Ингибиторы протеолиза препараты. Нуклеотидные аналоги широкого спектра противовирусного действия. Рибавирин. Ингибиторы вирусных протеаз. Ингибиторы сборки дочерних вирусных популяций. Лекарства карбоксильной группы

Ингибиторы протеазы

Зараженная ВИЧ клетка содержит в своем геноме провирус, который способен производить материал для новых вирусов. Первоначально на вирусной РНК синтезируется длинная белковая цепочка. Чтобы получились новые полноценные вирусы, эта цепочка должна разделиться на части - будущие отдельные элементы структуры новых вирусов - с помощью особого фермента, кодируемого вирусным геномом, который называется «протеаза». Без этого фермента вирус не способен резать длинную белковую молекулу-предшественник и образовывать полноценные вирусные белки. Естественно, ученые обратили на это внимание и стали искать химические соединения, препятствующие работе протеазы. Появившиеся на этой основе лекарства были отнесены к классу ингибиторов протеазы (ИП). ИП специфически связываются с участком фермента протеазы, который осуществляет в инфицированной клетке «разрезание» вирусного белка-предшественника. B результате этого фермент перестает работать, и строительство новых вирусных частиц становится невозможным.

Данный класс препаратов впервые появился в середине 90-х гг. и перевернул предствление о лечении ВИЧ-инфекции. B отличие от ингибиторов обратной транскриптазы ингибиторы протеазы намного более специфичны в своем действии и, главное, практически не влияют на работу собственной ферментной системы клетки. Кроме того, поскольку ингибиторы протеазы действуют на вирус в очень небольших количествах, то их побочный эффект на организм минимален. Первый препарат из группы ингибиторов протеазы ВИЧ получил лекарственное название «саквинавир», а торговое «Инвираза». Вслед за ним появилась целая серия таких лекарств: ритона-вир (Норвир), индинавир (Криксиван), нелфинавир ира-септ), ампренавир (Агенераза), лопинавир (Калетра - в сочетании с ритонавиром), атазанавир (Рейатаз). Легко заметить, что названия всех этих веществ заканчиваются на «навир» (см. Приложение 3).

Несмотря на то что в настоящий момент производится множество препаратов, основанных на ингибиторах протеазы и направленных на лечение заболевания, практически все они имеют и свои недостатки. Режимы терапии часто предполагает употребление большого количества таблеток и четкие предписания по их применению. Ингибиторы протеазы не лишены и побочных эффектов, в частности, вызываемые ими изменения в процессе обмена веществ иногда приводят к болезням сердца.

Один из последних по времени создания препарат - атазанавир (Рейатаз) - стал первым ингибитором протеазы, который нужно принимать только один раз в день. Все предыдущие ингибиторы протеазы необходимо принимать по нескольку таблеток до нескольких раз в день. Рейатаз рекомендуется принимать по две таблетки один раз в день вместе с другими противовирусными препаратоми.

В Приложении 3 читатель может ознакомиться с краткими сведениями о разнообразных медицинских препаратах, используемых в настоящее время в практике для ВИЧ-терапии. Однако, как показала практика, ни один их этих препаратов в одиночку, т. е. при монотерапии, не дает выраженного и стойкого эффекта.

694 0

Антибиотикотерапия

Такое широко распространенное заболевание, как хронический простатит , во многих случаях представляет трудную задачу как для диагностики, так и для лечения.

Правда, в незапущенных случаях у большинства больных интенсивная терапия позволяет достичь временной или стойкой ремиссии. Но при лечении затянувшихся простатитов неудачи встречаются тем чаще, чем больше времени прошло от начала заболевания.

Возможно, некоторая часть сообщений о неудаче терапии простатита связана с тем, что под этим диагнозом ошибочно подвергались лечению лица с конгестивными изменениями в органах малого таза, с так называемой простатодинией, сексуальными неврозами, следовыми реакциями после воспаления предстательной железы или другими заболеваниями, не связанными с ее поражением.

Цель лечения хронического простатита - восстановление нормальной структуры и функции предстательной железы и уретры с обязательным устранением возбудителя заболевания. В то же время само по себе лечение хронического простатита не может привести к быстрому восстановлению функций предстательной железы. Для этого требуется довольно продолжительный период реабилитации.

