Описание мононитросида. Изосорбида мононитрат - высокоэффективный лекарственный препарат для лечения хронической сердечной недостаточности и профилактики стенокардии

Формула: C6H9NO6, химическое название: 1,4:3,6-диангидро-D-глюцита 5-нитрат.
Фармакологическая группа: органотропные средства/ сердечно-сосудистые средства/ нитраты и нитратоподобные средства.
Фармакологическое действие: сосудорасширяющее, антиангинальное.

Фармакологические свойства

Изосорбида мононитрат повышает в эндотелии концентрацию эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота), стимулирует фермент гуанилатциклазу и продукцию циклического гуанидинмонофосфата, снижает содержание ионов кальция в клетках гладкой мускулатуры, снижает тонус сосудистой стенки и вызывает вазодилатацию. Изосорбида мононитрат воздействует в основном на венозные сосуды. Расширяя периферические вены, изосорбида мононитрат снижает венозный возврат к сердцу. Расширяя артериолы, снижает систолическое и среднее артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов. В результате уменьшения пост- и преднагрузки снижает потребность сердечной мышцы в кислороде. Изосорбида мононитрат непосредственно расширяет артерии сердца и улучшает кровоток в сердце, перераспределяет кровоток в ишемизированные участки миокарда, снижает давление заклинивания в легочных артериях, давление в малом круге кровообращения, уменьшает систолическое напряжение стенок левого желудочка и его конечный диастолический объем. Изосорбида мононитрат увеличивает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ишемической болезнью сердца, снижает частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии (по данным суточного контроля электрокардиограммы). Изосорбида мононитрат улучшает качество жизни пациентов с ишемической болезнью сердца за счет повышения толерантности к физической нагрузке, снижения приступов стенокардии и количества используемого нитроглицерина. За счет снижения преднагрузки способствует разгрузке миокарда при сердечной недостаточности. Изосорбида мононитрат может использоваться для профилактики кровотечения из варикозных вен пищевода при портальной гипертензии, так как снижает давление в воротной вене. Изосорбида мононитрат угнетает функцию тромбоцитов. Изосорбида мононитрат способствует относительному перераспределению кровотока в направлении областей легких со сниженной вентиляцией (слабовентилируемые альвеолярные участки), что может привести к транзиторной гипоксемии (снижение концентрации кислорода в артериальной крови). Изосорбида мононитрат снижает приток крови к правому предсердию, давления в малом круге кровообращения, способствует регрессии симптомов при отеке легких. Расширяет сосуды твердой мозговой оболочки, головного мозга, что может сопровождаться головной болью.
Изосорбида мононитрат хорошо всасывается после приема внутрь. Биодоступность препарата составляет примерно 100%, так как не метаболизируется при «первом прохождении» через печень. Высвобождение препарата из таблеток не зависит от перистальтики, приема пищи, рН в просвете желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ретардированных форм составляет до 84%. При приеме внутрь препарат обнаруживается в крови через 3,5 минуты, максимальная концентрация достигается через 0,5 – 1 час. Минимальная терапевтическая концентрация препарата в крови составляет 100 нг/мл. Объем распределения равен 600 литров. Между площадью под кривой концентрация - время, концентрацией препарата в крови и принятой дозой существует прямая зависимость. Изосорбида мононитрат с белками плазмы крови почти не связывается (меньше 4%). Период полувыведения составляет 4 – 6 часов. Изосорбида мононитрат метаболизируется в почках, при этом образуются два фармакологически неактивных метаболита (глюкурониды), период полувыведения которых составляет 6 – 8 часов. Изосорбида мононитрат выводится в виде метаболитов (98%) почками. Почечный клиренс равен 1,8 л/мин. У ретардированных форм среднее время поддержания терапевтической концентрации (не меньше 100 нг/мл) составляет 17 часов, а максимальная концентрация в крови достигается через 5 часов. При проведении проб с физической нагрузкой установлено, что антиишемический и антиангинальный эффект простой формы при приеме 20 – 40 мг развивается через 30 – 45 минут и сохраняется 12 часов, ретардированной формы - через 1 – 1,5 часа и сохраняется до суток. Возможно развитие толерантности к изосорбида мононитрату и перекрестной устойчивости к другим нитросоединениям. После отмены лечения (перерыва в терапии) чувствительность к нему быстро восстанавливается. Нарушение функционального состояния почек и печени не оказывает значимого действия на фармакокинетические параметры изосорбида мононитрата. Эффективность изосорбида мононитрата меняется в соответствии с индивидуальной чувствительностью. Однократный прием препарата пациентами со стенокардией 2 – 3 функционального класса обеспечивает антиангинальный эффект (клинически достаточный) на протяжении 6 часов. Прием однократно 50 мг изосорбид-5-мононитрата в течение 1 года приводит к снижению количества случаев депрессии сегмента ST при проведении пробы с физической нагрузкой на 26,6% через 6 часов после первого приема, на 46,7% - через 3 месяца, на 52,2% - через полгода и на 66% - через 1 год приема препарата, также происходит снижение числа приступов стенокардии (на 94%) и потребности в нитроглицерине (на 90%).

