Primaarse müelofibroosi prognoos. Idiopaatilise müelofibroosi tüsistused ravi ajal. Kliiniline pilt: sümptomid

Primaarne müelofibroos (PMF), viitab kloonile müeloproliferatiivsed kasvajad (MPN).

Seda iseloomustab perifeerse vere leukoerütroblastiline muster, poikilotsütoos pisarakujuliste erütrotsüütide kujul ja ekstramedullaarne hematopoees koos progresseeruva hepatosplenomegaaliaga, eelkõige vereloome prekursorrakkude mobiliseerimise tõttu luuüdist maksa ja põrna.

Selliseid vereloome muutusi seostatakse pidevalt luuüdi ja põrna strooma põhjaliku modifikatsiooniga, mis näitab müelofibroosi, osteoskleroosi ja neoangiogeneesi esinemist.

Esinemissagedus on meestel 0,73 ja naistel 0,40 100 000 elaniku kohta aastas.

Kuigi arenguga seotud molekulaarsed defektid primaarne müelofibroos (PMF) selle patogenees jääb ebaselgeks. Lisatud suur tähtsus TK JAK2 punktmutatsioonid, mis tuvastatakse PMF-is 90% juhtudest.

Kõige levinumad anomaaliad, mis võivad seda tüüpi müeloproliferatsiooni põhjustada, on:

Müeloidse ja lümfoidse diferentseerumisega klooni hematopoeetiliste rakkude multipotentsus, kuigi perifeerses veres võib täheldada absoluutset lümfopeeniat;
- klonaalse vereloome progresseeruv ülekaal normaalse polüklonaalse vereloome suhtes, mille tulemuseks on ühe või mitme küpsete vererakkude liini ületootmine;
- hematopoeetiliste eellasrakkude ülitundlikkus kasvufaktorite suhtes,
- megakarüotsüütide liini kaasamine selle hüperplaasia ja düsplaasiaga, mille tulemuseks on teatud tsütokiinide ja kemokiinide liigne tootmine;
- TK JAK2 mutatsioonide olemasolu MPL geenide trombopoetiini retseptorites, mis viib proliferatsioonis osaleva JAK/STAT5 valgu märgatavale aktivatsioonile ja ülitundlikkus glükokortikosteroidid (GSK) kasvufaktoritele;
- Tsütogeneetiliste kõrvalekallete esinemine.

Primaarse müelofibroosi korral täheldati tsirkuleerivate CD34+ rakkude arvu 200-kordset suurenemist perifeerses veres ja nende suurel hulgal esinemist põrnas, mida ei täheldatud tõeline polütsüteemia (IP) ja essentsiaalne trombotsüteemia (SEE).

Samuti määratletud suurenenud summa endoteeli prekursorid ja mesenhümaalsed tüvirakud veres ja põrnas PMF-iga patsientidel, mis peegeldab nende adhesiooni rikkumist luuüdi stroomarakkudega. See viib müeloidse metaplaasia ja angiogeneesi tekkeni põrnas.

Müelofibroosi areng on keerulise protsessi tulemus, mis hõlmab muutusi fibroblastides, mis põhjustab adhesioonimolekulide ekspressiooni halvenemist ja rakuvälise maatriksi komponentide suurenenud ladestumist.

See kogunemine põhjustab kasvufaktorite liigset vabanemist/lekkimist luuüdis patoloogilise vereloome klooni rakkude poolt, eriti megakarüotsüütide nekroosi ajal. Lisaks trombotsüütide faktor 4, trombotsüütidest tulenev kasvufaktor (PDGF), muutes kasvufaktorit ja veresoonte endoteeli kasvufaktor (VEGF) aktiveerivad nii mesenhümaalseid rakke, mis põhjustab müelofibroosi, kui ka endoteelirakke, mis põhjustab angiogeneesi.

On olemas hüpotees, et osteoprotogeriini suurenenud tootmine strooma- ja endoteelirakkude poolt võib viia osteoblastide tasakaalustamata tootmiseni, mille tagajärjel on osteoskleroos sageli kombineeritud müelofibroosiga.

HSC eellasrakkude proliferatsioonis ja nende ülitundlikkuses kasvufaktorite suhtes võivad mängida rolli anomaaliad vereloome pluripotentsete tüvirakkude vahelistes signaaliühendustes, eriti mis tulenevad JAK2 TK ja MPL geenide mutatsioonidest. Muidugi "spetsiifilisus" patoloogilised protsessid on hematopoeetiliste ja stroomarakkude vahelise interaktsiooni muutuste tulemus.

Stroomarakud on konditsioneeritud kasvaja vereloomerakkude poolt ja vastavalt sellele osalevad mikrokeskkonna patoloogias olevad stroomarakud klooni toetamises, mis põhjustab normaalse vereloome tasakaalustamatust.

Jättes tähelepanuta HSC sektsiooni kontrolli mikrokeskkonna poolt homöostaasis, võivad neoplastilised HSC-d ellu jääda elundites (maks, põrn), mis ei suuda toetada täiskasvanute vereloomet. Lisaks on põrna fibroblastidel võime säilitada neoplastilist vereloomet täiskasvanutel ja nad osalevad megakarüotsüütide proliferatsioonis lümfoidsetes tsoonides, mis põhjustab olulisi muutusi megakarüotsüütides ja lümfotsüütides (joonis 4, 5).

Riis. 4. Hematopoeetiliste tüvirakkude (HSC) niššide lihtsustatud mudel

Need nišid koosnevad: (1) stroomarakkudest, mis on saadud mesenhümaalsetest tüvirakkudest (MSC), mis on võimelised tootma fibroblaste, osteoblaste/osteotsüüte ja adipotsüüte; (2) HSC-dest pärinevad osteoklastid ja (3) endoteeli tüvirakkudest (ESC) pärinevad endoteelirakud. Nendest erinevatest niššidest pärinevad reguleerivad signaalid hõlmavad rakusisest reguleerivad mehhanismid, adhesioonimolekulide, ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) ja mikrokeskkonna komponentide, nagu kaltsium (Ca++), hapniku kontsentratsioon (O2), proteaasid ja humoraalsed tegurid sealhulgas tsütokiinid ja kemokiinid.

Riis. 5. Võimalikud mehhanismid vastutab primaarse müelofibroosi patogeneesi eest

Kuna patoloogilise liini päritolu esialgne molekulaarne defekt pole teada, põhjustavad muutused asjakohase türosiinkinaasi signaaliülekandes vereloome liini amplifikatsiooni, mis on kooskõlas JAK2 ja MPL geenide mutatsioonidega PMF-iga patsientide alarühmas. CD34+ rakkude klooni ja vereloome mikrokeskkonna stroomarakkude interaktsioonide muutused põhjustavad kloonsete vereloomerakkude tsütokiinide tootmise suurenemist, mis viib megakarüotsüütide ja monotsüütide degeneratsioonini. Hematopoeetiliste, fibrogeensete ja angiogeensete kasvufaktorite tootmise suurenemine toetab hematopoeetiliste rakkude proliferatsiooni (müeloproliferatsioon) ning stimuleerib müelofibroosi, osteoskleroosi ja angiogeneesi strooma- ja endoteelirakkude aktiveerimise kaudu. CD34+ rakkude vabanemine luuüdist (tüvirakkude mobilisatsioon) toimub erinevate mehhanismide kaudu, sealhulgas muutused kemokiini retseptorites ja aktiveeritud neutrofiilide poolt vabanevate proteaaside aktiveerimine. HSC - hematopoeetilised tüvirakud; Mk - megakarüotsüüdid; Minu omad on monotsüüdid; H - neutrofiilid; FB - fibroblastid; Piirkond - osteoblastid; Ocl - osteoklastid.

Nende tähelepanekute põhjal võib PMF-i pidada haiguseks, mille puhul patoloogilise klooni teke on tihedalt seotud muutustega mikrokeskkonnas. Endosteaalsete ja veresoonte niššide vaheline tasakaalustamatus luuüdis võib olla osa haiguse patogeneesist.

See düsregulatsioon soodustab hematopoeetiliste, mesenhümaalsete ja endoteeli tüvirakkude proliferatsiooni, mobiliseerides need luuüdist verre, mis suurendab tsirkuleerivate rakkude arvu. tüvirakud (SC) ja luuüdi hematopoeesi aluse järkjärguline vähenemine.

SC-d migreeruvad maksa ja põrna, äsja moodustunud veresoonte niššidesse, kus neil on proliferatsiooni ja diferentseerumise eelised, kuna normaalsed HSC-d patoloogilises mikrokeskkonnas ellu ei jää. See protsess viib lõpuks ekstramedullaarse hematopoeesi ja hepatosplenomegaalia tekkeni.

