Amüloidoosi alatüüp aa - põhjused, sümptomid ja ravi. Amüloidoos - mis see on? Amüloidoos: põhjused, sümptomid, ravi, diagnoos

Mis on neerude sekundaarne amüloidoos

Neerude amüloidoos- üks siseorganite amüloidoosi ilmingutest - süsteemne haigus, mida iseloomustab patoloogilise valgutaolise aine - amüloidi - ladestumine erinevatesse organitesse. Kõige sagedamini mõjutavad amüloidoosi neerud, harvemini võivad protsessi kaasata maks, sooled, neerupealised, põrn, süda ja muud parenhüümiorganid.
Esineb primaarne ehk "idiopaatiline" amüloidoos, mille etioloogilist tegurit ei ole võimalik kindlaks teha ja sekundaarne neeru amüloidoos. Primaarne amüloidoos on haruldane, peamiselt eakatel, ja seda iseloomustavad sagedasemad naha, lihaste, südame-veresoonkonna süsteemist, osaliselt seedekulgla kui põrn, neer, maks, neerupealised.

Mis põhjustab sekundaarset neeru amüloidoosi?

Sekundaarne neeru amüloidoos hõlmab juhtumeid, mis on selgelt seotud mis tahes kroonilise nakkusliku või mittenakkuslik haigus. Sekundaarne amüloidoos areneb kopsude ja luude krooniliste mädaprotsesside, tuberkuloosi hävitavate vormide tüsistusena, krooniline püelonefriit, reumatoidartriit, haavandiline koliit, aeg-ajalt lümfogranulomatoos ja muud haigused.

Patogenees (mis juhtub?) Sekundaarse neeru amüloidoosi ajal

Praegu on amüloidoosi patogeneesi kohta kolm teooriat. Vastavalt "tsellulaarse geneesi" teooriale on amüloid retikuloendoteliaalsüsteemi rakkude valgusünteesi kahjustuse produkt. Immunoloogilise teooria kohaselt on amüloidoos antigeen-antikeha reaktsiooni tulemus, kus antigeen on koe lagunemise produkt või võõrvalk ja amüloid on valgu sade, mis ladestub peamiselt antikehade moodustumise kohtades. Düsproteinoosi teoorias peetakse amüloidi väärastunud valkude metabolismi tooteks. Selle teooria seisukohast on amüloidoosi patogeneesi peamiseks lüliks düsproteineemia koos jämedate valgufraktsioonide ja ebanormaalsete valkude - paraproteiinide - kuhjumisega plasmas.
Kuna amüloidoos mõjutab enamikku siseorganeid ebaühtlaselt, on kliinilise ilmingu tunnused seotud ühe või teise organi valdava kahjustusega. Neerude kõige levinum amüloidoos põhjustab amüloidiladestuste järkjärgulist levikut glomerulites, kaasamist veresoonte seina protsessi. See väljendub proteinuuria suurenemises, neerude verevoolu järkjärgulises vähenemises, glomerulaarfiltratsioonis, neerude hüpertensiooni ja neerupuudulikkuse ilmnemises. Neeru amüloidoosi kõige silmatorkavam kliiniline ilming on nefrootiline sündroom.
Hüpertensiooni patogenees amüloidoosi korral on rohkem seotud arterioolide kahjustustest tingitud intrarenaalse verevoolu muutustega kui neerude jukstaglomerulaarse aparaadi aktiivsuse suurenemisega ja reniini suurenenud sekretsiooniga.
Neerupealiste amüloidoosi lüüasaamine viib kroonilise neerupealiste puudulikkuse tekkeni, millega kaasneb neerupealiste nii aju (katehhoolamiinide) kui ka kortikaalse (aldosteroon, kortikosteroon, androgeenide) kihi hormoonide sekretsiooni kadu või järsk vähenemine. Soolekahjustus põhjustab soolestiku sekretoorse ja absorptsiooni funktsiooni häireid, mille kliiniline väljendus on kõhulahtisus ja malabsorptsiooni sündroom. Maksa ja põrna protsessis osalemist väljendab nende elundite suurenemine ja nende funktsioon on häiritud ainult kaugelearenenud staadiumides. Mõnikord tekib südame amüloidoos, mis põhjustab südamepuudulikkuse arengut.

patoloogiline anatoomia

Kõrval keemiline struktuur Amüloid on valkudele lähedane, kuid selle aminohappeline koostis erineb oluliselt seerumi ja koevalkude omast. Valk on aga vaid üks osa amüloidist. Teine amüloidi komponent on polüsahhariidid, mis koosnevad peamiselt galaktoosist ja glükoosist. Sialovaya (neuramiinhape) on samuti polüsahhariidide osa.
Amüloidoosiga algperioodil on neerude suurus veidi suurenenud, need on tihedad, kapsel eemaldatakse kergesti. Mikroskoopiliselt suurenevad glomerulid paksenenud lõhustatud kapillaarmembraanidega, endoteeli alt leitakse isoleeritud amüloidi tükke.
Elektronmikroskoopias leitakse amüloidi ladestused basaalmembraani ühel või mõlemal küljel subepiteliaalselt. Progresseerudes kaob basaalmembraanide struktuur ja need näivad lahustuvat amüloidi massis.
Protsessi edenedes suurenevad neerud veelgi, nende pind on peeneteraline, tiheneb ja lõikekohal muutuvad vahajaks. Pilt vastab "suurele valgele amüloidneerule". Neerude veresoonte seintes, aferentsete arterioolide seintes on amüloidi ladestumine. Kaugelearenenud staadiumis täidab amüloid peaaegu kõik glomerulid. Tubulite epiteelis leitakse olulisi düstroofilisi muutusi.
Protsess lõpeb neerude amüloidse kortsumisega, millega kaasneb kefronite lagunemine ja atroofia. Neerude veresoonte seinte paksenemine põhjustab neerude isheemiat, hüpertensiooni arengut.

