Слабовыраженная гиперандрогения. Симптомы и лечение гиперандрогении яичников. Врожденная адреналовая гиперандрогения

Содержимое

Гиперандрогения яичников является распространенной эндокринной патологией. Это состояние гинекологи диагностируют у 4-5% пациенток. Оно возникает, если в женском организме мужские половые гормоны начинают продуцироваться яичниками в избыточном количестве.

Разновидности и причины синдрома

Гинекологи выделяют гиперандрогению надпочечникового, яичникового и смешанного генеза. Патология может иметь наследственный либо приобретенный характер. Она бывает первичной и вторичной.

Чаще всего яичниковая гиперандрогения возникает при таких заболеваниях:

• первичный поликистоз яичников, который формируется у девочек-подростков;
• синдром поликистозных яичников (вторичный поликистоз);
• гипертекоз, становится причиной появления гиперандрогенных симптомов у женщин в постменопаузальном периоде.

Гиперандрогения возникает в случаях, когда в организме продуцируется избыточное количество андрогенов либо наблюдается их повышенное образование из предшественников андрогенных гормонов. Указанный диагноз устанавливается также, если на фоне нормальной концентрации андрогенов восприимчивость тканей-мишеней к ним повышается.

Внимание! В редких случаях патология возникает из-за того, что в организме женщины понижен уровень глобулинов, которые нужны для связывания половых гормонов.

Глобулины необходимы, чтобы предотвратить взаимодействие андрогенов и специфических рецепторов. Признаки андрогении могут появиться при опухолях яичников. Существуют определенные формы онкологических заболеваний, при которых наблюдается гиперсекреция андрогенов.

Симптомы гиперандрогении у женщин

Гиперандрогения у пациенток сопровождается возникновением обширного перечня гинекологических, косметических и дисметаболических признаков. Заподозрить развитие патологии можно по таким симптомам:

• нарушение регулярности менструального цикла;
• аменорея;
• ановуляторные менструальные циклы;
• поражение кожных покровов, чаще всего женщины жалуются на акне, сухость кожи с шелушащимися участками, себорею, алопецию;
• гирустизм (усиленный рост волос по мужскому типу);
• появление избыточного веса;
• нарушение толерантности к глюкозе;
• атрофия мышц;
• огрубение голоса.

При врожденной гиперандрогении наблюдаются аномалии развития половых органов. При гинекологическом осмотре врач может выявить гипертрофию клитора, частичное сращение мочеполового синуса, больших половых губ.

Чаще всего патология выявляется, когда женщины обращаются к гинекологу по поводу бесплодия. У некоторых выявляется слабовыраженная гиперандрогения яичникового генеза. При этом внешних изменений может не быть, а уровень андрогенов в крови находится в пределах нормы. Для уточнения диагноза пациентке назначается комплексное медицинское обследование.

Диагностика

Для установки диагноза гинеколог:

• собирает анамнез;
• проводит осмотр и двуручное обследование;
• назначает ультразвуковую диагностику;
• дает направление на анализы крови, мочи.

Пациентке необходимо определить концентрацию стероидных гормонов в организме. Сдать рекомендуют анализы для выяснения уровня:

• тестостерона (общего, свободного);
• ДГЭА-С;
• ГСПС.

При гиперандрогении яичникового генеза наблюдается повышение АСД и тестостерона. Чрезмерно высокий уровень общего тестостерона либо ДГЭА-С может свидетельствовать о развитии опухоли, которая синтезирует андрогены.

При синдроме поликистозных яичников нужно не только посмотреть содержание мужских гормонов, но и проверить общий гормональный фон. Патология сопровождается:

• уравновешиванием содержания тестостерона и лютеинизирующего гормона;
• уменьшением содержания фолликулостимулирующего гормона;
• повышением концентрации пролактина.

При заболевании наблюдается повышение содержания глюкозы в крови. Диагноз может установить только опытный гинеколог с учетом данных осмотра, инструментального обследования, сведений из собранного анамнеза пациентки и результатов анализов.

Методы лечения

Подбор тактики терапии должен осуществляться лечащим гинекологом с учетом основного заболевания, которое привело к развитию гиперандрогенного синдрома.

При поликистозе яичников подбирается гормональная терапия. Пациенткам с гирустизомом могут назначить Медроксипрогестерон, Спиронолактон. При необходимости пациенткам подбирают оральные контрацептивы, которые оказывают антиандрогенное действие. Часто гинекологи выписывают Диане-35. Под влиянием гормональных таблеток тормозится процесс овуляции, продуцирования гонадотропинов, подавляется выработка овариальных гормонов. В результате блокируются андрогенные рецепторы, не поднимается тестостерон и ГСПС.

Пациенткам, у которых гиперандрогения развилась в период постменопаузы, назначают Климен. При выявлении андрогенсекретирующих злокачественных опухолей яичников лечение подбирать должен гинеколог-онколог. Большинству пациенток назначают оперативное лечение, химиопрофилактическую и лучевую терапию. При появлении доброкачественных новообразований, которые продуцируют андрогены, показано хирургическое удаление.

Внимание! Женщинам с избыточной массой тела назначают диету и физические нагрузки. Уменьшение веса способствует нормализации гормонального фона.

Прогноз

Многим женщинам, при правильно подобранной тактике лечения, удается купировать гиперандрогению яичникового генеза. При поликистозе яичников хорошие результаты наблюдаются при проведении консервативной терапии. Правильно подобранное лечение позволяет восстановить овуляцию, нормализовать регулярность менструального цикла. Если консервативная терапия оказывается неэффективной, назначают электрокоагуляцию яичников.

При лечении гиперандрогении не только нормализуется работа репродуктивных органов, но и уменьшаются косметические дефекты. Их можно также устранить с помощью косметологических манипуляций. Но эффективными они будут при условии, что женщина проходит лечение, направленное на избавление от основной патологии.

