Эндокринная недостаточность поджелудочной железы. Недостаточность поджелудочной железы: разновидности, лечение. Синдром нарушений внутрисекреторной функции поджелудочной железы
Любое изменение переваривания пищи вызывает нарушение питания, что может привести к дефициту или накоплению избыточного веса. Расстройства переваривания пищи, называемые диспепсиями, сопровождают многие заболевания желудочно-кишечного тракта и других органов и поэтому часто встречаются в повседневной клинической практике.
Диспепсия чаще всего вызывается несбалансированной диетой со слишком большим количеством углеводов или жиров. При нарушении процессов пищеварения страдает ферментная система, и в первую очередь - поджелудочная железа.
Различают первичную и вторичную панкреатическую недостаточность.
Первичная панкреатическая недостаточность возникает при тяжелых заболеваниях поджелудочной железы - кистозный фиброз поджелудочной железы, нарушения проходимости панкреатического протока, хронический панкреатит и т. д.
В клинической практике чаще встречается вторичная, или относительная, недостаточность поджелудочной железы, вызываемая, как правило, приемом необычной пищи, ее избыточным количеством или временными расстройствами функционирования поджелудочной железы.
Панкреатическая недостаточность ограничивает усвоение пищи и может привести к нарушению процессов всасывания. Клиническими проявлениями нарушения работы поджелудочной железы являются изменение аппетита, тошнота, рвота, урчание в животе, метеоризм, стеаторея.
При недостаточности поджелудочной железы применяются различные лекарственные средства, содержащие ферменты. Традиционно для этого используется панкреатин - препарат, приготовленный из поджелудочной железы домашних животных. История применения панкреатина относится к началу нынешнего века, когда больным назначался порошок, приготовляемый из высушенной поджелудочной железы крупного рогатого скота. В условиях интенсивного кислотообразования в желудке наступала его частичная инактивация, и препарат не оказывал должного лечебного эффекта.
В дальнейшем, с развитием фармацевтической промышленности и знаний о механизме процессов пищеварения, появились новые формы препаратов, содержащих панкреатин в виде таблеток, драже, гранул с защитной оболочкой и микросфер, помещенных в капсулу.
В настоящее время ферментные препараты, используемые в клинической практике, должны отвечать определенным требованиям: нетоксичность; хорошая переносимость; отсутствие существенных побочных реакций; оптимум действия в интервале рН 5-7; устойчивость к действию соляной кислоты, пепсинов и других протеаз; содержание достаточного количества активных пищеварительных ферментов; иметь длительный срок хранения.
В зависимости от своего состава ферментные препараты можно разделить на несколько групп: Экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых является пепсин (абомин, ацидинпепсин). Панкреатические энзимы, представленные амилазой, липазой и трипсином (панкреатин, панцитрат, мезим-форте, креон). Комбинированные ферменты, содержащие панкреатин в комбинации с компонентами желчи, гемицеллюлозы и прочими дополнительными компонентами (дигестал, фестал, панзинорм-форте, энзистал).
Все эти лекарственные вещества содержат ферменты поджелудочной железы, но они не являются взаимозаменяемыми. Различные группы этих препаратов имеют четкие и строгие показания к применению. При нарушении этих показаний и правил приема можно не только не достигнуть желаемого результата, но и вызвать различные побочные реакции.
Первая группа ферментов направлена, в основном, на компенсацию нарушений деятельности слизистой оболочки желудка. Содержащиеся в их составе пепсин, катепсин, пептидазы расщепляют практически все природные белки. Эти препараты используются преимущественно при гипоацидном гастрите; их не следует назначать при заболеваниях, связанных с повышенным кислотообразованием.
Большинство препаратов, включенных в группу панкреатических энзимов и регулирующих преимущественно функцию поджелудочной железы, используется как для лечения (при значительных нарушениях процесса пищеварения и образования панкреатического сока), так и с профилактической целью. Даже в рамках одной группы препараты отличаются по количественному составу их компонентов.
Различие структуры панкреатических энзимов обосновывает разнообразие их клинического применения. Входящая в комплекс амилаза разлагает крахмал и пектины до простых сахаров - сахарозы и мальтозы. Под воздействием липазы происходит гидролиз жиров, протеазы ускоряют процесс расщепления белков и пептидов. Входящий в состав протеаз трипсиноген под влиянием энтерокиназы тонкого кишечника активизируется в трипсин. Под влиянием активного трипсина в верхнем участке тонкого кишечника наблюдается ретро-ингибирование секреции поджелудочной железы (торможение по типу “feеdback”). В результате этого обеспечивается обезболивающее действие препаратов панкреатина.
Высокоактивные ферменты (креон®) чаще применяются при выраженных поражениях поджелудочной железы, системных заболеваниях, для лечения вторичной панкреатической недостаточности, а также муковисцидоза. Препарат мезим-форте®, содержащий 4200 ЕД амилазы, 3500 ЕД липазы и 250 ЕД протеаз, чаще назначается для коррекции кратковременных и незначительных дисфункций поджелудочной железы, наиболее распространенных в повседневной врачебной практике.
Таблетка мезим-форте покрыта специальной глазурной оболочкой, защищающей компоненты препарата от агрессивного воздействия кислой среды желудка.