Neerude sekundaarse amüloidoosi sümptomid

Sellise haiguse algstaadiumis nagu sekundaarne neeru amüloidoos kaebused puuduvad või taanduvad üldise nõrkuse, isutus- ja töövõimekaotuseni. Lisateabe saamiseks hilised etapid on kaebusi turse, sageli esmalt alajäsemetel, valu alaseljas. Kõrge hüpertensiooni, neerupuudulikkuse tekkega muutuvad kaebused mitmekesiseks. Mõnikord tekib kõhulahtisus.
Kliinilises pildis võib eristada mitmeid peamisi sündroome - kuseteede, nefrootilist ja hüpertensiivset. Neeru amüloidoosi peamine sümptom on tavaliselt märkimisväärne proteinuuria areneb kõigis selle vormides.
Päevas eritub uriiniga 2-20 g valku, millest põhiosa moodustab albumiin. Väiksemates kogustes ja erinevates vahekordades saab määrata ka teisi plasmavalke. Kroonilise neerupuudulikkuse tekkega püsib märkimisväärne proteinuuria.
Lisaks proteinuuriale leitakse uriinis mitmeid muid muutusi, mis moodustavad kuseteede sündroomi. Vastavalt proteinuuria astmele leitakse hüaliinseid ja harvem granuleeritud kipsi. Suhteliselt sageli tuvastatakse püsiv mikrohematuuria, leukotsüturiat leitakse sageli ilma samaaegse püelonefriidita. Lõpuks võib amüloidoosi korral leida lipoiduriat koos kahekordselt murdvate kristallide esinemisega uriini setetes.
Märkimisväärne ja pikaajaline valgukadu neerude kaudu põhjustab hüpoproteineemia, peamiselt hüpoalbumineemia arengut. Samaaegselt hüpoproteineemiaga ja mõnikord ka enne seda tuvastatakse märkimisväärne düsproteineemia. Tavaliselt suureneb a- ja y-globuliinide sisaldus seerumis. Koos raske düsproteineemiaga on enamikul patsientidest ESR märkimisväärne tõus ja setteproovide (tümool, sublimaat jne) muutused.
Raske amüloidoosi sagedane märk on hüperlipideemia. Kolesterooli tõus, maksa suurenemine aga koos süsteemsed vormid peaaegu kõik kuded võivad olla kahjustatud (harvade lokalisatsioonide hulka kuuluvad neerupealiste amüloidoos). Neid nimetati amüloidideks, kuna joodiga reageerides meenutasid nad tärklist. Amüloid püsib kehas pikka aega ja isegi pärast surma ei lagune pikka aega (IV Davydovsky, 1967). Amüloidoos võib tekkida iseseisvalt või "sekundaarselt" mõne muu haiguse tagajärjel.

Praegu peetakse amüloidoosi haiguste rühmaks, mida iseloomustab fibrillaarse amüloidvalgu (FBA) ladestumine kudedesse ja elunditesse - spetsiaalne valgu struktuur läbimõõduga 5–10 nm ja pikkusega kuni 800 nm, koosneb kahest või enamast paralleelsest mitmesuunalisest (antiparalleelsest) filamendist, moodustades rist-β-volditud konformatsioon(vt joonist vasakul). Just tema määrab amüloidi spetsiifilise optilise omaduse – kaksikmurdevõime (tuvastatakse Kongo punasega värvimise teel [= meetod amüloidi määramiseks kudedes]). Kaasaegsete andmete kohaselt on amüloidoosi levimus elanikkonnas vahemikus 0,1–6,6%.

Valgu nimetuse "amüloid" pakkus välja Rudolf Virchow, kes laenas selle botaanikast, kus see sõna tähendas tselluloosi või tärklist. Oma struktuurilt on amüloid kompleksne glükoproteiin, milles fibrillaarsed ja globulaarsed valgud paiknevad struktuuris koos polüsahhariididega (galaktoos, glükoos, glükoosamiin, galaktoosamiinid, mannoos ja fruktoos). Amüloid sisaldab oma omadustelt α1-, β- ja γ-globuliinidele sarnaseid valke, albumiini, fibrinogeeni, sisaldab neuramiinhapet. Sidemed valkude ja polüsahhariidide vahel on väga tugevad, mis hoiab selle stabiilsena. Amüloidstruktuur sisaldab ka P-komponenti, mis moodustab kuni 15% kogu amüloidist ja on identne seerumi valguga SAP (seer amyloid P). SAP on maksarakkude poolt toodetud valk, mis kuulub ägeda faasi kategooriasse (SAP - konstantne komponent amüloidiladestused kõigi amüloidoosi vormide korral).

Amüloidoos on polüetioloogiline. Peamine tähtsus omistatakse peamise amüloidi prekursorvalgu (BPA) amüloidogeensusele, mis on spetsiifiline iga amüloidoosi vormi jaoks. Amüloidogeensuse määravad muutused BPA primaarses struktuuris, mis on fikseeritud geneetiline kood või elu jooksul omandatud mutatsioonide tõttu. BPA amüloidogeense potentsiaali realiseerimiseks on vaja mõjutada mitmeid tegureid, nagu põletik, vanus ja in situ füüsikalis-keemilised tingimused.

