воды и, следовательно, к увеличению объема экскретируемой жидкости.

В соответствии с последними рекомендациями Объединенного национального комитета по борьбе с АГ США (ОНК VII, 2003) и дополнениями к рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003) диуретики как исходную терапию АГ следует назначать всем больным АГ, за исключением тех, кто имеет противопоказания.

Классификация диуретиков

Диуретические препараты можно классифицировать по-разному:

1) по химической структуре,

2) по механизму диуретического действия,

3) по локализации действия в нефроне.

По механизму действия выделяют следующие группы диуретиков:

§ ингибиторы карбоангидразы;

§ осмотические диуретики;

§ усиливающие выделение из организма преимущественно Na + , К + , Сl - (петлевые диуретики);

§ усиливающие выделение из организма Na + , Сl - (тиазиды и тиазидоподобные диуретики);

§ антагонисты минералокортикоидных рецепторов;

§ ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Наиболее часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.

§ Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):

Органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);

Производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);

Производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).

§ Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):

Производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) - хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;

Сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.

§ Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):

Калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон;

Ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются);

Осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются).

Применяемые при лечении АГ тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев.

§ Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев.

§ Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек. В этом отделе канальцы непроницаемы для воды, но происходит активный транспорт хлора в клетки канальцев, что сопровождается значительной реабсорбцией натрия. Именно блокада транспорта хлора приводит к увеличению натрийуреза и диуреза.

§ Калийсберегающие диуретики блокируют обмен ионов натрия на ионы калия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Это приводит к задержке калия и подавлению реабсорбции ионов натрия.

Локализация действия диуретиков представлена на рисунке 5.

транспорт

Рис. 5. Локализация действия диуретиков.

Примечание: 1 – ингибиторы карбоангидразы; 2 – осмотические диуретики; 3 – петлевые диуретики; 4 – тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 – калийсберегающие диуретики.

Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведено в таблице 2.

Таблица 2. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов

Примечание: - увеличение; ↓ - уменьшение; # - отсутствие влияния.

Фармакокинетика диуретиков

Фармакокинетические параметры диуретиков представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры диуретиков

Примечание: БД – биодоступность.

ТД хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются во время или после еды, однократно утром или 2-ух кратно в первой половине дня. При лечении рекомендуется диета богатая калием и с пониженным содержанием поваренной соли.Петлевые диуретики являются сильными мочегонными препаратами, вызывают быстрый, непродолжительный эффект. Их гипотензивный эффект выражен значительно меньше чем у тиазидовых препаратов, увеличение дозы сопровождается обезвоживанием. Назначаются утром натощак.

Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков (ТД)

Действие ТД по отношению к АД делится на 3 фазы: острую, подострую и хроническую. Острая фаза длится 3-4 недели, и снижение АД при этом наступает за счет увеличения натрийуреза, уменьшения объема внеклеточной жидкости и ОЦК и связанного с этим уменьшения СВ. При приеме с пищей большого количества натрия эффективность лечения ТД может быть низкой или совсем отсутствовать.

В дальнейшем в течение 2-3 недель (подострая фаза) вслед за уменьшением СВ отмечается увеличение активности РАС и САС. Эта нейрогуморальная активация вызывает компенсаторное увеличение ОЦК, который остается все же несколько сниженным.

В хронической фазе приема ТД отмечается снижение ОПСС. Этот процесс связан с изменением активации ионных каналов ГМК и снижением сосудистого тонуса.

Особенноститиазидных диуретиков

1) Умеренный натрийуретический (и диуретический) эффект и более продолжительное действие, чем у петлевых диуретиков.

2) Наибольший диуретический и гипотензивный эффект достигается при назначении сравнительно низких доз ТД (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков). При дальнейшем увеличении дозы увеличения антигипертензивного эффекта не происходит.

3) Снижение эффекта у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).

4) Уменьшение экскреции ионов кальция с мочой (кальцийсберегающее действие).

Ряд диуретических препаратов, отличных по химической структуре от ТД, обладают сходными с ними фармакологическими свойствами, что дает основание называть их тиазидоподобными диуретиками. Особое место в группе тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Периферическая вазодилатация связана со способностью препарата тормозить вход ионов кальция в ГМК и стимулировать синтез простациклина. Известно, что индапамид способен вызывать реверсию ГЛЖ. Частота побочных эффектов при лечении индапамидом ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.

Близки к индапамиду еще два препарата - ксипамид и метолазон. Эти препараты оказывают значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).

Особенности петлевых диуретиков (ПД)
1) Выраженный, но кратковременный диуретический эффект.

В период действия ПД экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация РАС и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый ПД. Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма и добиться гипотензивного эффекта, короткодействующие ПД (фуросемид и буметанид) приходится назначать 2 раза в сутки. ПД длительного действия (торасемид) не дают эффекта рикошета и потому более эффективны при лечении АГ.

2) Диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы.

3) Сохранение эффективности при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать ПД для лечения АГ у больных с почечной недостаточностью.

4) Увеличение экскреции ионов кальция с мочой.

5) Большая выраженность нежелательных лекарственных реакций.

Особенности калийсберегающих диуретиков (КД)

1) КД предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).

2) Назначаются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.

3) В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников.

4) Нежелательные лекарственные реакции включают: гиперкалиемию, гинекомастию и импотенцию у мужчин, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин.

Побочные эффекты диуретиков

1. Электролитные нарушения:

§ гипокалиемия, которая может явиться причиной желудочковых аритмий;

§ гипомагниемия.

2. Метаболические влияния:

§ нарушение толерантности к углеводам,

§ повышение в крови уровня ТГ, ХС ЛПНП,

§ гиперурикемия.

3. Сексуальная дисфункция:

§ импотенция.

4. Влияние на кровь:

§ тромбоцитопения,

§ лейкопения.

5. Ототоксичность (петлевые диуретики).

Противопоказания к назначению диуретиков

§ подагра,

§ гипокалиемия.

Взаимодействия

Лекарственные взаимодействия с участием БАБ представлены в табл. 4.

Таблица 4. Лекарственные взаимодействия с участием диуретиков

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Рациональная фармакотерапия артериальных гипертензий

Академик РАМН, профессор Л.И. Ольбинская, к.м.н. Т.Б. Андрущишина
ММА имени И.М. Сеченова

Гипертоническая болезнь остается наиболее распространенным (более 20% населения) сердечно–сосудистым заболеванием. Данные Фремингемского исследования показали прямую зависимость артериальной гипертензии (АГ) и риска развития инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Эффективная антигипертензивная терапия уменьшает риск развития перечисленных заболеваний. По данным мета–анализа многочисленных исследований показано, что снижение систолического АД (САД) на 12–13 мм рт. ст. приводит к достоверному уменьшению риска сердечно–сосудистых осложнений на 21–37% .

Широкое распространение АГ и ее роль в развитии сердечнососудистых осложнений определяет актуальность проведения своевременной и адекватной антигипертензивной терапии.

Довольно часто пациенты, имеющие повышенное артериальное давление (АД), чувствуют себя хорошо, и многие люди всерьез полагают, что лечение АГ необходимо проводить только при плохом самочувствии. Однако, как показали эпидемиологические исследования, 70% лиц, перенесших мозговые инсульты, страдали мягкой формой АГ. Неблагоприятными прогностическими факторами при АГ являются мужской пол, начало заболевания в молодом возрасте, артериальная гипертония у родственников, сопутствующие метаболические изменения.

Немедикаментозная профилактика АГ

Важную роль играет просвещение больного и обучение самоконтролю АД в домашних условиях. В настоящее время общедоступны памятки, брошюры, посвященные проблеме повышенного АД. Однако немало больных пребывает в заблуждении, полагая что гипертоническую болезнь можно излечить; что при снижении АД можно прекратить лечение; если нет симптомов, то нет болезни; любое изменение самочувствия вызвано изменением АД, поэтому нужно либо принять таблетку, либо пропустить прием...

При лечении АГ необходимо давать больным содержательные рекомендации по изменению образа жизни, питания. Немедикаментозное лечение включает: снижение избыточной массы тела, ограничение потребления алкоголя (не более 30 мл этанола в сутки) и поваренной соли (не более 6 г натрия хлорида), увеличение физической активности (3045 мин ежедневно), прекращение или ограничение курения, аутотренинг и использование седативных препаратов для коррекции эмоциональной сферы и нормализации сна, снижение потребления продуктов, содержащих жиры и холестерин. Выполнение таких рекомендаций позволяет контролировать АД с использованием меньших доз антигипертензивных препаратов.

Медикаментозное лечение

Актуальной проблемой кардиологии остается поиск индивидуального подхода к лечению АГ. Лечение АГ связано с длительным применением лекарственных препаратов. В этой связи сформулированы требования к идеальному антигипертензивному средству, как к препарату, способному при длительном применении эффективно снижать АД, улучшая (не ухудшая) перфузию органов, не изменяя гуморальные реакции и электролитный обмен в организме. При этом медикаментозное лечение должно оказывать положительный субъективный эффект, улучшая качество жизни конкретного пациента. Несомненным преимуществом обладают препараты длительного действия, поскольку в этом случае больной лучше соблюдает режим приема лекарства.

В настоящее время в арсенале врача имеются следующие группы антигипертензивных препаратов:

1. bадреноблокаторы

2. Диуретики

3. Антагонисты кальция

4. Ингибиторы АПФ

5. Антагонисты рецепторов ангиотензина II

6. aадреноблокаторы

7. Центральные симпатолитики.