В клинической практике наиболее часто встречаются “пограничные” состояния - нарушения деятельности поджелудочной железы, сопровождающие различные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) или встречающиеся при погрешностях в еде, переедании. При этом больные предъявляют субъективные жалобы на некоторое недомогание, изредка возникающую тошноту, тяжесть в животе после еды. Сходные симптомы возникают при переедании, приеме необычной, “незнакомой” пищи. Особенно часто это встречается у людей, находящихся на отдыхе вдалеке от обычных мест проживания. Новая диета, новый минеральный состав воды и продуктов вызывают нарушения процессов пищеварения. Через 20-30 мин. после еды иногда может возникнуть кратковременная ноющая или давящая боль в околопупочной области. Кроме того может отмечаться кратковременное расстройство стула в виде его размягчения, появляется флатуленция. Однако при объективном клиническом и лабораторном обследовании сколько-нибудь выраженных изменений, как правило, не определяется. Именно в этих случаях и необходимо применение среднеактивных панкреатических энзимов. Использование среднеактивных панкреатических форм, например мезим-фoрте, вполне оправдано во многих клинических ситуациях, эффект от их употребления перевешивает риск развития побочных эффектов.
В моче больных, применяющих высокие дозы панкреатических ферментов, наблюдается повышенное содержание мочевой кислоты. Гипер-ypикoзypия способствует преципитации мочевой кислоты в канальцевом аппарате почки, формирует условия для развития мочекаменной болезни. У больных муковисцидозом, длительно использующих высокие дозы панкреатических ферментов, возможно развитие интерстициального фиброза.
Экспериментальные работы на животных указывают, что внутриканальцевая депозиция кристаллов мочевой кислоты может приводить к обструкции почечных канальцев, повреждению базальной мембраны. Возникающее воспаление может персистировать на протяжении длительного времени и приводить к пpогpeccиpующeму склерозу ткани почек.
Факт возможности развития гиперурикозурии необходимо учитывать при других заболеваниях, когда назначаются ферментные препараты, особенно в педиатрической практике. В период манифестации целиакии, при атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в крови больных резко меняется обмен пуриновых оснований с накоплением высоких концентраций мочевой кислоты и увеличением ее экскреции. В этих условиях использование препаратов с высоким содержанием ферментов может способствовать развитию сопутствующих почечных повреждений. В этом случае хороший эффект по нормализации полостного пищеварения получен при применении мезим-фoрте в сочетании с элиминационной диетой.
Комбинированные препараты, содержащие компоненты желчи и гемицеллюлазу (фестал®), создают оптимальные условия для быстрого и полного расщепления белков, жиров и углеводов в двенадцатиперстной и тощей кишках. Гемицеллюлаза, входящая в состав фестала, способствует расщеплению растительной клетчатки в просвете тонкой кишки, нормализации микрофлоры кишечника.
Препараты назначают при недостаточной внешнесекреторной функции поджелудочной железы в сочетании с патологией печени, желчевыводящей системы, при нарушении жевательной функции, малоподвижном образе жизни, кратковременных погрешностях в еде. С другой стороны, сочетанность поражений органов пищеварения ограничивает широкое использование этих комбинированных препаратов. Так, у пациентов при сочетании гиперкинетического типа дискинезии желчевыводящих путей с гипофункцией поджелудочной железы, дуоденогастральном рефлюксе назначение ферментных препаратов, имеющих в своем составе компоненты желчи, может приводить к ухудшению состояния больного. Эту группу препаратов также нельзя назначать больным с повышенным содержанием билирубина в крови, признаками кишечной непроходимости. Неправильное и необоснованное назначение фестала у пациентов с учащенным стулом может провоцировать развитие диареи.
Наличие в составе комбинированных препаратов кроме ферментов поджелудочной железы компонентов желчи, пепсина и гидрохлоридов аминокислот (панзинорм®) обеспечивает нормализацию процессов пищеварения у больных с гипоацидным, или анацидным, гастритом. У этих больных, как правило, страдают функции поджелудочной железы, желчеобразования и желчевыделения. Однако пациентам с повышенной кислотообразующей функцией желудка не оправдано назначение препаратов, содержащих компоненты желудочного сока. Использование панзинорма® при гиперацидном гастрите, язвенной болезни увеличивает активность протеолитических ферментов, повышает кислотность желудка, что клинически может проявиться таким изнуряющим симптомом, как изжога.
Таким образом, каждая группа ферментных препаратов имеет свои, строго ограниченные показания для использования. Применение и назначение препаратов по показаниям в пределах этих рамок способствуют нормализации процессов пищеварения и улучшению состояния больного. Неправильное использование различных групп ферментов способствуют дискредитации этих препаратов, отсутствию положительного эффекта или даже ухудшению состояния пациента.
ГастроэнтерологияПоджелудочная железа в организме человека выполняет двойную функцию: пищеварительную, с выработкой определенных ферментов, и железистую – секретирует инсулин. Поэтому любые изменения ее деятельности повлекут за собой сбой в слаженной работе человеческого организма. В зависимости от преобладания нарушений со стороны первой или второй функции различают:
- Внешнесекреторную (ферментную, экзокринную) недостаточность поджелудочной железы
- Внутрисекреторную (эндокринную) недостаточность
Экзокринная недостаточность поджелудочной
Синдром экзокринной недостаточности развивается при наличии недостатка ферментов железы или изменении нормального функционирования кишечника. Сразу же нарушается пищеварение, поскольку благодаря их действию осуществляется расщепление белков, жиров и углеводов.
Заболевание может быть врожденным (муковисцидоз, врожденный дефект) и приобретенным (острые и , оперативные вмешательства, заболевания 12-перстной кишки, холециститы). Недостаточность экзокринной может быть вызвана следующими причинами:
Первичная развивается при поражении непосредственно самой железы и наличии недостатка ферментов поджелудочной железы.
Вторичная – орган со своей работой справляется, но есть определенные причины, по которым ферменты не могут правильно работать: ускорение моторики кишечника, неполное смешивание ферментов с пищевым комком, их недостаточная активность или полное разрушение микрофлорой кишечника, дисбактериоз.