Показания

Ишемическая болезнь сердца (продолжительная терапия), стенокардия в постинфарктном периоде, стенокардия напряжения и вазоспастическая стенокардия (профилактика приступов), легочная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (комбинированная терапия).

Способ применения изосорбида мононитрата и дозы

Изосорбида мононитрат принимается внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, не разламывая и не разжевывая. Доза определяется индивидуально. Начальная доза составляет 40 – 50 мг один раз в сутки утром после завтрака (для пролонгированных форм) или 10 – 20 мг 2 раза в сутки. В случае необходимости с 3 – 5 дня терапии дозу можно повысить до 80 – 100 мг один раз в сутки (для пролонгированных форм) или до 20 – 40 мг 2 раза в сутки. При приеме 2 раза в сутки рекомендован асимметричная схема: первый прием сразу после пробуждения, второй - через 7 часов.
При артериальной гипотензии изосорбида мононитрат используют только под медицинским наблюдением.
За больными с митральным или/и аортальным стенозом необходимо особенно тщательное наблюдение при назначении препарата. При необходимости использования препарата на фоне артериальной гипотензии следует совместно использовать препараты, которые обладают положительным инотропным эффектом.
Во время лечения необходимо контролировать артериальное давление, частоты сердечных сокращений.
Не использовать препарат для купирования приступа стенокардии.
Необходимо постепенно отменять препарат, чтобы избежать развития синдрома отмены.
При продолжительном непрерывном использовании высоких доз возможно развитие толерантности. При развитии толерантности рекомендуется отменить препарат на 1 – 2 суток или сделать перерыв на 3 – 5 дней после 3 – 6 недель регулярного применения, заменяя на это время изосорбид мононитрат другими антиангинальными препаратами.
В период использования изосорбида мононитрата необходимо исключить употребление алкоголя.
За счет перераспределения кровотока в гиповентилируемые участки альвеол во время лечения возможно развитие транзиторной гипоксемии.
10 мг изосорбида мононитрата соответствуют 20 мг изосорбида динитрата.
При совместном использовании с сапроптерином рекомендуется контролировать артериальное давление.
Во время лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься прочими потенциально опасными видами деятельности, где необходимо повышенное внимание и быстрота психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к другим нитросоединениям), острая левожелудочковая недостаточность, острый инфаркт миокарда с пониженным давлением наполнения левого желудочка, гиповолемия, шок (включая кардиогенный шок), выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление менее 60 мм рт.ст., центральное венозное давление менее 4 – 5 мм рт. ст.), острая сердечная недостаточность, сосудистый коллапс, констриктивный перикардит, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тампонада сердца, черепно-мозговая гипертензия, внутричерепные кровоизлияния, черепно-мозговая травма, глаукома, выраженная анемия, токсический отек легких, тяжелый митральный или/и тяжелый аортальный стеноз, кормление грудью, беременность (I триместр), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены), совместное использование с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил, варденафил, тадалафил).

Ограничения к применению

Острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, аортальный и/или митральный стеноз, пролапс митрального клапана, склонность к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции, пожилой возраст, тиреотоксикоз, печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность, гипотиреоз, неполноценное питание.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование изосорбида мононитрата противопоказано в I триместре беременности, во II и III триместре беременности применение возможно при назначении врачом, когда предполагаемая польза для матери выше возможного негативного действия на плод. На время терапии изосорбида мононитратом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия изосорбида мононитрата

Нервная система и органы чувств: слабость, «нитратная» головная боль, возбуждение, головокружение, сонливость, скованность, нечеткость зрения, снижение способности к быстрым психическим и двигательным реакциям, заторможенность, ишемия головного мозга.
Сердечно-сосудистая система и крови: покраснение кожи лица, гипотензия (включая ортостатическую), тахикардия, усиление симптомов стенокардии (парадоксальный эффект), синкопальные состояния, ощущение жара, коллапс, преходящая гипоксемия, выраженная парадоксальная брадикардия, метгемоглобинемия.
Пищеварительная система: тошнота, сухость во рту, жжение языка, рвота.
Аллергические реакции: зуд, жжение, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, крапивница, кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.
Прочие: бледность, потливость, транзиторная гипоксемия, повышение уровня ванилин-янтарной кислоты и катехоламинов в моче, развитие толерантности.