Открытие антибиотиков и внедрение их в клиническую практику в большой степени разрешило проблему терапии острых инфекционных воспалительных заболеваний предстательной железы, заметно уменьшило угрозу тяжелых септических осложнений и обострений хронического простатита (например, абсцессов, парапростатических тромбофлебитов и т. п.), но, к сожалению, не смогло существенно повлиять на исходы и продолжительность лечения в затянувшихся случаях. По-прежнему, как и в доантибиотическую эру, лечение хронического простатита обычно отнимает много времени и требует большой настойчивости от врача и терпения от больного.

Казалось бы, хронический простатит, считающийся большинством авторов одним из самых частых заболеваний мочеполовых органов бактериальной природы у мужчин старше 35 лет, должен хорошо поддаваться антибактериальной терапии, как и бактериальные поражения других органов, особенно если учесть, что некоторые антибиотики, в частности олететрин, ровамицин, рокситроминин, фторхинолоны и некоторые другие, быстро и в значительной концентрации проникают в секрет и ткань предстательной железы. Однако клинические наблюдения свидетельствуют о том, что эффективность антибиотиков при хроническом простатите нередко оказывается весьма низкой.

Какие же причины препятствуют лечебному действию антибиотиков?

Рассмотрим вопросы взаимоотношения между антибиотиками и возбудителями заболевания:

1. Воспаление предстательной железы может быть обусловлено возбудителем, не чувствительным к примененному препарату.

2. Хорошее проникновение антибиотиков в здоровую предстательную железу вовсе не означает, что санирующие концентрации будут создаваться и во всех очагах воспаления. Антибиотики попадают в рубцово-измененную, окруженную воспалительным барьером, зачастую инкапсулированную железистую ткань в более низкой концентрации, чем в сыворотку крови. Эта концентрация может оказаться недостаточной для уничтожения всех имеющихся там бактерий. К тому же бактерии в осумкованных очагах, как правило, находятся в форме латентной, дремлющей инфекции, т. е. в состоянии относительного анабиоза, и поэтому заметно менее чувствительны к антибиотикам, многие из которых активно влияют лишь на интенсивно размножающиеся бактериальные клетки.

3. Недостаточное проникновение антибактериальных препаратов в ткань воспаленной предстательной железы также может быть обусловлено барьерной функцией простатического эпителия, препятствующего их диффузии из плазмы крови в очаг воспаления, нарастанием рН секрета предстательной железы, выраженными изменениями микроциркуляторного русла.

Результаты экспериментальных исследований, проведенных на собаках, показали, что большинство лекарственных препаратов, эффективных по отношению к вызывающим воспаление предстательной железы аэробным грамотрицательным микроорганизмам, плохо проникают в железу. Исключением является сульфаниламидный препарат триметоприм, способный накапливаться в секрете предстательной железы в концентрациях, которые в 3-10 раз больше, чем в плазме крови.

По данным Т. A. Stamey (1980), из плазмы крови в секрет железы лекарственные препараты проникают путем неионной диффузии через липидные мембраны простатического эпителия, но для этого они должны быть жирорастворимыми и не связанными с белками плазмы. Известно, что только неионизированная часть лекарственных препаратов является жирорастворимой.

Поэтому в процессе диффузии лекарства через мембрану важную роль играет его константа диссоциации в плазме крови, особенно в тех случаях, когда рН крови и рН секрета предстательной железы значительно различаются. При этом должна учитываться и реакция лекарственного препарата (кислая, щелочная), так как она также оказывает влияние на неионную диффузию. Кислые антимикробные препараты плохо накапливаются в секрете предстательной железы, тогда как щелочные, наоборот, хорошо.

В связи с этим препараты, являющиеся кислотами, сильно ионизируясь в щелочной среде плазмы крови, не могут проникать через липидные мембраны в неионизированном состоянии, поэтому их концентрация в плазме крови бывает выше, чем в секрете. Наоборот, щелочные препараты в секрете предстательной железы (ПЖ) достигают более высокой концентрации, чем в плазме крови.