TABEL: amüloidoosi klassifikatsioon (kõigis amüloidoositüüpide nimetustes on esimene täht suurtäht "A", mis tähendab sõna "amüloid", millele järgneb spetsiifilise BPA nimetus - A [amüloid A valk; moodustub seerumist prekursorvalk SAA – ägeda faasi valk, mida sünteesivad hepatotsüüdid, neutrofiilid ja fibroblastid mikrokogustes], L [immunoglobuliini kerged ahelad], TTR [transtüretiin], 2M [β2-mikroglobuliin], B [B-valk], IAPP [ saarekeste amüloidpolüpeptiid] jne).

Märge! Amüloidi struktuursed ja keemilis-füüsikalised omadused määratakse peamise BPA-ga, mille sisaldus fibrillides ulatub 80% -ni ja on iga amüloidoosi tüübi eripära. Igal valgul (BPA) on oluliselt erinevad sünteesi-, kasutus-, bioloogilised funktsioonid, mis määrab amüloidoosi kliiniliste ilmingute ja lähenemisviiside erinevused. Sel põhjusel peetakse amüloidoosi erinevaid vorme mitmesugused haigused(vt tabelit).

Vaatamata edusammudele erinevate amüloiditüüpide uurimisel, jääb amüloidogeneesi viimane etapp – amüloidfibrillide moodustumine rakuvälises maatriksis BPA-st – suures osas seletamatuks. Ilmselt on see multifaktoriaalne protsess, millel on amüloidoosi erinevate vormide puhul oma eripärad. Mõelge amüloidogeneesi protsessile AA amüloidoosi näitel. Arvatakse, et AA moodustumisel SAA-st toimub SAA mittetäieliku lõhustamise protsess monotsüütide-makrofaagide pinnamembraaniga seotud proteaaside poolt ja lahustuva AA valgu polümerisatsioon fibrillideks, mis, nagu eeldatakse, toimub ka membraaniensüümide osalemine, on olulised. AA-amüloidi moodustumise intensiivsus kudedes sõltub SAA kontsentratsioonist veres. Erinevat tüüpi rakkude (hepatotsüüdid, neutrofiilid, fibroblastid) sünteesitud SAA kogus suureneb mitu korda põletikuliste protsesside, kasvajate korral (AA amüloidoosi patogeneesis mängib suurt rolli SAA sisalduse suurenemine veres). Amüloidoosi tekkeks aga ainult kõrgest SAA kontsentratsioonist ei piisa; Amüloidoosi teke inimestel on seotud SAA1 ladestumisega. Praegu on teada 5 SAA1 isotüüpi, millest suurim amüloidogeensus on omistatud isotüüpidele 1.1 ja 1.5. Amüloidogeneesi viimane etapp - amüloidfibrillide moodustumine BPA-st - viiakse läbi makrofaagide monotsüütide mittetäieliku lõhustamisega proteaaside poolt. Amüloidfibrillide stabiliseerimine ja järsk langus selle makromolekulaarse kompleksi lahustuvus on suuresti tingitud interstitiumi polüsahhariididega interaktsioonist.

Hoolimata amüloidvalgu tüüpide erinevusest, on amüloidoosi erinevate kliiniliste vormide patogeneesis ühtne. Haiguse arengu peamiseks põhjuseks on teatud, sageli suurenenud amüloidogeense BPA kogus. Amüloidogeensuse ilmnemine või tugevnemine võib olla tingitud molekuli suurenenud üldise hüdrofoobsusega valguvariantide tsirkulatsioonist, pinna molekulaarlaengute vahekorrast, mis põhjustab valgumolekuli ebastabiilsust ja soodustab selle agregatsiooni amüloidfibrilliks. Amüloidogeneesi viimases etapis interakteerub amüloidvalk vereplasma valkude ja kudede glükoosaminoglükaanidega. Lisaks struktuurilistele omadustele on need ka olulised füüsikalised keemilised omadused rakuväline maatriks, kus toimub amüloidfibrillide kokkupanek. Paljusid amüloidoosi vorme saab rühmitada ka esinemissageduse alusel eakatel ja vanas eas(AL, ATTR, AIAPP, AApoA1, AFib, ALys, AANF, A-beta), mis näitab teatud valkude struktuuri vanusega seotud evolutsiooni mehhanismide olemasolu amüloidogeensuse suurenemise suunas ja võimaldab meil käsitleda amüloidoosi ühena. keha vananemise mudelitest.

