Антибиотик ассоциированная диарея код мкб 10. Диарея антибиотик-ассоциированная. Факторы риска идиопатической ААД

Для цитирования: Бельмер С.В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника // РМЖ. 2004. №3. С. 148

М ногочисленный микробиоценоз кишечника человека представлен более 500 видов микроорганизмов, причем в различных отделах желудочно-кишечного тракта количество их колеблется от 10 3 до 10 12 КОЕ/мл. Наиболее многочисленными представителями микробного сообщества кишечника человека являются Bifidobacterium sp., E. coli, Lactobacillus sp., Bacterioides sp. , анаэробные стрептококки, Clostridium sp . и многие другие. Микроорганизмы желудочно-кишечного тракта обеспечивает процессы переваривания и всасывания, трофику кишечника, антиинфекционную защиту, синтез витаминов и мн. др. Самыми многочисленными и наиболее хорошо изученными являются микроорганизмы толстой кишки, насчитывающие около 10 12 КОЕ/мл.

Различные факторы внешней и внутренней среды могут существенно влиять на состав кишечной микрофлоры, что может не только нарушать нормальное течение физиологических процессов, но даже приводить к тяжелым патологическим состояниям. Качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры называют дисбактериозом кишечника . Дисбактериоз всегда вторичен. Наиболее частой причиной развития дисбактериоза кишечника - применение антибиотиков, прямо подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно меняющих «микробный пейзаж» желудочно-кишечного тракта.

Другими причинами возникновения дисбактериоза являются воспалительные заболевания слизистой оболочки кишечника как инфекционной, так и неинфекционной природы. Значительную роль среди неинфекционных факторов играют длительные функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта, в том числе желчевыделительной системы, а также ферментопатии и аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника. Сушественное изменение микрофлоры кишечника происходит под воздействием экологически неблагоприятных факторов внешней среды и стрессовых состояний организма: физических и психических перегрузках. Отмечено влияние возрастного фактора на микробиоценоз кишечника. У детей дисбактериоз развивается достаточно быстро, что связано с ферментативной и иммунной незрелостью кишечника. У пожилых людей отмечается возрастное ослабление ферментативной и иммунологической активности слизистой оболочки кишечника, а так же изменение образа жизни, снижение двигательной активности и характера питания. Важно отметить, что дисбактериоз кишечника, не являясь заболеванием (следовательно, он не может быть диагнозом), представляет собой важный патологический процесс, способный привести к тяжелому поражению желудочно-кишечного тракта, который следует учитывать при определении тактики лечения больного. Действительно, нарушение состава кишечной микрофлоры может способствовать повреждению энтероцитов и нарушению физиологических процессов в кишечнике, привести к повышению кишечной проницаемости для макромолекул, менять моторику, снижать защитные свойства слизистого барьера, создавая условия для развития патогенных микроорганизмов.

Комплекс патологических сдвигов в составе кишечной микрофлоры с соответствующими клиническими проявлениями, связанный с дисбактериозом, развившимся вследствие применения антибиотиков, в зарубежной литературе часто обозначают как антибиотик-ассоциированная диарея (antibiotic associated diarrhea ). Исходя из наших представлений об этом процессе термин «антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника» можно считать более патогенетически обоснованным. Частота данного состояния, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 39%. Естественно, что у этих пациентов практически всегда эндоскопически и гистологически можно выявить признаки колита, что делает обоснованным также термин «антибиотик-ассоциированный колит». Факторами риска его развития являются возраст пациента (младше 6 лет и старше 65 лет), сопутствующие заболевания органов пищеварения, а также снижение функции иммунной системы.

Большинство современных антибиотиков могут стать причиной кишечного дисбактериоза, хотя действие каждого из них имеет определенные особенности. В частности, ампициллин в значительной степени подавляет рост как аэробной, так и анаэробной микрофлоры, тогда как амоксициллин лишь минимально подавляя активность большинства нормальных кишечных микроорганизмов, способствует некоторому увеличению популяции представителей рода Enterobacteriacaea . Аналогично на микробиоценоз кишечника влияет комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты. При этом большинство современных пенициллинов не способствуют размножению грибов и С. difficile . Пероральные цефподоксим, цефпрозил и цефтибутен определенно способствуют росту численности представителей рода Enterobacteriacaea в кишечнике, тогда как цефаклор и цефрадин практически не оказывают влияния на кишечную микрофлору, а применение цефиксима ведет к значительному снижению анаэробных микроорганизмов. Важно, что большинство цефалоспоринов способствует росту численности энтерококков и С. difficile . Фторхинолоны в значительной степени угнетают рост микробов рода Enterobacteriacaea и в меньшей степени - энтерококков и анаэробных микроорганизмов, не способствуя при этом росту грибов и С. difficile .

Наиболее тяжелым и даже угрожающим жизни состоянием, связанным с антибиотик-ассоциированным дисбактериозом кишечника, является т.н. С. difficile -ассоциированный колит, вызванный избыточным размножением в кишечнике С. difficile . Последний в норме выявляют при бактериологическом исследовании у 1-3% здоровых лиц, но более чем у 20% пациентов, получающих антибактериальную терапию. У некоторых больных, на фоне угнетения нормальной флоры приемом антибиотиков происходит лавинообразный рост популяции С. difficile с изменением его токсигенных свойств, в т.ч. повышением синтеза энтеротоксина А и цитотоксина В. Результатом этого становится тяжелое поражение слизистой оболочки толстой кишки. Чаще всего С.difficile-ассоциированный колит развивается при применении клиндамицина или линкомицина, полусинтетических пенициллинов, реже - цефалоспоринов с широким спектром антибактериального действия. Наиболее тяжелой формой С. difficile -ассоциированного колита является псевдомембранозный колит, летальность при развитии которого достигает 30% .

Типичными симптомами псевдомембранозного колита являются сильные боли в животе, подъем температуры до 40°С, частый (10-20 раз в сутки) жидкий стул с примесью слизи и крови. Также часто наблюдаются признаки тяжелого эндотоксикоза, а в крови выявляют лейкоцитоз и увеличение СОЭ. В толстой кишке обнаруживаются гиперемия слизистой оболочки и фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза слизистой оболочки, в виде бледных серовато-желтых бляшек размером 0,5-2,0 см в диаметре на слегка приподнятом основании. Гистологически выявляются участки некроза слизистой оболочки толстой кишки, отек подслизистого слоя, круглоклеточная инфильтрация собственной пластинки и фокальные экстравазаты эритроцитов. Наиболее доступным диагностическим тестом при псевдомембранозном колите является определение в фекалиях токсина А С. difficile методом латекс-агглютинации.

Первый год жизни ребенка, и особенно первые его месяцы, являются наиболее уязвимыми с точки зрения развития любого дисбактериоза кишечника, в т.ч. антибиотик-ассоциированного. Это связано с тем, что в это время происходит первичное формирование кишечной микрофлоры, что в сочетании с незрелостью иммунной системы делает ее весьма неустойчивой по отношению ко многим экзогенным факторам.

Факторы, обеспечивающие благоприятные условия для формирования нормальной микрофлоры кишечника, способствуют профилактике антибиотик-ассоциированного дисбактериоза не только в этот возрастной период, но, в большей или меньшей степени, на протяжении дальнейшей жизни ребенка. Большое значение для становления кишечной микрофлоры имеет естественное вскармливание как за счет иммунологических факторов, присутствующих в женском молоке, так и в связи с наличием в молоке пребиотиков. Первое обстоятельство имеет значение в связи с относительной незрелостью иммунной системы новорожденного ребенка, в то время как заселение кишечника определенными видами микроорганизмов должно контролироваться как специфическими, так и неспецифическими механизмами. В частности, новорожденный ребенок может синтезировать в достаточном количестве только иммуноглобулины класса М, в то время как иммуноглобулины класса А в течение первого месяца жизни практически не образуются и поступают в желудочно-кишечный тракт младенца с молоком матери. С молоком матери поступают также и неспецифические факторы, которые все вместе обеспечивают не только эффективную антиинфекционную защиту ребенка в самый уязвимый период его жизни, но также - нормальный процесс заселения кишечника микроорганизмами.

В женском молоке присутствуют также обеспечивающие рост и размножение нормальной кишечной микрофлоры нутриенты, получившие название «пребиотики». Пребиотики - это частично или полностью неперевариваемые компоненты пищи, которые избирательно стимулируют рост и/или метаболизм одной или нескольких групп микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, обеспечивая нормальный состав кишечного микробиоценоза. Пребиотиками женского молока являются лактоза и олигосахариды. Последние до недавнего времени отсутствовали в смесях для искусственного вскармливания, однако в настоящее время активно в них вводятся, в частности, различные комбинации галакто- и фруктоолигосахаридов. Механизм действия всех пребиотиков един: не расщепляясь в тонкой кишке ферментными системами макроорганизма, они утилизируются микрофлорой, преимущественно, бифидо- и лактобактериями, обеспечивая их рост и активность. Кроме того, в результате бактериального метаболизма лактозы и олигосахаридов в толстой кишке обеспечивается оптимальное содержание короткоцепочечных жирных кислот, необходимых для стабильного функционирования колоноцитов. Таким образом, для обеспечения нормального становления кишечной микрофлоры крайне желательно естественное вскармливание, а при его невозможности рекомендуется использование смесей, содержащих пребиотики.

Таким образом, становится очевидным, что многочисленные внешние факторы способны нарушить становление кишечной микрофлоры у новорожденного ребенка. Антибиотикотерапия, даже обоснованная, у детей первого года жизни может привести к тяжелому дисбактериозу кишечника, однако у детей более старшего возраста и даже у взрослых она может серьезно нарушить уже сформированный кишечный биоценоз.

В этой связи одной из проблем, возникших в последние годы, является развитие дисбактериоза кишечника на фоне эрадикации H. pylori . В состав антихеликобактерных схем в различных комбинациях могут входить различные антибактериальные препараты, такие как амоксициллин, макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин), метронидазол, фуразолидон, субцитрат висмута, а также современные препараты, снижающие желудочную секрецию (блокаторы протонного насоса или блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов), также способные, хотя и косвенно, снизить резистентность естественной кишечной микрофлоры. Многочисленные исследования свидетельствуют о необходимости включения в комплексную терапию хеликобактер-ассоциированных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта биопрепаратов, в частности, бифидум-содержащих, что позволяет уменьшить частоту развития и глубину выраженности дисбиотических изменений и, как следствие, уменьшить выраженность и длительность сохранения болевого абдоминального и диспепсического синдромов у детей .