PMF-i HSC-d kuuluvad patoloogilisse klooni ja HSCT-ga noorte patsientide remissioon määrab arvamuse, et HSC-de geneetiline kahjustus on osa selle haiguse patogeneesist. Seetõttu võib primaarset müelofibroosi pidada HSC haiguseks (joonis 6). Andmed HSC-de reguleerimise kohta mikrokeskkonna poolt viitavad häirete juhtrollile nende suhetes selle haiguse arengus.

Riis. 6. Tüvirakkude vabastamine luuüdist põrna/maksa niššidesse PMF-is

Tundmatute molekulaarsete mehhanismide tõttu prolifereeruvad klonaalsed hematopoeetilised tüvirakud ja tekitavad diferentseerunud rakke, mis põhjustavad hüperproliferatiivset luuüdi seisundit haiguse alguses. Düstroofsed megakarüotsüüdid toodavad või vabanevad erinevaid tegureid kasv ja proteaas, mis põhjustab müelofibroosi ja tasakaalustamatust endosteaalsete ja veresoonte niššide vahel. See tasakaalustamatus põhjustab tüvirakkude (SC), sealhulgas hematopoeetiliste, endoteeli ja mesenhümaalsete tüvirakkude (HSC-d, ESC-d ja MSC-d) ning nende Bbixofle'i valdavat vohamist verre, mille tulemuseks on tsirkuleerivate SC-de arvu suurenemine, millele järgneb luuüdi aplaasia. Need tüvirakud koloniseerivad põrna ja põhjustavad põrna/hepatomegaaliat, mis on iseloomulik PMF-ile.

Kliiniline pilt

Suurenenud rakkude katabolismi tõttu,
- tekkinud luuüdi hematopoeesi puudulikkusest,
seotud splenomegaaliaga.

Esimesse sümptomite rühma kuuluvad kehakaalu langus, palavik, hüperurikeemia. Viimane ilmneb massiivse tsütostaatilise ravi ajal.

Hüperurikeemia võib olla asümptomaatiline või esineda podagraga urolitiaas(ICB), krooniline püelonefriit . Nendel juhtudel on soovitatav võtta allopurinooli 200-800 mg / päevas, sõltuvalt urikeemia tasemest. Kehatemperatuuri tõus on enamasti tingitud infektsioonist kuseteede või latentselt voolav äge leukeemia.

Aneemia põhjused, eriti haiguse hilisemates staadiumides, on järgmised:

Luuüdi rike
- hüpervoleemia,
- vererakkude suurenenud ladestumine ja sekvestreerimine suurenenud põrnas,
- autoimmuunne erütrotsüütide hemolüüs,
- rauapuudus ja foolhape.

Hematopoeesi kvantitatiivne puudulikkus on tingitud hematopoeetilise luuüdi asendamisest müelofibroosi ja osteomüeloskleroosiga rasvkoe olemasolul, samuti vererakkude suurenenud ladestumisest ja hävimisest põrnas. Hemodilutsiooniline aneemia on splenomegaalia hüpervoleemia tagajärg. Foolhappe puudulikkust koos makrotsüütilise aneemia esinemisega täheldatakse haiguse hilises staadiumis, kuna foolhappe tarbimine on suurenenud vereloome parandamiseks.

Trombotsütopeenilise hemorraagilise sündroomi põhjused on järgmised:

Trombotsüütide suurenenud ladestumine ja hävimine laienenud põrnas ja maksas,
- trombotsüütide sekundaarne autoimmuunne hemolüüs,
- trombotsüütide moodustumise häire megakarüotsüütide arvu vähenemise tõttu;
- DIC (tarbimistrombotsütopeenia),
- nende omaduste kombinatsioon.

Ligikaudu 30% diagnoositud patsientidest on määratud hepatomegaaliaga. Samal ajal ei esine maksafunktsiooni olulist kahjustust. Iseloomulikum on portaalhüpertensiooni sündroomi tekkimine koos splenomegaalia, söögitoru veenilaiendite, astsiidide ja perifeerse turse esinemisega.

Üks põhjusi on müeloidne metaplaasia maksa ja põrna siinustes, reaktiivne fibroos ja mõnikord ka postnekrootiline maksatsirroos. Astsiidi põhjuseks võib olla ka vereloomekollete siirdamine soole ja omentumile. Müeloidse metaplaasia tõttu on võimalik ka kõhuõõne lümfisõlmede suurenemine.

PMF-i peamised diagnostilised kriteeriumid on (WHO 2008):

Megakarüotsüütide proliferatsioon ja atüüpia kombinatsioonis retikuliini ja/või kollageenfibroosiga; retikuliini fibroosi puudumisel prefibrootilises staadiumis määratakse BM rakulisuse suurenemine granulotsüütide proliferatsiooni tõttu ja sageli erütropoeesi ahenemine;
- puuduvad PI tunnused, krooniline müeloidne leukeemiaa (CML) BCR-ABL1+, MDS ja muud müeloidsed neoplaasiad; düserütropoees ja düsgranulopoees (st prefibrootiline rakufaas) tavaliselt puuduvad;
- JAK2 V617F või muude kloonmarkerite olemasolu või nende puudumisel - primaarse fibroosi tunnused.

Väikeste diagnostiliste kriteeriumide pooleprimaarne müelofibroosmääratud:

Perifeerse vere leukoerütroblastiline pilt koos tilgakujuliste erütrotsüütide esinemisega;
- müeloidsest metaplaasiast tingitud splenomegaalia;
- tase üles laktaatdehüdrogenaas (LDH);
- aneemia.

Peamine diagnostiline kriteerium on esimene suur kriteerium, täiendav - kolmas suur ja teine ​​väike. Need kriteeriumid ei ole mõeldud haiguse varajases staadiumis diagnoosimiseks, kuna alguses ei pruugi perifeerses veres muutusi esineda.

Seetõttu peaks PMF-i diagnoos vastavalt 2008. aasta WHO klassifikatsioonile põhinema kõigil kolmel peamisel kriteeriumil ja prefibrootilise rakufaasi selgitamiseks 2–1 väiksemal kriteeriumil. Esiteks diferentsiaaldiagnostika viidi läbi CML-iga, müelofibroosiga IP polütsüteemilises faasis ja müelofibroosiga ET-s.

Primaarse müelofibroosi ravi

HU on eelistatud madala leukeemiariski tõttu. HU on ette nähtud annuses 0,5–1,0 g/päevas koos edasise üleminekuga säilitusannusele 0,5 g üks kord iga kahe päeva järel. Trombotsütoosi ja leukotsütoosi puudumisel on näidustatud prednisolooni määramine annuses 20-15 mg / päevas.

Eriti näidustatud on prednisolooni määramine juuresolekul hemolüütiline aneemia ja trombotsütopeenia annustes kuni 60–90 mg päevas, kuigi väikeste annuste korral võib täheldada hematoloogilist vastust. Hiljuti on GM-CSF-i kombinatsioonis erütropoetiiniga kasutatud aneemia ja leukopeenia ravis.

On näidatud, et bisfosfonaadid indutseerivad kasvajarakkudes apoptoosi. Statiinide kombinatsioonil zoledroonhappe preparaatidega on proliferatsioonivastane ja luukoe remodelleeriv toime. Lisaks kasvaja-apoptootilisele toimele inhibeerivad statiinid makrofaagide aktivatsiooni ja erinevate proteolüütiliste ensüümide, sealhulgas metalloproteinaaside sekretsiooni.

Zoledroonhape pärsib kasvajarakkude proliferatsiooni, suurendades samal ajal immuunvahendatud tsütotoksilisust bioloogiline aktiivsus hematopoeetiline mikrokeskkond (joon. 7).

Riis. 7. Vereloome nišid: primaarse müelofibroosi uued terapeutilised sihtmärgid

Uued terapeutilised sihtmärgid on HSC ja JAK-STAT, kuna JAK2 inhibiitorite kasutamise mõju on tõestatud. Sihtmärgiks võivad saada vereloome niššide erinevad rakulised ja/või ekstratsellulaarsed komponendid, saavutades tasakaalu endosteaalsete ja veresoonte niššide vahel, mis toob kaasa muutuse tüvirakkude väljundis. PMF-i ravis on edu saavutatud anti-TGF-P, anti-VEGF või nende retseptori inhibiitorite, luuüdi remodelleerivate ravimite, fibroosi inhibiitorite ja metalloproteaaside (MMP) kasutamisega.

Aneemiliste ja trombotsütopeeniliste sündroomide ravis kasutatakse ka splenektoomiat.

Selle rakendamise peamised näpunäited on järgmised:

hemolüütiline aneemia, mille märgistatud erütrotsüütide eluiga on alla 11 päeva,
- trombotsütopeenia alla 100,0x10%,
- massiivne splenomegaalia koos kompressiooniga seotud tüsistustega,
- portaalhüpertensioon.
Siiski on splenektoomia vastunäidustatud:
- trombotsüütide arv on üle 500,0x10%,
- DIC olemasolu,
- märkimisväärne splenomegaalia
- hematopoeesi valdav lokaliseerimine põrnas,
- südame, maksa, neerude funktsioonide rikkumine.