Гиперандрогения яичников возникает у пациенток при нарушениях гормонального фона, которые возникли на фоне поликистоза яичников, опухолей или гипертекоза. Лечение должно подбираться гинекологом после полноценного обследования пациентки и уточнения причины, которая спровоцировала появление гиперандрогенных симптомов. Узнать, как проявляется андрогения, какие анализы необходимы для установки диагноза, как проводится лечение, можно из видео

Гиперандрогения надпочечникового генеза – это особое патологическое состояние, при котором гормональный статус женщины кардинально меняется. Андрогены – мужские гормоны. Если оны вырабатываются в большом количестве в организме женщины, внешность и базовые физиологические процессы изменяются.

Гиперандрогения у пациенток проявляется мужскими чертами. Многих ученых до сих пор тревожит вопрос, как избавиться от этих проблем навсегда, что это такое, из-за чего возникает гипертрофия. В сегменте болезней эндокринного генеза, которые рассматриваются специалистами гинекологического профиля, первенство принадлежит патологическим состояниям, вызванным дисфункцией щитовидки и явлениям гиперандрогении.

Надпочечниковая гиперандрогения – патология, приводящая к тотальному гормональному дисбалансу у женщин, аменореи и последующему бесплодию. Тесная связь яичников и надпочечников основана на гормональном взаимодействии и влиянии всех гормональных веществ на работу органов и систем всего тела. В норме фолликулы окружены особыми клеточными структурами. Если андрогенов в женском организме слишком много, нормальный фолликулярный рост невозможен.

Патология может не проявляться некоторое время. Однако со временем заращивание (атрезия) фолликулярных структур к поликистозу яичников. На железе формируется множество кистозных формаций, которые напрямую будут негативно влиять на здоровье женщины. Основные причины возникновения синдрома поликистозных яичников — сильные нагрузки и переизбыток мужских гормонов.

Гиперандрогения яичникового генеза, по мнению ученых, может развиваться в силу следующих неблагоприятных обстоятельств:

• Дисфункция гипофиза или гипоталамуса (при этом повышается уровень ЛГ, вызывая тотальный гормональный дисбаланс);
• Синдром поликистозных яичников является следствием неправильной работы надпочечников именно в препубертатный период. Железы продуцировали слишком много андрогенов, причины именно этой дисфункции до сих пор не понятны;
• Избыточный вес;
• Гипертекоз;
• Лейдигома;
• Врожденная гиперплазия коры надпочечников;
• Инсулин-резистентность;
• Гиперинсулинемия;
• Андрогенсекретирующие опухоли яичников и надпочечников (эти новообразования способны формировать ярку картину клинических признаков, характерных для гиперадрогении);
• Гипотиреоз первичного типа.

Гиперплазия яичника

Стоит отдельно рассмотреть именно гиперплазивные процессы яичников, как один из ключевых факторов, ведущих к развитию гиперандрогении. Стромальная гиперплазия яичников и гипертекоз – двустороннее разрастание стромы яичников. Патологический процесс основан на механизмах пролиферации и лютенизации. Клинически гиперплазивные процессы в сочетании с прогрессирующей гиперадрогенией напоминают синдром Кушинга в «классическом» виде, обширную андробластому яичника или склерополикистоз яичниковых формаций.

Особенности развития гиперандрогении у женщин

Состояние гиперадреногении для организма женщины является тяжелейшим испытанием. «Чисто женскими» причинами развития столь мощного дисбаланса принято считать следующие состояния:

1. Различные формы адреногенитального синдрома у женщин (мужские половые гормоны трансформируются не в глюкокортикоидные вещества, а в андрогены, накапливаясь в организме все больше с каждым днем);
2. Наличие опухолей в надпочечниках или яичниках, которые увеличивают число клеточных формаций, секретирующих андрогены (возникает необратимое бесплодие, репродуктивные технологии в подобном случае не применяют, сосредотачивая все усилия на том, чтобы сохранить пациентке жизнь);
3. Патологии других органов эндокринной системы, косвенно ведущие к развитию гиперандрогении (менструальная и репродуктивная функции, как правило, страдают меньше, чем другие важные физиологические аспекты здоровья женщины).

Зачастую избыточный синтез андрогенов железистыми структурами организма женщины идентифицируется при синдроме Штейна-Левенталя, на фоне гипоталамического синдрома, при гиперлактинемии. Основными жалобами женщин являются резкое ухудшение внешнего вида и самочувствия: не наступление овуляции с подавлением синтеза эстрогенов, появлением гипертрихоза, акне. Женщина выглядит «по-мужски», а репродуктивная система физиологически угнетена.

Симптомы

Надпочечниковая гиперандрогения у большинства женщин проявляется целой плеядой специфических симптомов. Все клинические признаки условно разделяют на две категории: основные и второстепенные.

Основные симптомы:

1. Чрезмерное оволосение кожных покровов. Рост волосяного покрова, в первую очередь, наблюдается в районе живота (особенно в нижнем сегменте), груди, верхних и нижних конечностей. Самая тяжелая форма – гирсутизм – на щеках женщин начинают расти грубые волосы;
2. Появление характерных залысин на голове (алопеция адреналового генеза у женщин);
3. Сильные изменение состояние дермального полотна (формируют угри, акне, прыщи, шелушения, воспалительные реакции). Важный нюанс – любые манипуляции со стороны косметолога не дают никаких результатов, так как причина кроется глубоко внутри;
4. Мышечная атрофия;
5. Стремительное развитие остеопороза.

Синдром гиперандрогении могут формировать самые различные патологические процессы: гипертрофия надпочечников, травмы гипоталамуса, дисфункция любой железы в организме, многое другое. В зависимости от того, какие причины лежат в основе заболевания, как сильно они повлияли на пациентку, и будет зависеть течение заболевания и наличие второстепенных симптомов. Женщины могут страдать от таких аномальных явлений и патологических состояний:

1. Резкий набор веса;
2. Формирование половых органов по промежуточному типу;
3. Аномалии менструального цикла;
4. Бесплодие (реже – невынашивание плода, так как женщине в принципе трудно забеременеть);
5. Резкие скачки артериального давления;
6. Себорея;
7. Барифония (резкое огрубение и понижение тональности голоса).