Профилактика и коррекция антибиотик-ассоциированного дисбактериоза кишечника является достаточно трудной задачей, особенно у детей первого года жизни, особенно, если антибактериальную терапию следует продолжать по жизненным показаниям. Основой профилактики дисбактериоза кишечника является рациональная антибиотикотерапия и исключение необоснованных случаев назначения антибактериальных средств . У детей первого года жизни важным фактором профилактики является сохранение грудного вскармливания или, при невозможности, использование смесей с пребиотиками. Обычно лечение включает следующие направления: снижение избыточного микробного обсеменения тонкой кишки и восстановление нормальной микрофлоры.

Для снижения микробного обсеменения тонкой кишки во взрослой практике принято использование антибиотиков и других антисептиков (нитрофуранов, налидиксовой кислоты). Но у детей раннего возраста при отсутствии клинических и лабораторных признаков энтероколита предпочтительно использование не антибиотиков, а препаратов, относящихся к группе пробиотиков. Это прежде всего споровые монокомпонентные пробиотики. Для детей старше 2 лет наиболее предпочтителен монокомпонентный пробиотик, содержащий дрожжевые грибы, - энтерол.

На втором этапе терапии основное внимание уделяется восстановлению нормальной микрофлоры. С этой целью используются как широко известные монокомпонентные (бифидумбактерин и др.), так и поликомпонентные (примадофилюс и др.) и комбинированные пробиотики. В некоторые поливалентные препараты наряду со штаммами бифидо- и лактобактерий включены штаммы энтерококков, обладающих высокой антагонистической активностью по отношению к условно-патогенным и патогенным возбудителям (Линекс). Это значительно повышает активность препаратов по сравнению с монокомпонентными пробиотиками.

В лечении ассоциированного с антибиотиками дисбактериоза кишечника в настоящее время ключевое положение занимают пробиотики - препараты, содержащие микроорганизмы, которые оказывают положительное влияние на кишечный микробиоценоз. Основоположником концепции пробиотиков стал И.И. Мечников, удостоенный за серию работ в этом направлении Нобелевской премии в области медицины в 1908 г. В частности, он показал, что отдельные микроорганизмы способны угнетать рост холерного вибриона, а другие - наоборот, стимулировать. С тех пор было изучено большое количество микроорганизмов, которые могли бы найти применение в повседневной медицинской практике в составе пробиотических препаратов и продуктов питания, однако лишь немногие из них сегодня официально признаются таковыми. Основным критерием при этом является пробиотический эффект, доказанный в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Этот «экзамен» прошли B. bifidum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus GG, Lactobacillus fermentum, Strepto (Entero) coccus faecium SF68, S. termophilus, Saccharomyces boulardii . Перечисленные микроорганизмы входят в состав многочисленных препаратов, как монобактериальных, так и комбинированных. С другой стороны, микроорганизм с минимальными потерями должен преодолеть верхние отделы пищеварительного тракта, в связи с чем возникает необходимость размещения его в рН-чувствительной капсуле. Наконец, длительное сохранение микроорганизмов в процессе хранения обеспечивается их лиофилизацией.

Препаратом, который соответствует перечисленным выше требованиям, является Линекс , представляющий собой комплекс 3-х живых лиофилизированных бактерий Bifidobacterium infantis v.liberorum, Lactobacillus acidophilus и Streptococcus faecium в количестве не менее 1,2х10 7 . Важной особенностью микроорганизмов, входящих в состав Линекса, является их устойчивость к антибиотикам и химиотерапевтическим средствам, резистентность к пенициллинам, в т.ч. полусинтетическим, макролидам, цефалоспоринам, фторхинолонам и тетрациклинам. Это обстоятельство позволяет применять Линекс при необходимости в комбинации с антибиотиками с целью профилактики дисбактериоза. Перечисленные особенности позволяют выделить Линекс в ряду препаратов для коррекции дисбактериоза кишечника различного происхождения.

Нами был проведен анализ результатов коррекции антибиотик-ассоциированного дисбактериоза кишечника препаратом Линекс у 8 детей в возрасте от 6 до 12 мес (1-я группа) и 19 детей в возрасте от 1 года до 5 лет (2-я группа), у которых развитие дисбактериоза кишечника можно было связать с применением пероральных антибиотиков из группы пенициллинов и цефалоспоринов в возрастных дозировках. Назначение этих препаратов было связано с лечением острых заболеваний органов дыхания. Во всех случаях на фоне приема антибиотика в конце курса отмечалось учащение стула (до 8 раз в сутки), который имел кашицеобразный или жидкий характер и содержал примеси слизи и зелени. Общее состояние ребенка во всех случаях определялось характером основного патологического процесса, а неустойчивый стул сохранялся и после его купирования. В связи с нарушением стула дети обследовались в сроки от нескольких дней до 2 недель от момента появления кишечных нарушений. При бактериологическом исследовании фекалий у всех был выявлен дисбактериоз кишечника, общей характеристикой которого было значительно снижение бифидо- и лактофлоры. С целью его коррекции дети получали по 1 капсуле препарата Линекс 2 раза в день. Клиническое улучшение (нормализация стула) наблюдалось у 6 детей из 1-й группы и 14 детей из 2-й группы в течение 7 дней, у 7 детей из 1-й группы и 16 детей из 2-й группы в течение 14 дней, у 17 детей из 2-й группы в течение 21 дня. За указанный срок у 1 ребенка из 1-й группы и у 2 детей из 2-й группы стул не нормализовался полностью, оставаясь кашицеобразным, хотя примеси слизи и зелени исчезли. Через 21 день микробиологическое улучшение было отмечено у всех детей, хотя нормализация показателей количества бифидо- и лактобактерий отмечалась только в половине случаев (у 5 детей из 1-й группы и 10 детей из 2-й группы). Эффект от проводимого лечения не зависел от длительности и характера проводимой антибактериальной терапии, ставшей причиной дисбактериоза кишечника. Полученные данные позволяют сделать вывод об эффективности коррекции антибиотик-ассоциированного дисбактериоза у детей Линексом, содержащим живые лифилизированные лактобактерии, бифидобактерии и энтерококк. Совместное применение Линекса и адсорбента-мукоцитопротектора диосмектита повышало эффективность терапии: симптомы купировались у 8 детей из 10 в возрасте 4-7 лет. Назначение препарата Линекс во время курса антибиотков исключало развитие клинически явного дисбактериоза кишеника примерно в половине случаев (у 6 из 11 детей).

Таким образом, даже обоснованное применение антибиотиков может привести к развитию серьезного дисбактериоза кишечника, следствием которого может быть колит. Совместное применение пробиотиков с антибиотиками позволяет снизить риск ассоциированного с антибиотиками дисбактериоза или уменьшить его тяжесть. В случае развития антибиотик-ассоциированного дисбактериоза кишечника у детей показано назначение биопрепаратов, эффект которых может быть усилен энтеросорбентами. Развитие C. difficile -ассоциированного колита требует особой терапевтической тактики, включающей применение специфических антибактериальных препаратов, но также не исключающей пробиотики.

Эпидемиология . В общей популяции населения появление симптомов антибиотико–ассоциированной диареи, как во время проведения антибактериальной терапии, так и в течение двух месяцев после ее завершения, встречается у 5–62% пациентов.

К факторам риска антибиотико–ассоциированной диареи относятся :
возраст пациента – младше 6 лет или старше 65 лет;
наличие предшествующей хронической гастроэнтерологической патологии;
перенесенная ранее антибиотико–ассоциированная диарея;
тяжелое хроническое заболевание и иммунодефицит;
длительное пребывание больного в стационаре (частота инфицирования Clostridium difficile (этиологический фактор инфекционной антибиотико-ассоциированной диареи) составляет 13% при госпитализации до 2 недель и 50% при сроке госпитализации более 4 недель);
проведение хирургических и эндоскопических манипуляций;
использование антибактериальных препаратов с широким спектром действия (клиндамицина, аминопенициллинов, цефалоспоринов II и III поколения и др.);
увеличение длительности антибактериальной терапии;
проведение повторных курсов антибактериальной терапии;
комбинация нескольких антибактериальных препаратов;
использовании антибактериальных препаратов выводящихся с желчью.

!!! у пациентов с иммуносупрессией, после хирургических вмешательств и перенесших ранее эпизоды диареи ассоциированной с Clostridium difficile высок риск развития фульминантной формы заболевания (важным признаком угрожающего фульминантного колита служит резкий подъем числа лейкоцитов до 30 10 9 /л и выше, нередко в сочетании с выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево)

Классификация антибиотико–ассоциированной диареи :
антибиотико–ассоциированная диарея неинфекционной природы (до 80% случаев):
- влияния ряда антибиотиков на моторику и функцию пищеварительного тракта (практически всех препаратов группы четырнадцатичленных макролидов);
- наличие в препарате дополнительного компонента с диарейным эффектом (например, клавулановая кислота) или наличие у препарата непосредственно послабляющего эффекта (парентеральные цефалоспорины - цефоперазон, цефтриаксон и пероральный цефалоспорин - цефиксим);
- прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника (хлорамфеникол, тетрациклин);
- скрытая индукция мальабсорбции, подавление метаболизма углеводов, короткоцепочечных жирных кислот и желчных кислот;
- нарушения состава нормальной микрофлоры кишечника;
антибиотико–ассоциированная диарея инфекционной природы (идиопатическая, 15–20% случаев) - обусловлена колонизацией кишечника условно–патогенными штаммами бактерий и развивается через 1-3 суток от начала применения антибактериальных препаратов; возможными этиологическими факторами являются Clostridium difficili, Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Candida spp., Salmonella и др.

!!! на сегодняшний день установлено, что антибиотико-ассоциированную диарею вызывают только токсигенные штаммы Clostridium difficili (штамм был назван "difficile", так как на начальных этапах его изучения возникли сложности с культивированием), участие в развитии антибиотико-ассоциированной диареи других мигроорганизмов остается спорным вопросом, так как большинство из этих бактерий относится к представителям нормальной флоры желудочно-кишечного тракта

Заражение Clostridium difficile происходит исходно в стационаре (микроорганизм высевается с поверхностей кроватей, пола, подоконников, медицинской аппаратуры, рук медицинского и обслуживающего персонала). Clostridium difficile попадает в кишечник в виде устойчивых к внешним воздействиям спор, которые уже в толстой кишке преобразуются в вегетативные формы. В зависимости от состояния организма пациента формируется либо состояние бессимптомного носительства, либо клиническая картина колита; адекватный иммунный ответ не предотвращает инфицирование, но уменьшает заболеваемость, смертность и частоту рецидивов. Clostridium difficile вырабатывает два белковых токсина (А и В), повреждающих слизистую оболочку и вызывающих воспаление.

