Маркеры дисфункции эндотелия. Патогенез эндотелиальной дисфункции
Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи
Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний
Конец XX века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных понятий патогенеза артериальной гипертонии (АГ), но и критическим пересмотром многих представлений о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания.
В настоящее время АГ рассматривается как сложнейший комплекс нейро-гуморальных, гемодинамических и метаболических факторов, взаимоотношение которых трансформируется во времени, что определяет не только возможность перехода одного варианта течения АГ в другой у одного и того же больного, но и заведомую упрощенность представлений о монотерапевтическом подходе, и даже о применении как минимум двух лекарственных препаратов с конкретным механизмом действия.
Так называемая "мозаичная" теория Пейджа, будучи отражением сложившегося традиционного концептуального подхода к изучению АГ, ставившего в основу АГ частные нарушения механизмов регуляции АД, может быть отчасти аргументацией против применения одного гипотензивного средства для лечения АГ. При этом, редко принимается во внимание такой немаловажный факт, что в своей стабильной фазе АГ протекает при нормальной или даже сниженной активности большинства систем, регулирующих АД .
В настоящее время серьезное внимание во взглядах на АГ стало уделяться метаболическим факторам, число которых, однако, увеличивается по мере накопления знаний и возможностей лабораторной диагностики (глюкоза, липопротеиды, С-реактивный белок, тканевой активатор плазминогена, инсулин, гомоцистеин и другие).
Возможности суточного мониторирования АД, пик внедрения которого в клиническую практику пришелся на 80-е годы, показали существенный патологический вклад нарушенной суточной вариабельности АД и особенностей суточных ритмов АД, в частности, выраженного предутреннего подъема, высоких суточных градиентов АД и отсутствия ночного снижения АД, что во многом связывалось с колебаниями сосудистого тонуса.
Тем не менее, к началу наступившего века отчетливо выкристаллизовалось направление, которое во многом включило в себя накопленный опыт фундаментальных разработок с одной стороны, и сосредоточило внимание клиницистов на новом объекте - эндотелии - как органе-мишени АГ, первым подвергающимся контакту с биологически активными веществами и наиболее рано повреждающимся при АГ.
С другой же стороны, эндотелий реализует многие звенья патогенеза АГ, непосредственно участвуя в повышении АД.
Роль эндотелия в сердечно-сосудистой патологии
В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма.
Барьерная роль эндотелия сосудов как активного органа определяет его главную роль в организме человека: поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов - а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) .
Необходимо заметить, что каждая из четырех функций эндотелия, определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки, напрямую или косвенно связана с развитием, прогрессированием атеросклероза, АГ и ее осложнений . Действительно недавние исследования показали, что надрывы бляшек, приводящих к инфаркту миокарда, отнюдь не всегда происходят в зоне максимального стенозирования коронарной артерии, напротив, зачастую случаются в местах небольших сужений - менее 50% по данным ангиографии .
Таким образом, изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих ССЗ.
Понимание многоплановой роли эндотелия уже на качественно новом уровне вновь приводит к достаточно известной, но хорошо забытой формуле "здоровье человека определяется здоровьем его сосудов".
Фактически, к концу XX века, а именно в 1998 году, после получения Нобелевской Премии в области, медицины Ф. Мурадом, Робертом Фуршготом и Луисом Игнарро, была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований в области АГ и других ССЗ - разработке участия эндотелия в патогенезе АГ и других ССЗ, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.
Считается, что медикаментозное или немедикаментозное воздействие на ранних стадиях (предболезнь или ранние стадии болезни) способно отсрочить ее наступление или предотвратить прогрессирование и осложнения. Ведущая концепция превентивной кардиологии основана на оценке и коррекции так называемых факторов сердечно-сосудистого риска. Объединяющим началом для всех таких факторов является то, что рано или поздно, прямо или косвенно, все они вызывают повреждение сосудистой стенки, и прежде всего, в ее эндотелиальном слое.
Поэтому можно полагать, что одновременно они же являются факторами риска дисфункции эндотелия (ДЭ) как наиболее ранней фазы повреждения сосудистой стенки, атеросклероза и АГ, в частности.
ДЭ - это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (NO, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) . При этом, механизм их окончательной реализации неясен.
Очевидно одно - рано или поздно, факторы сердечно-сосудистого риска нарушают тонкий баланс между важнейшими функциями эндотелия, что в конечном итоге, реализуется в прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых инцидентах. Поэтому основой одного из нового клинического направлений стал тезис о необходимости коррекции дисфункции эндотелия (т.е. нормализации функции эндотелия) как показателе адекватности антигипертензивной терапии. Эволюция задач гипотензивной терапии конкретизировалась не только до необходимости нормализации уровня АД, но и нормализации функции эндотелия. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия (ДЭ) не может считаться успешно решенной клинической задачей.
Данный вывод является принципиальным, еще и потому, что главные факторы риска атеросклероза, такие как, гиперхолестеринемия , АГ , сахарный диабет , курение , гипергомоцистеинемия сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации - как в коронарном, так и в периферическом кровотоке. И хотя вклад каждого из этих факторов в развитие атеросклероза до конца не определен, это пока не меняет сложившихся представлений.
Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота - NO. Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гомеостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 году. Сегодня - это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез АГ и ССЗ в целом. Достаточно сказать, что нарушенное взаимоотношение ангиотензина-II и NO вполне способно определять развитие АГ .
Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов . В то же время, NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов , и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза.
NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов . Таким образом, NO является универсальным ключевым ангиопротективным фактором.
При хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза NO. Причин тому достаточно много. Если суммировать все, то очевидно - снижение синтеза NO обычно связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS , в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS , ускоренным метаболизмом NO (при повышенном образовании свободных радикалов ) или их комбинацией.
При всей многогранности эффектов NO Dzau et Gibbons удалось схематически сформулировать основные клинические последствия хронического дефицита NO в эндотелии сосудов , показав тем самым, на модели ишемичeской болезни сердца реальные следствия ДЭ и обратив внимание на исключительную важность ее коррекции на возможно ранних этапах.
Из схемы 1. следует важный вывод: NO играет ключевую ангиопротективную роль еще на ранних стадиях атеросклероза.
Схема 1. МЕХАНИЗМЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Так, доказано, что NO уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию , тормозит трансэндотелиальную миграцию моноцитов , поддерживает нормальную проницаемость эндотелия для липопротеидов и моноцитов , ингибирует окисление ЛПНП в субэндотелии . NO способен тормозить пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток сосуда , а также синтез ими коллагена . Назначение ингибиторов NOS после сосудистой баллонной ангиопластики или в условиях гиперхолестеринемии приводило к гиперплазии интимы , и напротив, применение L-apгинина или доноров NO уменьшало выраженность индуцированной гиперплазии .
NO обладает антитромботическими свойствами, ингибируя адгeзию тромбоцитов , их активацию и агрегацию , активируя тканевой активатор плазминогена . Появляются убедительные основания полагать, что NO - важный фактор, модулирующий тромботический ответ на надрыв бляшки .