Женщины склонны к депрессивным состояниям. Они чаще простуживаются, быстрее утомляются.

Диагностические мероприятия

В самом начале врач должен провести дифференциальную диагностику, исключив другие специфические заболевания. Речь идет о следующих патологиях:

1. Акромегалия;
2. Печеночные недуги;
3. Аномальная дифференциация по половому признаку;
4. Синдром Кушинга;
5. Опухолевые образования надпочечников, способные секретировать андрогены.

Диагноз надпочечниковая гиперандрогения может быть поставлен только после всех надлежащих диагностических процедур. В первую очередь, пациентка назначают следующие анализы:

1. Изучение гормонального фона. Современные методы обследования в лаборатории позволяют точно выяснить количество пролактина, свободного и общего тестостерона, уровня ФСГ в крови. Из-за того, что гормональные вещества в течение суток вырабатываются неравномерно, пробы делают трижды на сутки;
2. Идентификация кетостероидов в моче;
3. Маркеры на ХГ.

Неконтролируемая и не купируемая гипертензия – болезнь надпочечного генеза, поэтому анализы и исследования, традиционные для идентификации патологий ГБ также актуальны. Пациентке в обязательном порядке назначают внутривлагалищное УЗИ обследование; диагностика при помощи МРТ или КТ актуальна в том случае, если особенности организма пациентки нужно изучить предельно подробно. Чтобы точно установить тип и особенности течения заболевания, диагностика ультразвукового типа может проводится несколько раз.

Лечение надпочечниковой гиперандрогении

Надпочечниковая гиперандрогения лечению поддается с трудом. Связано это с тем, что само по себе заболевание крайне нестабильное в плане выраженной симптоматики, а также формируется на базе других патологических состояний, который по своей тяжести не менее серьезные.

Терапия у женщин всегда проводится по индивидуальному плану. Прежде всего, разрабатывая план лечения, врач должен руководствоваться еще и некоторыми пожеланиями женщины. Важную роль играют следующие аспекты:

1. Желание в будущем иметь детей;
2. Отсутствие необходимости сохранять фертильный функционал;
3. Необходимость обезопасить органы репродуктивной системы от возможных осложнений (например, отягощенный анамнез и опасность заболеть раком).

Гиперандрогения, лечение которой длится годами, еще долго будет беспокоить женщину своими «классическими» симптомами. Восстановить свой «здоровый» облик бывает очень трудно. Важно придерживаться всех лечебных правил, симптомы в таком случае могут и не исчезнуть сразу, но усугубляться проблемы точно не будут.

Женщинам предстоит долгое время принимать препараты, содержащие необходимое количество гормонов, которые и скорректируют гормональный статус пациентки. Во время лечения врачи контролируют кетостероиды, выделяемые с уриной.

Оперативное лечение заболевания осуществляют посредством следующих техник:

1. Клиновидная резекция яичников;
2. Демедикуляция желез с надсечкой (иногда без надсечки) фолликулярных кист;
3. Электрокаутеризация;
4. Термокаутеризация.

Выбор методики возлагают на плечи лечащего врача, который должен учитывать все особенности организма пациентки и специфику ее недуга. После оперативного вмешательства в любом случае потребуется продолжительная терапия гормонами.

В целом заболевание сложное, довольно специфическое. Пациенткам трудно жить с болезнью, как в физическом, так и в психологическом плане. Более того, долгосрочные схемы лечения гормональными препаратами также могут негативно сказываться на состоянии женщины. Каждый случай индивидуален и требует грамотного подхода, тщательного ознакомления и особо продуманных схем терапевтического воздействия на пациента.

Для цитирования: Пищулин А.А., Карпова Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром // РМЖ. 2001. №2. С. 93

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

С индром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза или гиперандрогенная дисфункция яичников, называемый ранее синдромом Штейна - Левенталя, в настоящее время, согласно классификации ВОЗ, больше известен в мировой литературе, как синдром поликистозных яичников (СПЯ).

Клиническая картина СПЯ проявляется хроническим ановуляторным состоянием яичников или выраженной гипофункцией желтого тела, что приводит к двустороннему увеличению размеров яичников с утолщением и склерозом белочной оболочки. Эти изменения проявляются нарушением менструальной функции - опсоменореей, аменореей, однако не исключается и развитие метроррагии. Нарушения фолликулогенеза приводят к развитию ановуляторного первичного или вторичного бесплодия.

Одним из основных диагностических критериев СПЯ является гиперандрогенемия - повышение уровня андрогенных стероидов в крови (таких как тестостерон, андростендион), что приводит к развитию гирсутизма и других андрогензависимых дермопатий.

Ожирение или избыточная масса тела часто сопутствуют СПЯ. Определение индекса массы тела (ИМТ) позволяет выявить степень ожирения. Измерение показателей объема талии (ОТ) и бедер (ОБ) и их соотношение указывает на тип ожирения (прогностически неблагоприятным является абдоминальный тип ожирения, при котором ОТ/ОБ > 0,85).

Кроме основных симптомов заболевания, клиническая картина во многом определяется общими обменными нарушениями, такими как дислипидемия, нарушение углеводного обмена, повышенным риском развития гиперпластических и опухолевых процессов со стороны гениталий. Дислипидемия заключается в повышении уровня триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности и снижении липопротеидов высокой плотности. Эти нарушения ведут к риску раннего развития атеросклеротических изменений сосудов, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца.

Нарушения углеводного обмена заключаются в развитии комплекса инсулинорезистентность-гиперинсулинемия, что в последнее время является основным направлением в изучении патогенетических звеньев развития СПЯ.

В 60-х годах патогенез СПЯ связывали с первичным ферментативным дефектом овариальной 19-гидроксилазы и/или 3b-дегидрогеназы, объединяя эти нарушения в понятие первичного поликистоза яичников. Однако в работах последующих лет было показано, что ароматазная активность клеток гранулезы является ФСГ зависимой функцией.