Факторы риска развития диареи, вызванной Clostridium difficile :
длительное пребывание в стационаре;
пребывание в отделении интенсивной терапии;
пребываниев одной палате с пациентом, страдающим диареей, вызванной Clostridium difficile (микроб сохраняется в палатах более 40 дней после выписки инфицированного больного);
антибактериальная терапия;
иммуносупрессивная терапия;
пожилой возраст;
применение назогастрального зонда;
недавно перенесенное хирургическое вмешательство;
применение антацидов;

Клиническая картина . Симптомокомплекс, развившийся на фоне антибиотикотерапии, может варьировать от незначительного преходящего интестинального дискомфорта до тяжелых форм диареи и псевдомембранозного колита, который характеризуется водной диареей, лихорадкой, лейкоцитозом и формированием псевдомембран, обнаруживаемых в кале и при колоноскопии. В тяжелых случаях псевдомембранозный колит осложняется токсическим мегаколоном, перфорацией и шоком.

Диагностика : анамнез , анализ кала (при тяжелой или стойкой диарее с целью обнаружения токсинов А или В), цитотоксиновый метод («золотой стандарт», недостаток – длительный период ожидания результатов исследования), иммуноферментный анализ (обладает высокой специфичностью, ложноотрицательные результаты фиксируются в 10–20% случаев), посев Clostridium difficile (недостаток – данный метод не позволяет дифференцировать непатогенные и патогенные штаммы).

Лечение . При антибиотико-ассоциированной диарее легкой и средней степени тяжести : применяется регидратация, отменяются назначенный антибиотик (назначенные антибиотики) или производят замену антибиотика. В некоторых случаях при отмене антибиотика в течение 3 суток отмечается полный регресс симптоматики, если ее развитие было связанно с инфекцией Clostridium difficile. При антибиотико-ассоциированной диарее вызванной Clostridium difficile тяжелой степени применяют перорально метронидазол 250 мг 4 раза в сутки или ванкомицина 125 мг 4 раза в стуки в течение 10 дней. Как правило, диарея исчезает через 2–3 дня. В основоном метранидазол испульзуют в качестве препарата первой линии, а ванкомицин остается в качестве резерва для случаев тяжелой диареи, непереносимости метронидазола, неэффективности метронидазола или беременности. При любой степени тяжести антибиотико-ассоциированной диареи возможно применение пробиотиков (линекс, бифиформ).

Профилактика . Профилактика нозокомиального инфицирования базируется на соблюдении изоляционных и барьерных мер, дезинфекции палат на всем протяжении заболевания, а также тщательном мытье рук (во время вспышки инфекции ассоциированной с Clostridium difficile рекомендуется мытье рук с мылом до и после снятия перчаток), применение пробиотиков. Для профилактики антибиотико-ассоциированной диареи возможно применение (упомянутых при рассмотрении лечения) пробиотиков (линекс, бифиформ), а также применение пребиотиков (лактулоза, хилак-форте). Помимо этого, одним из подходов к профилактике антибиотико-ассоциированной диареи может быть использование лекарственных препаратов, обладающих цитомукопротективным действием, например, смекта.

Ю.О. Шульпекова
ММА имени И.М. Сеченова

Современная медицина немыслима без применения различных антибактериальных средств. Однако к назначению антибиотиков необходимо подходить обдуманно, помня о возможности развития многочисленных побочных реакций, одной из которых служит антибиотикоассоциированная диарея.

Уже 50-е годы ХХ столетия, с началом широкого применения антибиотиков, была установлена причинно-следственная связь между применением антибактериальных средств и развитием диареи. И сегодня поражение кишечника рассматривается как один из наиболее частых нежелательных эффектов антибиотикотерапии, который наиболее часто развивается у ослабленных больных.

Понятие антибиотикоассоциированной диареи включает случаи появления жидкого стула в период после начала антибактериальной терапии и вплоть до 4-недельного срока после отмены антибиотика (в тех случаях, когда исключены другие причины ее развития). В зарубежной литературе в качестве синонимов также используются термины «нозокомиальный колит», «антибиотикоассоциированный колит».

• 10-25% - при назначении амоксициллина/клавуланата;
• 15-20% - при назначении цефиксима;
• 5-10% - при назначении ампициллина или клиндамицина;
• 2-5% - при назначении цефалоспоринов (кроме цефиксима) или макролидов (эритромицина, кларитромицина), тетрациклинов;
• 1-2% - при назначении фторхинолонов;
• менее 1% - при назначении триметоприма - сульфаметоксазола.

В качестве причин развития антибиотикоассоциированной диареи в развитых странах лидируют производные пенициллина и цефалоспорины, что обусловлено их широким применением. Диарея чаще возникает при пероральном назначении антибиотиков, но ее развитие возможно и при парентеральном и даже трансвагинальном применении.

Патогенез

Антибактериальные препараты способны подавлять рост не только патогенных микроорганизмов, но и симбионтной микрофлоры, населяющей желудочно-кишечный тракт.

Симбиотная микрофлора, населяющая просвет желудочно-кишечного тракта, вырабатывает вещества с антибактериальной активностью (в частности, бактериоцины и короткоцепочечные жирные кислоты - молочную, уксусную, масляную), которые предотвращают внедрение патогенных микроорганизмов и избыточный рост, развитие условно-патогенной флоры. Наиболее выраженными антагонистическими свойствами обладают бифидобактерии и лактобациллы, энтерококки, кишечная палочка. При нарушении естественной защиты кишечника возникают условия для размножения условно–патогенной флоры.

Говоря об антибиотикоассоциированной диарее, с практической точки зрения важно проводить различие между ее идиопатическим вариантом и диареей, обусловленной микроорганизмом Clostridium difficile.

Идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея. Патогенетические механизмы развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи остаются недостаточно изученными. Предполагают, что в ее развитии принимают участие различные факторы.

При назначения антибиотиков, содержащих в своем составе клавулановую кислоту, диарея может развиваться за счет стимуляции двигательной активности кишечника (то есть в таких случаях диарея носит характер гиперкинетической).

При назначении цефоперазона и цефиксима вероятно развитие диареи, носящей характер гиперосмолярной, за счет неполного всасывания этих антибиотиков из просвета кишечника.

Все же наиболее вероятным универсальным патогенетическим механизмом развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи представляется негативное воздействие антибактериальных средств на микрофлору, населяющую просвет желудочно–кишечного тракта. Нарушение состава кишечной микрофлоры сопровождается цепью патогенетических событий, приводящих к нарушению функции кишечника. Название «идиопатическая» подчеркивает, что при этом состоянии в большинстве случаев не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего развитие диареи. В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются Clostridium perfrigens, бактерии рода Salmonella, которые удается выделить в 2–3% случаев, стафиллококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибки. Однако патогенная роль грибков при антибиотикоассоциированной диарее остается предметом дискуссий.

Другим важным последствием нарушения состава кишечной микрофлоры является изменение энтерогепатической циркуляции желчных кислот. В норме первичные (конъюгированные) желчные кислоты поступают в просвет тонкой кишки, где подвергаются чрезмерной деконъюгации под действием измененой микрофлоры. Повышенное количество деконъюгированных желчных кислот поступает в просвет толстой кишки и стимулирует секрецию хлоридов и воды (развивается секреторная диарея).

Клиническая картина

Риск развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи зависит от дозы применяемого препарата. Симптоматика не имеет специфических особенностей. Как правило, отмечается нерезко выраженное послабление стула.

Заболевание, как правило, протекает без повышения температуры тела и лейкоцитоза в крови и не сопровождается появлением патологических примесей в кале (крови и лейкоцитов). При эндоcкопическом исследовании воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки не выявляются. Как правило, идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея не приводит к развитию осложнений.

Лечение

Главным принципом лечения идиопатической антибиотикоассоциированной диареи служит отмена антибактериального препарата или снижение его дозы (при необходимости продолжения лечения). При необходимости назначают антидиарейные средства (лоперамид, диосмектит, алюминий–содержащие антациды), а также средства для коррекции дегидратации.

Целесообразно назначение препаратов–пробиотиков, способствующих восстановлению нормальной микрофлоры кишечника (см ниже).

Диарея, обусловленная микроорганизмом Clostridium difficile

Выделение этой формы антибиотикоассоциированной диареи обосновано ее особым клиническим значением.

Наиболее тяжелое острое воспалительное заболевание кишечника, вызванное микроорганизмом Clostridium difficile и, как правило, связанное с применением антибиотиков, носит название «псевдомембранозный колит». Причиной развития псевдомембранозного колита почти в 100% случаев является инфекция Clostridium difficile.

Clostridium difficile – облигатно–анаэробная грамположительная спорообразующая бактерия, обладающая природной устойчивостью к большинству антибиотиков. Clostridium difficile способна длительное время сохраняться в окружающей среде. Его споры устойчивы к тепловой обработке. Данный микроорганизм впервые описан в 1935 г. американскими микробиологами Hall и O’Tool при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных и первоначально не рассматривался как патогенный микроорганизм. Видовое название «difficile» («трудный») подчеркивает трудности выделения данного микроорганизма культуральным методом.

В 1977 г. Larson и соавт. выделили из кала больных тяжелой формой антибиотикоассоциированной диареи – псевдомембранозным колитом – токсин, обладающий цитопатическим действием в тканевой культуре. Несколько позже установлен возбудитель, вырабатывающий данный токсин: им оказался Clostridium difficile.

Частота бессимптомного носительства Clostridium difficile у новорожденных составляет 50%, среди взрослого населения – 3–15%, при этом его популяция в составе нормальной микрофлоры кишечника здорового взрослого человека не превышает 0,01–0,001%. Она существенно возрастает (до 15–40%) при приеме антибиотиков, угнетающих рост штаммов кишечной флоры, которые в норме подавляют жизнедеятельность Clostridium difficile (в первую очередь клиндамицина, ампициллина, цефалоспоринов).

Clostridium difficile в просвете кишечника продуцирует 4 токсина. Инвазии микроорганизма в слизистую оболочку кишечника не наблюдается.

Энтеротоксины А и В играют основную роль в развитии изменений со стороны кишечника. Токсин А обладает просекреторным и провоспалительным действием; он способен активировать клетки – участники воспаления, вызывать высвобождение медиаторов воспаления и субстанции Р, дегрануляцию тучных клеток, стимулировать хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов. Токсин В проявляет свойства цитотоксина и оказывает повреждающее действие на колоноциты и мезенхимальные клетки. Это сопровождается дезагрегацией актина и нарушением межклеточных контактов.