Esimesed kolm vastunäidustust on absoluutsed: splenektoomia põhjustab trombotsüütide arvu märkimisväärset suurenemist. suure tõenäosusega trombootiliste veresoonte tüsistuste areng.

Primaarse müelofibroosi kardinaalne ravi on võimalik ainult abiga allogeenne luuüdi siirdamine (allo-TKM) või hematopoeetiliste tüvirakkude allogeenne siirdamine (allo-HSCT). Operatsioon on asjakohane patsientidele, kellel on nr ebasoodsad tegurid riskid, mille hulka kuuluvad: vanus üle 60 aasta, hepatomegaalia, kehakaalu langus, raske trombotsütopeenia, vere leukotsüütide arv alla 4,0x10% ja üle 30,0x10%, samuti tsütogeneetiliste kõrvalekallete esinemine.

Müelofibroos (idiopaatiline müeloidne metaplaasia, müelofibroos koos müeloidse metaplaasiaga) on krooniline ja tavaliselt idiopaatiline haigus, mida iseloomustab luuüdi fibroos, splenomegaalia ja aneemia koos ebaküpsete pisarakujuliste punaste verelibledega. Diagnoos nõuab luuüdi uurimist ja muude põhjuste välistamist, mis võivad põhjustada sekundaarset müelofibroosi. Tavaliselt antakse toetavat ravi.

ICD-10 kood

C94.5 Äge müelofibroos

Epidemioloogia

Idiopaatilise müelofibroosi esinemissagedus esineb kõige sagedamini vanuses 50–70 aastat.

Müelofibroosi põhjused

Müelofibroosi iseloomustab luuüdi fibroosne degeneratsioon koos vereloomerakkude kadumisega ja sellele järgnev ekstramedullaarse vereloome areng (peamiselt maksas ja põrnas, mille suurus suureneb oluliselt). See patoloogia on tavaliselt esmane haigus, mis on tõenäoliselt tingitud luuüdi multipotentsete tüvirakkude neoplastilisest transformatsioonist – need tüvirakud stimuleerivad luuüdi fibroblaste (see protsess ei ole osa neoplastilisest transformatsioonist), et suurendada kollageeni moodustumist. Müelofibroos võib tekkida ka erinevate hematoloogiliste, onkoloogiliste ja nakkushaigused. Lisaks võib müelofibroos olla kroonilise müeloidse leukeemia tüsistus ja seda esineb 15–30% vera polütsüteemiaga ja pikaajalise haigusega patsientidest. Suur hulk ebaküpsed erütrotsüüdid ja granulotsüüdid sisenevad vereringesse (leukoerütroblastoos), millega võib kaasneda suurenenud aktiivsus vere LDH. Müelofibroosi tagajärjel luuüdi vereloome ebaõnnestub aneemia ja trombotsütopeenia tekkega. Selle haiguse haruldasem variant on pahaloomuline või äge müelofibroos, mida iseloomustab kiirem progresseerumine; on võimalik, et see haigusvorm on tegelikult tõeline megakarüotsüütleukeemia.

Müelofibroosiga seotud seisundid

Müelofibroosi sümptomid

Algstaadiumid võivad olla asümptomaatilised. Võib täheldada splenomegaaliat; hilisemates staadiumides võivad patsiendid kurta üldist halba enesetunnet, kehakaalu langust, palavikku ja avastada põrnainfarkti. 50% patsientidest on hepatomegaalia. Mõnikord avastatakse lümfadenopaatiat, kuid see sümptom ei ole selle haiguse jaoks tüüpiline. Ligikaudu 10% patsientidest areneb kiiresti progresseeruv äge leukeemia.

Müelofibroosi diagnoosimine

Idiopaatilist müelofibroosi tuleks kahtlustada patsientidel, kellel on splenomegaalia, põrnainfarkt, aneemia või seletamatu LDH tõus. Haiguse kahtluse korral üldine kliiniline analüüs veri ja hoia morfoloogiline uuring perifeerne veri ja luuüdi tsütogeneetilise analüüsiga. Muud müelofibroosiga seotud haigused (nt. kroonilised infektsioonid, granulomatoossed haigused, vähi metastaasid, karvrakuline leukeemia, autoimmuunhaigused); selleks tehakse tavaliselt luuüdi uuring (sobivate kliiniliste ja laboratoorsete andmete olemasolul).

Vererakud on erinevad morfoloogiline struktuur. Aneemia on tunnusmärk haigus ja kipub progresseeruma. Erütrotsüüdid on normokroom-normotsüütilised, kerge poikilotsütoosiga, lisaks täheldatakse retikulotsütoosi ja polükromatofiiliat. Perifeerses veres võib leida tuumaga erütrotsüüte. Haiguse hilisemates staadiumides on erütrotsüüdid deformeerunud, need võivad olla tilga kujul; nendest muutustest piisab haiguse kahtlustamiseks.

Leukotsüütide tase on tavaliselt kõrgenenud, kuid väga varieeruv. Reeglina leitakse ebaküpsed neutrofiilid ja võivad esineda blastvormid (isegi ägeda leukeemia puudumisel). Haiguse alguses võib trombotsüütide arv olla kõrge, normaalne või vähenenud; haiguse progresseerumisel on kalduvus trombotsütopeeniale. Perifeerses veres võib eellasrakkude tase tõusta (mis tuvastatakse CD34+ rakkude arvu loendamisel).

Luuüdi aspiraat on tavaliselt kuiv. Kuna diagnoosi kinnitamiseks on vaja luuüdi fibroosi ja fibroos võib olla ebaühtlaselt jaotunud, tuleks mitteinformatiivset esimest biopsiat korrata mujal.

Idiopaatiline müelofibroos- väga haruldane vereloomes osalevate tüvirakkude haigus. Oodatav eluiga idiopaatilise müelofibroosi korral sõltub patsiendi vanusest ja raviskeemist.

Idiopaatiline müelofibroos - vereloomesüsteemi haigus - esineb sagedamini üle 60-aastastel inimestel, esinemissagedusega umbes 1 juhtu 100 000-st, ilma et ilmneks "pühendumus" ühelegi seksile. Sünonüümid: varem tuntud kui idiopaatiline müeloidne metaplaasia, primaarne osteomüelofibroos või müeloidse metaplaasiaga müelofibroos. Alates sarnased haigused hematopoeetiline süsteem seda ei erista mitte ainult vererakkude liigne tootmine, vaid sageli ka aneemia, leukopeenia ja trombotsütopeenia - see on tegelikult seletamatu madal tase erütrotsüüdid, leukotsüüdid ja trombotsüüdid.

Idiopaatilise müelofibroosi põhjused ja riskitegurid

Idiopaatilise müelofibroosi olemus pole teada. See on kõige salapärasem krooniline müeloproliferatiivne haigus. Kiiritus ja kokkupuude keemilised ained(tolueen, benseen) võivad mängida rolli ja põhjustada luuüdi vohamist, mis tekib kollageenikiudude ebanormaalse lisandumise tõttu. Kuid keskkonnategurid ei piisa selle haiguse arengu käivitamiseks.

Kliiniline pilt: sümptomid

Sarnaselt teistele kroonilistele müeloproliferatiivsetele häiretele saab idiopaatilist müelofibroosi diagnoosida rutiinselt arstlik läbivaatus- ebanormaalsete vereanalüüsi tulemuste ja põrna suurenemise (splenomegaalia) tõttu palpatsioonil. Mõnel patsiendil ainus varajane sümptom on trombotsütoos, teistel (harvemini) isoleeritud leukotsütoos. Sellistel patsientidel võib müelofibroos areneda 4–7 aasta jooksul, kuigi luuüdi testi tulemus võib olla normaalne.

Erinevalt teistest kroonilistest müeloproliferatiivsetest häiretest võib tekkida idiopaatiline müelofibroos mittespetsiifilised sümptomid: kuum, öine higistamine nõrkus, väsimus, kaalulangus.

Splenomegaalia, mis võib olla mõõdukas või raske, on kõige levinum sümptom. Hepatomegaalia(maksa suurenemine) on harvem ja seda ei esine splenomegaalia puudumisel. Lümfadenopaatia ilmub väga harva.

osteoskleroos idiopaatilise müelofibroosi pildil kulgeb see mineraalide liigse ladestumisega luuüdi trabeekulitele (vaheseintele) ja on seotud osteokallastide ja osteoblastide aktiivsuse rikkumisega. Neoangiogenees (ebanormaalne kasv veresooned) peetakse selle haiguse täiendavaks, kuid mitte peamiseks sümptomiks.