4. В условиях смешанной инфекции резко увеличивается вирулентность каждого из возбудителей хронического простатита. В частности, при ассоциации гонококков с уреаплазмами персистированию последних способствуют фагоцитоз лимфоцитами, образование клеток - "микробных мишеней", полимембранных фагосом, мембраноограниченных зон в эпителиальных клетках с интактными уреаплазмами внутри них.

По данным H. П. Евстигнеевой (1987), именно они являются "инфекционными единицами", приводящими к микробному обсеменению во время рецидивов. Предполагается также, что воздействие на гонококк метаболитов уреаплазм, в частности аммиака, образующегося в связи с их уреазной активностью, повышает адаптационные возможности гонококка; такие гонококки практически недоступны или малодоступны для фагоцитоза.

5. Воспалительный процесс в предстательной железе, обусловленный хламидиями, уреаплазмами, микоплазмами и гонококками, в части случаев, вероятно, поддерживается вторичной инфекцией, а также бактериями, принадлежащими к числу обычных обитателей слизистой оболочки уретры, проявивших свои патогенные свойства лишь в силу определенных неблагоприятных факторов.

При этом антибактериальная терапия неизбежно приведет лишь к временной санации предстательной железы, которая затем вновь инвазируется теми же бактериями. Последняя возможность, однако, больше относится ко второй группе причин, которыми можно было бы объяснить недостаточную эффективность антибиотиков. Эти причины связаны с особенностями патогенеза хронических простатитов, где роль возбудителя постепенно отходит на задний план.

Развившиеся вследствие обусловленного микроорганизмами воспаления анатомические нарушения, нейротрофические расстройства, застой и асептический распад секрета, аутоаллергические процессы становятся в свою очередь причинами, поддерживающими воспалительное состояние предстательной железы, создающими благоприятные условия для вторичного внедрения широко распространенных сапрофитов половых органов и проявления ими патогенных свойств и т. п. Исходя из таких предпосылок современная терапия хронического простатита, как правило, не может ограничиваться только этиотропными средствами, а должна сочетать их с патогенетическим лечением.

Более того, многие авторы считают, что этиотропную терапию следует проводить лишь в тех случаях хронического простатита (ХП) , когда достоверно доказана причинная роль того или иного возбудителя. Иначе антибактериальное лечение становится явно бессмысленным, а бесцельное введение антибиотиков порой угрожает дисбактериозом и развитием микотического простатита, не говоря уже о возможности аллергических осложнений.

Ингибиторы протеаз

С целью снижения лротеолитической активности простатического сока или эякулята назначают ингибитор протеолиза ингипрол. Препараты этой группы эффективны при различной патологии органов, содержащих большое количество зимогенов (поджелудочная железа, простата, легкие, матка), и оказывают противовоспалительный, антимикробный, гемостатический, антиаллергический, иммуномодулирующий эффект.

В последние годы изучено и доказано действие этих препаратов при различных формах стафилококковой инфекции. С учетом выраженности локального протеолиза оптимальным для его купирования является "лимфотропное" введение ингипрола. Согласно этой методике до ингипрола рекомендуется подкожно вводить раствор лидазы в количестве 32 ЕД (в две точки, находящиеся на 2 см латеральнее сфинктера заднего прохода - по 16 ЕД в каждую).

Через 4-5 мин после этого той же иглой вводят ингипрол. Лидаза создает лимфотропность, что обеспечивает максимальную концентрацию лекарственного вещества в лимфе и эффективное ингибирование локального протеолиза в простате. По данной методике ингипрол вводят по 10 000 ЕД в 1-й и 3-й дни антибиотикотерапии.

Кроме того, в комплекс медикаментозной терапии включают препараты, улучшающие реологию крови, биостимуляторы, простатилен, поливитамины, содержащие цинк (юникап, супрадин, мультитабс, центрум, витамин Е). Проводят инсталляции уретры раствором "Октенисепт" в соотношении 1:4-1:10 ежедневно в течение 5-10 дней.