Провоспалительное и дезагригирующее действие токсинов А и В приводит к значительному повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника.

Интересно, что тяжесть течения инфекции напрямую не связана с токсигенностью различных штаммов возбудителя. У носителей C. difficile может выявляться значительное содержание токсинов в кале без развития клинической симптоматики. Некоторые антибиотики, особенно линкомицин, клиндамицин, ампициллин, у бессимптомных носителей C. difficile стимулируют продукцию токсинов А и В без прироста общей популяции микроорганизма.

Для развития диареи, обусловленной инфекцией C. difficile, необходимо наличие так называемых предрасполагающих, или триггерных, факторов. Таким фактором в подавляющем большинстве случаев служит антибиотики (прежде всего линкомицин и клиндамицин). Роль антибиотиков в патогенезе диареи сводится к подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в частности резкому снижению количества нетоксигенных клостридий, и созданию условий для размножения условно–патогенного микроорганизма Clostridium difficile. Сообщалось, что даже однократный прием антибиотика может послужить толчком к развитию этого заболевания.

Однако диарея, обусловленная инфекцией C. difficile, может развиваться и в отсутствие антибиотикотерапии, при других условиях, при которых наблюдается нарушение нормального микробного биоценоза кишечника:

• в пожилом возрасте;
• при уремии;
• при врожденных и приобретенных иммунодефицитах (в том числе на фоне гематологических заболеваний, применения цитостатических препаратов и иммунодепрессантов);
• при кишечной непроходимости;
• на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника (неспецифического язвенного колита и болезни Крона);
• на фоне ишемического колита;
• на фоне сердечной недостаточности, при нарушениях кровоснабжения кишечника (в том числе при шоковых состояниях);
• на фоне стафилококковой инфекции.

Особенно велика угроза развития псевдомембранозного колита после операций на органах брюшной полости. Сообщалось о развитии псевдомембранозного колита на фоне активного применения слабительных средств.

Место предрасполагающих факторов в патогенезе инфекции C. difficile, по–видимому, можно определить следующим образом: «воздействие предрасполагающих факторов → угнетение нормальной микрофлоры → рост популяции С. difficile → продукция токсинов А и В → повреждение слизистой оболочки толстой кишки».

Основная масса случаев диареи, обусловленной C. difficile, представляет собой случаи внутрибольничной диареи. Дополнительными факторами внутрибольничного распространения инфекции C. difficile служат заражение фекально–оральным (перенос медицинским персоналом или при контакте между больными). Возможно также заражение при эндоскопическом исследовании.

Проявления инфекции C. difficile варьируют от бессимптомного носительства до тяжелых форм энтероколита, которые обозначают термином «псевдомембранозный колит». Распространенность инфекции C. difficile, по данным разных авторов, составляет среди госпитальных больных от 2,7 до 10% (в зависимости от характера фоновых заболеваний).

У 35% больных псевдомембранозным колитом локализация воспалительных изменений ограничены толстой кишкой, в остальных случаях в патологический процесс вовлекается и тонкая кишка. Преимущественное поражение толстой кишки, по–видимому, можно объяснить тем, что это преимущественное место обитания анаэробных клостридий.

Клинические проявления могут развиваться как на фоне приема антибиотика (чаще с 4–го по 9–й день, минимальный срок – спустя несколько часов), так и спустя значительный срок (до 6–10 нед.) после прекращения его приема. В отличие от идиопатической антибиотикоассоциированной диареи, риск развития псевдомембранозного колита не зависит от дозы антибиотика.

Начало псевдомембранозного колита характеризуется развитием обильной водянистой диареи (с частотой стула до 15–30 раз в сутки), нередко с примесью крови, слизи, гноя. Как правило, наблюдается лихорадка (достигающая до 38,5–40°С), умеренные или интенсивные боли в животе схваткообразного или постоянного характера. В крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз (10–20 х 10 9 /л), в отдельных случаях наблюдается лейкемоидная реакция. При выраженной экссудации и значительной потере белка с калом развиваются гипоальбуминемия и отеки.

Описаны случаи развития реактивного полиартрита с вовлечением крупных суставов.

Осложнения псевдомембранозного колита включают: дегидратацию и электролитные нарушения, развитие гиповолемического шока, токсический мегаколон, гипоальбуминемию и отеки вплоть до анасарки. К редким осложнениям относятся перфорация толстой кишки, кишечное кровотечение, развитие перитонита, сепсиса. Для диагностики сепсиса обязательным условием является выявление устойчивой бактериемии при наличии клинических признаков системной воспалительной реакции: температура тела выше 38°С или ниже 36°С; частота сердечных сокращений свыше 90 уд. в минуту; частота дыхательных движений свыше 20 в минуту или PaCO 2 меньше 32 мм рт.ст.; количество лейкоцитов в крови свыше 12х10 9 /л или меньше 4х10 9 /л или число незрелых форм превышает 10%. Крайне редко наблюдается молниеносное течение псевдомембранозного колита, напоминающее холеру, в этих случаях в течение нескольких часов развивается резкое обезвоживание.

При отсутствии лечения летальность при псевдомембранозном колите достигает 15–30%.

У пациентов, которым для лечения основного заболевания необходимо продолжать антибактериальную терапию, в 5–50% случаев наблюдаются рецидивы диареи, а при повторном применении «виновного» антибиотика частота повторных атак возрастает до 80%.

Диагностика псевдомембранозного колита базируется на 4 основных признаках:

• возникновение диареи после приема антибиотиков;
• выявление характерных макроскопических изменений толстой кишки;
• своеобразная микроскопическая картина;
• доказательство этиологической роли C. difficile.

Среди методов визуализации применяются колоноскопия и компьютерная томография. Колоноскопия позволяет выявить достаточно специфичные макроскопические изменения толстой кишки (в первую очередь прямой и сигмовидной): наличие псевдомембран, состоящих из некротизированного эпителия, пропитанного фибрином. Псевдомембраны на слизистой оболочке кишки обнаруживаются при среднетяжелых и тяжелых формах псевдомембранозного колита и имеют вид желтовато–зеленоватых бляшек, мягких, но плотносвязанных с подлежащими тканями, диаметром от нескольких мм до нескольких см, на слегка приподнятом основании. На месте отторгающихся мембран могут обнаруживаться язвы. Слизистая оболочка между мембранами выглядит не измененной. Образование подобных псевдомембран служит достаточно специфичным признаком псевдомембранозного колита и может служить дифференциально–диагностическим отличием от неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ишемического колита.

При микроскопическом исследовании определяется, что псевдомембрана содержит некротизированный эпителий, обильный клеточный инфильтрат и слизь. В мембране происходит размножение микроорганизмов. В подлежащей интактной слизистой оболочке и подслизистой основе видны полнокровные сосуды.

При более легких формах заболевания изменения слизистой могут ограничиваться лишь развитием катаральных изменений в виде полнокровия и отека слизистой оболочки, ее зернистости.

При компьютерной томографии можно выявить утолщение стенки толстой кишки и наличие воспалительного выпота в брюшной полости.

Использование методов, позволяющих доказать этиологическую роль C. difficile, представляется наиболее строгим и точным подходом в диагностике антибиотикоассоциированной диареи, вызванной этим микроорганизмом.

Бактериологическое исследование анаэробной порции микроорганизмов фекалий малодоступно, дорогостояще и не отвечает клиническим запросам, т.к. занимает несколько дней. Кроме того, специфичность культурального метода низка вследствие широкой распространенности бессимптомного носительства данного микроорганизма среди госпитальных больных и пациентов, принимающих антибиотики.

Поэтому методом выбора признано выявление токсинов, продуцируемых C. difficile, в кале больных. Предложен высокочувствительный и специфичный метод выявления токсина В с использованием тканевой культуры. При этом можно количественно оценить цитотоксическое действие фильтрата фекалий больного на тканевую культуру. Однако применение этого метода экономически невыгодно, он используется лишь в немногих лабораториях.

Реакция латекс-агглютинации для выявления токсина А C. difficile позволяет менее чем за 1 ч установить наличие токсина А в фекалиях. Чувствительность метода - около 80%, специфичность - более 86%.

С начала 90-х годов XX века в большинстве лабораторий используется иммуноферментный анализ для выявления токсина А или токсинов А и В, что повышает информативность диагностики. Преимуществами метода служат простота и быстрота выполнения. Чувствительность составляет 63-89%, специфичность - 95-100%.

Лечение антибиотикоассоциированной диареи, обусловленной инфекцией Clostridium difficile

Поскольку антибиотикоассоциированную диарею, обусловленную микроорганизмом C. difficile, можно квалифицировать как инфекционную диарею, при установлении этого диагноза целесообразно изолировать пациента в целях профилактики заражения окружающих лиц.

Обязательным условием является отмена антибактериального средства, вызвавшего появление диареи. Во многих случаях уже эта мера приводит к купированию симптомов болезни.

При отсутствии эффекта и при наличии тяжелого течения клостридиального колита необходима активная тактика лечения.

Назначаются антибактериальные препараты (ванкомицин или метронидазол), подавляющие рост популяции C. difficile.

Ванкомицин плохо всасывается из просвета кишечника, и здесь его антибактериальное действие осуществляется с максимальной эффективностью. Препарат назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в сутки. Лечение продолжают в течение 7-14 суток. Эффективность ванкомицина составляет 95-100%: в большинстве случаев инфекции C. difficile при назначения ванкомицина лихорадка исчезает через 24-48 ч, к концу 4-5-х суток прекращается диарея. При неэффективности ванкомицина следует задуматься о другой возможной причине диареи, в частности, дебюте неспецифического язвенного колита.

В качестве альтернативы ванкомицину может выступать метронидазол, обладающий сравнимой с ванкомицином эффективностью. Преимущества метронидазола - существенно меньшая стоимость, отсутствие риска селекции ванкомицинустойчивых энтерококков. Метронидазол назначают внутрь по 0,25 г 4 раза в сутки или по 0,5 мг 2-3 раза в сутки в течение 7-14 дней.

Еще один антибиотик, эффективный при псевдомембранозном колите - бацитрацин, относящийся к классу полипептидных антибиотиков. Его назначают по 25000 МЕ внутрь 4 раза в сутки. Бацитрацин практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, в связи с чем в толстой кишке создается высокая концентрация препарата. Высокая стоимость этого препарата, частота развития побочных эффектов ограничивают его применение.