Выявленный при СПЯ повышенный уровень лютенизирующего гормона (ЛГ), отсутствие его овуляторного пика, нормальный или сниженный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при нарушенном соотношении ЛГ/ФСГ (2,5-3) предполагал первичное нарушение гонадотропной регуляции стероидогенеза в овариальной ткани с развитием вторичного поликистоза яичников.

До середины 80-х годов считалось (теория S.S.C. Yen) , что пусковым механизмом в патогенезе СПЯ является избыточный синтез андрогенов надпочечниками в период адренархе в результате измененной чувствительности надпочечников к АКТГ или чрезмерной стимуляции сетчатой зоны коры надпочечников не АКТГ-подобным фактором или под влиянием b-эндорфинов , нейротрансмиттеров, например, дофамина . При достижении критической массы тела (особенно при превышении ее нормы) увеличивается периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, прежде всего в печени и жировой ткани . Повышение уровня эстрогенов, в первую очередь эстрона, приводит к гиперсенсибилизации гонадотрофов по отношению к люлиберину (ГнРГ). Одновременно под действием эстрона увеличивается продукция гипоталамусом ГнРГ, повышается амплитуда и частота импульсов его секреции, в результате чего увеличивается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ . Усиление влияния ЛГ на яичники способствует повышению продукции андрогенов текальными клетками и их гиперплазии. Относительно низкий уровень ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы, и клетки гранулезы теряют способность ароматазировать андрогены в эстрогены. Гиперандрогения препятствует нормальному росту фолликулов и способствует формированию их кистозной атрезии. Отсутствие роста и созревания фолликулов еще более ингибирует секрецию ФСГ. Возросший пул андрогенов в периферических тканях конвертируется в эстрон. Замыкается порочный круг.

Таким образом результатом нарушения центральных и периферических механизмов регуляции стероидогенеза является развитие у больных с СПЯ функциональной овариальной гиперандрогении.

Патогенез СПЯ по S.S.C. Yen представлен на схеме 1:

Схема 1.

В начале 80-х годов ряд авторов предложили новую теорию патогенеза синдрома поликистозных яичников, отличную от теории S.S.C. Yen . Было обнаружено, что СПЯ связан с гиперинсулинемией, и этому синдрому свойственны как нарушение репродуктивной функции, так и метаболических процессов.

На наличие взаимосвязи между гиперинсулинемией и гиперандрогенией указывали еще в 1921 году Achard and Thieris . Они описали гиперандрогению у женщины, страдавшей ожирением и сахарным диабетом 2-го типа и назвали это состояние “диабет бородатых женщин”.

В дальнейшем Д. Барген обнаружил, что у женщин с СПЯ и гиперандрогенией отмечалась базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия по сравнению с контрольной группой женщин одинакового веса, что предполагало наличие инсулинорезистентности. Выявилась прямая зависимость между уровнями инсулина и андрогенов, и было высказано предположение, что причиной гиперандрогении может быть гиперинсулинемия.

В 1988 году G. Reaven впервые высказал предположение о том, что ИР и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) играют основную роль в развитии синдрома метаболических нарушений. Он назвал его “синдромом Х” . В настоящее время наиболее часто употребляют термин “метаболический синдром” или “синдром инсулинорезистентности” .

Гипотезы патогенеза гиперинсулинемии и гиперандрогении

Механизм возникновения гиперандрогении и гиперинсулинемии окончательно не изучен. Теоретически возможны три варианта взаимодействия: гиперандрогения (ГА) вызывает ГИ; ГИ приводит к ГА: имеется какой-то третий фактор, ответственный за оба феномена .

1. Предположение о том, что ГА вызывает ГИ основано на следующих фактах. У женщин, которые принимают оральные контрацептивы, содержащие прогестины с “андрогенными свойствами”, выявляется нарушение толерантности к глюкозе. Длительное назначение тестостерона транссексуалам сопровождается возникновением ИР . Показано, что андрогены влияют на состав мышечной ткани, увеличивая количество мышечных волокон второго типа, менее чувствительных к инсулину по сравнению с волокнами первого типа .

2. Большинство факторов свидетельствуют в пользу того, что ГИ приводит к ГА. Было показано, что ИР сохраняется у пациенток, подвергшихся субтотальному или тотальному удалению яичников, а также у женщин, длительно применявших агонисты-ГнРГ, когда отмечалась выраженная супрессия уровня андрогенов . Назначение диазоксида - препарата, подавляющего выделение инсулина поджелудочной железой, вызвало снижение уровня тестостерона (Т) и повышение уровня сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ) у пациенток с СПЯ, ожирением и гиперинсулинемией. Внутривенное введение инсулина женщинам с СПЯ приводило к повышению уровня циркулирующих андростендиона и Т. Мероприятия, направленные на повышение чувствительности к инсулину (снижение веса, голодание и низкокалорийная диета), сопровождались понижением уровня андрогенов . Есть данные, что инсулин напрямую может подавлять продукцию СССГ печенью, а в условиях гиперинсулинемии этот эффект усиливается. При этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза СССГ. Понижение уровня СССГ приводит к возрастанию концентрации свободного и, следовательно, биологически активного Т (в норме 98% Т находится в связанном состоянии) .

Гипотеза, связывающая ГА с гиперинсулинемией, не дает ответа на вопрос, каким образом яичник сохраняет чувствительность к инсулину при инсулинорезистентном состоянии организма. Было предложено несколько возможных объяснений. Так как инсулин обладает множеством функций, можно предположить селективный дефект некоторых из них. Может наблюдаться органоспецифичность чувствительности к инсулину. Но более вероятно предположение о том, что инсулин действует на яичник не только через рецепторы инсулина, но также через рецепторы инсулиноподобных факторов роста (ИФР) .

Инсулиновые рецепторы и рецепторы ИФР-1 были идентифицированы в яичниках человека (в стромальной ткани яичников здоровых женщин, женщин с СПЯ, в фолликулярной ткани и клетках гранулезы) . Инсулин может связываться с рецепторами ИФР-1, хотя с меньшим сродством, чем с собственными рецепторами. Однако при ГИ, а также в ситуации, когда рецепторы инсулина блокированы или имеется их дефицит, можно ожидать, что инсулин будет связываться с рецепторами ИФР-1 в большей степени .