И безусловно, NO является мощным вазодилататором, модулирующим тонус сосудов, приводя к вазорелаксации опосредованно через повышение уровня цГМФ , поддерживая базальный тонус сосудов и осуществляя вазодилатацию в ответ на различные стимулы - напряжение сдвига крови , ацетилхолин , серотонин .
Нарушенная NO - зависимая вазодилатация и парадоксальная вазоконстрикция эпикардиальных сосудов приобретает особое клиническое значение для развития ишемии миокарда в условиях умственного и физического стресса, или холодовой нагрузки . А учитывая, что перфузия миокарда регулируется резистивными коронарными артериями , тонус которых зависит от вазодилататорной способности коронарного эндотелия , даже при отсутствии атеросклеротическнх бляшек, дефицит NO в коронарном эндотелии способен привести к миокардиальной ишемии .
Оценка функции эндотелия
Снижение синтеза NO является главным в развитии ДЭ. Поэтому, казалось бы, нет ничего более простого, чем измерение NO в качестве маркера функции эндотелия. Однако, нестабильность и короткий период жизни молекулы резко ограничивают применение этого подхода. Изучение же стабильных метаболитов NO в плазме или моче (нитратов и нитритов) не может рутинно применяться в клинике в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного к исследованию.
Кроме того, изучение одних метаболитов оксида азота вряд ли позволит получить ценную информацию о состоянии нитрат-продуцирующих систем. Поэтому, при невозможности одновременного изучения активности NO-синтетаз, наряду с тщательно контролируемым процессом подготовки пациента, наиболее реальным способом оценки состояния эндотелия in vivo является исследование эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии с помощью инфузии ацетилхолина или серотонина, либо с использованием венозно-окклюзионной плетизмографии, а также с помощью новейших методик - пробы с реактивной гиперемией и применением ультразвука высокого разрешения.
Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров ДЭ рассматривается несколько субстанций, продукция которых может отражать функцию эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта .
Терапевтические стратегии
Оценка ДЭ как нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации вследствие снижения синтеза NO, в свою очередь, требует пересмотра терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью профилактики или уменьшения повреждений сосудистой стенки.
Уже показано, что улучшение функции эндотелия предшествует регрессу структурных атеросклеротических изменений . Влияние на вредные привычки - отказ от курения - приводит к улучшению функции эндотелия . Жирная еда способствует ухудшению функции эндотелия у практически здоровых лиц . Прием антиоксидантов (витамин Е, С) способствует коррекции функции эндотелия и тормозит утолщение интимы сонной артерии . Физические нагрузки улучшают состояние эндотелия даже при сердечной недостаточности .
Улучшение контроля гликемии у больных с сахарным диабетом само по себе уже является фактором коррекции ДЭ , а нормализация липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией приводила к нормализации функции эндотелия , что значительно уменьшало частоту острых сердечно-сосудистых инцидентов .
При этом, такое "специфическое" воздействие, направленное на улучшение синтеза NO, у больных с ИБС или гиперхолестеринемией, как например, заместительная терапия L-аргинином - субстрата NOS - синтетазы, - также приводит к коррекции ДЭ . Аналогичные данные получены и при применении важнейшего кофактора NO-синтетазы - тетрагидробиоптерина - у больных с гиперхолестеринемией .
С целью снижения деградации NO применение витамина С в качестве антиоксиданта также улучшало функцию эндотелия у больных с гиперхолестеринемией , сахарным диабетом , курением , артериальной гипертонией , ИБС . Эти данные свидетельствуют о реальной возможности воздействовать на систему синтеза NO вне зависимости от причин, вызвавших его дефицит.
В настоящее время практически все группы лекарственных препаратов подвергаются проверке на предмет их активности в отношении системы синтеза NO. Косвенное влияние на ДЭ при ИБС , уже показано для ингибиторов АПФ, улучшающих функцию эндотелия опосредованно через косвенное увеличение синтеза и снижения деградации NO .
Позитивные результаты воздействия на эндотелий были получены также при клинических испытаниях антагонистов кальция , однако, механизм этого воздействия неясен.
Новым направлением развития фармацевтики, по-видимому, следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, напрямую регулирующих синтез эндотелиальиого NO и тем самым, напрямую улучшающих функцию эндотелия.
В заключение, хотелось бы внопь подчеркнуть, что нарушения сосудистого тонуса и сердечно-сосудистое ремоделирование приводят к поражению органов - мишеней и осложнениям АГ. Становится очевидным, что биологически активные субстанции, регулирующие сосудистый тонус, одновременно модулируют и ряд важнейших клеточных процессов, таких как пролиферация и рост гладкой мускулатуры сосудов, рост мезангинальных структур, состояние экстрацеллюлярного матрикса , определяя тем самым скорость прогрессирования АГ и ее осложнений. Дисфункция эндотелия, как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана прежде всегo, с дефицитом синтеза NO - важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, но еще более важного фактора, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки .
Поэтому коррекция ДЭ при АГ и атеросклерозе должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности.
Литература
1. Ю.В. Постнов. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетики. Кардиология, 1998, N 12, С. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. The obligatoryrole of endotnelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endotnelium. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function. Cell Regulation. 1990; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. Circulation, 1997; 96: 442-447.
7. Cooke J.P, Tsao P.S. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 653-655.
8. Davies M.J., Thomas А.С. Plaque fissuring - the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and creshendo angina. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. Circulation, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Coronary plaque disruption. Circulation, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Angiographic progression of coronary artery disease ana the development of myocardial infarction. J. Amer. Coll. Cardiol. 1988; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe. Europ. Heart J. 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Can coronary angiography predict the site of subsequent myocardial infarction in patients with mils-to-moderatecoronary disease? Circulation 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Relation of the site of acute myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography. Amer. J. Cardiol. 1992; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard ЕЕ, Batting RM. Regulatory functions of the vascular endothelium. New Engl. J. Med. 1990; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vascular endothelium: vasoactive mediators. Prog. Cardiovase. Dis., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans НА, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication. Lancet, 1995; 346: 467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Impaired endothelium - dependent vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolaemia. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. The role ot nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. New Engl. J. Med. 1990; 323: 22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Epicardial coronary artery response to acetylclioline are impared in hypertensive patients. Circ. Research 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation, 1993; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Vitamin С improves enoothelium-dependent vasodilatiiin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Investig. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Long-term cigarette smoking impairs endotheliu in-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer Т., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarette smoking potentiates endothelial dislunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholes-terolemia. Role of oxidized LDL. Circulation. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. et al. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired enaothcliurn - dependent vasodilation function in humans. Circulation, 1997: 95: 1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Infects of endothelium-derived nitric oxide on peripheial arteriolar tone in man. Lancet. 1989; 2: 997-999.