Симптомы
Симптомы специфические и сразу наводят на мысль о заболевании поджелудочной железы. Развивается синдром мальабсорбции – недостаточности всасывания питательных веществ в кишечнике. Больные отмечают диарею (учащение стула более двух раз в день) или длительные запоры.
Часто возникает урчание в животе, периодические боли в области желудка, вздутие и метеоризм.
Появляется стеаторея – жирный кал – стул зловонный, плохо смывается, глянцевый, в большом количестве и несколько раз в день. Далее нарушается всасывание белков, у больных появляются отеки, анемии, резко снижается вес. Возникает слабость, апатия, изменения настроения, есть склонность к депрессиям.
Существует три стадии болезни:
- 1 стадия – латентное (скрытое) течение, проблема в железе уже есть, но орган справляется с обычной нагрузкой. Изменения можно найти только после обильной пищи.
- 2 стадия – развернутая клиника со стеатореей, диареей, метеоризмом.
- 3 стадия – дистрофическая – необратимые нарушения обмена, потеря веса, отеки, массивными нарушениями в органах и тканях.
Диагностика
Диагностика сложная и требует проведения специальных исследований:
Копрограмма – анализ кала, в котором обнаруживается большое количество не переваренных волокон, капель жира.
Наиболее показательным будет обнаружение панкреатической эластазы 1 при проведении иммуноферментного анализа, единственный минус – ее нельзя обнаружить в первичной стадии болезни.
Исследование содержимого двенадцатиперстной кишки при проведении дуоденального зондирования (зонд вводится через рот до 12-перстной кишки), после стимуляции поджелудочной железы гормонами секретином и панкреазимином.
Лечение
В лечении важнейшая роль отводится . Исключаются острые, пряные, жирные блюда, крепкий кофе, газировки, алкоголь. Соотношение белков: жиров: углеводов – 20%:20%:60%. Обязательное употребление поливитаминов.
Больные вынуждены пожизненно применять соответствующие ферментные препараты: вобэнзин, панкреатин, креон, кадистал, мезим-форте. Доза и лекарство подбирается строго индивидуально.
При соблюдении назначений врача прогноз благоприятный.
Эндокринная недостаточность
Эндокринная недостаточность – нарушение физиологической выработки инсулина с развитием панкреатического сахарного диабета. Развивается синдром при поражении островков Лангерганса поджелудочной железы. Основной причиной разрушения островков являются воспалительные заболевания (панкреатит, фиброз, врожденные дефекты).
Симптомы
Признаки недостатка клеток Лангерганса поджелудочной железы: сухость кожи и слизистых, жажда, учащенное мочеиспускание, нарушения сна, раздражительность, боли в икроножных мышцах. Существует несколько особенностей данного вида диабета:
- Больные обычного или астенического телосложения
- Повторяющиеся гнойничковые поражения кожи
- Хорошо переносят повышенный уровень сахара крови
- Часто развитие признаков гипогликемии (дрожание рук, чувство голода, головокружение)
- Более позднее развитие типичных осложнений (поражения клубочкового аппарата почек, сосудов глаз)
Диагностика
Диагностика эндокринных функций поджелудочной железы не представляет затруднений. Проводятся общеклинические методы исследования: общий анализ крови (как правило, не изменен); биохимическое исследование и гликемический профиль – повышение уровня глюкозы крови.
Инструментальные методы: УЗИ брюшной полости – , признаки воспаления, наличие фиброзно-кистозных изменений, новообразований.
Компьютерная и магнитно-резонансная томография подтверждает диагноз хронических заболеваний поджелудочной железы, уточняют степень поражения тканей, локализацию опухолей и .
Лечение
Лечение панкреатического диабета заключается в подборе доз инсулина, тщательном контроле уровня сахара крови, назначении диеты с ограничением жиров и углеводов.
Также необходимо по возможности убрать причину: исключить алкоголь, стрессы, применять ферментные препараты (поскольку обязательно есть нарушение экзокринной функции), при наличии новообразований – оперативное лечение.
Прогноз будет зависеть от многих факторов: тяжести заболевания, которое вызвало симптомы; отношения пациента к лечению; наличия сопутствующих заболеваний (иммунодефицит, врожденные и аутоиммунные системные болезни).
Следует помнить, что чаще всего мы сами источники бед. Здоровое питание, физическая нагрузка, крепкий сон – наши союзники в сохранении здоровья.
Симптомокомплекс, характеризующийся нарушением выделения поджелудочной железой сока, содержащего основные пищеварительные ферменты (трипсин, липазу, амилазу и др.).
Опорные признаки:
1. Диспептические жалобы (тошнота и др.); поносы, иногда чередующиеся с запорами, с выделением обильных испражнений светлого цвета с гнилостным запахом, прогрессирующее похудение, тупые боли в верхней половине живота.
2. Большое количество светлого, гнилостного характера кала с высоким содержанием жира (стеаторея) и непереваренных мышечных волокон (креаторея: микроскопическая и химическая, т.е. потеря более 2,0 г азота в сутки).
3. Появление или усиление признаков внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы в ответ на стимуляцию кислотой, секретином.
4. Снижение уровня панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом.
5. При исследовании уровня сывороточных ферментов (амилазы) натощак и после еды наблюдается уклонение ферментов в кровь.
Нозология:
Отличать от врожденных и других приобретенных вариантов синдрома малдигестии и малабсорбции.
Синдром нарушений внутрисекреторной функции поджелудочной железы
Внутрисекреторная недостаточность поджелудочной железы
наблюдается у больных с выраженными изменениями паренхимы (-клеток) поджелудочной железы, в связи с чем уменьшается выработка инсулина. Проявляется нарушением толерантности к глюкозе или клиникой сахарного диабета.