Idiopaatilise müelofibroosi diagnoosimine

Laboratoorsed näitajad. Iga verehaiguste kombinatsioon peaks hoiatama. Umbes 10% patsientidest on vera polütsüteemia. Leukotsütoos ei ole reeglina kroonilise müeloidse leukeemia korral täheldatav. Trombotsüütide arv võib olla normaalne või suurenenud, kuid ligikaudu 25% patsientidest on kerge trombotsütopeenia. Veres võib esineda ka tuumaga punaseid vereliblesid, müelotsüüte, promüelotsüüte ja isegi blastrakke.

JAK2 V617F mutatsioon esineb ligikaudu 50% patsientidest, kuid see ei ole korrelatsioonis haiguse aktiivsusega. Trombotsüütide funktsiooni kahjustuse tõttu on need patsiendid eriti altid verejooksudele.

Luuüdi biopsia võib paljastada ebanormaalselt suurenenud rakke koos müeloidse hüperplaasiaga, suurte düsplastiliste megakarüotsüütide suurenemisega ja mõnel patsiendil laienenud luutrabeekulitega. Kuid diagnoosi ei tohiks tugineda ainult histoloogilistele uuringutele.

Osteoskleroosi saab tuvastada radioloogiline diagnostika, kõige sagedamini tiheduse suurenemisena luukoe proksimaalsetes pikkades luudes. ribid, selgroo lõigud või isegi kolju. Osteoskleroosi radioloogiliste tunnuste olemasolu viitab idiopaatilise müelofibroosi diagnoosile, kuid ei mõjuta haiguse ulatust ega prognoosi.

Vajalik on diferentsiaaldiagnostika.

Idiopaatilise müelofibroosiga seotud patoloogiad

Tsütogeneetiline kõrvalekaldeid esineb sagedamini idiopaatilise müelofibroosi, nagu ka paljude teiste müeloproliferatiivsete häirete korral, kuid need on enamasti mittespetsiifilised. Nende hulka kuuluvad 20q-, 13q-, trisoomia 8, trisoomia 9, osaline trisoomia 1q ja 9p reduplikatsioon. Trisoomia 8 ja 12p viitavad halvale prognoosile.

Autoimmuunhäireid on raske seletada ja need suurendavad infektsioonide tekke tõenäosust. Nende tunnused on peamiselt: krüoglobulineemia, ringlevad immuunkompleksid (tavaliselt IgG-antiIgG), reumatoidfaktor, polüklonaalne hüpergammaglobulineemia, antinukleaarsed ja silelihaste antikehad, positiivne Coombsi test jne.

Idiopaatilise müelofibroosi ravi

Siiani ei ole idiopaatilise müelofibroosi jaoks selget raviskeemi ja allogeenne (võõras) luuüdi siirdamine on ainus võimalik tõhus teraapia. Kahjuks on see lähenemisviis hea prognoosiga alla 45-aastastel patsientidel tõhus. Siirdamisega seotud suremus on kõrgem kui 27–32%, samas kui 5-aastane elulemus ületab 60% alla 45-aastastel patsientidel. Üle 45-aastaste patsientide elulemus on vaid 14%.

Idiopaatilise müelofibroosi tüsistused ravi ajal

Ebaõnnestunud luuüdi siirdamine ja progresseeruv splenomegaalia on kaks peamist probleemi idiopaatilise müelofibroosi ravis. Aneemia on levinud ka verekaotuse, foolhappe vaeguse, hüdreemia (hemodilutsiooni) tõttu. kõrge sisaldus vesi veres). Aneemia ravis on mõnel juhul efektiivne prednisoloonravi.

Kahheksia on vältimatu tüsistus. Selles olukorras on proovitud erinevaid strateegiaid, sealhulgas väikeses annuses alküülivaid aineid, hüdroksüuureat, alfa-interferooni, imatiniibmesülaati ( Iimatiniibmesilaat) ja talidomiid. Alküleerivad ained nagu busulfaan ja melfalaan annuses 2–4 mg päevas on osutunud tõhusaks, kuid potentsiaalselt mürgised; nende kasutamine on õigustatud ainult konkreetsetes olukordades, kus muud vahendid ei ole olnud tõhusad. Hüdroksüuurea on efektiivne leukotsütoosi ja trombotsütoosi kõrvaldamisel, kuid võib süvendada aneemiat.

Ei interferoon ega imatiniib ei ole osutunud efektiivseks idiopaatilise müelofibroosi korral – mõlemad ravimid on selles patsientide rühmas toksilised. Talidomiid väikestes annustes kombinatsioonis prednisolooniga on osutunud tõhusaks aneemia ja idiopaatilise trombotsütopeenia parandamisel ning põrna suuruse vähendamisel keskmiselt 20%.

Mõnel patsiendil võib osutuda vajalikuks splenektoomia. Kiiritusravi kasutatakse operatsiooni vastunäidustuste korral ja see on üsna tõhus, kuid võimalikud on müelosupressioonist tingitud surmavad tüsistused.

Androgeene, nagu danasool, on proovitud mõõduka eduga, kuid need ravimid on seda teinud kõrvalmõjud mis muudavad nende pikaajalise kasutamise ebaatraktiivseks.

Müelofibroos- müeloproliferatiivne haigus, mida iseloomustab erineva raskusastmega aneemia - mõõdukast kuni raskeni, väga mitmekesised muutused perifeerses veres, luuüdi fibroos ja põrna, maksa ja teiste organite müeloidne metaplaasia. Haigus tuleneb mutantse klooni proliferatsioonist, mis on saadud vereloome tüvirakust, mis on võimeline diferentseeruma erütrotsüütideks, granulotsüütideks ja trombotsüütideks. Sageli esineb ka osteoblastide vohamist ja uue luukoe teket. Ei ole teada, kas luuüdi fibroos on reaktsioon hematopoeetiliste rakkude proliferatiivse aktiivsuse häiretele või selliste patoloogiliste proliferatiivsete reaktsioonide komponent. Põrna, maksa ja teiste organite müeloidset metaplaasiat peetakse tavaliselt kompenseerivaks protsessiks; on siiski võimalik, et see on tüvirakkude proliferatsiooni tulemus.

Müelofibroosi kliinilised ilmingud

Müelofibroos võib tekkida vera polütsüteemia või trombotsüteemia taustal, kuid tavaliselt areneb see esmase protsessina. Tuleb veel kord rõhutada, et tegemist on keskealiste ja eakate inimeste haigusega: maksimaalne haigestumus on täheldatud vanuserühm 50-70 aastat vana. Mõlemast soost inimesed haigestuvad võrdselt sageli.

Haigus kulgeb aeglaselt ja varjatud alguse tõttu pannakse diagnoos sageli siis, kui patsienti uuritakse hoopis muul põhjusel. Sageli täheldatakse aneemiaga seotud sümptomeid: uimasus, nõrkus ja õhupuudus ajal kehaline aktiivsus. Mõnikord on haiguse esimesed ilmingud põrna suurenemisest põhjustatud sümptomid, nimelt puhitus, ebamugavustunne pärast söömist, kõrvetised ja isegi pahkluude turse. Splenomegaalia - peaaegu pidev märk põrn on mõnel juhul veidi suurenenud, mõnel juhul ulatub see tohutu suuruseni, hõivates tegelikult kogu kõhuõõnde. kaasas põrnainfarkt äge valu vasakpoolses hüpohondriumis ja kõhukelme hõõrdumise müra. Sageli täheldatakse hepatomegaaliat. Portaalhüpertensioon tuleneb põrnaveeni tromboosist, vohavate rakkude ekstramedullaarsete infiltraatide moodustumisest mööda portaaltrakti või selle suurenenud verevarustusest. Portaalhüpertensiooniga patsientidel võib tekkida verejooks veenilaiendid söögitoru veenid ja astsiit.
Sageli on podagra tunnused. Patsiente vaevab ka sügelus, mis muutub eriti valusaks soojas. Krambid tekivad vasika lihaseid, valu luudes ja kõiki neid sümptomeid saab väga kergesti seostada patsiendi vanusega.

Mõnikord esineb funktsionaalsed häired trombotsüüdid on intradermaalsete hemorraagiate ja seedetrakti verejooksude põhjuseks. Ligikaudu 1/3 müelofibroosiga patsientidest on fokaalne osteoskleroos, mis tavaliselt mõjutab luid. aksiaalne skelett ja õlavarreluu proksimaalsed epifüüsid ja reie luud. Mõnikord on kahjustatud ka teised luustiku osad, näiteks kolju.