29. Mayer В., Werner ER. In search of a function for tetrahydrobioptcrin in the biosynthesis of nitric oxide. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer К, Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson ТЕ, Harnson DG. Hypercholesterolemia increases eiidothelial superoxide anion production. J. Clin. Invest. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Physiologic consequences of increased vascular oxidant stresses in hypercholesterolemia and atherosclerosis: Implications for impaired vasomotion. Amer. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endothelium and growth factors in vascular remodelling of hypertension. Hypertension, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodelling. New Engl. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmaciilogical and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circul. Research. 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholin in athero-sclerotic coronary arteries. New Engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard ТЕ et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice. J. Clin. Invest. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Research. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition. Clin. Cardiology. 1997; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expresiion of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. J. Clin. Invest. 1995; 95: 995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Circulation. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1994; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Alexander RW. Oxidative stress and cardiovascular discase. Circulation. 1997; 96: 3264-3265.
45. Hamson DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin. Cardiol. 1997; 20 (SII): II-11-II-17.
46. Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1991; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Nitric oxide: Nature"s naturally occuring leukocyte inhibitor. Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler В, Schray Utz B, Basse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoat-tractant protein I in cultured human endothelial cells. Circ. Res. 1995; 76: 980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1. Circulation. 1997; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibition of low-density lipoprotein oxidation by nitric oxide: potential role in atherogenesis. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Nitric oxide modulates microvascular permeability. Amer. J. Physiol. 1992; 262: H611-H615.
52. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Artcrioscler. Thromb. 1991; 11: 2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JС et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP. Amer. J. Physiol. 1994; 267: C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells. Circul. Res. 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginine inhibits balloon catheter-induced intimal hyperplasia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits. Arterioscler Thromb. 1994; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginine improves endothelium-dependent vasorelaxation and reduces intimal hyperplasia after balloon angioplasty. Arterioscler. Thromb. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions. Circulation, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation. Brit. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions oi nitric oxide. Cell, 1994; 74: 931-938.
62. Shah PK. New insights inio the pathogenesis and prevention of acute coronary symptoms. Amer. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMO-depcndent protein phosphorviation Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atlierosclerotic coronary arteries. New Engl. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning ТА, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. No functional involvement of 5-hydroxytryptainine la receptors in nitric oxide dependent dilation caused by serotonin in the human forearm vascular bed. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Role of impaired endotheliuin-dependent vasodilatioii in iscnemic manifestations ot coronary artery disease. Circulation, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Evidence of impaired endothclium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograins. New Engl. J. Mod. 1993; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Microvascular distribution of coronary vascular resistance in beating left ventricle. Amer. J. Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise-induced myocardial ischemia. Circulation. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis. Circulation, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Early endothelial dysfunction predicts the development ottransplant coronary artery disease at I year posttransplant. Circulation 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Cigarette smoking is associated witn dose-related and potentially reversible iinpairement of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Effect of single high-fat meal on endothelial hinction in healthy subject. Amer. J. Cardiol. 1997; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Effect of supplementary antioxidant vitamin intake on carotid arterial wall intima-media thickness in a controlled clinical trial of cholesterol lowering. Circulation, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery discase. Circulation 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Physical training improves endothelial function in patients with chronic heart failure. Circulation, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Early atherosclerosis is retarded by improved long-term blood-glucose control in patients with IDDM. Diabetes, 1996; 45: 1253-1258.
80. Scandinavian Simvastatin Sunnval Study Investigators. Randomiseci trial cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Sinivastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Correction of endothelial disfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholcsterolcrnic humans. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Restoration of endothclium-dependent vasodilation after reperliision injury by tetrahydrobiopterin. Circulation, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in forearm vessels of humans with hypercholes-terolemia. Circulation, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioxidant vitamin С improves endothelial dysfunction in chronic smokers. Circulation, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin С improves endothelial ctysfubction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients. Circulation, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dystunction in patients with coronary artery disease, the TREND study. Circulation, 1996: 94: 258-265.
89. Rajagopalan S, Harrison DG. Reversing endothelial dysfunction with ACE-inhibitors. A new TREND? Circulation, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Antiatherosclerotic effects of nicardipine and nifedipine in cholesterol-fed rabbits. Arteriosclerosis 1985: 5: 250-255.
91. Berk ВС, Alexander RW. Biology of the vascular wall in hypertension. In: Renner RM, ed. The Kidney. Philadelphia: WB Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotensin II stimulates extracellular matrix protein syntliesis through induction ot transforming growth factor В in rat glomerular mesangial cells. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Is arterial pressure the sole factor responsible for hypertensive cardiac hypertropliy ? Amer. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Overview of hemoilynamic factors associated with left ventricular hypertrophy. J. Mol. Cell. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolol vasodilated human forearm vasculature, evidence for an L-arginine/NO-dependent mccahanism. J. Pharmacol. Exper. Ther. 1995, Sep; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blockers of the third generation inhibit endothelium-I liberation mRNA production and proliferation of human coronary smooth muscle and endothelial cells. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, Nov: 36 (5 Suppl.): S401-403.
Ч то является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.
Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность - около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.
Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:
I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.
II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.
III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.
Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.
К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому - высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.
В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме . Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.
Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).
Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности
Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9-11 лет, родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.
До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР . Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.
В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл ), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.
Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.
Симвастатин -
Зокор
(торговое название)
(Merck Sharp & Dohme Idea)
Эналаприл -
Веро-эналаприл
(торговое название)
(Верофарм ЗАО)
Вальвачев А.А. Москва
Endothelium produces a wide range of biological active substances of the variable functional specter, including regulators of regional circulation. Endothelial dysfunction can initiate (or modulate) a number of pathological conditions (e.g. atherosclerosis, hypertension, stroke, myocardial infarction, etc.).
Исследования последних 10-15 лет существенно изменили представление о роли эндотелия сосудов в общем гомеостазе . Оказалось, что эндотелий синтезирует огромное количество биологически активных веществ (БАВ), играющих весьма важную роль во многих процессах в норме и в патологии (гемодинамике, гемостазе, иммунных реакциях, регенерации и др.). Наличие такой обширной эндокринной активности у эндотелия дало основание D. Antomuoci, L.A. Fitzpatrick (1996) назвать его эндокринным деревом.
В настоящем обзоре остановимся только на одном направлении функционирования эндотелия - его участии в формировании адекватного кровотока, что обеспечивается согласованием агрегатного состояния крови и тонуса (диаметра) сосудов.
Эндокринная активность эндотелия зависит от его функционального состояния, которое в значительной мере определяется поступающей информацией, им воспринимаемой. На эндотелии находятся многочисленные рецепторы к различным биологически активным веществам (БАВ), он воспринимает также давление и объем движущейся крови - так называемое напряжение сдвига, стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ . Поэтому чем больше давление и скорость движущейся крови (артерии), тем реже образуются тромбы.
Дисфункция эндотелия , наступающая при воздействии повреждающих агентов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.), резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, коагулянты.
Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием, действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-паракринно (на эндотелий), но сосудистая стенка - структура динамичная. Ее эндотелий постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе с БАВ попадают в кровь, разносятся по всему организму и могут оказывать влияние на системный кровоток. Об активности эндотелия можно судить по содержанию его БАВ в крови.
Строение сосудистой стенки создает определенную закономерность в распределении факторов свертывания (вазоконстрикторов) и противосвертывания (вазодилататоров). Пока эндотелий цел, не поврежден, он синтезирует главным образом факторы противосвертывания, являющиеся также вазодилататорами. Эти биологически активные вещества препятствуют росту гладких мышц - стенки сосуда не утолщаются, диаметр его не меняется. Кроме того, эндотелий адсорбирует из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества. Сочетание на эндотелии антикоагулянтов и вазодилататоров в физиологических условиях является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции.
Повреждение эндотелия сосудов и обнажение субэндотелиальных слоев запускает реакции агрегации, свертывания, препятствующие кровопотере, вызывает спазм сосуда, который может быть очень сильным и не устраняется денервацией сосуда (И.В. Давыдовский, 1969). Прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, препятствуя кровопотере. Но при продолжительном повреждении эндотелия, по мнению многих исследователей , эндотелий начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий (атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты и др.). Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов, а также уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности, в легких).
Итак, эндотелий может вырабатывать как факторы свертывания (вазоконстрикторы), так и противосвертывания (вазодилататоры).
Активность эндотелия в физиологических условиях. В физиологических условиях изнутри на сосудистой стенке преобладают антикоагулянты - их обилие и высокая активность обеспечивают надежность реакции.
Эндотелий создает гладкую поверхность, покрыт слизистой <дымкой> - гликокаликсом - гликопротеинами, обладающими антиадгезивными свойствами (препятствуют прилипанию тромбоцитов). Небольшой слой фибрина, покрывающий эндотелий, связывает тромбин. Заряд стенки сосуда положительный, что также препятствует сближению тромбоцитов (имеющих положительный заряд) с эндотелием. Однако основной причиной антикоагулянтной и вазодилататорной функции стенки сосудов является синтез эндотелием соответствующих биологически активных веществ.
Оксид азота. Большое значение в поддержании адекватного кровотока придается оксиду азота (NO), который синтезируется эндотелием и является сигнальной молекулой в сердечно-сосудистой системе - реакция сосудов определяется степенью образования NO . Оно происходит с участием NO-синтазы, превращающей a -аргинин в оксид азота (NO) - нестабильный гормон с периодом полураспада в несколько секунд. Существуют три изомера синтазы :
I - нейрональная (в нервных клетках);
II - индуцибельная (в макрофагах);
III - эндотелиальная (в эндотелии).
Механизм действия NO. NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. ЦГМФ, активизируя цГМФ-зависимую протеиназу, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов. Особенно большую роль играют белки - К Са 2+ -каналы. Открытие этих каналов для калия приводит к расслаблению гладких мышц благодаря выходу калия и кальция из мышц при реполяризации (затухание биотока действия). Активирование каналов К Са 2+ , плотность которых на мембранах очень велика, является основным механизмом действия оксида азота . Поэтому конечный эффект NO - антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. NO предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, участвует в механизмах памяти, обеспечивает бактерицидный эффект .
Основным стимулятором активности оксида азота является напряжение сдвига. Образование NO увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов и др. При интактном эндотелии многие вазодилататоры (гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота . Особенно сильно NO расширяет мозговые сосуды.
Если функции эндотелия нарушены, ацетилхолин вызывает либо ослабленную, либо извращенную реакцию. Поэтому реакция сосудов на ацетилхолин является показателем состояния эндотелия сосудов и используется в качестве теста его функционального состояния (О.В. Иванова и др., 1998).
Оксид азота легко окисляется, превращаясь в пероксинитрат - ONOO-. Этот очень активный окислительный радикал, способствующий окислению липидов низкой плотности (ЛПНП), оказывает цитоксическое и иммунногенное действия, повреждает ДНК, вызывает мутацию, подавляет функции ферментов (T. Nguyen, Brunson, 1992), может разрушать клеточные мембраны. Образуется пероксинитрат при стрессах, нарушениях липидного обмена, тяжелых травмах. Высокие дозы ONOO- усиливают повреждающие эффекты продуктов свободного радикального окисления . Снижение уровня оксида азота проходит под влиянием глюкокортикоидов, подавляющих активность синтазы оксида азота. Ангиотензин II является главным антагонистом NO, способствуя превращению оксида азота в пероксинитрат.
Следовательно, состояние эндотелия устанавливает соотношение между оксидом азота (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к тяжелым последствиям.
Простациклин. Большую роль в гемостазе и гемодинамике играет и другой мощный антикоагулянт - простациклин (простагладин Pgl 2). Он образуется из фосфолипидов. Под действием циклооксигеназы отщепляется арахидоновая кислота, которая затем превращается в простагландины (Pg 2 и РgН 2) - нестойкие соединения. Из них под действием фермента простациклин-синтетазы образуется простациклин. Последний, действуя на мембрану гладких мышц, включает месенджеры II типа - аденилатциклазу, увеличивающую в клетке содержание цАМФ, который снижает в них уровень Ca 2+ .
Таким образом, простациклин действует как антиагрегант, противосвертывающий фактор, причем механизм действия такой же, как и оксида азота: удаление ионов кальция из гладких мышц, что препятствует спазму сосудов, агрегации тромбоцитов и свертыванию крови. Простациклин и оксид азота нормализуют липидный обмен, предупреждая развитие атеросклероза, тормозят ростовый процесс.
Стимуляторами образования простациклина являются, как и для оксида азота, напряжение сдвига, кинины и в отличие от оксида азота - ангиотезин I.
Тромбомодулин. Эндотелий сосудов синтезирует одноцепочный гликопротеид - тромбомодулин, выполняющий функцию рецептора тромбина. Тромбомодулин определяет скорость и направление процесса гемостаза . Тромбин, присоединившись к тромбомодулину, приобретает новые качества: образует вместе с противосвертывающими протеинами С и S (кофактор протеина S) антиагрегантный и антитромботический комплекс, который препятствует свертыванию и тормозит фибринолиз.
Протеины С и S образуются в печени с участием витамина К (протеин S синтезируется также в эндотелии и в мегакариоцитах).
Итак, эндотелий сосудов посредством рецептора тромбомодулина блокирует самый активный фактор свертывания - тромбин.
Эндотелий в физиологическом состоянии инактивирует процессы свертывания еще и по другим механизмам. Одним из них является синтез антитромбина III (образуется также и в печени) -очень сильного активатора гепарина, адсорбируюшегося эндотелием из крови. Образуется гепарин в печени, легких, базофилами, тучными клетками. Сам эндотелий синтезирует гепариноподобные вещества.