Опорные признаки:
1. Сухость во рту, жажда (полидипсия).
2. Полиурия.
3. Повышение аппетита (полифагия), иногда его снижение.
4. Снижение массы тела, зуд кожи.
5. В крови : снижение содержания инсулина, глюкагона, повышение
сахара (гипергликемия).
6. В моче: глюкозурия.
7. Потребность в инсулине не превышает 10 - 40 ед.
8. Гипергликемия совпадает по времени с обострением панкреатита.
9. Частое развитие гипогликемических состояний.
10. Отсутствие ангиопатий.
Нозология: хронический панкреатит, муковисцедоз.
Синдромы при патологии мочевыделительной системы Синдром висцеральных “почечных” болей
Боли при поражении почек и мочевыводящих путей могут возникать в результате:
а) растяжения почечной капсулы вследствие воспалительного или застойного набухания ткани почки.
Характер болей: тупые, ноющие, постоянные, без иррадиации боли в поясничной области.
Нозология: острый гломерулонефрит, абсцесс околопочечной клетчатки, “застойная почка” при недостаточности кровообращения, хронический пиелонефрит реже гломерулонефрит.
б) растяжения лоханки при воспалительном отеке с нарушением оттока мочи.
Характер болей: интенсивные, постоянные, чаще односторонние, без иррадиации.
Нозология: острый пиелонефрит.
в) острой ишемии почки.
Характер болей: резкие, остро возникшие, постоянные, без иррадиации, стихающие через несколько часов или дней.
Нозология: тромбоз почечной артерии или ее ветвей.
г) нарушения оттока мочи при остром спазме гладкой мускулатуры мочеточника, обтурации конкрементом, сгустком крови, либо перегибе мочеточника и др. - почечная колика.
Опорные признаки:
1. Приступы внезапных очень сильных болей в животе, иногда в пояснице, после тряской езды, длительной ходьбы, употребления алкоголя, острой пищи, переохлаждения; боли иррадиируют вниз по мочеточникам в половые органы.
2. Дизурические расстройства (учащенное, болезненное мочеиспускание, иногда олигурия).
3. Тошнота, рвота, вздутие живота, задержка стула.
4. Больной не может найти себе места, постоянно меняет положение.
5. Боли в мочеточниковых точках, симптом “поколачивания” положителен.
6. Макро- или микрогематурия (после приступа).
7. УЗИ и рентгенологическое исследование (обзорная рентгенограмма или пиелография) - выявляется конкремент, анатомическое изменение в мочевыделительных и близлежащих органах, нарушающих отток мочи.
8. Хромоцистоскопия - замедление выделения краски из устья мочеточника на пораженной стороне.
Причины: мочекаменная болезнь, массивная гематурия (при остром нарушении кровообращения в почках, остром гломерулонефрите, опухолях почек, поликистозе и туберкулезе почек, травме).
Отличать от синдромов: желчной колики, кишечной колики, панкреатических болей.
При многих заболеваниях почек и других органов может наблюдаться нарушение мочеобразования и/или мочеотделения.
Варианты нарушения образования и выделения мочи
Включают различные по этиологии и патогенезу симптомы.
Полиурия - увеличение суточного количества мочи свыше 1500-2000 мл. Полиурия может быть физиологическим явлением и наблюдаться у здоровых людей при приеме большого количества жидкости, после нервно-психического возбуждения, у больных при схождении отеков, приеме диуретиков и др.
Патогенетические варианты полиурии:
а) почечная (хронический пиелонефрит, гломерулонефрит),
б) внепочечная (несахарный диабет, поражение гипофиза, надпочечников, сахарный диабет).
Олигурия - уменьшение количества выделенной почками мочи. Условно принято говорить об олигурии, когда суточное количество мочи не превышает 300-500 мл.
Различают олигурию почечного и внепочечного генеза:
Почечная олигурия всегда сопровождается “мочевым” синдромом (эритроцитурия, лейкоцитурия, протеинурия, цилиндрурия).
Олигоанурия - уменьшение суточного количества мочи меньше 300 мл.
Анурия - полное прекращение поступления мочи в мочевой пузырь. В отличие от острой задержки мочеиспускания при анурии мочевой пузырь пуст. Моча не вырабатывается и не выделяется почками или не поступает в мочевой пузырь из-за препятствия по ходу верхних мочевых путей. В зависимости от причины различают аренальную, преренальную, ренальную и субренальную анурию.
Аренальная (ренопривная) анурия - у новорожденных при аплазии почек.
Преренальная анурия - результат прекращения или недостаточного притока крови к почке (при далеко зашедшей сердечной недостаточности, тромбозе почечных сосудов, тромбозе нижней полой вены, при обильных кровотечениях, шоке и других патологических состояниях, приводящих к падению систолического артериального давления ниже 50 мм рт.ст.
Ренальная анурия - возникает при патологических процессах в самой почке: острый гломерулонефрит, нефроангиосклероз, тубулоинтерстициальный нефрит, хронический гломерулонефрит и пиелонефрит - вторично сморщенная почка, артериальная гипертензия - первично сморщенная почка, отравления ядами, побочное действие лекарств, ожоги и т.д. Преренальная и ренальная анурия относятся к секреторной анурии - почки не вырабатывают мочу.
Субренальная (экскреторная) анурия - при наличии препятствия к оттоку (экскреции) мочи из почек (обтурация обоих мочеточников камнями, сгустками крови, гноем, сдавление мочеточников опухолью).
Никтурия - перемещение основного диуреза с дневных часов на ночные. Для истинной никтурии характерна дневная олигурия.
Причины: сердечная недостаточность, хронический гломерулонефрит, нефросклероз, цирроз печени, несахарный диабет.