Amüloidoosi neuroloogilised aspektid :

ATTR amüloidoos. ATTR amüloidoos hõlmab perekondlikku amüloidset polüneuropaatiat, mis on päritud autosomaalselt domineerival viisil, ja süsteemset seniilset amüloidoosi. Selle amüloidoosi vormi prekursorvalguks on transtüretiin, mis on maksas sünteesitud prealbumiini molekuli komponent, mis toimib türoksiini transportvalguna. On kindlaks tehtud, et pärilik ATTR-amüloidoos on transtüretiini kodeeriva geeni mutatsiooni tulemus, mis viib aminohapete asendamiseni TTR-molekulis. Pärilikku amüloidneuropaatiat on mitut tüüpi: portugali, rootsi, jaapani ja mitmed teised. Kõige tavalisemas perekonnavariandis (portugali keeles) on transtüretiini molekuli N-otsast 30. positsioonil metioniin asendatud valiiniga, mis suurendab prekursorvalgu amüloidogeensust ja hõlbustab selle polümerisatsiooni amüloidfibrillideks. On teada mitmeid transtüretiini variante, mis on päriliku neuropaatia kliiniliste vormide mitmekesisuse põhjuseks. Kliiniliselt iseloomustab seda haigust progresseeruv perifeerne ja autonoomne neuropaatia, mis on kombineeritud erineva raskusastmega südame, neerude ja teiste organite kahjustustega. Süsteemne seniilne amüloidoos areneb pärast 70. eluaastat normaalse transtüretiini vanusega seotud konformatsiooniliste muutuste tulemusena, mis ilmselt suurendab selle amüloidogeensust. Seniilse amüloidoosi sihtorganid on süda, ajuveresooned ja aort.

loe ka postitust: Transtüretiini amüloidne polüneuropaatia(veebisaidile)

vt ka artiklit "Ääreseadmete lüüasaamine närvisüsteem süsteemse amüloidoosi korral” Safiulina E.I., Zinovjeva O.E., Rameev V.V., Kozlovskaya-Lysenko L.V.; FGAOU VO "Esimene Moskva osariik meditsiiniülikool neid. NEED. Sechenov" Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium, Moskva (ajakiri "Neuroloogia, neuropsühhiaatria, psühhosomaatika" nr 3, 2018) [loe]

Alzheimeri tõbi(BA) on geneetiliselt määratud progresseeruv neurodegeneratiivne haigus, mis põhineb ajupoolkerade neuronite surmal; haiguse kliinilisteks ilminguteks on mälu ja teiste kognitiivsete funktsioonide (intelligentsus, praktika, gnoos, kõne) vähenemine. Hetkel on tuvastatud 4 peamist geeni, mis vastutavad arengu eest seda haigust: amüloidi prekursorvalku (APP, 21. kromosoom) kodeeriv geen, APP-d metaboliseerivaid ensüüme [alfa-, beeta-, gamma-sekretaase] kodeerivad geenid: preseniliin-1 (kromosoom 14), preseniliin -2 (1. kromosoom). Eriline roll on apolipoproteiin E neljanda isovormi (APOE 4) hetero- või homosügootsel kandmisel.

Tavaliselt lõhustatakse amüloidi prekursorvalk (APP) alfa-sekretaasi toimel lahustuvateks (võrdse suurusega) polüpeptiidideks, mis ei ole patogeensed, ja (APP) eritub organismist; APP metabolismi eest vastutavate geenide patoloogias lõhustatakse viimane beeta- ja gamma-sekretaaside toimel erineva pikkusega fragmentideks. Sel juhul moodustuvad amüloidvalgu (alfa-beeta-42) lahustumatud pikad fragmendid, mis ladestuvad seejärel aju ainesse (parenhüümi) ja ajuveresoonte seintesse (difuusse aju amüloidoosi staadium), mis viib surmani. närvirakud. Lisaks toimub aju parenhüümis lahustumatute fragmentide agregatsioon patoloogiliseks valguks beeta-amüloidiks (selle valgu "pesastatud" ladestusi aju parenhüümis nimetatakse seniilseteks naastudeks). Amüloidvalgu ladestumine ajuveresoontesse põhjustab aju amüloidangiopaatia arengut, mis on üks põhjusi krooniline isheemia aju.


loe artiklit: Tserebraalne amüloidne angiopaatia(veebisaidile)

Difuusse amüloidvalgu beeta-amüloidil ja lahustumatutel fraktsioonidel on neurotoksilised omadused. Katse näitas, et aju amüloidoosi taustal aktiveeruvad kudede põletikulised vahendajad, vabanevad ergastavad vahendajad (glutamaat, aspartaat jne). vabad radikaalid. Selle keeruka sündmuste kaskaadi tulemuseks on neuronaalsete membraanide kahjustus, mille indikaatoriks on neurofibrillaarsete puntrade (NFS) moodustumine rakkude sees. NFC-d on neuroni biokeemiliselt muudetud sisemembraani fragmendid ja sisaldavad hüperfosforüülitud tau-valku. Tavaliselt on tau-valk neuronite sisemembraani üks peamisi valke. Intratsellulaarse NPS olemasolu viitab raku pöördumatule kahjustusele ja selle peatsele surmale, mille järel NPS siseneb rakkudevahelisse ruumi ("NPS-kummitus"). Esiteks ja kõige suuremal määral kannatavad seniilseid naastud ümbritsevad neuronid.

Amüloidvalgu ladestumise algusest ajus kuni haiguse esimeste sümptomite – kerge unustamise – tekkeni möödub 10-15 aastat. Suures osas määrab BA progresseerumise kiiruse kaasuva haiguse tõsidus somaatiline patoloogia, veresoonte riskifaktorid, aga ka patsiendi intellektuaalne areng. Patsientidel, kellel on kõrge tase Hariduse ja piisava intellektuaalse koormuse korral kulgeb haigus aeglasemalt kui kesk- või alghariduse ning ebapiisava intellektuaalse aktiivsusega patsientidel. Sellega seoses töötati välja kognitiivse reservi teooria, mille kohaselt, millal intellektuaalne tegevus inimese aju moodustab uusi interneuronaalseid sünapse ja kognitiivsesse protsessi on kaasatud järjest suuremad neuronite populatsioonid. See muudab kognitiivse defekti kompenseerimise lihtsamaks isegi progresseeruva neurodegeneratsiooni korral.