Возможно, механизмы стимуляции инсулином/ИФР-1 стероидогенеза в яичнике могут быть разделены на неспецифические и специфические. Неспецифические заключаются в классическом действии инсулина на метаболизм глюкозы, аминокислот и синтез ДНК. В результате повышается жизнеспособность клетки и, следовательно, усиливается синтез гормонов . Специфические механизмы включают прямое действие инсулина/ИФР-1 на стероидогенные ферменты, синергизм между инсулином и ЛГ/ФСГ и влияние на количество рецепторов к ЛГ .

Инсулин/ИФР-1, действуя синергично с ФСГ, стимулируют ароматазную активность в культуре клеток гранулезы и тем самым увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ, усиливая ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками.

Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина/ИФР-1 вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации эстроген- и прогестеронпродуцирующих клеток гранулезы, с последующей гиперплазией текальных клеток и лютеинизацией межуточной ткани яичника, которые являются местом продукции андрогенов. Этим объясняется тот факт, что стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении.

Было высказано предположение, что инсулин/ИФР-1 могут стимулировать как ЛГ-зависимую активность цитохрома Р450с17a в яичниках, так и АКТГ-зависимую активность Р450с17a в надпочечниках. Этим, по-видимому, объясняется частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении у пациенток с СПЯ.

Возможна также взаимосвязь с теорией S.S.C. Yen об участии надпочечникового стероидогенеза в патогенезе СПЯ (схема 2).

Схема 2. Действие инсулина при синдроме поликистозных яичников

V. Insler (1993), проведя исследование уровней инсулина, ИФР-1, гормона роста и их корреляции с уровнями гонадотропинов и андрогенов у женщин с СПЯ, предложил две модели развития данного синдрома. У пациенток с ожирением ГИ вызывает избыточную продукцию андрогенов через рецепторы ИФР-1, которые, действуя в синергизме с ЛГ, вызывают повышение активности цитохрома Р450с17a, основного контролирующего фермента в синтезе андрогенов. У пациенток с нормальной массой тела относительное повышение концентрации гормона роста стимулирует избыточную продукцию ИФР-1. С этого момента синергизм с ЛГ приводит к гиперпродукции андрогенов по тому механизму, что и у пациенток с ожирением. Повышение уровня андрогенов вызывает изменение функции гипоталамических центров, приводя к нарушению секреции гонадотропинов и типичным для СПЯ изменениям (схема 3).

Схема 3. Патогенез синдрома поликистозных яичников

Молекулярные механизмы, приводящие к развитию инсулинорезистентности, до конца не изучены. Однако последние достижения в области молекулярной биологии позволили определить структуру гена, кодирующего рецептор к инсулину у женщин с овариальной гиперандрогенией.

Moller и Flier изучали последовательность аминокислот в структуре ДНК-цепей у больных с овариальной гиперандрогенией. Они обнаружили замещение триптофана на серозин в кодоне 1200. Исследователи предположили, что такое изменение нарушает процесс активации тирозин-киназной системы в рецепторе к инсулину. Низкая активность инсулиновых рецепторов приводит к развитию ИР и компенсаторной ГИ.

Yoshimasa et al. описали другой вариант точечной мутации у больной с гиперандрогенией, инсулинорезистентностью и черным акантозом. Они обнаружили замещение серина на аргинин в тетрамерной структуре инсулинового рецептора. Данная мутация в активном локусе приводила к невозможности соединения a- и b-субъединиц, в результате чего функционально активный рецептор не синтезировался. Приведенные исследования - лишь первые попытки выявления специфической генетической этиологии стромального текоматоза яичников.

Позднее Dunaif A. отмечает, что при синдроме поликистозных яичников ИР может быть обусловлена нарушением аутофосфорилирования b-субъединиц инсулинового рецептора (иР), цитоплазматическая часть которых обладает тирозинкиназной активностью. При этом повышается инсулиннезависимое фосфорилирование остатков серина (СПЯ-ser) с подавлением активности тирозинкиназы (вторичный передатчик сигнала, определяющий чувствительность инсулина к одноименным рецепторам). Данный дефект характерен только для СПЯ-зависимой ИР, при других инсулинорезистентных состояниях (ожирение, ИНСД) эти изменения не выявляются .

Нельзя исключить, что при СПЯ-ser существует некий серинфосфорилирующий фактор. Так, например, выделяют ингибитор серин/треонинфосфатазы, который, по-видимому, и нарушает фосфорилирование иР при СПЯ-ser. Данное соединение схоже с недавно выделенным мембранным гликопротеидом РС-1 (ингибитор тирозинкиназы инсулинового рецептора), но последний не увеличивает инсулиннезависимое фосфорилирование серина иР.

Подобными свойствами обладает и фактор некроза опухоли-a (ФНО-a): фосфорилирование остатков серина IRS-1 (один из вторичных передатчиков сигнала иР) под влиянием ФНО-a влечет за собой подавление тирозинкиназной активности иР.

Moller et al. обнаружили, что фосфорилирование серина Р450с17 человека, ключевого фермента, регулирующего биосинтез надпочечниковых и овариальных андрогенов, повышает 17,20-лиазную активность. Модулирование энзимной активности стероидогенеза за счет фосфорилирования серина было описано для 17b-гидроксистероиддегидрогеназы. Если предположить, что один и тот же фактор (энзим) фосфорилирует серин инсулинового рецептора, вызывая ИР, и серин Р450с17, вызывая гиперандрогению, то тогда можно объяснить взаимосвязь СПЯ и ИР. В экспериментах in vitro было показано, что протеинкиназа А (серин/треонинкиназа) катализирует фосфорилирование серина инсулиновых рецепторов (схема 4).