Отличие никтурии сердечного и почечного происхождения: если строгий постельный режим и ограничение приема жидкости приводит к обратному перемещению основного диуреза на дневные часы, следует думать о сердечном происхождении никтурии, в противном случае - о почечном.
Дизурия - расстройство мочеиспускания (учащенное, болезненное, затрудненное).
Ишурия - невозможность опорожнения мочевого пузыря.
Поллакиурия - учащенное мочеиспускание. Встречается при заболеваниях мочеполовых органов (камень юкставезикулярного отдела, цистит, аденома предстательной железы, камни, опухоли, туберкулез мочевого пузыря, цистальгия) или имеет экстраурогенитальное происхождение (сахарный и несахарный диабет).
Выявление вышеперечисленных признаков (полиурия, анурия, никтурия, дизурия, ишурия, поллакиурия) требует от врача углубленного исследования почек, мочевыводящих путей или поиска других причин, не связанных с поражением почек.
Поджелудочная железа (ПЖ) является важнейшим экзокринным органом пищеварительной системы человека, обеспечивающим переваривание всех основных компонентов пищи: белков, жиров, углеводов. Кроме того, она содержит эндокринные элементы, сгруппированные в островки Лангерганса или диффузно распределенные по всей паренхиме. Основной эндокринной функцией ПЖ является регуляция углеводного обмена через секрецию инсулина и глюкагона, однако она также продуцирует соматостатин, гастрин, вазоактивный интестинальный пептид и многие другие регуляторные пептиды.
Основными компонентами секрета ПЖ являются ферменты (табл. 1 и табл. 2), бикарбонат натрия и вода.
К протеолитическим ферментам ПЖ относятся трипсин, химотрипсин, эластаза и многие другие. Все протеолитические ферменты ПЖ продуцируются в неактивном виде и в дальнейшем активируются трипсином. Что касается активации трипсиногена, она происходит в двенадцатиперстной кишке кишечной энтерокиназой. В свою очередь неактивная энтерокиназа активируется дуоденазой, также продуцируемой клетками двенадцатиперстной кишки.
Протеолитическое действие панкреатического секрета обуславливается тремя эндопептидазами — трипсином, химотрипсином и эластазой, которые расщепляют белки и полипептиды, поступающие из желудка. Трипсин специфически действует на пептидные связи, образуемые основными аминокислотами, химотрипсин — на связи между остатками незаряженных аминокислот, в то время как эластаза, вопреки своему названию, обладает довольно широкой специфичностью, расщепляя связи, примыкающие к остаткам малых аминокислот, таких как глицин, аланин и серин. Кишечная энтерокиназа, активирующая трипсиноген, также является протеолитическим ферментом, расщепляющим лизиновую пептидную связь в зимогене, высвобождая малый полипептид, что приводит к разворачиванию молекулы в активный трипсин .
Организм человека располагает также мощной системой ингибиторов протеолитических ферментов, к которым относятся альфа1-антитрипсин (альфа1-АТ) и альфа2-макроглобулин (альфа2-МГ). Альфа1-АТ (или ингибитор альфа1-протеазы) синтезируется гепатоцитами и является ингибитором основных сериновых протеаз. Он ингибирует эластазу нейтрофилов, тромбин, плазмин, факторы свертывания крови и эластазу гранулоцитов. При воспалительных реакциях увеличивается скорость его синтеза и возрастает содержание в плазме крови, где он быстро образует комплекс с протеазами с последующим их переносом на альфа2-МГ. А альфа2-МГ является поливалентным ингибитором, связывает все типы эндопептидаз, включая трипсин, химотрипсин, эластазу, коллагеназу и много других энзимов. Он синтезируется гепатоцитами, купферовскими клетками, альвеолярными макрофагами и фибробластами.
Нарушение баланса между активностью фермента и его ингибиторами может быть причиной развития таких заболеваний, как эмфизема легких, атеросклероз, острые панкреатиты и др.
С этим связывают развитие хронического наследственного панкреатита, имеющего генетические корни. В настоящее время установлен ряд мутаций нескольких генов, ответственных за развитие этого заболевания. При одном из его вариантов заболевание передается по аутосомно-доминантному типу с 80% пенетрантностью. В 1996 г. на хромосоме 7q35 был выявлен ген, ответственный за его развитие, кодирующий катионический трипсиноген. На настоящий момент описано 8 мутаций в данном гене. Мутации D22G, K23R, N29I, N29T, R122H и R122C приводят к повышению аутоактивации трипсиногена, мутации N29T, R122H и R122C стабилизируют трипсин по отношению к его разрушению ингибиторами, в то время как мутации D22G, K23R и N29I не связаны с каким-либо патологическим эффектом. Мутация R122H удаляет точку аутолиза Arg122, мутации D22G и K23R подавляют активацию катепсином В. Во всех случаях этих мутаций нарушается баланс между протеазами и антипротеазами с повышением внутриклеточной протеазной активности и разрушением клеток. Наследственный панкреатит проявляется с первых лет жизни, а в более зрелом возрасте наличие перечисленных мутаций ассоциируется с 50-кратным повышением риска развития рака ПЖ. Кроме гена трипсиногена, за развитие панкреатитов также могут быть ответственны мутации в гене ингибитора трипсина (Serin Protease Inhibitor Kazal type 1 = SPINK1 или PSTI) на 5-й хромосоме, что также приводит к неуправляемой активации трипсиногена и других протеолитических ферментов. В этих случаях предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования .
Липазы, наряду с эластазой-1, являются чувствительными маркерами нарушения экзокринной функции ПЖ Они активируются в просвете двенадцатиперстной кишки желчными кислотами. Последние также эмульгируют жиры, облегчая воздействие на них липаз. В этой связи взаимодействие секреторных процессов в печени и ПЖ должно быть синхронизировано, что обеспечивается соответствующими регуляторными системами.