Amüloidoosi diagnoosimine. Kliiniliste ja laboratoorsete andmete põhjal oletatud amüloidoosi tuleb morfoloogiliselt kinnitada amüloidi tuvastamisega koebiopsiates. Kui kahtlustatakse AL-tüüpi amüloidoosi, on soovitatav teha luuüdi punktsioon. Kõige sagedamini tehakse erinevat tüüpi amüloidoosi diagnoosimiseks pärasoole, neeru ja maksa limaskesta biopsia. Pärasoole limaskestade ja submukoossete kihtide biopsia näitab amüloidi 70% patsientidest ja neeru biopsia - peaaegu 100% juhtudest. Karpaalkanali sündroomiga patsientidel tuleb karpaalkanali dekompressioonioperatsiooni käigus eemaldatud kude amüloidi suhtes testida. Biopsia materjal amüloidi tuvastamiseks tuleks värvida Kongo punasega, millele järgneb mikroskoopia. polariseeritud valgus kahekordse murdumise võime määramiseks.

Amüloidoosi kaasaegne morfoloogiline diagnostika hõlmab mitte ainult amüloidi tuvastamist, vaid ka tüpiseerimist, kuna amüloidi tüüp määrab ravitaktika. Tippimiseks kasutatakse sageli kaaliumpermanganaadi proovi. Kongo punasega värvimisel preparaate töödeldakse 5% kaaliumpermanganaadi lahusega, kaotab AA-tüüpi amüloid oma värvi ja kahekordse murdumisomaduse, samas kui AL-tüüpi amüloid säilitab need. Aluselise guanidiini kasutamine võimaldab täpsemalt eristada AA ja AL amüloidoosi. Enamik tõhus meetod amüloidi tüpiseerimine on immunohistokeemiline uuring, milles kasutatakse peamiste amüloidvalgu tüüpide (spetsiifilised antikehad AA valgu, immunoglobuliini kergete ahelate, transtüretiini ja beeta-2-mikroglobuliini vastu) vastaseid antiseerumeid.

Märge! Amüloidoos - polü süsteemne haigus, ainult ühe organi kahjustus on haruldane. Kui anamnees mainib sümptomite kombinatsiooni, nagu üldine nõrkus, kõhnus, kerged verevalumid, varajane areng kahtlustada tuleb õhupuudust, perifeerset turset, sensoorseid muutusi (karpaalkanali sündroom) või ortostaatiline hüpotensioon, amüloidoosi. Pärilikku amüloidoosi iseloomustab koormatud perekonna anamneesis teadmata etioloogiaga "neuromuskulaarsed" kahjustused või dementsus, Aβ2M amüloidoosi puhul - hemodialüüsi kasutamine, AA amüloidoosi korral - kroonilise haiguse esinemine. põletikuline protsess. Samuti tuleks amüloidoos välistada teadmata päritoluga neeruhaigusega patsientidel, eriti nefrootiline sündroom, sh. piirava kardiomüopaatiaga patsientidel. Amüloidoos on tõenäolisem mõlema sündroomi juuresolekul. AA amüloidoosi puhul on lisaks neerudele domineerivaks sihtorganiks maks, seetõttu tuleks raske hepatomegaalia koos neerukahjustusega põhjuste diferentsiaaldiagnostikas amüloidoos välistada.

lisakirjandust:

artikkel "AL-amüloidoosi diagnoosimise ja ravi raskused: kirjanduse ülevaade ja enda tähelepanekud" V.V. Ryzhko, A.A. Klodzinsky, E. Yu. Varlamova, O.M. Sorkina, M.S. Sataeva, I.I. Kalinina, M.Zh. Aleksanjan; Hematoloogiline teaduskeskus RAMS, Moskva (ajakiri "Clinical Onkohematoloogia" nr 1, 2009) [

Amüloidoos on mis tahes erinevate seisundite rühm, mida iseloomustab mitteagregeerunud valkudest koosnevate lahustumatute fibrillide rakuväline ladestumine. Need valgud võivad lokaalselt koguneda, põhjustades suhteliselt väike kogus sümptomid või laialdaselt, hõlmates mitut elundit ja põhjustades rasket mitme organi puudulikkust.

Amüloidiladestused koosnevad väikestest (umbes 10 nm) lahustumatutest fibrillidest ja moodustavad beeta-volditud lehti, mida saab tuvastada röntgendifraktsiooniga. Lisaks fibrillaarsele amüloidvalgule sisaldavad hoiused ka seerumi amüloidkomponenti P ja glükoosaminoglükaane.

Amüloidfibrillid koosnevad valesti volditud valkudest, mis ühinevad oligomeerideks ja seejärel fibrillideks. Mitmed normaalsed (metsiktüüpi) ja mutantsed valgud on sellisele valesti voltimisele ja agregatsioonile vastuvõtlikud (amüloidogeensed valgud), mis selgitab lai valik amüloidoosi põhjused ja tüübid. Amüloidoosi tekkeks koos amüloidogeensete valkude tootmisega esineb tõenäoliselt ka selliste valesti valitud valkude normaalsete kliirensimehhanismide rike.

Amüloidiladestused ise on metaboolselt inertsed, kuid häirivad füüsiliselt elundi struktuuri ja funktsiooni. Mõnedel amüloidogeensete valkude prefibrillaarsetel oligomeeridel on aga otsene rakuline toksilisus, mis on haiguse patogeneesi oluline komponent.