Laboratoorsed andmed

Taotlemise ajaks arstiabi aneemiat leitakse 2/3 patsientidest. Olles haiguse algstaadiumis kerge või mõõdukas, muutub see progresseerudes raskemaks. Märgitakse polükromaasiat, anisotsütoosi, poikilotsütoosi, ilmuvad tilgakujulised rakud. Perifeerses veres leidub sageli tuumaga erütrotsüüte. ebaküpsed granulotsüüdid. Sageli esineb foolhappe puudust, mille põhjuseks on selle ebapiisav tarbimine koos toiduga ja vererakkude suurenenud ringlus. Verekaotuse korral tekib rauapuudus. Leukotsüütide arv on sageli suurenenud, neid esindavad peamiselt küpsed leukotsüüdid, tavaliselt leitakse ka ebaküpseid vorme.

Trombotsüütide arvu võib sõltuvalt haiguse staadiumist vähendada või suurendada. peal varajased faasid nende arv võib ulatuda 1000·10 9 /l. Vereliistakute morfoloogia on muutunud, perifeerse vere määrdumisel leitakse tsirkuleerivate megakarüotsüütide hiiglaslikke vorme ja fragmente. Haiguse progresseerumisel ja põrna suurenemisel trombotsüütide arv väheneb.

Luuüdi punktsioonid on tavaliselt ebaõnnestunud ("kuiv punktsioon"), kuid müelofibroosi kahjustuste fokaalse iseloomu tõttu on mõnikord võimalik teha hüperplastiliste piirkondade punktsioone. Sest täpne diagnoos tuleks teha trepanobiopsia ilium. Hematopoeetiliste rakkude aktiivsus ja luuüdi fibroosi aste on varieeruvad. Hõbedamise meetodi abil on võimalik tuvastada retikuliinikiudude arvu suurenemist isegi hüperplastilistes fragmentides.
Tase kusihappe müelofibroosiga veres on tavaliselt kõrge.

Müelofibroosi kulg ja prognoos

Paljude patsientide seisund pikki aastaid püsib stabiilsena normaalne tase hemoglobiin ja minimaalne splenomegaalia. Mõnedel patsientidel on haigus vähem healoomuline, mida iseloomustab tervise järkjärguline halvenemine, aneemia progresseerumine ja splenomegaalia. Keskmine tähtaeg eluiga alates diagnoosimisest on 3 aastat, kuid paljud patsiendid elavad kauem. Halvade prognostiliste nähtude hulka kuuluvad raske aneemia, mida ei saa ravida vereülekandega, raske leukopeenia, spontaanne verejooks ja kiire kaotus kehakaal. Kõik need sümptomid võivad olla tingitud foolhappe puudusest. Surma põhjuseks on kõige sagedamini progresseeruv aneemia, umbes 20% patsientidest sureb ägeda müeloidse leukeemia tõttu.

Müelofibroosi ravi

Spetsiifilist ravi ei ole. Patsiendid, kellel on mõõdukas rasked sümptomid vaja ainult perioodilist ülevaatust. Aneemia on ravi alustamise peamine põhjus. Sageli esinev folaadipuudus allub hästi foolhapperavile. Müelofibroos on üks väheseid haigusi, mille puhul on näidustatud pikaajaline profülaktiline foolhappe tarbimine annuses 5 mg / päevas. Tuleb tagada, et patsiendil ei oleks vitamiini B 12 imendumine häiritud. Paljudele patsientidele määratakse androgeene, kuid viimased ei ole alati tõhusad, kui seisund paraneb, siis alles mõne nädala pärast.
Kui aneemia on nii tõsine, et põhjustab südame-veresoonkonna häired, siis on vaja vereülekannet, püüdes hoida hemoglobiini tasemel 90-100 g / l. Enne korduva vereülekandeprogrammi alustamist tuleb siiski hoolikalt hinnata patsiendi üldist seisundit. Pärast vereülekannet on hemoglobiinitaseme tõus sageli oodatust väiksem ning lõpuks muutub selle tõus ajaliselt väiksemaks ja lühemaks ning paranemine kestab vaid 1-2 nädalat. See võib olla tingitud põrnas ülekantud punaste vereliblede hävimisest.

Vere ladestumine põrnas on oluline põhjus aneemia tekkimist, tuleb ladestumise aste määrata 51 Kr. Väga tõhus vahend põrna suuruse vähendamine on müelosan - lühike ravikuur selle ravimiga viib patsiendi seisundi pikaajalise paranemiseni.
Põrna suuruse vähendamiseks kasutatakse ka selle kiiritamist, mille tulemused on mitmetähenduslikud. Eakatel patsientidel ei soovitata kasutada põrna eemaldamist kõrge suremuse ja arvukate tüsistuste tõttu, samuti trombotsüütide arvu võimaliku reaktiivse suurenemise tõttu. Emboliseerimise meetod intraarteriaalse kateetri kaudu on ohutum.
Hüperurikeemiaga patsientide ravi on kirjeldatud eespool.

Hematoloogia: riiklik juhend / toim. O. A. Rukavitsyna. - M. : GEOTAR-Meedia, 2015. - 776 lk.

V.P. Pop

Primaarne müelofibroos (PMF, idiopaatiline müelofibroos, subleukeemiline müeloos, osteomüelofibroos, osteomüeloskleroos, agnogeenne müeloidne metaplaasia koos müelofibroosiga, idiopaatiline müeloidne metaplaasia, kolmerealine müeloskleroos) on krooniline klonaalne müelofibroos, eriti rakulise proliferatsiooni- või rakutransformatsiooni- või rakutransformatsiooni- või müeloproliferatsioonieelsest haigusest tulenev krooniline müelofibroos. põrna müeloidne metaplaasia koos raske splenomegaaliaga ja perifeerse vere leukoerütroblastse pildi ilmnemine, perifeerse vere erütrotsüütide tilgakujuline vorm, tsütopeenia või tsütoosi sümptomid.

ICD-10 kood: D47.1 (krooniline müeloproliferatiivne haigus): müelofibroos (koos müeloidse metaplaasiaga); täpsustamata müeloproliferatiivne haigus; müeloskleroos (megakarüotsüütne) koos müeloidse metaplaasiaga.

EPIDEMIOLOOGIA

PMF-i aastane esinemissagedus on 0,5-1,5 juhtu 100 000 elaniku kohta (USA-s). Meestel esineb haigus veidi sagedamini, tavaliselt elu teisel poolel: haigete keskmine vanus ületab 50 eluaastat mediaaniga umbes 65 aastat, haigestumiste arv suureneb koos vanusega. Samal ajal on teateid PMF-i tekkest alla 30-aastastel täiskasvanutel ning isegi noorukieas ja lapsepõlves (sagedamini tüdrukutel).

PEAMISED PATOGENEETILISED MEHHANISMID ESMA

MÜELOFIBROOS

Müelofibroosi peetakse kahe erineva, kuid omavahel seotud patogeneetilise protsessi kombinatsiooniks: haiguse peamiseks tõukejõuks on klonaalne müeloproliferatsioon ja põletikuline seisund, mida iseloomustavad muutused MJ stroomas koos põletikueelsete tsütokiinide suurenenud ekspressiooniga. 60% PMF-iga patsientidest tuvastati JAK2V617F türosiinkinaasi mutatsioon, kuid JAK2 kinaasi vahendatud signaaliraja kahjustus ja transkriptsioonifaktorite aktiveerimine esinevad kõigil patsientidel, sõltumata JAK2 kinaasi mutatsiooni staatusest. 5-20% juhtudest tuvastatakse ka teiste geenide mutatsioonid: MPL(5-10%),TET2 ja ASXL1- kuni 17% CBL- 6% juures LNK(vähem kui 5%), IDH1/2- kuni 4% ja IKZF1 või EZH2. Samal ajal on luuüdi fibroblastid polüklonaalsed. Ülemäärase CM-fibroosi põhjus jääb ebaselgeks. Müelofibroos ise on mittespetsiifiline põletikuline reaktsioon põletikuliste vahendajate ja tsütokiinide suhtes, mida toodavad transformeeritud kloon ja mikrokeskkonna rakud. Eristatakse järgmisi arengumehhanisme

1. Beyond Mutation JAK2V617F ja teised geenid, 30-40%-l PMF-iga patsientidest esineb erinevaid kromosoomianomaaliaid, mis viitab sageli halvale prognoosile (enamlevinud on kromosoomide 20 ja 13 pika käe deletsioon, trisoomia 8 ja 9, osade 1q dubleerimine ja trisoomia 1q). Trisoomia 1q, del(13q), del(20q) ja trisoomia 8 tuvastatakse 2/3 kromosoomaberratsiooniga patsientidest. Vastastikune translokatsioon t (6; 10) (q27; q11) PMF-is on kombineeritud eosinofiiliaga, trisoomiat 13 peetakse kiire surmaga lõppeva tulemuse võimalikuks ennustajaks. PMF-i ebasoodsa karüotüübi ennustussüsteem DIPSS Plus võtab arvesse trisoomia 8, monosoomia 7/7q-, isokromosoomi, inversiooni, 5/5q-deletsiooni, 12p- või 11q23 ümberkorraldamise tuvastamist (üksi või kombinatsioonis).