Схема 4. Ген инсулинорезистентности при СПЯ

Так, согласно результатам исследования, проведенного Brzechffa et al. (1996), значительная часть женщин в популяции с СПЯ имеет уровень лептина выше, чем ожидалось с учетом их ИМТ, свободного тестостерона, чувствительности к инсулину. С другой стороны, последние работы в этой области не показали существенных различий уровней лептина в исследуемых группах при СПЯ и в группах контроля. Кроме того, было установлено, что на содержание лептина не оказывают влияние базальный уровень инсулина, содержание гонадотропинов и половых стероидов. Однако Zachow и Magffin (1997), принимая во внимание данные о наличии мРНК рецепторов лептина в овариальной ткани, продемонстрировали прямое действие указанного гормона на стероидогенез клеток гранулезы крыс in vitro. При этом было показано дозозависимое подавляющее действие лептина на ИФР-1, потенцированное увеличением ФСГ-стимулированного синтеза Е 2 клетками гранулезы. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что повышение уровня лептина у лиц с ожирением может противодействовать созреванию доминантного фолликула и овуляции. Весьма интересными являются данные Spicer и Franciso (1997), свидетельствующие о том, что лептин в нарастающих концентрациях (10-300 нг/мл) ингибирует инсулинзависимую продукцию Е 2 и прогестерона в культуре клеток гранулезы. Этот эффект обусловлен наличием специфических сайтов связывания для лептина. По аналогии с этим можно предположить, что высокий уровень лептина может снижать чувствительность у других тканей-мишеней к действию эндогенного инсулина, приводя к развитию ИР при ожирении.

Диагноз

Диагностика синдрома овариальной гиперандрогении при типичной клинической картине не представляет трудностей. Прежде всего это нарушение менструальной функции по типу олиго-, опсо- или аменореи, ановуляция и обусловленное ею первичное или вторичное бесплодие, гирсутизм, угревая сыпь, у 40% больных имеется ожирение различной степени выраженности. При гинекологическом осмотре выявляется двухстороннее увеличение размеров яичников, нередко на фоне гипопластичной матки.

Важное место в диагностике СПЯ занимают гормональные методы исследования , направленные на выявление гиперандрогении, ее источника и определение уровня гонадотропных гормонов: ЛГ и ФСГ. У больных с СПЯ часто встречается преобладание уровня ЛГ над ФСГ, соотношение их нарушено и увеличено (больше 2,5-3). Уровень пролактина нормальный, хотя у 30% больных наблюдается его некоторое повышение.

Уровень экскреции с мочой суммарных 17-КС при СПЯ колеблется в широких пределах и мало информативен. Определение фракций 17-КС (ДГА, 11-окисленных кетостероидов, андростерона, этиохоланолона) также не обеспечивает выявление локализации источника гиперандрогении . Подтверждением овариального источника гиперандрогении является повышение уровня андростендиона (А) и тестостерона (Т) крови и повышение соотношения А/Т. Надпочечниковый генез гиперандрогении подтверждается при повышении уровня дегидроэпиандростерона (ДГА) и его сульфата (ДГА-С) и 17-оксипрогестерона (17-ОН-Р) в крови. Для уточнения локализации источника гиперандрогении предложены различные функциональные тесты, наибольшее распространение из которых получили проба с дексаметазоном, синактеном-депо.

С учетом открытия новых патогенетических звеньев в развитии СПЯ для оценки состояния углеводного обмена необходимо проводить стандартный глюкозо-толерантный тест (75 мл глюкозы per os) с определением уровня глюкозы и иммуно-реактивного инсулина (ИРИ). Свидетельством в пользу инсулинорезистентности являются также ИМТ более 25 и ОТ/ОБ больше 0,85, а также дислипидемия.

Лечение

В основе современного подхода к патогенетическому лечению СПЯ лежит принцип восстановления нарушенной функции яичников , то есть устранение ановуляции, что в свою очередь приводит к снижению гиперандрогении и восстановлению фоликулогенеза. Однако изучение особенностей этиопатогенеза овариальной гиперандрогении приводит к заключению, что выбор методов адекватного лечения СПЯ оказывается непростой задачей.

Комбинированные оральные контрацептивы - наиболее часто используемая при СПЯ группа препаратов. Механизм действия заключается в подавлении повышенного ЛГ, нормализации соотношения ЛГ/ФСГ, повышении синтеза печенью СССГ. После отмены достигается “ребаунд-эффект”, заключающийся в нормализации гипоталамо-гипофизарной функции, снижении гиперпродукции андрогенов овариальной тканью, нормализации фолликулогенеза и восстановлении овуляции.

Лечение проводится по стандартной схеме: по 1 таблетке в день с 5 по 25 день цикла в течение 3-6 месяцев. При необходимости курсы повторяют. Однако известно, что длительный прием эстроген-гестагенных контрацептивов может привести к гиперинсулинемии, усугубляя тем самым основное патогенетическое звено СПЯ.

Некоторые контрацептивы имеют в своем составе гестагенные компоненты производные 19-норстероидов (норэтистерон, левоноргестрел), обладающих в разной степени андрогенными эффектами, в связи с чем назначение препаратов, содержащих эти компоненты, у больных с гирсутизмом ограничено. Более целесообразно при симптомах гиперандрогении использовать оральные контрацептивы с гестагеном без андрогенного действия.

Возможно применение гестагенных препаратов, лишенных андрогенных свойств в виде монотерапии, особенно при гиперплазии эндометрия. Дидрогестерон назначают по 1 таблетке (10 мг) 2 раза в день с 14-16 по 25 день цикла продолжительностью от 3 до 6 курсов.

Наиболее эффективным средством стимуляции овуляции при СПЯ является антиэстрогенный препарат кломифенцитрат . Основными эффектами антиэстрогенов являются снижение гиперсенсибилизации гипофиза к действию ГнРГ, снижение продукции ЛГ, индукция овуляторного выброса ЛГ, стимуляция овуляции. Препарат назначается по 50 мг, 100 мг в сутки с 5 по 9 день цикла до достижения овуляции по тестам функциональной диагностики, но не более 3-х курсов подряд. В последнее время появились публикации о влиянии кломифенцитрата на систему инсулин-инсулиноподобный фактор роста. В них указывалось, что к 5 дню проводимой стимуляции овуляции кломифеном (150 мг/сут) определялось прогрессивное снижение (максимально на 30%) уровня ИФР-1. Однако в ряде других аналогичных исследований достоверного снижения базального уровня инсулина в ответ на введение кломифена не было обнаружено.