При невозможности перорального назначения этих антибактериальных средств (при крайне тяжелом состоянии больного, динамической кишечной непроходимости), метронидазол применяется внутривенно по 500 мг каждые 6 ч; ванкомицин вводится до 2 г в сутки через тонкокишечный или ректальный зонд.

При наличии признаков дегидратации назначают инфузионную терапию для коррекции водно-электролитного баланса.

С целью сорбции и удаления клостридиальных токсинов и микробных тел из просвета кишечника рекомендуется назначение энтеросорбентов и препаратов, понижающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах (диосмектит).

Назначение антидиарейных средств и спазмолитиков противопоказано из-за опасности развития грозного осложнения - токсической мегаколон.

У 0,4% больных с наиболее тяжелыми формами псевдомембранозного колита, несмотря на проводимую этиотропную и патогенетическую терапию, состояние прогрессивно ухудшается и возникает необходимость проведения колэктомии.

Лечение рецидивов инфекции Clostridium difficile проводят по схеме ванкомицин или метронидазол per os в течение 10-14 дней, затем: холестирамин по 4 г 3 раза в сутки в сочетании с лактобактерином по 1 г 4 раза в день в течение 3-4 нед. и ванкомицин по 125 мг через день в течение 3 нед.

Для профилактики рецидивов показано назначение лечебных дрожжей Saccharomyces boulardii по 250 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед.

Сравнительная характеристика клинических особенностей идиопатической антибиотикоассоциированной диареи и антибиотикоассоциированной диареи, обусловленной инфекцией C. difficile, и подходов к лечению представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Сравнительная характеристика идиопатической антибиотикоассоциированной диареи и диареи, связанной с инфекцией C. difficile

Возможность применения пробиотиков в профилактике и лечении антибиотикоассоциированной диареи

В настоящее время большое внимание уделяется изучению эффективности различных препаратов класса пробиотиков, в состав которых входят представители основной микрофлоры кишечника.

Лечебный эффект пробиотиков объясняется тем, что микроорганизмы, входящие в их состав, замещают функции собственной нормальной кишечной микрофлоры в кишечнике:

• создают неблагоприятные уcловия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов за счет продукции молочной кислоты, бактериоцинов;
• участвуют в синтезе витаминов В 1 , В 2 , В 3 , В 6 , В 12 , Н (биотина), РР, фолиевой киcлоты, витаминов К и Е, аскорбиновой киcлоты;
• создают благоприятные уcловия для всасывания железа, кальция, витамина D (за счет выработки молочной кислоты и снижения рН);
• лактобациллы и энтерококк в тонкой кишке осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и cложных углеводов (в том чиcле при лактазной недостаточности);
• выделяют ферменты, облегчающие переваривание белков у грудных детей (фосфопротеин-фосфатаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока);
• бифидум–бактерии в толстой кишке расщепляют не всосавшиеся компоненты пищи (углеводы и белки);
• участвуют в метаболизме билирубина и желчных киcлот (образовании стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой киcлот; способствуют реабсорбции желчных киcлот).

Сложность организации оценки эффекта и сравнения действий различных пробиотиков заключается в том, что в настоящее время отсутствуют фармакокинетические модели для исследования у человека сложных биологических веществ, состоящих из компонентов с различной молекулярной массой и не поступающих в системный кровоток.

Все же в отношении некоторых лечебных микроорганизмов получены убедительные данные в отношении профилактики и лечения антибиотикоассоциированной диареи.

1. Saccharomyces boulardii в дозе 1 г/сут. предотвращает развитие антибиотикоассоциированной диареи у пациентов, находящихся на искусственном питании через катетер; также они предотвращают рецидивы инфекции Clostridium difficile.
2. Назначение Lactobacillus GG приводит к значительному уменьшению выраженности диареи.
3. Saccharomyces boulardii в сочетании с Enterococcus faecium или Enterococcus faecium SF68 показали себя как эффективные агенты в профилактике антибиотикоассоциированной диареи.
4. Enterococcus faecium (10 9 КОЕ/сут.) cнижает частоту развития антибиотикоассоциированной диареи с 27% до 9%.
5. Bifidobacterium longum (10 9 КОЕ/сут.) предупреждает эритромицин–ассоциированные нарушения функций желудочно–кишечного тракта.
6. При сравнительной оценке эффективности Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis: все пробиотики оказались эффективнее плацебо в профилактике антибиотикоассоциированной диареи.

В качестве пробиотика для профилактики развития антибиотикоассоциированной диареи и восстановления функции кишечника после отмены антибактериального средства можно рекомендовать препарат Линекс. В состав препарата входит комбинация живых лиофилизированных молочнокислых бактерий – представителей естественной микрофлоры из разных отделов кишечника: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecium. Для включения в состав препарата отобраны штаммы, характеризующиеся устойчивостью к большинству антибиотиков и химиотерапевтических средств и способные к дальнейшему размножению в течение нескольких поколений, даже в условиях антибактериальной терапии. В специальных исcледованиях было показано, что переноса резистентности от данных микробов к другим кишечным обитателям не происходит. Состав Линекса можно охарактеризовать как «физиологичный», поскольку в состав комбинации входят виды микробов, относящиеся к классам основных обитателей кишечника и играющие наиболее важную роль в продукции короткоцепочечных жирных кислот, обеспечении трофики эпителия, антагонизма по отношению к условно патогенной и патогенной микрофлоре. За счет включения в состав Линекса молочнокислого стрептококка (Enterococcus faecium), обладающего высокой ферментативной активностью, действие препарата распространяется также на верхние отделы кишечника.

Линекс выпускается в форме капсул, содержащих не менее 1,2х10 7 КОЕ живых лиофилизированных бактерий. Все три штамма бактерий Линекса устойчивы к воздействию агрессивной среды желудка, что позволяет им беспрепятственно достичь всех отделов кишечника, не теряя свою биологическую активность. При применении у детей раннего возраста содержимое капсулы можно развести в небольшом количестве молока или другой жидкости.

Противопоказанием к назначению Линекса служит гиперчувствительность к компонентам препарата. О передозировке Линекса сообщений нет. Побочные эффекты не зарегистрированы. Проведенные исcледования показали отсутствие тератогенного эффекта лиофилизированных бактерий. Нет сообщений о побочных эффектах использования Линекса в периоды беременности и лактации.

Нежелательные лекарственные взаимодействия Линекса не отмечены. Препарат можно применять одновременно с антибиотиками и химиотерапевтическими средствами.

Список литературы Вы можете найти на сайте rmj.ru

Изучение микрофлоры кишечника началось в 1886 г., когда F. Escherich описал кишечную палочку (Bacterium coli communae ). В 1908 году Нобелевский лауреат русский ученый Илья Ильич Мечников доказал необходимость кишечных бактерий для здоровья и долголетия. К настоящему времени в кишечнике здорового человека установлено наличие 500 видов микробов. Нормальная микробная флора является одним из барьеров на пути бактерий, попадающих в кишечник. Она стимулирует иммунную защиту, увеличивает секрецию IgA в просвет кишки. Кишечные палочки, энтерококки, бифидобактерии, ацидофильные палочки обладают антагонистическими свойствами и способны подавлять рост патогенных микроорганизмов. Нарушение состава микрофлоры приводит к снижению сопротивляемости организма кишечным инфекциям.

Различают мукоидную микрофлору (М-микрофлора) — микроорганизмы, ассоциированные со слизистой оболочкой кишечника, и полостную микрофлору (П-микрофлору) — микроорганизмы, локализующиеся в просвете кишечника.

По отношению к макроорганизму представителей кишечного биоценоза делят на 4 группы:

облигатная микрофлора (основная микрофлора кишечника — бифидобактерии, лактобациллы, нормальные кишечные палочки, пропионобактерии, пептострептококки, энтерококки);

факультативная (условно-патогенные и сапрофитные микроорганизмы — бактероиды, стафилококки, стрептококки, пептококки, дрожжеподобные грибы, вейонеллы, фузобактерии, бациллы);

транзиторная (случайные микроорганизмы, не способные к длительному пребыванию в организме, — флавобактерии, псевдомонады);

патогенная (возбудители инфекционных заболеваний — шигеллы, сальмонеллы, иерсинии и др.).

При утилизации микробами неперевариваемых углеводов (клетчатки) образуются короткоцепочечные жирные кислоты. Они обеспечивают клетки кишки энергоносителями, улучшая трофику слизистой оболочки. Недостаточное количество клетчатки в диете ведет к снижению синтеза короткоцепочечных жирных кислот. В результате возникают дистрофические изменения эпителия и повышается проницаемость кишечного барьера для антигенов пищевого и микробного происхождения.

Под влиянием микробных ферментов в подвздошной кишке происходит деконъюгация желчных кислот (ЖК) и преобразование первичных ЖК во вторичные ЖК. В физиологических условиях 80-95% ЖК реабсорбируется, остальные выделяются с калом в виде метаболитов. Последние способствуют формированию каловых масс, тормозят всасывание воды, препятствуя излишней дегидратации кала. Избыточное бактериальное обсеменение тонкой кишки ведет к преждевременной деконъюгации ЖК и секреторной диарее.

Таким образом, морфологическое и функциональное состояние кишечника зависит от состава его микрофлоры.

В тощей кишке здоровых людей находится до 100 000 бактерий в 1 мл содержимого. Основную часть их составляют стрептококки, стафилококки, молочнокислые палочки. В дистальном отделе подвздошной кишки количество микробов увеличивается за счет энтерококков, кишечной палочки, бактероидов и анаэробных бактерий.

Микробный состав кала не отражает полную картину кишечного биоценоза, не дает оперативной информации о составе микроорганизмов в кишечнике. На практике учитываются данные лишь о 15-20 видах микробов, содержащихся в кале. Обычно исследуют количество бифидобактерий, лактобацилл, энтеробактерий, кишечных палочек, протея, энтерококка, золотистого стафилококка, синегнойной палочки и кандид.

Дисбиоз кишечника — нарушение экологического равновесия микроорганизмов, характеризующееся изменением количественного соотношения и качественного состава индигенной микрофлоры в микробиоценозе. Термин «дисбактериоз» впервые ввел A. Nissle в 1916 г.

Степень тяжести дисбиоза определяется степенью снижения бифидобактерий и других облигатных микроорганизмов и повышения числа условно-патогенных и патогенных видов.