Амилолитическая активность (расщепление крахмала) панкреатического секрета определяется амилазой, единственным ферментом, который секретируется сразу в активной форме.
Важным условием полноценного течения процессов переваривания является оптимальное значение рН в просвете двенадцатиперстной кишки, близкое к нейтральному. Нейтрализация кислого содержимого, поступающего из желудка, обеспечивается щелочным секретом антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки, а также бикарбонатами желчи и панкреатического секрета.
Регуляция экзокринной функции ПЖ обеспечивается как центральными, так и местными механизмами, как нервными, так и гуморальными. Центральная стимуляция экзокринной панкреатической секреции осуществляется через парасимпатический отдел вегетативной нервной системы по волокнам блуждающего нерва.
Местная регуляция функции ПЖ обеспечивается через систему регуляторных пептидов, наиболее изученными из которых являются секретин и холецистокинин.
Секретин продуцируется S-клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, а холецистокинин (синоним: панкреозимин) — I-клетками. Секреция обоих пептидов опосредованно стимулируется через соответствующие рилизинг-пептиды, продуцируемые клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки в ответ на стимулы из просвета кишечника.
Стимулятором панкреатической секреции также является нейротензин (NT), модулятором — мотилин, ингибитором — соматостатин, пептид YY (PYY) и панкреатический полипептид (PP).
Болезни поджелудочной железы могут иметь как наследственное, врожденное, так и приобретенное происхождение, причем нередко приобретенные заболевания (например, панкреатиты) развиваются при наличии анатомических или структурных аномалий врожденного или генетически детерминированного характера.
Рабочая номенклатура заболеваний ПЖ у детей представлена ниже.
Врожденные и наследственные заболевания
1. Морфологические аномалии:
Эктопия ПЖ;
Аннулярная железа с наличием дуоденального стеноза и без такового;
Раздвоенная железа.
2. Парциальная врожденная экзокринная панкреатическая недостаточность:
Изолированная врожденная недостаточность липазы (синдром Шелдона-Рея);
Нституциональное снижение активности амилазы (дефицит панкреатической амилазы);
Изолированный дефицит трипсиногена и кишечная энтеропептидазная (энтерокиназная) недостаточность.
3. Генерализованная врожденная экзокринная панкреатическая недостаточность (в т. ч. синдром Швахмана-Даймонда, экзокринная панкреатическая недостаточность при муковисцидозе, а также редкие синдромы: синдром Йохансона-Близзарда, синдром Пирсона, муколипидоз типа II и др.).
Приобретенные
1. Острый панкреатит:
Вирусные инфекции с острым панкреатитом;
Лекарственные острые панкреатиты;
Травматические панкреатиты;
Панкреатиты при синдроме Рейе;
Панкреатиты при болезни Шенлейна-Геноха;
Панкреатиты вследствие реакции организма на прививки;
Панкреатиты из-за избыточного питания;
Ювенильный тропический панкреатический синдром.
2. Хронические и хронические рецидивирующие панкреатиты:
Наследственные панкреатиты;
Панкреатиты при аномалии развития билиарных и панкреатических выводных протоков;
Панкреатиты при метаболических нарушениях (гиперпаратиреоидизм, гиперлипидемия, недостаточность альфа1-антитрипсина).
3. Изменения внешнесекреторной функции ПЖ при белково-энергетической недостаточности питания (квашиоркор).
Многие заболевания ПЖ проявляют себя, в первую очередь, признаками экзокринной панкреатической недостаточности (ЭПН). Типичными проявлениями выраженной ЭПН являются учащенный кашицеобразный стул серого цвета с жирным блеском, полифекалия. В наиболее тяжелых случаях наблюдается подтекание жира из анального отверстия, кал приобретает вязкую консистенцию и плохо отмывается. Следствием нарушенного переваривания является снижение массы тела, признаки гиповитаминозов, особенно жирорастворимых витаминов, у детей раннего возраста — отставание в психомоторном развитии. В то же время очень часто ЭПН проявляется в стертой форме, не только без типичной симптоматики, но обнаруживая себя лишь при лабораторном обследовании.
Для выявления нарушенной экзокринной функции ПЖ применяют различные методы исследования.
Наиболее доступным является копрологическое исследование. Повышение содержания нейтрального жира указывает на нарушение липолитической функции ПЖ, увеличение мышечных волокон — на нарушение протеолитических процессов, в которых участвуют не только протеазы ПЖ, но также желудка, увеличение крахмала — на нарушение функции амилаз, в первую очередь, панкреатической, хотя в переваривание крахмала вносит свой вклад также амилаза слюны. Копрограмма при аккуратном и грамотном проведении является достаточно информативным исследованием, в большинстве случаев вполне достаточным для первичной дифференциальной диагностики и мониторинга состояния больного. Более точным непрямым методом, но более сложным и дорогостоящим является липидограмма кала.
Современным высокоинформативным методом оценки экзокринной функции ПЖ является определение в кале панкреатической эластазы-1. Нормой считается значение эластазы-1 в кале выше 200 мкг/мл кала. Более низкие значения указывают на ЭПН. Важно, что на результаты теста не влияют ни характер питания пациента, ни прием препаратов панкреатических ферментов.
В то же время данный метод не позволяет оценить выраженность часто встречающейся относительной недостаточности ПЖ, показывая при этом нормальные значения. Лишь сопоставляя эти данные с результатами косвенных тестов (копрограммы или липидограммы кала), можно сделать вывод о вторичном характере пищеварительной недостаточности. Исключением является лишь первичная липазная недостаточность, при которой на фоне выраженной стеатореи за счет триглицеридов будут наблюдаться нормальные значения фекальной эластазы-1.