Взаимодействие изосорбида мононитрата с другими веществами

Изосорбида мононитрат взаимно усиливает антигипертензивное действие бета-адреноблокаторов, вазодилататоров, антагонистов кальция, нейролептиков, наркотических анальгетиков, трициклических антидепрессантов, диуретиков, алкоголя, прокаинамида, хинидина, ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (включая варденафил, силденафил, тадалафил), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, дигидроэрготамина.
Барбитураты, ускоряя биотрансформацию изосорбида мононитрата, снижают его концентрацию в крови.
При совместном использовании изосорбида мононитрата с нестероидными противовоспалительными средствами возможно ослабление их действия.
Изосорбида мононитрат ослабляет терапевтический эффект норадреналина, норэпинефрина.
Совместное использование изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев усиливало ортостатическую гипотензию.
Изосорбида мононитрат может снизить антиангинальный эффект нитроглицерина.
Под действие альфа-адреноблокаторов, бета-адреномиметиков возможно снижение антиангинального эффекта изосорбида мононитрата.
Изосорбида мононитрат увеличивает плазменную концентрацию дигидроэрготамина.
Суматриптан может вызывать коронароспазм, у пациентов со стенокардией Принцметала или ишемической болезнью сердца, которые получают изосорбида мононитрат, поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется.
При совместном использовании изосорбида мононитрата с м-холиноблокаторами (атропин и другие) увеличивается риск развития повышения внутриглазного давления.
Возможно усиление антиангинального эффекта при совместном использовании изосорбида мононитрата с амиодароном, пропранололом, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (нифедипин, верапамил и другие).
Обволакивающие и вяжущие препараты, адсорбенты снижают всасывание изосорбида мононитрата в желудочно-кишечном тракте.
При совместном использовании всех вазодилатирующих препаратов, механизм действия которых связан с оксидом азота, (в том числе классические донаторы оксида азота (изосорбида динитрат, нитроглицерин, изосорбида мононитрат, молсидомин, нитропруссид натрия)), с сапроптерином (кофермент синтетазы оксида азота) возрастает риск развития артериальной гипотензии.

Передозировка

При передозировке изосорбида мононитратом развиваются ощущение сдавления головы, тахикардия, выраженная гипотензия, ортостатическая гипотензия, пульсирующая головная боль, холодные кожные покровы, покрытые липким потом, или гиперемированные, выраженная потливость, сердцебиение, слабость, нарушение проводимости (блокада), брадикардия, дыхание Куссмауля, затрудненное дыхание, диспноэ, тахипноэ, кровавый понос, головокружение, тошнота, диарея, рвота, спутанность сознания, кома, синкопальные состояния, паралич, лихорадка, нарушения зрения, цианоз, метгемоглобинемия, повышение внутричерепного давления с церебральными симптомами. Необходимо: промыть желудок, придать горизонтальное положение и приподнять ноги, внутривенное капельное введение инфузионных растворов, контроль содержания метгемоглобина в крови, при его повышении - назначение внутрь 1 г аскорбиновой кислоты, внутривенное введение метиленового синего (метилтиониния хлорид) до 50 мл 1% раствора, толуидина синего - 2 – 4 мг/кг массы тела внутривенно быстро, при необходимости - повторно в дозе 2 мг/кг через 1 час, гемодиализ, оксигенотерапия, обменное переливание крови, симптоматическое лечение.

Изосорбид мононитрат

1. Международное непатентованное название

Изосорбид мононитрат (И-5-М).

2. Основные синонимы

Изосорбид мононитрат, Изосорбида мононитрат, Кардисорб, Монизид, Монизол, Моно Мак, Моно мак 50 Д, Моно Мак депо, Монолонг, Мононит, Мононитрат ретард, Моносан, Моночинкве, Моночинкве ретард, Оликард 40 ретард, Оликард 60 ретард, Пектрол, Эфокс, Эфокс 20, Эфокс лонг.

3. Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему (антиангинальные средства).

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты

Антиангинальное действие, снижение преднагрузки на сердце.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности

Уровень убедительности доказательств В. Антиангинальный эффект И-5-М подтвержден в контролируемых исследованиях, остаются неясным преимущества перед изосорбидом динитратом.

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований

Ориентировочная цена за 1 таблетку (20 мг) от 0,72 до 2,06 руб.