Amüloidoosi etioloogia ja tüübid.

Süsteemse amüloidoosi korral moodustavad ringlevad amüloidogeensed valgud ladestusi erinevates organites. Peamised süsteemitüübid hõlmavad järgmist:

  • AL (primaarne amüloidoos): põhjustatud kergete klonaalsete immunoglobuliinide ahelate omandatud üleekspressioonist;
  • AF (perekondlik amüloidoos): põhjustatud muteerunud geeni pärimisest, mis kodeerib valesti kokkuvolditavat valku, kõige sagedamini transtüretiini;
  • ATTRwt (metsikut tüüpi ATTR, varem nimetati seniilseks süsteemseks amüloidoosiks või SSA): põhjustatud metsiktüüpi TTR-i (metsiktüüpi ATTR) valesti kokkuvoltimisest ja agregatsioonist;
  • AA (sekundaarne amüloidoos): põhjustatud ägeda faasi reaktiivi agregatsioonist, seerumi amüloid.

AL amüloidoos.

AL on põhjustatud amüloidogeense immunoglobuliini kerge ahela ületootmisest patsientidel, kellel on monoklonaalne plasmarakk või muu B-raku lümfoproliferatiivne häire.

Kerged ahelad võivad moodustada ka mittefibrillaarseid koesademeid (st kerge ahela ladestumise haigus). Harva moodustavad immunoglobuliini rasked ahelad amüloidfibrillid (nimetatakse AH amüloidoosiks).

Levinud amüloidi ladestumise kohad on nahk, närvid, süda, neerud, maks, põrn ja veresooned, aga ka soolestiku amüloidoos, kõigi kahjustatud elundite sümptomid on erinevad.

AF amüloidoos.

AF-i põhjustab geeni pärand, mis kodeerib muteerunud agregeeruvat seerumivalku, tavaliselt valku, mida toodetakse ohtralt maksas.

Seerumivalgud, mis võivad põhjustada AF-i, on transtüretiin (TTR), apolipoproteiin AI ja A-II, lüsosüüm, fibrinogeen, gelsoliin ja tsüstatiin C. Hiljuti tuvastatud vorm, mida peetakse perekondlikuks, on põhjustatud seerumi leukotsüütide valgu kemotaksise faktorist 2 (LECT2). );

ATTRwt amüloidoos.

ATTRwt on põhjustatud kliiniliselt südamesse suunatud metsiktüüpi TTR-i agregatsioonist ja ladestumisest. ATTRwt tunnistatakse üha enam vanemate meeste infiltratiivse kardiomüopaatia põhjuseks. ATTRwt-i põhjustavad geneetilised ja epigeneetilised tegurid ei ole teada.

See vorm võib olla sekundaarne mitmete nakkuslike, põletikuliste ja pahaloomuliste seisundite korral ning selle põhjuseks on rauafaasi seerumi amüloid A isovormide agregatsioon. Kõige levinumad nakkuse põhjused on tuberkuloos, bronhektaasia, osteomüeliit ja pidalitõbi.

Põletikuliste seisundite hulka kuuluvad juveniilne RA idiopaatiline artriit, Crohni tõbi, pärilikud perioodilised palaviku sündroomid, nagu perekondlik Vahemere palavik ja Castlemani tõbi.

Põletikulised tsütokiinid (nt IL-1, tuumori nekroosifaktor, IL-6), mida toodavad nende häirete korral või kasvajarakkude poolt ektoopiliselt, põhjustavad seerumi amüloid A sünteesi suurenemist maksas.

AA näitab kalduvust põrna, maksa, neerude, neerupealiste ja lümfisõlmede poole. Südame ja perifeersete või autonoomsete närvide haaratus esineb haiguse hilises staadiumis.

Amüloidoos. Sümptomid ja märgid

Süsteemse amüloidoosi sümptomid ja tunnused on mittespetsiifilised, mis põhjustab sageli diagnoosi viivitusi. Kaugelearenenud multisüsteemse haigusega patsientidel tuleb suurendada amüloidoosi kahtlust.

Neerude amüloidiladestused leitakse tavaliselt glomerulaarmembraanis, mis põhjustab proteinuuriat, kuid ligikaudu 15% juhtudest on kahjustatud tuubulid, põhjustades asoteemiat minimaalse proteinuuriaga. Need protsessid võivad areneda nefrootiliseks sündroomiks koos raske hüpoalbumineemia, turse ja anasarkaga või lõppstaadiumis neerupuudulikkusega.

Maksahaigus põhjustab valutut hepatomegaaliat, mis võib olla massiline. Maksafunktsiooni testid viitavad tavaliselt intrahepaatilisele kolestaasile koos leeliselise fosfataasi ja hilise bilirubiini taseme tõusuga, kuigi kollatõbi on haruldane. Mõnikord areneb portaalhüpertensioon, mille tagajärjeks on söögitoru veenilaiendid ja astsiit.

Ergastus hingamisteed tagajärjeks on õhupuudus, vilistav hingamine, hemoptüüs või hingamisteede obstruktsioon.

Müokardi infiltratsioon põhjustab piiravat kardiomüopaatiat, mis lõpuks viib diastoolse düsfunktsiooni ja südamepuudulikkuseni. Võib tekkida südameblokaad või arütmia.

Hüpotensioon on sellistel juhtudel tavaline.