Каждая из этих групп имеет свои преимущества и особенности применения в клинике внутренних болезней. Существенных различий по антигипертензивному эффекту между группами нет. Есть отличия по частоте и характеру побочных эффектов, а также в доказанности или отсутствии данных, подтверждающих влияние на выживаемость и заболеваемость больных АГ. Препараты всех этих групп можно использовать для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии, однако на выбор препарата влияет множество факторов как клинического, так и социальноэкономического характера. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ предпочтение отдается комбинированной терапии .

bадреноблокаторы

Благодаря широкому фармакодинамическому спектру bадреноблокаторы (БАБ) успешно применяют в клинике с 60х годов, и они являются препаратами первого ряда в лечении АГ. Появление новых представителей этого класса препаратов позволяет расширить область их применения, в частности, при сердечной недостаточности. Доказано положительное влияние БАБ на продолжительность жизни у больных АГ. БАБ остаются одними из основных средств фармакотерапии у молодых людей с гиперкинетическим типом кровообращения. Современные БАБ обладают преимуществом благодаря длительности и кардиоселективности действия .

БАБ различаются между собой в зависимости от селективности действия: b 1 адреноселективные (метопролол, атенолол, бетаксолол) и неселективные (пропранолол, соталол, тимолол, пиндолол, окспренолол), а также по наличию или отсутствию внутренней симпатомиметической активности.

Различия БАБ по растворимости липофильные , гидрофильные , смешанные определяют особенности фармакокинетики. Так, липофильные (метопролол, пропранолол, окспренолол, бетаксолол, тимолол, карведилол) БАБ следует назначать больным с нарушением функции печени в уменьшенных дозах, так как эти препараты метаболизируются печенью. Липофильные БАБ проникают через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает появление таких побочных реакций, как сонливость, вялость, заторможенность. Гидрофильные (атенонол, надолол, ацебутолол) выводятся почками, в связи с чем их следует с осторожностью назначать больным с почечной недостаточностью. Препараты данной группы в минимальной степени проникают через гематоэнцефалический барьер и имеют меньше побочных реакций со стороны ЦНС. Гидро и липофильными свойствами обладают бисопролол, целипролол, пиндолол.

Кроме того, БАБ различаются по продолжительности действия, что позволяет ряд препаратов пролонгированного действия использовать при долгосрочной терапии АГ, а препараты короткого действия (пропранолол, окспренолол) для купирования гипертонических кризов.

Такие специфические эффекты БАБ, как уменьшение автоматизма предсердий и желудочков и снижение атриовентрикулярной проводимости, ограничивают их использование у больных с синусовой брадикардией, с синдромом слабости синусового узла, с нарушением атриовентрикулярной проводимости и требуют ЭКГ-контроля.

Вследствие блокады b 2 адренорецепторов возможно появление таких побочных реакций, как бронхоспазм и неблагоприятные метаболические эффекты (повышение уровня триглицеридов и снижение липопротеидов высокой плотности, уменьшение толерантности к глюкозе, увеличение инсулинрезистентности, повышение уровня мочевой кислоты). У больных с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ) и метаболическим синдромом целесообразно использовать кардиоселективные БАБ (метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол, небиволол, карведилол) в минимально эффективных дозах или в составе комбинированной терапии .

Диуретики

Фармакокинетические особенности петлевых диуретиков (фуросемид, урегит, буметамид) сделали их незаменимыми в ургентных ситуациях, в частности, при лечении гипертонических кризов (табл. 1). Использование петлевых диуретиков при АГ носит кратковременный характер, поскольку длительное применение сопровождается нарушениями электролитного и метаболического баланса.

Долгое время считали, что использование диуретиков наиболее эффективно при изолированной систолической АГ. Они снижают ударный объем, который способствует развитию систолической гипертензии. По данным крупных клинических исследований (Syst–EUR, SHEP и др.) показано, что при терапии изолированной систолической АГ высокоэффективны диуретики и антагонисты кальциевых каналов. В качестве дополнительных средств могут быть использованы БАБ и ингибиторы АПФ .

Малые дозы гидрохлортиазида и тиазидподобных диуретиков не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Кроме того, уменьшение экскреции кальция на фоне длительного применения этих препаратов является положительным моментом в лечении женщин, страдающих АГ в постменопаузе. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что индапамидретард не имеет метаболических побочных эффектов у больных с сахарным диабетом, гиперлипидемией и эффективен в плане регрессии гипертрофии.

Калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид, спиронолактон) не имеют самостоятельного значения при лечении АГ, используются только в составе комбинированной терапии. Необходимо осторожное применение этих препаратов в сочетании с ингибиторами АПФ изза опасности развития гиперкалиемии. Необходимо помнить, что использование в пожилом возрасте спиронолактона может вызывать развитие гинекомастии.