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов

Нитраты способны высвобождать из своей молекулы оксид азота, донаторы оксида азота, являющийся естественным эндотелиальным релаксирующим фактором - медиатором прямой активации гуанилатциклазы. Повышение концентрации цГМФ приводит к расслаблению гладкомышечных волокон преимущественно венул и вен. Оказывает антиангинальное и спазмолитическое действие, расслабляет гладкую мускулатуру сосудистых стенок, бронхов, желудочно-кишечный тракт, желчевыводящих путей, мочеточников. При в/в введении вызывает быстрое уменьшение преднагрузки на сердце за счет расширения периферических вен. Уменьшает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в малом круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких, снижает постнагрузку, потребность миокарда в кислороде (за счет снижения преднагрузки, постнагрузки и напряжения стенок желудочков в связи с уменьшением объема сердца). Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровообращением. Оказывает центральное тормозящее влияние на симпатический тонус сосудов, угнетая сосудистый компонент формирования болевого синдрома. Вызывает расширение менингеальных сосудов, чем объясняется головная боль при его применении. В реализации гемодинамического и антиангинального эффектов органических нитратов наиболее важное значение придается их вазодилатирующему действию: а) на емкостные вены, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде, преднагрузки и объема желудочков, а также улучшение кровотока в субэндокардиальном отделе миокарда (наиболее чувствительном к ишемии); б) на системные проводящие артерии, что в комбинации с уменьшением объема левого желудочка снижает постнагрузку и ведет к уменьшению потребности миокарда в кислороде; в) на эпикардиальный отдел коронарных артерий, включая их стенозированные сегменты, что улучшает основной коронарный кровоток; г) на коронарные коллатеральные сосуды, вызывая тем самым улучшение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда. Изосорбид мононитрат (И-5-М) оказывает дилатирующий эффект на периферические артерии и преимущественно на вены, снижая пред- и постнагрузку и тем самым уменьшая конечное диастолическое давление в левом желудочке и давление заклинивания легочных капилляров; снижает системное сосудистое сопротивление, что приводит к понижению систолического и среднего артериального давления. Антиангинальный эффект изосорбида мононитрата (И-5-М), по данным Отдела профилактической фармакологии, наступает через 30-45 мин после приема внутри (после приема обычных таблеток изосорбида мононитрата - через 15-45 мин). Максимальный по выраженности антиишемический эффект развивается в среднем через 45-60 мин и равен 100%. Антиангинальный эффект после приема 60 мг и 120 мг пролонгированного изосорбида мононитрата (И-5-М) максимально выражен только через 4 ч, а через 20 и 24 ч, несмотря на высокую концентрацию изосорбида мононитрата (И-5-М) в плазме крови после приема 100 мг, эффект отсутствовал, что, возможно, связано с развитием тахифилаксии (ранней толерантности) к препарату. После приема разовой дозы 80 мг в капсулах продолжительность антиангинального эффекта была 10-14 ч, а максимальная выраженность эффекта - 100%. При приеме внутрь изосорбида мононитрата (И-5-М) обладает высокой биодоступностью - около 100%, благодаря отсутствию феномена первого прохождения через печень (не метаболизируется в печени). Отмечена высокая линейная зависимость фармакокинетических параметров от дозы при приеме внутрь от 10 до 60 мг изосорбида мононитрата (И-5-М). По сравнению с таблетками изосорбида мононитрата его период полувыведения более продолжительный: 4,1-4,9 ч. В отличие от изосорбида мононитрата имеется связь между концентрацией в плазме крови изосорбида мононитрата и его эффектом при разовом приеме препарата и ослабление этой связи при длительном (двухмесячном) регулярном приеме, что может указывать на возможность развития толерантности к изосорбиду мононитрату. Нижняя граница терапевтической концентрации изосорбида мононитрата (И-5-М) в плазме крови составляет приблизительно 100 нг/мл. Изосорбид мононитрат (И-5-М) в плазме определяется уже через 3,5 мин после приема таблетки и достигает максимального уровня через 0,5-1 ч. Абсорбция изосорбида мононитрата (И-5-М) из желудочно-кишечного тракта не зависит от приема пищи. Через 30 мин после приема пролонгированной формы таблетки (имдура 60 мг) концентрация изосорбида мононитрата (И-5-М) в плазме достигает 500 нг/мл. Терапевтическая концентрация, хотя и на более низком уровне, поддерживается спустя 12 и 24 ч. После приема одной капсулы элантан ретарда (эфокс лонг) 50 мг концентрация изосорбида мононитрата (И-5-М) в плазме определяется на уровне около 180 нг/мл через 1 ч и далее достигает максимальной величины - около 300 нг/мл через 7 ч; невысокая концентрация изосорбида мононитрата (И-5-М) в плазме (около 40 нг/мл) сохраняется через 24 ч.