Появление препаратов с антиандрогенными свойствами значительно расширило терапевтические возможности при СПЯ. Наиболее широко применяется препарат Диане-35, содержащий 35 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата. Кроме действия, характерного для оральных контрацептивов, препарат блокирует действие андрогенов на уровне клеток-мишеней, в частности, волосяных фолликулов. Последнее приводит к уменьшению гирсутизма. Препарат применяют по стандартной схеме, как оральный контрацептив курсами по 6 и более циклов. Однако нужно отметить наличие отрицательного эффекта этих препаратов на липидный и углеводный обмены, проявляющегося в повышении уровня холестерина, липопротеидов низкой плотности, а также в увеличении гиперинсулинемии, что требует постоянного динамического контроля за этими показателями у пациенток с СПЯ. Антиандрогенными свойствами обладают также спиронолактон, который широко применяется в лечении андрогензависимых дермопатий.

Одним из основных направлений в современной терапии овариальной гиперандрогении является поиск и применение препаратов и средств, направленных на устранение инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии.

Прежде всего это мероприятия, обеспечивающие снижение избыточной массы тела: низкокалорийная диета (в пределах 1500-2200 ккал/сут) с ограничением жиров и легко усваиваемых углеводов, ограничение потребления соли до 3-5 г в сутки, занятия умеренной физической нагрузкой, нормализация режима труда и отдыха. Возможно применение препаратов, способствующих снижению ИМТ, например, орлистата, селективно угнетающего желудочно-кишечные липазы (“блокатор жира”) или сибутрамина, блокирующего обратный захват норадреналина и серотонина в синапсах гипоталамического центра “насыщения”. Увеличенный расход энергии (термогенез) также обусловлен синергическим взаимодействием между усиленной функцией норадреналина и серотонина в центральной нервной системе. Это выражается в селективной активации центрального симпатического воздействия на бурую жировую ткань за счет непрямой активации b 3 -адренорецепторов.

Следующим этапом является применение препаратов, улучшающих нарушенную чувствительность тканей к действию инсулина. В литературе имеются данные о снижении гиперандрогении и восстановлении менструальной и овуляторной функции при назначении препаратов ряда бигуанидов (метформин /Сиофор®/, “Берлин-Хеми”). Они потенцируют действие инсулина на рецепторном и пострецепторном уровне и значительно улучшают чувствительность тканей к данному гормону. В некоторых исследованиях показано значительное снижение уровня инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы у женщин с СПЯ, применявших метформин. Это снижение коррелировало со снижением уровня андрогенов. Необходимо отметить также, что применение бигуанидов, нормализующих углеводные нарушения, нередко приводит к снижению ИМТ у пациенток с ожирением и положительно влияет на липидный обмен.

В мировой литературе сообщаются результаты применения препаратов, относящихся к классу тиазолидиндионов. Исследования показали, что на фоне лечения троглитазоном (200-400 мг/сут) улучшается чувствительность к инсулину у женщин с СПЯ, снижается уровень андрогенов. Однако выявленное цитотоксическое, гепатотоксическое действие этой группы препаратов ограничивает возможность их широкого применения. Ведется поиск новых препаратов, избирательно влияющих на чувствительность к инсулину.

Несмотря на значительный арсенал различных средств, применяемых для лечения овариальной гиперандрогении, терапия данной патологии должна быть комплексной и последовательной, учитывающей ведущее патогенетическое звено на данном этапе лечения.

Лечение женщин с СПЯ должно быть направлено не только на коррекцию выявленных симптомов этого заболевания, но и на профилактику возможных будущих осложнений. Очень важным является подавление избыточной секреции андрогенов и индуцирование стабильности ежемесячных менструальных кровотечений, что радежно достигается при применении препаратов с антиандрогенными свойствами (Диане-35).

В случае неэффективности консервативной терапии через год можно ставить вопрос об оперативном лечении - лапароскопии с клиновидной резекцией яичников или их лазерной вапоризацией . Эффективность хирургического лечения высокая (до 90-95% восстановления овуляции), а предварительная патогенетическая терапия повышает стабильность достигнутого результата.

Этинилэстрадиол + ципротерона ацетат

Диане-35 (торговое название)

(Shering AG)

Гиперандрогения – явление, при котором организм женщины вырабатывает чрезмерное количество мужских гормонов-андрогенов. Их избыток вызывает серьезные отклонения в работе внутренних органов и систем. Наибольшую опасность представляет для женщин, которые планируют зачать и выносить ребенка. Яичниковая гиперандрогения вызывает редкие и скудные менструации, может вызвать бесплодие и отсутствие овуляции.

Гиперандрогения – опасное состояние, при котором женщина не может зачать и выносить плод. Из-за избыточного количества мужских гормонов в яичниках не происходит нормальное созревание фолликулов. При этом женский половой орган обрастает соединительной тканью, из-за чего яйцеклетка не может нормально выходить из фолликулов. Из-за патологии у женщин развиваются серьезные патологии, в том числе поликистозные яичники: в крови повышается уровень инсулина, антимюллерового гормона, тестостерона, андростендиона. Спровоцировать такое заболевание могут следующие заболевания:

• Чрезмерное количество ЛГ в крови, возникшее на фоне патологий гипоталамуса и аденогипофиза.
• Избыточная выработка мужских половых стероидных гормонов в препубертатный период.
• Избыточная масса тела, присоединившаяся в препубертатный период.
• Невосприимчивость к инсулину или его недостаток в организме.
• Нарушение выработки стероидов в женских яичниках.
• Первичная недостаточность гормонов.

Исследования показали, что гиперандрогения яичникового генеза в большинстве случаев возникает на фоне врожденной патологии надпочечников.