2. Erinevad apoptoosi inhibeerimiseni viivad mehhanismid võivad kaasa aidata megakarüotsüütide autonoomsele proliferatsioonile PMF-is ja IP-s.

3. Fibroblastide ja osteoblastide proliferatsioon nii megakarüotsüütide kui ka trombotsüütide poolt vabanevate kasvufaktoritega kokkupuute tõttu ning sellele järgnevad varajane areng müelofibroos ja sageli osteomüeloskleroos – transformeeriv kasvufaktor β, maatriksi metalloproteinaas 9, aga ka teised tsütokiinid (trombotsüütide kasvufaktor, põhiline fibroblastide kasvufaktor b-FGF, IL-1, tsirkuleerivad vaskulaarsed tegurid, kolooniaid stimuleerivad tegurid). Seda toetab asjaolu, et tsütokiinide omandatud ebapiisava säilitamise taustal tihedates trombotsüütide graanulites võib areneda ka PMF (nn ladustamishaigus). Olulist rolli PMF-i progresseerumisel mängib suurenenud angiogenees, mis on tingitud veresoonte endoteeli kasvufaktorist VEGF, samuti hepatotsüütide kasvufaktorist HGF. 70% patsientidest on suurenenud mikroveresoonte tihedus nii CM-s kui ka ekstramedullaarsetes koldes.

4. Müelofibroosi soodustab ka immuunseisundi rikkumine – PMF-iga patsientidel, kõrgendatud tase immuunkompleksid ja IgG perifeerses veres, monoklonaalne gammopaatia, immunokompetentsete rakkude sisalduse suurenemine BM histomorfoloogilistes preparaatides. Tähtis pole mitte ainult küpsemisdefektiga megakarüotsüüdi idu vohamine, vaid ka monotsüütide-makrofaagide hüperplaasia, aga ka nuumrakkude ja basofiilide vohamine.

5. Megakarüotsüütilise idu proliferatsioon ei ole ainult luuüdi päritolu. On tõendeid selle kohta, et CM-is PMF-is promegakarüoblastide märkimisväärne suurenemine võib olla ekstramedullaarse päritoluga, tõenäoliselt põrna vereloome tõttu: põrnas leiti CD34+ sisalduse suurenemine võrreldes CM-ga. PMF-iga patsientidel suureneb tsirkuleeriva CD34+ arv perifeerses veres võrreldes teiste cMPD-dega oluliselt, mis ennustab haiguse arengut blastse kriisi või ägeda leukeemia suunas.

KLIINILISED JA LABORAToorsed ANDMED

25% PMF-iga patsientidest on haigus asümptomaatiline ja diagnoositakse juhusliku splenomegaalia või perifeerse vere muutuste avastamisel. Müelofibroosi progresseerumine korreleerub kliiniliste ja laboratoorsete andmetega: aneemia suurenemine ja põrna suuruse suurenemine. Teine iseloomulik tunnus on vereloome ekstramedullaarsete fookuste teke, peamiselt põrnas ja maksas, harvemini kopsudes (hemoptüüs, pulmonaalne hüpertensioon, hingamispuudulikkus), seedetraktis (koos verejooksuga), pleura ja perikardi efusioon, astsiit. Mediastiinumis on kolded, kesknärvisüsteem - kokkusurumine selgroog, fokaalsed krambid; survevalu (või neuroloogiline defekt) ala- ja ülemistes jäsemetes, resistentsed valuvaigistitele, samuti neerudes ja põies (koos hematuria ilmnemisega), perifeerne

lümfisõlmed, mesenteriaalsed või retroperitoneaalsed lümfisõlmed, nahk. Kliinilised ilmingud võivad olla:

1) seotud olulise splenomegaaliaga (alates raskustundest kõhus kuni põrnainfarkti ja perispleniidist põhjustatud perioodilise ägeda valuni);

2) põhjustatud liigsest raku katabolismist (nn üldised kurnavad põhiseaduslikud sümptomid - motiveerimata kaalulangus, suurenenud nõrkus, seletamatu väike palavik ja palavik, tugev öine higistamine, mille arengusse annab olulise panuse kasvaja taseme tõus nekroosifaktor TNF, hüperurikeemia);

3) tekkinud seoses CM puudulikkusega (aneemia, trombotsütopeenia).

PMF on CMPD hulgas ainus haigus, millel on kõige erinevamad sümptomid. Sõltuvalt kliiniliste ja laboratoorsete sümptomite ülekaalust tuvastati 6 PMF-i varianti: klassikaline, trombotsüteemia, erüteemiline, aneemiline ilma retikulotsütoosita, aneemiline retikulotsütoosiga ja trombotsütopeeniline. Võttes arvesse PMF-i arengut cMPD-na – CM-i hüpertsellulaarsusest, mis on haiguse alguses peaaegu eristamatu CML-i omast, kuni CM-i puudulikkuseni, kliinilised ja histoloogilised erinevused ning sellega seotud ravitaktikad, on soovitatav eristage PMF-i väljatöötamisel praktiliste tegevuste jaoks järgmisi faase:

1) proliferatiivne (prefibrootiline, varane);

2) fibrootiline (fibrootiline-sklerootiline, kaugelearenenud);

3) muundumine OL-ks (PMF-i blastfaas). Peamiste hematoloogiliste ilmingute hulgas pro-

eluaegne faas PMF on kõige levinum kerge leukotsütoos. Tavaliselt on vere leukotsüütide arv vahemikus 3x10 9 /l kuni 25x10 9 /l. Võimalikud on rohkete ilmingutega erütrotsütoos, mis areneb järk-järgult raviresistentseks aneemiaks, kerge splenomegaalia ja/või hepatomegaalia ning sageli trombotsütoos, mis võib sarnaneda ET-ga. 15% patsientidest tuvastatakse laboratoorsed tunnused dissemineerunud vere hüübimisest (fibriini lagunemisproduktide suurenemine). Suhteliselt harva avastatakse perifeerses veres proliferatiivses faasis müeloftoosi tunnuseid (erütroid- ja müeloidprekursorid - leukoerütroblastiline pilt ja pisarakujuline poikilotsütoos). Neutrofiilide aluselise fosfataasi (AP) tase on oluliselt kõrgem. CM-i iseloomustab suurenenud rakulisus, kolme kasvuga hüperplaasia koos neutrofiilse granulopoeesiga väljendunud nihkega vasakule ja võimalik on esialgne retikuliinimüelofibroos. Pletooriliste ilmingute diferentsiaaldiagnostikas PV-ga PMF-iga patsientidel on olulised põrna varajane ja oluline suurenemine müeloidse metaplaasia tõttu PMF-is, megakarüopoeesi tunnused PMF-is ja rauapuuduse tuvastamine histoloogilistes preparaatides PV-ga patsientidel. .

Fibrootiline faas PMF tähistab haiguse progresseerumist koos märkimisväärsete arengutega

müelofibroos ja müeloidne metaplaasia. Selles staadiumis patsientidel ei ole müelofibroosi tõttu lihtne BM-i aspireerida (võimalik on kuiv punktsioon), areneb BM hüpotsellulaarsus, väljendunud megakarüotsüütide proliferatsioon ja nende atüüpia ning osteoskleroosi nähtude suurenemine. Esile tõusevad sümptomid, mis tekkisid CM puudulikkuse tõttu (aneemia, trombotsütopeenia), samuti need, mis on seotud müeloidsest metaplaasiast tingitud raske splenomegaaliaga. Splenomegaaliat (määratud 97–100% PMF-ga patsientidest) saab tuvastada 10 aastat enne kliinilise ja hematoloogilise pildi kujunemist ning mõnel patsiendil võib see olla omamoodi PMF-i "soodumuse" marker isegi lapsepõlves - tuvastatava splenomegaalia vorm. Hepatomegaalia on ka PMF-i tavaline sümptom ja seda esineb diagnoosimise ajal enam kui pooltel patsientidest, kuid splenektoomiaga patsientidel täheldatakse tavaliselt maksa märkimisväärset suurenemist. Hepatomegaalia korral võib mõnikord tekkida portaalhüpertensioon, mis on tingitud suurenenud verevoolust maksas ja intrahepaatilisest obstruktsioonist kuni trombootilise blokaadini, mis sarnaneb Budd-Chiari sündroomiga. Aneemiline sündroom tuleb sageli esile haiguse hilises staadiumis. Võimalikud ebavõrdse väärtusega aneemia patogeneetilised mehhanismid on: CM-defitsiit, hüpervoleemia, hüpersplenism, erütrotsüütide autoimmuunne hemolüüs, erütrotsüütide kiirenenud hemolüüs paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria sündroomi tagajärjel, ensüümide defektid, suurenenud lipiidide peroksüdatsioon ja folkloori peroksüdatsioon. PMF-i käigus aneemia, splenomegaalia (võib täheldada põrna spontaanseid rebendeid), hemorraagiline sündroom, siseorganite progresseeruv düsfunktsioon, korduvad

nakkuslikud tüsistused. Mõnel patsiendil tekib pulmonaalne hüpertensioon, millele järgneb kardiopulmonaalsete häirete tõttu surm.