Более того, только данные косвенных методов исследования экзокринной функции ПЖ позволяют оценить адекватность заместительной терапии и подобрать дозу препарата.
Экзокринная недостаточность ПЖ может быть первичной или вторичной (сопутствующей). Первичная, врожденная ЭПН наблюдается при врожденной гипоплазии ПЖ (изолированной или в составе многочисленных синдромов), муковисцидозе, синдроме Швахмана-Даймонда, врожденной липазной недостаточности и некоторых редких синдромах. К первичной относится также ЭПН при хроническом панкреатите, а также приобретенная ЭПН после резекции ПЖ.
Муковисцидоз (МВ) является достаточно частым моногенным аутосомно-рецессивным заболеванием, обусловленным мутацией гена трансмембранного регулятора проводимости МВ (МВТР). Для МВ характерно поражение практически всех органов и систем организма, тяжелое течение и неблагоприятный прогноз. В значительной степени могут поражаться органы дыхания и пищеварения. Характерным для МВ является различной степени выраженности (обычно тяжелая) экзокринная недостаточность ПЖ. Диагностическими критериями МВ, помимо клинических данных, являются повышение хлора в потовой жидкости, а также результаты генетического исследования .
Синдром Швахмана-Даймонда — врожденный синдром, который характеризуется ЭПН (преимущественно липазной) на фоне гипоплазии ПЖ, гематологическими сдвигами (чаще — нейтропенией, но также могут наблюдаться анемия и тромбоцитопения), задержкой роста, костными аномалиями (метафизарная дисхондроплазия, чаще поражаются головки бедренных костей и коленные суставы, возможны клинодактилия, гипоплазия фаланг, узкая грудная клетка). Клиническая картина полиморфна и зависит от преобладающего синдрома. В случае доминирования панкреатической недостаточности заболевание проявляется жирным стулом и гипотрофией различной степени выраженности. Диагноз ставится на основании совокупности клинических и лабораторных данных.
В обоих случаях в основе терапии лежит заместительная терапия высокоэффективными препаратами панкреатических ферментов. В случае адекватной коррекции нарушенной функции ПЖ прогноз может быть относительно благоприятным.
Врожденная липазная недостаточность проявляет себя с рождения учащенным жирным стулом и всеми соответствующими лабораторными признаками. Сложность диагностики этого заболевания связана с необходимостью исключить все прочие заболевания, проявляющиеся ЭПН. В значительной степени в пользу данного диагноза говорит выраженная стеаторея за счет триглицеридов при нормальных показателях уровня эластазы-1 в кале.
Описаны также случаи врожденной изолированной недостаточности амилазы, которая проявляется диареей с амилореей, а также трипсина и энтерокиназы, проявляющихся диареей с креатореей, гипопротеинемией и гипопротеинемическим отеками. Эти заболевания встречаются крайне редко, но их следует учитывать в ходе дифференциальной диагностики.
Снижение пищеварительной активности ПЖ может наблюдаться при многих заболеваниях желудочно-кишечного тракта. В одних случаях она имеет абсолютный характер и связана со снижением функции ПЖ, а в других — относительный. Так, транзиторное снижение функции, связанное с нарушением регуляции панкреатической секреции, наблюдается при целиакии. Относительная недостаточность наблюдается намного чаще.
При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на фоне желудочной гиперсекреции возможно чрезмерное закисление среды в кишечнике, что приводит к нарушению функции пищеварительных ферментов, оптимум рН для которых лежит в пределах 5-7. Наиболее ярко этот механизм проявляет себя при синдроме Золлингера-Эллисона, при котором имеет место гастринома — опухоль из гастрин-продуцирующих G-клеток, локализующаяся в ПЖ, печени и других органах. Гипергастринемия приводит к желудочной гиперсекреции с упорным язвообразованием в желудке и кишечнике, но также и с мальабсорбцией вследствие инактивации ферментов ПЖ при низких значениях рН.
При холепатиях с недостаточным поступлением желчи в двенадцатиперстную кишку и/или нарушением ее состава также нарушается функция панкреатических ферментов, в первую очередь, липазы вследствие недостаточной эмульгации жиров пищи и активации ферментов. Кроме того, при недостатке желчных кислот могут нарушаться процессы всасывания жирных кислот в тонкой кишке. Указанные нарушения проявляются синдромом нарушенного кишечного всасывания смешанного характера.
Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта любого происхождения, в т. ч. функциональные нарушения, также могут сопровождаться нарушениями пищеварения различной степени выраженности в результате чрезмерно быстрого или, наоборот, замедленного пассажа химуса по кишечнику.
Вторичные нарушения экзокринной функции ПЖ, не связанные с повреждением ее ацинарной ткани, могут наблюдаться при воспалительных заболеваниях кишечника, целиакии, пищевой аллергии. В этих случаях также показано назначение препаратов панкреатических ферментов.
Коррекция нарушений пищеварительной функции ПЖ должна включать лечение основного заболевания, которое привело к ее развитию, а также симптоматическую терапию, в т. ч. коррекцию нутритивных расстройств, к которым ЭПН может привести. Важным аспектом терапии этой группы заболеваний является диетотерапия, характер которой определяется основным заболеванием. В этой связи следует отметить, что появление высокоэффективных препаратов заместительной терапии сделали излишними ранее существующие рекомендации снижать потребление больными жира. В настоящее время рекомендуется употреблять в пищу возрастное количество жиров, а недостаток липазы компенсировать соответствующей дозой препаратов. Это позволяет значительно улучшить нутритивный статус больного, что особенно важно для растущего детского организма.