Симптомы

На начальных стадиях диагностировать гиперандрогению яичникового генеза достаточно тяжело. Эта патология долгое время не вызывает никаких симптомов. Со временем возникают следующие признаки:

• Чрезмерное оволосение кожного покрова: волосы появляются на животе, груди, щеках.
• Алопеция на голове.
• Многочисленные высыпания на кожном покрове: угри, прыщи, шелушения.
• Развитие остеопороза – истончения костной ткани.
• Образование мышечной атрофии.

Также диагностировать признаки яичниковой гиперандрогении можно по клиническим проявлениям:

• Развитию диабета второго типа – повышается уровень глюкозы в крови.
• Резкому набору избыточной массы тела.
• Повышению уровня артериального давления.
• Невозможности зачать ребенка или частым невынашиваниям.
• Формированию половых органов по промежуточному типу.

Достаточно часто женщины с гиперандрогенией сталкиваются с депрессией и чрезмерной утомляемостью. Такое состояние может возникать и у молодых пациенток.

Диагностика

Определить яичниковую гиперандрогению достаточно тяжело – долгое время данное заболевание не проявляет себя никакими отличительными симптомами. При этом первые признаки могут возникнуть у девочки в самом начале полового созревания или по достижению репродуктивного возраста. Чем раньше патология будет диагностирована, тем легче от нее избавиться. Чтобы определить заболевание, необходимо произвести следующие исследования:

• Измерить уровень гормонов до, во время и после менструации.
• Определить уровень половых гормонов в моче.
• Провести УЗИ органов малого таза.
• Обследовать почки и надпочечники.
• Провести МРТ внутренних органов.
• При необходимости проводится лапароскопия – исследование, позволяющее определить природу клеток.

Патологическое проявление у человека выраженных характерных признаков, присущих противоположному полу, часто провоцирует надпочечниковая гиперандрогения (адреногенитальный синдром). При развитии данного синдрома в организме наблюдается повышенное содержание андрогенов (стероидных мужских половых гормонов), приводящее к вирилизации.

Общие сведения

Вирилизация (маскулинизация) надпочечникового генеза обуславливается чрезмерным продуцированием надпочечниками гормонов андрогенного типа и приводит к внешним и внутренним изменениям, атипичным для пола пациента. Андрогены необходимы в организме взрослой женщины, поскольку отвечают за важные преобразования организма в процессе полового созревания. В частности, они производят синтез эстрогена, а также способствуют укреплению костной ткани, росту мышц, участвуют в регуляции работы печени и почек и формировании репродуктивной системы. Производятся андрогены в основном надпочечниками и в женском организме яичниками, а в мужском, соответственно, яичками. Существенное превышение нормы содержания этих гормонов у женщин способно значительно расстроить репродуктивную систему и даже спровоцировать бесплодие.

Причины возникновения надпочечниковой гиперандрогении

Основной причиной накапливания в организме андрогенов является врожденный дефект синтеза ферментов, препятствующий преобразованию стероидов. Чаще всего в роли такого дефекта выступает дефицит С21-гидроксилазы, синтезирующей глюкокортикоиды. Кроме того, гормональный дисбаланс бывает последствием влияния гиперплазии коркового слоя надпочечников или опухолевидных образований (некоторые виды опухолей надпочечников способны продуцировать гормоны). Наиболее часто диагностируется наличие надпочечниковой гиперандрогении врожденного типа. Однако иногда встречаются и случаи развития гиперандрогении вследствие опухолей надпочечников, секретирующих андрогены (болезнь Иценко-Кушинга).

Патогенез

Дефицит С21-гидроксилазы способен некоторое время успешно компенсироваться надпочечниками и переходит в декомпенсированную фазу при стрессовых колебаниях гормонального фона, которые создаются эмоциональными потрясениями и изменениями в репродуктивной системе (начало половых отношений, беременность). Когда дефект синтеза ферментов становится выраженным, преобразование андрогенов в глюкокортикоиды прекращается и происходит избыточное накопление их в организме.

Особенности развития адреногенитального синдрома у женщин

Адреногенитальный синдром у женщин приводит к серьезным изменениям в функционировании яичников и нарушениям в репродуктивной системе. Согласно статистическим исследованиям, каждая пятая женщина в той или иной степени страдает гиперандрогенией с различными проявлениями. Причем возраст в данном случае не имеет значения, заболевание проявляется на любом этапе жизненного цикла, начиная с младенчества.

Воздействие гиперандрогении на функцию яичников вызывает следующие проявления:

• угнетение роста и развития фолликулов в ранней фазе фолликулогенеза проявляется аменореей (отсутствием менструаций в течение нескольких циклов);
• замедление роста и развития фолликула и яйцеклетки, не способной к овуляции, способно проявиться ановуляцией (отсутствием овуляции) и олигоменореей (увеличением интервала между менструациями);
• овуляция с дефектным желтым телом, выражается в недостаточности лютеиновой фазы цикла, даже при регулярных менструациях.

Симптомы надпочечниковой гиперандрогении

Адреногенитальный синдром имеет первостепенные и второстепенные проявления, в зависимости от фазы развития заболевания и факторов его возникновения. Косвенными признаками наличия надпочечниковой гиперандрогении у женщины бывают частые простудные заболевания, склонность к депрессии, повышенная утомляемость.

Основные симптомы надпочечниковой гиперандрогении:

• повышенный рост волосяного покрова (конечности, живот, молочные железы), вплоть до гирсутизма (рост волос на щеках);
• облысение с формированием залысин (алопеция);
• изъяны кожного покрова (угри, прыщи, шелушение и прочие воспаления);
• атрофия мышц, остеопороз.

Второстепенными симптомами адреногенитального синдрома выступают следующие проявления:

• артериальная гипертензия, проявляющаяся в форме приступов;
• повышенный уровень содержания глюкозы в крови (диабет по второму типу);
• быстрый набор избыточного веса, вплоть до ожирения, нуждающегося в терапии;
• промежуточный тип формирования женских половых органов;
• отсутствие менструации или значительные интервалы между менструациями;
• бесплодие или выкидыш (для благополучного протекания беременности необходимо определенное количество женских гормонов в организме, продуцирование которых практически прекращается в случае возникновения гиперандрогении).