I степень — снижение количества облигатных представителей (бифидобактерий и/или лактобацилл) на 1-2 порядка, без увеличения условно-патогенной микрофлоры (УПМ), нарастание количества УПМ при нормальном числе бифидобактерий. II степень — умеренное или значительное снижение числа бифидобактерий, сочетающееся с выраженными изменениями аэробной микрофлоры (редукция лактобацилл, появление измененных форм кишечной палочки, УПМ в высоких количествах). III степень — большое количество УПМ как одного вида, так и в ассоциациях, выделение патогенных микроорганизмов (Мехтиев С. Н., Гриневич В. Б., Захаренко С. М.).

В клинике дисбиоза выделяют следующие ключевые синдромы:

Диспепсический (снижение аппетита, срыгивания, отрыжка, тошнота, рвота);

Интестинальный синдром (вздутие живота, урчание кишечника, склонность к запорам или жидкий стул с непереваренными остатками пищи);

Вторичный синдром мальабсорбции (упорная диарея с нарушением всасывания моносахаридов, электролитов),

Полигиповитаминоз (сухость кожи, выпадение волос, ломкость ногтей, хейлит, стоматит).

Новые подходы в диагностике дисбиоза

Альтернативу рутинным бактериологическим исследованиям составляют химические методы дифференциации микроорганизмов и, в частности, газовая хроматография (ГХ) в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС). Метод основан на определении компонентов бактериальных клеток, появляющихся в результате их естественного отмирания или атаки иммунной системы. В качестве маркеров используют минорные липидные компоненты мембран микробов. По их содержанию можно в течение нескольких часов определить до 170 видов бактерий и грибов в различных биосредах.

Почти 50% биомассы пристеночной микрофлоры составляют актиномицеты, занимающие промежуточное положение между бактериями и грибами. Около 25% микробной флоры представлено аэробными кокками (стафилококки, стрептококки, энтерококки и коринеформные бактерии). Число бифидо- и лактобацилл колеблется от 20 до 30%. Другие анаэробы (пептострептококки, бактероиды, клостридии, пропионобактерии) составляют около 10% в тонкой и до 20% в толстой кишке. На долю энтеробактерий приходится 1% от суммарной численности микрофлоры слизистой оболочки.

До 90-95% микробов толстой кишки составляют анаэробы (бифидобактерии и бактероиды) и только 5-10% всех бактерий — строгая аэробная и факультативная флора (молочнокислые и кишечные палочки, энтерококки, стафилококки, грибы, протей).

Дисбиоз не является самостоятельным заболеванием. Его появлению способствуют нарушения кишечного пищеварения, моторики, местного иммунитета, антибиотики, антациды и другие лекарственные средства. Необходимо установить причину, вызвавшую дисбиоз, а не пытаться «вылечить» микрофлору кишечника, основываясь на его бактериологическом анализе кала.

Свойства микробов, населяющих кишечник, не всегда учитываются при назначении антибиотиков. Антибактериальные препараты подавляют рост не только патогенных микроорганизмов, но и нормальную микрофлору. В результате размножаются сапрофитные микробы с высокой устойчивостью к лекарственным препаратам, приобретающие патогенные свойства.

Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков

У больных, получающих антибактериальную терапию, может развиваться диарея, вызванная дисбиозом кишечника (ААД — антибиотик-ассоциированная диарея). Частота такой диареи колеблется в пределах 5-25%. Причиной ее является снижение количества микробов, чувствительных к антибиотику, и появление резистентных штаммов, отсутствующих в норме. Наиболее известным представителем таких микроорганизмов является патогенный штамм Clostridium difficile (Cl. difficile), но причиной диареи, ассоциированной с антибиотиками, могут быть и другие микробы, способные усиливать секрецию ионов и воды, повреждать стенку кишки. Это стафилококки, протей, дрожжевые грибы, энтерококки, синегнойная палочка, клебсиелла. По типу диареи ААД обычно относят к секреторному и воспалительному типам.

Антибиотик-ассоциированную диарею наиболее часто вызывают линкомицин, ампициллин, клиндамицин, бензилпенициллин, цефалоспорины, тетрациклины, эритромицин. Способ введения антибиотика не имеет большого значения. При приеме внутрь помимо эрадикации микроорганизмов происходит воздействие антибиотика на слизистую оболочку тонкой кишки. При парентеральном введении антибиотики воздействуют на биоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишок.

Симптомы ААД у большинства больных обычно появляются во время лечения, а у 30% — в пределах 7-10 дней после его прекращения.

Этиологическим фактором ААД большинство исследователей считают клостридии, в частности Cl. difficile . Среди взрослого населения уровень ее носительства низкий и равен 2-3%. Условиями размножения Cl. difficile являются анаэробная среда и угнетение нормальной микрофлоры кишечника.

Клинические проявления ААД варьируют от легкой диареи до тяжелого псевдомембранозного колита (ПМК). ПМК — острое заболевание кишечника, являющееся осложнением антибактериальной терапии. Установлено, что его вызывает Cl. difficile .

Симптоматика

Основным симптомом ААД является обильная водянистая диарея, началу которой предшествует назначение антибиотиков в течение нескольких дней и более. Затем появляются схваткообразные боли в животе, стихающие после стула. В случаях, когда возникает лихорадка, в крови нарастает лейкоцитоз, а в кале появляются лейкоциты, нужно заподозрить ПМК.

После отмены антибиотика у ряда больных симптомы быстро исчезают. При ПМК, несмотря на прекращение антибиотикотерапии, в большинстве случаев частота стула растет, появляются дегидратация и гипопротеинемия. В тяжелых случаях быстро наступает обезвоживание, развиваются токсическое расширение и перфорация толстой кишки, возможен летальный исход.

Диагноз

Диагноз ААД устанавливают на основании связи диареи с применением антибиотиков. Диагноз ПМК подтверждается бактериологическим исследованием кала и определением в нем токсина Cl. difficile . Частота обнаружения токсина в кале больных с ААД не превышает 15%.

У больных диареей, ассоциированной с Cl. difficile , наблюдается значительный лейкоцитоз. Имеются данные, что у больных с лейкоцитозом 15800 и выше высока вероятность развития ПМК, вызванного Cl. difficile . Это объясняется тем, что токсин А, выделяемый Cl. difficile , вызывает воспаление, секрецию жидкости, лихорадку и судороги. Поэтому у всех больных с ААД, протекающей с интоксикацией и лейкоцитозом 15800 и выше, следует считать причиной диареи Cl. difficile .

Парфенов А. И., Осипов Г. А., Богомолов П. О применили метод ГХ-МС для оценки состава микробной флоры тонкой кишки у 30 больных ААД и установили, что диарея может быть связана не только с инфекционным агентом (Cl. difficile ), но с существенным изменением нормальной микрофлоры в сторону увеличения численности от 7 до 30 из 50 контролируемых микроорганизмов. При этом общая колонизация тонкой кишки увеличивается в 2-5 раз по сравнению с нормой.

У больных ААД чаще всего морфологические изменения толстой кишки отсутствуют. В тяжелых случаях при эндоскопии выявляют 3 типа изменений: 1) катаральное воспаление (отек и гиперемия) слизистой оболочки; 2) эрозивно-геморрагическое поражение; 3) псевдомембранозное поражение.

Эндоскопическая картина ПМК характеризуется наличием бляшковидных, лентовидных и сплошных «мембран», мягких, но плотно спаянных со слизистой оболочкой. Изменения наиболее выражены в дистальных отделах ободочной и прямой кишок. Слизистая оболочка отечна, но не изъязвлена. При гистологическом исследовании — субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. На стадии образования псевдомембран под поверхностным эпителием слизистой оболочки образуются инфильтраты. Эпителиальный слой приподнимается и местами отсутствует: оголенные места слизистой оболочки прикрыты лишь слущенным эпителием. В поздних стадиях болезни эти участки могут занимать большие сегменты кишки.

Дифференциальный диагноз

Связь диареи с антибиотикотерапией обычно не создает трудностей в диагностике ААД. В тяжелых случаях картина ПМК может напоминать холеру или фульминантную форму язвенного колита, болезнь Крона. Однако для последних характерна более или менее выраженная кровавая диарея, нехарактерная для ПМК. Тем не менее возможность развития эрозивно-геморрагических изменений слизистой оболочки при ААД не исключает появления кровянистых выделений из прямой кишки у некоторых больных.

Лечение ААД

Этиотропной терапией ААД и ПМК, вызванных Cl. difficile, большинство авторов считает назначение ванкомицина и метронидазола (трихопола, метрогила).

Немедленно отменяют антибиотик, вызвавший диарею. Назначают ванкомицин в начальной дозе 125 мг внутрь 4 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 500 мг 4 раза в сутки. Лечение продолжают в течение 7-10 сут. Метронидазол дают по 0,5 г внутрь 2 раза в сутки (или по 0,25 г 4 раза в сутки).

Применяют также бацитрацин по 25 тыс. ME внутрь 4 раза в сутки. Лечение проводят в течение 7-10 сут. Бацитрацин почти не всасывается, в связи с чем в толстой кишке создается высокая концентрация препарата. При обезвоживании применяют инфузионную терапию и оральную регидратацию (Регидрон, Цитроглюкосолан). Для связывания токсина А назначают Холестирамин.

Есть сообщения о возможности лечения ААД также большими дозами пробиотиков. S. Perskyp и L. Brandt (2000) установили, что нормальная человеческая микрофлора способна устранить поносы, вызванные Cl. difficile . Бактерицидное действие нормальной микрофлоры обеспечивает выздоровление более чем 95% больных ААД, ассоциированной с Cl. difficile . Она предупреждает появление хронической клостридиальной и другой инфекции, которая может вызвать у части больных хронические желудочно-кишечные расстройства. Терапию пробиотиками при ААД и ПМК нужно начинать как можно раньше, не дожидаясь подтверждения диагноза.

Поскольку количество микробов, обеспечивающих лечебный эффект, на несколько порядков превышает дозы обычных бакпрепаратов, обсуждается вопрос о локальной доставке пробиотиков в кишечник. Это можно делать с помощью клизм на основе солевых растворов, через назодуоденальный зонд или колоноскоп. Привлекает внимание последний способ, т. к. как при этом пробиотики вводятся непосредственно в проксимальный отдел ободочной кишки.