Из физиотерапевтических процедур наряду с тепловыми методами и гидролечением назначают ежедневную трансректальную магнитотерапию с помощью аппарата "Проспок", начиная с 10 мин и увеличивая время на 2 мин в течение 5 дней, а затем снижая на 2 мин - еще 5 дней.

Снижение уровня лейкоцитов, уменьшение протеолитической активности простатического сока и эякулята, а также нормализация их рН при использовании методики с "лимфотропным" введением ингипрола, рациональной противомикробной терапией, трансректальной магнитотерапией и местным применением препарата "Октенисепт" говорит о том, что данный метод может быть рекомендован при лечении "трудных" форм ХП.

Патогенетическое обоснование применения ингибиторов протеаз при лечении хронического простатита. Предстательная железа - орган, содержащий большое количество протеаз, поэтому реакции протеолиза в простате характеризуются высокой активностью. Присущая хроническому простатиту выраженность процессов протеолиза наряду со снижением эффективности факторов естественной защиты (ослабление активности лизоцима и фагоцитов, увеличение значений рН среды, уменьшение концентрации свободных ионов Zn2+) приводит к резкому ослаблению бактерицидности секрета простаты.

Лечение ХП затруднено еше и тем, что возбудители воспаления образуют микробные микроколонии на стенках протоков и ацинусов, приобретая в этих условиях устойчивость к антибиотикам. Поэтому для успешного лечения воспалительных заболеваний простаты необходимо прежде всего воздействовать на процессы протеолиза.

В норме существует динамическое равновесие между протеолитическими ферментами и их ингибиторами. При воспалении происходит избыточная активация протеолиза, что является важным звеном в патогенезе заболевания. В организме возможны два вида протеолиза - сывороточный и тканевый, протекающие в органах и тканях, содержащих большое количество протеаз (поджелудочная железа, предстательная железа, легкие, матка).

Главными источниками протеолитических ферментов семенной жидкости являются секрет простаты и сперматозоиды .

Процессы протеолиза регулируются специальными белками - ингибиторами протеолитических ферментов, такими как а-1-ингибитор протеолиза (а-ИП) , антитромбин-III, а-2-макроглобулин, а-1-хемотрипсин, интер-а-ингибитор трипсина.

В реакциях протеолиза при хроническом простатите участвуют следующие ферменты:

Микробные протеазы;
протеолитические и лизосомальные ферменты лейкоцитов;
протеазы из фагоцитирующих нейтрофильных гранулоцитов;
лизосомальные протеазы тромбоцитов.

Процесс протеолиза поддерживается не только за счет выделения протеолитических ферментов в очаге воспаления, но и путем образования инактивирующих ингибиторы протеолиза веществ (микробная эластаза ингибирует a-1-ИП; специфические окислители макрофагов при фагоцитозе модифицируют а-1-ИП, который теряет свои функции). Протеолитические ферменты поддерживают выработку окисляющих веществ, модифицирующих а-1-ИП, т. е. исключают ингибиторное звено из механизма контроля за действием образующихся протеаз.

Главными ингибиторами протеолиза в организме являются a-1-ИП (обладает широким спектром действия, большим полиморфизмом и представлен целой системой белков) и а-2-макроглобулин, который инактивирует большинство протеаз, но особенно быстро песпецифические, обладающие широким спектром действия (эластазу, катепсии G, протеиназы лейкоцитов) а-2-Макроглобулин может образовывать защитный барьер против патогенных микробов. Он ингибирует протеиназозависимые реакции, участвующие в иммунологических процессах, его можно рассматривать как важный компонент иммунной системы организма.

Протекание протеолиза связано с "потреблением" протеолитическими ферментами ионов двухвалентных металлов Zn, Са, Ми, Со в качестве кофактора, что приводит к снижению концентрации ионов этих металлов в ткани и секрете простаты. Особенно важно, что снижение содержания свободных ионов Zn2+, выполняющих роль "естественного противомикробного фактора", ослабляет антимикробную защиту предстательной железы.

Возможно, что при активно протекающем протеолизе, когда "потребляется" большое количество цинка, нельзя насытить секрет простаты его ионами, просто вводя цинк в организм. Для этого сначала необходимо ингибировать протеолиз, чтобы прекратить "потребление" цинка протеолитическими ферментами. Возможно даже, что введение цинка без предварительного ингибирования протеолиза способствует более активной работе протеаз, приводя к усилению воспалительного ответа.