8. Показания

Обычные таблетки изосорбида мононитрата (И-5-М) используются для предупреждения приступов стенокардии, ретардные - для предупреждения приступов стенокардии у больных с частыми приступами и значительно сниженной переносимостью физических нагрузок.

9. Противопоказания

Инфаркт миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка, острая левожелудочковая недостаточность, острые расстройства церебрального кровообращения, аллергические реакции на нитраты, выраженная гипотония.

10. Критерии эффективности

Критерием эффективности является предупреждение ангинальных болей.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены

Таблетки по 0,02 г, 0,04 г; 1% раствор в ампулах по 1 мл (10 мг). Можно начать с пробной дозы на переносимость - 10 мг 1 раз/сут. Терапевтическая доза - по 20 мг 2 раза/сут с интервалом в 7 ч или по мере необходимости перед физической нагрузкой. Дозу можно увеличивать до 20 мг 3 раза/сут, затем до 40 мг 2-3 и даже 4 раза/сут. Однако такой частый прием и большие дозы препарата могут быстро вызвать развитие толерантности к нему. Препараты пролонгированного действия: эфокс лонг по 50 мг, оликард ретард по 40 и 60 мг. По 1 таблетке (капсуле) один раз в сутки, при необходимости - до 2 таблеток (капсул), причем при хорошей переносимости изосорбида мононитрата (И-5-М) можно принять их одновременно утром. При возникновении головной боли разовую дозу уменьшают до половины капсулы (таблетки). Однако нельзя жевать или пытаться рассасывать препарат во рту, его следует обязательно заглатывать, запивая водой.

12. Передозировка

При передозировке возникает избыточная вазодилатация, депонирование венозной крови, снижение сердечного выброса и артериальная гипотония, могут отмечаться такие клинические проявления, как признаки повышения внутричерепного давления (пульсирующая головная боль, спутанность сознания и умеренное нервное возбуждение); головокружение, сердцебиение, нарушения зрения; тошнота, рвота, иногда кишечная колика и кровяной понос; обмороки (в ортостазе); нехватка воздуха и одышка (из-за снижения активности дыхательных движений); обильное потоотделение (клейкий пот) с похолоданием кожных покровов или гиперемией кожи; блокада сердца и брадикардия; параличи, кома, судороги и даже смертельный исход. При клинических признаках передозировки необходимо вызвать искусственно рвоту, дать внутрь активированный уголь; в случае гипотонии больной должен быть уложен на спину с приподнятыми ногами; в/в вводят кровезамещающие жидкости.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала

Длительный и частый прием особенно больших доз препаратов может приводить к развитию толерантности к изосорбиду мононитрату (И-5-М).

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др.

Из-за возможных изменений в фармакокинетических параметрах имеется определенный риск применения изосорбида мононитрата (И-5-М) у пожилых лиц, у больных с почечной и печеночной недостаточностью, в том числе после операции портокавального шунтирования. И-5-М противопоказан в первые 3 мес беременности. При грудном вскармливании необходимо прекратить прием препарата.

15. Побочные эффекты и осложнения

Отмечаются, по-видимому, реже, чем после приема таблеток изосорбида динитрата. Головная боль (в 9% случаев), головокружения (в 1% случаев), чаще во время головной боли. Остальные побочные эффекты отмечаются редко (менее чем в 1% случаев): покраснение лица, желудочно-кишечные расстройства, снижение систолического артериального давления на 10% от исходного, сердцебиения, тахикардия (увеличение числа сердечных сокращений на 10-14%). Высокие разовые дозы (40-50 мг) могут плохо переноситься больными из-за возможных ортостатических реакций, хотя риск их появления имеется даже при приеме небольших доз препарата. Артериальная гипотония, вызываемая изосорбидом мононитратом (И-5-М), может сопровождаться парадоксальной брадикардией и возникловением приступа стенокардии. Как и другие нитраты, изосорбид мононитрат (И-5-М) может вызвать у больных с гипертрофической кардиомиопатией парадоксальные реакции - приступ стенокардии, тяжелую ишемию миокарда.

16. Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Следует избегать назначения изосорбида мононитрата (И-5-М) вместе с антигипертензивными, сосудорасширяющими препаратами и трициклическими антидепрессантами из-за опасности развития тяжелой артериальной гипотонии.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств

Не применяется.

18. Предостережения и информация для пациента

Действие препарата наступает недостаточно быстро, чтобы его можно было применять для купирования приступа стенокардии. Прием изосорбида мононитрата (И-5-М) не рекомендуется водителям транспорта из-за возможного нарушения концентрации внимания.