Одним из основных пробиотических препаратов, применяемых для лечения ААД, является Линекс. Это комбинированный препарат, содержащий компоненты естественной микрофлоры из разных отделов кишечника. Входящие в состав бифидобактерии, лактобациллы и нетоксигенный молочнокислый энтерококк поддерживают равновесие кишечной микрофлоры и обеспечивают ее физиологические функции: создают неблагоприятные условия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов; участвуют в синтезе витаминов В 1 , В 2 , РР, фолиевой кислоты, витаминов К и Е, аскорбиновой кислоты, обеспечивают потребность организма в витаминах В 6 , В 12 и биотине; продуцируя молочную кислоту и снижая рН кишечного содержимого, создают благоприятные условия для всасывания железа, кальция, витамина D. Молочнокислые бактерии осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и сложных углеводов, не всосавшиеся в тонкой кишке углеводы и белки подвергаются более глубокому расщеплению в толстой кишке анаэробами (в т. ч. бифидобактериями). Бактерии, входящие в состав препарата, участвуют в метаболизме желчных кислот.

Линекс содержит молочнокислые бактерии, резистентные к действию антибиотиков. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 2 капсулы 3 раза/сут после еды, запивая небольшим количеством жидкости. Длительность лечения составляет в среднем 1-2 мес. При применении препарата в рекомендуемых дозах побочное действие не отмечено. Противопоказания — повышенная чувствительность к компонентам препарата или молочным продуктам. Проведенные исследования не выявили наличия у Линекса тератогенного действия, не сообщалось об отрицательном влиянии препарата при беременности и в период лактации. Для сохранения жизнеспособности компонентов препарата не рекомендуется запивать Линекс горячими напитками, следует воздерживаться от употребления алкоголя.

Клинические проявления аллергии на молочнокислые бактерии сходны с проявлениями аллергии на молочные продукты, поэтому при появлении симптомов аллергии прием препарата следует прекратить для выяснения ее причин. О случаях передозировки Линекса не сообщалось. Не отмечено его нежелательного взаимодействия с другими препаратами. Состав препарата Линекс позволяет принимать его одновременно с антибактериальными средствами.

Для симптоматического лечения диареи применяются также: адсорбент аттапульгит, по 1,2-1,5 г после каждого жидкого стула; лоперамид, 2-4 мг внутрь после каждой дефекации (не более 8 мг/сут); дифеноксилат/атропин (Ломотил), 5 мг внутрь 4 раза в сутки до прекращения поноса; настойка белладонны, 5-10 капель внутрь 3 раза в сутки перед едой; гиосциамин (Левсин) 0,125 мг под язык по мере необходимости или по 0,375 мг внутрь 2 раза в сутки; спазмолитик дицикловерин, 20 мг внутрь 4 раза в сутки; кодеин, 30 мг внутрь 2-4 раза в сутки; октреотид (100-600 мг/сут п/к в 2-4 приема) — синтетический аналог соматостатина; энтеросорбенты (Смекта, Эспумизан).

Лечение собственно дисбиоза

Стандартная терапия дисбиоза нацелена на устранение избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки, восстановление нормальной микрофлоры, улучшение кишечного пищеварения и всасывания, восстановление моторики кишечника и повышение иммунореактивности организма.

Антибактериальные препараты применяют по показаниям для подавления роста патогенной микрофлоры в тонкой кишке. Обычно назначают антибиотики из группы фторхинолонов, пенициллинов, цефалоспорины, тетрациклины или метронидазол. Препараты принимают внутрь в обычных дозах в течение 7-10 дней.

Оптимальным является использование средств, оказывающих минимальное влияние на симбионтную микрофлору и подавляющих рост протея, стафилококков, дрожжевых грибов и других агрессивных штаммов. К ним относятся антисептики: Интетрикс, Энтерол, Бактисубтил, Нифуроксазид и др. При тяжелых формах стафилококкового дисбиоза применяют антибиотики: офлоксацин, оксациллин, амоксициллин. Их назначают на срок 10-14 дней. В случае появления в кале или кишечном соке грибов показано применение натамицина, флуконазола и иных микостатиков.

Бактериальные препараты (пробиотики) можно назначать без предварительной антибактериальной терапии или после нее. Применяют Бифидумбактерин, Пробифор, Бификол, Лактобактерин, Линекс, Бифиформ, Нормофлорины Л, Д, Б, Полибактерин, Наринэ, Аципол, Нутролин В, Тревис.

Еще один способ лечения дисбиоза — воздействие на патогенную микробную флору продуктами метаболизма нормальных микроорганизмов (пребиотиками). Один из таких препаратов — Хилак-форте, стерильный концентрат продуктов обмена веществ нормальной микрофлоры: молочная кислота, лактоза, аминокислоты и жирные кислоты. Эти вещества способствуют восстановлению биологической среды в кишечнике, необходимой для существования нормальной микрофлоры, подавляют рост патогенных бактерий, улучшают трофику и функцию эпителиоцитов и колоноцитов. Один миллилитр препарата содержит биологически активные вещества 100 миллиардов нормальных микроорганизмов. Хилак-форте назначают по 60 капель 3 раза в день на срок 4 нед в сочетании с антибактериальными препаратами или после их применения.

Кроме того, применяется сироп лактулозы (Дюфалак, Порталак), подкисляющий кишечный сок и угнетающий рост патогенной микрофлоры. Активное вещество — синтетический дисахарид, который не гидролизуется в тонкой кишке и поступает в ободочную кишку в неизмененном виде, где расщепляется под действием флоры толстой кишки с образованием низкомолекулярных органических кислот, что приводит к снижению рН содержимого кишечника.

Под действием препарата увеличивается поглощение аммиака толстой кишкой и выведение его из организма, стимулируется рост ацидофильных бактерий (в т. ч. лактобактерий), подавляется размножение протеолитических бактерий и уменьшается образование азотсодержащих токсических веществ. Клинический эффект наступает через 2 дня лечения. Препарат в форме сиропа для приема внутрь назначают взрослым в дозе 15-45 мл/сут, поддерживающая доза равна 10-25 мл/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут утром во время еды, с водой, любой другой жидкостью или пищей.

Побочное действие со стороны пищеварительной системы: в первые дни — метеоризм (проходящий самостоятельно через 2 дня); при длительном применении в высоких дозах возможны боли в области живота, диарея. Противопоказания: галактоземия; непроходимость кишечника; повышенная чувствительность к компонентам препарата. Лактулозу можно применять при беременности и в период лактации по показаниям. Препарат следует с осторожностью назначать больным сахарным диабетом.

Из других пребиотиков нужно отметить кальция пантотенат (участвует в процессах ацетилирования и окисления в клетках, углеводном и жировом обмене, синтезе ацетилхолина, утилизируется бифидобактериями и способствует увеличению их массы), аминометилбензойную кислоту (Памба, Амбен) — ингибитор фибринолиза, подавляет протеолитические ферменты условно-патогенных бактерий, стимулируя рост нормальной микрофлоры, лизоцим (обладает бифидогенным, иммуномодулирующим, противовоспалительным действием, улучшает пищеварение, подавляет патогенную флору).

В лечении дисбиоза рекомендуется использовать фитопрепараты. Они являются кишечными антисептиками, подавляют патогенную и сохраняют сапрофитную микрофлору. Фитосборы нормализуют аппетит, улучшают пищеварение, моторику кишечника, оказывают противомикробное и иммуномодулирующее действие, способствуют регенерации слизистой оболочки. Выраженный бактерицидный эффект дают зверобой, календула, эвкалипт, тысячелистник, лапчатка, шалфей, душица, брусника, подорожник. Иммунокорригирующее действие оказывают крапива, мелисса, мать-и-мачеха, подорожник, фиалка трехцветная, череда. Богаты витаминами брусника, крапива, малина, смородина, рябина, шиповник.

Больным с нарушенным полостным пищеварением назначают панкреатические ферменты (Креон, Панцитрат). С целью улучшения функции всасывания используют Эссенциале форте Н, лоперамид (Имодиум) и тримебутин.

Для повышения реактивности организма ослабленным больным при тяжелом дисбиозе целесообразно назначать Анаферон, Иммунал, Ликопид и другие иммуномодуляторы. Курс лечения должен продолжаться в среднем 4 нед. Одновременно назначают витаминно-минеральные комплексы (Витаминерал, Алфавит и др.).

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

В. В. Скворцов , доктор медицинских наук
ВолГМУ , Волгоград

Это заболевание, которое характеризуется появлением неоформленного стула во время или после приема антибактериальных препаратов. Болезнь сопровождается диспепсической симптоматикой (послаблением стула, газообразованием). В тяжелых случаях появляются интенсивные боли в животе, слабость, лихорадка. Диагностика основывается на установлении связи приема АБ с развитием диареи. Дополнительно проводят анализ кала, эндоскопическое исследование кишечника. Лечение предполагает отмену АБ, назначение пробиотиков и дезинтоксикационных препаратов. При выявлении возбудителя болезни проводят этиотропную антибактериальную терапию.

МКБ-10

K91.8 Другие нарушения органов пищеварения после медицинских процедур, не классифицированные в других рубриках

Общие сведения

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД, нозокомиальный колит) - три и более эпизода жидкого стула, повторяющиеся на протяжении не менее двух дней и связанные с приемом антибактериальных препаратов (АБ). Расстройство может проявляться в течение 4-х недель после отмены АБ. В развитых странах поражение кишечника является наиболее частой реакцией на антибиотикотерапию: у лиц, принимающих антибиотики, ААД встречается в 5-30% случаев. Патология протекает как в легкой самокупирующейся форме, так и в виде тяжелого затяжного колита. В современной гастроэнтерологии не менее 70% случаев заболевания приходится на идиопатическую ААД, 30% - на Clostridium difficile-ассоциированную диарею. Болезнь в равной степени поражает мужчин и женщин.

Причины ААД

Антибиотик-ассоциированная диарея чаще развивается после назначения антибиотиков пенициллинового ряда, тетрациклинов, цефалоспоринов. Способ введения лекарств практически не влияет на вероятность появления диареи. При пероральном приеме медикаменты воздействуют на слизистый слой ЖКТ. При парентеральном пути введения метаболиты АБ выделяются с желчью и слюной, оказывая влияние на облигатную микрофлору. С учетом причин возникновения болезни различают 2 формы ААД:

1. Идиопатическая (ИААД). Развивается в результате негативного воздействия АБ на эубиоз желудочно-кишечного тракта. Влияние патогенных микроорганизмов на ЖКТ является одной из возможных причин развития данного заболевания. Среди многообразия возбудителей часто встречаются стафилококки, протеи, энтерококки, клостридии, грибы. Риск возникновения ААД увеличивается при длительном (более 10 дней), частом и неправильном приеме АБ (превышении дозы).
2. Clostridium difficile-ассоциированная диарея (C. difficile-АД). Этиологически связана с нарушением микрофлоры и избыточным заселением ЖКТ условно-патогенными бактериями Clostridium difficile. Дисбактериоз возникает в результате приема АБ из группы цефалоспоринов, амоксициллина, линкомицина. Известны случаи развития внутригоспитальной антибиотик-ассоциированной инфекции путем передачи возбудителя через средства личной гигиены (полотенца, мыло, посуда), медицинский инструментарий при некачественной обработке.