Таким образом, в нормальных физиологических условиях эндотелий сосудов препятствует агрегации, коагуляции крови и спазмированию сосудов, синтезируя группу активных веществ: оксид азота, простациклин, антитромбин III и др. Кроме того, эндотелий, образуя тромбомодулин, блокирует активные коагулянты, выделяющиеся печенью и находящиеся в плазме крови (тромбин). И, наконец, эндотелий адсорбирует антикоагулянты из плазмы крови, препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов на своей поверхности (гепарин, протеины С и S).
Повреждение сосудистой стенки или нарушение функции эндотелия. Эндотелий при повреждении становится инициатором свертывания крови и сужения (спазма) сосудов. В норме это - защитная реакция, предохраняющая организм от потери крови. Но в других, патологических ситуациях данное направление активности эндотелия начинает или усугубляет патологический процесс.
Преобладание агрегантов (и вазоконстрикторов) объясняется следующими основными причинами. Во-первых, повреждение или нарушение функции эндотелия подавляет секрецию антиагрегирующих, противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ; во-вторых, эндотелий в этих условиях секретирует очень активные агреганты, коагулянты и вазоконстрикторы.
Эндотелины - это группа полипептидов, состоящая из трех изомеров (эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3), отличающихся некоторыми вариациями и последовательностью расположения аминокислот. Открытие эндотелинов в 1988 г. позволило объяснить ряд непонятных феноменов гемостаза в норме и патологии.
Эндотелий секретирует <большой> эндотелин <проэндотелин> (38 аминокислотных остатков). Под влиянием эндотелинпревращаюшего фермента, находящегося внутри и на поверхности эндотелия, из большого эндотелина образуются три изомера эндотелинов.
Эндотелины - бициклические полипептиды, состоящие из 21 аминокислотного остатка с двумя бисульфидными связями. Имеется большое сходство между структурой эндотелинов и некоторыми нейротоксическими пептидами (яды скорпиона, роющей змеи).
При паракринно-аутокринном действии (т.е. на эндотелий) в ответ на вазоконстрикторы эндотелий вырабатывает антиагреганты, вазодилататоры (NO, простациклин) и натриуретический пептид.
Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает:
1) стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба;
2) сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра - вазоконстрикции.
Синтез эндотелинов усиливают тромбин (активизирующий эндотелинпревращающий фермент) и тромбоциты. Эндотелины, в свою очередь, вызывают адгезию и агрегацию тромбоцитов.
Эффекты эндотелинов неоднозначны и определяются рядом причин. Наиболее активен изомер - эндотелин-1. Он образуется не только в эндотелии, но и в гладких мышцах сосудов, нейронах, глие, мезенгиальных клетках почек, печени и других органах. Полупериод жизни - 10-20 мин., в плазме крови - 4-7 мин. Легкие удаляют до 90% эндотелинов. Эндотелин-1 причастен к ряду патологических процессов (инфаркту миокарда, нарушению ритма сердца, легочной и системной гипертонии, атеросклерозу и др.).
Эффекты эндотелинов определяются и свойствами рецепторов, с которыми эндотелины соединяются. Связываясь с эндотелин А-рецепторами, они тормозят синтез NO в сосудах и вызывают сужение сосудов; присоединившись к рецепторам В-1, вызывают расширение сосудов (тормозится образование цАМФ и усиливается синтез NO).
Имеет значение и доза эндотелинов: в физиологических условиях эндотелины тоже образуются, но в небольшом количестве. Реагируя с В-1-рецепторами, они расширяют сосуды. Однако поврежденный эндотелий синтезирует большое количество эндотелинов, вызывающих вазоконстрикцию. Большие дозы эндотелинов, введенные добровольцам , приводят к значительным изменениям системной гемодинамики: снижению ЧСС и ударного объема сердца, увеличению на 50% сосудистого сопротивления в большом круге кровообращения и на 130% в малом.
При велоэргометрической нагрузке у спортсменов в крови очень быстро повышалось содержание эндотелина-3 с одновременным возрастанием уровня норадреналина (S. Moeda et al., 1997). Считают, что выделение эндотелинов в данном случае имеет нейрогенную природу.
Специфично действие эндотелинов в различных сосудистых областях. В легких они разрушаются, но при легочной гипертензии в крови легких уровень этих веществ повышается в 2-3 раза . Много эндотелинов образуется в почках. Полагают, что эндотелины причастны к развитию почечной гипертензии. При инсультах их уровень повышается и в спинномозговой жидкости.
Ренин-ангиотензиновая система. Эндотелий сосудов участвует в формировании очень активной агрегирующей и вазоконстрикторной системы - ангиотензиновой. Активной формой этой системы является ангиотезин-II - октапептид, вызывающий генерализованную и очень сильную (в 50 раз сильнее адреналина) реакцию (В.Ф. Мордвин и соавт., 2001). Полупериод жизни ангиотензина-II - 10-12 мин.
Механизм образования ангиотензина II. Исходным веществом для синтеза ангиотензина II служит ангиотензиноген (?2-глобулин), образующийся в печени. Ренин, синтезируясь в юкстагломерулярном аппарате почек, превращает ангиотензиноген в малоактивное вещество - ангиотензин I.
Выделение ренина стимулируется местными (нарушение кровообращения в почках, гипоксия почек) и системными факторами (уменьшение объема циркулирующей крови и воды в организме, снижение артериального давления).
Ангиотензин I преобразуется в активное вещество - ангиотензин II под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), вырабатывающегося в основном эндотелием сосудов. Особенно много АПФ синтезируется в легких, где имеется богатая сосудистая сеть.
Поскольку ингибиторы АПФ не приводят к полной блокаде ангиотензина II, то считают (Ю.В. Белоусов, 2001), что имеются и другие пути превращения ангиотензина I в ангиотензин II.
Между ренин-ангиотензиновой системой и симпатоадреналовой (САС) существуют многоуровневые положительные связи (Ж.Д. Ковалева, 2001): ангеотензин II активирует САС, облегчает высвобождение норадреналина, а САС, в свою очередь стимулирует образование ренина почками.
Воздействия ангиотензина II на органы осуществляются через специфические рецепторы двух типов, имеющихся во многих органах. Спектр влияний ангиотензина очень широк.
Совместно с САС ангиотензин II вызывает:
Повышение сосудистого тонуса (сокращение гладких мышц сосудов);
Увеличение объема циркулирующей крови, что происходит благодаря активизации выделения альдостерона (увеличивающего реабсорбцию натрия) и усилению секреции АДГ (задерживающего воду в организме);
Положительные тропные влияния на миокард, приводящие к увеличению минутного объема сердца ;
Повышение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена (М.Я. Коган-Пономарев, А. Д. Добровольский, 1996).
В итоге под действием ангиотензина II повышается артериальное давление.
При значительных нарушениях функции и структуры эндотелия происходит резкая активизация ренин-ангиотензиновой системы, что делает её повреждающим агентом . Это направление действия ренин-ангиотензиновой системы усугубляется тесным взаимодействием ангиотензина II с САС - создается порочный круг: чем выше активность одной системы, тем выше, соответственно, и другой.