19. Дополнительные требования к информированному согласию пациента

Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

20. Формы выпуска, дозировка

Капсулы пролонгированного действия 10, 20, 40, 60 мг; таблетки ретард 50, 100 мг; таблетки с замедленным высвобождением 40, 60 мг.

Фирмы: Searle, produced by Ethypharm, Франция; ICN Hangary, Венгрия; Balkanpharma - Dupnitza AD, Болгария; Zorka Pharma, Югославия; Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. KG, Германия; CTS Chemical Industries Ltd, Израиль; Sanofi-Biocom Ltd, Польша; Euderma SPA, Италия; Pro. Med. Cs Praha AS, Чехия; Instituto Lusofarmaco, Италия; Solvay Pharmaceuticals GmbH, Германия; KRKA d.d., Словения; Schwarz Pharma AG, Германия; Schwarz Pharma Poland GmbH, Польша.

21. Особенности хранения

Список Б.

C.01.D.A.14 Изосорбида мононитрат

- Повышенная чувствительность к органическим нитратам или другим компонентам препара­та;

- острые нарушения кровообращения (шок, сосудистый коллапс);

- кардиогенный шок, если не обеспечивается достаточно высокое конечное диастолическое давление в левом желудочке путем применения внутриаортальной контрпульсации или за счет введения средств, оказывающих положительное инотропное действие;

- выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 90 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление менее 60 мм рт. ст.);

- одновременный прием ингибиторов фосфодиэстеразы, в том числе силденафила, варденафила, тадалафила, поскольку они потенцируют антигипертензивное действие нитратов;

- наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

- Г ипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, констриктивный перикардит, тампонада перикарда;

- низкое давление наполнения при остром инфаркте миокарда, нарушенная функция левой камеры сердца (левожелудочковая недостаточность). Не следует допускать снижения систо­лического артериального давления ниже 90 мм.рт.ст.;

- аортальный и/или митральный стеноз;

- тенденция к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции;

- заболевания, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением (до настоящего времени дальнейшее повышение внутричерепного давления наблюдалось только при внутривенном введении высоких доз нитроглицерина);

Глаукома;

Тяжелая анемия;

Тиреотоксикоз;

- тяжелая почечная недостаточность;

- печеночная недостаточность;

- повышенная перистальтика желудочно-кишечного тракта;

- хроническая сердечная недостаточность.

Симптомы :

Снижение артериального давления с ортостатической дисрегуляцией, рефлекторная тахи­кардия и головная боль. Может появиться слабость, головокружение, "приливы" жара, ги­пертермия, повышенное потоотделение, сердцебиение, зрительные расстройства, брадикардия, тошнота, рвота, диарея.

В высоких дозах (более 20 мг/кг массы тела) следует ожидать появления метгемоглобинемии, цианоза, диспноэ и тахипноэ из-за образования нитрит-ионов вследствие метаболизма изосорбида мононитрата.

Очень высокие дозы могут приводить к повышению интракраниального давления с возник­новением церебральных симптомов.

При хронической передозировке возможно повышение уровня метгемоглобина, хотя клини­ческое значение этого еще окончательно не установлено.

Терапия :

Помимо общих рекомендаций, таких как промывание желудка и укладывание пациента в го­ризонтальное положение (ноги высоко подняты) следует контролировать основные показа­тели жизненных функций и при необходимости корректировать. Больным с выраженной артериальной гипотензией и/или в состоянии шока следует вводить раствор норэпинефрина и/или допамина.

Введение эпинефрина (адреналина) и родственных соединений противопоказано. В зависимости от степени тяжести, в случаях метгемоглобинемии применяются следующие антидоты:

1. аскорбиновая кислота: 1 г внутрь или в форме натриевой соли внутривенно;

2. оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови.

Изосорбида 5-мононитрат был обнаружен как фармакологически актив­ный метаболит изосорбида динитрата.

Фармакокинетика. Препараты изосорбида 5-мононитрата (моночинкве, мономак, моносан) при приеме внутрь имеют биодоступность около 100%, так как нет эффекта первого прохождения через печень. Действие этой группы антиангинальных средств не зависит от состояния печени. Препараты этой группы используют только для предупреждения при­ступов стенокардии. К препаратам изосорбида 5-мононитрата привыкание меньше (кроме депо-препаратов). Антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин после приема внутрь. Период полувыведения больше, чем у других нитратов, и зависит от формы выпуска, составляя от 2-4 до 6 ч. Продолжи­тельность антиишемического эффекта от 2 до 8 ч. Для уменьшения риска развития гипотензии изосорбида 5-мононитрат рекомендуется принимать после еды.