Диуретики гораздо дешевле других лекарств, и это достаточно серьезный аргумент в их пользу.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция (АК) представлены лекарственными средствами с различными гемодинамическими эффектами верапамилом и дилтиаземом, вызывающими ритмзамедляющие эффекты, и дигидропиридиновыми производными, стимулирующими симпатоадреналовую систему (табл. 3). В настоящее время широко используются препараты замедленного (SR) и непрерывного (GITS) действия. Пролонгированные формы позволяют уменьшить число побочных эффектов: пролонгированные АК из группы дигидропиридинов (фелодипин, амлодипин, лаципил) не вызывают достоверного увеличения ЧСС.

АК, по данным метаанализа многочисленных исследований, снижают заболеваемость и смертность у больных изолированной систолической АГ и обладают преимуществом у пациентов, страдающих сахарным диабетом . В исследовании НОТ было показано выраженное положительное влияние снижения АД при применении АК фелодипина у больных сахарным диабетом . При диабетической нефропатии АК (верапамил и дилтиазем) оказывают достоверное антипротеинурическое действие.

Ингибиторы АПФ

Широкое применение ингибиторов АПФ (иАПФ) обусловлено особенностями их действия и функциями ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС). Локальный ангиотензин II играет важную роль в развитии структурных изменений при таких патологических процессах, как гипертрофия и ремоделирование миокарда, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз .

Начальный эффект иАПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме . Подобно традиционным периферическим вазодилататорам, иАПФ не активируют симпатическую нервную систему и не вызывают рефлекторной тахикардии.

Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), выявляемую у 3060% больных АГ, уже давно принято считать следствием артериальной гипертонии. ГЛЖ является независимым, или, по крайней мере, дополнительным фактором риска развития осложнений у больных АГ. По результатам исследований Danhloff B. и соавт. иАПФ являются наиболее эффективными препаратами, уменьшающими степень гипертрофии миокарда ЛЖ на 1325% .

Положительные свойства иАПФ не исчерпываются их кардиопротективным действием. По экспериментальным и клиническим данным иАПФ могут увеличивать почечный кровоток с одновременным снижением внутриклубочкового давления, что предотвращает или задерживает развитие гломерулосклероза.

По данным исследований ABCD и FACET показано, что для монотерапии АГ у больных сахарным диабетом 2 типа иАПФ более предпочтительны, чем антагонисты кальция длительного действия .

Возможные различия между ингибиторами АПФ обусловлены их фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями.

К иАПФ, содержащим сульфгидрильную группу, относится первый иАПФ каптоприл (табл. 4). Эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, спираприл и др. препараты, относящиеся к иАПФ II поколения, содержат карбоксильную группу, и, как правило, имеют активные метаболиты, что обеспечивает их длительное действие. Фозиноприл (фосфоросодержащий препарат, имеющий активный метаболит фозиноприлат) является иАПФ III поколения. Активным метаболитом спираприла (Квадроприла) является спираприлат. Спираприл и спираприлат выводятся преимущественно с желчью. Печеночный путь элиминации спираприлата делает применение спираприла безопасным у больных с хронической почечной недостаточностью.

Результаты многочисленных исследований показали, что комбинация иАПФ с диуретиком (гипотиазид или хлорталидон) позволяет увеличить эффективность антигипертензивной терапии, особенно у больных умеренной и выраженной АГ, без ухудшения ее переносимости. При этом возможно снижение суточных доз обоих препаратов. В комбинации с антагонистами кальция иАПФ также показывают хорошую эффективность и переносимость.

При лечении женщин с АГ в менопаузе иАПФ являются наиболее подходящими средствами, поскольку препараты данной группы обладают наиболее схожим с эстрогенами влиянием на РААС. Несмотря на то, что активность РААС убывает с возрастом, ингибиторы АПФ эффективны и у пожилых пациентов, страдающих АГ.

Долгосрочная терапия иАПФ хорошо переносится больными. Побочные эффекты иАПФ можно условно разделить на две группы. В первую группу входят реакции, обусловленные механизмом действия иАПФ: кашель, ангионевротический отек, гипотензия первой дозы, почечная недостаточность. Ко второй относятся результаты воздействия химических составляющих (например, сульфгидрильной группы у каптоприла): снижение вкусовых ощушений, сыпь, протеинурия, нейтропения.

По результатам многочисленных исследований частота появления сухого кашля, развитие которого связывают с уменьшением деградации брадикинина, варьирует от 0,5 до 30% . Разные иАПФ могут в различной степени вызывать кашель у одних и тех же больных. Os I. и соавт. (1994) отметили, что кашель в три раза чаще беспокоил женщин и чаще отмечался у некурящих .