Важную роль в регуляции прогеолитической системы организма играют тканевые ингибиторы протеолиза. Вше в 1936 г. М. Kunits и G. Northrop выделили из поджелудочной железы ингибитор трипсина, который был назван "ингибитором Кунитца". Впоследствии вещество с подобными свойствами выявили в семенных пузырьках, простате, яичниках. Этот ингибитор локализован в тканевых базофилах и необходим для регуляции активных протеиназ, имеет широкий спектр действия, хорошо ингибирует тканевые калликреины, блокирует активность протеиназ лейкоцитов.

Отмечено его низкое сродство к акрозину - прогеолитическому ферменту сперматозоидов, что позволяет применять ингибиторы Кунитца, не опасаясь нарушить подвижность и оплодотворяющую способность сперматозоидов. В настоящее время получены препараты ингибиторов Кунитца для медицинских целей: трасилол, контрикал (Германия), цалол (Швейцария), горлокс (Венгрия), патриции (Россия).

В Республике Беларусь получен и выпускается препарат ингипрол, действующим началом которого является основной полипептид. Ингипрол тормозит как суммарную протсолитическую активность, так и активность отдельных протсолитических ферментов. По терапевтическому эффекту лому препарату не уступает гордокс.

В комплексной терапии ХП наряду с антимикробными, гормональными, улучшающими кровообращение и нормализующими иммунологический статус средствами патогенетически обосновано назначение препаратов из класса ингибиторов протеолитических ферментов, в частности препарата ингипрол в сочетании с введением поливитаминов, содержащих ионы Zn2+ (центрум, супрадин, мультитабс, юникап).

Щетинин В.В., Зотов Е.А.

Ингибиторы протеолиза - это средства, применяемые для лечения остророго панкреатита. Острый панкреатит характеризуется тем, что в условиях патологии нарушается целостность протоков поджелу-

дочной железы.

Протеолитические ферменты начинают выходить наружу, и переваривают собственную ткань железы. Поэтому терапия острого панкреатита в первую очередь направлена на инактивацию протеолитических ферментов. С этой целью был синтезирован ряд препаратов, получивших название ингибиторы протеолиза (табл. 11).

Механизм действия этих препаратов заключается в том, что они ингибируют активность протеолитических ферментов поджелудочной железы, препятствуя ее самоперевариванию.

Таким образом, подводя итог, еще раз отметим, что лекарственные средства, влияющие на систему пищеварения, имеют коллосаль- ное практическое значение. В настоящей лекции мы попытались представить наиболее современные лекарственные препараты, используемые для коррекции дисфункций пищеварительной системы.

Мы не ставили задачу перечислить все существующие препараты, это сделать невозможно, поскольку количество этих препаратов огромно, да и запоминать их нет никакого смысла. Гораздо важнее понимать принципиальные особенности каждой из групп препаратов, т.е. их механизмы действия, основные показания к применению, побочные эффекты и т.д. Надеемся, что эта лекция поможет врачам и провизорам соответствовать современному уровню знаний, необходимых в повседневной практической деятельности.

Название препарата	Средние	Формы
Средства, влияющие на аппетит
Настойка полыни (Tinctura Absinthii)	Внутрь 20-30 капель	Флаконы по 25 мл
Амфепрамон (Фепранон)	Внутрь 0,025	Драже по 0,025
Средства, применяемые при нарушениях функции желез желудка
Сок желудочный натуральный (Succus gastricus naturalis)	Внутрь 1-2 столовых ложки	Флаконы по 100 мл
Пепсин	Внутрь 0,2-0,5	Порошок
Кислота хлористоводородная (Aridum hydrochloricum dilu turn)	Внутрь 10-15 капель	Флаконы по 80 мл
Пирензепин	Внутрь 0,05; ’ в/м и в/в 0,01	Таблетки по0,025 и 0,05; флаконы, содержащие по 0,01 порошка
Ранитидин	Внутрь 0,15	Таблетки по 0,15 и 0,3
Ци мети дин (Cimetidinum)	Внутрь 0,2-0,4; в/в 0,2	Таблетки по 0,2; ампулы по 2 мл 10% раствора
Омепразол	Внутрь 0,02	Таблетки и капсулы по 0,02
Сукральфат	Внутрь 1,0	Таблетки по 0,5 и 1,0; пакеты по 1,0