Perifeerne neuropaatia koos sõrmede ja jalgade paresteesiaga on tüüpiline ilming amüloidoosi korral AL ja ATTR. Autonoomne neuropaatia võib põhjustada ortostaatiline hüpotensioon, erektsioonihäired, higistamishäired ja seedetrakti motoorika häired. Tserebrovaskulaarne amüloidangiopaatia põhjustab kõige sagedamini spontaanset frontaalset hemorraagiat. aju vereringe, kuid mõnel patsiendil on lühiajalised mittestatsionaarsed neuroloogilised sümptomid.

GI amüloid võib põhjustada söögitoru ning peen- ja jämesoole motoorikat. Samuti võib tekkida mao atoonia, malabsorptsioon, verejooks või pseudoobstruktsioon.

Makroglossia on AL-amüloidoosi korral tavaline.

Kilpnäärme amüloidoos võib põhjustada püsivat, sümmeetrilist, ebaloomulikku struumat, mis meenutab Hashimoto türeoidiiti. Võib esineda ka muid endokrinopaatiaid.

Kopsuhaigust (peamiselt amüloidoosi) võivad iseloomustada fokaalsed kopsusõlmed, trahheobronhiaalsed kahjustused või hajutatud alveolaarsed ladestused. Mõnel pärilikul amüloidoosil tekib amüloidne klaaskeha hägusus ja kahepoolsed sakilised servad. Muudeks ilminguteks on verevalumid, sealhulgas verevalumid silmade ümber (kähriku silmad), mis on põhjustatud amüloidi ladestumisest veresoontes. Amüloidiladestused põhjustavad nõrgenemist veresooned, mis võib rebeneda pärast väiksemat vigastust, nagu aevastamine või köha.

Haiguse diagnoosimine.

Amüloidoosi diagnoositakse fibrillaarsete ladestumise näitamisega seotud elundis. Subkutaanne kõhurasva aspiratsioon on positiivne 80% AL-ga patsientidest, 50% AF-ga patsientidest, kuid ainult 25% ATTRwt-ga patsientidest. Kui rasva biopsia on negatiivne, tuleb kliiniliselt haaratud elundist biopsia võtta. Koelõigud värvitakse Kongo punasega ja neid uuritakse polarisatsioonimikroskoobiga iseloomuliku kahemurduvuse tuvastamiseks. Hargnemata 10 nm fibrillid saab ära tunda ka elektronmikroskoopia abil südamest või neerudest võetud biopsiaproovidel.

amüloidi tüpiseerimine.

Kui amüloidoos on biopsiaga kinnitatud, määratakse tüüp erinevate meetodite abil. Teatud tüüpi amüloidoosi puhul võib immunohistokeemia või immunofluorestsents olla diagnostiline, kuid esineb valepositiivseid tüpiseerimise tulemusi. muud kasulikud meetodid hõlmab geenide järjestamist AF jaoks ja biokeemilist identifitseerimist massispektromeetria abil.

AL-i kahtluse korral tuleb patsiente hinnata peamiste plasmarakkude häire suhtes, kasutades immunoglobuliini kergete ahelate kvantitatiivset mõõtmist, seerumi või uriini monoklonaalsete kergete ahelate kvalitatiivset tuvastamist abil (seerumivalgu elektroforees ja uriinivalgu elektroforees ei ole AL-ga patsientidel tundlikud) ja luu biopsia.aju voolutsütomeetria või immunohistokeemiaga plasmarakkude klonaalsuse määramiseks.

Patsiente, kellel on üle 10% klonaalsetest plasmarakkudest, tuleks testida, et näha, kas nad vastavad hulgimüeloomi kriteeriumidele, sealhulgas sõeluuringul luude lüütilise haaratuse, aneemia, neerupuudulikkuse ja hüperkaltseemia suhtes.

Ravi.

Praegu on enamiku amüloidoosi vormide jaoks spetsiifilised ravimeetodid, kuigi mõned neist on uuritavad. Kõigi süsteemse amüloidoosi vormide puhul võib toetav ravi aidata leevendada sümptomeid ja parandada elukvaliteeti.

Amüloidoosi ravitakse toetava ravi ja standardraviga.

toetav teraapia.

Toetusravi meetmed on suunatud kahjustatud organsüsteemile:

  • Neerud:
    • Nefrootilise sündroomi ja tursega patsiente tuleb ravida soola ja vedelikega ning lingudiureetikumidega;
    • Jätkuva valgukadu tõttu ei tohiks valgu tarbimist piirata.
    • Neeru siirdamine on võimalus, kui põhihaiguse protsess on kontrolli all ja see võib pakkuda pikaajalist elulemust, mis on võrreldav teiste neeruhaigustega.
  • Südamlik:
    • Kardiomüopaatiaga patsiente tuleb ravida soola ja vedeliku piiramisega ning lingudiureetikumidega.
    • Teised südamepuudulikkuse ravimid, sealhulgas digoksiin, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali blokaatorid ja beetablokaatorid, on halvasti talutavad ja vastunäidustatud.
    • Südame siirdamine on olnud edukas hoolikalt valitud AL-amüloidoosi ja raske südamepuudulikkusega patsientidel.
    • Siirdatud südame kordumise vältimiseks tuleb patsientidele määrata agressiivne keemiaravi, mille eesmärk on kloonse plasmaraku rikkumine.
  • Soole:
    • Kõhulahtisusega patsiendid võivad loperamiidist kasu saada.
    • Metoklopramiid võib aidata iiveldusega patsiente.
  • Närvid:
    • Perifeerse neuropaatiaga patsientidel võib gabapentiin või pregabaliin valu leevendada.
    • Ortostaatiline hüpotensioon paraneb sageli midodriini suurte annuste kasutamisel.
    • See ravim võib vanematel meestel põhjustada uriinipeetust, kuid selja hüpertensioon on selles populatsioonis harva probleemiks.