Proliferatiivne ja fibrootiline faas on PMF-i kroonilised faasid. PMF-i kui veresüsteemi haiguse arengut iseloomustab leukotsütoosi järkjärguline suurenemine algselt erineva leukotsüütide arvuga. 5-20% üle 10-aastastest patsientidest võib PMF-i kulg tekkida sekundaarne OL, ravile vastupidav. AL-i teket täheldatakse nii progresseeruva leukotsütoosi kui ka leukopeenia korral, kuid enamik patsiente ei ela tüüpilise AL-i tekkeni.

DIAGNOSTIKA

PMF diagnoosimiseks on vaja teha kliiniline vereanalüüs, luude röntgen- või MRI (heterogeenne tiheduse suurenemine), põrna ja maksa MRI (CT, ultraheli), BM aspiratsioon ja biopsia, tsütogeneetiline uuring BM ja/või perifeerse vere (FISH tsütogeneetiliste kõrvalekallete tuvastamiseks), perifeerse vere leukotsüütide (või BM) PCR mutatsiooni tuvastamiseks JAK2V617F,(ka välistada bcr/abl). Varem olid PMF-i diagnoosimise klassikalised kriteeriumid splenomegaalia, kollageenne müelofibroos ja perifeerse vere leukoerütroblastiline pilt. Vastavalt WHO kriteeriumidele (2008) põhineb PMF-i kaasaegne diagnoos kliiniliste, morfoloogiliste, tsütogeneetiliste ja molekulaarsete andmete hindamisel (tabel 22.1).

Euroopa konsensusliku klassifikatsiooni alusel müelofibroosi gradatsiooni järgi (2005) eristatakse kolme müelofibroosi astet (tabel 22.2).

Samuti tuleb eristada PV ja ET progresseerumisega seotud müelofibroosi (tabel 22.3.).

Tabel 22.1. Primaarse müelofibroosi diagnoosimise kriteeriumid (Maailma Terviseorganisatsioon, 2008)

Tabel 22.2. Euroopa konsensuslik klassifikatsioon müelofibroosi astme järgi (Thiele J. et al., 2005)

Tabel 22.3. Polütsüteemilise/trombotsütaarse müelofibroosi diagnoosimise kriteeriumid (Rahvusvaheline müelofibroosi uurimise ja ravi kriteeriumide töörühm, 2008)

*Nõuab ≥2 kriteeriumi.

Diferentsiaaldiagnostikas tuleks välistada haigused, mis võivad olla müelofibroosi põhjuseks. Mõned autorid märkisid raskusastme vähenemist kliinilised sümptomid PMF-iga patsientidel 15 aasta jooksul. Seega olid enne 1987. aastat diagnoositud patsientidel tõenäolisem põhiseaduslikud sümptomid (palavik, öine higistamine, kaalulangus), suurem splenomegaalia ja hepatomegaalia esinemissagedus ning osteoskleroosi sagedasem faas diagnoosimisel kui neil, kellel diagnoositi 1990. aastatel. Siiski ei leitud nende patsientide rühmade vahel olulist erinevust prognostiliste tegurite ja elulemuse osas.

Üks peamisi PMF-i diagnoosimise meetodeid on trefiini biopsia, millele järgneb BM histoloogiline ja/või histomorfomeetriline uurimine. Seoses kliiniliste ja histoloogiliste erinevustega PMF-i esialgse prefibrootilise faasi ja CM-i kollageenfibroosi tekkega kaugelearenenud faaside vahel kasutatakse terminit, mis peegeldab PMF-i varase (proliferatiivse) faasi histoloogilisi tunnuseid - oluline megakarüotsüütne. granulotsüütiline metaplaasia. Essentsiaalse megakarüotsüüt-granulotsüütide metaplaasia korral täheldatakse häiritud megakarüotsüütiliste ja granulotsüütiliste liinide neoplastilist proliferatsiooni. Selles faasis võib juba tekkida müeloidne metaplaasia. Histopatoloogiliselt domineerivad CM nii essentsiaalses megakarüotsüüt-granulotsüütilises metaplaasias kui ka klassikalises PMF-is ebatüüpilised, laienenud ja ebaküpsed megakarüotsüüdid, millel on pilvetaolised ebaküpsed düsplastilised tuumad, mida ET ja PV puhul ei täheldata. Megakarüopoeesi tunnused võivad olla PMF-i proliferatiivse (prefibrootilise) faasi tunnuseks, eristades PMF-i ja teisi cMPD-sid.

Müelofibroos PMF-is, nagu ka kõigis cMPD-des, on üldistatud protsess, mis kulgeb erineva kiirusega heterogeense raskusastmega CM-i erinevates piirkondades - niudeluu, selgroolülide ja rinnaku puhul. CM-fibroosi areng on suuresti seotud suurte atüüpiliste, võib-olla pikaealiste ja hüperploidsete megakarüotsüütide ülekaaluga, mitte eellasrakkude arvu suurenemisega. Samal ajal on PMF-iga seotud põrna müeloidse metaplaasia korral põrna mega-karüotsütopoeesil olulised erinevused.

chia: megakarüotsüütide suurus on vähenenud, nende tuuma-tsütoplasma suhe on häiritud, määratakse promegakarüoblastide sageduse suhteline suurenemine; Üldiselt iseloomustab ekstramedullaarset megakarüotsütopoeesi suurem ebaküpsusaste kui luuüdi megakarüotsütopoeesi PMF-is.

Müelofibroos kaasneb kõigi müeloproliferatiivsete haiguste arenguga ja avaldub erineva raskusastmega mitmesugused haigused, ja andmed selle progresseerumise kohta on endiselt väga heterogeensed. M. Adamkovi jt töödes. (1998) immutatud retikuliinikiudude histoloogilisel poolkvantitatiivsel mõõtmisel põhinevas esmases diagnoosis tuvastati müelofibroosi enam kui 94,4%-l PMF-ga patsientidest, 27,3%-l PV-ga, 21%-l ET-ga patsientidest ja ka 48% KML-iga patsientidest. Korduvate biopsiate korral oli kõige sagedasem müelofibroosi progresseerumine PMF-is.

CM-i müelofibroos võib esineda mitte ainult PMF-is, vaid ka teiste cMPD-de - IP, ET - tulemusena. Samal ajal, kuna BM-fibroos on BM-i stroomarakkude mittekasvajareaktsioon, võib see areneda ka muudes CMPD-ga mitteseotud haigustes. Sekundaarne CM-fibroos esineb ka mõne teise onkohematoloogilise haiguse korral: KML, karvrakuline leukeemia, harvemini - AL-ga, äge müelofibroos - haruldane halva prognoosiga veresüsteemi pahaloomuline haigus; MDS-iga ("crossoveri sündroom"), pahaloomulised lümfoomid. BM-fibroosi täheldatakse ka BM-metastaasidega tahkete kasvajate korral (eesnäärme-, rinna- ja kopsuvähk). Üsna sageli areneb CM-fibroos välja difuussete sidekoehaiguste (SLE, süsteemne sklerodermia) korral - autoimmuunse CM-fibroosina ja aeg-ajalt kahe haiguse - raske CM-fibroosi ja SLE - kooseksisteerimisena. Kirjeldatud on mitmeid BM-fibroosi ja vistseraalse leishmaniaasi, tuberkuloosi müeloidse metaplaasia ja rahhiidi D-vitamiini vaeguse juhtumeid.

PRIMESE MÜELOFIBROOSIGA PATSIENTIDE RISKI STRATIFITSEERIMINE

Haiguse erineva raskusastme ja halbade prognoositegurite erineva kombinatsiooni tõttu

PMF-iga patsientide ellujäämise ja ravivalikute hindamiseks on välja töötatud mitmeid prognostilisi süsteeme. Vastavalt B. Dupriez jt. (1996), olid ebasoodsad prognostilised tegurid: vanus üle 60 aasta, hepatomegaalia, kaalulangus, madal hemoglobiinitase, madal või väga kõrge leukotsüütide tase, suur ringlevate blastide protsent, meessugu ja trombotsütopeenia. S. Ozeni jt uuringus. (1997) olid peamised näitajad, mis oluliselt lühendasid elulemust, aneemia (hematokrit alla 30%) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv alla 30%).