Помимо прямого воздействия антибактериальных средств на стенку кишечника, существуют факторы риска, увеличивающие вероятность развития болезни. К ним относят детский и пожилой возраст, наличие тяжелой соматической патологии (сердечная, почечная недостаточность), бесконтрольный прием антацидных препаратов, врожденные и приобретенные иммунодефицитные состояния, хирургические вмешательства на брюшной полости, зондовое питание. Хронические заболевания ЖКТ (болезнь Крона , неспецифический язвенный колит) также способствуют возникновению антибиотик-ассоциированного колита.

Патогенез

Противомикробные препараты уменьшают рост и размножение не только патогенных, но и симбионтных микроорганизмов. Происходит уменьшение облигатной микрофлоры кишечника, развивается дисбактериоз. Данный факт лежит в основе патогенеза обоих видов антибиотик-ассоциированной диареи. При идиопатической форме также играет роль усиление моторики кишечника, токсическое поражение слизистой оболочки или нарушение обменных процессов в кишечнике.

Антибиотик-ассоциированный клостридиальный колит возникает вследствие изменения состава эндогенной нормофлоры ЖКТ при приеме цефалоспоринов III и IV поколения, фторхинолонов, пенициллинов. Дисбактериоз способствует размножению C. Difficile, которые в большом количестве выделяют 2 вида токсинов (А и В). Находясь в просвете ЖКТ, энтеротоксины разрушают эпителиоциты и вызывают воспалительные изменения стенки кишечника. Колит преимущественно поражает толстый кишечник с формированием диффузной гиперемии и отечности слизистой. Стенка ЖКТ утолщается, образуются налеты фибрина, имеющие вид желтоватых бляшек (псевдомембраны).

Классификация

Выделяют две формы идиопатической антибиотик-ассоциированной диареи: инфекционную и неинфекционную. Среди возбудителей инфекционной формы ААД часто встречаются клостридии перфрингенс, золотистый стафилококк, сальмонеллы, клебсиеллы, грибы рода Кандида. Неинфекционная ИААД представлена следующими видами:

• Гиперкинетическая . Клавуланат и его метаболиты увеличивают двигательную активность ЖКТ, прием макролидов вызывает сокращение 12-перстной кишки и антрального отдела желудка. Данные факторы способствуют появлению неоформленного стула.
• Гиперосмолярная . Развивается за счет частичного всасывания АБ (цефалоспоринов) или при нарушении углеводного обмена. В просвете кишечника накапливаются метаболиты углеводов, которые вызывают повышенную секрецию электролитов и воды.
• Секреторная . Формируется за счет нарушения эубиоза кишечника и деконъюгации желчных кислот. Кислоты стимулируют выделение воды и солей хлора в просвет кишки, следствием этих процессов является частый неоформленный стул.
• Токсическая . Формируется из-за негативного воздействия метаболитов пенициллинов и тетрациклинов на слизистую кишечника. Развивается дисбактериоз и диарея.

Проявления C. difficile-АД могут варьировать от бессимптомного носительства до молниеносно развивающихся и тяжелых форм. В зависимости от клинической картины, данных эндоскопии выделяют следующие виды антибиотик-ассоциированной клостридиальной инфекции:

• Диарея без колита . Проявляется неоформленным стулом без интоксикационного и абдоминального синдромов. Слизистая оболочка кишечника не изменена.
• Колит без псевдомембран . Характеризуется развёрнутой клинической картиной с умеренной дегидратацией и интоксикацией. При эндоскопическом исследовании наблюдаются катаральные воспалительные изменения в слизистой оболочке.
• Псевдомембранозный колит (ПМК). Данное заболевание характеризуется выраженной интоксикацией, дегидратацией, частым водянистым стулом и болями в животе. При колоноскопии определяется фибринозный налет и эрозивно-геморрагические изменения слизистой.
• Фульминантный колит . Наиболее тяжелая форма антибиотик-ассоциированного расстройства ЖКТ. Развивается молниеносно (от нескольких часов до суток). Вызывает серьезные гастроэнтерологические и септические нарушения.

Симптомы ААД

При идиопатической антибиотик-ассоциированной диарее симптоматика возникает во время (у 70% пациентов) или после прекращения лечения антибиотиками. Основным, иногда единственным, проявлением болезни служит неоформленный стул до 3-7 раз в сутки без примесей крови и гноя. Редко отмечаются боли и чувство распирания в животе, метеоризм вследствие усиленной работы ЖКТ. Заболевание протекает без повышения температуры тела и симптомов интоксикации.

В отличие от идиопатической формы, клинический спектр проявлений Clostridium difficile-АД варьирует от бессимптомного колита до тяжелых фатальных форм болезни. Бактерионосительство выражается отсутствием симптоматики и выделением в окружающую среду клостридий с калом. Легкое течение заболевания характеризуется только жидким стулом без лихорадки и выраженного абдоминального синдрома. Чаще наблюдается C. difficile-ассоциированный колит средней степени тяжести, который проявляется повышением температуры тела, периодическими схваткообразными болями в околопупочной области, многократной диареей (10-15 раз/сутки).

Тяжелое течение болезни (ПМК) характеризуется частым (до 30 раз/сутки) обильным водянистым стулом, имеющим зловонный запах. Кал может содержать примеси слизи и крови. Болезнь сопровождается интенсивными абдоминальными болями, которые исчезают после акта дефекации. У пациентов отмечается ухудшение общего состояния, выраженная слабость и повышение температуры до 38-39°С. В 2-3% случаев регистрируется фульминантная форма заболевания, которая проявляется стремительным нарастанием симптомов, выраженной интоксикацией и появлением ранних тяжелых осложнений антибиотик-ассоциированной диареи.

Осложнения

Идиопатическая ААД хорошо поддается лечению и не вызывает осложнений у пациентов. Диарея, вызванная С.difficile, приводит к стойкому снижению артериального давления, развитию электролитных нарушений и обезвоживанию организма. Потери белка и воды способствуют возникновению отеков нижних конечностей и мягких тканей. Дальнейшее развитие болезни провоцирует появление мегаколона , изъявлений слизистой оболочки ЖКТ вплоть до перфорации толстой кишки , перитонита и сепсиса . Отсутствие своевременной диагностики и патогенетического лечения в 15-30% случаев приводит к летальному исходу.

Диагностика

При появлении обильного жидкого стула и дискомфорта в животе, вызывающих подозрение на развитие антибиотик-ассоциированной диареи, требуется консультация гастроэнтеролога . Специалист с помощью изучения анамнеза жизни и заболевания, физикального осмотра, данных лабораторных и инструментальных обследований составит соответствующее заключение.

Для диагностики идиопатической антибиотик-ассоциированной диареи достаточно выявить связь между приемом АБ и началом диареи, исключить сопутствующую патологию ЖКТ. В этом случае лабораторные показатели остаются нормальными, изменения слизистой оболочки кишечника отсутствуют. При подозрении на Clostridium difficile-ассоциированную диарею для подтверждения диагноза используются следующие методы:

• Лабораторные анализы крови . В общем анализе крови отмечается лейкоцитоз, увеличение СОЭ, анемия; в биохимическом - гипопротеинемия.
• Исследование кала . В копрограмме обнаруживаются лейкоциты и эритроциты. Основным диагностическим критерием заболевания служит выявление возбудителя в кале. Диагностикой выбора являются цитопатогенный тест (ЦТ) и реакция нейтрализации токсина (РНТ), которые определяют токсин В. Метод иммуноферментного анализа (ИФА) чувствителен к А и В-эндотоксинам. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) используется для идентификации генов, кодирующих токсины. Культуральный метод позволяет обнаружить клостридии в посеве кала.
• Эндоскопия толстой кишки . Колоноскопию выполняют для визуализации патологических изменений кишечника (псевдомембран, фибриновых пленок, эрозий). Эндоскопическая диагностика при тяжелом колите может представлять опасность в связи с риском прободения кишки.

Диагностика антибиотик-ассоциированного расстройства стула обычно не вызывает трудностей. Идиопатическую форму болезни дифференцируют с пищевыми токсикоинфекциями легкой степени. Клиника C. difficile-ассоциированной диареи, а именно псевдомембранозного колита, может напоминать течение холеры , болезни Крона, язвенного колита и тяжелого пищевого отравления. Дополнительно проводят обзорную рентгенографию брюшной полости , КТ толстого кишечника .

Лечение ААД

Лечение неклостридиальной антибиотик-ассоциированной диареи предполагает отмену или снижение дозы антибактериального средства, назначение противодиарейных препаратов (лоперамид), эубиотиков и пробиотиков (лактобактерии, бифидобактерии). При многократных эпизодах жидкого стула целесообразно проводить нормализацию водно-солевого баланса.

Выявление клостридий диффициле является показанием для отмены АБ и назначения этиотропной, симптоматической и дезинтоксикационной терапии. Препаратом выбора для лечения заболевания является метронидазол. В тяжелых случаях и при непереносимости метронидазола назначают ванкомицин. Коррекция дегидратации и интоксикации осуществляется парентеральным введением водно-солевых растворов (ацесоль, р-р Рингера, регидрон и др.).

В комплексную терапию клостридиального колита входит использование энтеросорбентов, пробиотиков. Последние назначаются после проведения этиотропной терапии для восстановления нормофлоры кишечника курсом на 3-4 месяца. При осложнениях ПМК (перфорация кишки, мегаколон, рецидивирующее прогрессирующее течение колита) показано хирургическое лечение. Выполняют резекцию части или всей толстой кишки (гемиколэктомию , колэктомию).

Прогноз и профилактика

Прогноз идиопатической ААД благоприятный. Заболевание может купироваться самостоятельно после отмены антибиотиков и не требовать специфического лечения. При своевременной диагностике и адекватном лечении псевдомембранозного колита удается добиться полного выздоровления. Тяжелые формы диареи, игнорирование симптомов болезни могут повлечь осложнения как со стороны ЖКТ, так и всего организма.

Рациональная антибиотикотерапия предполагает прием медикаментов по строгим показаниям только при назначении врачом и под его тщательным контролем. Профилактика антибиотик-ассоциированной диареи включает применение пробиотиков для поддержания нормальной микрофлоры ЖКТ, рациональное питание и ведение активного образа жизни.