Описаны случаи повышения креатинина сыворотки крови на фоне иАПФ. При повышении креатинина более чем на 40% необходимо отменить иАПФ и провести исследования для исключения патологии почек.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Новые перспективы открываются в связи с использованием в клинической практике группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне ангиотензиновых рецепторов 1 типа (АТ 1 рецепторы) для ангиотензина II (AII).

Антагонисты рецепторов AII дают альтернативный путь влияния на РААС посредством взаимодействия с рецепторами. Они не влияют на метаболизм брадикинина и других пептидов, что проявляется хорошей переносимостью терапии и, в частности, достоверно редкими случаями появления кашля. В клинической практике для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности используются блокаторы АТ 1 рецепторов.

Роль рецепторов АТ 2 до конца не установлена. Несмотря на то, что было обнаружено наличие АТ 2 рецепторов в тканях плода, незрелом мозге, ранах кожи и атрезированных фолликулах яичников и предположительно они играют роль в процессах роста и созревания, физиологические функции этих рецепторов остаются неясными. В частности, неизвестна роль АТ 2 рецепторов в регуляции артериального давления. Недавние исследования, выполненные на культурах клеток, показывают, что активация AII рецепторов АТ 2 ингибирует рост клеток эндотелия и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Первым антагонистом АТ 1 , эффективным при приеме внутрь, является лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В середине 90х годов завершены клинические испытания других блокаторов ангиотензиновых рецепторов. В настоящее время практически все ｫсартаныｻ зарегистрированы в нашей стране (табл. 5).

Антагонисты рецепторов АII различаются по наличию или отсутствию активных метаболитов. Вопервых, некоторые антагонисты рецепторов АII сами по себе обладают фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан). Вовторых, другие препараты (кандесартан, цилексетил) становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных препаратов, как лозартан и тазосартан, есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием.

По способности связываться с рецепторами АII блокаторы АТ 1 рецепторов разделяются на конкурентные и неконкурентные. По экспериментальным данным показано, что ирбесартан, валсартан, кандесартан и активный метаболит лозартана (ЕХР3174) действуют, как неконкурентные антагонисты. Эпросартан, лозартан являются конкурентными блокаторами АТ 1 рецепторов. Это значит, что при повышении уровня ангиотензина II в организме (например, в ответ на уменьшение ОЦК) эти препараты теряют связь с рецепторами АТ 1 .

Как оказалось по результатам экспериментальных исследований, у эпросартана (Теветена ) имеется дополнительный механизм вазодилатирующего действия, нехарактерный для других антагонистов АII в терапевтических дозах: он блокирует пресинаптические АТ 1 рецепторы в симпатической нервной системе . Благодаря этому эпросартан тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов.

Гиперурикемия частый симптом, который отмечается у больных АГ. Диуретики иногда вызывают вторичную гиперурикемию и подагру. Лозартан увеличивает экскрецию мочевой кислоты и снижает уровень гиперурикемии. Эти свойства лозартана связаны с одним из его неактивных метаболитов.

В настоящее время продолжается клиническое изучение значимости структурнобусловленных различий между препаратами данной группы, а также долгосрочных эффектов терапии антагонистами рецепторов АII у больных АГ и сердечной недостаточностью.

Антагонисты рецепторов АII показаны больным АГ, у которых эффективное применение иАПФ ограничивается плохой переносимостью. Однако высокая стоимость лечения этими препаратами не позволяет широко использовать их в клинической практике.

aадреноблокаторы

По механизму действия препараты данной группы относятся к периферическим вазодилататорам смешанного действия. В клинической практике для лечения больных АГ в настоящее время используют селективные постсинаптические блокаторы a 1 адренергических рецепторов (празозин, доксазозин), оказывающие гипотензивное действие за счет снижения ОПСС. В отличие от неселективных aадреноблокаторов (пирроксан) при длительной терапии селективными aадреноблокаторами не развивается толерантность, а тахикардия отмечается в редких случаях. Доксазозин отличается от празозина пролонгированным действием. По данным клинических исследований показано благоприятное действие доксазозина на липидный спектр у больных АГ.

Доксазозин в дозах 14 мг однократно в сутки показал хорошие результаты при лечении пациентов, страдающих АГ в сочетании с такими заболеваничми, как бронхиальная астма, сахарный диабет, гипертрофия левого желудочка, подагра, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, а также пожилых пациентов.

Центральные симпатолитики

В настоящее время эти препараты применяются достаточно редко. Центральные симпатолитики вызывают гипотензивный эффект, главным образом за счет понижения активности симпатической нервной системы.