В больших дозах ангиотензин II способствует возникновению окислительного (оксидантного) стресса, так как, во-первых, угнетает инактивацию норадреналина легкими; во-вторых, увеличивает активность НАД- и НАДФ-зависимой оксидазы и превращает оксид азота в супероксид азота - один из основных окислителей ЛПНП; в-третьих, уменьшает синтез NO, разрушая брадикинин, сильный стимулятор образования NO; в-четвертых, стимулирует окисление ЛПНП макрофагами.
Таким образом, ангиотензин II, связывая между собой многие факторы, воздействующие на тонус сосудов (ренин-ангиотензино-вую, кининовую, симпатическую нервную систему, альдостерон и др.), становится центральным звеном регуляции артериального давления. Поэтому, с современной точки зрения, считается целесообразным при лечении больных артериальной гипертензией, недостаточностью кровообращения и профилактике острого инфаркта применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангеотензина II.
Кроме перечисленных выше биологически активных веществ, эндотелий вырабатывает еще большое число вазоактивных факторов, участвующих в гемостазе.
Важная роль отводится фибронектину - гликопротеиду, состоящему из двух цепей, соединенных дисульфидными связями. Вырабатывается он всеми клетками сосудистой стенки, тромбоцитами. Фибронектин является рецептором для фибрин-стабилизирующего фактора. Способствует адгезии тромбоцитов, участвуя в образовании белого тромба; связывает гепарин. Присоединяясь к фибрину, фибронектин уплотняет тромб. Под действием фибронектина клетки гладких мышц, эпителиоцитов, фибробластов повышают свою чувствительность к факторам роста, что может вызвать утолщение мышечной стенки сосудов (сужение диаметра).
Фактор Виллебранда (VIII - vWF) - синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах; сульфитированный гликопротеид с большим молекулярным весом (1000 цД); стимулирует начало тромбообразования: способствует прикреплению рецепторов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудов, а также друг другу, т.е. усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов. Синтез и выделение ф. Виллебранда возрастает под влиянием вазопрессина, при повреждении эндотелия. Поскольку все стрессорные состояния увеличивают выделение вазопрессина, то при стрессах, экстремальных состояниях тромбогенность сосудов возрастает, чему способствует повышение синтеза ф. Виллебранда.
VIII-vWF является также носителем ф. VIII - антигемофильного глобулина А, белка с меньшим молекулярным весом (200 кД). Ф.VIII вырабатывается в печени и макрофагами и участвует в процессе внутреннего каскада фибринообразования.
Ф. Виллебранда у здоровых людей предотвращает рост тромба в сосудах, активируя образования плазмина.
Тромбоксан А 2 (ТхА 2) - очень активный фактор - способствует быстрой агрегации тромбоцитов, увеличивает доступность их рецепторов для фибриногена, активирует коагуляцию, сужает кровеносные сосуды, вызывает спазм бронхов. ТхА 2 вырабатывается гладкими мышцами сосудов, тромбоцитами. Одним из факторов, стимулирующих выделение тромбоксана А 2 , является кальций, который в большом количестве выделяется из тромбоцитов в начале их агрегации. Тромбоксан еще больше увеличивает содержание кальция в цитоплазме тромбоцитов. Кальций активирует фосфолипазу А 2 , превращающую арахидоновую кислоту в простагландины G 2 , Н 2 , а последний - в тромбоксан А 2 . Кроме того, кальций активирует сократительные белки тромбоцитов, что усиливает их агрегацию и реакцию освобождения.
Тромбоспондин - гликопротеид, который вырабатывается эндотелием сосудов, но находится и в тромбоцитах. Образует комплексы с коллагеном, гепарином, является сильным агрегирующим фактором, опосредуя адгезию тромбоцитов к субэндотелию.
Увеличению тромбогенности сосудов при их повреждении или нарушении функции способствует и ряд других, кроме приведенных выше, факторов. Адгезивными и агрегирующими свойствами обладают субэндотелиальные структуры, особенно коллаген.
Коллаген - наиболее распространенное и прочное соединение - ассоциированные, клейкие гликопротеиды и протеогликаны. Зрелый коллаген состоит из тройной полипептидной цепи, стабилизируется многочисленными связями. Выделяют около 19 типов коллагена, отличающихся толщиной фибрилл, волокнистостью или аморфностью. Образуется коллаген в фибробластах, гладких мышцах, эндотелии. В его образовании большую роль играет витамин С.
Коллаген присутствует в коллагеновых волокнах, базальных мембранах, аморфном основном веществе соединительной ткани, связывает компоненты межклеточного вещества с компонентами клеточных мембран. Коллагены, особенно типа I и III, обладают сильными агрегирующими свойствами: при участии адгезивных белков (фибронектина и VIII-WF) они фиксируют тромбоциты.
Большую роль в активизации тромбоцитов играет АТФ, его энергия и продукты распада (АДФ), образующиеся при повреждении эндотелия. Происходит гидролиз и того АТФ, которым богаты тромбоциты. Поэтому в месте повреждения сосуда, где скапливаются тромбоциты, благодаря обилию тромбоагрегирующих факторов, в том числе и АДФ, будет выделяться много энергии, которая необходима для процессов активизации тромбоцитов.
Заключение . Достижения последних лет в изучении структуры и функции эндотелия сосудов открыли совершенно новые его свойства, что способствовало внедрению новых форм лекарственных средств. Эндотелий оказался огромной эндокринной железой, вырабатывающей широкий спектр биологически активных веществ. Биологически активные вещества эндотелия участвуют во многих механизмах гомеостаза, в том числе и в регуляции местного кровотока. Состав БАВ, вырабатываемых эндотелием, определяется состоянием последнего. В физиологическом состоянии БАВ эндотелия создают условия для адекватного местного кровотока, синтезируя мощные антикоагулянты, являющиеся и вазодилятаторами. Активность эндотелия в норме обеспечивает трофику органов и выполняет защитную функцию благодаря наличию в эндотелии высокоорганизованных механизмов саморегуляции.
При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы, причем часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывают влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т.п.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме.
Литература
1. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г. Гипотензивная терапия // Кардиология. - 1997. - №3. - С.88-95.
2. Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилятации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 1998. - Т.38. - №3. - С. 37.
3. Голиков П.П., Картавенко В.И., Николаева Н.Ю. и др. Состояние вазоактивных факторов у больных с сочетанной травмой // Патологическая физиология. - 2000. - 40. - №8. - С.65-70.
4. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. - 2001. - №2. - С.50-58.
5. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства недоказанным клиническим эффектам: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты // Кардиология - 1998. - №6. - С.4-19.
6. Грацианский Н.А., Качалков Д.В., Давыдов С.А. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца // Кардиология. - 1999. - 39. - №1. - С.25-30.
7. Грибкова И.В., Шуберт Р., Серебряков В.П. NO активирует Ca2+ - активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP - зависимый механизм // Кардиология. - 2002. - №8. - С.34-37.
8. Дроздова Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии // Патологическая физиология. - 2000. - №3. - С.26-31.
9. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. - №4. - С.58-67.
10. Кудряшева О.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза и его осложнений // Кардиология. - 2000. - 40. - №8. - С.65-70.
11. Мелкумянц А.М., Балашов С.А., Хаютин В.М. Регуляция просвета магистральных артерий в соответствии с напряжением сдвига на эндотелии // Физиолог. журн. - 1992. - №6. - С.70-78.
12. Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменными и малоизмененными коронарными артериями // Кардиология. - 1999. - Т.39. - №1. - С.25-30.
13. Сыромятникова Н.В., Кошенко Т.В., Гончарова В.А. Метаболическая активность легких. - СПб.: Интермедика, 1997. - С.35-47.
14. Семченко В., Хаютин В.М., Герова М. и др. Чувствительность малой артерии мышечного типа к скорости кровотока: реакция самоприспособления просвета артерии // Физиол. журн. СССР. - 1979. - №2. - С.291-298.
15. Хадарцев А.А. Биофизико-химические процессы в управлении биологическими системами // Вестник новых медицинских технологий. - 1999. - Т. IV. - №2. - С.34-37.
16. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В., Рогоза А.И., Никольский В.П. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия // Физиолог. журн. - 1993. - №8. - С.1-12.
17. Шафер М.Ж., Мареев В.Ю. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохранением функции левого желудочка // Кардиология. - 1999. - Т. 39. - С.75-84.
18. Cannon R.O. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? // Cirulation. - 1997. - V.96. - P.3251-3254.
19. Celermajer D.S., Sorensen K.S., Gooch V.M. et al. Non - invasive detection of endothelial dysfunction in children end adults at rick atherosclerosis // Lancet. - 1992. - V.340. - P.1111-1115.
20. Fukao M., Mason H.S., Britton F.C. et al. Cyclic GMP - dependent protein kinase activates cloned BKCa channes expressed in mammain cells by direct phosphorykation at serine // Biol. Chem. - 1999. - V.274. - P.10927-10935.
21. Furchgott R.E., Ignore L.S., Murad F. Nutrie oxide as a signaling molecule in the cardiovasenlar system. // Press Releause: The 1998 Nobel Prize in Physiology of Medicine. - Webmaster.
22. Killy D.G., Baffigand S.L., Smith T.W. Nitric oxide and Cardiac function // Circulat. Res. - 1996. - V.79. - P.363-380.
Эндотелиальная дисфункция подразумевает функциональное поражение эндотелия - слоя клеток, выстилающих просвет всех кровеносных сосудов. Данные клетки, выделяя различные факторы, реагируют на механические (прежде всего гемодинамические) воздействия и химические вещества, содержащиеся в крови. Помимо вышеописанных свойств эндотелий носит барьерную функцию между кровью и тканями, контролируя транспорт различных веществ между ними. А самое важное эндотелий определяет анатомо-функциональное состояние сосудов . Эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению этого состояния, конечным итогом которого является снижение релаксирующей функции гладкомышечных клеток сосудов, способствующая патологической вазоконстрикции, с последующим пуском процессов ведущих к атеросклеротическому поражению. Однако почти все исследователи считают, что эректильная дисфункция может не только являться проявлением соматического заболевания, но и быть самостоятельным заболеванием. Этими же исследователями было доказано, что эректильная дисфункция предшествует ранним проявлениям атеросклеротического поражения крупных сосудов .
Необходимо учесть, что у определенной части больных, которых были выявлены атеросклеротические поражения крупных сосудов, в период возникновения эректильных нарушений, отсутствовало какое-либо органическое сужение небольших по диаметру внутренних половых и кавернозных артерий. Из чего следует, что не всегда артериогенная ЭД связана с атеросклеротическим поражением кавернозных артерий, и может быть обусловлена эндотелиальной дисфункцией. Данное предположение доказывается последними исследованиями, показавшими возможность восстановления эрекции у части больных после устранения факторов риска , а также после проведенной медикаментозной терапии. Высокая эффективность ингибиторов ФДЭ-5, а также вазоактивных препаратов для интракавернозного введения, превышающая 70% на период действия препаратов и приводящая к частичному или полному восстановлению эректильной функции, также не сходится с данными терапии атеросклероза крупных сосудов .
Поэтому, несмотря на нарушение функциональных свойств эндотелиальных клеток возникающих при поражении кавернозных артерий, сопровождающееся разрушением этих клеток и неполной их регенерацией, при устранении факторов риска происходит восстановление эрекции у части больных.
Приведённые данные свидетельствуют, что в основе артериогенной эректильной дисфункции у части пациентов лежит не органическое, а функциональное, потенциально обратимое поражение артерий .
В течение последних лет получены неопровержимые доказательства о том, что NO является важным компонентом в защите эндотелиальной функции. Hedlund и Aszodi обнаружили, что случайные повреждения эндотелия приводят к утрате способности сосудов расслабляться под действием ацетилхолина, и предположили, что, вероятно, из эндотелия высвобождается какой-то нестабильный фактор, который они назвали эндотелиальным фактором расслабления, которого идентифицировали как NO. Помимо этой важной функции, роль NO в половом члене очень сложна и включает в себя регуляцию биохимического механизма эрекции .
Таким образом, NO представляет собой субстанцию, которая постоянно продуцируется и выделяется вегетативными нервными окончаниями и эндотелиальными клетками в кавернозную ткань. Синтез NO в организме осуществляется в результате 5-и электронного окисления концевого атома азота гуанидина аминокислоты L-аргинина с помощью семейства ферментов, определяемых как NO-синтазы (NOS) и относящихся к классу гем-содержащих циторедуктаз подобных цитохрому Р-450 .
Оценивая роль NO в эрекции полового члена, основное внимание уделяют на конститутивные - эндотелиальные и нейральные ее источники, которые функционально связаны с плазматической мембраной, экспрессированы постоянно и обеспечивают базальное освобождение NO .
Существует также индуцибельная NO-синтетаза, так называемая макрофагальная, образующаяся в лейкоцитах, функция, которой ограничивается в осуществлении ими цитотоксического действия. В то время как эндотелиальная и нейральная изоформы являются конституциональными разновидностями фермента, то индуцибельная NO-синтетаза экспрессируется в основном при воспалении или инфекционном процессе .
NO вырабатываемый эндотелиальными клетками и нехолинергическими неадренергическими нервными окончаниями кавернозных тел полового члена, за счет расслабления гладкомышечных клеток артерий и трабекул обеспечивает увеличение притока артериальной крови, с последующим повышением внутрикавернозного давления и развитием эрекции полового члена . Системный процесс, приводящий к снижению способности эндотелия синтезировать и выделять оксид азота NO, а также уменьшение биодоступности последнего, является непосредственной причиной развития эректильной дисфункции .
Образованный в нервных волокнах и эндотелии NO, переходит в гладкомышечные клетки сосудов, стимулируя растворенную гуанилинциклазу, которая приводит к повышению уровня цГМФ путем превращения гуанозин трифосфата в циклический гуанозинмонофосфат.