Появление высокоэффективных минимикросферических препаратов панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой произвело своего рода переворот в подходах к заместительной терапии при ЭПН.
Высокая активность этих препаратов определяется несколькими факторами. Во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для их производства. Во-вторых, особая форма этих препаратов (минимикросферы размером 1-1,2 мм) обеспечивает равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение их в двенадцатиперстную кишку. В частности, показано, что диаметр минимикросферы 1,0-1,2 мм является в этом отношении оптимальным, тогда как сферы диаметром 2 мм и более задерживаются в желудке не менее чем на 2 часа и отстают от движения желудочного содержимого. В-третьих, рН-чувствительная оболочка минимикросфер защищает фермент от разрушения в желудке и высвобождает его в двенадцатиперстной кишке. Отсутствие защиты действующего начала препарата от желудочного содержимого приводит к потере не менее чем 90% его активности. Кроме того, сами минимикросферы помещены в желатиновые капсулы, защищающие их от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе, где, также как и в двенадцатиперстной кишке, имеет место щелочная среда, и облегчающие прием препарата. Таким образом, препарат в капсулах достигает желудка, где капсулы растворяются, а минимикросферы высвобождаются и перемешиваются с желудочным содержимым. В двенадцатиперстной кишке при значения рН около 5,5 рН-чувствительная оболочка минимикросфер растворяется и ферменты начинают свое действие.
Всеми перечисленными особенностями обладает Креон®, минимикросферический капсулированный препарат панкреатических ферментов. В одной капсуле препарата Креон® 10000 содержится 150 мг высокоочищенного панкреатина, полученного из ПЖ свиньи и состоящего из липазы (10?000 Е), амилазы (8000 Е) и протеаз (600 Е) (Е = единицы Ph. Eur.). Креон® 25000 содержит 300 мг высокоочищенного панкреатина с высокой активностью липазы (25?000 Е), амилазы (18?000 Е) и протеаз (1000 Е). Препарат следует принимать во время еды. Доза подбирается индивидуально и зависит от тяжести экзокринной недостаточности ПЖ. В педиатрической практике для облегчения приема препарата капсулу можно осторожно вскрыть и принять минимикросферы, не разжевывая, с небольшим количеством воды. Если смешивать минимикросферы с пищей, то их следует принимать немедленно после смешивания: в противном случае может произойти повреждение энтерорастворимой оболочки.
Как уже отмечалось выше, в настоящее время наиболее достоверным методом выявления и оценки степени экзокринной панкреатической недостаточности является определение активности эластазы-1 в кале. В то же время подбор дозы препаратов для заместительной терапии целесообразно проводить под контролем (помимо клинических данных) липидограммы кала или копрограммы. Критериями эффективности выбранной дозы является нормализация стула или значительное его улучшение (уменьшение частоты, объема, более плотная консистенция, отсутствие видимого жира), а также отсутствие в нем триглицеридов (нейтрального жира).
Среди достоинств современных препаратов панкреатических ферментов следует отметить отсутствие побочных эффектов, хорошую переносимость и возможность применения во всех возрастных группах. При необходимости их можно назначать на протяжении длительного периода времени.
Для купирования нарушений пищеварения Креон® в индивидуально подобранной дозе назначается вместе с пищей. В этом случае вся доза полностью связывается с пищевым химусом и используется для пищеварения и торможения собственной секреции ПЖ не происходит. Если Креон® назначается с целью купирования болевого синдрома, то следует учитывать содержание протеаз (например, Креон® 25000 содержит 1000 ЕД протеаз) и часть дозы назначать за 30-60 минут до приема пищи, то есть в межпищеварительный период, чтобы в двенадцатиперстной кишке создать депо препарата для разрушения холецистокинин-рилизинг-фактора .
Высокой активностью обладают также микротаблетированные препараты Панцитрат. В этих препаратах панкреатин заключен в покрытые оболочкой микротаблетки, помещенные в капсулу с рН-чувствительной оболочкой. Панцитрат достаточно давно известен на отечественном фармакологическом рынке. В то же время требуются дальнейшие исследования и сравнительные контролируемые испытания в соответствии с принципами современной доказательной медицины.
Таким образом, значительное разнообразие заболеваний поджелудочной железы требует дифференцированного подхода к лечению, однако многие из этих заболеваний сопровождаются развитием ЭПН.?Раннее выявление признаков ЭПН и расшифровка причин ее развития позволяют назначить адекватную терапию, обеспечивающую рост и развитие ребенка.
Литература
Keller J., Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease // Gut. 2005. Vol. 54. Suppl. 6. P. 1-28.
Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы. М., 2002. 224 с.
Teich N., Mossner J. Genetic aspects of chronic pancreatitis // Med Sci Monit. 2004. Vol. 10. P. 25-28.
Капранов Н. И. Успехи и проблемы в диагностике и лечении муковисцидоза в России // Пульмонология. 2001. № 3. C. 9-16.
Carroccio A. Pancreatic enzyme therapy in childhood celiac disease // Dig. Dis. Sci. 1995. Vol. 40. P. 2555-2560.
Whithead A. M. Study to compare the enzyme activity, acid resistance and dissolution characteristics of currently available pancreatic enzyme preparations // Pharm.Weekbe (Sci). Ed. 1998. Vol. 10. P. 12-16.
Хавкин А. И., Рачкова Н. С., Жихарева Н. С., Фомин Д. К., Мурашкин В. Ю. Применение Креона у детей с нарушением моторики верхних отделов ЖКТ // РМЖ. 2004. Т. 12. № 3. С. 156-157.
Т. В. Гасилина
, кандидат медицинских наук
С. В. Бельмер
, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва
Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]