Первое поколение центральных симпатолитиков это резерпин, метилдофа. Эффективность этих препаратов была подтверждена в процессе многолетнего применения. Метилдофа применяется во время беременности, где его безопасность надежно доказана. Однако его необходимо принимать несколько раз в день, и он вызывает у многих больных седативный эффект, иногда отеки.

Ко второму поколению относятся клонидин, гуанфацин, являющиеся агонистами a 2 адренорецепторов центрального действия. Препараты центрального действия часто оказывают седативное действие и вызывают сухость во рту из-за воздействия на a 2 рецепторы. Для этих препаратов характерен синдром отмены.

Третье поколение симпатолитиков центрального действия представлено моксонидином. Он является высокоселективным агонистом имидазолиновых рецепторов, что вызывает подавление симпатической активности и последующее снижение периферического сопротивления в артериолах практически без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики . Моксонидин обладает слабым сродством к a 2 адренорецепторам, стимуляция которых обусловливает седативный эффект и появление сухости в рту. По результатам клинических исследований не было отмечено случаев привыкания и синдрома отмены. В настоящее время продолжается клиническое изучение экспериментальных данных по благоприятным эффектам моксонидина на регрессию гипертрофии миокарда и функцию почек. Показана эффективность и переносимость комбинированной терапии моксонидина с гидрохлортиазидом. Моксонидин может усиливать действие седативных и снотворных препаратов.

Комбинированная терапия

Традиционная терапия артериальной гипертензии ранее подразумевала ступенчатый подход. При неэффективности монотерапии дозу препарата либо увеличивали, либо переходили к следующей ступени комбинации с другим гипотензивным препаратом. На современном этапе отказались от упрощенной ступенчатой схемы лечения, и рекомендуется индивидуальный подход к лечению больных с АГ. Снизился порог АД, требующий медикаментозного лечения, поскольку показано, что наименьшее количество осложнений наблюдается у больных с уровнем ДАД 83 мм рт. ст., достигнутым в процессе лечения . Как правило, 5070% пациентов для достижения целевого давления нуждаются в комбинированной терапии. В исследовании НОТ было показано, что для достижения целевого уровня АД применение терапевтических комбинаций препаратов потребовалось у 70% больных АГ . Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения доз препаратов. Сочетание препаратов с различным механизмом действия также может уменьшить изменения в органахмишенях.

Наиболее рациональные комбинации антигипертензивных препаратов, рекомендованные ВОЗ/МОГ:

БАБ + диуретик

иАПФ + диуретик

антагонисты рецепторов АII + диуретик

БАБ + АК (дигидропиридиновые производные)

БАБ +иАПФ

aадреноблокаторы + БАБ.

Хорошая переносимость медикаментозного лечения ГБ необходимое условие ее эффективности и длительного сотрудничества пациента с лечащим врачом. Применение фиксированных комбинаций препаратов в небольших дозах имеет преимущество и получает все большее распространение. Современная тенденция рациональной фармакотерапии АГ состоит в применении фиксированных комбинаций (два препарата в очень малых дозах), как препаратов первой линии вместо монотерапии одним гипотензивным препаратом.

Заключение

Сегодня фармакотерапия имеет много возможностей как для монотерапии, так и для комбинированной антигипертензивной терапии. Современная тенденция фармакотерапии связана с разработкой фиксированных норм комбинации препаратов в малых дозах. Вместе с тем идет разработка диагностики и лечения метаболических нарушений, которые выявляются на ранних этапах или предшествуют повышению АД. В настоящее время показано, что такие группы лекарственных средств, как иАПФ, антагонисты кальция, селективные агонисты имидазолиновых рецепторов, имеют преимущества у больных с метаболическим синдромом в качестве средств лечения и профилактики развития сердечнососудистых осложнений.

Литература:

1. Kannel W.B., Dawler T.R., Mac Gee D.L. Perspectives on systolic hypertension: the Framingham Study // Circulation . 1985. Vol.61. P.11791182.

2. Guidelines Subcommitee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J.Hypertens. 1999; 17: 151183.

3. Hansson L., Zanchetti A., Carrutyers S G Effects of intensive blood pressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the hypertensive Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998. 351:17551762.

4. Ольбинская Л.И. Артериальные гипертензии. Москва, ｫМедицинаｻ 1998, 320.

5. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечнососудистый синдром. Русский медицинский журнал 2001, т.9, №2, стр.7175.

6. SHEP Cooperative research group prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension// JAMA. 1991. Vol.265. P.32553264.

7. Dahlof B., Pennert K., Hansson L.. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies// Am.J.Hypertens. 1992. Vol.5. P.95110.

8. Tazek F.T., Antinios G. A., MacGregor A. Angiotensin converting enzyme inhibitors in hypertension: potential problems// J. Hypertens. 1995. Vol.13(Suppl.3). S11S16.