Название препарата	Средние терапевтические дозы и концентрации для взрослых; Пути введения препаратов	Формы
Висмута трикалия дицитрат (Bismuthi trikalii dicitras) (Де-нол)	Внутрь 0,12-0,24	Таблетки по 0,12
Мизопростол	Внутрь 0,0002	Таблетки по 0,0002
Антацидные средства
Натрия гидрокарбонат (Natrii hydrocarbonas)	Внутрь 0.3-1,0	Таблетки по 0,3 и 0,5
Магния оксид (Magnii oxydum)	Внутрь 0,25-1,0	Порошок; таблетки по 0,5
Алюминия гидроксид (Aiuminii hydroxydum)	Внутрь 1-2 чайных ложки в виде 4% суспензии	Порошок
Альмагель	Внутрь 1-2 дозировочных ложки	Суспензия во флаконах по 170 мл
Противорвотные средства
Тиэтилперазин (Thiethylperazinum) (Торекан)	Внутрь 0,0065; ректально 0,0065; в/м и в/в 0,0065-0,013	Драже по 0,0065; свечи по 0,0065; ампулы по 1 мл 0,65% раствора
Метоклопрамид (Metoclopramidum) (Церукал)	Внутрь 0,01; в/м и в/в 0,01	Таблетки по 0,01; ампулы по 2 мл 0,5% раствора
Домперидон (Мотилиум)	Внутрь 0,01-0,02	Таблетки по 0,01; суспензия для приема внутрь (0,001 мгв 1 мл) во флаконах по 100 и 200 мл
Ондансетрон	Внутрь 0,002-0,004; в/в 0,008	Таблетки по 0,004 и 0,008; ампулы по 2 и 4 мл 0,2% раствора
Меклозин	Внутрь 0,025-0,05	Жевательные таблетки по 0,025
“Аэрон” (“Аегопшп”)	Внутрь 1 -2 таблетки	Таблетки
Слабительные средства

Название препарата	Средние терапевтические дозы и концентрации для взрослых; Пути введения препаратов	Формы
Натрия сульфат (Natrii sulfas)	Внутрь 15,0-30,0 (в половинке стакана воды)	Порошок
Магния сульфат (Magna sulfas)	Внутрь 10,0-30,0 (в половинке стакана воды)	Порошок
Масло касторовое (Oleum Ricini)	Внутрь 15,0-30,0	Флаконы по 30,0 и 50,0; капсулы желатиновые по 1,0
Бисакодил	Внутрь, ректально 0,01	Драже и кишечнорастворимые таблетки по 0,005; свечи по 0,01
Таблетки корня ревеня (Tabulettae radicis Rhei)	Внутрь 0,5-2,0	Таблетки по 0,3 и 0,5
Экстракт крушины жидкий (Extractum Frangulae fluidum)	Внутрь 20-40 капель	Флаконы по 25 мл
Настой листьев сенны (Infusum foliorum Sennae)	Внутрь 15 мл настоя 1:10, 1:20	Измельченные листья в упаковках по 50,0
Антидиареиные средства.
Лоперамид (Имодиум)	Внутрь 0,004	Капсулы 0,002
Желчегонные средства
Аллохол	Внутрь 1-2 таблетки	Таблетки, покрытые оболочкой
“Холензим" (“Cholenzymum")	Внутрь 1 таблетку	Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,6
Оксафенамид	Внутрь 0,25-0,5	Таблетки по 0,25
Холосас	Внутрь 1 чайную ложку	Флаконы по 300 мл
Папаверина гидрохлорид	Внутрь 0,04; п/к, в/м и в/в 0,02-0,04; ректально 0,02	Таблетки по 0,04; ампулы по 2 мл 2% раствора; свечи ректальные по 0,02