Классическая регуляторная роль цГМФ состоит в стимуляции релаксации мышечных клеток, дегрануляции нейтрофилов, торможении агрегации тромбоцитов . Изучение расслабления, опосредованного NO\цГМФ ясно показало, что пусковым механизмом в каскаде реакций является циклическая гуанозинмонофосфат-зависимая киназа I, которая снижает внутриклеточную концентрацию кальция в результате угнетения активности кальциевых каналов и открытия Са2+-зависимых К+-каналов, приводя к гиперполяризации и нарушению фосфорирования легких цепей гладкомышечных клеток. Медиатором блокирующим физиологическое действие циклического гуанозинмонофосфата является фермент из семейства фосфодиэстераз, который путем гидролиза связи 3"5" приводит к разрыву этой цепи .
Причиной дефицита закиси азота в эндотелии, могут быть: снижение продукции эндотелиального N0, быстрое окисление ее избытком свободных радикалов, увеличение продукции эндотелиальных вазоконстрикторных факторов, которые противодействуют вазодилататорному эффекту NO или маскируют его. Необходимо также учесть, что сама молекула NO нестабильна и продолжительность жизни ее составляет, около 10 сек . Экспрессия NO-синтетазы может варьировать в определённых пределах , находясь в прямой зависимости от концентрации L-аргинина. Снижение его внутриклеточной концентрации вследствие ухудшения транспорта L-аргинина в эндотелиальные клетки, а также повышение активности фермента аргиназы, расщепляющий аргинин, может нарушать функцию эндотелиальной NO-синтетазы и тоже приводить к эндотелиальной дисфункции . Этими данными и объясняется высокая конкурирующая эффективность L-аргинина в коррекции дисфункции эндотелия.
Также известно, что уровень эNO-синтетазы снижается при воздействии на эндотелиальные. клетки медиаторов - воспаления и липопротеидов низкой плотности. Важно учесть, нарушение структуры NO-синтетазы путем угнетения этого энзима эндогенными ингибиторами N-монометиларгинином и ассиметричным диметиларгинином. . Данный процесс, а также снижение концентрации тетрагидробиоптерина, возникает в основном при разных патологических состояниях, в том числе гиперхолестеринемии, . гипертензии, периферическом атеросклерозе и сердечной; недостаточности .
Наконец, реакция гладкой мышцы на NO может измениться на уровне ионных каналов или рецепторов. По-видимому, снижение чувствительности рецепторов гладкомышечных клеток к NO не является значимой причиной развития эндотелиальной дисфункции; что доказывается сохранённой реакцией сосудов на применение нитратов у пациентов с, выраженными нарушениями эндотелиальной функции. . Необходимо также отметить, что в эндотелиальной NO-синтетазе комплекс Са2+ - кальмодулин является как бы субъединицей фермента, и поэтому активность этого подтипа NOS зависит от изменений концентрации внутриклеточного кальция.
Сравнительно-недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гомоцистеинемию . Гомоцистеин - серосодержащая-аминокислота, образующаяся при метаболизме метионина.
Гомоцистеин приводит к эндотелиальной. дисфункции путем ослабления сосудистого тонуса и тока крови в них, активации и адгезии воспалительных клеток, митогенного влияния на гладкомышечные клетки, стимулирования аккумуляции белков в атероме и биосинтеза коллагена, а также за счет ослабления антитромботической функции эндотелиальных клеток. Повышение, концентрации гомоцистеина в крови ведет к созданию условий для развития и прогрессирования атеросклероза, которые реализуются за счет нескольких механизмов.
В плазме крови гомоцистеин легко окисляется с образованием гомоцистина, смешанных дисульфидов гомоцистеина и гомоцистеин-тиолактона, токсичных для клеток эндотелия.
Гомоцистеин способствует образованию дисульфидных производных белков, накоплению в мембранах клеток и межклеточном пространстве липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень, низкой плотности (ЛПОНП) и их окислению, а также уменьшению синтеза, серосодержащих гликозаминогликанов, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. В итоге сосуды теряют эластичность, снижается их способность, к дилатации, что в значительной степени.обусловлено дисфункцией: эндотелия .
Таким образом, избыток гомоцистеина в организме создает проблемы: он первым внедряется в эндотелий сосудов, и повреждает ее и только потом "за дело" берется холестери н.
Гомоцистеин воздействует также на другое звено патогенеза атеросклероза - тромбогенез. В литературе имеются данные о том;, что гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, блокируя: его связывание с эндотелиоцитами, стимурлирует факторы свертывания - V, X и XII, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин C, повышая активность тромбина .
Выраженность гомоцистеинемии коррелирует с риском развития ЭД , установлена достоверная связь между уровнем гомоцистеина и тяжестью ЭД
Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов оксида: азота, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему . D. Lang, M. Kredan и соавт. высказали мнение о связи гомоцистеина с продукцией оксида азота (NO) через NO-синтазу, что позволило объяснить механизм дисфункции эндотелия .
Полученные результаты подтверждают данные об атеросклерозе как диффузном процессе, при котором эндотелиальная дисфункция, инициируемая факторами риска, проявляется как в системных, так и в периферических артериях . Ремоделирование сосудов и дисфункция эндотелия - взаимосвязанные стороны одного и того же процесса .
Плазменный уровень гомоцистеина имеет тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у лиц с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией , что связано с возрастными физиологическими изменениями.
Таким образом, результатами вышеуказанного исследования подтверждается гипотеза о том, что дисфункция эндотелия предшествует атеросклерозу, так как четко прослеживается связь нарушения эндотелий зависимой вазодилатации с факторами риска и возможность восстановления ее после их коррекции. Снижение повышенного уровня гомоцистеина, ХС ЛПНП и улучшение функции эндотелия является приоритетным направлением во вторичной профилактике ИБС. Следует учесть, что вне зависимости от преобладания тех или иных механизмов развития эндотелиальной дисфункции, они взаимосвязаны.
Суммируя данные о патогенезе эндотелиальной дисфункции, можно предположить, что в ее развитии при разных заболеваниях могут в разной степени участвовать все перечисленные механизмы, подчеркивая роль нарушений эндотелия в качестве главного патологического процесса, являющегося следствием действия на сосуды неблагоприятных факторов. Выяснение точной причины дисфункции эндотелия очень важно для разработки направленных методов терапии артериогенной эректильной дисфункции.
Гасанов Р.В. Влияние регуляторного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на эректильную и эндотелиальную функции у больных с артериогенной эректильной дисфункцией
Похожие материалы
Ч то является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.
Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность - около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.
Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:
I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.
II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.
III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.
Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.
К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому - высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.
В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме . Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.
Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).
Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности
Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9-11 лет, родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.
До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР . Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.
В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл ), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.
Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.
Симвастатин -
Зокор
(торговое название)
(Merck Sharp & Dohme Idea)
Эналаприл -
Веро-эналаприл
(торговое название)
(Верофарм ЗАО)