Peamised praegused PMF-i patsientide staadiumsüsteemid on rahvusvaheline prognostiline indeks IPSS, mida saab kasutada diagnoosimisel, dünaamiline IPSS (DIPSS), mis sobib ellujäämise hindamiseks haiguse mis tahes punktis, vanuse järgi kohandatud indeks aaDIPSS (vanusega kohandatud DIPSS) noortele patsientidele. IPSS-indeks põhineb müelofibroosi uurimise ja ravi rahvusvahelise töörühma ellujäämisuuringu tulemustel, mis põhinevad 1054 PMF-iga patsiendi andmetel 7-st. rahvusvahelised keskused, sõltuvalt järgmise viie halva prognoosi teguri olemasolust: vanus üle 65 aasta (või puudub - alla 65-aastastel patsientidel aaDIPSS indeksiga), põhiseaduslike sümptomite esinemine, hemoglobiinisisaldus alla 100 g/l, leukotsütoos üle 100 g/l. 25x10 9 /l, tsirkuleerivate blastide olemasolu ≥1% Samal ajal oli 525 patsiendil

täpne vaatlusandmete hulk, millest DIPSS ja aaDIPSS skaala välja töötatakse. Võttes arvesse veel kolme halva prognoosi tegurit - trombotsütopeenia alla 100x10 9 /l, erütrotsüütide ülekande vajadus ja ebasoodsa karüotüübi tuvastamine (+8, -7 / 7q-, i (17q), inv (3) , -5 / 5q-, 12p - või ümberkorraldamine 11q23) - 793 patsiendist koosneval rühmal on paranenud

DIPSS-skaala - DIPSS Plus, vaata tabelit. 22.4). Välja arvatud

Lisaks tuvastati uuringus DIPSS Plus uue uuringu (n=884) põhjal veel üks väga kõrge riskiga rühm, milles sellised tegurid nagu monosomaalne karüotüüp, inv (3) / i (17q), tsirkuleerivad blastid> 9 %, leukotsüüdid> 40x10 9/L lühendasid oluliselt elulemust võrreldes kõrge riskiga rühmaga: keskmine elulemus oli vastavalt 9 ja 23 kuud (DIPSS Plus 2 skaala). Muud nende süsteemide riskitegurid (nt põrna suurus, samuti mitmesugused geenimutatsioonid, sealhulgas JAK2, TET2, IDH) ei ole näidatud negatiivne mõju ellujäämiseks või ägedaks leukeemiaks muutumiseks.

RAVI

Praegune PMF-i ravi parandab endiselt vähesel määral üldist elulemust ega ole ka raviv, kuigi hiljuti on ilmunud paljutõotavad uurimisravimid, mis muudavad haiguse kulgu ja soodustavad

Tabel 22.4. Primaarse müelofibroosiga patsientide prognostilised indeksid

täielik remissioon. Ajalooliselt oli selle patsientide kategooria ravi valdavalt toetav. Hematopoeetiliste tüvirakkude allotransplantatsioonist on saanud PMF-i potentsiaalselt tervendav teraapia, kuid siirdamisega seotud surmade või raskete tüsistuste risk on suur, sõltumata konditsioneerimisrežiimide intensiivsusest. Praegu uuritakse nii traditsioonilisi lähenemisviise (hemokomponentravi, androgeenid, glükokortikoidid, talidomiid*, hüdroksüuurea*, splenektoomia, kiiritusravi) kui ka müeloproliferatsioonivastaseid lähenemisviise (JAK2 kinaaside inhibiitorid, histooni deatsetülaas, PI3K/AKT/mTOR). ) ja fibroosivastased ravimid (frezolimumab*, simtuzumab♠), millest paljud (nt ruksolitiniib) on juba PMF-i jaoks heaks kiidetud. Märkimisväärsete erinevuste tõttu kliiniline kulg PMF, olenevalt haiguse faasist ja ka tuvastatud riskirühmadest, on üldises elulemuses märkimisväärne varieeruvus, mis põhjustab ravi sageli olulisi kõrvalmõjusid arvestades ebavõrdset lähenemist ravile. Tuginedes DIPSS Plus süsteemile (DIPSS Plus 2) saadud riskide stratifitseerimisandmetele, pakuti välja riskiga kohandatud ravi PMF-iga patsientidele.

PMF-iga patsientide ravistrateegia valimise algoritm, mis põhineb DIPSS Plus 2 skaala riskirühmal, on näidatud joonisel fig. 22.1.

Ravivastuse hindamiseks saab kasutada 2013. aastal Rahvusvahelise müeloproliferatiivsete kasvajate uurimise ja ravi töörühma ning Euroopa leukeemiavõrgustiku pakutud muudetud vastusekriteeriume (vt tabel 22.5).

Grupi jaoks madal risk(skoor 0) ja mõningaid keskmise riskiga patsiente (skoor 1) võib täheldada ilma terapeutilise sekkumiseta. Mõnel patsiendil, kellel on splenomegaaliaga seotud sümptomid, ekstramedullaarne vereloome, pulmonaalne hüpertensioon (mittehepatospleenilise ekstramedullaarse vereloome ilminguna), nõrkus, luuvalu, sügelus või trombotsütoos koos tromboosiga, samuti sümptomaatilise aneemia, raske leukotsütoosi nähud või põhiseaduslikud sümptomid [tugev öine higistamine, palavik või kaalulangus (kahheksia)], võivad olla juba märk alustamiseks. traditsiooniline teraapia, kuigi see on sobivam keskmise 2 riskiga patsientide rühmale (DIPSS Plus - 2-3 punkti) või kõrge riskiga(4 või enam DIPSS Plus punkti).

Üks neist traditsioonilised meetodid on sümptomaatilise aneemia ravi. Väikesel osal vereülekandest sõltumatutest patsientidest, kelle hemoglobiin on alla 100 g/l ja kellel puudub oluline splenomegaalia (palpeeritav põrn vähem kui 5 cm vasaku rannikukaare servast allpool), võib EPO-d kasutada madala seerumitasemega. EPO (F. Cervantese jt uuringus, 2004, oli see tase alla 125 IU/L). Kui splenomegaalia on rannikukaare vasakust servast rohkem kui 5 cm allpool, on EPO kasutamine ohtlik iatrogeense kasvu võimaluse tõttu

splenomegaalia ja leukeemiline transformatsioon. See võib olla tingitud asjaolust, et tavaliselt põhjustab EPO seondumine selle retseptoriga ka JAK2 kinaaside aktivatsiooni.

Traditsioonilisem aneemia ravi PMF-i korral on androgeenide (nt testosterooni enantaat* 400–600 mg IM kord nädalas, fluoksümesteroon* 10 mg 2–3 korda päevas suu kaudu või danasool 600 mg päevas suukaudselt) ja prednisoloon ( 0,5 mg/kg päevas). Androgeene kasutatakse tavaliselt madala retikulotsüütide arvuga aneemia ja prednisoloonravi ebaõnnestumise korral. Kromosomaalsete kõrvalekalletega patsiendid on androgeeniravi suhtes vähem tundlikud. Prednisoloon per os Seda kasutatakse ka hemolüütilise aneemia raviks. Aneemia korral on tõhusad ka talidomiid* 50 mg/päevas koos prednisolooniga või ilma või lenalidomiid (10 mg/päevas) koos prednisolooniga või ilma (10 mg/päevas). Iga mainitud meetodi puhul on vastuse määr 15-25%, vastuse kestus on 1-2 aastat. Tuleb märkida, et lenalidomiid on kõige tõhusam del(5q) juuresolekul: ravi ajal ilmnes nendel patsientidel täielik remissioon, seega võib 5q tuvastamine patsientidel olla aluseks selle ravimi diferentseeritud varajasele väljakirjutamisele. PMF-i sümptomid. Teine kaasaegne talidomiidi* derivaat, ravim pomalidomiid*, on samuti efektiivne aneemia korral, kuid peamiselt JAK2V617F-positiivsetel raske splenomegaaliaga patsientidel. Peamised kõrvaltoimed: hepatotoksilisus ja viriliseeriv toime androgeenides, perifeerne neuropaatia talidomiidil * ja müelosupressioon (neutropeenia ja trombotsütopeenia) lenalidomiidi korral, kalduvus tromboosile (näidustatud on atsetüülsalitsüülhappe samaaegne manustamine). Talidomiid* koos lena-lidomiidiga on vastunäidustatud fertiilses eas naistele. Diabeedi ja osteoporoosi korral tuleks vältida glükokortikoide ning eesnäärmespetsiifilise antigeeni taseme tõusu või anamneesis eesnäärmevähi korral androgeenide või danasooli kasutamist. Erütrotsüütide ülekanded on näidustatud aneemilise sündroomi kliiniliste ilmingutega patsientidele, et hoida hemoglobiini taset tasemel, mille juures aneemiast tingitud sümptomid kaovad. Tsüklosporiin A võib kasutada ka vereülekandest sõltuva aneemia raviks PMF-iga patsientidel.