Tüüpiline ravi.

AL-amüloidoosi korral on elundite funktsiooni säilitamiseks ja eluea pikendamiseks hädavajalik antiplasma rakuteraapia kiire alustamine. Enamikku hulgimüeloomi raviks kasutatavatest ravimitest on kasutatud AL-amüloidoosi raviks.

Ravimi valikut, annust ja ajakava tuleb sageli muuta, kui elundi funktsioon on kahjustatud. Keemiaravi, milles kasutati alküülivaid aineid (nt melfalaan, tsüklofosfamiid) kombinatsioonis kortikosteroididega, oli esimene raviskeem, mis näitas mingit kasu.

Suure annuse IV melfalaan koos autoloogse tüvirakkude siirdamisega võib olla valitud patsientidel väga tõhus. Tõhusad võivad olla ka proteasoomi inhibiitorid (nt bortesomiib) ja immunomodulaatorid (nt lenalidomiid). Uuritakse kombineeritud ja järjestikuseid režiime.

Lokaliseeritud AL-i saab ravida väikese annusega välise kiiritusraviga, kuna plasmarakud on väga kiirgustundlikud.

ATTR-amüloidoosi korral võib mutantse valgusünteesi eemaldav maksa siirdamine olla efektiivne teatud TTR-i mutatsioonide korral, millel on varane neuropaatia ja südamega ei ole kaasatud. Hiljuti on näidatud, et mitmed ravimid stabiliseerivad plasma TTR-i, vältides väärarenguid ja fibrillide moodustumist ning pärssides neuroloogiliste haiguste progresseerumist, säilitades samal ajal elukvaliteeti. Nende TTR-i stabilisaatorite hulka kuuluvad diflunisaal, mis on laialdaselt saadaval, ja tafamidis, mis on saadaval Euroopas, Brasiilias ja Jaapanis. TTR geeni blokeerimine antisenss RNA või RNA interferentsi abil, et blokeerida mRNA translatsiooni valkudeks, vähendab tõhusalt seerumi TTR taset ja on kliinilistes uuringutes.

ATTRwt amüloidoosi korral peaks TTR-i stabiliseerimine samuti olema tõhus, kuid seda ei ole testitud. Maksa siirdamine ei ole ATTRwt-ga patsientidel efektiivne, kuna amüloidogeenne valk on metsikut tüüpi TTR. Perekondlikust Vahemere palavikust põhjustatud AA amüloidoosi korral on efektiivne kolhitsiin 0,6 mg suu kaudu üks või kaks korda päevas. Kolhitsiin ei ole efektiivne teiste haiguste korral, mis soodustavad amüloidoosi A.A. Teiste AA tüüpide puhul on ravi suunatud nakkuse, põletikulise haiguse või vähi vastu.

Plasmarakkudest või lümfoproliferatiivsetest häiretest põhjustatud AL-amüloidoosi korral võib kemoteraapia olla väga tõhus; Sekundaarse AA amüloidoosi korral võib aidata infektsiooni- ja põletikuvastane ravi; Mõne päriliku AF-i puhul on amüloidoos, väikemolekulilised teraapiad ja geenidele suunatud ravid paljutõotavad.

Amüloidoos. Ravi rahvapäraste ravimitega

Amüloidoosi tüüpe ravitakse ka rahvapäraste ravimite ja meetoditega. Kuid ravi rahvapäraste ravimitega on väga pikk ja vaevarikas protsess.

Amüloidoosi ravi:

  • Toorest maksa süües;
  • Dieedi kaudu;
  • Meditsiiniliste keetmiste dekoktide ja infusioonide kasutamine.

Alternatiivse ravi meetodi valimisel peate konsulteerima oma arstiga.

Lühidalt peamisest.

Amüloidoos on rühm häireid, mille puhul teatud valesti volditud valgud agregeeruvad lahustumatuteks fibrillideks, mis ladestuvad elunditesse, põhjustades talitlushäireid.

Paljud erinevad valgud kalduvad ebakorrapärase kujuga; mõned neist valkudest on toodetud geneetilise defekti või teatud haigusseisundite tõttu, samas kui teised on immunoglobuliini kerged ahelad, mida toodavad monoklonaalsed plasmarakud või muud B-raku lümfoproliferatiivsed häired.

Amüloidogeenne valk määrab amüloidi tüübi ja haiguse kliinilise kulgu, kuigi kliinilised ilmingud erinevad tüübid võivad kattuda.

Mõjutatud võivad olla paljud elundid, kuid südamehaiguse prognoos on eriti halb.

Amüloidne kardiomüopaatia põhjustab tavaliselt diastoolset düsfunktsiooni, südamepuudulikkust, südameblokaadi ja/või arütmiat.

Diagnoos tehakse biopsia abil; amüloidoosi tüüp määratakse mitmete immunoloogiliste, geneetiliste ja biokeemiliste testidega.

Sobiv toetav ravi võib aidata leevendada sümptomeid ja parandada elukvaliteeti; Elundite siirdamine võib mõnda patsienti aidata.

Sarnased postitused