Пролонгированные препараты изосорбида 5-мононитрата для приема внутрь (оликард ретард, элантан, мономак-депо) используют 1 раз в сутки. Антианги­нальный эффект максимально выражен только через 4 ч. Продолжительность действия составляет 10-14 ч. Спустя 20 ч даже после приема 120 мг препарата эффект отсутствует, несмотря на высокую концентрацию в плазме изосорбида 5-мононитрата, что может быть связано с развитием тахифилаксии.

Сиднонимины

Молсидомин (корватон, сиднофарм).

Фармакодинамика и механизм действия. По механизму действия близок к нитратам. Снижает внутриклеточную концентрацию кальция и расслабляет венозную стенку. В результате уменьшается преднагрузка, снижается напряжение сте­нок левого желудочка, уменьшается потребность сердца в кислороде. Вместе с тем препарат блокирует агрегацию тромбоцитов, снижает давление в системе легочной артерии, в связи с этим применяется также при легочной гипертензии, хроническом легочном сердце.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в кишечнике и значительно мень­ше, чем нитроглицерин, подвержен эффекту первого прохождения через пе­чень. При приеме внутрь биодоступность препарата 60-70%. При приеме внутрь начало действия через 20 мин, продолжительность от 4-6 ч (обычные таблет­ки) до 12 ч (ретардные формы). Побочные эффекты наблюдаются реже, чем при лечении нитратами, и проявляются в виде головных болей, артериальной гипотензии, иногда аллергических реакций.

Клинико-фармакологическая характеристика муколитиков и отхаркивающих средств. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения муколитиков и отхаркивающих средств. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие муколитиков и отхаркивающих средств с лекарственными средствами других групп.

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Изосорбида мононитрат

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Изосорбида мононитрат

Основной активный метаболит изосорбида динитрата. Белое кристаллическое вещество, без запаха, устойчивое на воздухе и в растворе, с температурой плавления около 90 °C. Легко растворимо в воде, этаноле, метаноле, хлороформе, этилацетате и дихлорметане.

Фармакология

Увеличивает содержание оксида азота в эндотелии, стимулирует гуанилатциклазу и образование цГМФ , уменьшает концентрацию кальция в клетках гладких мышц, снижает тонус стенки сосудов и вызывает вазодилатацию. Преимущественно воздействует на венозные сосуды — за счет расширения периферических вен уменьшает венозный возврат к сердцу. Расширяя артериолы, снижает ОПСС , систолическое и среднее АД . В результате уменьшения пред- и постнагрузки уменьшает потребность миокарда в кислороде. Непосредственно расширяет коронарные артерии и улучшает коронарный кровоток, способствует его перераспределению в ишемизированные области, уменьшает давление заклинивания в легочных артериях, конечный диастолический объем левого желудочка и снижает систолическое напряжение его стенок. Повышает толерантность к физической нагрузке больных с ИБС , уменьшает частоту и длительность эпизодов безболевой ишемии (по данным суточного мониторирования ЭКГ), снижает давление в малом круге кровообращения. Улучшает качество жизни больных ИБС за счет уменьшения приступов стенокардии и количества потребляемого нитроглицерина и повышения толерантности к физической нагрузке. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда за счет уменьшения преднагрузки. Снижает давление в воротной вене, в связи с чем может применяться в лечении портальной гипертензии для профилактики кровотечения из варикозных вен пищевода. Ингибирует функцию тромбоцитов.

Хорошо абсорбируется при приеме внутрь. Биодоступность составляет около 100% (ретардированных форм — до 84%), т.к. не подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. После приема внутрь определяется в крови через 3,5 мин; максимум концентрации наблюдается через 30-60 мин. Объем распределения — 600 л, минимальная терапевтическая концентрация в крови — 100 нг/мл. Имеется прямая зависимость между концентрацией в крови, AUC и дозой принятого препарата. Практически не связывается с белками плазмы крови (менее 4%). T 1/2 составляет 4-6 ч. Метаболизируется в почках с образованием двух фармакологически неактивных глюкуронидов (период полуэлиминации этих соединений — 6-8 ч). Выводится почками в основном в виде метаболитов (98%). Почечный клиренс составляет 1,8 л/мин. У препарата с замедленным освобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через 5 ч, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) составляет 17 ч.