9. Mosterd A.,DAgostino R.B., Silbershatz H, et al Тrends in the prelevance of hypertension, antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1950 to 1989. N.Engl. J. Med. 1999. 340: 12211227.

10. Zannad F., Matziger A., Larche J. Through/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists//Am.J.Hypertens. 1996. Vol.9. N.7. P.633643.

11. Simon S.R., Black H.R., Moser M. et al. Cough and ACE inhibitors// Arch. Intern. Medicine. 1992. Vol.152. P.16981700.

12. Os I., Bratland B., Dahlof B. et al Female preponderance for lisinoprilinduced cough in hypertension// Am.J.Hypertens. 1994. Vol.7. N.11. P.10121015.

13. Blum R.A., Kazierad D.J., Tenero D.M. A Review of eprosartan pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction studies Pharmacopherapy 1999; 19: 79S85S.

14. Ольбинская Л.И. Агонисты имидазолиновых рецепторов в практике лечения гипертонической болезни Тер. архив. 1998, №2, стр. 8688

15. Prichard BNC, Owens CWI, Graham BR. Pharmacology and clinical use of moxonidine, a new centrally acting sympatolytic antihypertensive agent/ J.Hum Hypertensive 1997; 29: 525530.

16. Gosse P., Sheridan D.J., Dubourg O. Diuretics vs angiotensin converting enzyme inhibitors in the regression of left hypertrophy in hypertensive patients: the LIVE study. J.Hypertens. 1999; 17 (suppl3): S73.

, 1394.43kb.

Цели и задачи антигипертензивной терапии

• Цель лечения больных АГ: максимальное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Главным в достижении этой цели является снижение повышенного АД до целевых значений, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение) и адекватное лечение сопутствующих заболеваний (сахарный диабет и т.д.).
• Целевое АД в общей популяции больных АГ
• При сочетании АГ с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл, протеинурия, СКФ

• В группах высокого и очень высокого риска наряду с осуществлением немедикаментозной программы лечения, лекарственную терапию рекомендуется начинать немедленно.
• В группах пациентов со средним риском допустимо наблюдение за больным с регулярным контроле АД и проведение немедикаментозной программы лечения в течение 3-6 месяцев до принятия решения о начале медикаментозной терапии. Антигиертензивные препараты назначают при устойчивом уровне АД > 140/90 мм рт.ст.
• В группе низкого риска рекомендуется 6-12 месячный период наблюдения и немедикаментозного лечения перед принятием решения о начале медикаментозной терапии. Показанием к ней является устойчивый уровень АД > 140/90 мм рт.ст.
• Ранняя, активная медикаментозная терапия показана пациентам с высоким нормальным АД (130-139/85-89 мм рт.ст.), у которых имеется сахарный диабет, почечная или сердечная недостаточность, а также перенесшим инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Возможны две стратегии начальной терапии АГ: монотерапия и комбинированная терапия (рис.4).

Низкодозовая монотерапия

Два препарата в малых или средних дозах

Увеличение дозы

Переход к другому препарату

Увеличение дозы

Три препарата в малых дозах

Комбинированная терапия

Увеличение дозы

Комбинация из трех препаратов в эффективных дозах

Рис. 4. Стратегия терапии АГ

Обоснование выбора антигипертензивного препарата для начала лечения артериальной гипертонии

В настоящее время для длительной терапии АГ рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов:

• тиазидные и тиазидоподобные диуретики;
• бета-адреноблокаторы;
• антагонисты кальция;
• ингибиторы АПФ;
• блокаторы рецепторов к ангиотензину II;
• агонисты имидазолиновых рецепторов;
• альфа-адреноблокаторы.

Таблица 1. Показания для назначения антигипертензивных препаратов

1. Диуретики.

Диуретики – это препараты, прямое действие которых на почки приводит к угнетению реабсорбции натрия и воды и, следовательно, к увеличению объема экскретируемой жидкости.

В соответствии с последними рекомендациями Объединенного национального комитета по борьбе с АГ США (ОНК VII, 2003) и дополнениями к рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003) диуретики как исходную терапию АГ следует назначать всем больным АГ, за исключением тех, кто имеет противопоказания.

Классификация диуретиков

Диуретические препараты можно классифицировать по-разному:

1. по химической структуре,
2. по механизму диуретического действия,
3. по локализации действия в нефроне.

• ингибиторы карбоангидразы;
• осмотические диуретики;
• усиливающие выделение из организма преимущественно Na + , К + , Сl - (петлевые диуретики);
• усиливающие выделение из организма Na + , Сl - (тиазиды и тиазидоподобные диуретики);
• антагонисты минералокортикоидных рецепторов;
• ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

• Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):

Производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);

Производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).

• Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):

Сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.

• Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):

Ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются);

Осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются).

Применяемые при лечении АГ тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев.

• Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев.
• Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек. В этом отделе канальцы непроницаемы для воды, но происходит активный транспорт хлора в клетки канальцев, что сопровождается значительной реабсорбцией натрия. Именно блокада транспорта хлора приводит к увеличению натрийуреза и диуреза.
• Калийсберегающие диуретики блокируют обмен ионов натрия на ионы калия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Это приводит к задержке калия и подавлению реабсорбции ионов натрия.

Фильтрация Na +

H 2 O
Пассивный

Cl -
транспорт

АДГ
Активный

Транспорт

Рис. 5. Локализация действия диуретиков.

Примечание: 1 – ингибиторы карбоангидразы; 2 – осмотические диуретики; 3 – петлевые диуретики; 4 – тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 – калийсберегающие диуретики.

Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведено в таблице 2.

Таблица 2. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов

Фармакокинетика диуретиков

Фармакокинетические параметры диуретиков представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры диуретиков

ТД хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются во время или после еды, однократно утром или 2-ух кратно в первой половине дня. При лечении рекомендуется диета богатая калием и с пониженным содержанием поваренной соли. Петлевые диуретики являются сильными мочегонными препаратами, вызывают быстрый, непродолжительный эффект. Их гипотензивный эффект выражен значительно меньше чем у тиазидовых препаратов, увеличение дозы сопровождается обезвоживанием. Назначаются утром натощак.

Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков (ТД)

Действие ТД по отношению к АД делится на 3 фазы: острую, подострую и хроническую. Острая фаза длится 3-4 недели, и снижение АД при этом наступает за счет увеличения натрийуреза, уменьшения объема внеклеточной жидкости и ОЦК и связанного с этим уменьшения СВ. При приеме с пищей большого количества натрия эффективность лечения ТД может быть низкой или совсем отсутствовать.

В дальнейшем в течение 2-3 недель (подострая фаза) вслед за уменьшением СВ отмечается увеличение активности РАС и САС. Эта нейрогуморальная активация вызывает компенсаторное увеличение ОЦК, который остается все же несколько сниженным.

В хронической фазе приема ТД отмечается снижение ОПСС. Этот процесс связан с изменением активации ионных каналов ГМК и снижением сосудистого тонуса.

Особенности тиазидных диуретиков

1) Умеренный натрийуретический (и диуретический) эффект и более продолжительное действие, чем у петлевых диуретиков.

2) Наибольший диуретический и гипотензивный эффект достигается при назначении сравнительно низких доз ТД (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков). При дальнейшем увеличении дозы увеличения антигипертензивного эффекта не происходит.

3) Снижение эффекта у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).

4) Уменьшение экскреции ионов кальция с мочой (кальцийсберегающее действие).

Ряд диуретических препаратов, отличных по химической структуре от ТД, обладают сходными с ними фармакологическими свойствами, что дает основание называть их тиазидоподобными диуретиками. Особое место в группе тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Периферическая вазодилатация связана со способностью препарата тормозить вход ионов кальция в ГМК и стимулировать синтез простациклина. Известно, что индапамид способен вызывать реверсию ГЛЖ. Частота побочных эффектов при лечении индапамидом ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.

Близки к индапамиду еще два препарата - ксипамид и метолазон. Эти препараты оказывают значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).

Особенности петлевых диуретиков (ПД)
1) Выраженный, но кратковременный диуретический эффект.

В период действия ПД экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация РАС и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый ПД. Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма и добиться гипотензивного эффекта, короткодействующие ПД (фуросемид и буметанид) приходится назначать 2 раза в сутки. ПД длительного действия (торасемид) не дают эффекта рикошета и потому более эффективны при лечении АГ.

2) Диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы.

3) Сохранение эффективности при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать ПД для лечения АГ у больных с почечной недостаточностью.

4) Увеличение экскреции ионов кальция с мочой.

5) Большая выраженность нежелательных лекарственных реакций.

Особенности калийсберегающих диуретиков (КД)

1) КД предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).

2) Назначаются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.

3) В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников.

4) Нежелательные лекарственные реакции включают: гиперкалиемию, гинекомастию и импотенцию у мужчин, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин.

Побочные эффекты диуретиков

1. Электролитные нарушения:

• гипокалиемия, которая может явиться причиной желудочковых аритмий;
• гипомагниемия.

• нарушение толерантности к углеводам,
• повышение в крови уровня ТГ, ХС ЛПНП,
• гиперурикемия.

• импотенция.

• тромбоцитопения,
• лейкопения.

Противопоказания к назначению диуретиков

• подагра,
• гипокалиемия.

Взаимодействия

Лекарственные взаимодействия с участием БАБ представлены в табл. 4.

Таблица 4. Лекарственные взаимодействия с участием диуретиков