По данным проб с физической нагрузкой антиангинальный и антиишемический эффект простой формы при дозе 20-40 мг развивается через 30-45 мин и сохраняется в течение 12 ч, ретардированной формы — через 60-90 мин и продолжается до 24 ч. Недостаточность функции печени и почек не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата. Эффективность варьирует в соответствии с индивидуальной чувствительностью. Однократный прием больными стенокардией II-III функционального класса обеспечивает клинически достаточный антиангинальный эффект в течение 6 ч. Прием изосорбид−5-мононитрата в дозе 50 мг однократно в течение 1 года приводит к уменьшению числа случаев депрессии сегмента ST во время пробы с физической нагрузкой на 26,6% через 6 ч после первого приема, на 46,7% — через 3 мес, на 52,2% — через 6 мес и на 66% — через 12 мес приема препарата, а также к снижению потребности в нитроглицерине (на 90%) и числа приступов стенокардии (на 94%).

Возможно развитие толерантности к препарату и перекрестной толерантности к другим нитросоединениям.

Способствует относительному перераспределению кровотока в направлении участков легких с пониженной вентиляцией (слабовентилируемые альвеолярные области), вследствие чего может наблюдаться транзиторное уменьшение содержания кислорода в артериальной крови (гипоксемия).

Применение вещества Изосорбида мононитрат

ИБС (длительное лечение), стенокардия напряжения и вазоспастическая (профилактика приступов), стенокардия в постинфарктном периоде, хроническая сердечная недостаточность (комбинированная терапия), легочная гипертензия.

Противопоказания

Гиперчувствительность, острый инфаркт миокарда с пониженным давлением наполнения левого желудочка, острая левожелудочковая недостаточность, кардиогенный шок, сосудистый коллапс, выраженная артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт.ст. ), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, констриктивный перикардит, тампонада сердца, внутричерепные кровоизлияния, черепно-мозговая гипертензия, выраженная анемия, глаукома, беременность (I триместр) и кормление грудью.

Ограничения к применению

Острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром, детский возраст (безопасность и эффективность у детей не изучалась).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата при беременности возможно лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможное негативное влияние на плод.

Побочные действия вещества Изосорбида мононитрат

Со стороны нервной системы и органов чувств: «нитратная» головная боль, слабость, возбуждение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): транзиторное покраснение кожи лица; гипотензия, в т.ч. ортостатическая (сопровождается рефлекторной тахикардией, заторможенностью, головокружением, бледностью и др.); при выраженной артериальной гипотензии возможно усиление симптомов стенокардии (парадоксальный эффект нитратов) и/или выраженная парадоксальная брадикардия, коллапс, синкопальные состояния; метгемоглобинемия (при длительном лечении).

Со стороны органов ЖКТ : сухость во рту, тошнота, рвота.

Аллергические реакции: жжение и зуд, эксфолиативный дерматит.

Прочие: потливость, транзиторная гипоксемия, повышение уровня катехоламинов и ванилин-янтарной кислоты в моче.

Взаимодействие

Усиливает антигипертензивное действие вазодилататоров, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, наркотических анальгетиков, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, силденафила цитрата, алкоголя. При одновременном приеме с алкоголем усиливается снижение способности к быстрым психическим и двигательным реакциям. Барбитураты ускоряют биотрансформацию и снижают концентрацию изосорбида мононитрата в крови. Ослабляет терапевтический эффект норадреналина. При одновременном приеме с НПВС возможно ослабление их действия.

Передозировка

Симптомы: ортостатическая гипотензия, ощущение сдавления головы, пульсирующая головная боль, выраженная потливость, кожные покровы холодные, покрытые липким потом, либо гиперемированные, сердцебиение, брадикардия, нарушение проводимости (блокада), затрудненное дыхание, дыхание Куссмауля, кровавый понос, рвота, головокружение, спутанность сознания, синкопальные состояния, кома, лихорадка, паралич, нарушения зрения.

Лечение: промывание желудка, придание горизонтального положения с приподнятыми ногами, в/в капельное введение инфузионных растворов, мониторинг уровня метгемоглобина в крови, при его повышении — назначение аскорбиновой кислоты в дозе 1 г внутрь, метилтиониния хлорида (Метиленовый синий) в/в до 50 мл 1% раствора, толуидина синего — 2-4 мг/кг массы тела в/в быстро, при необходимости — повторно в дозе 2 мг/кг с интервалом 1 ч, оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Изосорбида мононитрат

В случаях артериальной гипотензии применяют только под медицинским контролем. При назначении препарата необходимо особенно тщательное наблюдение за пациентами с аортальным и/или митральным стенозом. Не следует применять для купирования приступа стенокардии. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности в период лечения (возможно снижение концентрации внимания и способности к быстрым психическим и двигательным реакциям). При длительном непрерывном применении высоких доз возможно развитие толерантности. Отмену препарата следует проводить постепенно во избежание развития синдрома отмены.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия